KR20120014154A - 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드 - Google Patents

모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드 Download PDF

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크리스틴 엠. 슈발리에
스콧 엘. 닥스
크리스토퍼 엠. 플로레스
류리
마크 제이. 마씨엘랙
마크 이. 맥도넬
마리나 아이. 네렌
스티븐 프라우티
매튜 토드
수이-포 장
주빈
에리카 엘. 눌톤
호우세 클레멘트
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

통증을 포함하여, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물은 하기와 같이 화학식 (I)로 나타난다:
[화학식 (I)]
Figure pct00046

(여기서, Y, r, R2 및 Z는 본원에서 정의됨).

Description

모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드{HETEROAROMATIC AND AROMATIC PIPERAZINYL AZETIDINYL AMIDES AS MONOACYLGLYCEROL LIPASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 그 전체가 본원에 참조로서 삽입된 2009년 4월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제 61/171,660 호의 이점을 주장한다.
본 출원은 가출원 명칭이 모노아실글리세롤 리파제 억제제로서의 헤테로방향족 및 방향족 피페라지닐 아제티디닐 아미드인 2009년 4월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제 61/171,661 호에 관한 것이다.
연방정부 지원 연구 또는 개발에 관한 언급
하기 기재되는 본 발명의 연구 및 개발은 연방정부로부터 지원을 받지 않았다.
본 발명은 신규 모노아실글리세롤 리파제(MGL) 억제제, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 질환, 증후군, 또는 상태가 MGL에 의해 영향을 받는 포유류 및/또는 인간을 포함한 대상에서 MGL 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
대마(cannabis sativa)는 오랫동안 통증 치료에 사용되어 왔다. Δ9-테트라하이드로칸나비놀은 대마로부터의 주요 활성 성분이고, 칸나비노이드 수용체의 작용제이다(문헌[Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215]). 2가지 칸나비노이드 G 단백질-결합 수용체가 클로닝되었는데, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1, 문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 유형 2(CB2, 문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])이다. CB1은 시상하부 및 중격의지핵(nucleus accumbens)과 같은 뇌 영역에서는 중심부에서 뿐만 아니라 간, 위장관로, 췌장, 지방 조직 및 골격근에서는 주변부에서 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 단핵구와 같은 면역 세포 내에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 및 특정 상태에서는 또한 뇌 내에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]) 및 골격근(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심장근 내에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 주로 발현된다. 합성 작용제를 사용하는 약리학적, 해부학적 및 전기생리학적 데이타가 풍부한 것은, CB1/CB2를 통한 증가된 칸나비노이드 신호화가 급성 통각수용(nociception)의 시험에서 무통(analgesia)을 촉진시키고 만성 신경병증 및 염증성 통증의 모델에서 통각과민 및/또는 이질통을 억제시킴을 나타낸다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334]).
합성 칸나바노이드 수용체 작용제의 효능은 잘 문서화되어 있다. 더욱이, 칸나비노이드 수용체 길항제 및 녹아웃 마우스를 사용한 연구는 또한, 엔도칸나비노이드 시스템이 통각수용의 중요한 조정제임을 시사하였다. 아난다미드(anandamide, AEA)(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]) 및 2-아라키디노일글리세롤 (2-AG)(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97])은 2가지 주요 엔도칸나비노이드이다. AEA는 지방산 아미드 하이드롤레이즈(FAAH)에 의해 가수분해되고, 2-AG는 모노아실글리세롤 리파제(MGL)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). FAAH의 유전적 제거는 내인성 AEA를 상승시키고 급성 및 염증성 통증의 모델에서 CB1-의존성 무통을 초래하며(문헌[Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27]), 이는 엔도칸나비노이드 시스템이 자연적으로 통각수용을 억제시키도록 작용함을 제시한다(문헌[Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]). FAAH 녹아웃 마우스를 사용한 엔도칸나비노이드 수준의 구성적 증가와는 달리, 특정 FAAH 억제제의 사용은 일시적으로 AEA 수준을 상승시키고 생체내에서 항통각수용(antinociception)을 초래한다(문헌[Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81]). 엔도칸나비노이드-매개 항통각수용 톤(antinociceptive tone)에 대한 추가의 증거는 주변부에서의 독성 자극 후 알려진 통증 중심인 수도관주위 회색질(periaqueductal gray)에서의 AEA의 형성(문헌[Walker et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-203])에 의해, 그리고 역으로 척수에서의 CB1 안티센스 RNA의 투여 후 통각과민의 유발에 의해 나타난다(문헌[Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9]).
2-AG에 관해서, 정맥내 전달은 꼬리회피(tail flick)(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]) 및 열판(hot plate)(문헌[Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9]) 어세이에서 무통을 생성한다. 반대로, 주어진 2-AG 단독은 열판 어세이에서 진통제가 아니지만, 다른 2-모노아실글리세롤(즉, 2-리놀레오일 글리세롤 및 2-팔미토일 글리세롤)과 병용되는 경우 유의한 무통이 수득되며, 이는 "안투라지 효과(entourage effect)"로서 알려진 현상임을 지시하였다(문헌[Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31]). 이들 "안투라지" 2-모노아실글리세롤은 2-AG와 함께 공동-방출되고, 주로 MGL 상의 활성 부위에 대한 경쟁에 의해 2-AG 분해를 부분적으로 억제시킴으로써 엔도칸나비노이드 신호화를 강력하게 하는 내인성 지질이다. 이는 합성 MGL 억제제가 유사한 효과를 가질 것임을 제시한다. 실제로, 상대적으로 약한 합성 MGL 억제제인 URB602는 급성 염증의 쥣과 모델에서 항통각수용 효과를 보여주었다(문헌[Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794]).
합성 칸나비노이드 작용제의 사용이 결론적으로 증가된 칸나비노이드 신호화가 진통제 및 항염증성 효과를 생성함을 나타낸다고 하더라도, 이들 화합물의 불필요한 부작용으로부터 이들 유리한 효과를 분리하는 것은 어려워졌다. 대안적인 접근법은 2-AG의 수준을 상승시킴으로써 엔도칸나비노이드 시스템의 신호화, 중추신경계(CNS) 및 위장관로에서 엔도칸나비노이드의 고도의 풍부함을 증진시키는 것이며, 이는 MGL의 억제에 의해 달성될 수 있다. 따라서, MGL 억제제는 통증, 염증 및 CNS 장애(문헌[Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83]) 뿐만 아니라 상승된 안내압으로 인해 발병하는 질환 상태 및 녹내장의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Xhuanhong; Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14]).
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며;
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 페닐, 또는 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 1,3,5-트라이아지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
여기서, 페닐 또는 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환되고;
r은 1 내지 2의 정수이고;
R2는 부재이거나 옥소이고;
Z는
(a) NRaRb로 치환된 페닐
(여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 페닐(C1-2알킬)이고; Rb의 페닐, Rb의 페닐(C1-2알킬)의 페닐, 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 요오도 치환체로 임의 치환되고;
대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 헤테로사이클릴은 임의로 벤조기와 융합됨);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(c) C5 - 8사이클로알킬, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 페닐(C1-3)알킬, 페닐(C1-3)알콕시, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
(d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rd는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬이고; 페닐(C1-2알킬)의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
(f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸티오 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 1개의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
(h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
(i) C5 - 8사이클로알킬 (여기서, C5 - 8사이클로알킬은 1개의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환됨);
(j) 벤조융합된 C5 - 8사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 8사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 8사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
(l) 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴
(여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, C5 - 8사이클로알킬, 페닐, 페닐(C1-2)알콕시, 페닐(C2-4)알키닐 및 다이클로로페녹시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 여기서, 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 추가로 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨); 및
(o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 추가로 C5 - 6사이클로알킬로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(단, 화학식 (I)의 화합물은
Y는 3-메틸피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재(absent)이고, Z는 4-바이페닐인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-(페닐카르보닐)페닐인 화합물;
Y는 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 4-사이클로헥실-페닐인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 3-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐인 화합물;
Y는 5-시아노피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 4-바이페닐인 화합물;
Y는 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 4-바이페닐인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, r은 2이고, R2는 부재이고, Z는 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-페닐-비닐인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-페닐에틸인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-t-부틸-벤족사졸-6-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-(4-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1-메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1-아이소부틸-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-5-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-벤질페닐인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1S)-1-(2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2,2-다이페닐에틸인 화합물; 또는
Y는 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물 이외의 것임)
본 발명은 추가로, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 장애, 질환, 증후군, 또는 상태의 치료 또는 개선 또는 예방을 위한 MGL의 억제제로서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 통증, 그러한 통증을 초래하는 질환, 염증, 및 CNS 장애와 같이 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 장애, 질환, 증후군, 또는 상태를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진다.
본 발명은 또한, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제 및 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 것을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이루어진 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 약제 또는 약학적 조성물의 제조를 위한, 이를 필요로 하는 대상에서의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약학적 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
치환기 단독 또는 그의 일부로서 사용되든지간에 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬을 말한다. 따라서, 표기된 탄소 원자 수(예를 들어 C1 -8)는 독립적으로 알킬 부분 내 탄소 원자의 수 또는 더 큰 알킬-함유 치환체의 알킬 부분을 말한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예컨대 (C1 -6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1 - 6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 말하고, 여기서, 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬을 말하고, 여기서, 알케닐 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 알키닐 사슬은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 당업자는 추가로, 용어 "비닐" 및 "에테닐"이 상호교환적으로 사용되어 C2알케닐 치환기를 지정함을 알게 될 것이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 그러한 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 8-원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 말한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원(member)은 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 말하고, 이는 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 용어 헤테로사이클릴에는, 1 내지 2개의 구성원이 질소인 5- 내지 7-원의 비방향족 사이클릭 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 질소이고 2개 이하의 구성원이 산소 또는 황이고 적어도 하나의 구성원이 질소, 산소 또는 황 중 임의의 것이어야 하는 5- 내지 7-원의 비방향족 사이클릭 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 함유하고, 임의로 고리가 6- 또는 7-원인 경우, 이는 2개 이하의 불포화 결합을 함유한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한, 가교되어 바이사이클릭 고리를 형성하는 2개의 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않고 헤테로아릴기라고 말하지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭인 경우, 헤테로사이클의 2개의 고리 모두는 비-방향족이고, 고리의 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐 포함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페라지닐이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 달리 주지되지 않는 한, 헤테로사이클은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착된다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 말한다. 헤테로사이클 고리는 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있다. 달리 주지되지 않는 한, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 말한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 말하고, 이는 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 용어 헤테로아릴에는, 고리가 탄소 원자로 이루어지고 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는 5- 또는 6-원의 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5-원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 하나의 구성원, 및 또한 3개 이하의 추가의 질소를 함유한다. 6-원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 6-원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 많아야 2개의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴이 바이사이클릭인 경우, 적어도 하나의 헤테로원자는 각각의 고리 내에 존재한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트라이아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함된다. 달리 주지되지 않는 한, 헤테로아릴은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착된다.
