KR20120005228A - An enteric pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis comprising bisphosphonate and the process thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a bisphosphonic acid-containing enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis.
일반적으로, 골다공증(Osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위체적당 골의 중량이 감소하고 골의 미세구조의 변화에 따른 골 취약성 및 골절에 대한 감수성의 후속적인 증가를 특징으로 하는 전신 골격질환이다. 골다공증은 세계적인 범유행병으로 범세계적인 수명증가와 비례하여 발병이 현저히 증가하고 있는 상황이다.In general, osteoporosis is a metabolic disease of bone and is a systemic skeletal disease characterized by a decrease in the weight of bone per unit volume and subsequent increase in bone susceptibility and susceptibility to fracture as the microstructure of the bone changes. Osteoporosis is a worldwide pandemic and the incidence is increasing significantly in proportion to the increase in life expectancy worldwide.
골다공증은 선천성, 폐경기후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(Resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질밀도(골밀도, Bone mineral density. BMD)가 크게 감소하여 발병한다.Osteoporosis is caused by a variety of causes, including congenital, postmenopausal, hyperthyroidism, parathyroidism, chronic renal failure, and corticosteroid administration. Resorption of bone by osteoclasts is greatly increased and intestinal absorption of calcium is decreased, rather than the production of bone by cells, resulting in the weight of bone in the bone trabecular area, that is, bone mineral density (bone density). onset with a significant decrease in density.
이러한 골다공증을 치료하기 위하여 파골세포의 골흡수의 선택적 억제제로서 비스포스폰산(Bisphosphonate) 계열의 약물이 사용되어 왔다. 이들 비스포스폰산 계열의 약물은 뼈로 칼슘의 유입을 유발하고 그 결과 혈청내에 칼슘요구량이 상승하여 칼슘의 보충이 필수적이다. 따라서, 최근에는 정상적인 칼슘흡수에 필요한 비타민 D와 비스포스폰산을 모두 포함하는 단위제형의 복합제 개발 필요성이 증대되고 있으며, 실제 이들간의 복합제(예: 포사맥스 플러스, 맥스마빌)가 시판되고 있다. In order to treat such osteoporosis, bisphosphonate-based drugs have been used as selective inhibitors of osteoporosis of osteoclasts. These bisphosphonic acid-based drugs cause calcium influx into the bone, and as a result, calcium demand is increased in the serum, and calcium supplementation is essential. Therefore, in recent years, the necessity of developing a unit-type complex containing both vitamin D and bisphosphonic acid required for normal calcium absorption is increasing, and in fact, a combination of these (for example, Posmaxmax, Maxmarville) is commercially available.
그런데, 상기 복합제들은 1일 1회 또는 1주 1회 용법의 저함량이어서 비스포스폰산과 비타민 D의 물성[밀도: 농축 콜레칼시페롤 분말형 0.60 ~ 0.70 g/mL 정도: 리세드론산 나트륨 0.50g/mL 이하: 이반드론산 0.30 ~ 0.35g/mL 정도; 입도: 농축콜레칼시페롤 분말형 80메쉬 90% 통과 못함: 리세드론산, 이반드론산 80메쉬에 80%이상 통과] 차이에 따른 제제화에 어려움도 없었을 뿐만 아니라, 용출에 있어서도 비타민 D의 영향이 거의 없었다.By the way, the combinations have a low content of once daily or once a week, so the properties of bisphosphonic acid and vitamin D [density: concentrated cholecalciferol powder 0.60 ~ 0.70 g / mL degree: sodium riseronic acid 0.50g / mL or less: about 0.30 to 0.35 g / mL of ibandronic acid; Particle size: Concentrated cholecalciferol powder 80 mesh 90% Failed to pass: More than 80% pass through risedronic acid and ibandronic acid 80 mesh] There was little.
그러나, 본 발명에서와 같이 1월 1회 내지 3월 1회의 고함량의 비스포스폰산과 비타민 D를 함께 제제화하는 경우, 두 주성분간의 밀도, 입도 등의 물성 차이로 인해 복합제 제제시 혼합균일성에 문제가 있어 왔으며, 이밖에도 비스포스폰산은 음식과 함께 복용하는 경우 생체이용률에 영향을 많이 받아 공복시 복용하여야 하는데, 본 발명에서와 같이 고함량을 공복시 한꺼번에 복용하는 경우 위벽과의 접촉 등이 늘어나게 되어 위궤양이나 위역류로 인한 식도부작용 등이 더욱 심해져 환자로 하여금 복용상의 불편함이 증가되는 등의 문제가 있어 이에 대한 개선 필요성이 증대되어 왔다. However, in the case of formulating a high content of bisphosphonic acid and vitamin D together once in January to March, as in the present invention, due to the difference in physical properties such as density, particle size, etc. In addition, bisphosphonic acid has to be taken on an empty stomach due to a lot of influence on the bioavailability when taken with food, when taking a high content on an empty stomach at the same time as in the present invention increases the contact with the stomach wall, such as stomach ulcers or Esophageal side effects due to gastric reflux have been aggravated and the patient has a problem such as an increase in discomfort.
