KR20120013306A

KR20120013306A - 아릴피페라진 유도체의 조성물, 합성, 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20120013306A
Application number: KR1020117022225A
Authority: KR
Inventors: 락스미네레이얀 바트; 프라브후 프라사드 모하패트라; 코우아코우 에이디
Original assignee: 레비바 파마슈티칼스, 아이엔씨.
Priority date: 2009-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2012-02-14
Also published as: NZ595263A; US20150005298A1; US8431570B2; US20100216783A1; US20160229821A1; US8188076B2; EP2400968B1; BRPI1009757A2; EP2400968A1; EP2400968A4; US8461154B2; US8575185B2; ES2605232T3; AU2010217772A1; US20150166493A1; US8859552B2; PT2400968T; RU2506262C2; IL214754A0; US9975862B2

Abstract

본 발명은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료에 유리하게 사용될 수 있는 아릴피페라진 유도체를 제공한다.

Description

아릴피페라진 유도체의 조성물, 합성, 및 사용 방법{COMPOSITIONS, SYNTHESIS, AND METHODS OF UTILIZING ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2009년 2월 26일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/155,791 호의 이점 및 우선권을 청구하며, 상기 출원은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

발명의 분야

본 발명은 아릴피페라진 유도체의 조성물, 아릴피페라진 유도체의 합성, 및 아릴피페라진 유도체의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 보다 특히 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 약리학적 치료에 유용한 아릴피페라진계 화합물의 합성, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.

정신 질환의 치료에 사용되는 약물을 정신병치료제라 칭한다. 전형적 정신병치료제(때때로 통상적인 정신병치료제라 지칭된다)는 1세대 정신병치료 약물의 부류이며 정신분열증을 포함한 정신병의 치료에 사용된다. 전형적 정신병치료제로는 클로르프로마진(THORAZINE(등록상표)), 플루페나진(PROLIXIN(등록상표)), 할로페리돌(HALDOL(등록상표)), 티오틱센(NAVANE(등록상표)), 트라이플루오로페라진(STELAZINE(등록상표)), 퍼페나진(TRILAFON(등록상표)), 및 티오리다진(MELLARIL(등록상표))이 있다. 1990년대에 도입된 2세대 정신병치료제는 비정형 정신병치료제라 지칭된다. 상기 1세대 정신병치료제에 비해, 상기 비정형 정신병치료제는 환각 및 망상 등의 양성 증상을 감소시킴에 있어서 동등하게 유효한 것으로 보이나, 무감각, 금단, 정서적 우울증 등 정신분열증의 음성 증상을 경감시킴에 있어서는 상기 전형적 정신병치료제보다 더 양호할 수도 있다. 현재 임상 사용 중인 상기 비정형 정신병치료제로는 아리피프라졸(ABILIFY(등록상표)), 클로자핀(CLOZARIL(등록상표)), 리스페리돈(RISPERDAL(등록상표)), 올란자핀(ZYPREXA(등록상표)), 퀘티아핀(SEROQUEL(등록상표)), 및 지프라시돈(GEODON(등록상표))이 있다.

비정형 정신병치료제는 전형적 정신병치료제보다 추체외로 증상(EPS) 및 지연성 운동장애(TD)를 야기하는 경향이 감소되었다. 상기 비정형 정신병치료제와 관련된 추가적인 이점들은 음성 증상의 보다 양호한 치료, 보다 양호한 순응성, 인지 장애에 대한 가능한 이점, 및 보다 낮은 재발률을 포함한다. 그러나, 상기 비정형 정신병치료제들의 부류 내에서, 효능과 부작용 모두에 있어서 차이가 있다. 클로자핀은 EPS를 유발하지 않으며, 지금까지 인간에 사용된 모든 다른 정신병치료제들보다 명백히 더 유효하다. 그러나 상기는 그의 부작용, 및 일부 국가에서 과립구 감소증에 대한 계속되는 의학적 모니터링의 필요성으로 인해 생활을 변경시키는 약물이다. 상기는 현저하게 제한된 용도를 갖는다. 가장 많은 양의 효능 데이터를 갖는 다른 비정형 정신병치료제는 리스페리돈과 올란자핀이다. 이들 약물은 오늘날 가장 흔하게 사용되는 일선 정신병치료제이다. 이는 상기 약물들이 통상적인 약물들보다 더 임상적으로 유효하고 클로자핀보다 사용하기 훨씬 더 용이하므로 확실하다. 그러나, 리스페리돈과 올란자핀은 모두 부작용으로 인해 제한된다. 리스페리돈은 프로락틴 상승, 체중 증가 및 용량 의존성 EPS를 야기한다. 올란자핀 사용은 지질 및 글루코스 이상 외에 훨씬 더 많은 체중 증가와 관련이 있다. 퀘티아핀 및 지프라시돈은 리스페리돈 및 올란자핀보다 더 안전한 대안일 수 있으나, 이들 약물은 다른 비정형 정신병치료제들만큼 임상적으로 유효하지 않은 것으로 보인다. 아리피프라졸은 2002년 11월 자로 정신분열증의 치료에 대해 FDA에 의해 승인된 신세대 비정형 정신병치료 약물들 중 하나이다(Satyanarayana, C. et al. WO 2006/030446; Tsujimori, H. et al. WO 2004/063162; Salama, P. et al. WO 2004/099152; Wikstorm, H. et al. WO 2003/064393). 상기는 2005년 3월 자로 급성 조증, 및 양극성 장애와 관련된 혼재성 삽화의 치료에 대해 승인되었다. 아리피프라졸은 치료 반응, 효능 및 허용성에 관하여 다른 비정형 정신병치료제와 크게 다르지 않다.

비정형 정신병치료제는 다양한 정신질환들로 인해 아동 및 청소년에 점점 더 사용되고 있는 중이다. 비정형 정신병치료제가 처방되는 병으로는 양극성 장애, 정신병적 우울증, 정신분열증, 전반적 발달장애, 주의력-결핍/과잉행동장애(ADHD), 반항성 장애(ODD), 및 품행장애가 있다. 상기 치료제는 또한 격노, 불면증 및 식욕부진의 치료에 징후적으로 사용된다. 보다 어린 환자들은 비정형 정신병치료제의 치료와 관련된 부작용, 특히 체중 증가 및 약물 유발된 당뇨병의 위험성이 더 높은 것으로 보인다.

일반적으로, 비정형 정신병치료제들은 전형적인 정신병치료제의 부작용들 중 다수, 예를 들어 진정, 정좌불능증, 체중 증가, 추체외로 증상(EPS), 신경 악성 증후군, 및 지연성 운동장애를 공유하며; 상기 치료제들이 갖는 보다 오랜 경험은 새로운 위험성, 예를 들어 대사 증후군 및 QTc 연장을 고려할 필요가 있는 것으로 나타났다. QTc 연장은 토사 드 팡(TdP)의 치명적인 심부정맥을 생성시키는 잠재적인 부담을 갖는 것으로 공지되어 있다. 약물 유발된 불리한 대사효과들, 예를 들어 체중 증가, 지질 이상, 및 당뇨병이 비정형 정신병치료제로 치료된 정신병 환자들에서의 증가된 이환율 및 사망률 중 일부의 원인일 수도 있는 다양한 의학적 질환들에 대한 주요 위험 인자로서 확인되었다.

표적을 벗어난 약리학 및 약물 대 약물 상호작용은 주로 상기 비정형 정신병치료제들과 관련된 부작용들 중 대부분의 원인일 수 있다. 정신분열증 및 관련된 정신질환의 치료에 현재 사용되고 있는 모든 비정형 정신병치료 약물들은 불량한 치료 표적 선택성을 갖는다. 예를 들어, 가장 널리 처방되는 비정형 정신병치료 약물 중 하나인 올란자핀 및 가장 유효한 비정형 정신병치료 약물인 클로자핀은 12 개가 넘는 수용체, 예를 들어 도파민(D₁, D₂, D₃ 및 D₄), 세로토닌(5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₆ 및 5-HT₇), 아드레날린 작용성 약물(알파 1 및 알파 2), 히스타민(Hi), 무스카린성(Mi), 도파민 운반체(DAT) 및 노르에피네프린 운반체(NET) 수용체에 대해 중대한 활성들을 갖는 것으로 보고된다(Miyamoto et al., Molecular Psychiatry, 2005, 10, 79). 유사하게, 다른 FDA 승인된 비정형 정신병치료제, 예를 들어 리스페리돈 및 아리피프라졸이 또한 상기 언급한 수용체들 중 9개가 넘는 수용체에 대해 중대한 활성을 갖는 것으로 보고된다. 현행 연구는 도파민(D₂) 및 세로토닌(5-HT_1A 및 5-HT_2A) 수용체에 대한 활성을 나타내는 화합물들이 의도된 정신병치료 효과를 가질 수 있는 반면(Snyder, S.H., Nature 2008, 452, 38-39; Di Pietro, N.C., Seamans, J.K., Pharmacopsychitry 2007, 40(SI), S27-S33; Stark, A.D. et al, Psychopharmacology 2007, 190, 373-382), 세로토닌, 5HT_2C, 히스타민(Hi) 및 아드레날린 작용성 약물(알파 1) 등의 다른 수용체들에 대한 활성을 나타내는 화합물들은 심부정맥과 같은 부작용들을 야기할 수도 있음을 제시한다.