달리 주지되지 않는 한, 용어 "벤조-융합된 헤테로아릴"은 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 말한다. 헤테로아릴 고리는 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 임의 융합된 벤젠 고리가 있는 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 주지되지 않는 한, 벤조-융합된 헤테로아릴은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
용어 "포르밀"은 -C(=O)H 기를 말한다.
용어 "옥소"는 (=O) 기를 말한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그의 접두사 루트(prefix root) 중 어느 것이 치환체(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭에 나타나는 경우라면 언제든지, 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 주어진 그러한 제한을 포함하는 것으로 해석된다. 지정된 탄소 원자의 수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분에서, 또는 알킬이 그의 접두사 루트로서 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분에서의 탄소 원자의 수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환체에 있어서, 표기된 탄소 원자 수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 뿐만 아니라, 이들의 하위 조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
치환체에 관해, 용어 "독립적으로"는 하나 초과의 치환체가 가능한 경우, 치환체가 서로 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
달리 주지되지 않는 한, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 본원에서 나타난 그러한 방법들 뿐만 아니라 당업계에 알려진 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해, 당업자에 의해 선택될 수 있음을 이해한다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규약 하에, 표기된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환체는 하기 화학식의 기를 말한다:
Figure pct00002
.
입체중심에서 용어 "R"은 입체중심이 순전히 당업계에서 정의된 바와 같은 R-배열임을 지정하고; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 입체중심에서 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전히 그렇지만 알려지지 않은 배열임을 지정하는데 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RS"는 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 말한다. 유사하게는, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하고 분자 내에서 또다른 입체중심에 대해 알려지지 않은 배열인 입체중심을 말한다.
스테레오 결합 지정 없이 도시된(drawn) 하나의 입체중심을 함유하는 화합물은 2개의 거울상이성질체의 혼합물이다. 스테레오 결합 지정 없이 도시된 2개의 입체중심을 함유하는 화합물은 4개의 부분입체이성질체의 혼합물이다. "RS"라고 표지되고 스테레오 결합 지정과 함께 도시된 2개의 입체중심이 있는 화합물은 도시된 바와 같이 상대적인 입체화학을 갖는 2-성분 혼합물이다. "*RS"라고 표지되고 스테레오 결합 지정과 함께 도시된 2개의 입체중심이 있는 화합물은 알려지지 않은 상대적인 입체화학을 갖는 2-성분 혼합물이다. 스테레오 결합 지정 없이 도시된 비표지된 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 스테레오 결합 지정과 함께 도시된 비표지된 입체중심에 대해, 절대 입체화학이 도시된다.
본 명세서, 특히 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
DCC = N,N-다이사이클로헥실카르보다이이미드
DCM = 다이클로로메탄
DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
DMSO = 다이메틸설폭사이드
EDTA = 에틸렌 다이아민 테트라아세트산
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N",N"-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HEPES = 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
min = 분(들)
MPLC = 중압(medium pressure) 액체 크로마토그래피
mCPBA = m-클로로퍼옥시벤조산
PIPES = 피페라진-N,N′-비스(2-에탄설폰산
sec = 초(들)
TEA = 트라이에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말하며, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의료적 반응을 유도하고 치료될 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 증상의 개선 또는 부분적인 개선을 포함하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 성분을 치료적 유효량으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 성분의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 특정량을 초래하는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~을 치료하는", "치료", "~을 개선시키는" 등은 질환, 상태, 또는 장애와 싸울 목적으로 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 관리 및 케어하는 것을 포함해야 할 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하거나, 증상 또는 합병증을 개선시키거나, 질환, 상태, 또는 장애를 제거하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~을 예방하는" 및 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발달의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 상태의 발달의 지연 또는 회피를 포함해야 할 것이다.
당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상(즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 증상의 적어도 하나의 증상을 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 더욱이, 이를 필요로 하는 대상은 추가로, 예방될 장애, 질환 또는 상태의 임의의 증상을 나타내지 않았으나, 의사, 임상의 또는 다른 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 상태를 발병시킬 위험에 있는 것으로 여겨지는 대상(바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 상태, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 상태를 발병시킬 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 기질(들)의 농도를 증가시킴으로써 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 화합물을 포함하고자 한다. 용어 "MGL-조정되는"은, 예를 들어, 통증 및 그러한 통증을 초래하는 질환 뿐만 아니라 염증 및 CNS 장애와 같이, MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하여, MGL 효소의 조정에 의해 영향을 받는 상태를 말하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 주지되지 않는 한, 용어 "~에 영향을 미치다" 또는 "~에 의해 영향을 받는" (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 말하는 경우)은 하나 이상의 증상의 빈도 및/또는 중증도 또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 명시의 감소를 함축하고; 및/또는 하나 이상의 증상의 발달 또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 명시 또는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발달의 예방을 함축해야 할 것이다.
본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에서 유용하다. 그러한 방법은, 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유류, 및 인간을 포함한 대상에 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 통증; 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애; 염증 및/또는 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱 특히, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 염증성 통증, 염증성 과민증 상태 및/또는 신경병증 통증의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료, 개선 및/또는 예방에 유용하다.
염증성 통증의 예는 염증성 장질환, 내장 통증, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증(back pain), 요통(lower back pain), 관절 통증, 복부 통증, 흉통, 진통, 근골격 질환, 피부 질환, 치통, 열병(pyresis), 화상, 태양화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요도 감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함한 질환, 상태, 증후군, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증을 포함한다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민/과민증이다. 염증성 통각과민의 예는 염증, 골관절염, 류마티스 관절염, 등통증, 관절 통증, 복부 통증, 근골격 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 태양화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요도 감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론 질환을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염, 비내 과민증(nasal hypersensitivity), 가려움, 접촉성 피부염 및/또는 피부 알러지 및 만성 폐색성 폐질환을 포함한 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태를 포함한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 증진된 내장 과민증이 존재하는 염증성 내장 통각과민의 치료가 필요한 대상에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 이로 이루어진, 및/또는 이로 본질적으로 이루어진, 염증성 내장 통각과민을 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체신경 통각과민의 치료가 필요한 포유류에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 체신경 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 양태는 신경병증 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증 통증의 예는 암, 신경학적 장애, 척수 및 말초신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 유육종증, 말초 신경병증, 양측 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 하악 관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증, 환지통, 뼈골절, 경구 신경병증 통증, 샤르코 통증, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 갈랑-바레 증후군, 지각 이상성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 발열후 신경염(postfebrile neuritis), 이동 신경염(migrating neuritis), 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경염, 목팔 신경통, 두개 신경통, 안면 신경통, 설인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모통(Morton's) 신경통, 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 레드 신경통, 슬러더(Sluder's) 신경통, 나비입천장 신경통, 안와상 신경통(supraorbital neuralgia), 삼차 신경통, 여성외음부통, 또는 비디안 신경통(vidian neuralgia)을 포함하여 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증을 포함한다.
신경병증성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민증이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예는 신경병증성 통증(신경통), 척수 신경 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통을 포함한다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 냉각에 대한 과민증이 존재하는 신경병증 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상에 본원에서 정의된 바와 같은, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이로 이루어진, 및/또는 본질적으로 이로 이루어진 신경병증 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CNS 장애의 예는 불안 장애, 예컨대 사회 불안장애, 외상후 스트레스 장애, 공황장애, 사회 공포증, 특수 공포증, 패닉 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애 뿐만 아니라 우울증, 예컨대 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증을 포함한다.
본 발명은 본원에서 더욱 상세히 기재되는 바와 같이 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고;
[화학식 (I)]
Figure pct00003
여기서, 화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선, 및/또는 예방하는데 유용하다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 하기 표 1 내지 2에서 열거된 대표적인 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 임의의 단일 화합물 또는 화합물의 하위부류에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 양태는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 본원에서 정의된 변수(예를 들어, Y, r, R2, Z 등)의 하나 이상에 대해 선택된 치환체는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별 치환체 또는 치환체의 임의의 하위부류로부터 선택됨)을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시 양태는 본원에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염(여기서, 본원에서 정의된 변수(예를 들어, Y, r, R2, Z 등)의 하나 이상에 대해 선택된 치환체는 독립적으로 하기 표 1 내지 2의 목록에서 예시된 것들로부터의 임의의 개별 치환체 또는 치환체의 임의의 하위부류로부터 선택됨)을 포함한다.
본 발명의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 대표적인 화합물은 하기 표 1 및 2에서 열거된 바와 같다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
한 실시 양태에서, 본 발명은 r이 1인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 r이 2인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 R2가 부재인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 R2가 옥소인 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴은 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환된다.
