KR20120018813A - 글루코코티코이드 수용체 작용제 - Google Patents

글루코코티코이드 수용체 작용제 Download PDF

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폴 알란 글로솝
데이빗 사이몬 밀란
데이빗 안쏘니 프라이스
마크 아이언 란스델
니콜라스 윌리엄 써머힐
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화이자 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 글루코코티코이드 수용체 작용제, 및 이의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 하나 이상의 다른 치료제와의 이들의 조합, 및 다수의 염증 및 알레르기 질병, 질환 및 병태를 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

글루코코티코이드 수용체 작용제{NOVEL GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 신규한 글루코코티코이드 수용체 작용제 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 글루코코티코이드 수용체 작용제 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물, 이를 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 하나 이상의 다른 치료제와의 조합, 및 또한 다수의 염증 및 알레르기 질환, 장애 및 증상을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
글루코코티코이드 수용체 작용제는 넓은 범위의 염증성 및 면역 질환을 치료하는데 필요불가결한 강력한 소염제이다. 치료에 도입된 최초의 화합물은 천연 코티코스테로이드인 하이드로코티손으로부터 유래되었다. 코어 분자의 첫번째 구조적 개질은 미네랄로-코티코이드 수용체상에서의 글루코코티코이드에 대한 선택성을 증가시키는 것이다. 구조-활성 관계를 더 잘 이해하는데 근거하여, 다음 세대의 화합물은 더 높은 수용체 친화성, 및 이에 따른 더 높은 효능을 나타내었다. 국소 적용되는 글루코코티코이드의 경우, 코티코스테로이드 제제의 흡입 또는 피부 적용에 의한 약물 표적화에 의해 추가의 향상이 달성되었다. 국소 적용 후의 전신 노출을 최소화시키기 위해 대사적으로 불안정한 작용기를 활성 분자에 도입함으로써 부작용을 가능한 한 가장 감소시키는 데 최근의 발전의 초점이 맞추어졌다. 치료 표적 조직에 대한 높은 친화성이, 전신 순환으로의 재분배를 느리게 함으로써 표적을 벗어난 전신 효과를 제한하면서 적확한 효능 및 작용 기간을 개선시키는 성질로서 인식되었다.
글루코코티코이드 수용체 작용제는 염증성 및 알레르기 질환, 예를 들어, 천식, 폐색성 기도 질환, 비염, 염증성 대장 질환, 건선, 습진 등의 관리에 이용된다. 이미 시판되는 글루코코티코이드의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
이들 화합물은 넓은 범위의 세포 유형에서 글루코코티코이드 수용체에 결합하여 이를 활성화시킨다. 활성화된 수용체는 주요 조절 작용을 갖는 유전자의 전사를 활성화 또는 억제하는 핵중의 글루코코티코이드 반응 요소에 결합한다. 특히, 이들 화합물은 염증성 백혈구, 예를 들어 호산구 및 중성구의 염증 부위로의 모집을 억제하고, 또한 백혈구와 조직 세포로부터 염증 매개자의 형성과 방출을 억제함으로써 염증 질환에서 효과적이다.
첫번째 코티코스테로이드의 시판 이래로, 예를 들어 하기 화학식의 국제특허공개 제WO 02/00679호에 개시된 바와 같은 화합물과 같은 서로 상이한 구조를 갖는 다수의 코티코스테로이드가 제안되었다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 고리 시스템내에 3 내지 15개의 원자를 갖는 일가 환형 유기 기이다.
다른 예는 국제특허공개 제WO 2002/12266호에 기술된 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-헤테로아릴이고;
R3은 H, 메틸 또는 메틸렌이고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 H 또는 할로겐이다.
추가의 예는 국제특허공개 제WO 2005/005451호에 기술된 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 (비)치환 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, 메틸 또는 메틸렌이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 H, 할로겐 또는 메틸 기이다.
마지막으로, 다른 예는 국제특허공개 제WO 2007/099548호에 기술된 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
Figure pct00007
는 이중 결합일 수 있고;
Z는 O 또는 S이고;
R4는
Figure pct00008
로부터 선택되되, R4가 잔기 (C)인 경우, Z는 S이고;
R1은 H, 메틸 또는 메틸렌이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸이고;
R5는, 예컨대 할로겐, OH, (C1-C3)알킬, -O-(C1-C3)알킬 또는 (C3-C13)사이클로알킬로 치환되거나 비치환되는 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다(이때, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 선택적으로 하나 이상의 불포화를 함유할 수 있거나, 또는 이에 혼입된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있고, 선택적으로 각각의 경우 할로겐, OH, (C1-C3)알킬, -O-(C1-C3)알킬 또는 (C3-C13)사이클로알킬로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가짐).
그러나, 효능, 치료 지수, 약동학, 약물/약물 상호작용 및/또는 부작용의 측면에서 가장 적절한 약학 프로파일을 가질 개선된 글루코코티코이드 수용체 작용제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
이러한 맥락에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택되고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -O-CH2F, -S-CH2F, -O-CH2Cl 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-, -O-CH2 및 -CH2-O-로부터 선택된 잔기이고;
Ar1은 페닐 또는 피리딘이고;
Ar2는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택된 아릴 기이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, -CONR7R8, -SO2NR7R8 및 NHSO2CH3으로부터 선택되고;
R6은 H 또는 CH3이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 또는 클로로 원자를 나타낸다.
용어 "(C1-C4)알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 선형 또는 분지형일 수 있고 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 CnH2n+1의 비환형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
하기 치환기 또는 하기 치환기의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물의 부분군이 바람직하다:
- R1 및 R2는 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1은 F 또는 Cl이고, R2는 H 또는 F이고; 더욱 더 바람직하게는, R1은 F이고, R2는 H 또는 F이다.
- R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F, -O-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -O-CH2F로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는, R은 -O-CH2F이다.
- Ar1은 페닐이고, Ar2는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 Ar1은 페닐이고, Ar2는 페닐 또는 피리딘이고; 더욱 더 바람직하게는 Ar1 및 Ar2는 둘다 페닐이다.
- X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고; 더욱 바람직하게는, X는 -O-이다.
- R3은 H이다.
- R4는 바람직하게는 OH이고, 이러한 경우, 상기 하이드록실 기는 바람직하게는 X에 대해 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
- R5는 H, CN, 할로겐, -S-(C1-C4)알킬 및 -CONR7R8(이때, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 H 및 CH3으로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R5는 H, CN, F, Cl, -S-CH3, -CONH2 및 -CON(CH3)2로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는 R5는 H, F, Cl 및 -S-CH3으로부터 선택되고; 더욱 더 바람직하게는, R5는 H, Cl 또는 -S-CH3이고, 더욱 더 바람직하게는, R5는 Cl이다.
다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Ia의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -O-CH2F, -S-CH2F, -O-CH2Cl 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-, -O-CH2 및 -CH2-O-로부터 선택된 잔기이고;
Ar1은 페닐 또는 피리딘이고;
Ar2는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택된 아릴 기이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, -CONR7R8, -SO2NR7R8 및 NHSO2CH3으로부터 선택되고;
R6은 H 또는 CH3이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Ib의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 바람직하다:
[화학식 Ib]
Figure pct00011
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H, Cl 또는 -S-CH3이고;
R6은 H 또는 CH3이다.
다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Ic의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 더 바람직하다:
[화학식 Ic]
Figure pct00012
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H 또는 Cl이다.
다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Id의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 바람직하다:
[화학식 Id]
Figure pct00013
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F, -O-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H, Cl 또는 -S-CH3이고;
R6은 H 또는 CH3이다.
다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Ie의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 더 바람직하다:
[화학식 Ie]
Figure pct00014
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F, -O-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H 또는 Cl이다.
또 다른 양태에 따라서, 하기 화학식 If의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 더 바람직하다:
[화학식 If]
Figure pct00015
상기 식에서,
R2는 H 또는 F이고;
R은 -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -O-CH2F로부터 선택되고;
X는 직접 결합, 또는 -O- 및 -S-로부터 선택된 잔기이고;
R4는 OH이고;
R5는 Cl이다.
또 다른 양태에 따라서, 하기 화학식 Ig의 글루코코티코이드 수용체 작용제의 부분군, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 더욱 더 바람직하다:
[화합물 Ig]
Figure pct00016
상기 식에서,
R4는 OH이고;
R5는 Cl이다.
따라서, 본 발명은 하가 바람직한 화합물을 포괄한다:
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(바이페닐-4-일카본일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-({4-[(페닐티오)메틸]벤조일}옥시)안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(4-하이드록시벤질)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(바이페닐-4-일카본일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-17-[(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[4-(4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[4-(3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(4-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[3-하이드록시-4-(페닐티오)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(2-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-벤질벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-페녹시벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-페녹시벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(클로로메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
(6알파,11베타)-6,9-다이플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트;
(11베타)-9-플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(3-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(2-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[4-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[3-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[4-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[3-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[({6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}카본일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]니코틴에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]니코틴에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조에이트; 및
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조에이트.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 글루코코티코이드 수용체 작용제는 시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트; 플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트; 및 플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 글루코코티코이드 수용체 작용제는 플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트 및 플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 예시적인 방법과 같은 통상적인 과정을 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있고, 이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R, X, Ar1 및 Ar2는 달리 언급되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 그러나, 당업자는 다른 경로가 동등하게 실시가능함을 인정할 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 또는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00017
이때, Y는 O 또는 S이고, W는 클로로 또는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)이다.
반응식 1에 따라서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 II 또는 III의 화합물과 적절히 활성화된 화학식 V의 카복실산의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이는 전형적으로 카복실산 클로라이드 또는 활성화된 카복실산 에스터(바람직하게는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일))이다.
편리하게는, 화학식 IV로의 화학식 II 또는 III의 반응은 과량의 화학식 V의 활성화된 카복실산, 또는 화학량론적 양의 화학식 V의 활성화된 카복실산을 사용하여, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 그리고 적합한 용매(예컨대, 아세톤, N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이클로로메탄)의 존재하에 상온에서 수행된다.
마지막으로, R이 -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -O-CH2F 또는 -S-CH2F인 화학식 I의 화합물은 나트륨 수소 카본에이트의 존재하에, 그리고, 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸 폼아미드의 존재하에, 얼음 온도 또는 상온에서 화학식 IV의 화합물과 적합한 알킬화제, 예컨대 브로모아세토나이트릴의 반응에 의해 제조된다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재하에, 그리고 적합한 용매, 예컨대 아세토나이트릴의 존재하에, 얼음 온도에서 또는 상온에서 알킬화제, 예컨대 브로모플루오로메탄 또는 브로모클로로메탄(반응 혼합물을 통과하는 발포 기체로서, 또는 2-부탄온중의 용액으로서)과의 반응에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 V의 산 클로라이드는 상응하는 카복실산 전구체로부터, 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드에 의한 처리, 및 이어지는 진공하의 농축에 의해 제조되고, 전형적으로 추가 정제 없이 사용된다. 화학식 V의 활성화된 카복실산 에스터는 전형적으로 상응하는 카복실산 전구체로부터, 다이메틸폼아미드중 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 의한 처리에 의해 제조되고, 단리 또는 정제 없이 사용된다.
상기 카복실산 전구체는 시판중이거나, 다르게는, 시판되지 않는 경우, 상기 카복실산 전구체는 전형적으로 하기한 바와 같이 제조된다:
X가 직접 결합인 경우:
카복실산 전구체는 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH(이때, Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 적절히 치환된 페놀 토는 티오페놀, 및 화학식 NC-Ar1-F(이때, Ar1은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 치환된 4-플루오로벤조나이트릴로부터, 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트, 첨가제, 예컨대 2-하이드록시벤즈알데하이드 옥심 및 구리(I) 옥사이드, 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴의 존재하에 제조될 수 있다. 이어서, 이와 같이 수득된 상기 치환된 벤조나이트릴은 강한 염기, 전형적으로 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드에 의해, 적합한 용매, 수성 에탄올 또는 메탄올중에서 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
다르게는, 상기 카복실산 전구체는 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH의 적절히 치환된 페놀 또는 티오페놀 및 화학식 OHC-Ar1-F의 치환된 4-플루오로벤즈알데하이드로부터, 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트, 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴의 존재하에 제조될 수 있다. 이어서, 이와 같이 수득된 상기 치환된 벤즈알데하이드는 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 구리(I) 클로라이드에 의해 적합한 용매, 전형적으로 아세토나이트릴중에서 카복실산으로 산화될 수 있다.
다르게는, 상기 카복실산 전구체는 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH의 적절히 치환된 페놀 또는 티오페놀 및 화학식 NC-Ar1-I의 치환된 4-요오도벤조나이트릴로부터, 트라이칼륨 포스페이트, 구리(I) 요오다이드 및 N,N,N-트라이부틸부탄-1-아미늄브로마이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드중에서 제조될 수 있다.
다르게는, 상기 카복실산 전구체는 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH의 적절히 치환된 페놀 또는 티오페놀 및 화학식 MeO2C-Ar1-B(OH)2의 4-치환된 아릴 보론산으로부터, 구리(I) 요오다이드 및 2,2'-바이피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드중에서 제조될 수 있다. 이어서, 이와 같이 수득된 상기 치환된 메틸 벤조에이트는 적합한 용매, 예컨대 THF/물 또는 다이옥산/물중 리튬 하이드록사이드를 사용한 처리에 의해 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
X가 CH 2 기를 함유하는 경우:
카복실산 전구체는 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트 또는 트라이에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드의 다이옥산의 존재하에 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH의 적절히 치환된 페놀 또는 티오페놀, 또는 화학식 Ar1-OH 또는 Ar1-SH의 적절히 치환된 페놀 또는 티오페놀과 적절히 치환된 벤질 브로마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
시판되지 않는 경우, 화학식 Ar2-OH 및 Ar2-SH의 치환된 티오페놀은 적절히 치환된 페닐 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 아세트산중 나트륨 티오시안에이트를 사용하는 처리에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이 수득된 티오시안에이트는 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 적합한 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 수화물을 사용하는 처리에 의해 티오페놀로 환원될 수 있다.
화합물 (III)은 모두 화합물 (VI)(반응식 2)으로부터, 산화적 분열 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 화합물 (VI)은 상온에서 메탄올중 칼륨 카본에이트로 처리되고, 공기는 반응 혼합물을 통해 2시간 동안 발포된다. 산성 후처리 후, 화합물은 여과에 의해 단리되고, 전형적으로 추가 정제 없이 사용된다.