현재 임상적으로 사용되는 비정형 정신병치료제들(아리피프라졸, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 및 지프라시돈)은 정신분열증이 있는 사람들의 치료에 현저한 진전을 나타내지만, 개선된 안전성 프로파일을 갖는 새로운 정신병치료 약물이 필요하다.

따라서, 현재 이용할 수 있는 요법보다 개선된 치료 표적 선택성을 갖는 신규의 정신병치료제의 개발은 정신분열증 및 관련된 정신질환의 치료에 유효하고 더 안전한 약물을 제공할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료를 위한 화합물, 상기 화합물의 합성, 상기 화합물의 조성물 및 사용 방법을 제공하며, 이때 상기 화합물은 아릴피페라진 유도체이다. 본 발명은 상기와 같은 아릴피페라진 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 아릴피페라진계 비정형 정신병치료제의 사용 방법, 및 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료를 위한 아릴피페라진계 비정형 정신병치료제의 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료에 특히 유효하고 더 안전한 차세대 신규 정신병치료제를 제공한다. 상기 화합물은 그의 매우 바람직한 약리학, 대사, 약역학 프로파일로 인해 유리하다. 본 발명의 화합물은

1) 도파민 2(D₂) 수용체에 대한 친화성을 발휘하도록;

2) 세로토닌 1A(5-HT_1A) 수용체에 대한 친화성을 발휘하도록;

3) 세로토닌 2A(5-HT_2A) 수용체에 대한 친화성을 발휘하도록;

4) 치료학적으로 불활성이거나 최소 활성인 대사 산물(들)을 형성하도록

디자인된다.

하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트 또는 부분입체이성체 혼합물을 포함하는 아릴피페라진 유도체를 제공한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

A는 -(CH₂)_n-, -0-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n-, -S(0)(0)-(CH₂)_n-, -NH-(CH₂)_n-,

-CH₂-0-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-0-CH₂-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S-CH₂-CH₂-,

-CH₂-S(0)(0)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S(0)(0)-CH₂-CH₂-, -0-C(0)-(CH₂)_n-,

-S-C(0)-(CH₂)_n-, -NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-0-(CH₂)_n-,

-CH₂-C(0)-NH-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-C(0)-0-CH₂-CH₂-,

-(CH₂)_n-C(0)-NH-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-S-CH₂-CH₂-,

-CH₂-0-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-S-C(0)-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_n-0-C(O)-CH₂-CH₂-, (CH₂)_n-NH-C(0)-CH₂-CH₂-, or

(CH₂)_n-S-C(0)-CH₂-CH₂-, 이고, 여기에서 n은 1 내지 7의 정수이며;

B는 O, S, S(O)(O), 또는 NR⁵이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아실알킬옥시카보닐, 아실옥시알킬옥시카보닐, 아실알킬옥시카보닐아미노, 아실옥시알킬옥시카보닐아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알킬아설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴알콕시, 아릴알콕시카보닐알콕시, 아릴알콕시카보닐알킬아미노, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐알콕시, 아릴옥시카보닐알킬아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 카보네이트, 시아노, 할로, 헤테로아릴옥시카보닐, 하이드록시, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트, 설포네이트, 또는 설폰아미드이고, 여기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 및 A는, 비 제한적으로 ²H(중수소), ³H(삼중수소), ¹³C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P 및 ³⁵S를 포함하는 동위원소로 임의로 치환될 수도 있다.

본 발명의 하나의 태양에서, 본 내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 하나의 태양에서, 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증 중 하나의 치료가 필요한 환자에게 본 내용의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 개시한다.

본 발명의 하나의 태양에서, 본 내용의 화합물을 사용하여 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증을 치료한다.

본 발명의 하나의 태양에서, 본 내용의 화합물을 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용한다.

현재 이용할 수 있는 요법보다 개선된 치료 표적 선택성을 갖는 신규의 정신병치료제로 정신분열증 및 관련된 정신질환의 치료에 유효하고 더 안전한 약물을 제공하는 효과가 있다.

본 발명은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료에 유용한 아릴피페라진 유도체의 합성, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 약리학적 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

정의

달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여, 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기에 제공된 정의들을 갖는다. 본 발명에서 직접 정의되지 않은 임의의 용어들은 본 내용의 분야 내에서 이해되는 바와 같은 상기 용어들과 통상적으로 관련된 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "하나의" 및 "상기"는 내용상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함에 특히 주의해야 한다.

표준 화학 용어들의 정의는 참고 문헌들, 예를 들어 [Carey and Sundberg(1992), "Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed.", Vols. A and B, Plenum Press, New York]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에서 질량 분광학, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법들을 사용할 것이다. 본 발명에 개시된 조성물 및 제형들을 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990]에서 입수할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 염을 사용하여 실시할 수 있다.

"본 발명의 화합물"은 본 발명에 개시된 화학식 1에 의해 포함되는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물을 그의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 확인할 수 있다. 상기 화학 구조와 화학명이 대립하는 경우, 화학 구조가 상기 화합물의 정체를 결정한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성체, 예를 들어 이중 결합 이성체(즉 기하 이성체), 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 묘사된 화학 구조는 입체 이성체형으로 순수한 형태(예를 들어 기하학적으로 순수한, 거울상 이성체형으로 순수한 또는 부분입체 이성체형으로 순수한) 및 거울상 이성체 및 입체이성체 혼합물을 포함한 예시된 화합물들의 모든 가능한 거울상 이성체 및 입체이성체를 포함한다. 거울상 이성체 및 입체이성체 혼합물을 숙련가에게 널리 공지된 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 그들의 성분 거울상 이성체 또는 입체이성체로 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하여 다수의 토오토머 형태들로 존재할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 묘사된 화학 구조는 상기 예시된 화합물들의 모든 가능한 토오토머 형태들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 결합시킬 수 있는 동위원소의 예로는 비 제한적으로 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl이 있다. 더욱이, 본 발명 화합물의 부분 구조를 예시하는 경우, 대시 괄호가 분자의 나머지에 대한 상기 부분 구조의 결합 점을 가리킴은 물론이다.

"본 발명의 조성물"은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 상기 화합물과 함께 환자에게 투여되는 약학적으로 허용 가능한 비히클을 지칭한다. 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물은 단리된 형태(이는 합성 유기 반응 혼합물로부터 분리된 것을 의미한다)로 투여된다.

"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화되거나 불포화된, 분지, 직쇄 또는 환상 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 그룹은 비 제한적으로 메틸; 에틸, 예를 들어 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필, 예를 들어 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 사이클로프로프-1-엔-일, 사이클로프로프-2-엔-1일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예를 들어 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-다이엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함한다.

"알킬"이란 용어는 구체적으로 임의의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 라디칼, 즉 오직 단일 탄소-탄소 결합만을 갖는 그룹, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 그룹, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 그룹, 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 그룹을 포함함을 의미한다. 특정 포화 수준을 의도하는 경우, "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"이란 표현을 사용한다. 바람직하게는 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10을 포함한다.

"알카닐"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화된 분지, 직쇄 또는 환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 그룹은 비 제한적으로 메타닐; 에타닐; 프로파닐, 예를 들어 프로판-1-일, 프로판-2-일(아이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예를 들어 부탄-1-일, 부탄-2-일(2급-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(아이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등; 등을 포함한다.

"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 분지, 직쇄 또는 환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 그룹은 이중 결합(들)에 대해서 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수도 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 비 제한적으로 에테닐; 프로페닐, 예를 들어 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일, 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예를 들어 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-다이엔 1-일 등; 등을 포함한다.

"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 분지, 직쇄 또는 환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐 그룹은 비 제한적으로 에티닐; 프로피닐, 예를 들어 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예를 들어 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함한다.

"아실"은 라디칼 -C(O)R을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등이 있다.

"아실옥시알킬옥시카보닐"은 라디칼 -C(O)OCR'R"OC(O)R"'를 지칭하며, 이때 R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -C(O)OCH₂OC(O)CH₃, -C(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ 등이 있다.

"아실알킬옥시카보닐"은 라디칼 -C(O)OCR'R"C(O)R"'를 지칭하며, 이때 R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -C(O)OCH₂C(O)CH₃, -C(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -C(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ 등이 있다.