또다른 실시 양태에서,본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴은 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-2알킬, 트라이플루오로메틸, C1-2알콕시, C1-2알킬티오 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 페닐, 3-트라이플루오로메틸-페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메틸티오-페닐, 2-니트로-페닐 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 5-시아노-피리드-2-일, 5-브로모-피리드-2-일, 3-클로로-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 3-요오도-피리드-2-일, 3-메틸-피리드-2-일, 4-메틸-피리드-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조아이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]-티아디아졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 5-시아노-피리드-2-일, 5-브로모-피리드-2-일, 3-클로로-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 3-요오도-피리드-2-일, 3-메틸-피리드-2-일, 4-메틸-피리드-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 페닐, 3-트라이플루오로메틸-페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메틸티오-페닐 및 2-니트로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 피리드-2-일-, 3-시아노-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일 및 벤즈이속사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 벤즈이속사졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 피리미딘-2-일 및 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Y는 피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일 및 벤즈이속사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서 Z는
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 페닐(C1-2알킬)이고; 여기서, Rb의 페닐, Rb의 페닐(C1-2알킬)의 페닐 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이 헤테로사이클릴은 벤조기에 임의 융합됨);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 말단 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(c) C5 - 8사이클로알킬, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 페닐(C1-3)알콕시, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
(d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고; Rd는 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬(C1-4)알킬이고; 페닐(C1-2)알킬의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
(f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
(h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
(i) C5 - 6사이클로알킬 (여기서, C5 - 6사이클로알킬은 하나의 C1 - 5알킬 치환체로 임의 치환됨);
(j) 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 6사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
(l) 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 C5 - 6사이클로알킬, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 페닐(C1-2)알콕시, 다이클로로페녹시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 여기서, 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨); 및
(o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 C5 -6사이클로알킬로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서, Z는
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 벤질이고; Rb의 페닐 또는 벤질 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 1-피롤리디닐 또는 1-아제파닐을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일; 여기서, 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨;
(c) 사이클로헥실, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 벤질옥시, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
(d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rd는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬이고; 페닐(C1-2)알킬의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
(f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
(h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
(i) 사이클로헥실 (여기서, 사이클로헥실은 하나의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환됨);
(j) 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 6사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
(l) 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 벤질옥시, 다이클로로페녹시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
(n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨); 및
(o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 사이클로헥실로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다:.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서, Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-요오도-4-클로로-페닐, 4-(1,1-다이메틸-프로필)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(페닐옥시)-페닐, 3-요오도-4-메틸-페닐, 3-메틸-4-요오도-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-요오도페닐, 2-(벤질옥시)-페닐, 바이펜-3-일, 4-(이미다졸-1-일)-페닐, 4-(페닐카르보닐)-페닐, 2-(아이소인돌릴-1,3-디온)-페닐, 3-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)-페닐, 3-(페닐카르보닐)-페닐, 4-니트로페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)옥시)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일, 6-메톡시-나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-2-일, 2-(9-옥소-플루오레닐), 플루오렌-2-일, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-요오도-페닐에틸, 4-(t-부틸)-페닐에틸, 3-요오도-페닐에틸,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
, 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 4-아이소프로필-페닐-에테닐, 3-트라이플루오로메틸-페닐-에테닐, 3-에톡시-페닐-에테닐, 4-(n-펜틸)-사이클로헥실, 4-(t-부틸)-사이클로헥실, 4-펜틸-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일, 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 2-페닐-벤즈이미다졸-5-일, 4-페닐-5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일, 5-벤질옥시-인돌-2-일, 1-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 1,5-다이페닐-피라졸-3-일, 1-(4-아미노설포닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일), 5-(4-메틸페닐)-푸란-2-일, 5-(4-메톡시페닐)-푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 5-페닐-푸란-2-일, 1-페닐-피라졸-4-일, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-2-일, 3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-부틸-피리드-2-일, 4-벤질옥시-인돌-2-일, 인돌-5-일, 5-(페닐에티닐)-푸란-2-일, 5-(3,5-다이클로로페닐옥시)-푸란-2-일, 잔텐-3-일-9-온, 1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, (1-사이클로헥실-인돌린-5-일)-에테닐- 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서, Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-요오도-4-클로로-페닐, 4-(1,1-다이메틸-프로필)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(페닐옥시)-페닐, 3-요오도-4-메틸-페닐, 3-메틸-4-요오도-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-요오도페닐, 2-(벤질옥시)-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)옥시)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일-에틸, 6-메톡시-나프트-2-일, 2-(9-옥소-플루오레닐), 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-요오도-페닐에틸, 4-(t-부틸)-페닐에틸, 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 4-(n-펜틸)-사이클로헥실, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일, 2-페닐-벤즈이미다졸-5-일, 4-페닐-5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일, 잔텐-3-일-9-온, 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서, Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서
Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일-에틸, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일 및 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서, Z는 4-사이클로헥실-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-벤질페닐, 4-다이에틸아미노페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)페닐, 9-옥소-플루오렌-2-일 및 2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상에 관한 것이며, 여기서, r은 1 내지 2의 정수이고; R2는 부재이고; Y는 이후에 정의된 바와 같이 (Y-a) 내지 (Y-b)기로부터 선택되고; 및/또는 Z는 이후에 정의된 바와 같이 (Z-a) 내지 (Z-f)기로부터 선택되며; 단, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 이외의 것이다:
화합물 #200: Y는 3-메틸피리딘-2-일이고, Z는 4-바이페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #201: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(페닐카르보닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #202: Y는 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, Z는 4-사이클로헥실-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #203: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 3-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #204: Y는 5-시아노피리딘-2-일이고, Z는 4-바이페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #205: Y는 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, Z는 4-바이페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #206: Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐이고, r은 2이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #207: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-페닐-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #208: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-페닐에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #209: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-t-부틸-벤족사졸-6-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #210: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(4-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #211: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #212: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #213: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1-메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #214: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #215: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1-아이소부틸-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #216: Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
화합물 #217: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2-벤질페닐인 화합물;
화합물 #218: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일인 화합물;
화합물 #219: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸인 화합물;
화합물 #220: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 (1S)-1-(2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸인 화합물;
화합물 #221: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일인 화합물;
화합물 #222: Y는 피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 2,2-다이페닐에틸인 화합물; 또는
화합물 #223: Y는 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물.
본원에 사용된 바와 같이, (Y-a)는, Y가 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1,3,5-트라이아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; Y는 시아노, 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Y-b)는, Y가 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1,3,5-트라이아지닐, 벤조[d]이속사졸릴, 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고; Y는 시아노, 트라이플루오로메틸, 클로로, 브로모, 요오도, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Z-a)는 Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3 )알콕시, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) 페닐 (여기서, 페닐은 C1 - 4알콕시, 요오도, C1 - 6알킬, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환됨);
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 페닐은 요오도, C1 - 6알킬, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이고 Rd는 C1 - 4알킬 또는 사이클로헥실(C1-4)알킬임);
(f) 페닐(C2-4)알케닐 (여기서, 페닐은 하나의 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, 또는 페닐 치환체로 임의 치환됨);
(g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
(h) 사이클로헥실 (여기서, 사이클로헥실은 하나의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환됨);
(i) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬 (여기서, 사이클로헥실 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(j) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 C3 -6사이클로알킬로 임의 치환됨);
(k) 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 페닐(C1-4)알콕시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는
(l) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일 부분은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-페닐 치환체는 각각 1 내지 2개의 클로로 치환체 또는 아미노설포닐로 임의로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Z-b)는, Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3 )알콕시, 3- 또는 4-페닐메틸, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) 알콕시, 요오도, 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 페닐은 NRcRd로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rd는 C1 - 4알킬 또는 사이클로알킬(C1-4)알킬임);
(f) 2-페닐-비닐 (여기서 페닐이 트라이플루오로메틸티오로 임의 치환됨);
(g) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬 (여기서 상기 사이클로헥실은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(h) 벤족사졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨); 또는
(i) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 하나의 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-페닐 치환체는 각각 1 내지 2개의 클로로 치환체 또는 아미노설포닐로 임의로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Z-c)는, Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로 Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3 )알콕시, 3- 또는 4-페닐메틸, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) 알콕시, 요오도, 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 페닐은 NRcRd로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rd는 C1 - 4알킬 또는 사이클로알킬(C1-4)알킬임); 또는
(f) 2-페닐-비닐 (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오로 임의 치환됨);
(g) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬, 여기서, 사이클로헥실은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨; 또는
(h) 벤족사졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Z-d)는, Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로 Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3)알콕시, 3-페닐메틸, 4-페닐메틸, 피롤릴, 피라졸릴, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) 알콕시, 요오도, C1 - 6알킬, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 상기 페닐은 요오도, C1 - 6알킬, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1 - 4알킬이고, Rd는 C1 - 4알킬 또는 사이클로헥실(C1-4)알킬임);
(f) 페닐(C2-4)알케닐 (여기서 페닐은 하나의 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, 또는 페닐 치환체로 임의 치환됨);
(g) 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환된 나프틸;
(h) 하나의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환된 사이클로헥실;
(i) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬 (여기서, 상기 사이클로헥실은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(j) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 C3 -6사이클로알킬로 임의 치환됨);
(k) 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 페닐(C1-4)알콕시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는
(l) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 하나의 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-페닐 치환체는 각각이 1 내지 2개의 클로로 치환체 또는 아미노설포닐로 임의로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다:
본원에 사용된 바와 같이, (Z-e)는, Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 또는 Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3)알콕시, 3-페닐메틸, 4-페닐메틸, 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) 알콕시, 요오도, 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 페닐은 NRcRd로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rd는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬임);
(f) 2-페닐-비닐 (여기서 페닐은 트라이플루오로메틸티오로 임의 치환됨);
(g) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬 (여기서 상기 사이클로헥실은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
(h) 벤족사졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨); 또는
(i) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 하나의 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-페닐 치환체는 각각 1 내지 2개의 클로로 치환체 또는 아미노설포닐로 임의로 독립적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, (Z-f)는, Z가
(a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐이고; Rb의 페닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 또는 Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성함);