[반응식 2]
Figure pct00018
[반응식 3]
Figure pct00019
반응식 3에 따라서, 화학식 I의 화합물(이때, R은 -CH2-OH임)은 전형적으로 산, 예컨대 파라-톨루엔 설폰산의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 1,4-다이옥산중에서 승온에서 화학식 VI의 화합물과 과량의 화학식 VII의 아릴 오르토에스터의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VII의 아릴오르토에스터는 시판중이거나, 시판되지 않는 경우, 화학식 VII의 아릴 오르토에스터는 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드의 존재하에 적합한 오르토에스터 페놀, 예컨대 4-(트라이메톡시메틸)페놀과 적절히 치환된 벤질 브로마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 VII의 아릴 오르토에스터는 트라이칼륨 포스페이트, 구리 (I) 요오다이드 및 N,N,N-트라이부틸부탄-1-아미늄브로마이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드중에서 적합한 오르토에스터 브로마이드, 예컨대 1-브로모-4-(트라이메톡시메틸)벤젠과 화학식 Ar2-OH 또는 Ar2-SH의 적합한 페놀 또는 티오페놀의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 시판중이거나, 화학 문헌에 교시된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다(예컨대, 문헌[JOC 1961 p 2863-2867], 문헌[JACS 1958 p 6464-6465], 문헌[JOC 1961 p 2426-2431]. 프랑스특허 제FR 1215564호, 미국특허 제US 3053832호, 영국특허 제GB 926472호, 문헌[Chemistry & Industry (London, United Kingdom) (1960), p. 1163-4] 및 미국특허 제US 3049556호 참고).
상기 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 단계중 일부의 경우, 반응하지 않기를 원하는 잠재적인 반응성 작용기를 보호하고, 나중에 상기 보호기를 분리할 필요가 있을 수 있다. 이런 경우, 임의의 상용성 보호 라디칼이 이용될 수 있다. 예를 들어 문헌[T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981] 또는 [P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)]에 개시된 특정한 보호 및 탈보호 방법을 이용할 수 있다.
전술된 방법에 이용되는 신규한 출발 물질의 제조 및 상기 반응 모두는 통상적이고, 바람직한 생성물을 단리하기 위한 방법뿐만 아니라 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건이 전술된 문헌 및 이의 실시예 및 제조예를 참고하여 당해 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있을 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 또한 이의 제조용 중간체는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 다양한 널리 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이의 염기 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 또한 궁극적으로 이의 산 염을 포함할 수 있다. 산과 염기의 반염 또한 형성될 수 있고, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이다.
적합한 염에 대한 개론으로는, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나, 또는 바람직한 산 또는 염기를 이용하여 적합한 환상 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 화학식 I의 화합물의 한가지 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매를 증발시킴으로써 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전한 이온화에서 거의 비-이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형에서 완전 결정질의 범위까지의 고형 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 "무정형"은 분자 수준에서 긴 범위의 질서를 갖지 않고, 온도 범위에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 물질의 상태를 의미한다. 전형적으로 이런 물질은 고체의 성질을 나타내지만 명확한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않고, 보다 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열 시, 고체에서 액체로의 성질 변화가 일어나고, 이는 전형적으로 2차인 상태의 변화("유리질 전이")를 특징으로 한다. 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서 잡힌 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 명확한 X-선 회절 패턴을 갖는 고체 산을 의미한다. 충분히 가열되었을 때 이런 물질은 또한 액체의 성질을 나타내지만, 고체에서 액체로의 전환은 전형적으로 1차인 상 변화("융점")를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 또한 비용매화된 형태와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착체를 개시하는데 이용된다. 용어 "수화물"은 이런 용매가 물일 때 이용된다.
유기 수화물에 대한 현재의 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다. 문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참고할 수 있다. 단리된 부위 수화물은 물 분자가 사이의 유기 분자에 의해 서로와의 직접적인 접촉으로부터 구분되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자와 이웃하고 있는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위된 수화물에서는, 물 분자가 금속 이온에 결합되어 있다.
용매 또는 물이 단단히 결합되어 있는 경우, 복합체는 습도와 무관하게 잘-한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 독립적일 것이다. 이런 경우, 비-화학량론이 표준일 것이다.
약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다-성분 복합체(염과 용매화물이 아닌 다른 것)가 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 이 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로 비-공유결합적 상호작용을 통해 함께 결합되어 있지만 또한 중성 분자와 염의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성 성분의 결정질 복합체로서 정의된다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참고할 수 있다. 다중-성분 복합체에 대한 일반적인 개론에 대해서는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 가해지면 메조모프(mesomorphic) 상태(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 메조모프 상태는 진정한 결정 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액중 하나) 사이의 중간체이다. 온도의 변화로 인해 발생하는 메조모피즘이 "온도 굴성"으로 개시되고, 물이나 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가로부터 발생하는 것을 "리오트로픽(lyotropic)"으로 개시한다. 리오트로픽 메조상을 형성하는 가능성을 갖는 화합물은 "양쪽성"으로 개시되고 이온성(예를 들어 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성(예를 들어 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 보다 많은 정보를 위해서는, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참고할 수 있다.
이후로, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 다-성분 복합체 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다-성분 복합체 및 액정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 및 결정 행동, 이의 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 토토머 이성질체를 포함한다) 및 방사성 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
지시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물" 또한 본 발명의 범위내이다. 따라서, 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체가, 신체에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"로 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 부가적인 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물내에 존재하는 적당한 작용기를 당해 분야의 숙련자들에게 "프로-잔기(pro-moiety)"로서 알려진 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는, (i) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우에, 이의 에터, 예를 들어 상기 화학식 I의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알칸오일옥시메틸로 치환된 것을 포함한다.
전술된 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 전술된 참고문헌에서 발견될 수 있다.
또한, 화학식 I의 일부 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉, 약물의 투여 시 생체내에서 형성되는 화합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예는 (i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH); (ii) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH); 및 (iii) 화학식 I의 화합물이 설파이드를 함유하는 경우, 이의 설폭사이드 유도체(-SPh → -S(O)Ph)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 구조적 이성질체가 낮은 에너지 차단벽을 통해 서로 전환될 수 있는 경우, 호변 이성질체("호변성")가 발생할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 호변성의 형태를 취하거나 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변성의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 하나 이상의 유형의 이성체성을 나타낼 수 있다. 하나 이상의 유형의 이성체성을 나타내는 화합물과 이의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 대이온이 광학 활성인, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-라이신 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌인 산 부가 또는 염기 염이 포함된다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리 또는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성을 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜과 반응시킬 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리되고, 부분입체 이성질체중 하나 또는 둘다는 당해 분야의 숙련자들에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50부피%, 전형적으로 2 내지 20부피%의 이소프로판올, 0 내지 5부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1부피%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 이용하여 비대칭 수지상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC로 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되면, 2개의 서로 다른 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 등몰량의 거울상 이성질체를 둘다 함유하는 결정의 한가지 동종 형태가 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진정한 라세미체)이다. 두번째 유형은 각각 단일한 거울상 이성질체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 응집체이다.
라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘다가 동일한 물리적 성질을 갖지만, 이들은 진정한 라세미체와 비교하였을 때 다른 물리적 성질을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 기법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연계에 주로 존재하는 원자의 원자 질량 또는 질량 번호와는 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된 모든 동위원소 표지된 약학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어 123I 및 125I, 질소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S를 포함한다.
화학식 I의 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사활성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사활성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입하기 편리하고 쉽게 검출할 수 있다는 측면에서 이 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉, 2H를 이용한 치환은 더 큰 사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구조건으로 인한 일부 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다.
양전자 발생 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 수용능을 조사하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 또는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것들을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 제안된 증후의 치료를 위한 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 이들의 생물약물학적 성질, 예를 들어 용해도 및 (pH 범위에 걸친) 용액 안정성, 투과성 등에 대해 평가되어야만 한다.
약학 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조 등과 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이 목적을 위해 초단파 또는 무선 주파수 건조를 이용할 수 있다.
이들은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합되거나, 하나 이상의 다른 약물(또는 이의 임의의 조합)과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 희석제, 담체 및 보조제와 같은 본 발명의 화합물이 아닌 다른 성분을 개시하기 위해 이용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물, 및 이의 제조 방법은 당해 분야의 숙련자들에게 쉽게 인식될 것이다. 이런 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물 또는 염이 위장관에 유입되는 삼키기, 및/또는 화합물 또는 염이 입으로부터 혈류에 직접 유입되는 볼, 혀 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(lozenge)(액체-충전된 것 포함); 츄잉제; 젤; 빠른 분산 투약 형태; 필름; 소란(ovules); 스프레이; 및 볼/점액접착제 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 (예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 에멀젼화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은, 예컨대 사쉐(sachet)로부터 고체를 재구성하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같은 속용성, 속해성 투약 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투약 형태의 경우, 투여량에 따라 약물은 투약 형태의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투약 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투약 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착성 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 인산칼슘 이수화물과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
또한, 정제는 선택적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 계면활성제는 존재 시에 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량%, 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 배합물은 직접 압축되거나 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 다르게는 정제화되기 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화되고, 용융 응결되거나 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않고; 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 쉽게 용해되거나 또는 점막부착성일 수 있고 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤화제, 가소화제, 안정제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함하는 유연한 수용성 또는 수-팽윤성 박막 투여 형태이다. 제제의 일부 성분은 한가지 이상의 작용을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80중량%, 보다 전형적으로 20 내지 50중량%의 용질을 포함한다. 덜 가용성인 화합물이 조성물의 더 큰 부분, 전형적으로 용질의 88중량% 이하를 차지할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다중입자성 비드의 형태일 수 있다.
필름 형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 보다 전형적으로 30 내지 80중량%의 범위에 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향료 및 향 개선제, 방부제, 타액 분비 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 연화제, 부피증가제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배면 지지체 또는 종이상에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코터 건조기에서 수행되거나, 또는 동결 건조 또는 진공에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉각적 및/또는 개질 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명을 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al., (2001)]에서 찾을 수 있다. 조절 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 국제특허공개 제WO 00/35298호에 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 용도에서 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건하의, 예컨대 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 성취될 수 있다.
비경구 용액의 제제에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기법(예컨대, 용해도-개선제의 혼입)을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 즉각적 및/또는 개질 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 약물-부하된 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막으로 국소, 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱(dressing), 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다(예컨대, 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, 1999, 10월]을 참고한다).
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세침 또는 무침(예컨대, 파우더젝트(Powderject: 상표), 바이오젝트(Bioject: 상표) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉각적 및/또는 개질 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 또는 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 배합물의 혼합물로서, 또는 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는, 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 비강 점적으로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는, 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 다른 물질, 용매로서의 추진제, 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5㎛ 미만)로 미분(micronise)된다. 이는 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 안개를 생성하기 위해 전자유체역학을 이용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 1회 작동당 1㎍ 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향료, 예를 들어 메탄올 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 이들 제형에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형을 예를 들어 PGLA를 이용하여 즉시 방출 및/또는 개질된 방출이 되도록 제제화시킬 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.001mg 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 준비된다. 전체적인 1일 투여량은 전형적으로 0.001mg 내지 40mg의 범위일 것이고, 이는 단일 투여량으로, 또는 보다 일반적으로는 하루 동안의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 또는 질로, 예를 들어 좌약, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물을 적절히 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 제제는 즉각적 및/또는 개질 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조절된 멸균수중의 용액 또는 미분된 현탁액의 소적의 형태로 눈이나 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 젤, 생분해성(예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포체 시스템, 예를 들어 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예를 들어 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 방부제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이런 제형은 또한 이온삼투요법에 의해서 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제제는 즉각적 방출 및/또는 개질 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스형 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비강, 흡입 및 국소 투여에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 이들의 용해성, 용해 속도, 맛-차폐성, 생물학적 이용가능성 및/또는 임의의 전술된 투여 방식중 하나에 이용하기 위한 적합성을 개선시키기 위해 유용성 거대분자 물질, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 발견된다. 포접 복합체 및 비-포접 복합체 둘다 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 용해제로서 이용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이들 목적으로 가장 흔하게 사용되고, 이의 예는 국제특허공개 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에서 발견될 수 있다.
예를 들어, 특정한 질병 또는 질환을 치료할 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직한 경우, 2개 이상의 약학 조성물(이들중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 조합할 수 있는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 별개의 약학 조성물(이들중 하나 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 경구 및 비경구와 같은 서로 다른 투여 형태를 투여하거나, 서로 다른 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 별개의 조성물을 적정하기에 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위해서, 키트는 전형적으로 투여에 대한 지시서를 포함하고, 소위 기억 보조물이 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 물론 투여 방식에 따라 전형적으로 0.001mg 내지 5,000mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 1,000mg의 범위이다. 예를 들어 경구 투여, 또는 정맥내, 근육내, 관절내 또는 관절 통과 투여는 0.01mg 내지 1,000mg, 바람직하게는 0.01mg 내지 1,000mg의 범위의 총 1일 투여량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단에 따라 본원에서 제공된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다.
이들 투여량은 약 60kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 개체를 기준으로 한 것이다. 의사는 이 범위를 벗어나는 체중을 갖는 개체, 예를 들어 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.
의혹을 피하기 위해서, 본원에서의 "치료"는 치료적, 일시적 처방적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 글루코코티코이드 수용체와 상호작용하는 능력을 갖고 있고, 이에 의해, 모든 포유동물의 생리에 있어 글루코코티코이드 수용체의 필수적 역할로 인해 하기 추가로 개시되는 바와 같은 넓은 범위의 치료적 용도를 갖는다.
따라서, 본 발명은 글루코코티코이드 수용체가 관련된 질병, 질환 및 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글루코코티코이드 수용체가 관련된 질환, 장애 및 증상의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물을 이용하여 포유동물을 치료함을 포함하는, 글루코코티코이드 수용체 길항제를 사용하는 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.