"아실옥시알킬옥시카보닐아미노"는 라디칼 -NRC(O)OCR'R"OC(O)R"'를 지칭하며, 이때 R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ 등이 있다.

"아실알킬옥시카보닐아미노"는 라디칼 -NRC(O)OCR'R"C(O)R"'를 지칭하며, 이때 R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -NHC(O)OCH₂C(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ 등이 있다.

"아실아미노"는 본 발명에 정의된 바와 같은 "아미드"를 지칭한다.

"알킬아미노"는 라디칼 -NHR을 의미하며, 이때 R은 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 이들은 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, 1-메틸에틸아미노, 사이클로헥실아미노 등이 있다.

"알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하며, 이때 R은 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 이들은 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등이 있다.

"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-알콕시를 지칭하며, 이때 알콕시는 본 발명에서 정의된 바와 같다.

"알콕시카보닐알콕시"는 라디칼 -OCR'R"C(O)-알콕시를 지칭하며, 이때 알콕시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -OCH₂C(O)OCH₃, -OCH₂C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ 등이 있다.

"알콕시카보닐알킬아미노"는 라디칼 -NRCR'R"C(O)-알콕시를 지칭하며, 이때 알콕시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -NHCH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ 등이 있다.

"알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)₂R을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 이들은 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등이 있다.

"알킬설피닐"은 라디칼 -S(O)R을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 이들은 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등이 있다.

"알킬티오"는 라디칼 -SR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 이들은 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 있다.

"아미드" 또는 "아실아미노"는 라디칼 -NR'C(O)R"를 지칭하며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 폼일아미노 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸카보닐-아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등이 있다.

"아미노"는 라디칼 -NH₂를 지칭한다.

"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 그룹으로는 비 제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 불소, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오바렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 펜안트렌, 피센, 플레이덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등으로부터 유도된 그룹들이 있다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 탄소수 6 내지 20, 보다 바람직하게는 6 내지 12를 포함한다.

"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 그룹으로 치환된 비환상 알킬을 지칭한다. 전형적으로 아릴알킬 그룹으로는 비 제한적으로 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 있다. 특정 알킬 부분을 의도하는 경우, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 명명법을 사용한다. 바람직하게는 아릴알킬 그룹은 (C₆-C₃₀)아릴알킬이다, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C₁-C₁₀)이고, 아릴 부분은 (C₆-C₂₀)이고, 보다 바람직하게는 아릴알킬 그룹은 (C₆-C₂₀)아릴알킬이고, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C₁-C₈)이고 아릴 부분은 (C₆-C₁₂)이다.

"아릴알콕시"는 -O-아릴알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 아릴알킬은 본 발명에 정의된 바와 같고, 상기는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"아릴알콕시카보닐알콕시"는 라디칼 -OCR'R"C(O)-아릴알콕시를 지칭하며, 이때 아릴알콕시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -OCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ 등이 있다.

"아릴알콕시카보닐알킬아미노"는 라디칼 -NRCR'R"C(O)-아릴알콕시를 지칭하며, 이때 아릴알콕시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -NHCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ 등이 있다.

"아릴옥시카보닐"은 라디칼 -C(O)-O-아릴을 지칭하며, 이때 아릴은 본 발명에 정의된 바와 같고, 상기는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"아릴옥시카보닐알콕시"는 라디칼 -OCR'R"C(O)-아릴옥시를 지칭하며, 이때 아릴옥시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -OCH₂C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -OCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -OC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ 등이 있다.

"아릴옥시카보닐알킬아미노"는 라디칼 -NRCR'R"C(O)-아릴옥시를 지칭하며, 이때 아릴옥시는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 유사하게, R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 -NHCH₂C(O)OC₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ 등이 있다.

"카바모일"은 라디칼 -C(O)NRR을 지칭하며, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"카바메이트"는 라디칼 -NR'C(O)OR"를 지칭하며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸카바메이트(-NHC(O)OCH₃), 에틸카바메이트(-NHC(O)OCH₂CH₃), 벤질카바메이트(-NHC(O)OCH₂C₆H₅) 등이 있다.

"카보네이트"는 라디칼 -OC(O)OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸 카보네이트(-C(O)OCH₃), 사이클로헥실 카보네이트(-C(O)OC₆H₁₁), 페닐 카보네이트(-C(O)OC₆H₅), 벤질 카보네이트(-C(O)OCH₂C₆H₅) 등이 있다.

"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.

"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.

"사이클로알킬"은 치환되거나 비 치환된 환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 포화 수준을 의도하는 경우, 명명법 "사이클로알카닐" 또는 "사이클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 사이클로알킬 그룹으로는 비 제한적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유도된 그룹들이 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 사이클로알킬 그룹은 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 보다 바람직하게는 (C₃-C₇)사이클로알킬이다.

"사이클로헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자)가 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 치환된 포화되거나 불포화된 환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 탄소 원자(들)를 치환하는 전형적인 헤테로원자로는 비 제한적으로 N, P, O, S, Si 등이 있다. 특정 포화 수준을 의도하는 경우, 명명법 "사이클로헤테로알카닐" 또는 "사이클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 그룹으로는 비 제한적으로 에폭사이드, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도된 그룹이 있다.

"사이클로헤테로알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 사이클로헤테로알킬이고, 상기는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"다이알킬아미노"는 라디칼 -NRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'는 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 나타내고, 상기 그룹은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이-(l-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노 등이 있다.

"약물로부터 유도된"은 상기와 같은 약물과 구조적으로 관련된 단편을 지칭한다. 상기 단편의 구조는 헤테로원자(N 또는 O)에 결합된 수소 원자가 또 다른 그룹(전형적으로는 전구부분)에 공유 결합으로 치환된 경우를 제외하고 상기 약물과 동일하다. 약물이 카복실산, 포스폰산 또는 인산의 염 형태인 경우, 상기와 같은 약물로부터 유도된 상응하는 구조 단편은 양자화된 산 형태로부터 유도되는 것으로 간주함에 유의한다.

"약물"은 환자 또는 포유동물에 유효량으로 투여될 때 치료 및/또는 예방 및/또는 진단학적 유용성을 발휘하는 화합물을 지칭한다.

"에스터"는 라디칼 -C(O)OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 메틸 에스터(-C(O)OCH₃), 사이클로헥실 에스터(-C(O)OC₆H₁₁), 페닐 에스터(-C(O)OC₆H₅), 벤질 에스터(-C(O)OCH₂C₆H₅) 등이 있다.

"에테르"는 라디칼 -OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"헤테로알콕시"는 -O-헤테로알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬은 본 발명에 정의된 바와 같고, 이는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐"은 각각, 탄소 원자들 중 하나 이상(및 임의의 회합된 수소 원자)이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 그룹으로 치환된 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 그룹을 지칭한다. 전형적인 헤테로원자 그룹으로는 비 제한적으로 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -OS-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)₂-, -O-P(O)-, -S(O-, -S(O)₂-, -SnH₂- 등이 있으며, 여기에서 R'는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.

"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹으로는 비 제한적으로 아크리딘, 아르스인돌, 카바졸, 카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 아이소벤조퓨란, 아이소크로멘, 아이소인돌, 아이소인돌린, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 아이속사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 펜안트리딘, 펜안트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐 등으로부터 유도된 그룹들이 있다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴 그룹은 5 내지 20 원 헤테로아릴이며, 5 내지 10 원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.

"헤테로아릴옥시카보닐"은 라디칼 -C(O)-OR을 지칭하며, 이때 R은 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고, 이는 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴 그룹으로 치환된 비환상 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 알킬 부분을 의도하는 경우, 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐 명명법을 사용한다. 바람직하게는 헤테로아릴알킬 라디칼은 6 내지 30 탄소 원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어 상기 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 1 내지 10 원이고 상기 헤테로아릴 부분은 5 내지 20 원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 6 내지 20 원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 상기 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 1 내지 8원이고 상기 헤테로아릴 부분은 5 내지 12 원 헤테로아릴이다.

"하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.

"옥소"는 2가 라디칼 =O를 의미한다.

본 발명에 사용된 바와 같은, "환자"란 용어는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 비 제한적으로 포유동물 강 중 임의의 구성원, 즉 인간, 비-인간 영장류, 예를 들어 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함한 실험용 동물 등이 있다. 비-포유동물의 예로는 비 제한적으로 조류, 어류 등이 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

"약학적으로 허용 가능한"은 연방 또는 주 정부 규제 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 미국 약전 또는 동물, 및 보다 특히 인간에 대한 용도에 대해 일반적으로 인정된 다른 약전들에 나열됨을 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 본 발명 화합물의 염을 지칭한다. 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, A-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2 ,2,2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.