(b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 하나의 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 상기 바이페닐-3-일 및 바이페닐-4-일의 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨);
(c) 사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐(C1-3 )알콕시, 3-페닐메틸, 4-페닐메틸, 또는 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환된 페닐;
(d) C1-4알콕시, 요오도, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
(e) 페닐(C1-2)알킬 (여기서, 페닐은 NRcRd로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rd는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬임); 또는
(f) 2-페닐-비닐 (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오로 임의 치환됨);
(g) 벤조융합된 사이클로헥실(C1-4)알킬 (여기서, 사이클로헥실은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨); 또는
(h) 벤족사졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미할 것이다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00013
상기 식에서, 화학식 (I)의 화합물은
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (3-플루오로-4-페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (2-사이클로헥실)벤족사졸-6-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-페닐메틸-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 3-(페닐카르보닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(페닐카르보닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일메틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 3-(4-플루오로-페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 9H-플루오렌-1-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 플루오렌-9-온-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-3-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 퀴놀린-6-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1H-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 3-메틸-벤조푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-페닐-푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(4-메톡시페닐)푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(페닐에티닐)푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(4-메틸-페닐)푸란-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (4-페녹시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1-프로필-인돌-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(1-사이클로헥실-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (4-아제판-1-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(사이클로헥실-메틸-아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(페닐-메틸-아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(4-(사이클로헥실메틸-메틸-아미노)페닐)-에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일)에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(1,1-다이메틸-프로필)-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(4-t-부틸-페닐)에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(4-트라이플루오로메틸티오-페닐)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(4-클로로-페닐)-1-(4-아미노설포닐-페닐)-1H-피라졸-3-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-(페닐메톡시)인돌-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-페닐메톡시-1H-인돌-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-n-부틸-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (3-페녹시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메톡시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (2-페닐메톡시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(아이소인돌-1,3-디온-2-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 6-메톡시-나프트-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1,2-다이페닐-에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 (3-페녹시)페닐메틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-(1-t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-페녹시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-요오도-3-메틸-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (3-플루오로-4-페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메틸)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-t-부틸-사이클로헥실이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-n-펜틸-사이클로헥실이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(4-아이소프로필-페닐)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(바이페닐-4-일)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 5-n-부틸-피리딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 퀴놀린-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-페닐-5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-요오도-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-요오도-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메톡시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-요오도-피리딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메톡시)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-요오도-피리딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메틸)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 1-페닐-1H-피라졸-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 4-다이에틸아미노-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-(3-에톡시페닐)-비닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리딘-2-일이고, Z는 2-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 티아졸-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 벤조티아졸-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 벤족사졸-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 5-브로모-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 3-요오도-4-메틸-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-클로로-3-요오도페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 3-요오도-4-메톡시페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 2-(3-요오도-페닐)에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 2-(4-요오도-페닐)에틸이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-클로로-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 5-클로로-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 벤조[d]이속사졸-3-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일이고, Z는 4-사이클로헥실-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 1,3,5-트라이아진-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 4-메틸-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-메틸-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-시아노-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 5-시아노-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일이고, Z는 (4-사이클로헥실)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 옥소인 화합물;
Y는 4-메틸-피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-시아노-피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 티아졸-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 벤조티아졸-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 벤족사졸-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 5-브로모-피리딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(4-플루오로페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(2-클로로페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(3,4-다이클로로페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(4-메톡시페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-다이메틸아미노-페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-피롤-1-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-피라졸-1-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-이미다졸-1-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-피롤리딘-1-일)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 2-메틸-1-페닐-1H-벤즈이미다졸-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 1-사이클로헥실-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-니트로페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(2-요오도페닐메틸아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(5-요오도-푸란-2-일메틸아미노)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 4-(4-요오도페닐)페닐이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 2-메톡시페닐이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 2-메틸티오페닐이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 2-니트로페닐이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 바이페닐-4-일이고, r은 2이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-피롤리딘-1-일)페닐이고, r은 2이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 (4-페닐메틸)페닐이고, r은 2이고, R2는 부재인 화합물;
Y는 피리미딘-2-일이고, Z는 6-트라이플루오로메틸-벤조티엔-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시 양태에서, 본 발명은 Y는 피리미딘-2-일이고, r은 1이고, R2는 부재이고, Z는 바이펜-4-일인 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고, 여기서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 염증성 통증 및 신경병증 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00014
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 염증성 통증을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00015
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 염증성 통증은 내장 통증 및 염증성 통각과민, 바람직하게는 내장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 염증성 통각과민을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00016
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 염증성 통각과민은 궤양성 대장염이다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 신경병증 통증을 치료, 개선 또는 예방하는 것에 관한 것이고; 이 방법은 이를 필요로 하는 대상(포유류 및/또는 인간 포함)에게 본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
[화학식 (I)]
Figure pct00017
;
및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 신경병증 통증은 신경병증 냉이질통이다.
의약에서의 용도에 대해, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 염은 비-독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 산 부분을 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 및 사차 암모늄염과 같이 적합한 유기 리간드를 사용해 형성된 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산과 같은 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 나트륨 하이드록사이드, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록사이드를 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 양태는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 실시 양태를 치료 또는 예방하는 방법에서, 용어 "~을 투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수 없으나 환자에의 투여 후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 양태의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그러한 것으로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는, 본원에 사용된 바와 같은 용어 화합물이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하고자 함을 이해할 것이다.
본 발명의 특정 실시 양태에 따른 화합물의 제조 과정이 입체이성질체의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체는 제조 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 개별 거울상이성질체는 거울상이성질체특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예컨대, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분해할 수 있다.
본 발명의 한 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함하고, 이로 이루어지고/거나, 본질적으로 이로 이루어진 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물에는 상기 화합물의 (-)-이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00018
.
본 발명의 다른 실시 양태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함하고, 이로 이루어지고, 본질적으로 이로 이루어진 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물에는 상기 화합물의 (+)-이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 존재하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00019
.
본 발명의 다양한 실시 양태의 화합물의 임의의 제조 과정 동안에, 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기를 사용해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용해 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 양태의 화합물(그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)이 단독으로 투여될 수 있더라도, 이들은 일반적으로, 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 또는 수의학 실습면에서 선택된 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 양태는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 실시 양태의 약학적 조성물에서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 용해제(들), 및 그의 조합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여량 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절하다면, 한 번에 적어도 하나의 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 풍미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비내)에 의해 또는 좌제 또는 페서리(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진 크림 내로 혼입될 수 있다. 이들은 또한, 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고, 이로 이루어지고/거나 본질적으로 이로 이루어진 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정화제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 피부내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 성분, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
볼측 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가로 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 약학적 조제 기술에 따라 화합물(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 목적하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하며; 고형 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한, 당과 같은 성분으로 임의 코팅될 수 있거나, 주요 흡수 및 분해 위치를 조정하기 위해 장-코팅(enterically -coated)될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 용해제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 평균(70㎏) 인간에 대해 일일 당 약 1회 내지 4회의 섭생에서 약 0.1㎎ 내지 약 3000㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 특히 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 더욱 특히, 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 투여량 범위의 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 성분 화합물을 포함하며; 그럼에도 불구하고, 당업자에게는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량이 치료될 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 다양할 것임이 확연하다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 바람직하게는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 약 0.01㎎, 약 10㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 및 약 500㎎ 함유하는 정제 형태로 제공된다.
유리하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 일일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 일일 총 투여량은 매일 2회, 3회 및 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
투여될 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 진행에 따라 다양할 것이다. 또한, 대상 연령, 중량, 식이요법 및 투여 시간을 포함한 치료될 특정 대상과 연관된 요소는 적절한 치료적 수준 및 목적하는 치료적 효과를 달성하기 위해 투여량을 조정할 필요성을 초래할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
당업자는 적합한 공지의 그리고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험 둘다는 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물의 능력의 예측임을 인식할 것이다. 당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 투여량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 임의의 전술한 조성물 및 투여 섭생에서, 또는 그러한 조성물 및 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에게 요구되는 경우라면 언제든지 당업계에서 구축된 투여 섭생을 사용해 투여될 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기재되고 후속하는 도식에서 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 도식 및 실시예에 기재된 특정 화학 반응 및 특정 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 도식에 사용되는 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 당업자의 기술 이내이다.
R2가 부재인 화학식 (I)의 화합물이 하기 도식 1에서 나타난 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
도식 1
따라서, 적합하게 치환된 화학식 (V)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물은 적합하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물(여기서, P는 -CH(페닐)2, 벤질, t-부틸, 메틸 등, 바람직하게는 -CH(페닐)2와 같이 적합하게 선택된 질소 보호기임), 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물과; DIPEA, TEA, 피리딘 등과 같은 유기 염기의 존재 하에; 아세토니트릴, THF, DCM 등과 같은 유기 용매 내에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃ 범위 내의 온도에서 반응하여; 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 수득한다.