이런 질병, 질환 및 병태의 예는 피부병, 예를 들어 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응; 코, 목 및 폐의 염증성 상태, 예를 들어 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증; 내장의 염증 질병, 예를 들어 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염; 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염; 다발성 경화증 및 산재성 홍반성 낭창; 안구 질환, 예를 들어 비-감염된 염증(결막염)을 포함한다. 화합물은 또한, 암(예를 들어 신경교종 및 전립선 암), 후천적 면역 결핍 증후군, 골다공증, 패혈성 쇼크, 이식 거부, 폐기종(특히 COPD를 갖는 환자의 폐기종), 국소빈혈-후 부종, 폐 고혈압, 급성 호흡 장애 증후군, 관상 동맥 혈관확장술 후의 재발협착증의 방지, 스티븐스-존스 증후군, HELLP 증후군(심한 전자간증의 변종 형태), 폐렴, 만성 활성 간염, 혈액학적 장애, 신장 질환 및 급성 척수 손상에서의 용도를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 피부병, 예를 들어 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응; 코, 목 및 폐의 염증성 상태, 예를 들어 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증; 내장의 염증 질병, 예를 들어 염증성 대장 질환, 크론병, 궤양성 대장염; 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염; 및 안구 질환, 예를 들어 결막염의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 피부병은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 피부 질환, 특히 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증 및 과민감성 반응일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 비염은 계절성 알레르기성 비염 또는 지속성 알레르기성 비염일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 부비강염은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 부비강염, 특히 화농성 또는 비화농성 부비강염, 급성 또는 만성 부비강염 및 사골동염, 전두동염, 상악동염 또는 접형골 부비강염으로 이루어진 군으로부터 선택된 부비강염일 수 있다
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 천식은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 천식, 특히 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개된 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병리생리학적 교란으로 야기된 내인성 천식, 환경적 인자로 인해 야기된 외인성 천식, 미지의 또는 명확하지 않은 원인의 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지 천식, 폐기종 천식, 운동-유발성 천식, 알레르겐 유발성 천식, 찬 공기 유발성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 바이러스 감염으로 인한 감염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 영아 천명 증후군 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 천식일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 특히 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐 기종, 또는 COPD와 관련되거나 관련되지 않은 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적, 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 다른 약물 치료에 대한 결과로서의 기도 과반응성의 악화, 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 폐색성 또는 염증성 기도 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 섬유증은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 섬유증, 특히 염증성 기도 질환과 관련된 폐 섬유증일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 내장의 염증성 질환은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 내장의 염증성 질환, 특히 궤양성 대장염 및 크론병일 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료되는 자가면역 질환은 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 산발성 홍반성 낭창일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 비강 폴립, 크론병, 습진 및 건선의 치료에 보다 특히 유용하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물은 또한 (i) 기관지수축, (ii) 염증 (iii) 알레르기, (iv) 조직 파괴, (v) 숨가쁨, 기침과 같은 징후 및 증후를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 병리생리학적으로 관련된 질환 과정의 치료와 같은 일부 특히 바람직한 치료적 목적 결과를 수득하도록 환자에게 함께 투여될 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 제 2 또는 그 이상의 추가의 치료적 약물은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 글루코코티코이드 수용체 작용제일 수 있다. 보다 전형적으로, 제 2의 또는 그 이상의 추가의 치료제는 서로 다른 부류의 치료제로부터 선택될 것이다.
본원에서 이용되는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료 약물을 언급하는 "공동-투여", "공동-투여된" 및 "~와 조합된"이라는 용어는 하기를 의미하고, 언급하며, 포함하고자 하며, 이때 각각의 부분은 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다:
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 실질적으로 동시에 환자에게 방출되는 단일 투여 형태로 함께 제형화될 경우, 이런 성분의 조합을 치료가 필요한 환자에게 동시 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되는 개별적인 투여 형태로 각각 따로따로 제형화되고, 그 결과 성분이 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 이런 성분의 조합을 실질적으로 동시 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 연속적인 시간에 환자에 의해 섭취되는 개별적인 투여 형태로 각각 따로따로 제형화되고, 각각의 투여 사이의 시간 간격이 상당하며 그 결과 상기 성분이 실질적으로 다른 시간에 환자에게 방출되는 경우, 이런 성분의 조합물을 치료가 필요한 환자에게 순차적 투여함;
- 화학식 I의 화합물과 치료제가 제어 방식으로 방출되는 단일 투여 형태로 함께 제형화되어 그 결과 환자에 의해 동시에 및/또는 서로 다른 시간에, 연속적으로 및/또는 중복 투여되는 경우, 이런 성분들의 조합을 치료가 필요한 환자에게 순차적 투여함.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물의 적합한 예는 하기에 열거된 것들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다: (a) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, (b) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA), (c) 류코트라이엔 C4 합성효소의 억제제, (d) H1, H3 및 H4 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, (e) 충혈완화 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용제 혈관수축 교감신경작용제, (f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, (g) 테오필린, (h) 나트륨 크로모글리케이트, (i) 비선택적 및 선택적 COX-1 및 COX-2 억제제 둘다로부터 선택된 COX 억제제(NSAID), (j) 프로스타글란딘 수용체 길항제 및 프로스타글란딘 합성효소의 억제제, 예를 들어 hPGDS, (k) 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제, (l) β2-아드레노셉터 작용제, (m) 내인성 친염증성 물질, 예를 들어 IgE, IL3, IL4, IL9, IL10, IL13, IL17A, GMCSF 및 이들의 수용체에 대해 활성인 모노클론 항체, (n) 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 약물, (o) VLA-4 길항제를 비롯한 접착 분자 억제제, (p) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제, (q) IgE 경로 및 사이클로스포린의 억제제를 포함하는 면역억제제, (r) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예를 들어 MMP9 및 MMP12의 억제제, (s) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제, (t) 프로테아제 억제제, 예를 들어 엘라스타제 억제제, 특히 호중구 엘라스타제 억제제, (u) 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 A2b 길항제, (v) 유로키나제의 억제제, (w) 도파민 수용체에 작용하는 화합물, 예를 들어 D2 작용제, (x) NFκβ 경로의 조절제, 예를 들어 IKK 억제제, (y) 사이토킨 신호전달 경로의 조절제, 예를 들어 p38 MAP 키나제, PI3 키나제, JAK 키나제, syk 키나제, EGFR, MK-2, fyn 키나제 또는 ITK, (z) 점액용해제 또는 항-조직제로 분류될 수 있는 약물, (aa) 흡입된 코티코스테로이드에 대한 반응을 개선시키거나 다시 민감화시키는 약물, 예를 들어 마콜라이드 유사체 및 PI3Kδ 또는 AKT1,2,3의 억제제, (bb) 기도에서 콜로니를 형성할 수 있는 미생물에 대해 효과적인 항생제 및 항바이러스제, (cc) HDAC 활성화제, (dd) CXCR1, CXCR2 및 CXCR3 길항제, (ee) 인터그린 길항제, (ff) 케모카인 및 케모카인 수용체 길항제, (gg) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제, (hh) CRAC 이온 채널 차단제 또는 CRAC 억제제, (ii) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용체 작용제, (jj) P2X7 길항제, (kk) VAP1의 억제제, (ll) 트롬복산의 억제제, (mm) 니아신, 및 (nn) VLAM, ICAM 및 ELAM을 비롯한 점착 인자.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물의 하기 화합물과의 조합이 바람직하다:
- 예를 들어 이프라트로피움 염, 즉, 브로마이드, 티오트로피움 염, 즉 브로마이드, 옥시트로피움 염, 즉 브로마이드, 트로스피움 염, 아클리디늄 염, 페렌제핀 및 텔렌제핀을 비롯한 무스카린 M3 수용체 작용제 또는 항콜린제,
- 에페드린, 아드레날린, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 이소에타린, 톨로부테롤, 카모테롤, 알부테롤, 터부탈린, 밤부테롤, 페노테롤, 살부타몰, 툴로부테롤 포르모테롤, 살메테롤 및 이들의 염, 및 국제특허공개 제WO 05/080313호, 제WO 05/080324호 및 제WO 05/092840호에 개시되어 있는 작용제를 비롯한 β2-아드레노셉터 작용제;
- PDE 억제제, 특히 흡입된 PDE4 억제제,
- 테오필린,
- H1 및 H3 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, 예를 들어 로라타딘 및 메타피릴렌; 또는
- 아데노신 A2a 수용체 작용제, 예를 들어 국제특허공개 제WO 01/94368호에 개시된 것들.
바람직한 양상에 따르면, 본 발명의 화합물은 β2-아드레노셉터 작용제 및 항콜린제로부터 선택된 다른 치료제와 조합될 수 있다. 다른 바람직한 양상은 본 발명에 따른 화합물을 β2-아드레노셉터 작용제 및 항콜린제와 조합하는 3중 조합물을 포함한다.
하기의 비제한적인 실시예가 본 발명을 예시한다.
실시예
제조예 1
(6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00020
메탄올(290㎖)중 (6알파,11베타)-6,9-다이플루오로-11,17,21-트라이하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(4.98g, 12.60mmol)의 현탁액을 칼륨 카본에이트(3.89g, 28.10mmol)로 처리하였다. 공기가 생성된 현탁액을 통해 2시간 동안 발포되었다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 물(100㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 75㎖)로 추출한 후, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 약 4.5의 pH까지 산성화시켜 표제 화합물을 침전시키고, 연황색 고체로서 여과 제거하였다, 2.88g, 60% 수율.
여액을 에틸 아세테이트(4 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물의 추가 수확물을 황색 고체로서 수득하였다, 1.67g, 35% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (s, 3H), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 4.14-4.19) (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.33-5.34) (m, 1H), 5.58-5.75 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 383 [M+H]+ 381 [M-H]-
제조예 2
(6알파,11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00021
4-벤질벤조일 클로라이드를 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 처리하고, 이어서 진공중에 농축함으로써 4-벤질벤조산으로부터 제조예 5의 방법에 따라 제조하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
다이클로로메탄(9㎖)중 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 1에서 수득됨)(205mg, 0.54mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(150㎕, 1.08mmol)으로 처리하였다. 다이클로로메탄(2㎖)중 4-벤질벤조일 클로라이드(240mg, 1.04mmol)의 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 상온까지 가온하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(5㎖, 수성), 물(5㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 생성된 황색 고체를 아세톤(10㎖)에 용해시키고, 다이에틸아민(277㎕, 2.68mmol)으로 처리하고, 상온에서 교반하였다. 상온에서 42시간 동안 교반한 후, 현탁액을 진공중에 농축하고, 잔사를 물(10㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 세척하였다. 수성 상을 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 진공중에 농축하고, 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산(1:0:0 -> 40:9:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다, 98mg, 32% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.15-2.36 (m, 3H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.52-5.53 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H) ppm.
LRMS (API): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]-
LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]-
제조예 3
(11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산
Figure pct00022
다이메틸폼아미드(30㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(1.20g, 3.30mmol)의 용액을 1,1'-카본일 다이이미다졸(1.07g, 6.60mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 상온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 수소 설파이드가 5분 동안 용액을 통해 발포되었다. 상온에서 10분 동안 교반한 후, 용액을 염산(2N 수용액, 50㎖)에 붓고, 이어서 물(30㎖)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수집하고, 메탄올(50㎖)에 현탁하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 1.20g, 96% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (s, 3H), 1.29-1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 3H), 1.81-1.87 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 381 [M+H]+
제조예 4
(11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산
Figure pct00023
4-벤질벤조일 클로라이드를 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 처리한 후, 진공중에 농축함으로써 4-벤질벤조산으로부터 제조예 5의 방법에 따라 수득하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
다이클로로메탄(25㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(313mg, 0.82mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 트라이에틸아민(288㎕, 2.06mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 교반하고, 다이클로로메탄(10㎖, 2분에 걸쳐)중 4-벤질벤조일 클로라이드(418mg, 1.81mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 상온까지 가온하였다. 18시간 동안 교반한 후, 용액을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(30㎖, 수성), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 생성된 황색 고체를 아세톤(10㎖)에 용해시키고, 다이에틸아민(341㎕, 0.33mmol)으로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 염산(1N 수용액, 30㎖)에 현탁하고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올:아세트산(1:0:0:0 → 0:55:14:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 304mg, 54% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.83-2.14 (m, 4H), 2.31-2.52 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.47-5.48 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 575 [M+H]+
제조예 5
4-[(페닐티오)메틸]벤조일 클로라이드
Figure pct00024
다이클로로메탄(2.2㎖)중 4-[(페닐티오)메틸]벤조산(문헌[DeGraw, Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 376-380])(159mg, 0.65mmol)의 용액을 다이메틸폼아미드(100㎕)로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 생성된 용액을 옥살릴 클로라이드(62㎕, 0.72mmol)로 처리하고, 상온까지 가온하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에 농축하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다, 156mg, 91% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.32 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 259 [M-Cl+OMe]+ (메탄올중에서 제조된 샘플)
제조예 6
4-[(4-메톡시벤질)티오]벤조나이트릴
Figure pct00025
1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(137mg, 0.68mmol)을 다이메틸폼아미드(3.2㎖)중 머캅토벤조나이트릴(128mg, 0.95mmol)의 용액에 첨가한 후, 세슘 카본에이트(329mg, 1.01mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(10㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 정량적인 수율의 연황색 반-고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H) ppm.