"포스페이트"는 라디칼 -OP(O)(OR')(OR")를 지칭하며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"포스포네이트"는 라디칼 -P(O)(OR')(OR")를 지칭하며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 질환을 초래할(즉 상기 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상이, 상기 질병에 노출되거나 또는 상기 질병에 걸리기 쉬울 수 있는 환자에게서 발생하는 것이 아니라 상기 질병을 아직 경험하지 않거나 상기 질병의 증상이 나타나지 않은 환자에게서 발생하게 하는) 위험의 감소를 지칭한다.

"보호 그룹"은 분자 중의 반응성 그룹에 결합 시 상기 반응성을 가리거나, 감소시키거나 또는 방지하는 원자들의 그룹을 지칭한다. 보호 그룹의 예를 문헌[Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley, 2^nd ed. 1991] 및 [Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996]에서 찾을 수 있다. 전형적인 아미노 보호 그룹으로는 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), 3급-부톡시카보닐("Bco"), 트라이메틸실릴("TMS"), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시-카보닐("FMOC"), 나이트로베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등이 있다. 전형적인 하이드록실 보호 그룹으로는 비 제한적으로 상기 하이드록실 그룹이 아실화되거나 또는 알킬화된 것들, 예를 들어 벤질, 및 트라이알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 있다.

"라세메이트"는 키랄 분자의 거울상 이성체들의 동몰 혼합물을 지칭한다.

"치환된"은 하나 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 치환된 그룹을 지칭한다. 전형적인 치환체로는 비 제한적으로 -X, -R⁵⁴, -O^-, =O, -OR⁵⁴, -SR⁵⁴, -S, =S, -NR⁵⁴R⁵⁵, =NR⁵⁴, -CX₃, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂OR⁵⁴, -OS(O)₂O³¹, -OS(O)₂R⁵⁴, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR¹⁴)(O³¹), -OP(O)(OR⁵⁴)(OR⁵⁵), -C(O)R⁵⁴, -C(S)R⁵⁴, -C(O)OR⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -C(O)O^-, -C(S)OR⁵⁴, -NR⁵⁶C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁶C(S)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁷C(NR⁵⁶)NR⁵⁴R⁵⁵ 및 -C(NR⁵⁶)NR⁵⁴R⁵⁵이 있으며, 이때 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고; 각각의 R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ 및 R⁵⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR⁵⁸R⁵⁹, -C(O)R⁵⁸or-S(O)₂R⁵⁸ 이거나 또는 임의로 R⁵⁸ 및 R⁵⁹가 이들이 모두 결합된 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이다.

"설페이트"는 라디칼 -OS(O)(O)OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"설폰아미드"는 라디칼 -S(O)(O)NR'R"를 지칭하며, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있거나 또는 임의로 R' 및 R"는 이들이 모두 결합된 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 4-(NR"')-피페라지닐 또는 이미다졸릴 그룹이 있고, 여기에서 상기 그룹은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다. R"'는 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"설포네이트"는 라디칼 -S(O)(O)OR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

"티오"는 라디칼 -SH를 의미한다.

"티오에테르"는 라디칼 -SR을 지칭하며, 이때 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이며, 이들은 본 발명에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수도 있다.

임의의 질병 또는 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 하나의 실시태양에서 상기 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 상기 질병 또는 그의 임상적 증상들 중 하나 이상의 발생을 정지 또는 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서 "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없을 수도 있는 하나 이상의 신체적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어 신체적 매개변수의 안정화), 또는 둘 다에 의해 억제함을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병 또는 질환의 발병을 지연시킴을 지칭한다.

"치료 유효량"은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여될 때 상기 질병에 대해 상기와 같은 치료를 성취하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료 유효량"은 상기 화합물, 상기 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이며, 과도한 실험 없이 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.

이제 본 발명의 바람직한 실시태양들을 상세히 언급할 것이다. 본 발명을 바람직한 실시태양들과 함께 개시하겠지만, 본 발명을 이들 바람직한 실시태양으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 그와 반대로, 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 진의 및 범위 내에 포함될 수 있는 바와 같은 변형, 변경 및 등가물들을 포함하고자 한다.

발명의 화합물

본 발명의 하나의 태양에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트 또는 부분입체이성체 혼합물을 개시한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

-CH₂-S(0)(0)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S(0)(0)-CH₂-CH₂-, -0-C(0)-(CH₂)_n-,

-S-C(0)-(CH₂)_n-, -NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-0-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_n-C(0)-NH-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-S-CH₂-CH₂-,

-CH₂-0-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-S-C(0)-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_n-0-C(O)-CH₂-CH₂-, (CH₂)_n-NH-C(0)-CH₂-CH₂-, or

B는 O, S, S(O)(O), 또는 NR⁵이고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아실알킬옥시카보닐, 아실옥시알킬옥시카보닐, 아실알킬옥시카보닐아미노, 아실옥시알킬옥시카보닐아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알킬아설프밀, 알킬설포닐, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴알콕시, 아릴알콕시카보닐알콕시, 아릴알콕시카보닐알킬아미노, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐알콕시, 아릴옥시카보닐알킬아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 카보네이트, 시아노, 할로, 헤테로아릴옥시카보닐, 하이드록시, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트, 설포네이트, 또는 설폰아미드이고, 여기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 및 A는, 비 제한적으로 ²H(중수소), ³H(삼중수소), ¹³C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P 및 ³⁵S를 포함하는 동위원소로 임의로 치환될 수도 있다.

또 다른 태양에서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트 또는 부분입체이성체 혼합물을 개시한다:

[화학식 1a]

상기 식에서,

-CH₂-S(0)(0)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S(0)(0)-CH₂-CH₂-, -0-C(0)-(CH₂)_n-,

-S-C(0)-(CH₂)_n-, -NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-0-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_n-C(0)-NH-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-S-CH₂-CH₂-,

-CH₂-0-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-S-C(0)-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_n-0-C(O)-CH₂-CH₂-, (CH₂)_n-NH-C(0)-CH₂-CH₂-, or

B는 O, S, S(O)(O), 또는 NR⁵이고;

본 발명의 또 다른 태양에서, A는 -(CH₂)_n-이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, A는 -O-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n-, -CH₂-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)_n 또는 -(CH₂)_n-S-CH₂-CH₂-이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, A는 -NH-C(O)-(CH₂)_n, -CH₂-NH-C(O)-(CH₂)_n, -CH₂-C(O)-NH-(CH₂)_n 또는 -(CH₂)_n-C(O)-NH-CH₂-CH₂-이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, B는 O이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, R⁴는 H이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이다.

본 발명에 개시된 본 발명의 화합물들은 하기의 특징들 또는 성질들 중 하나 이상을 가질 수 있다:

(a) 본 발명의 화합물은 도파민 D₂ 수용체에 대한 친화성을 가질 수 있다;

(b) 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 친화성을 가질 수 있다;

(c) 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT₂A 수용체에 대한 친화성을 가질 수 있다;

(d) 1차 대사 산물(들)은, 모 약물의 전기생리학적 성질들과 무관하게, 혈장 중 모 약물의 정상 치료 농도에서 HERG(human ether-a-go-go related gene) 칼륨 채널에서 사소한 억제 활성을 갖는다(예를 들어 상기 대사 산물의 농도는 HERG 칼륨 채널에서 활성이 관찰되기 전에 모 화합물의 정상 치료 농도보다 5 배 이상 더 커야 한다);

(e) 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 대사 산물은 다른 약물들과 함께 투여될 때 대사성 약물-약물 상호작용(DDI)을 유발하지 않거나 상기 상호작용의 감소된 발생률을 갖는다;

(f) 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 대사 산물은 단독으로 투여될 때 간 기능 시험(LFT) 값을 실질적으로 상승시키지 않는다;

(g) 상기 화합물의 경구 생물학적 이용 효능은 표준 약리학적 경구 제형을 사용하는 경구 투여와 일치하지만; 상기 화합물 및 그의 조성물을 또한 시간에 따라 일정하고 조절 가능한 혈액 수준을 생성시키는 임의의 전달 시스템을 사용하여 투여할 수 있다.

하나의 태양에서, 본 발명은 상기 나타낸 특징들 또는 성질들 중 임의의 2 개 이상을 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 나타낸 성질들 또는 특징들 중 적어도 임의의 3 개 이상을 갖는 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 7 개의 특징들 또는 성질들을 모두 갖는다.

본 발명에 개시된 화합물들의 추가적인 변경은 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서 상기 예시된 화합물들의 동족체 및 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 화합물에 대한 지식과 함께, 숙련가들은 입수할 수 있는 기질들로부터 상기 화합물을 합성하는 공지된 과정을 사용할 수 있다. 본 출원에 사용된 바와 같이, "동족체"란 용어는 또 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만 예를 들어 추가적인 측 그룹의 첨가에 의해 변경되었을 수도 있는 화합물을 지칭한다. 본 출원에 사용된 "동족체"란 용어는 또한 또 다른 화합물과 실질적으로 동일하지만 상기 화합물의 몇몇 위치에 원자 또는 분자 치환을 갖는 화합물을 지칭할 수도 있다.