화학식 (VII)의 화합물은 알려진 방법에 따라 탈보호되어, 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, P가 -CH(페닐)2인 화학식 (VII)의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 유기 용매 내에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응함으로써 탈보호된 다음, 메탄올과 같은 유기 용매 내에서 환류되어, 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IX)(여기서, LG1은 -C(O)Cl 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, LG1은 화학식 (IX)의 화합물, 알려진 화합물 또는 알려진 방법에 의해 제조되는 화합물의 벤조-융합된 부분의 벤젠 고리 상의 목적하는 결합 위치에서 결합됨)의 적합하게 치환된 화합물과 HATU, HBTU, DCC 등과 같은 적합하게 선택된 커플링제의 존재 하에; 임의로 DIPEA, TEA, 피리딘 등과 같은 적합하게 선택된 유기 염기의 존재 하에; 아세토니트릴, DMF, DCM 등과 같은 유기 용매의 존재 하에 반응하여; 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 수득한다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 옥소임)은 하기 도식 2에서 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00022
도식 2
따라서, 적합하게 치환된(및 필요하다면 및/또는 바람직하다면, 적합하게 보호된) 화학식 (Ia)의 화합물은 산화되어, 화학식 (Ib)의 상응하는 화합물을 수득한다. 더욱 특히, 화학식 (Ia)의 적합하게 치환된 화합물은 mCPBA, H2O2 등과 같은 적합하게 선택된 산화제와 DCM, 클로로포름, 아세트산 등과 같은 용매 내에서; 바람직하게는 실온에서 반응하여; 화학식 (Ib)의 상응하는 화합물을 수득한다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 나타난 것으로서, 하기에 후속하는 특허청구범위에 나타낸 발명을 어떤 방식으로든 제한하려는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안될 것이다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"은 생성물이 단리된 물리적 상태를 제한하지 않고, 예를 들어, 고체, 오일, 폼, 고무, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: 화합물 #12
바이페닐-4-일-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논
Figure pct00023
단계 A: 2-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-피리미딘
CH3CN(40㎖) 내 2-피페라진-1-일-피리미딘(2.48g, 15.10mmol, 알파(Alfa)) 및 메탄설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스테르(4g, 12.6mmol, 오크우드(Oakwood))의 용액에 DIPEA(2.63㎖, 15.10mmol)를 실온에서 첨가하였다. 다음, 생성 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 사이에서 분획화하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 (2x)로 세정한 다음, 1N HCl (2x)로 추출하였다. 수성층을 냉각시킨 다음, 1N NaOH를 사용해 pH를 조정하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 MPLC에 의해 정제하여, 2-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-피리미딘을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-피리미딘
CH2Cl2(20㎖) 내 2-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-피리미딘(2.03g, 5.27mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.704㎖, 15.79mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 메탄올(4㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 냉각시켰다. 다이에틸 에테르(40㎖)를 생성 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 2-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-피리미딘을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 바이페닐-4-일-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논
DMF(4㎖) 내의 2-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-피리미딘(0.172g, 0.87mmol) 및 HATU(0.347g, 0.913mmol)의 용액에 DIPEA(0.607㎖, 3.48mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 바이페닐-4-카르복실산(0.87mMol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. H2O(8㎖)를 첨가하고, 생성 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰고, 농축시켰다. 생성 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 바이페닐-4-일-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논을 수득하였다.
상기 실시예 1에서 기재된 절차에 따라 그리고 적합하게 선택되고/거나 치환된 시약, 출발 물질 및 당업자에게 알려진 정제 방법을 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 2: 화합물 #139
(6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일)-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-메타논
Figure pct00035
단계 A: 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(100㎖) 내 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10g, 53.69mmol) 및 피리딘(8.7㎖, 107.57mmol)의 용액에 (CF3CO)2O(10.5㎖, 75.54mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 2N HCl(60㎖)을 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성 잔류물인 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (MH+-Boc) 183.1, (MH+-C4H9) 227.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.45-3.7 (m, 8H), 1.5 (s, 9H).
단계 B: 2,2,2- 트라이플루오로 -1-피페라진-1-일- 에타논
CH2Cl2(60㎖) 내 화합물 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(15.15g, 53.69mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(18㎖)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 다이에틸 에테르(100㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수합하고, 다이에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성 잔류물인 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 183.1.
단계 C: 1-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로- 에타논
CH3CN(60㎖) 내 2,2,2-트라이플루오로-1-피페라진-1-일-에타논(6g, 32.94mmol) 및 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일 메탄설포네이트(12.5g, 39.38mmol)의 용액에 DIPEA(12㎖, 68.89mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 사이에서 분획화하였다. 유기층을 수성 NaHCO3(2x)로 세정한 다음, 1N HCl(2x)로 추출하였다. 수성층을 냉각시킨 다음, 염기성(pH=10)이 될 때까지 1N NaOH를 사용해 pH를 조정하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS m/z (M+H+) 404.2.
단계 D. 1-(4- 아제티딘 -3-일-피페라진-1-일)-2,2,2- 트라이플루오로 - 에타논
CH2Cl2(60㎖) 내 1-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에타논(2.11g, 5.23mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.0㎖, 18.35mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 메탄올(4㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 시, 다이에틸 에테르(50㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수합하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 238.1.
단계 E: 6-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조 [b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드(2.29mmol, 0.20㎖)를 CH2Cl2(15㎖) 내 6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산(2.03mmol, 500 ㎎)의 용액에 첨가하였다. DMF(15㎕)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 농축시켜, 6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에타논
CH2Cl2(5㎖) 내 6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드(2.03mmol, 537㎎)의 용액을 CH2Cl2(15㎖) 내 1-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-2,2,2-트라이플루오로-에타논(2.26mmol, 700 ㎎) 및 TEA의 용액에 0ㅊC에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 2시간 동안 교반하였다. 후속작업 및 추출 후에, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
단계 G: (3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일)(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티엔-2-일)메타논
20㎖의 메탄올 및 TEA(2㎖) 내 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-(1-(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)에타논(1.12mmol, 520㎎)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축시켜, (3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일)(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메타논을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 H: (3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)(6-(트라이플루오로메틸) 벤조 [b]티엔-2-일) 메타논 (화합물 #139)
THF(3㎖) 및 물(1.5㎖) 내 (3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-일)(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메타논(0.14mmol, 50㎎), 2-브로모피리미딘(0.23mmol, 37㎎), 및 K2CO3(0.34mmol, 47㎎)의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 후속작업 및 추출 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 3% 메탄올/CH2Cl2)에 의해 정제하여, (3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메타논을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.89 (m, 4 H), 3.33 (m, 1 H), 2.49 (m, 4 H); LC/MS m/z (M+H+) 448 (C21H20F3N5OS, 448.1).
실시예 3 ( 시험관내 어세이 ): MGL 효소 활성 어세이
모든 속도-기재(rate-based) 어세이를 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(아브겐(Abgene))에서 30㎕의 총 부피에서 수행하였다. 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트(4-methylumbelliferyl butyrate, 4MU-B; 시그마(Sigma)) 및 정제된 돌연변이체 MGL 효소 (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) 또는 정제된 야생형 MGL(wt-MGLL 6H-11-313)을 150mM NaCl 및 0.001% 트윈(Tween) 20을 함유하는 20mM PIPES 완충제(pH = 7.0)에서 별도로 희석시켰다. 화학식 (I)의 화합물을 카테시안(Cartesian) 허밍버드(Hummingbird)(미국, 마이애미주, 앤 아버의 제노믹 솔류션즈(Genomic Solutions, Ann Arbor, MI))를 사용해 어세이 플레이트 내로 예비분배시키고(pre-dispensed)(50nL), 그런 후 4MU-B(10μM의 최종 농도로 되게 25㎕의 1.2X용액), 및 이어서 효소(5nM의 최종 농도로 되게 5㎕의 6X 용액)를 첨가하여, 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도의 범위는 17μM 내지 0.0003μM이었다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각자 335㎚ 및 440㎚의 여기 및 방출 파장, 및 10㎚의 띠너비(샤피어(Safire)2, 테칸(Tecan))로 37℃에서 5분 동안 모니터링하였다.
억제%를 측정하기 위해, 초기 속도를 예정된 안정 상태 범위(< 10% 기질 가수분해)에서 측정하였다. 하기 방정식을 적용해 억제%를 측정하였다:
억제% = [(최대 속도 - 억제된 속도) × 100] / 최대 속도.
화학식 (I)의 화합물에 대한 IC50 값은 엑셀을 사용해 억제제 농도의 함수로서 부분 활성의 농도-반응 플롯에 대한 방정식의 피팅(fit)에 의해 측정하였다.
실시예 4 ( 시험관내 어세이 ): MGL 서모플루어(ThermoFluor) ？ 어세이
서모플루어(TF) 어세이는 단백질의 열적 안정성을 측정하는 384-웰 플레이트-기재 결합 어세이이다(문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R., J Biomol Screen 2001, 6, 429-40; Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J., Biochemistry 2005, 44, 5258-66]). 실험은 존슨 & 존슨 파마소티칼 리서치 & 디벨럽먼트, LLC(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 장비를 사용해 수행하였다. 모든 실험에서 사용되는 TF 염료는 1,8-ANS(인비트로겐(Invitrogen): A-47)였다. MGL 연구에 사용되는 최종 TF 어세이 상태는 50mM PIPES(pH = 7.0) 내 0.07㎎/㎖의 정제된 돌연변이체 MGL(mut-MGLL 11-313 L179S L186S), 100μM ANS, 200mM NaCl 및 0.001% 트윈-20이었다.
스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도에서 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 후속작업 농도-반응 연구을 위해, 화합물을 예비-분배된 플레이트(pre-dispensed plate)(그레이너 바이오-원(Greiner Bio-one): 781280) 내에서 배열하였고, 여기서, 화합물을 시리즈 내의 11개의 칼럼에 걸쳐 100% DMSO 내에서 단계희석시켰다. 칼럼 12 및 24를 DMSO 대조군으로서 사용하였고 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘다를 위해, 화합물 분취물(50nL)을 카테시안 허밍버드 액체 핸들러(handler)(미국, 마이애미주, 앤 아버의 게노믹 솔류션즈)를 사용해 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트(아브겐: TF-0384/k) 내로 직접 로봇을 이용해 예비분배하였다. 화합물 분배 후에, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여, 3㎕의 최종 어세이 부피를 달성하였다. 어세이 용액을 1㎕의 실리콘 오일(플루카(Fluka), 유형 DC 200: 85411)로 오버레이하여, 증발을 예방하였다.
바코드가 붙은 어세이 플레이트를 자동온도조절장치로 제어된 PCR-유형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 다음, 모든 실험에 대해 1℃/분의 증가율로 40℃로부터 90℃까지 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 제공되고 밴드-패스 필터(band-pass filter)(380㎚ 내지 400㎚; > 6OD 컷오프(cutoff))를 통해 여과되는 UV 광(하마마추 LC6(Hamamatsu LC6))이 있는 연속 조명(continuous illumination)에 의해 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25㎚를 검출하기 위해 여과되어 모든 384웰의 동시적이고 독립적인 판독을 초래하는 CCD 카메라(센사이스, 로퍼 사이언티픽(Sensys, Roper Scientific))를 사용하여 광도를 측정함으로써 검출되었다. 20-초 노출 시간을 이용한 단일 이미지를 각 온도에서 수합하였고, 어세이 플레이트의 주어진 영역 내 픽셀 강도의 합을 온도에 대하여 기록하고, 표준 방정식에 맞추어서, Tm 을 수득하였다(문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R., J Biomol Screen 2001, 6, 429-40]).