본 발명은 비스포스폰산을 함유하는 내부상 및 비타민 D를 함유하는 외부상을 포함하는 골다공증 치료용 장용 약학조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis comprising an internal phase containing bisphosphonic acid and an external phase containing vitamin D.
또한, 본 발명은 비스포스폰산을 함유하는 내부상 및 비타민 D를 함유하는 외부상을 포함하는 골다공증 치료용 장용 약학조성물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for preparing an enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis comprising an internal phase containing bisphosphonic acid and an external phase containing vitamin D.
본 발명은 활성성분인 비스포스폰산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 내부상 및 비타민 D가 함유된 외부상을 포함하는 골다공증 치료용 장용 약학조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to an enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis and a method for preparing the same, comprising an internal phase containing bisphosphonic acid as an active ingredient, or a physiologically acceptable salt or hydrate thereof, and an external phase containing vitamin D.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 살펴보고자 한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
우선, 본 발명은 활성성분인 비스포스폰산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 함유하는 내부상 및 비타민 D등이 함유된 외부상을 포함하는 골다공증 치료용 장용 약학조성물에 관한 것이다. 여기서, 유효성분인 비스포스폰산은 그 자체로는 밀도나 입도 등의 물성이 또다른 유효성분인 비타민 D의 물성과는 차이가 있으나, 이를 과립이나 펠렛 등의 내부상으로 제조하면 상기와 같은 밀도나 입도 등의 물성 차이를 줄일 수 있어 복합제 제조시 정제내 및 정제간의 균일한 물성을 구현할 수 있다. 만일, 상기와 같이 과립이나 펠렛 등의 내부상으로 제조하지 않은체 바로 비타민 D와 혼합하면 스티킹(Sticking) 및 유동성이 불량해지는 문제점이 있어 바람직하지 않게 된다. First, the present invention relates to an enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis, comprising an internal phase containing the active ingredient bisphosphonic acid, or a physiologically acceptable salt or hydrate thereof, and an external phase containing vitamin D. Here, the bisphosphonic acid as an active ingredient is different from the physical properties of vitamin D, which is another active ingredient, in terms of physical properties such as density and particle size, but when prepared into an internal phase such as granules or pellets, It is possible to reduce the difference in physical properties such as particle size and the like can realize a uniform physical properties within and between tablets when manufacturing a composite. If it is mixed with vitamin D, which is not prepared as an internal phase such as granules or pellets as described above, there is a problem in that sticking and fluidity are poor, which is undesirable.
또한, 전체 조성물내 유효성분인 비스포스폰산은 리세드론산, 이반드론산, 졸레드론산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 비스포스폰산 그 자체 뿐만 아니라, 다양한 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 사용할 수 있고, 예를 들어 암모늄 염 등의 염기염; 칼륨 및 나트륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘 및 마그네슘 같은 알칼리토금속염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등을 사용할 수 있으며, 이들 중 특히 나트륨 염을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다. In addition, bisphosphonic acid as an active ingredient in the whole composition may be at least one selected from risedronic acid, ibandronic acid, and zoledronic acid, and not only bisphosphonic acid itself but also various physiologically acceptable salts or hydrates may be used. Base salts such as ammonium salts; Alkali metal salts such as potassium and sodium salts; Alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; Salts with amino acids such as arginine and lysine can be used, and among these, sodium salts can be used more preferably.
또한, 이들의 함량은 본 발명의 용법에 따라 조절할 수 있다. 가령, 리세드론산 및 이반드론산의 경우, 70 ~ 300mg이 바람직하고, 100 ~ 200mg이 더욱 바람직하며, 150mg이 가장 바람직하다. 그리고, 졸레드론산의 경우에는 5 ~ 300mg이 바람직하고, 10 ~ 150mg이 더욱 바람직하며, 20 ~ 100mg이 가장 바람직하다. 왜냐하면, 상기 함량보다 저함량인 경우에는 본 발명에서의 물성개선에 따른 균일성 개선의 필요성이 적어지고, 상기 함량보다 고함량인 경우에는 고함량인 비타민 D로 인해 정제의 크기기 증가되어 오히려 복용시의 불편함이 가중되기 때문이다.In addition, their content can be adjusted according to the usage of the present invention. For example, for risedronic acid and ibandronic acid, 70 to 300 mg is preferred, 100 to 200 mg is more preferred, and 150 mg is most preferred. In the case of zoledronic acid, 5-300 mg is preferable, 10-150 mg is more preferable, and 20-100 mg is the most preferable. Because, when the content is lower than the content, the necessity of improving the uniformity according to the physical property improvement in the present invention becomes less, and when the content is higher than the content, the size of the tablet is increased due to the high content of vitamin D, but rather when This is because the inconvenience is increased.