본 발명은 또한 거울상 이성체형으로 단리된 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명 화합물의 단리된 거울상 이성체 형태는 실질적으로 서로가 없다(즉 거울상 이성체 과잉이다). 즉, 상기 화합물의 "R" 형태는 상기 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없으며, 따라서 "S" 형태의 거울상 이성체 과잉이다. 환원하면, 상기 화합물의 "S" 형태는 상기 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없으며, 따라서 "R" 형태의 거울상 이성체 과잉이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 단리된 거울상 이성체 화합물은 약 80% 이상 거울상 이성체 과잉이다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 약 90% 이상 거울상 이성체 과잉, 바람직하게는 약 95% 이상 거울상 이성체 과잉, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 거울상 이성체 과잉, 또는 훨씬 더 바람직하게는 99% 이상 또는 99% 초과 거울상 이성체 과잉이다.

본 발명 화합물의 합성

본 발명의 화합물을 반응식 1-2에 예시된 합성 방법들을 통해 수득할 수 있다. 아릴피페라진 유도체의 합성에 대한 여러 가지 방법들이 당해 분야에 개시되었다. 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조에 유용한 출발 물질 및 구성요소들을 상업적으로 입수하거나 또는 널리 공지된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다(예를 들어 Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley, 4th ed., 2006; Harrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-45, Karger, 1991; March, Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 4^th ed., 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH Publishers, 2^nd ed., 1999; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1^st ed., 1995 참조). 본 발명에 개시된 아릴피페라진 유도체의 합성에 대한 다른 방법들은 당해 분야에 개시되거나 상기 제공된 참고문헌들에 비추어 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이며 이들 방법을 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 반응식들에 제공된 방법들은 포괄적이기보다는 예시적이다.

하나의 방법에서 화학식 1을 포함하는 아릴피페라진 유도체를 반응식 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 출발 구성요소 6-나이트로벤족사지논 1을 상업적인 출처 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 화합물 1을 또한 문헌에 널리 공지된 방법으로부터 합성할 수 있다. 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 온화한 루이스 산 구리(1) 클로라이드(CuCl)의 존재 하에 칼륨 보로하이드라이드(KBH4)와 같은 환원제를 사용하여 화합물 1 중의 나이트로 부분을 환원시켜 6-아미노벤족사지논 2를 제공하였다. 표적 벤족사지논 4를, 아민 2를 극성 비양성자성 용매 매질 중에서 온화한 염기 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에 커플링제로서 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)를 사용하여 표준 커플링 조건 하에서 적합한 카복실산 3과 커플링시켜 제조하였다. 상기 카복실산 3을, 적합한 아릴피페라진을 적합한 브로모카복실산 에스터로 알킬화시킨 다음 비누화시켜 제조하였다. 벤족사지논 유도체 4를 표준 조건 하에서 염화 수소로 처리하여 하이드로클로라이드 염 5로 전환시켰다. 상기 벤족사지논 4를 또한 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 다른 형태의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 메탄설폰산 염 및 저급 지방족 카복실산 염으로 전환시킬 수 있다.

[반응식 1]

또 다른 방법에서, 화학식 1을 포함하는 아릴피페라진 유도체를 반응식 2에 개시된 바와 같이 제조하였다. 출발 구성요소 4-메톡시-2-나이트로페놀 6을 상업적인 출처 시그마 알드리치로부터 구입하였다. 나이트로페놀 6을 온화한 염기 탄산 칼륨(K₂CO₃)의 존재 하에 아세톤 중에서 가열함으로써 에틸브로모아세테이트 7로 알킬화시켜 에스터 8을 제공하였다. 상기 에스터 8을 환류 온도에서 무수 다이클로로메탄 중의 염화 알루미늄(AlCl3)으로 처리하여 상응하는 나이트로페놀 유도체 9를 수득하였다. 화합물 11을, 상기 나이트로페놀 9를 화합물 8의 제조에 대해 개시된 동일한 반응 조건 하에서 1,4-다이브로모부탄 10으로 알킬화시킴으로써 제조하였다(반응식 2). 화합물 11을 대략 60 내지 70 ℃에서 8 내지 16 시간 동안 아세토나이트릴 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재 하에서 아릴피페라진 12와 반응시켜 화합물 13을 제공하였다. 화합물 13은 환류 온도에서 에탄올 및 아세트산 용매 혼합물 중에서 금속 철의 존재 하에 철(III) 클로라이드를 사용하여 환원 조건을 가할 때 상응하는 벤족사지논 14를 제공하였으며, 이는 표준 조건 하에서 염화 수소로 처리함으로써 하이드로클로라이드 염 15로 전환되었다. 활성탄 상 팔라듐(Pd/C) 촉매 존재 하의 수소화와 같은 다른 표준 나이트로 그룹 환원 조건은 또한 상응하는 환화된 생성물 14를 제공하였다. 상기 벤족사지논 14를 또한 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 메탄설폰산 염 및 저급 지방족 카복실산 염과 같은 다른 형태의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

[반응식 2]

화학식 1 화합물의 치료학적 용도

본 발명은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료에 유용한 아릴피페라진계 화합물의 합성, 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기와 같은 아릴피페라진계 정신병 치료제의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료를 위한 아릴피페라진계 정신병 치료제의 사용 방법 및 아릴피페라진계 정신병 치료제의 조성물을 제공한다.

본 발명에 따라, 화학식 1의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 정신분열증을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 더욱이, 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증에 대한 치료 또는 예방 수단으로서 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다.

따라서, 당해 분야의 숙련가들은 정신병 치료제가 필요한 의학적 상태를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 쉽게 분석하고 사용할 수 있다.

치료/예방 투여

화학식 1의 화합물, 및/또는 상기 화합물(들)을 포함하는 조성물은 인간 약물에 유리하게 사용될 수 있다. 앞서 상술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 화합물(들)을 함유하는 조성물은 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료에 유용하다.

상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 때 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 단독으로, 다른 작용제와 함께 투여하거나 적용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 또한 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 및/또는 조성물을 포함하여, 다른 약학적으로 활성인 작용제와 함께 투여하거나 적용할 수 있다.

본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 조성물 및/또는 화합물을 환자에게 투여함으로써 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 상기 환자는 동물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 바람직하게는 경구로 투여한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 또한 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 일시주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층(예를 들어 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수도 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템들(예를 들어 리포솜, 미세입자, 미세캠슐, 캡슐 등으로의 캡슐화)이 공지되어 있다. 투여 방법으로는 비 제한적으로 피 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비 내, 경막 외, 경구, 설하, 비 내, 대뇌 내, 질 내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에의 국소 투여가 있다.

특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 서방성 시스템, 바람직하게는 경구 서방성 시스템을 통해 전달할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 펌프를 사용할 수도 있다(상기 Langer; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574 참조).

또 다른 실시태양에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다("Medical Applications of Controlled Release", Langer and Wise(eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61 참조; 또한 Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neural. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105 참조). 바람직한 실시태양에서, 중합체성 물질을 경구 서방성 전달에 사용한다. 바람직한 중합체로는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시에틸셀룰로스(가장 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스)가 있다. 다른 바람직한 셀룰로스 에테르들이 당해 분야에 개시되어 있다(Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).

또 다른 실시태양에서, 장용-코팅된 제제를 경구 서방성 투여에 사용할 수 있다. 바람직한 코팅 물질로는 pH-의존성 용해도(즉 pH-조절된 방출)를 갖는 중합체, 느리거나 pH-의존성의 팽창, 용해 또는 부식 속도를 갖는(즉 시간 조절된 방출) 중합체, 효소에 의해 분해되는(즉 효소 조절된 방출) 중합체, 및 압력 증가에 의해 파괴되는(즉 압력-조절된 방출) 단단한 층을 형성하는 중합체가 있다.

더욱 또 다른 실시태양에서, 삼투압 전달 시스템을 경구 서방성 투여에 사용한다(Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). 바람직한 실시태양에서, OROS(등록상표) 삼투압 전달 시스템을 경구 서방성 전달 장치에 사용한다(예를 들어 Theeuwes et al., 미국 특허 제 3,845,770 호; 및 Theeuwes et al, 미국 특허 제 3,916,899 호를 참조하시오).