실시예 5: 헬라( HeLa ) 세포를 사용한 2- AG 축적 어세이
헬라 세포는 10㎖(약 4억개 세포) HEPES 완충제(HEPES 20mM, pH 7.4, NaCl 125mM, EDTA 1mM, KCl 5mM, 글루코스 20mM) 내에서 폴리트론을 이용해 균질화시켰다. 2천만개 세포(0.5㎖)로부터의 균질물을 MGL 억제제와 함께 15분 동안 인큐베이션시켜서, MGL 활성을 차단한 다음, HEPES 완충제 용액을 칼슘(10mM)과 함께 20분 동안 인큐베이션시켰다. 총 반응 부피는 5㎖이었다. 6㎖ 유기 용매 추출(2:1 클로로포름/메탄올)에 의해 반응을 중지시켰다. 메톡시 아라키도닐 플루오로포스포네이트(MAFP)를 양성 대조군으로서 사용하였다. MAFP의 부재 하에, 2-AG 수준은 약 3.4pmol/표본이다. 100nM MAFP의 존재 하에, 2-AG 수준은 174pmol/표본으로 증가한다. 유기상 내 축적된 2-AG는 하기 방정식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다: %MAFP = (화합물 2-AG/MAFP 2-AG) × 100.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 상기 실시예 3, 4 및 5에서 기재된 바와 같은 절차에 따라 시험하였고, 그 결과를 하기 표 3에서 열거하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
화합물 #200 내지 223은 상기 실시예 3, 4 및 5에서 기재된 바와 같은 어세이 절차에 따라 유사하게 시험하였고, 그 결과를 하기 표 4에 열거하였다.
Figure pct00040
실시예 6 (생체내 어세이)
C57Bl/6 마우스에서의 카라기난-유발 발 부종 모델
카라기난 투여(challenge): 수컷 C57Bl/6 마우스(타코닉(Taconic))를 30% 산소 및 70% 이산화탄소의 기체 혼합물을 사용해 약하게 진정시켰다. 27-게이지 바늘 및 주사기를 사용해, 식염수 중 카라기난의 2%(w/v) 용액 중 20마이크로리터를 우측 뒷발의 바닥면(ventral surface)의 족부(intraplantar) 공간 내로 주사하였다. 대조군에는 동일 부피의 식염수를 족부 주사하였다. 동물이 회복되도록 하고, 발 부피를 조직 부종 및 염증의 지수로서 측정하였다.
발 부피 측정: 카라기난의 주사 후의 발 부피의 증가는 조직 부종 및 염증의 측정으로서 작용한다. 하이드로-부종 측정기(hydro-plethysmometer)(유고 바자일레(Ugo Basaile))를 사용해 기저선 및 카라기난 투여후 0.5, 1, 2 및 4시간째에 발 부피를 측정하였다. 기저선으로부터의 발 부피의 % 변화를 계산하였다.
30㎎/㎏의 투여량 및 10㎖/㎏의 부피에서의 투여 직전에, 화합물 #12를 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트란의 20% 용액 내에서 제형화하였다. 화합물 #12의 단일 투여량을 카라기난 시도 전 30분째에 경구로 제공하였다. 비히클 대조군에는 10㎖/㎏의 20% 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트란 용액의 단일 경구 투여량을 제공하였다.
Figure pct00041
결과: 시도 후 4시간 째에, 카라기난은 식염수 시도와 비교해 발 부피에서 증가(각자 34.5 ± 8.2% 및 -10.7 ± 2.4%; p < 0.001)를 유발하였다. 카라기난 시도 전 30분 째에 화합물 #12를 30㎎/㎏의 투여량으로 피하에서 예비치료하면, 비히클 예비치료 및 카라기난 시도와 비교했을 때 시도 후 4시간째에 관찰된 발 부피의 증가를 약화시켰다(각자 17.7 ± 3.3% 및 34.5 ± 8.2%; p < 0.04).
실시예 7 (생체내 어세이): 신경병증성 통증
좌골 신경은 (뒷) 다리 및 발의 주요 감각운동 신경분포이다. 좌골 신경 또는 그의 구성 척수 신경에 대한 손상은 종종 통증 관련 행동을 초래한다. 래트 및 마우스에서, 실크 봉합사를 사용한 L5 척수 신경의 단단한 결찰, 실크 봉합사를 사용한 좌골 신경의 부분적인 단단한 결찰 또는 크로믹 거트 봉합사(chromic gut suture)를 사용한 좌골 신경의 느슨한 결찰은 각각 인간에서 신경병증성 통증을 연상시키는 행동을 초래한다. 이들 병변(동물 당 1개)은 마취시킨 설치류에서 수술에 의해 형성된다. 척수 신경 및 좌골 신경 병변 둘 모두는 이질통, 보통 무해한 자극에 대한 통증 반응, 및 보통 유해한 자극에 대한 과잉 반응인 통각과민을 초래한다. 사고적 외상 또는 수술적 처치로 인한 신경 손상에 의한 유발 외에도, 신경병증성 통증은 또한 당뇨병에 의해(문헌[Fox, A et al., Pain 81:307-316, 1999]) 또는 파클리탁셀 또는 빈크리스틴과 같은 화학치료제를 사용한 치료에 의해 유발될 수 있다(문헌[Yaksh, TL et al., Pain 93:69-76, 2001]).
임상에서 신경병증성 통증을 저하시키는 제제는 설치류 신경병증성 통증 모델에서도 효과적이다. 이들 제제에는 최근 승인된 심발타(Cymbalta)(문헌[Duloxetine, Iyengar, S., et al., JPET 2004 311:576-584]), 모르핀(문헌[Suzuki, R et al., Pain 1999 80:215-228]) 및 가바펜틴(문헌[Hunter, JC et al., Eur J Pharmacol 1997 324:153-160])이 포함된다. 이중 TRPV1/TRPM8 수용체 길항제 BCTC는 만성 협착 손상 설치류 신경병증성 통증 모델에서 기계적 통각과민 및 접촉성 이질통을 감소시켰다(문헌[Pomonis, JD et al., JPET 2003 306:387-393; Behrendt, H et al., Brit J Pharm 2004 141:737]). 냉이질통은 신경병증성 통증 상태의 특히 쇠약성 증상이다(문헌[Jorum E et al. Pain 2003 101: 229-235]). 이러한 설치류 모델에서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 항이질통 효과는 이들 신규 제제에 대한 임상 효과의 예측이다.
실시예 7a ( 생체내 어세이 )
신경병증성 통증의 만성 협착 손상(CCI)-유발된 모델 - 아세톤-유발 과민증
수컷 스프라그 돌리 래트(225g 내지 450g; n=5 내지 8/처리)를 사용하여, CCI에 의해 유발된 한랭 과민증을 역전시키는, 선택된 화학식 (I)의 화합물의 능력을 평가하였다. 4-0 크로믹 거트의 4개의 느슨한 결찰사를 베넷 등에 의해 기재된 바와 같이 흡입 마취 하에 좌측 좌골 신경 주변에 외과적으로 배치하였다(문헌[Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107]). CCI 수술 후 14일 내지 35일째에, 대상을 와이어 메쉬 플로어(wire mesh floor)가 있는 높이 있는 관찰 챔버(elevated observation chamber) 내에 두었고, 5회의 아세톤 적용치(대략 5분 간격으로 적용 당 0.05㎖)를 다중투여량 주사기를 사용해 발의 바닥 표면 상에 분사하였다. 발의 갑작스러운 회피 반응 또는 들어올리기를 양성 반응으로 간주하였다. 5회의 시도에 걸쳐 각각의 래트에 대하여 양성 반응의 수를 기록하였다. 기저선 회피 반응 측정 후에, 화학식 (I)의 화합물을 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP β CD), 메틸셀룰로오스, 메토셀(Methocel), 10% 솔루톨(Solutol), 또는 H2O 등과 같은 적절한 비히클 내에서, 적절한 경로 즉, 복강내(i.p.) 또는 경구로(p.o.) 투여하였다. 회피 반응 수(number of withdrawal)를 화합물 투여 후 1 내지 4시간째에 재측정하였다. 그 결과를 떨림의 억제%로 나타내는데, 이것은 각각의 대상에 대해 [1-(시험 화합물 회피 반응/시험전 회피 반응)] × 100으로 계산한 다음에, 처리에 대해 평균하였다. 화합물 #12를 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라 시험하였고, 그 결과를 하기 표 5에서 열거하였다.
Figure pct00042
실시예 8 ( 생체내 어세이 ): 내장( visceral ) 통각과민 모델
이러한 프로토콜은 내장 통각과민의 치료에서 시험 화합물의 지연성(potency) 및 효능을 평가하기 위해, 래트에서 바로스타트-조절된, 아이소바릭 직장 팽창(isobaric colorectal distensions, CRD)을 사용한다. 275g 내지 350g 중량의 수컷 스프라그 달리 래트(찰스 리버 랩스(Charles River Labs))를 온도 및 습도 조절된 방에서 케이지 당 2 내지 4마리씩 두었고 밤/낮 주기는 12시간/12시간이었으며, 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 두었다. 격리로부터 자유로워진 후 1일째에, 래트를 플렉시글래스 디바이스(G-3, 래트 ECU; 브레인트리 사이언티픽(Braintree Scientific); 브레인트리 MA(Braintree MA))에서 점차 더 긴 간단한 구속 기간(30분, 및 4시간 후, 45분)에 순응하게 하였다. 래트를 그들의 홈 케이지에 밤새 되돌려 놓았다. 다음날, 래트를 아침에 60분 동안 구속 디바이스 내에서 순응하게 하였고, 4시간 후 70% CO2: 30% O2로 약하게 마취시켰고, K-Y？ 브랜드 윤활 젤리로 윤활시킨, 고도로 순응성인 4-㎝ 길이의 폴리에틸렌 풍선을 직장 및 원거리 대장 내에 항문을 통해 삽입하였다. 풍선은, 반구 말단(aboral end)이 항문으로부터 1㎝에 있도록 그리고 풍선 카테터를 꼬리의 바닥에 테이핑함으로써 제자리에서 있도록 위치시켰다. 카테타를 풍선의 팽창 및 그래서 CRD를 조절한 컴퓨터화된 바로스타트에 연결하였다. 대장내 압력을 나타내는 풍선압을 계속 기록하였다.