LRMS (API): m/z 256 [M+H]+
제조예 7 내지 9
하기 화합물을 세슘 카본에이트의 존재하에 적절한 출발 물질을 사용하여 제조예 6에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00026
제조예 10
4-[(4-메톡시벤질)티오]벤조산
Figure pct00027
에탄올(8㎖) 및 물(4㎖)중 4-[(4-메톡시벤질)티오]벤조나이트릴(제조예 6에서 수득됨)(259mg, 1.01mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(413mg, 10.30mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류하에 가열한 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(20㎖, 수성)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 3까지 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다, 184mg, 66% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 12.86 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 273 [M-H]-
LRMS (API): m/z 273 [M-H]-
제조예 11 내지 15
하기 화합물을 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 적절한 출발 물질을 사용하여 제조예 10에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 화합물 13을 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
제조예 16
4-[(4-하이드록시벤질)티오]벤조산
Figure pct00030
다이클로로메탄(2㎖)중 4-[(4-메톡시벤질)티오]벤조산(제조예 10에서 수득됨)(182mg, 0.66mmol)의 용액을 얼음상에서 냉각한 후, 보론 트라이브로마이드(282㎕, 2.98mmol)를 적가하였다. 반응물을 상온까지 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반한 후, 얼음상에서 냉각하였다. 얼음(15㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상온까지 가온한 후, 생성된 고체를 여과 제거하였다. 고체를 나트륨 하이드록사이드 용액(2.5N 수성, 6㎖)중에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 1까지 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하고, 에틸 아세테이트:헵탄(0:1 → 1:0, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다, 129mg, 75% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.23 (s, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 261 [M+H]+ 259 [M-H]-
제조예 17 내지 19
하기 화합물을 다이클로로메탄중 보론 트라이브로마이드의 용액의 존재하에 적절한 출발 물질을 사용하여 제조예 16에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00031
제조예 20
4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조산
Figure pct00032
다이클로로메탄(18㎖)중 4-[4-(벤질옥시)-3-클로로페녹시]벤조산(제조예 15에서 수득됨)(500mg, 1.41mmol)의 현탁액을 질소하에 -60℃까지 냉각한 후(아세톤/고체 CO2), 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄중 1M 용액, 2.96㎖, 2.96mmol)를 적가하였다. 반응 온도를 4시간 동안 -40℃까지 가온한 후, -10℃의 물(5㎖)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 다이클로로메탄(50㎖), 물(10㎖) 및 염산(0.2N 수용액, 5㎖)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄:메탄올:아세트산(200:0:1 → 190:10:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다, 330mg, 89% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.94-6.99 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 263 [M-H]-
제조예 21
4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조산
Figure pct00033
1,4-다이옥산(20㎖)중 4-머캅토페놀(334mg, 2.57mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(600mg, 2.60mmol)의 용액을 상온의 트라이에틸아민(718㎕, 5.13mmol)으로 처리하였다. 6시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액(40㎖, 수성)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하여 연황색 고체로서 수득하였다. 이러한 잔사를 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 1,4-다이옥산(5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 물(4㎖) 및 리튬 하이드록사이드(2.19g, 51.20mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃까지 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후 용액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 물(20㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, 아세트산을 첨가하여 용액의 pH를 5.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수득하고, 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 612mg, 87% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.03 (s, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.76-7.78 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 261 [M+H]+
제조예 22
4-{[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]옥시}벤조산
Figure pct00034
톨루엔(10㎖)중 4-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]벤조나이트릴(제조예 8에서 수득됨)(475mg, 2.06mmol)의 현탁액에 페닐메탄올(235㎕, 2.27mmol), 칼륨 하이드록사이드(231mg, 4.12mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(27mg, 103μmol)을 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 100℃, 이어서 60시간 동안 상온에서 가열하였다. 페닐메탄올(214㎕, 2.07mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 칼륨 하이드록사이드(231mg, 4.12mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 물(5㎖)로 희석하고, 100℃에서 24시간 동안, 이어서 상온에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 진공중에 농축하고, 수성 나트륨 하이드록사이드(1M, 5㎖)로 희석하고, 100℃에서 60시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄:아세트산(10:90:1 → 80:20:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이러한 잔사를 고온 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다, 56mg, 9% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.35 (s, 2H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 12.77 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 322 [M+H]+
제조예 23
3-메톡시-4-페녹시벤조나이트릴
Figure pct00035
아세토나이트릴(8㎖)중 4-플루오로-3-메톡시벤조나이트릴(500mg, 3.00mmol)의 용액에 페놀(305mg, 3.24mmol), 2-하이드록시벤즈알데하이드 옥심(89mg, 0.65mmol), 세슘 카본에이트(2.11g, 6.49mmol) 및 구리(I) 옥사이드(23mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 24시간 동안 가열한 후, 상온에서 36시간 동안 교반하였다. 용액을 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)에 붓고, 염산(0.2N 수용액)을 첨가하여 pH 2까지 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(30㎖, 수성)으로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(0:1 → 2:8, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 422mg, 58% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (s, 3H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 226 [M+H]+
제조예 24
4-[(2-메톡시페닐)티오]벤조나이트릴
Figure pct00036
표제 화합물을 출발 물질로서 4-플루오로벤조-나이트릴 및 2-메톡시벤젠티올을 아세토나이트릴중 구리(I) 옥사이드, 2-하이드록시벤즈알데하이드 옥심 및 세슘 카본에이트의 존재하에 사용하여 제조예 23에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 다이클로로메탄:헵탄 3:7로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다, 56% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 4H) ppm.
(ESI): m/z 242 [M+H]+
제조예 25
4-[3-(벤질옥시)-4-클로로페녹시]벤조나이트릴
Figure pct00037
N,N-다이메틸폼아미드(19㎖)중 3-(벤질옥시)-4-클로로페놀(제조예 43에서 수득됨)(900mg, 3.80mmol), 4-요오도벤조나이트릴(878mg, 3.84mmol), 트라이칼륨 포스페이트(1.63g, 7.67mmol), 구리(I) 요오다이드(73mg, 384μmol) 및 N,N,N-트라이부틸부탄-1-아미늄브로마이드(124mg, 384μmol)의 용액을 탈기하고, 110℃에서 5일 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 용액을 물(200㎖)에 붓고, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 약 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 300㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(1:7, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 600mg, 47% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.13 (s, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.57-7.61 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 334 [M-H]-
제조예 26
4-{[(4-아세톡시페닐)티오]메틸}벤조산
Figure pct00038
4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조산(제조예 21에서 수득됨)(140mg, 0.54mmol)을 피리딘(209㎕, 2.58mmol) 및 아세트산 무수물(203㎕, 2.15mmol)에 현탁하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 다이메틸폼아미드(0.5㎖)로 처리하였다. 24시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 물(2㎖)로 희석하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 크림 고체로서 수득하였다, 192mg, 정량적인 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.26 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 12.05 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 301 [M-H]-
제조예 27 내지 33
하기 화합물을, 적절한 출발 물질 및 아세트산 무수물을 피리딘의 존재하에 사용하여, 제조예 26에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
제조예 34
4-[(3-하이드록시페닐)티오]벤즈알데하이드
Figure pct00041
다이메틸폼아미드(6㎖)중 칼륨 카본에이트(1.31g, 9.48mmol)의 현탁액을 3회 탈기한 후, 3-머캅토페놀(500㎕, 4.90mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(500㎕, 4.74mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2회 탈기한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석하고, 염산(1N 수용액, 6㎖)을 첨가하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(5:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다, 747mg, 69% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.87-6.92 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.83-7.85 (m, 2H), 9.84 (s, 1H), 9.94 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 231 [M+H]+
제조예 35
4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤즈알데하이드
Figure pct00042
표제 화합물을, 출발 물질로서 p-플루오로벤즈알데하이드 및 2-클로로-4-머캅토페놀(제조예 68에서 수득됨)을 칼륨 카본에이트의 존재하에 사용하여, 제조예 34에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.83 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 9.92 (s, 1H) ppm.
(ESI): m/z 263 [M-H]- 265 [M+H]+
제조예 36
5-폼일-2-(페닐티오)페닐 아세테이트
Figure pct00043
칼륨 카본에이트(1.58g, 11.40mmol)를 DMF(7㎖)에 첨가하고, 3회 탈기한 후, 티오페놀(800㎕, 7.82mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1분 동안 탈기한 후, 2-플루오로-5-폼일페닐 아세테이트(제조예 31에서 수득됨)(1.30g, 5.70mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3회 탈기하고, 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(100㎖)로 희석하고, 염산(0.2N 수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 피리딘(1㎖, 3.00mmol) 및 다이클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 질소하에 상온에서 교반하였다. 아세트산 무수물(443㎕, 4.70mmol)을 적가하고, 반응물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물(50㎖)로 희석하고, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다, 480mg, 31% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.37 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 4H), 9.91 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 273 [M+H]+
제조예 37
4-[(3-아세톡시페닐)티오]벤조산
Figure pct00044
아세토나이트릴(11㎖)중 3-[(4-폼일페닐)티오]페닐 아세테이트(제조예 27에서 수득됨)(300mg, 1.10mmol)의 용액을 구리(I) 클로라이드(6.5mg, 66μmol)로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 생성된 용액을 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(물중 70% 용액, 0.2㎖, 1.54mmol)로 처리하였다. 24시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공중에 농축하고, 잔사를 포화 수성 나트륨 수소 카본에이트 용액(50㎖, 수성)으로 처리한 후, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트:아세트산(140:60:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다, 200mg, 63% 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.30 (s, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 287 [M-H]-
제조예 38 및 39
하기 화합물을 적절한 출발 물질 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 구리(I) 클로라이드의 존재하에 사용하여 제조예 37에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00045
제조예 40
메틸 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조에이트
Figure pct00046
다이메틸설폭사이드(30㎖)중 [4-(메톡시카본일)페닐]보론산(2.30g, 12.80mmol) 및 구리(I) 요오다이드(61mg, 0.32mmol)의 현탁액을 2,2'-바이피리딘(51mg, 0.32mmol) 및 이어서 3-(메틸티오)벤젠티올(문헌[Rumpf P., Bulletin de la societe Chimique de France, 1940, pages 632-634])(1.00g, 6.40mmol) 및 물(7㎖)로 처리하였다. 생성된 용액을 공기에 개방하면서 교반하고, 100℃까지 가열하였다. 16시간 동안 가열한 후, 생성된 용액을 상온까지 냉각하고, 염산(1N 수용액, 75㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(19:1 → 1:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 1.25g, 67% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 291 [M+H]+
제조예 41
4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조산
Figure pct00047
테트라하이드로푸란(50㎖) 및 1,4-다이옥산(15㎖)중 메틸 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조에이트(제조예 40에서 수득됨)(1.25g, 4.30mmol)의 용액을 물(15㎖) 및 이어서 리튬 하이드록사이드 일수화물(3.50g, 81.80mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 1.5시간 동안 60℃까지 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 물(40㎖)에 현탁하고, 0℃까지 냉각하고, 아세트산을 첨가하여 pH를 5.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수집하고, 물(40㎖)로 세척하고, 메탄올(40㎖)에 현탁하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 1.19g, 100% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 13.03 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 275 [M-H]-
제조예 42
벤질 3-(벤질옥시)-4-페녹시벤조에이트
Figure pct00048
무수 다이메틸폼아미드(8㎖)중 3-하이드록시-4-페녹시벤조산(제조예 18에서 수득됨)(400mg, 1.74mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(666㎕, 3.82mmol) 및 브로모메틸벤젠(217㎕, 1.82mmol)을 첨가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(666㎕, 3.82mmol) 및 브로모메틸벤젠(217㎕, 1.82mmol)으로 처리하고, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가로 브로모메틸벤젠(413㎕, 3.46mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 60시간 동안 교반하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(605㎕, 3.47mmol) 및 브로모메틸벤젠(413㎕, 3.46mmol)을 첨가하고, 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(3 x 80㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(95:5, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 700mg, 98% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.19 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 12H), 7.72 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 409 [M-H]-
제조예 43
3-(벤질옥시)-4-클로로페놀
Figure pct00049
2-프로판온(25㎖)중 4-클로로벤젠-1,3-다이올(6.00g, 20.80mmol)의 빙랭 용액에 칼륨 카본에이트(11.50g, 83.00mmol)를 적가하였다. 브로모메틸벤젠(4.04㎖, 34.00mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 질소하에 상온까지 가온하였다. 상온에서 84시간 동안 교반한 후, 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(6:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연주황색 오일로서 수득하였다, 5.43g, 55% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.12 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 233 [M-H]-
제조예 44 및 45
하기 화합물을 2-프로판온중에서 환류하에 가열된 브로모메틸벤젠 및 적절한 출발 물질을 칼륨 카본에이트의 존재하에 사용하여 제조예 43에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00050
제조예 46
3-( 벤질옥시 )-4- 페녹시벤조산
Figure pct00051
에탄올(15㎖) 및 물(15㎖)중 벤질 3-(벤질옥시)-4-페녹시벤조에이트(제조예 42에서 수득됨)(700mg, 1.70mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드록사이드(614mg, 15.30mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 환류하에 가열한 후, 상온까지 냉각하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 염산(2N 수용액, 25㎖)을 첨가하여 혼합물을 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(150㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(9:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 533mg, 98% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.19 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 319 [M-H]-
제조예 47
(11베타,17알파)-17-{[4-(4-아세톡시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00052
피리딘(404㎕, 4.99mmol)중 4-(4-하이드록시페녹시)벤조산(240mg, 1.04mmol)을 아세트산 무수물(394㎕, 4.17mmol)의 적가에 의해 처리하였다. 상온에서 45분 동안 교반한 후, 용액을 물(40㎖)로 희석하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(5.2㎖)에 용해시키고, 다이메틸폼아미드(4㎕)로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 생성된 용액을 옥살릴 클로라이드(305㎕, 3.50mmol)로 처리하고, 상온까지 가온하였다. 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에 농축하고, 이어서 아세톤(4㎖)으로 희석하였다. 이러한 용액을 2분에 걸쳐 아세톤(6㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(303mg, 0.83mmol) 및 피리딘(84㎕, 1.04mmol)의 냉각된 현탁액(0℃)에 적가하였다. 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반한 후, 다이에틸아민(258㎕, 2.50mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 물(30㎖)로 세척하였다. 염산(2N 수용액)을 첨가하여 수성 추출물을 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:다이클로로메탄:에틸 아세테이트:아세트산(80:20:100:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 313mg, 49% 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 1.47-1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI) 619 [M+H]+ 617 [M-H]-
제조예 48
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-아세톡시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00053
다이메틸폼아미드(3㎖)중 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-아세톡시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 47에서 수득됨)(313mg, 0.51mmol)의 용액에 나트륨 수소 카본에이트(50mg, 0.59mmol) 및 브로모아세토나이트릴(36㎕, 0.54mmol)을 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 용액을 나트륨 수소 카본에이트(30mg, 0.36mmol) 및 브로모아세토나이트릴(18㎕, 0.27mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 7시간 동안 교반한 후, 물(5㎖) 및 염산(2N 수용액, 50㎕)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다, 402mg, 정량적인 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.51-1.84 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.39-2.72 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI) 658 [M+H]+
제조예 49 내지 52
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 브로모아세토나이트릴을 나트륨 수소 카본에이트의 존재하에 사용하여, 제조예 48에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
제조예 53
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-아세톡시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00057
다이클로로메탄(5㎖)중 4-(3-아세톡시페녹시)벤조산(제조예 29에서 수득됨)(355mg, 1.30mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(250㎕, 2.90mmol) 및 다이메틸폼아미드 점적을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 아세톤(3㎖)에 용해시키고, 아세톤(3㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(360mg, 0.99mmol)의 냉각된 현탁액(0℃)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 피리딘(96㎕, 1.19mmol)의 적가에 의해 처리하고, 상온에서 17시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 물(2 x 50㎖), 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 아세톤(10㎖)에 현탁하고, 다이에틸아민(511㎕, 4.94mmol)을 적가하였다. 용액을 상온에서 17시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이메틸폼아미드(2㎖)에 용해시키고, 나트륨 수소 카본에이트(300mg, 3.57mmol)로 처리하고, 브로모아세토나이트릴(354㎕, 5.08mmol)을 적가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(50㎖, 수성)으로 희석하였다. 유기 분획을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(3:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 440mg, 68% 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49-1.84 (m, 4H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI) 658 [M+H]+
제조예 54 및 55
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])을 사용하고, 이어서 브로모아세토나이트릴과 반응시켜, 제조예 53에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
산 클로라이드를 상응하는 카복실산 전구체로부터 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 제조하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
제조예 56
(11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산
Figure pct00060