더욱 또 다른 실시태양에서, 조절된 방출 시스템을 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 표적 부근에 놓을 수 있으며, 따라서 상기 시스템은 단지 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어 상기 Goodson, "Medical Applications of Controlled Release", vol. 2, pp. 115-138(1984) 참조). 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에서 논의된 다른 조절된 방출 시스템들을 또한 사용할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물, 및/또는 상기 화합물(들)을 함유하는 조성물을 화학적으로 및/또는 효소에 의해 절단할 수 있다. 위, 장 관강, 장 조직, 혈액, 간, 뇌 또는 포유동물의 임의의 다른 적합한 조직 중에 존재하는 하나 이상의 효소들은 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 효소적으로 절단할 수 있다.

본 발명의 조성물

본 발명의 조성물은 환자에게 적합한 투여형을 제공하기 위해서 적합한 양의 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 비히클은 바람직하게는 멸균성이다. 본 발명의 화합물을 정맥 내로 투여할 때 물이 바람직한 비히클이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 또한, 특히 주사용 용액을 위한 액체 비히클로서 사용할 수 있다. 적합한 약학 비히클은 부형제, 예를 들어 전분, 글루코스, 락토오스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카젤, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화 나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 또한 포함한다. 본 발명의 작용제, 또는 pH 완충제, 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조 분쇄, 및 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 방법에 의해 제조할 수 있다. 약학 조성물을, 본 발명 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 변한다.

본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 환제, 펠릿, 및 캡슐의 형태를 취할 수 있으며, 상기 캡슐은 액체, 분말, 서방성 제형, 좌약, 유화액, 에어로졸, 분무액, 현탁액, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 함유한다. 하나의 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 비히클은 캡슐이다(예를 들어 Grosswald et al, 미국 특허 제 5,698,155 호를 참조하시오). 적합한 약학 비히클의 다른 예들이 당해 분야에 개시되어 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17^th Edition, 1985 참조). 본 발명의 바람직한 조성물은 경구 전달, 특히 경구 서방성 투여를 위해 제형화된다.

경구 전달용 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 유화액, 캡슐, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 약학적으로 풍미 좋은 제제를 제공하기 위해서 하나 이상의 임의의 약제, 예를 들어 감미제, 예를 들어 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린유, 또는 체리 착색제 및 보존제를 함유할 수도 있다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태의 경우, 상기 조성물을 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 연장된 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수도 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 멤브레인이 또한 본 발명의 경구 투여 화합물에 적합할 수 있다. 상기 후자의 기반에서, 상기 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체가 상기 구동 화합물에 의해 흡수되고, 상기 화합물이 팽창하여 상기 작용제 또는 작용제 조성물을 구멍을 통해 치환할 수 있다. 이러한 전달 기반은 즉각 방출 제형의 스파이크 프로파일과 상반되게 필수적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 또한 사용할 수도 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산 마그네슘 등을 포함할 수 있다. 상기와 같은 비히클은 바람직하게는 약제 등급의 것이다.

경구 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 염수, 알킬렌글리콜(예를 들어 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알콜, pH 4 내지 pH 6의 약산성 완충제(예를 들어 약 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트) 등을 포함한다. 또한, 풍미제, 보존제, 착색제, 담즙산염, 아실카미틴 등을 첨가할 수도 있다.

다른 경로들을 통한 투여용 조성물을 또한 고려할 수 있다. 구강 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다. 분무기 및 액체 분무 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 사용하기에 적합한 액체 약물 제형은 전형적으로는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 포함할 것이다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 비히클은 액체, 예를 들어 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본이다. 임의로, 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 성질을 변경시키기 위해서 또 다른 물질을 가할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 물질은 액체, 예를 들어 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액의 다른 제형화 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다(예를 들어 Biesalski, 미국 특허 제 5,112,598 호; Biesalski, 미국 특허 제 5,556,611 호 참조). 본 발명의 화합물을 또한 직장 또는 질 조성물, 예를 들어 코코아, 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제로 제형화할 수도 있다. 상술한 제형 이외에, 본 발명의 화합물을 또한 데포제로서 제형화할 수 있다. 상기와 같은 오래 작용하는 제형들을 이식에 의해(예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중 유화액으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화할 수도 있다.

본 발명의 화합물이 산성인 경우, 상기 화합물을 유리산, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물로서 상술한 제형들 중 어느 하나에 포함시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 유리산의 활성을 실질적으로 유지하며, 이를 염기와의 반응에 의해 제조할 수 있고 이는 상응하는 유리산 형태보다 수성 및 다른 양성자성 용매 중에 더 용해성인 경향이 있다.

사용 방법 및 용량

본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 일반적으로는 의도하는 목적을 성취하기에 유효한 양으로 사용할 것이다. 정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 치료에 사용하기 위해서, 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하거나 적용한다.

본 발명에 개시된 특정 질환 또는 병의 치료에 유효하게 되는 본 발명 화합물의 양은 상기 질환 또는 병의 성질에 따라 변할 것이며, 앞서 개시한 바와 같이 당해 분야에 공지된 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 분석을 최적 투여량 범위의 확인을 돕기 위해 임의로 사용할 수도 있다. 투여되는 본 발명 화합물의 양은 물론 다른 인자들 중에서도 특히, 치료되는 환자 및 상기 환자의 체중, 상기 병의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 상기 투여량을 단일 투여에 의해, 수회 적용 또는 조절된 방출에 의해 약학 조성물 중에서 전달할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 경구 서방성 투여에 의해 전달한다. 바람직하게는 상기 실시태양에서 본 발명의 화합물을 하루에 2 회, 보다 바람직하게는 하루에 1 회 투여한다. 투여를 간헐적으로 반복할 수도 있고, 단독으로 또는 다른 약물들과 함께 제공할 수도 있으며 상기 질병 상태 또는 질환의 유효 치료에 필요한 한은 계속할 수도 있다.

정신분열증 및 관련 정신병, 예를 들어 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증의 약리학적 치료를 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 상기 화합물(들)을 함유하는 조성물을, 1 회 이상의 용량으로 제공되는 경우 하루에 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 100 ㎎의 범위로, 보다 바람직하게는 하루에 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 35 ㎎ 또는 50 ㎎, 및 가장 바람직하게는 10 ㎎으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 바람직하게는 인간에게 사용하기 전에, 목적하는 치료 또는 예방 활성에 대해 시험관 내 및 생체 내에서 분석한다. 본 발명의 화합물을 또한 동물 모델 시스템을 사용하여 유효하고 안전한지를 입증할 수도 있다.

바람직하게는, 본 발명에 개시된 본 발명 화합물의 치료 유효량은 실질적인 독성의 유발 없이 치료 이점을 제공할 것이다. 본 발명 화합물의 독성을 표준 약학 과정을 사용하여 측정할 수 있으며 숙련가에 의해 쉽게 확인할 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 용량 비가 치료 지수이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 질병 및 질환의 치료에 있어서 특히 높은 치료 지수를 나타낼 것이다. 본 발명에 개시된 본 발명 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 유효 용량을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있을 것이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 방법은 정신분열증을 치료한다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 방법은 양극성 장애를 치료한다.

본 발명의 하나의 태양에서, 본 내용의 화합물은 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증의 치료에 사용된다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 용도는 정신분열증의 치료를 포함한다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 용도는 양극성 장애의 치료를 포함한다.

본 발명의 하나의 태양에서, 본 내용의 화합물은 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증의 치료, 정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용된다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 용도는 정신분열증의 치료를 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 상기 용도는 양극성 장애의 치료를 위한 것이다.

복합 요법

본 발명의 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 복합 요법에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 상기 치료제는 부가적이거나, 또는 보다 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을, 같은 조성물의 부분일 수 있는 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또 다른 치료제의 투여 전 또는 투여에 이어서 투여한다.

실시예

본 발명을 하기의 실시예들을 참고로 추가로 한정하며, 이들 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 및 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하기 위한 분석을 상세히 개시한다. 물질 및 방법 모두에 대한 다수의 변경들을 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 실시할 수도 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.

하기 실시예에서, 하기의 약어들은 하기의 의미들을 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이는 그의 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다.

Atm = 기압

CDI = 1,1'-카보닐다이이미다졸

DCM = 다이클로로메탄

DMAP = 4-N,N-다이메틸아미노피리딘

DMF = N,N-다이메틸폼아미드

g = 그램

h = 시간

L = 리터

LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광학

M = 몰

mL = 밀리리터

mmol = 밀리몰

nM = 나노몰

μM = 마이크로몰

MTBE = 메틸 3급-부틸 에테르

rt = 실온

TEA = 트라이에틸아민

THF = 테트라하이드로퓨란

TFA = 트라이플루오로아세트산

실시예 1

6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 2(반응식 1).