의식있는 동물에서의 CRD는 내부 복부벽 근육의 수축으로 이루어진 내장운동 반사 반응(VMR)을 유도한다(문헌[Ness TJ, and Gebhart GF, Colorectal distension as a noxious visceral stimulus: physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat, Brain Res 1988, 450: 153-169]). 이들 근육의 수축은 복부내 압력을 증가시키고, 이어서 대장내 압력을 증가시킨다. 대장내 압력의 변화는 CRD를 전달하기 위해 사용되는 동일한 풍선을 통해 변환된다. 내압 VMR은 래트에서 내부 복부벽 근육에 위치한 전극으로부터 기록되는 근육전기(myoelectric) VMR을 흉내낸다(문헌[Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, and Lindstrom E., Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings, Pain 2005, 116: 220-226]).
4-분 간격으로 압력을 단계적으로(15mmHg 증가분) 증가시키는 20-초 팽창의 2개 시리즈를 전달하고 하기와 같이 내압 반응을 기록함으로써 자극-반응 데이타를 수득하였다: 대장내 압력 신호를 디지탈 1-Hz 하이패스 필터(highpass filter)에 통과시키고, 보정한 다음, CRD의 초기 15초의 적분(integral)을 기저선 감산(baseline subtraction)으로 처리하고(풍선 팽창 바로 전 15초째); 15mmHg, 30mmHg, 45mmHg의 팽창압에 대한 기저선-감산된 내압 VMR을 평균내어, 각각의 래트에 대한 대조군 자극-반응 관계를 수득하였다. 직장 풍선을 제거하고, 래트를 그들의 홈 케이지에 되돌려 놓았다.
다음날 아침, 약한 70% CO2: 30% O2 마취 하에 30% 에탄올 내 2.5%(w/v) 자이모산 A(사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)로부터; 미국, 세인트루이스의 시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co., St. Louis))의 1.5㎖ 볼루스(bolus)를 대장내 적하하여, 대장염을 유발하였다. 4시간 후, 래트를 약하게 마취시키고, 직장 풍선을 대조군 팽창에 대해 이전날에 삽입하였다. 동일한 CRD 자극을 적용하였고, 내압 VMR을 기록하였고, 실험의 대조군 과정(phase)에 대해 기재된 바와 같이 분석하였다. 래트에 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 내에서 용해된 1㎎/㎏과 함께 3㎎/㎏, 10㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏ 시험 화합물(각자 N = 14, 10 및 6)을 피하(s.c.) 투여하였다. CRD 자극을 투여 후 20분째에 적용하였다. 45mmHg에서 CRD 자극은 대조군(예비-자이모산) 상태에서 피크 반응을 유도하였고; 따라서, 각각의 래트의 반응을 그러한 압력에서 내압 VMR의 %로서 계산하였고, 대장염의 유발 전에 날짜를 기록하였고; 따라서, 각각의 래트는 그 자체의 대조군으로서 작용하였다. 45mmHg에서 후-자이모산(post-zymosan) VMR이 대조군의 100%이하인 래트(N = 7)로부터의 VMR 데이타는 배제하였다.
화합물 #12(30㎎/㎏, 피하)는 이러한 내장 통증 모델에서 45mmHg CRD에 대한 과민성 반응을 역전하였다(비히클-처리된 래트에서 103.8 ± 22.1% 대조군 대(vs) 239.6 ± 28.9 % 대조군(대조군과 비교해 P < 0.001).
실시예 9 ( 생체내 어세이 ): CFA -유발 발 복사열 과민증( paw radiant heat hypersensitivity )
각각의 래트를 열 조절된 유리 표면 상의 시험 챔버 내에 두고, 대략 10분 동안 순응하도록 놔두었다. 다음, 복사열 자극(광선)을 뒷발의 바닥 표면 상에 유리를 통해 초점을 맞추었다.발이 움직이거나 컷-오프 시간에 도달하는 경우(20초), 광전기 릴레이(photoelectric relay)에 의해 열 자극을 자동적으로 차단하였다. 열 자극에 대한 초기(기저선) 반응 잠복기(latency)를 CFA 주사 전에 각각의 동물에 대해 기록하였다. 다음, 족부 CFA 주사 후 24시간 째에, 열 자극에 대한 반응 잠복기를 재평가하였고 이를 동물의 기저선 반응 시간과 비교하였다. 반응 잠복기의 적어도 25%의 감소(즉, 통각과민)를 나타내는 래트만이 추가의 분석에 포함되었다. CFA후 잠복기 평가 직후, 시험 화합물 또는 비히클(보통 솔루톨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 또는 PEG-400)을 복강내 또는 경구로 래트에 투여하였다. 화합물처리 후 회피 반응 잠복기를 전형적으로 30분, 60분 및 120분의 고정된 시간 간격에서 평가하였다. 과민증의 역전%는 하기 화학식에 따라 계산된다: 역전% = (투여후 잠복기-투여전 잠복기)/(기저선 (CFA 전) 잠복기-투여전 잠복기) × 100.
화합물 #12(그의 상응하는 HCl 염으로서)를 20% HPβCD의 용액 내에서, 30㎎/㎏의 투여량에서 그리고 30분의 처리 시간에서 복강내 투여하였다. 화합물은 90.3%의 과민증 역전(reversal)을 초래하고 0.9㎎/㎏의 ED50값을 나타내는 것으로 측정되었다.
실시예 10: 고체, 경구 제형 - 예언적 실시예
경구 조성물의 특정 실시 양태로서, 실시예 1에서 제조된 화합물 #12 중 100㎎을 충분히 미세하게 분할된 락토스와 함께 제형화하여, 580㎎ 내지 590㎎의 총량을 제공하도록, 크기 O 하드 젤 캡슐을 채운다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    Y는 페닐, 또는 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 1,3,5-트라이아지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
    여기서, 페닐 또는 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의 치환되고;
    r은 1 내지 2의 정수이고;
    R2는 부재(absent)이거나 옥소이고;
    Z는
    (a) NRaRb로 치환된 페닐
    (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 페닐(C1-2알킬)이고; Rb의 페닐, Rb의 페닐(C1-2알킬)의 페닐 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 요오도 치환체로 임의 치환되고;
    대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이 헤테로사이클릴은 벤조기에 임의 융합됨);
    (b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 화학식 (I)의 카르보닐에 부착되는 내부 페닐 고리는 플루오로 치환체로 임의 치환되고; 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (c) C5 - 8사이클로알킬, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 페닐(C1-3)알킬, 페닐(C1-3)알콕시, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
    (d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
    (e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고; Rd는 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬(C1-4)알킬이고; 페닐(C1-2)알킬의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
    (f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸티오 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
    (h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
    (i) C5 - 8사이클로알킬 (여기서, C5 - 8사이클로알킬은 하나의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환됨);
    (j) 벤조융합된 C5 - 8사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 8사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 8사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
    (k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
    (l) 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴
    (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, C5 - 8사이클로알킬, 페닐, 페닐(C1-2)알콕시, 페닐(C2-4)알키닐 및 다이클로로페녹시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 추가로 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨); 및
    (o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 추가로 C5 - 6사이클로알킬로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다 (단, 화학식 (I)의 화합물은,
    Y가 3-메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(페닐카르보닐)페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-사이클로헥실-페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 3-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐인 화합물;
    Y가 5-시아노피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리미딘-2-일이고, r이 2이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-t-부틸-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-벤질페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-(2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,2-다이페닐에틸인 화합물; 또는
    Y가 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴은 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    r은 1 내지 2의 정수이고;
    R2는 부재이거나 옥소이고;
    Z는
    (a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 페닐(C1-2알킬)이고; Rb의 페닐, Rb의 페닐(C1-2알킬)의 페닐 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이 헤테로사이클릴은 임의로 벤조기에 융합됨);
    (b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (c) C5 - 8사이클로알킬, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 페닐(C1-3)알콕시, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
    (d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
    (e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고; Rd는 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬(C1-4)알킬이고; 페닐(C1-2)알킬의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
    (f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
    (h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
    (i) C5 - 6사이클로알킬 (여기서, C5 - 6사이클로알킬은 하나의 C1 - 5알킬 치환체로 임의 치환됨);
    (j) 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 6사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
    (k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
    (l) 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴
    (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 C5 - 6사이클로알킬, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 페닐(C1-2)알콕시, 다이클로로페녹시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨; 및
    (o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐; 여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 C5 -6사이클로알킬로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은,
    Y가 3-메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(페닐카르보닐)페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-사이클로헥실-페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 3-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐인 화합물;
    Y가 5-시아노피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리미딘-2-일이고, r이 2이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-t-부틸-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-벤질페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-(2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,2-다이페닐에틸인 화합물; 또는
    Y가 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 1,3,5-트라이아지닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴은 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-2알킬, 트라이플루오로메틸, C1-2알콕시, C1-2알킬티오 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환되고;
    r은 1 내지 2의 정수이고;
    R2는 부재이거나 옥소이고;
    Z는
    (a) NRaRb로 치환된 페닐 (여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이고; Rb는 C1 - 4알킬, 사이클로알킬, 페닐, 푸라닐메틸, 또는 벤질이고; 여기서, Rb의 페닐 또는 벤질, 또는 Rb의 푸라닐메틸의 푸라닐은 하나의 요오도 치환체로 임의 치환되고; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들 둘다가 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 1-피롤리디닐 또는 1-아제파닐을 형성함);
    (b) 바이페닐-3-일 또는 바이페닐-4-일 (여기서, 말단 페닐 고리는 트라이플루오로메틸, C1 - 4알콕시, 클로로, 다이클로로, 플루오로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (c) 사이클로헥실, -NHC(=O)사이클로헥실, 페닐옥시, 페닐카르보닐, 벤질옥시, 벤질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 아이소인돌-2-일-1,3-디온, 2,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일; 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일옥시, 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐;
    (d) C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 요오도, 클로로 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐;