다이메틸폼아미드(4㎖)중 4-(페닐티오)벤조산(605mg, 2.63mmol)의 용액을 에틸다이이소프로필아민(1.12㎖, 6.40mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.12g, 2.94mmol)로 처리하였다. 상온에서 10분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(1.00g, 2.63mmol)으로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 염산(2N 수용액, 20㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염산(2N 수용액, 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올:아세트산(1:0:0:0 → 100:90:10:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 300mg, 19% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.48-5.49 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.28-2.36 (m, 3H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 593 [M+H]+
제조예 57
(11베타,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산
Figure pct00061
다이메틸폼아미드(6㎖)중 4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조산(제조예 33에서 수득됨)(330mg, 0.97mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(388mg, 1.02mmol) 및 에틸다이이소프로필아민(372㎕, 2.14mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 상온까지 가온하고, N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(370mg, 0.97mmol)의 용액으로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 염수(15㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 수성 상을 염산(2N 수용액)의 첨가에 의해 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(나트륨 설페이트), 자일렌과 함께 공비시켜 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄:아세트산(40:50:10:1, 부피 기준), 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(1:1, 부피 기준) 및 이어서 에틸 아세테이트:프로판-2-올:아세트산(1:0:0 → 85:10:5, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 메탄올(7.80㎖) 및 물(1.75㎖)에 용해시키고, 나트륨 수소 카본에이트(70mg, 0.83mmol)로 처리하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 나트륨 수소 카본에이트(10mg, 0.12mmol)로 처리하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 염산(0.2N 수용액)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 7까지 중화시키고, 건조하고(마그네슘 및 나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:다이클로로메탄:에틸 아세테이트:아세트산(80:20:100:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다, 62mg, 20% 수율.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.15 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.20-2.37 (m, 1H), 2.42-2.69 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 625 [M-H]-
제조예 58
(11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오-S-산
Figure pct00062
N,N-다이메틸아세트아미드(8㎖, 무수)중 4-페녹시벤조산(352mg, 1.61mmol)의 용액을 4-메틸모폴린(271㎕, 2.41mmol) 및 이어서 1,1'-카본일비스(1H-이미다졸)(391mg, 2.41mmol)로 처리하였다. 질소하에 상온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 추가의 4-메틸모폴린(271㎕, 2.41mmol) 및 1,1'-카본일비스(1H-이미다졸)(391mg, 2.41mmol)을 첨가하였다. 질소하에 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(612mg, 1.61mmol)으로 처리하였다. 상온에서 5일 동안 교반한 후, 생성된 용액을 염산(0.5N 수용액, 25㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 처리하였다. 합한 유기 추출물을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 (메탄올:에틸 아세테이트:아세트산 20:80:1):헥산(1:9 → 7:3, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 477mg, 52% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]-
제조예 59
(11베타,17알파)-17-({4-[(4-아세톡시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00063
N,N-다이메틸폼아미드(5㎖)중 4-[(4-아세톡시페닐)티오]벤조산(제조예 30에서 수득됨)(160mg, 698μmol)의 빙랭 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(292㎕, 1.68mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(292mg, 768μmol)를 첨가하였다. 질소하에 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(254mg, 698μmol)으로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후 용액을 물(50㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 100㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에탄올:아세트산(150:8:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 153mg, 35% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.41-1.79 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.89-2.53 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 635 [M+H]+
제조예 60 및 61
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])의 존재하에 사용하여, 제조예 59에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
제조예 62
(11베타,17알파)-17-({4-[(4-아세톡시-3-클로로페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00066
2-클로로-4-{[4-(클로로카본일)페닐]티오}페닐 아세테이트를 4-[(4-아세톡시-3-클로로페닐)티오]벤조산(제조예 39에서 수득됨)으로부터 촉매량의 N,N-다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 제조예 5의 방법에 따라 제조하고, 진공중에 농축하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
아세톤(6㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(335mg, 919μmol)의 현탁액을 얼음에서 냉각하고, 피리딘(140㎕, 1.70mmol)으로 처리한 후, 다이클로로메탄(4㎖)중 2-클로로-4-{[4-(클로로카본일)페닐]티오}페닐 아세테이트(528mg, 1.40mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 상온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, N-에틸에탄아민(285㎕, 2.76mmol)을 첨가하였다. 상온까지 가온한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 염산(2N 수용액)으로 pH 4까지 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:다이클로로메탄:에틸 아세테이트:아세트산(80:20:100:1 → 60:20:100:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 225mg, 37% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.69 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.57 (m, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 669 [M+H]+
제조예 63
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[3-(벤질옥시)-4-페녹시벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00067
N,N-다이메틸폼아미드(5㎖)중 3-(벤질옥시)-4-페녹시벤조산(제조예 46에서 수득됨)(313mg, 977μmol)의 빙랭 용액에 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(409mg, 1.08mmol) 및 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(408㎕, 2.34mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이메틸폼아미드(3㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(356mg, 977μmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 x 150㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이메틸폼아미드(4㎖)에 용해시키고, 얼음상에서 냉각한 후, 브로모아세토나이트릴(80㎕, 1.20mmol) 및 나트륨 수소 카본에이트(132mg, 1.58mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 질소하에 18시간 동안 교반한 후, 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(3 x 80㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 351mg, 51% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50-1.86 (m, 4H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.38 (m, 9H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.64 (m, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 706 [M+H]+
제조예 64 및 65
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])을 사용하고, 이어서 브로모아세토나이트릴과 반응시켜, 제조예 63에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
활성화된 산을 다이메틸폼아미드중 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트로 처리함으로써 카복실산 전구체로부터 제조하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
제조예 66
1-(벤질옥시)-4-(트라이메톡시메틸)벤젠
Figure pct00070
다이메틸폼아미드(10㎖)중 4-(트라이메톡시메틸)페놀(문헌[Ramig K, Englander M, Kallashi F, Livchits L, Zhou J, Tetrahedron Letters, 2002, pages 7731-7734])(950mg, 4.79mmol)의 용액을 세슘 카본에이트(4.69g, 14.40mmol) 및 이어서 (브로모메틸)벤젠(570㎕, 4.79mmol)으로 처리하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(50㎖, 수성)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(9:1 → 4:6, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 512mg, 37% 수율.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.03 (s, 9H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 257 [M-OCH3]+
제조예 67
3-클로로-4-하이드록시페닐 티오시안에이트
Figure pct00071
아세트산(7㎖)중 브롬(900㎕, 18.00mmol)의 용액을 수 욕에서 냉각된(23℃까지) 아세트산(7㎖)중 2-클로로페놀(1.80㎖, 17.40mmol) 및 나트륨 티오시안에이트(5.00g, 62.00mmol)의 현탁액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 45분 동안 상온에서 교반한 후, 물(75㎖) 및 에틸 아세테이트(75㎖)를 첨가하였다. 생성된 고체 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트:물(1:1, 150㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 작은 패드의 실리카를 통해 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 사이클로헥산(50㎖)과 함께 공비한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 tert-부틸 메틸 에터(100㎖)에 용해시키고, 다이클로로메탄을 첨가하였다(100㎖). 고체 현탁액을 여과 제거하고, 여액을 진공중에 농축하여 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다, 2.11g, 65% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 183 [M-H]-
제조예 68
2-클로로-4-머캅토페놀
Figure pct00072
테트라하이드로푸란(30㎖)중 3-클로로-4-하이드록시페닐 티오시안에이트(제조예 67에서 수득됨)(2.11g, 11.40mmol)의 빙랭 용액에 테트라하이드로푸란(1M, 60㎖, 60mmol)중 리튬 알루미늄 수화물을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 상온까지 천천히 가온하고, 상온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, 물:테트라하이드로푸란(1:1, 20㎖)을 적가하고, 염산(1N 수용액, 35㎖)을 첨가하여 pH 1까지 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 70㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다, 1.61g, 정량적인 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.91 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 159 [M-H]-
제조예 69
(11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산
Figure pct00073
메탄올(200㎖)중 덱사메타손(5.50g, 14.01mmol)의 현탁액을 칼륨 카본에이트(4.30g, 31.10mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 공기를 통해 발포시키면서 3시간 동안 상온에서 교반하면, 현탁액이 천천히 연황색 용액이 되었다. 용액을 대기에 개방한 채 추가로 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공중에 작은 부피로 농축하고, 염산(2N 수용액)(50㎖) 및 이어서 물(200㎖)을 천천히 첨가하였다. 침전된 고체를 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, 흡입 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 5.30g, 99% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H) 1.31-1.42 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 12.30 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 377 [M-H]-
제조예 70
(11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산
Figure pct00074
N,N-다이메틸폼아미드(10㎖)중 (11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 69에서 수득됨)(1.00g, 2.64mmol)의 용액을 1,1'-카본일 다이이미다졸(857mg, 5.28mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 리튬 설파이드를 분할식으로 첨가하고, 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 상온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/염산(2N 수용액)(100㎖)의 혼합물에 붓고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 흡입 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 980mg, 91% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (d, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.01-1.18 (m, 2H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 393 [M-H]-
제조예 71
4-클로로-3-메톡시벤젠티올
Figure pct00075
질소하의 무수 테트라하이드로푸란(2㎖)중 마그네슘(366mg, 15mmol)의 실온 용액에 요오드의 결정을 첨가하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(9㎖)중 3-브로모-5-클로로아니솔(3.00g, 13.5mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 흑색 용액을 90분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 황(360mg, 0.83mmol)을 첨가하였다. 흑색에서 회색 용액으로의 색 변화에 따른 발열 반응에 주의하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 16시간(편의에 따라) 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 다시 냉각하고, 이어서, 얼음(20g)/물(20㎖)/수소 클로라이드(37% 수용액)(5㎖) 용액에 부었다. 수용액을 tert-부틸 메틸 에터(2 x 50㎖)로 추출한 후, 유기 층을 합하고, 나트륨 하이드록사이드(10% 수용액)(3 x 30㎖)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 수소 클로라이드(37% 수용액)(5 내지 10㎖)로 처리하면, 백색 고체가 나타났다. 이어서, 수성 추출물을 tert-부틸 메틸 에터(3 x 50㎖)로 재추출하고, 합한 유기물을 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, 1.19g, 60% 수율.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.82 (s, 3H), 5.62 (br s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (d, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 172.79 [M{35Cl}-H]- , 174.76 [M{37Cl}-H]-
제조예 72
4-[(4-클로로-3-메톡시페닐)티오]벤조나이트릴
Figure pct00076
무수 아세토나이트릴(14㎖)중 4-플루오로벤조나이트릴(820.0mg, 6.8mmol)의 실온 용액에 세슘 카본에이트(4440mg, 13.6mmol), 살록스(196mg, 1.43mmol), 구리(I) 옥사이드(53.7mg, 0.37mmol) 및 4-클로로-3-메톡시벤젠티올(제조예 71에서 수득됨)(1,190mg, 6.81mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 대기하에 16시간 동안 가열 환류하였다. 시간이 흘러감에 따라 반응 혼합물의 색이 적색에서 주황색으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하면, 고체가 관찰되었다. 반응 혼합물을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석하였다. 수소 클로라이드(0.2N 수용액)를 pH가 5 내지 6이 될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 재추출하였다. 주황색 층을 합하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고온 메탄올(500㎖)에 용해시키고, 모든 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 냉각한 후, 표제 화합물을 백색 고체(685mg)로서 결정화시켰다. 모액을 진공중에 증발시킨 후, 헵탄으로부터 헵탄:에틸 아세테이트 95:5로 용리하는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 총 1.28g, 93% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.90 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 275.8 [M+H]+
제조예 73
4-[(4-클로로-3-메톡시페닐)티오]벤조산
Figure pct00077
에탄올/물(5㎖/25㎖)중 4-[(4-클로로-3-메톡시페닐)티오]벤조나이트릴(제조예 72에서 수득됨)(1.28g, 4.64mmol)의 실온 용액에 나트륨 하이드록사이드(1.80g, 45mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산(농축 용액)(3.8㎖)을 적가하여 용해을 중화시킴으로써 우유와 같은 백색 현탁액을 수득하였다. 이러한 용액을 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다, 1.25g, 91% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (s, 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 12.96 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 293 [M{35Cl}-H]-, 295 [M{37Cl}-H]-
제조예 74
4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조산
Figure pct00078
수소 브로마이드(아세트산 용액중 33%)(100㎖), 아세트산(10㎖) 및 물(10㎖)의 실온 용액에 4-[(4-클로로-3-메톡시페닐)티오]벤조산(제조예 73에서 수득됨)(4.00g, 14mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 135℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이때, 용액은 암갈색이었다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)을 적가하여 자주색 침전물을 수득하였다. 이를 여과하고, 공기중에 건조하여 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득하였다, 3.57g, 94% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 10.55 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 278.73 [M{35Cl}-H]-, 280.66 [M{37Cl}-H]-
제조예 75
4-[(3-아세톡시-4-클로로페닐)티오]벤조산
Figure pct00079
다이클로로메탄(25㎖)중 4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조산(제조예 74에서 수득됨)(2.09g, 7.45mmol)의 현탁액을 5℃까지 냉각하고, 피리딘(3.01㎖, 37.20mmol) 및 이어서 아세트산 무수물(1.05㎖, 11.20mmol)로 처리하였다. 진한 자주색 용액을 교반하고, 6시간에 걸쳐 상온까지 가온하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 염산(2N 수용액)(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득하였다, 2.32g, 96% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 3H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 12.95 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 321 [M-H]-
제조예 76
4-(4-클로로-3-요오도페녹시)벤조나이트릴
Figure pct00080
무수 N,N-다이메틸폼아미드(30㎖)중 4-클로로-3-요오도-페놀(1.00g, 3.93mmol) 및 4-플루오로벤조나이트릴(428mg, 3.94mmol)의 실온 용액에 세슘 카본에이트(1.54g, 4.72mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 질소 기체하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 100% 헵탄으로부터 헵탄/에틸 아세테이트 4:1로 용리하는 ISCO 크로마토그래피(80g 실리카 카트리지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 610mg, 44% 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.00-7.05 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 356 [M+H]+
제조예 77
4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조산
Figure pct00081
4-(4-클로로-3-요오도페녹시)벤조나이트릴(제조예 76에서 수득됨)(5.13g, 14.4mmol), 칼륨 하이드록사이드(1.62g, 28.9mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(1.23g, 2.89mmol) 및 비스(다이벤질리딘 아세톤) 팔라듐(0)(0.83g, 1.44mmol)을 1,4-다이옥산/물(3:1, 40㎖)중에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(30㎖)로 희석하고, 이어서 나트륨 하이드록사이드(11.5g, 289mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 세척하였다. 이어서, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 수성 층을 산성화시켜(만능 지시약 시험지에 의해 pH 1까지) 연황색 현탁액을 형성하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. TLC는 산 및 1차 아미드의 혼합물을 지시하였다. 이어서, 고체를 에탄올(50㎖) 및 물(100㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 하이드록사이드(11.5g, 289mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 세척하였다. 이어서, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 수성 층을 산성화시켜(만능 지시약 시험지에 의해 pH 1까지) 흐린 침전물을 형성하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(1 x 600㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 조질 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트)로 정제하여 연갈색 고체를 수득한 후, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 마쇄하여 표제 목표물을 회백색 미세결정질 고체로서 수득하였다, 2.80g, 73% 수율.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 10.48 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 265 [M+H]+
제조예 78
4-(3-아세톡시-4-클로로페녹시)벤조산
Figure pct00082
하기 화합물을 출발 물질로서 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조산(제조예 77에서 수득됨) 및 아세트산 무수물을 피리딘의 존재하에 사용하여 제조예 75에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하여 상아색 고체를 수득하였다, 68% 수율. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 305 [M-H]-
제조예 79
4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조나이트릴
Figure pct00083
N,N-다이메틸폼아미드(25㎖)중 4-(메틸티오)페놀(1.74g, 12.4mmol) 및 4-플루오로벤조나이트릴(1.5g, 12.4mmol)의 실온 용액에 세슘 카본에이트(4.2g, 13mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 80℃까지 질소하에 밤새 가열하였다. 염산(2N 수용액)을 적가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후(pH 2/3), 반응물을 물(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물(2 x 50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 농축하여 조질 물질을 연주황색 오일로서 수득하였다, 2.98g, 100% 수율. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.50 (s, 3H), 6.97-7.02 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 242 [M+H]+
제조예 80 및 81
하기 화합물을, 적절한 출발 물질 및 4-플루오로벤조나이트릴을 세슘 카본에이트의 존재하에 사용하여, 제조예 79에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00084
제조예 82
4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조산
Figure pct00085
에탄올(20㎖) 및 물(20㎖)중 4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조나이트릴(제조예 79에서 제조됨)(2.98g, 12.4mmol)의 실온 용액에 나트륨 하이드록사이드(4.46g, 111mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 72시간 동안 100℃까지 가열하였다. 우유와 같은 백색 현탁액이 가열 시 투명해지는 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 2/3까지 산성화시켰다. 이어서, 용액을 분별 깔대기로 전달하고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물(20㎖)로 세척한 후, 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, 3.2g, 99 % 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.42 (s, 3H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H) ppm. 어떠한 산성 양성자도 관찰되지 않음.