25 ℃에서 교반된, 무수 메탄올(25 ㎖) 중의 6-나이트로-2/f-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 1(0.5 g, 0.0026 mol) 및 CuCl(0.77 g, 0.0078 mol)의 현탁액에 칼륨 보로하이드라이드(0.98 g, 0.018 mol)를 나누어 가하였다(수소 기체의 방출과 함께 발열반응). 상기 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 형성된 흑색 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 증발시켜 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 갈색 고체(0.29 g, 67%). ^IHNMR (400 MHz, CDCl₃):δ4.34 (s, 2H);4.81 (s, 2H); 6.09 (dd, J = 2.8,8.4 Hz, 1H); 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H);10.44 (s, 1H).

실시예 2

4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 4a(반응식 1).

다이클로로메탄 10 ㎖ 중의 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 2( 0.08 g, 0.0005 mol), 4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)부탄산 3a(0.0005 mol), 다이사이클로헥실카보다이이미드(0.1 g, 0.0005 mol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.006 g, 0.00005 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고; 여과하여 침전된 유레아를 제거하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 4-(4-치환된-페닐)피페라진-1-일)-JV-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 4a를 제공하고, 이를 0 내지 10% 구배의 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상기 순수한 생성물 4a는 만족할만한 ¹H NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다. 백색 고체(0.06 g, 29%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.94-2.00 (m, 2H); 2.53-2.59 (m, 4H); 2.70 (br s, 4H); 3.14(br s, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.63 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H); 6.84-6.88 (m, 2H); 6.93-6.95(m, 2H); 6.99-7.04 (m, 1H); 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 9.04 (br s, 1H); 9.12 (br s, 1H).MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H⁺).

실시예 3

4-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2/f-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 4b(반응식 1).

상기 화합물 4b를 실시예 2에서 화합물 4a의 합성에 대해 개시한 프로토콜을 사용하여 합성하였다(반응식 1). 백색 고체(0.08 g, 34%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ1.93-2.00 (m, 2H); 2.50-2.57 (m,4H); 2.68 (br s,4H); 3.09 (br s, 4H); 4.50 (s, 2H); 6.63 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H); 6.88 (d, J =8.8 Hz; 1H); 6.99-6.92 (m, 1H); 7.13-7.20 (m, 2H); 7.71-7.72 (m, 1H); 8.46 (br s, 1H); 8.58(br s, 1H). MS (ESI): m/z = 463.2 (M⁺).

실시예 4

4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-N-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 하이드로클로라이드 5a(반응식 1).

다이클로로메탄 5 ㎖ 중의 4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 4a의 용액에 다이에틸 에테르 중의 2M HCl 용액 2 ㎖을 가하고, 이어서 상기 용액을 25 ℃에서 증발시켜 4-(4-치환된-페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 하이드로클로라이드 5a를 제공하였다. 상기 순수한 생성물 5a는 만족할만한 1H NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다. 백색 고체(60 ㎎). MS(ESI): m/z = 425.2(M-HCl).

실시예 5

4-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)-N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)부탄아미드 하이드로클로라이드 5b(반응식 1).

상기 화합물 5b를 실시예 4에서 화합물 5a의 합성에 대해 개시한 프로토콜을 사용하여 합성하였다(반응식 1). 백색 고체(40 ㎎). MS(ESI): m/z = 463.2(M-HCl).

실시예 6

에틸 2-(4-메톡시-2-나이트로페녹시)아세테이트 8(반응식 2).

무수 아세톤 20 ㎖ 중의 4-메톡시-2-나이트로페놀 6(1.69 g, 0.01 mol), 탄산 칼륨(2.76 g, 0.02 mol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.1 ㎖, 0.01 mol)의 혼합물을 밤새(12 시간) 환류시켰다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 에틸 2-(4-메톡시-2-나이트로페녹시)아세테이트 8을 제공하고 이를 0 내지 50% 구배의 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 고체(2.18 g, 85%). ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H);3.82 (s, 3H); 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 3.2,9.2 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

실시예 7

에틸 2-(4-하이드록시-2-나이트로페녹시)아세테이트 9(반응식 2).

빙-욕에서 냉각시킨 다이클로로메탄 10 ㎖ 중의 에틸 2-(4-메톡시-2-나이트로페녹시)아세테이트 8(1.0 g, 0.004 mol)의 용액에 염화 알루미늄(1.6 g, 0.0133 mol)을 나누어 가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 점차 가온하고 이어서 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켜 에틸 2-(4-하이드록시-2-나이트로페녹시)아세테이트 9를 제공하고 이를 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 백색 고체(0.28 g, 37%). ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.71 (S, 2H); 6.32 (S, 1H); 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.99 (dd, J = 3.2 Hz; 8.8 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.8 Hz,1H).

실시예 8

에틸 2-(4-(4-브로모부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 11(반응식 2).

아세톤 10 niL 중의 에틸 2-(4-하이드록시-2-나이트로페녹시)아세테이트 9(0.17 g, 0.0007 mol)의 용액에 탄산 칼륨(0.39 g, 0.0028 mol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이어서 1,4-다이브로모부탄 10(0.33 ㎖, 0.0028 mol)을 가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 아세톤을 증발시키고 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 에틸 2-(4-(4-브로모부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 11을 제공하고 이를 0 내지 20% 구배의 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 오일(0.52 g, 92%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.91-1.98 (m, 2H);2.02-2.09(m, 2H); 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70(s,2H); 6.99-7.02 (m, 2H); 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H).

실시예 9

에틸 2-(4-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 13a(반응식 2).

아세토나이트릴 10 ㎖ 중의 에틸 2-(4-(4-브로모부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 11(0.0007 mol), 1-(2-치환된-페닐)피페라진 하이드로클로라이드 12(0.16 g, 0.0007 mol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.36 ㎖, 0.0021 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켜 에틸 2-(4-(4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 13a를 제공하고 이를 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 생성물 13a는 만족할만한 1H NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다. 무색 오일(0.3 g, 88%). ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.70-1.72 (m, 2H); 1.82-1.85 (m, 2H); 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.67 (br s, 4H); 3.10 (br s, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.84-6.96-7.08 (m, 6H); 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

실시예 10

에틸 2-(4-(4-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 13b(반응식 2).

상기 화합물 13b를 실시예 9에서 개시된 바와 같이 화합물 13a의 합성에 대해 개시한 프로토콜을 사용하여 제조하였다(반응식 2). 황색 오일(0.3 g, 81%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.70-1.73 (m, 2H);1.80-1.85 (m, 2H); 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.65 (br s, 4H); 3.07 (br s, 4H); 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.94-7.08 (m, 3H); 7.13- 7.16 (m, 2H); 7.39(d, J = 3.2 Hz, 1H).

실시예 11

6-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 14a(반응식 2).

에틸 2-(4-(4-(4-치환된-페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2-나이트로페녹시)아세테이트 13a(0.1 g, 0.0002 mol)를 효율적인 응축기가 장착된 100 ㎖ 플라스크 중의 에탄올 10 ㎖ 및 아세트산 1.2 ㎖의 혼합물에 용해시키고, 상기 교반된 혼합물을 서서히 환류시켰다. 철 가루(0.084 g, 0.0015 mol)를 가한 다음 바로 철(III) 클로라이드 헥사하이드레이트(0.01 g, 0.000034 mol)를 가하였다. 상기 혼합물을 추가로 3 시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 증발시켰다. 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고 농축시켜 6-(4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 14a를 제공하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 생성물 14a는 만족할만한 1H NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다. 무색 오일(0.08 g, 97%). 1H NMR and/or Mass spectral data. Colorless oil (0.08 g, 97%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.70 (br s, 2H); 1.78 (br s, 2H); 2.47 (br s, 2H); 2.67(br s, 4H); 3.10 (br s, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.91 (br s, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.38 (br s, 1H); 6.48-6.50(m, 1H); 6.85-6.99 (m, 5H); 9.12 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 412.3 (M⁺+H).

실시예 12

6-(4-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 14b(반응식 2).

화합물 14b를 실시예 11에 개시된 바와 같이 화합물 14a의 합성에 대해 개시된 프로토콜을 사용하여 제조하였다(반응식 2). 무색 오일(0.1 g, 42%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.79 (br s, 4H); 2.74 (br s, 2H); 2.96 (br s, 4H); 3.17(br s, 4H); 3.91 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 6.48 (dd, J = 2.4 Hz; 8.8 Hz, 1H); 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 2.0 Hz; 7.2 Hz, 1H); 7.12-7.19 (m, 2H); 9.49 (s, 1H); 9.87 (br s,1H). MS (ESI): m/z = 450.2 (M⁺).

실시예 13

6-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 하이드로클로라이드 15a(반응식 2).