    (e) 페닐(C1-2)알킬- (여기서, 페닐은 요오도, 플루오로, C1 - 6알킬, 페닐, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고; Rd는 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬(C1-4)알킬이고; 페닐(C1-2)알킬의 C1 - 2알킬은 페닐로 임의 치환됨);
    (f) 페닐(C2-4)알케닐- (여기서, 페닐은 트라이플루오로메틸티오, C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (g) 나프틸 (여기서, 나프틸은 하나의 C1 - 4알콕시 치환체로 임의 치환됨);
    (h) 플루오레닐 또는 잔테닐 (여기서, 플루오레닐 또는 잔테닐은 옥소로 임의 치환됨);
    (i) 사이클로헥실 (여기서, 사이클로헥실은 하나의 C1 - 6알킬 치환체로 임의 치환됨);
    (j) 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬 또는 벤조융합된 C5 - 6사이클로알킬(C1 -4)알킬 (여기서, 상기 C5 - 6사이클로알킬 부분은 1 내지 4개의 메틸 치환체로 임의 치환됨);
    (k) 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일 (여기서, 바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-일은 C1 - 6알킬로 임의 치환됨);
    (l) 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 및 벤조푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴
    (여기서, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴은 사이클로헥실, C1 - 4알킬, 페닐, 트라이플루오로메틸, 벤질옥시, 다이클로로페녹시, 및 페닐-에티닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의 치환되고; 헤테로아릴 상의 페닐 치환체는 추가로 메틸, 메톡시, 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (m) 1,5-다이페닐-1H-피라졸-3-일 (여기서, 피라졸-3-일은 메틸 치환체로 임의 치환되고; 1,5-다이페닐 치환체의 각각의 페닐기는 클로로, 다이클로로 또는 아미노설포닐로부터 선택되는 치환체로 임의 치환됨);
    (n) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일 (여기서, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일은 페닐 또는 트라이플루오로메틸 치환된 페닐로 임의 치환됨); 및
    (o) 벤조융합된 헤테로사이클릴(C2-4)알케닐 (여기서, 벤조융합된 헤테로사이클릴은 벤조 고리를 통해 C2 - 4알케닐에 부착되고; 벤조융합된 헤테로사이클릴은 사이클로헥실로 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은,
    Y가 3-메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(페닐카르보닐)페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-사이클로헥실-페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 3-(사이클로헥실카르보닐아미노)페닐인 화합물;
    Y가 5-시아노피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 5-트라이플루오로메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리미딘-2-일이고, r이 2이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐-비닐인 화합물;Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-페닐에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-t-부틸-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2-다이아이소부틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-메틸-2-프로필-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1-아이소부틸-2-(4-메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-5-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-벤질페닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 (1S)-1-(2-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)에틸인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2,2-다이페닐에틸인 화합물; 또는
    Y가 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y는 페닐, 3-트라이플루오로메틸-페닐, 4-트라이플루오로메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 2-메틸티오-페닐, 2-니트로-페닐, 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 5-시아노-피리드-2-일, 5-브로모-피리드-2-일, 3-클로로-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 3-요오도-피리드-2-일, 3-메틸-피리드-2-일, 4-메틸-피리드-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1 내지 2의 정수이고;
    R2는 부재이거나 옥소이고;
    Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-요오도-4-클로로-페닐, 4-(1,1-다이메틸-프로필)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(페닐옥시)-페닐, 3-요오도-4-메틸-페닐, 3-메틸-4-요오도-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-요오도페닐, 2-(벤질옥시)-페닐, 바이펜-3-일, 4-(이미다졸-1-일)-페닐, 4-(페닐카르보닐)-페닐, 2-(아이소인돌릴-1,3-디온)-페닐, 3-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일)-페닐, 3-(페닐카르보닐)-페닐, 4-니트로페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)옥시)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일-에틸, 6-메톡시-나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-2-일, 2-(9-옥소-플루오레닐), 플루오렌-2-일, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-요오도-페닐에틸, 4-(t-부틸)-페닐에틸, 3-요오도-페닐에틸,
    Figure pct00044
    ,
    Figure pct00045
    , 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 4-아이소프로필-페닐-에테닐, 3-트라이플루오로메틸-페닐-에테닐, 3-에톡시-페닐-에테닐, 4-(n-펜틸)-사이클로헥실, 4-(t-부틸)-사이클로헥실, 4-펜틸-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일, 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 2-페닐-벤즈이미다졸-5-일, 4-페닐-5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일, 5-벤질옥시-인돌-2-일, 1-(2,4-다이클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 1,5-다이페닐-피라졸-3-일, 1-(4-아미노설포닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일, 5-(3-트라이플루오로-메틸-페닐)-푸란-2-일), 5-(4-메틸페닐)-푸란-2-일, 5-(4-메톡시페닐)-푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 5-페닐-푸란-2-일, 1-페닐-피라졸-4-일, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-2-일, 3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-부틸-피리드-2-일, 4-벤질옥시-인돌-2-일, 인돌-5-일, 5-(페닐에티닐)-푸란-2-일, 5-(3,5-다이클로로페닐옥시)-푸란-2-일, 잔텐-3-일-9-온, 1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일, (1-사이클로헥실-인돌린-5-일)-에테닐- 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은,
    Y가 3-메틸피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 5-시아노피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 4-바이페닐인 화합물;
    Y가 피리미딘-2-일이고, r이 2이고, R2가 부재이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)-비닐인 화합물;
    Y가 피리딘-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물; 또는
    Y가 3-트라이플루오로메틸페닐이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y는 피리드-2-일-, 3-시아노-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일 및 벤즈이속사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1이고;
    R2는 부재이고;
    Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-요오도-4-클로로-페닐, 4-(1,1-다이메틸-프로필)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 3-(페닐옥시)-페닐, 3-요오도-4-메틸-페닐, 3-메틸-4-요오도-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-요오도페닐, 2-(벤질옥시)-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)옥시)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일-에틸, 6-메톡시-나프트-2-일, 2-(9-옥소-플루오레닐), 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-요오도-페닐에틸, 4-(t-부틸)-페닐에틸, 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 4-(n-펜틸)-사이클로헥실, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일, 2-페닐-벤즈이미다졸-5-일, 4-페닐-5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일, 잔텐-3-일-9-온, 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 피리드-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y는 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 티아졸-2-일, 5-트라이플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 및 벤즈이속사졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1이고;
    R2는 부재이고;
    Z는 4-(N-메틸-N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-(N-(2-요오도벤질)-아미노)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-(4-요오도페닐)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-(N-(5-요오도-푸란-2-일메틸)아미노)-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일 및 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티엔-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 피리드-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y는 피리드-2-일, 3-시아노-피리드-2-일, 피리미딘-2-일 및 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1이고;
    R2는 부재이고;
    Z는 4-(N-메틸,N-사이클로헥실-아미노)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-아제파닐)-페닐, 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-페닐, 4-(4-메톡시페닐)-페닐, 4-(2-클로로페닐)-페닐, 4-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3,4-다이클로로페닐)-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)-페닐, 4-페닐옥시-페닐, 4-사이클로헥실-페닐, 4-벤질-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-다이메틸아미노-페닐, 4-부틸-페닐, 4-다이에틸아미노-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-페닐, 1,1,4,4,테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-6-일-에틸, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)-페닐에틸, 4-(트라이플루오로메틸-티오)-페닐-에테닐, 2-메틸-3-페닐-벤즈이미다졸-6-일, 1-아이소프로필-2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실-2-메틸-벤즈이미다졸-4-일, 1-프로필-인돌-5-일 및 1-(2,4-다이클로로페닐)-4-메틸-5-(4-클로로페닐)-피라졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Y는 피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 티아졸-2-일 및 벤즈이속사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1이고;
    R2는 부재이고;
    Z는 4-사이클로헥실-페닐, 바이펜-4-일, 4-(N-사이클로헥실카르보닐-아미노)-페닐, 4-벤질페닐, 4-다이에틸아미노페닐, 3-요오도-4-메톡시-페닐, 3-(4-플루오로페닐)-페닐, 4-(3-플루오로페닐)-페닐, 4-(N-메틸-N-사이클로헥실메틸-아미노)페닐, 9-옥소-플루오렌-2-일 및 2-사이클로헥실-벤조옥사졸-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 (단, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 피리드-2-일이고, r이 1이고, R2가 부재이고, Z가 2-사이클로헥실-벤족사졸-6-일인 화합물 이외의 화합물이다).
  9. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.
  12. MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 통증, 염증성 통증, 염증성 과민증 상태 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 통증인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 염증성 통증인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 내장 통증인 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 궤양성 대장염인 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 신경병증성 통증인 방법.
  19. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 신경병증성 냉(cold)이질통인 방법.
  20. 제 12 항에 있어서, MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애가 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서, 이러한 치료를 위한 약제 또는 약학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  22. 염증성 통증 또는 신경병증성 통증의 치료가 필요한 대상에서, 이러한 치료를 위한 약제 또는 약학적 조성물을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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