LRMS (ESI): m/z 259 [M-H]-
제조예 83 및 84
하기 화합물을, 적절한 출발 물질을 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 사용하여, 제조예 82에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00086
제조예 85
(11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-16- 메틸 -3- 옥소안드로스타 -1,4- 다이엔 -17-일 4-(4- 아세톡시 -3- 클로로페녹시 ) 벤조에이트
Figure pct00087
N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조산(제조예 33에서 수득됨)(472mg, 1.54mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.59㎖, 3.41mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(673mg, 1.77mmol)로 분할식으로 처리하였다. 용액을 질소 대기하에 30분 동안 교반한 후, (11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 69에서 수득됨)(607mg, 1.54mmol)을 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 브로모플루오로메탄(2-부탄온중 33% w/v 용액, 2.40㎖, 3.84mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(60㎖) 및 염산(2N 수용액)(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 80:20, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 85:15, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 238mg, 22% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 1H) 7.93 (dt, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 715 [M+H]+
제조예 86
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00088
표제 화합물을, 출발 물질로서 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12), 2315-28]) 및 4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조산(제조예 33에서 수득됨)을 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 사용하여, 제조예 85에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하여 백색 포말을 수득하였다, 32% 수율. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.52-2.71 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.58-5.77 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.91 (dd, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.94 (dt, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 717 [M+H]+
실시예 1
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00089
N,N-다이메틸폼아미드(2.5㎖)중 (6알파,11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 2에서 수득됨)(366mg, 0.64mmol) 및 나트륨 수소 카본에이트(86mg, 1.00mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 브로모아세토나이트릴(221㎕, 3.17mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온하였다. 18시간 동안 교반한 후, 현탁액을 브로모아세토나이트릴(200㎕, 2.87mmol)로 처리하였다. 추가로 24시간 동안 교반한 후, 현탁액을 브로모아세토나이트릴(200㎕, 2.87mmol)로 처리하였다. 추가로 48시간 동안 교반한 후, 현탁액을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(10㎖, 수성)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 염산(2N 수용액)을 첨가하여 합한 유기 분획을 pH 4로 산성화시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 → 1:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 52mg, 13% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.59-2.74 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.67-5.69 (m, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 616 [M+H]+
실시예 2
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(바이페닐-4-일카본일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00090
아세톤(5㎖)중 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 1에서 수득됨)(259mg, 0.68mmol)의 현탁액을 얼음상에서 냉각하고, 바이페닐-4-카본일 클로라이드(151mg, 0.70mmol) 및 피리딘(55㎕, 0.68mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 교반하에 4시간에 걸쳐 상온까지 가온한 후, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(4 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염산(2N 수용액, 15㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. N,N-다이메틸폼아미드(22㎖)중 잔사의 빙랭 용액을 나트륨 수소 카본에이트(58mg, 0.69mmol) 및 브로모아세토나이트릴(110㎕, 1.58mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 상온까지 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 현탁액을 나트륨 수소 카본에이트(55mg, 0.65mmol) 및 브로모아세토나이트릴(110㎕, 1.58mmol)로 처리하고, 상온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 추가의 브로모아세토나이트릴(110㎕, 1.58mmol)을 첨가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 현탁액을 염산(2N 수용액, 7㎖) 및 물(8㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(50㎖, 수성), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 → 0:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 86mg, 21 % 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.61-5.78 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.95-7.97 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 602 [M+H]+
실시예 3 내지 6
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 1에서 수득됨)을 사용한 후 브로모아세토나이트릴과 반응시켜, 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
산 클로라이드는 시판중이거나, 또는 제조예 5에 기술된 바와 유사한 방법(상응하는 카복실산 전구체로부터 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 진공중에 농축하고, 단리 또는 정제 없이 사용함)에 의해 제조되었다. 실시예 6의 카복실산 전구체는 제조예 16에서 수득되었다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 7 내지 10
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])을 사용하고 브로모아세토나이트릴과 반응시켜, 실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
산 클로라이드는 시판중이거나, 또는 제조예 5에 기술된 바와 유사한 방법(상응하는 카복실산 전구체로부터 촉매량의 다이메틸폼아미드의 존재하에 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 진공중에 농축하고, 단리 또는 정제 없이 사용함)에 의해 제조되었다. 실시예 10의 카복실산 전구체는 제조예 41에서 수득되었다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 11
시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-17-[(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00097
N,N-다이메틸폼아미드(1㎖)중 4-{[(4-아세톡시페닐)티오]메틸}벤조산(제조예 26에서 수득됨)(77mg, 0.26mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(108㎕, 0.62mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(108mg, 0.28mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(제조예 1에서 수득됨)(97mg, 0.25mmol)으로 처리하고, 상온까지 가온하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 염산(1N 수용액, 10㎖)으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 5㎖)로 세척하고, 톨루엔에 현탁하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아미드(0.75㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(31㎕, 0.18mmol) 및 이어서 브로모아세토나이트릴(13㎕, 0.18mmol)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 나트륨 수소 카본에이트(31mg, 0.37mmol), 물(0.1㎖) 및 메탄올(1㎖)로 처리하였다. 4일 동안 교반한 후, 현탁액을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 부피 기준)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 72mg, 43% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.48-2.82 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 5.68-5.69 (m, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 9.56 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 664 [M+H]+
실시예 12
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트
Figure pct00098
N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조산(제조예 33에서 수득됨)(330mg, 0.97mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(388mg, 1.02mmol) 및 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(372㎕, 2.14mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 상온까지 가온한 후, N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(370mg, 0.97mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 염수(15㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 염산(2N 수용액)을 첨가하여 수성 상을 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(나트륨 설페이트), 자일렌와 함께 공비하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 N,N-다이메틸폼아미드(1.0㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(40㎕, 0.23mmol) 및 이어서 브로모아세토나이트릴(17㎕, 0.26mmol)로 처리하였다. 질소하에 24시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 나트륨 수소 카본에이트(90mg, 1.10mmol), 물(0.33㎖) 및 메탄올(1.4㎖)로 처리하였다. 54시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, 염산(2N 수용액)을 첨가하여 pH 7까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 자일렌과 함께 증발시키면서 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(7:3 → 1:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다, 16mg, 5% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.39-2.71 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]+ 664 [M-H]-
실시예 13
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트
Figure pct00099
N,N-다이메틸폼아미드(8㎖)중 4-[(4-아세톡시-3-클로로페닐)티오]벤조산(제조예 39에서 수득됨)(800mg, 2.48mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, 질소하에 교반한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(950㎕, 5.45mmol) 및 이어서 N,N-다이메틸폼아미드(2㎖)중 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05g, 2.77mmol)의 용액으로 처리하였다. 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 N,N-다이메틸폼아미드(1.5㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(943mg, 2.48mmol)의 용액으로 처리하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 염산(2N 수용액, 50㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트(24㎖)에 용해시키고, 생성된 백색 고체 침전물을 여과 제거하였다. 유기 여액을 진공중에 농축하여 황색 포말(1.25g, 1.82mmol)을 수득하고, N,N-다이메틸폼아미드(6㎖) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(318㎕, 1.82mmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 질소하에 5℃까지 냉각하고, 브로모아세토나이트릴(127㎕, 1.82mmol)로 처리하고, 상온에서 20분 동안 교반한 후, 메탄올(15㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(수성, 15㎖)을 첨가하였다. 진한 현탁액을 상온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 염산(1N 수용액, 100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 → 0:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 포말을 수득하였다. 톨루엔:아세톤(1:0 → 1:1, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 포말을 수득하였다. 추가로 분리하여(키랄팩(Chiralpak) IA 컬럼(250 x 20 mm i.d.), 유속 18㎖/분, 상온, 용리제: MeOH/EtOH 1:1, 샘플 용해: 5㎖ MeOH/EtOH(1:1)중 200mg, 최대 주사 부피: 500㎕) 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, 81mg, 10% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s, 3H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H) 10.80 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H]+
실시예 14
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00100
표제 화합물을 출발 물질로서 4-페녹시벤조산 및 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(동결[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])을 사용하고, 이어서 브로모아세토나이트릴과 반응시켜 실시예 13에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 표제 화합물을 67%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.47-2.73 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H) ppm.
(ESI): m/z 600 [M+H]+
실시예 15
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00101
메탄올(10㎖) 및 물(0.5㎖)중 시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(3-아세톡시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트(제조예 54에서 수득됨)(129mg, 0.19mmol)의 용액을 나트륨 수소 카본에이트(70mg, 0.83mmol)로 처리하고, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 염수(5㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 염산(2N 수용액)을 첨가하여 수성 층을 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트:아세트산(80:20:0 → 280:120:1 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 27mg, 22% 수율.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.48-1.82 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 7.76-7.79 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 632 [M+H]+
실시예 16 내지 20
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질을 메탄올 용액(테트라하이드로푸란이 실시예 18 내지 20에서 공용매로서 첨가됨)중 나트륨 수소 카본에이트 및 물로 처리함으로써, 실시예 15에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 21
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(2-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00106
다이클로로메탄(5㎖)중 2-아세톡시-4-페녹시벤조산(제조예 28에서 수득됨)(350mg, 1.29mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(233㎕, 2.76mmol) 및 다이메틸폼아미드(50㎕)로 처리하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 아세톤(3㎖)에 용해시키고, 아세톤(3㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729])(335mg, 0.92mmol)의 냉각된 현탁액(0℃)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 피리딘(89㎕, 1.10mmol)의 적가에 의해 처리하고, 20시간 동안 교반한 후, 다이에틸아민(475㎕, 4.60mmol)을 적가하였다. 용액을 상온에서 17시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이메틸폼아미드(4㎖)에 용해시키고, 나트륨 수소 카본에이트(82mg, 978μmol)로 처리하고, 브로모아세토나이트릴(68㎕, 978μmol)을 적가하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(50㎖, 수성)으로 희석하였다. 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 메탄올(2㎖) 및 물(250㎕)에 용해시키고, 나트륨 수소 카본에이트(252mg, 3.00mmol)로 처리하였다. 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 메탄올(10㎖/g)로 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정질 고체로서 수득하였다, 170mg, 30% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50-1.74 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 10.40 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI) 616 [M+H]+
실시예 22
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-벤질벤조에이트
Figure pct00107
아세토나이트릴(4㎖)중 (11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 4에서 수득됨)(129mg, 0.22mmol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(98㎕, 0.56mmol) 및 물(0.3㎖)로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 브로모플루오로메탄이 생성된 현탁액을 통해 7분 동안 발포되도록 하였다. 생성된 현탁액을 밀봉된 관으로 이송하고, 18시간 동안 50℃까지 가열한 후, 염산(0.5N 수용액, 15㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 122mg, 90% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (s, 3H), 1.44-1.80(m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.64 (dd, 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.15-7.31 (m, 8H), 7.87-7.90 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 607 [M+H]+
실시예 23
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조에이트
Figure pct00108
다이메틸폼아미드(3㎖)중 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조산(제조예 41에서 수득됨)(145mg, 0.53mmol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(224㎕, 1.28mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(224mg, 0.59mmol)로 처리하고, 상온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(200mg, 0.53mmol)으로 처리하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 염산(2N 수용액, 10㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(10㎖)로 세척하였다. 조질 고체를 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 진공중에 농축하고, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올:아세트산(400:80:20:1 → 80:20:1 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 고체(120mg)를 아세토나이트릴(3㎖) 및 물(250㎕)에 용해시키고, 0℃까지 냉각한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(98㎕, 0.56mmol)으로 처리하였다. 브로모(플루오로)메탄이 용액을 통해 4분 동안 발포하도록 한 후, 반응 혼합물을 밀봉된 관에 이송하고, 1시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 염산(0.5M 수용액, 15㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(나트륨 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(9:1 → 0:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 헵탄 및 에틸 아세테이트(4:1 비)의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 61mg, 17% 수율, (에틸 아세테이트에 의한 4:3 용매화물).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 3H), 1.16 (t, 에틸 아세테이트), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.01 (s, 에틸 아세테이트), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.45-2.71 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.05 (q, 에틸 아세테이트), 4.30-4.34 (m, 1H), 5.57-5.59 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 5.93-6.00 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.37(m, 5H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M+H]+
실시예 24
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트
Figure pct00109
2-부탄온(1㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 56에서 수득됨)(150mg, 0.25mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 2-부탄온(1M, 1㎖, 1mmole)중 브로모(플루오로)메탄의 용액 및 이어서 나트륨 요오다이드(150mg, 0.80mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(50㎕, 0.38mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 상온까지 가온하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하고, 나트륨 바이설파이트(10% w/v 수용액, 5㎖), 염산(2M 용액, 5㎖), 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵탄(1:1)의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 80mg, 51% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 3H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.44-2.72 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 5.55-5.57 (m, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 625 [M+H]+
실시예 25 및 26
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질 및 브로모(플루오로)메탄을 나트륨 요오다이드의 존재하에 사용하여, 실시예 24에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 표제 화합물에 대해 어떠한 정제도 수행하지 않았다.