다이클로로메탄 5 ㎖ 중의 6-(4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 14a의 용액에 다이에틸 에테르 중의 2M HCl 용액 2 ㎖을 가하고, 이어서 상기 용액을 25 ℃에서 증발시켜 6-(4-(4-(치환된-페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 하이드로클로라이드 15a를 제공하였다. 순수한 생성물 15a는 만족할만한 1H NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다. 백색 고체(0.08 g). MS(ESI): m/z = 412.3(M-HCl).

실시예 14

6-(4-(4-(2,3-다이클로로페닐)피페라진-1-일)부톡시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-(4H)-온 하이드로클로라이드 15b(반응식 2).

화합물 15b를 실시예 13에 개시된 바와 같이 화합물 15a의 합성에 대해 개시된 프로토콜을 사용하여 제조하였다(반응식 2). 백색 고체(0.28 g). MS(ESI): m/z = 450.2(M-HCl).

시험관 내 약리학적 결과

본 발명에 개시된 화학식 1을 포함하는 아릴피페라진 유도체를 시험관 내 약리학적 분석에서 시험하여 도파민, D_2S, 세로토닌, 5-HT_1A 및 세로토닌, 5-HT_2A 수용체들에 대한 그의 활성을 평가하였다. 상기 시험관 내 분석 프로토콜 및 참고 문헌들은 본 발명에 개시되어 있다.

도파민, D_2S(인간 재조합체) 결합 분석

물질 및 방법:

수용체 공급원: CHO 세포에서 발현된 인간 재조합체

방사성 리간드: [³H]스피페론(20 내지 60 Ci/mmol)

대조용 화합물: 할로페리돌

배양 조건: 반응을 25 ℃에서 60 분간 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl₂을 함유하는 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에서 수행하였다. 상기 반응을 유리 섬유 필터 상에서의 빠른 진공 여과에 의해 종결시켰다. 상기 필터 상에서 포착된 방사능을 측정하고 클로닝된 도파민 - D₂ 짧은 결합 부위와 시험 화합물들의 임의의 상호작용을 확인하기 위해서 대조 값과 비교하였다(참고문헌[Jarvis, K.R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590; Gundlach, A.L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988]).

세로토닌, 5HT_1A(인간 재조합체) 결합 분석

물질 및 방법:

수용체 공급원: HEK-293 세포에서 발현된 인간 재조합체

방사성 리간드: [³H]-8-OH-DPAT(221 Ci/mmol)

대조용 화합물: 8-OH-DPAT

배양 조건: 반응을 실온에서 1 시간 동안 10 mM MgSO₄, 0.5 mM EDTA 및 0.1% 아스코르브산을 함유하는 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에서 수행하였다. 상기 반응을 유리 섬유 필터 상에서의 빠른 진공 여과에 의해 종결시켰다. 상기 필터 상에서 포착된 방사능을 측정하고 클로닝된 세로토닌 - 5HT_1A 결합 부위와 시험 화합물들의 임의의 상호작용을 확인하기 위해서 대조 값과 비교하였다(참고문헌[Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23; Schoeffter, P. and Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138])

세로토닌, 5HT_2A(인간 재조합체) 결합 분석

물질 및 방법:

수용체 공급원: 인간 피질

방사성 리간드: [³H]-케탄세린(60 내지 90 Ci/mmol)

대조용 화합물: 케탄세린

배양 조건: 반응을 실온에서 90 분 동안 50 mM 트리스-HCl(pH 7.6) 중에서 수행하였다. 상기 반응을 유리 섬유 필터 상에서의 빠른 진공 여과에 의해 종결시켰다. 상기 필터 상에서 포착된 방사능을 측정하고 세로토닌 - 5HT_2A 결합 부위와 시험 화합물들의 임의의 상호작용을 확인하기 위해서 대조 값과 비교하였다(참고문헌[Leysen, J.E. et al. MoI. Pharmacol. 1982, 21, 301-314; Martin, G.R. and Humphrey, P.P.A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273]).

도파민-D_2S, 세로토닌-5HT_1A 및 세로토닌-5HT_2A 에 대한 방사성 리간드 결합 분석을 6 개의 상이한 농도들에서 수행하였으며 상기 시험 농도는 0.5 nM, 1 nM, 10 nm, 100 nM, 300 nM 및 1000 nM이었다.

방사성 리간드 결합 분석을 사용한 상기 선택된 화합물들의 시험관 내 약리학적 활성들을 하기 표 1에 보고한다.

화합물	분석	IC50	Ki
15a(실시예 13)	D2S	0.98 nM	0.30 nM
15a(실시예 13)	5-HT1A	0.97 nM	0.65 nM
15a(실시예 13)	5-HT2A	262 nM	118 nM
15b(실시예 14)	D2S	1.96 nM	0.61 nM
15b(실시예 14)	5-HT1A	2.25 nM	1.50 nM
15b(실시예 14)	5-HT2A	130 nM	58.50 nM

본 발명을 특정하게 나타내고 바람직한 실시태양 및 다양한 교번 실시태양들을 참고로 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 이들에 대한 형태 및 세부사항들의 다양한 변화들을 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 출원에 인용된 모든 인쇄된 특허 및 공보들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세메이트 또는 부분입체이성체 혼합물:
[화학식 1]

상기 식에서,
A는 -(CH₂)_n-, -0-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n-, -S(0)(0)-(CH₂)_n-, -NH-(CH₂)_n-,
-CH₂-0-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-0-CH₂-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S-CH₂-CH₂-,
-CH₂-S(0)(0)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-S(0)(0)-CH₂-CH₂-, -0-C(0)-(CH₂)_n-,
-S-C(0)-(CH₂)_n-, -NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-0-(CH₂)_n-,
-CH₂-C(0)-NH-(CH₂)_n-, -CH₂-C(0)-S-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-C(0)-0-CH₂-CH₂-,
-(CH₂)_n-C(0)-NH-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_n-C(O)-S-CH₂-CH₂-,
-CH₂-0-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(0)-(CH₂)_n-, -CH₂-S-C(0)-(CH₂)_n-,
-(CH₂)_n-0-C(O)-CH₂-CH₂-, (CH₂)_n-NH-C(0)-CH₂-CH₂-, or
(CH₂)_n-S-C(0)-CH₂-CH₂-, 이고, 여기에서 n은 1 내지 7의 정수이며;
B는 O, S, S(O)(O), 또는 NR⁵이고;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아실알킬옥시카보닐, 아실옥시알킬옥시카보닐, 아실알킬옥시카보닐아미노, 아실옥시알킬옥시카보닐아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알킬아설프밀, 알킬설포닐, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴알콕시, 아릴알콕시카보닐알콕시, 아릴알콕시카보닐알킬아미노, 아릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐알콕시, 아릴옥시카보닐알킬아미노, 카복시, 카바모일, 카바메이트, 카보네이트, 시아노, 할로, 헤테로아릴옥시카보닐, 하이드록시, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트, 설포네이트, 또는 설폰아미드이고, 여기에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 및 A는, 비 제한적으로 ²H(중수소), ³H(삼중수소), ¹³C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P 및 ³⁵S를 포함하는 동위원소로 임의로 치환될 수도 있다.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 1a의 화합물:
화학식 1a
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A가 -(CH₂)_n-인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A가 -O-(CH₂)_n-, -S-(CH₂)_n-, -CH₂-O-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-S-(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_n-S-CH₂-CH₂-인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A가 -NH-C(O)-(CH₂)_n-, -CH₂-NH-C(O)-(CH₂)_n-, -CH₂-C(O)-NH-(CH₂)_n- 또는 -(CH₂)_n-C(O)-NH-CH₂-CH₂-인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, B가 O인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R⁴가 H인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
도파민 D₂ 수용체에 대한 친화성;
세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 친화성;
세로토닌 5-HT_2A 수용체에 대한 친화성;
가수분해 효소에 의해 비-산화적으로 절단될 수 있는 하나 이상의 가수분해성 결합을 갖거나;
비-산화성 대사 경로로부터 생성되는 1차 대사 산물들을 갖거나;
혈장 중 모 약물의 정상 치료 농도에서 HERG(human ether-a-go-go related gene) 칼륨 채널에서 사소한 억제 활성을 갖는 1차 대사 산물(들)을 갖거나;
다른 약물들과 함께 투여될 때 대사성 약물-약물 상호작용이 없거나 또는 상기 상호작용의 감소된 발생률을 갖거나;
단독으로 투여될 때 간 기능 시험 값을 실질적으로 상승시키지 않거나; 또는
경구 생물학적 이용 효능을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 또는 우울증의 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병들 중 하나의 치료 방법.
정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
양극성 장애의 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증 중 하나의 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제 14 항에 있어서, 정신분열증의 치료를 포함하는 용도.
제 14 항에 있어서, 양극성 장애의 치료를 포함하는 용도.
정신병, 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애, 자폐증 및 우울증 중 하나의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
정신분열증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
양극성 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.