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 27
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트
Figure pct00112
N,N-다이메틸폼아미드(8㎖)중 4-[(4-아세톡시-3-클로로페닐)티오]벤조산(제조예 39에서 수득됨)(800mg, 2.48mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, 질소하에 교반한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(950㎕, 5.45mmol) 및 이어서 N,N-다이메틸폼아미드(2㎖)중 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05g, 2.77mmol)의 용액으로 처리하였다. 5℃에서 30분 동안 교반한 후, N,N-다이메틸폼아미드(1.5㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(943mg, 2.48mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 생성된 용액을 염산(2N 수용액, 50㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트(24㎖)로 마쇄하고, 생성된 백색 고체 침전물을 여과 제거하였다. 유기 여액을 진공중에 농축하여 황색 포말(1.25g, 1.82mmol)을 수득하고, N,N-다이메틸폼아미드(750㎕) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(318㎕, 1.82mmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 질소하에 5℃까지 냉각하고, 2-부탄온(1.42M, 1.28㎖, 1.82mmol)중 브로모플루오로메탄의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올(15㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(15㎖, 수성)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 염산(1N 수용액, 100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:0 → 0:1, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말을 수득하였다. 톨루엔:아세톤(1:0 → 7:3, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 70mg, 8% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 3H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H). 2.62-2.71 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 10.82 (br s, 1H) ppm.
LRMS (API): m/z 675 [M+H]+
실시예 28
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트
Figure pct00113
N,N-다이메틸폼아미드(1㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]-옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 56에서 수득됨)(78mg, 130μmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 나트륨 수소 카본에이트(59mg, 700μmol) 및 이어서 브로모아세토나이트릴(46㎕, 660μmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(1:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 13mg, 49% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (s, 3H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 632 [M+H]+
실시예 29
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-페녹시벤조에이트
Figure pct00114
표제 화합물을, 출발 물질로서 제조예 58에서 수득된 화합물을 나트륨 수소 카본에이트 및 브로모아세토나이트릴의 존재하에 사용하여, 실시예 28에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하고, 어떠한 정제도 수행하지 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.37-1.56 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.61-5.62 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm.
(ESI): m/z 616 [M+H]+
실시예 30
(11베타,17알파)-17-{[(클로로메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트
Figure pct00115
4-(페닐티오)벤조일 클로라이드를 촉매량의 N,N-다이메틸폼아미드의 존재하의 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드에 의한 처리에 의해 제조예 5에 따라서 4-(페닐티오)벤조산으로부터 제조하고, 이어서 진공중에 농축하고, 단리 또는 정제 없이 사용하였다.
다이클로로메탄(25㎖)중 (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(612mg, 1.61mmol) 및 4-(페닐티오)벤조일 클로라이드(600mg, 2.40mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(674㎕, 4.82mmol)으로 처리하였다. 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(25㎖) 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액(20㎖, 수용액)으로 희석하였다. 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 4일에 걸쳐 건조(나트륨 설페이트)한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 헥산:(메탄올:에틸 아세테이트:아세트산 20:80:1)(2:8 → 7:3, 부피 기준, 구배 용리)으로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, 844mg, 82% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.82-2.14 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.78-7.82 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 641 [M+H]+
실시예 31
(6알파,11베타)-6,9-다이플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트
Figure pct00116
톨루엔(2㎖) 및 1,4-다이옥산(1㎖)중 (6알파,11베타)-6,9-다이플루오로-11,17,21-트라이하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(69mg, 0.17mmol) 및 1-(벤질옥시)-4-(트라이메톡시메틸)벤젠(제조예 66에서 수득됨)(250mg, 0.87mmol)의 현탁액을 4-메틸벤젠설폰산 수화물(10mg, 50μmol)로 처리하고, 80℃까지 가열하였다. 18시간 후, 용액을 상온으로 냉각하고, 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 아세트산(4㎖)에 현탁하고, 물(100㎕)로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 용액을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(19:1 → 1:4, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 10mg, 10% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42-1.77 (m, 4H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.17-2.38 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 4.20-4.21 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.10 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.80-7.84 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z = 607 [M+H]+
실시예 32
(11베타)-9-플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트
Figure pct00117
N,N-다이메틸폼아미드(2㎖)중 (11베타)-9-플루오로-11,17,21-트라이하이드록시프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온(181mg, 0.48mmol) 및 나트륨 설페이트(340mg)의 현탁액을 1-(벤질옥시)-4-(트라이메톡시메틸)벤젠(제조예 66에서 수득됨)(100mg, 0.25mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(27mg, 140μmol)로 처리하고, 80℃까지 가열하였다. 추가의 1-(벤질옥시)-4-(트라이메톡시메틸)벤젠(50mg, 0.13mmol)을 8시간의 기간에 걸쳐 매 2시간마다 첨가하였다. 18시간 후, 4-메틸벤젠설폰산 수화물(5mg, 26μmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 14시간 동안 가열한 후, 1-(벤질옥시)-4-(트라이메톡시메틸)벤젠(400mg, 1.00mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 13시간 동안 가열한 후, 4-메틸벤젠설폰산 수화물(27mg, 140μmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용액을 상온까지 냉각하고, 나트륨 수소 카본에이트 용액(2㎖, 수성)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 아세트산(8㎖)에 현탁하고, 물(400㎕)로 처리하였다. 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 용액을 물(20㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 톨루엔:에틸 아세테이트(7:14, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 유리로서 수득하였다, 20mg, 7% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 3H), 1.46-2.07 (m, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.15-7.43 (m, 6H), 7.87-7.90 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z = 589 [M+H]+
실시예 33
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(3-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00118
다이클로로메탄(5㎖, 무수)중 시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[3-(벤질옥시)-4-페녹시벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트(제조예 63에서 수득됨)(50mg, 71μmol)의 용액을 -40℃까지 냉각하고(아세토나이트릴/고체 CO2), 질소하에 교반한 후, 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄중 1M 용액, 80㎕, 80μmol)를 적가하였다. 반응 온도를 -40℃에서 3시간 동안 유지한 후, 반응을 -40℃의 메탄올(5㎖)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 다이클로로메탄(20㎖) 및 염수(20㎖)로 희석하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(7:1, 부피 기준)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다, 27mg, 62% 수율.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.18 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.54 (m, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 616 [M+H]+
실시예 34 내지 37
하기 제시된 화학식의 화합물을, 적절한 출발 물질을 다이클로로메탄중 보론 트라이브로마이드로 처리함으로써, 실시예 33에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 38
( 11베타 , 17알파 )-17-{[( 시아노메틸 ) 티오 ]카본일}-9- 플루오로 -11- 하이드록시 -3-옥 소안드로스 타-1,4- 다이엔 -17-일 4-[(4- 클로로 -3- 하이드록시페닐 ) 티오 ] 벤조에이트
Figure pct00122
N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 4-[(3-아세톡시-4-클로로페닐)티오]벤조산(제조예 C에서 수득됨)(500mg, 1.55mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.59㎖, 3.41mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(648mg, 1.70mmol)로 분할식으로 처리하였다. 용액을 질소 대기하에 15분 동안 교반한 후, (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(589mg, 1.55mmol)을 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.30㎖, 1.70mmol) 및 이어서 브로모아세토나이트릴(0.16㎖, 2.31mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(10㎖) 및 메탄올(20㎖)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 염산(2N 수용액)(100㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트(100:0 → 50:50, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 70:30, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다, 148mg, 14% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.33 (bs, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 10.54 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H]+
실시예 39
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00123
상기 제시된 화학식의 화합물을, (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Phillipps et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, pages 3717-3729]) 및 4-[(3-아세톡시-4-클로로페닐)티오]벤조산(제조예 75에서 수득됨)(출발 물질)을 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 사용하여, 실시예 38에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 25% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]+
실시예 40
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조에이트
Figure pct00124
N,N-다이메틸폼아미드(2.5㎖)중 4-(3-아세톡시-4-클로로페녹시)벤조에이트(제조예 78에서 수득됨)(140mg, 0.46mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.17㎖, 1.00mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(191mg, 0.50mmol)로 분할식으로 처리하였다. 용액을 질소 대기하에 30분 동안 교반한 후, (11베타,17알파)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카보티오 S-산(제조예 3에서 수득됨)(174mg, 0.46mmol)을 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.17㎖, 1.00mmol) 및 이어서 브로모플루오로메탄(2-부탄온중 33% w/v 용액, 1.60㎖, 2.50mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(60㎖) 및 2N 염산(2N 수용액)(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2㎖)으로 처리하고, 반응물을 상온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖) 및 2N 염산(2N 수용액)(20㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 75:25, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 24mg, 44% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s, 3H), 1.36-1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.45-2.62 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.98 (q, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.17 (dt, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.92 (dt, 2H), 10.46 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 659 [M+H]+ 657 [M-H]-
실시예 41 및 42
하기 제시된 화학식의 화합물을, 4-(3-아세톡시-4-클로로페녹시)벤조산(제조예 78에서 수득됨) 및 적절한 출발 물질을 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 사용하여, 실시예 38에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 43
(11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트
Figure pct00128
메탄올(10㎖)중 (11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일(제조예 70에서 수득됨)(230mg, 0.32mmol)의 용액을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2㎖)으로 처리하고, 반응물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 추가로 2㎖의 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이때 반응은 완료되었다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 염산(2N 수용액)(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 80:20, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 187mg, 86% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (d, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (dt, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (d, 1H) 7.87 (dt, 2H), 10.21 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M-H]-
실시예 44
플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00129
하기 제시된 화학식의 화합물을, 플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트(제조예 80에서 수득됨)(출발 물질)를 수성 나트륨 바이카본에이트 용액의 존재하에 사용하여, 실시예 42에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다, 70% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 673 [M-H]-
실시예 45
시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
Figure pct00130
N,N-다이메틸폼아미드(6㎖)중 4-(4-아세톡시-3-클로로페녹시)벤조산(제조예 33에서 수득됨)(370mg, 1.21mmol)의 용액을 5℃까지 냉각하고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.46㎖, 2.72mmol) 및 이어서 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(530mg, 1.39mmol)로 분할식으로 처리하였다. 용액을 질소 대기하에 30분 동안 교반한 후, (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12), 2315-28])(480mg, 1.21mmol)을 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.46㎖, 2.72mmol) 및 이어서 브로모아세토나이트릴(0.17㎖, 2.42mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.46㎖, 2.72mmol) 및 브로모아세토나이트릴(0.17㎖, 2.42mmol)로 처리하고, 상온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖) 및 염산(2N 수용액)(30㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 설페이트), 진공중에 농축 건조하였다. 잔사를 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 75:25, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 다이클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 → 75:25, 부피 기준, 구배 용리)로 용리하는 실리카 겔상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다, 80mg, 5% 수율.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.52-2.70 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.57-5.77 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.87 (dt, 2H), 10.23 (br s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 682 [M+H+] 680 [M-H]-
실시예 46 내지 49
하기 제시된 화학식의 화합물을, (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12), 2315-28]) 및 적절한 출발 물질을 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 사용하여, 실시예 45에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 50 내지 53
하기 제시된 화학식의 화합물을, (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11,17-다이하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실산(문헌[Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12), 2315-28]) 및 적절한 출발 물질을 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 사용하여, 실시예 45에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 브로모플루오로메탄의 용액(2-부탄온중 33% w/v 용액)을 사용하여 알킬화시켰다. 반응을 TLC 또는 LCMS 분석으로 모니터링하였다. 언급되는 경우, 소량의 조질 물질에 대한 반-분취용 HPLC로 정제하였다(회복된 수율은 조질 반응 수율을 반영하지 않음).
반-분취용 HPLC: 컬럼은 페노메넥스 루나(phenomenex luna) 5㎛ 컬럼이었다. C18 100Å 코어로 패킹되었다. 치수 = 150 x 21.2. 검출은 254nm에서 설정되고, PC는 트라이루션(trilution) 2.1 소프트웨어 제어 길슨(Gilson) 시스템(액체 핸들러 및 펌프). 모든 경우에 사용된 구배는 다음과 같다: 0 내지 2.5분 = 95% 수성 (물중 0.05% 폼산). 2.5 내지 17.5분 = 95% 수성 내지 95 % 유기(아세토나이트릴중 0.05% 폼산). 17.5 내지 22.5분 = 95% 유기.
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
하기 화합물이 또한 상기한 바와 유사한 과정을 사용하여 제조될 수 있다:
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조에이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[({6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]피리딘-3-일}카본일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]니코틴에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 6-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]니코틴에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(6-하이드록시피리다진-3-일)옥시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(5-하이드록시피라진-2-일)옥시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-시아노-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-시아노-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조에이트;
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[3-(다이메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]벤조에이트;
시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
(11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조에이트; 및
(11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[4-(다이메틸카바모일)-3-하이드록시페녹시]벤조에이트.
시험관내 약리학적 활성
화학식 I의 화합물의 약리학적 활성을 글루코코티코이드 작용제 활성의 시험관내 분석, 및 단리된 백혈구 TNF-α 방출 분석(이는 생체내에서의 소염 활성의 지표이다)으로 평가하였다.
글루코코티코이드 수용체(GR) 작용제 효능을 MMTV-루시퍼라제 리포터 구축물로 안정하게 형질감염된 인간 연골육종 세포주 SW1351에서 측정하였다. SW1353은 인간 GR을 천연적으로 발현시키고, 이는 글루코코티코이드 작용제상에 결합하여 MMTV 프로모터 내부에서 글루코코티코이드 반응 요소를 활성화시켜, 루시퍼라제 유전자의 발현을 야기한다.
냉동된 SW1353 세포를 나트륨 피루베이트 또는 페놀 레드가 없고 2mM L-글루타민, 1㎍/㎖ 인슐린, 2mg/㎖ 락트알부민 가수분해물 및 0.5㎍/㎖ 아스코베이트로 보충된 DMEM 매질에서 다시 살렸다. 384-웰의 투명 바닥의 조직 배양액 처리된 플레이트에서 웰당 약 5,000개의 세포(35㎍/웰)로 세포를 시딩하였다. 스테로이드 희석액(2.5%(v/v) DMSO 및 0.05% (v/v) 플루로닉 세제)중에 준비된 스테로이드 투여량-반응 희석액을 준비하고, 5㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 스테로이드 희석액을 이용하여 부피가 웰당 50㎕가 되도록 하였다. 양성 대조군은 1μM의 덱사메타손을 함유하였다. 브라이트라이트(Britelite) 시약(10㎕; 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer))을 각각의 웰에 첨가하기 전에 가습된 항온배양기에서 공기/5% CO2 대기중에서 37℃에서 약 18시간 동안 플레이트를 항온배양하였다. 각각의 플레이트를 어두운 곳에서 2분간 항온처리하고, 발광을 LJL 바이오시스템스 어낼리스트(Biosystems Analyst) 루미노미터(luminometer)를 이용하여 정량하였다. 시험 화합물에 대한 자료(덱사메타손 양성 대조군의 %로서 표현)를 이용하여 투여량 반응 곡선을 구축하고, 이로부터 EC50 값을 측정하였다. 하기 자료를 수득하였다:
Figure pct00138
* n/a = 이용가능하지 않음
시험관내에서 인간 백혈구에 대한 화합물의 소염 활성을 또한 리포폴리사카라이드(LPS) 자극된, 단리된 인간 말초 단핵 세포(PBMC)로부터의 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 억제를 측정함으로써 평가하였다.
항-응고제로서 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 이용하여 건강한, 약을 복용하지 않은 기증자로부터 말초 정맥 혈액을 수집하였다. PBMC 제조를 위해, 혈액 시료를 멸균된 인산 완충된 염으로 1:1 희석시킨 후, 400g에서 35분 동안 원심분리된 아쿠스핀(ACCUSPIN: 상표) 시스템-히스토파크(System-Histopaque: 등록상표)-1077 튜브(미국 미주리주 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma Aldrich))를 이용하여 분리하였다. 연막 코트 세포를 PBS로 회수하고, 200g에서 10분 동아 원심분리하고, PBMC 분석 완충액(행크스 밸런스드 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution), 0.28% [w/v] 4-[2-하이드록시에틸]-1-피페라진에탄설폰산[HEPES], 0.01% [w/v] 저-내독소 소의 혈장 알부민[BSA])에 재현탁하였다. 차동 백혈구 계수를 수행하고, PBMC를 PBMC 분석 완충액에서 1㎖ 당 1 x 106개의 림프구로 희석시켰다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 0.001nM 내지 10,000nM의 적절한 농도 범위를 커버하도록 PBMC 분석 완충액(1%의 최종 DMSO 농도)에 희석시켰다. 시험 화합물 용액의 시료 또는 비히클(20㎕)을 96-웰 조직 배양액 처리된 플레이트(코닝(Corning))에 첨가하고, PBMC(160㎕)를 각 웰에 첨가하였다. LPS(20㎕, PBMC의 경우 100ng/㎖)를 첨가하기 전에, 5% CO2로 보충된 공기 대기를 함유하는 가습된 항온배양기에서 분석 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 플레이트를 추가 18시간 동안 항온배양기로 돌려보낸 후, 원심분리한 후 상층액 시료를 회수하였다. 시료중의 TNF-α를 효소-결합된 면역흡수 분석법(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재 인비트로겐(Invitrogen); 인비트로겐 키트 번호 CHC-1754)을 이용하여 측정하고 제조자의 지시에 따랐다. 투여량 반응 곡선을 구축하고, 이로부터 IC50 값을 계산하였다. 하기 자료를 수득하였다:
Figure pct00139
생체내 약리학적 활성
약리학적 활성을 하기 개시된 바와 같은 폐 염증의 생체내 모델로 평가할 수 있다. 이 과정의 주목적은, 기관을 통해 폐로 직접 주입되었을 때 화학식 I의 화합물의 소염 활성을 측정하는 것이다.
시험 화합물을 0.5% (w/v) 트윈-80을 함유하는 포스페이트 완충된 염수에서 용해시키거나 미세 현탁액으로서 제조하여 일정 범위의 투여 수준을 제공하였다. 수컷 CD 스프라규-도레이 래트(300 내지 450g)를 6마리의 연구 군으로 무작위로 선택한 후, 3ℓ/분 O2 중의 5% 이소플루란을 갖는 마취 챔버에서 간략하게 마취시켰다. 하나의 시험 화합물 제형 또는 투여 비히클(100㎕)을 해밀턴 주사기를 이용하여 각각의 마취된 래트의 기관에 직접 주입하였다. 이어서, 동물을 마취로부터 회복되게 두었다. 연구 디자인에 따라, 동물에게 1회 투여량의 화합물을 투여하거나, 1일 1회 4일 연속 처리하였다. 투여한 지 4시간 후(또는 반복 투여 연구에서는 최종 투여한 지 4시간 후), 래트를 챔버(300 x 300 x 450mm)에 두고, 최대 호흡량 부피 및 속도(5㎖, 160스트로크/분)로 초음파 분무기 및 작은 설치류 동물 통풍기 세트에 연결시켰다. 37℃로 미리 가온된 염수에 용해된 1mg/㎖의 LPS(시그마-알드리치, L2630) 10㎖를 챔버로 분무하였다. 15분 후, 통풍기 및 분무기를 끄고, 동물이 홈 게이지로 돌아오기 전에 추가 15분 동안 안개를 호흡하도록 챔버에 두었다.
LPS 처리가 종료된 지 4시간 후, 동물을 최종적으로 1㎖/kg 펜토젝트(Pentoject) IP로 마취시켰다. 기관에 캐뉼러를 꽂고, 폐를 2.6mM EDTA를 함유하는 4 x 2.5㎖ PBS로 세척하고, 세척액을 수집하였다. 1㎖의 기관지폐포 세척액(BAL)을 125㎕의 40% 소의 혈청 알부민(BSA)에 첨가하고, 애드비아(Advia) 120 혈액학 시스템(지멘스(Siemens))을 이용하여 세포를 계수하였다. 반복 투여 연구에서, 말단 혈액 시료를 각각의 래트로부터 수집하고, 혈장을 준비하고, 혈청중의 코티코스테론의 농도와 혈장중의 ACTH의 농도를 결정하였다. 일부 연구에서, 공지된 글루코코티코이드 작용제인 플루티카손 프로피온에이트를 양성 대조군으로서 개별적인 군의 래트에 투여하였다. 체중의 변화와 함께 코르티코스테론 및 ACTH 수준, 및 해부된 부신과 흉선의 중량을 전신 글루코코티코이드 작용제 효과를 평가하기 위해 사용하였다. 일부 연구에서, 공지된 글루코코티코이드 작용제, 플루티카손 프로피온에이트를 양성 대조군으로서 별개의 군에 투여하였다.
LPS-유도된 폐 호중구의 억제 및 전신 글루코코티코이드 작용제 효과의 각각의 표지에 대한 별개의 투여 반응 곡선을 구축하였다. 최대 효과의 절반 투여량(ED50) 값을 정합된 곡선으로부터 추정하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 I
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl 및 메틸로부터 선택되고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -O-CH2F, -S-CH2F, -O-CH2Cl 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-, -O-CH2 및 -CH2-O-로부터 선택된 잔기이고;
    Ar1은 페닐 또는 피리딘이고;
    Ar2는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택된 아릴 기이고;
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, -CONR7R8, -SO2NR7R8 및NHSO2CH3으로부터 선택되고;
    R6은 H 또는 CH3이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 F이고, R2가 H 또는 F인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 -O-CH2F인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar1 및 Ar2가 둘다 페닐인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 OH인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    OH 기가 X에 대한 메타 또는 파라 위치에 존재하는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H, Cl 또는 -S-CH3인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 Ia
    Figure pct00141

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -O-CH2F, -S-CH2F, -O-CH2Cl 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-, -O-CH2 및 -CH2-O-로부터 선택된 잔기이고;
    Ar1은 페닐 또는 피리딘이고;
    Ar2는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택된 아릴 기이고;
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H, CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬, -CONR7R8, -SO2NR7R8 및 NHSO2CH3으로부터 선택되고;
    R6은 H 또는 CH3이고;
    R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 Ib
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H, Cl 또는 -S-CH3이고;
    R6은 H 또는 CH3이다.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 Ic
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 Cl이다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F, -O-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H, Cl 또는 -S-CH3이고;
    R6은 H 또는 CH3이다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 Ie
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -CH2-OH, -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F, -O-CH2F 및 -S-CH2Cl로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O-, -S-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2- 및 -O-CH2로부터 선택된 잔기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 Cl이다.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 If의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 If
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    R2는 H 또는 F이고;
    R은 -O-CH2-CN, -S-CH2-CN, -S-CH2F 및 -O-CH2F로부터 선택되고;
    X는 직접 결합, 또는 -O- 및 -S-로부터 선택된 잔기이고;
    R4는 OH이고;
    R5는 Cl이다.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ig의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화합물 Ig
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    R4는 OH이고;
    R5는 Cl이다.
  17. 제 1 항에 있어서,
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-17-[(바이페닐-4-일카본일)옥시]-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-({4-[(페닐티오)메틸]벤조일}옥시)안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(4-하이드록시벤질)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(바이페닐-4-일카본일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-{[4-(페닐티오)벤조일]옥시}안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-[(4-벤질벤조일)옥시]-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-17-[(4-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소-17-[(4-페녹시벤조일)옥시]안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[4-(4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[4-(3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(4-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-{[3-하이드록시-4-(페닐티오)벤조일]옥시}-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(2-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-벤질벤조에이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조에이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-페녹시벤조에이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(3-클로로-4-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-페녹시벤조에이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(클로로메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(페닐티오)벤조에이트;
    (6알파,11베타)-6,9-다이플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트;
    (11베타)-9-플루오로-11,21-다이하이드록시-3,20-다이옥소프레그나-1,4-다이엔-17-일 4-(벤질옥시)벤조에이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-[(3-하이드록시-4-페녹시벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(2-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-9-플루오로-11-하이드록시-17-({4-[(6-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    (11베타,17알파)-17-{[(시아노메틸)티오]카본일}-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조에이트;
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-({4-[(4-클로로-3-하이드록시페닐)티오]벤조일}옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    (11베타,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조에이트;
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    (11베타,16알파,17알파)-9-플루오로-17-{[(플루오로메틸)티오]카본일}-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-일 4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조에이트;
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[4-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[3-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    시아노메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[3-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-[(4-{[4-(메틸티오)페닐]티오}벤조일)옥시]-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[3-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트;
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트; 및
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-17-({4-[4-(메틸티오)페녹시]벤조일}옥시)-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    시아노메틸 (11베타,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-9-플루오로-11-하이드록시-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(3-클로로-4-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    플루오로메틸 (6알파,11베타,16알파,17알파)-17-{[4-(4-클로로-3-하이드록시페녹시)벤조일]옥시}-6,9-다이플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-다이엔-17-카복실레이트인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  21. 효과량의 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    (a) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, (b) 류코트라이엔 길항제(LTRA), 예컨대 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제, (c) 류코트라이엔 C4 합성효소의 억제제, (d) 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 H1, H3 및 H4 길항제, (e) 충혈완화 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용제 혈관수축 교감신경작용제, (f) PDE 억제제, 예컨대 PDE3, PDE4 및 PDE5 억제제, (g) 테오필린, (h) 나트륨 크로모글리케이트, (i) 비선택적 및 선택적 COX-1 및 COX-2 억제제 둘다로부터 선택된 COX 억제제(NSAID), (j) 프로스타글란딘 수용체 길항제 및 프로스타글란딘 합성효소의 억제제, 예컨대 hPGDS, (k) 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항콜린제, (l) β2-아드레노셉터 작용제, (m) 내인성 친염증성 물질, 예컨대 IgE, IL3, IL4, IL9, IL10, IL13, IL17A, GMCSF 및 이들의 수용체에 대해 활성인 모노클론 항체, (n) 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 약물, (o) 접착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제, (p) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제, (q) 면역억제제, 예컨대 IgE 경로 및 사이클로스포린의 억제제, (r) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 예컨대 MMP9 및 MMP12의 억제제, (s) 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제, (t) 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제 억제제, 예컨대 호중구 엘라스타제 억제제, (u) 아데노신 A2a 수용체 작용제 및 A2b 길항제, (v) 유로키나제의 억제제, (w) 도파민 수용체에 작용하는 화합물, 예컨대 D2 작용제, (x) NFκβ 경로의 조절제, 예컨대 IKK 억제제, (y) 사이토킨 신호전달 경로의 조절제, 예컨대 p38 MAP 키나제, PI3 키나제, JAK 키나제, syk 키나제, EGFR, MK-2, fyn 키나제 또는 ITK, (z) 점액용해제 또는 항-조직제로 분류될 수 있는 약물, (aa) 흡입된 코티코스테로이드에 대한 반응을 개선시키거나 다시 민감화시키는 약물, 예컨대 마콜라이드 유사체 및 PI3Kδ 또는 AKT1,2,3의 억제제, (bb) 기도에서 콜로니를 형성할 수 있는 미생물에 대해 효과적인 항생제 및 항바이러스제, (cc) HDAC 활성화제, (dd) CXCR1, CXCR2 및 CXCR3 길항제, (ee) 인터그린 길항제, (ff) 케모카인 및 케모카인 수용체 길항제, (gg) 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 및 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제, (hh) CRAC 이온 채널 차단제 및 CRAC 억제제, (ii) P2Y2 작용제 및 다른 뉴클레오타이드 수용체 작용제, (jj) P2X7 길항제, (kk) VAP1의 억제제, (ll) 트롬복산의 억제제, (mm) 니아신, 및 (nn) 점착 인자, 예컨대 VLAM, ICAM 및 ELAM으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    β2-아드레노셉터 작용제 및/또는 항콜린제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    글루코코티코이드 수용체가 관련된 질병, 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    피부병, 예컨대 습진, 건선, 피부염, 소양증 및 과민감성 반응; 코, 목 및 폐의 염증성 병태, 예컨대 비염, 부비강염, 천식, 비강 폴립, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 섬유증; 내장의 염증 질병, 예컨대 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염; 자가면역 질병, 예컨대 류마티스 관절염; 및 안구 병태, 예컨대 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병, 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  27. 제 26 항에 정의된 군으로부터 선택되는 질병, 질환 또는 병태의 치료용 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
  28. 효과량의 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물로 인간을 비롯한 포유동물을 치료함을 포함하는, 글루코코티코이드 수용체 작용제를 사용하는 상기 포유동물의 치료 방법.
  29. 제 1 항에 따른 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 IV의 중간체:
    화학식 IV
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Ar1 및 Ar2는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 O 또는 S이다.
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