본 발명에 있어 상기 과립은 0.5 ~ 0.9g/mL의 밀도와 30 ~ 80메쉬(mesh)에서 50%이상 잔류하는 정도의 입도(메쉬: 표준규격 KSA5101-1에 따름)를 가진다. 이상에서 제조된 내부상이 상기 범위의 밀도 및 입도를 가질 경우, 비타민 D와의 밀도 및 입도가 유사하여 이들을 함께 포함하는 복합제의 제조시 비타민 D와의 혼합균일성이 좋게 되어 정제내 및 정제간 주성분의 편차를 줄일 수 있어 균일한 약리효과를 나타내는 조성물을 수득할 수 있다.In the present invention, the granules have a density of 0.5 to 0.9 g / mL and a particle size (mesh: according to standard KSA5101-1) of 50% or more remaining at 30 to 80 mesh. When the internal phase prepared above has a density and particle size in the above range, the density and particle size of the vitamin D are similar, so that the uniformity of the mixture with vitamin D is good in the preparation of a composite comprising the same, and thus the difference between the main components in the tablets and between tablets. It can be reduced to obtain a composition exhibiting a uniform pharmacological effect.
본 발명에 따른 상기 조성물은 부형제, 활택제, 붕해제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다. The composition according to the invention may further comprise additives such as excipients, lubricants, disintegrants.
상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 무기염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. The excipient may include lactose or a hydrate thereof, various starches, white sugar, mannitol, sorbitol, cellulose, inorganic salts or mixtures thereof. In addition, the lubricant may include magnesium stearate, talc, stearic acid, silicon dioxide or a mixture thereof. The disintegrant may include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or mixtures thereof.
본 발명에 따른 상기 조성물은 상기 비타민 D를 20,000IU 내지 100,000IU로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 24,000IU 내지 72,000IU, 보다 바람직하기로는 24,000 내지 36,000IU 포함할 수 있다. 여기서, 비타민 D는 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게 상기 비타민 D는 콜레칼시페롤일 수 있다. 예를 들면, 상기 비타민 D는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)에 의해 항산화처리된 역가 90,000 IU/g 내지 120,000 IU/g의 농축 콜레칼시페롤 분말일 수 있다. 특히, 이 농축 콜레칼시페롤 분말형의 전체 조성물내 함량은 비스포스폰산의 부작용을 개선할 수 있는 충분한 양으로 함유하는데 1회 복용량으로 1정당 20,000 ~ 100,000IU가 바람직하며, 특히 월 1·회 용법으로는 24,000 ~ 36,000IU가 더욱 바람직하다. 왜냐하면, 이들 함량 범위를 벗어나는 경우 고함량인 비스포스폰산 복용에 따른 부작용 개선 목적을 달성할 수 없거나 과량에 따른 안전성 문제가 발생할 수 있기 때문이다. The composition according to the present invention may include 20,000 IU to 100,000 IU of vitamin D, preferably 24,000 to 72,000 IU, and more preferably 24,000 to 36,000 IU. Here, the vitamin D may be cholecalciferol, calcididiol, calcitriol, calcitriol, ergocalciferol or a mixture thereof, and preferably, the vitamin D may be cholecalciferol. For example, the vitamin D may be a concentrated cholecalciferol powder having a titer of 90,000 IU / g to 120,000 IU / g, which has been antioxidant treated with butylated hydroxytoluene (BHT). In particular, the content of the whole composition of the concentrated cholecalciferol powder is contained in a sufficient amount to improve the side effects of bisphosphonic acid, preferably in a dosage of 20,000 ~ 100,000 IU, especially once a month As a usage, 24,000-36,000 IU is more preferable. This is because when the content is out of these ranges, the objective of improving the side effects of taking a high content of bisphosphonic acid may not be achieved or safety problems may occur due to an excess.
또한, 본 발명은 활성성분인 비스포스폰산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함하는 내부상을 제조하는 단계 및 상기 내부상에 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물의 제조방법을 포함한다. In addition, the present invention is to prepare an internal phase comprising the active ingredient bisphosphonic acid, or a physiologically acceptable salt or hydrate thereof, and further mixing the external phase containing vitamin D in the internal phase to prepare a mixture It includes a method for producing a bisphosphonic acid-containing enteric pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis.
우선, 본 발명의 장용 약학조성물의 제조방법은 상기 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상을 건식 과립화 공정에 의해 과립으로 제조될 수 있다. 또는 상기 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상은 물 또는 유기용매를 사용하여 포비돈 또는 히드록시프로필셀룰로오즈의 결합액을 만들어 주성분과 부형제의 혼합물에 가하여 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 거쳐 습식과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 습식과립법으로 제조될 수도 있고, 그밖에 펠렛 등의 형태로 제조될 수도 있다. First, the method for preparing an enteric pharmaceutical composition of the present invention may be prepared into granules by dry granulation process of the internal phase including the bisphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Or the internal phase comprising the bisphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, forms a binding solution of povidone or hydroxypropyl cellulose using water or an organic solvent, and adds it to a mixture of the main component and the excipient to associate, granulate. In addition, the wet granules may be manufactured through compression and drying, and then compressed into tablets by wet granulation, or may be prepared in the form of pellets.
그러나, 보다 바람직하게는 상기 내부상은 건식 과립화 공정에 의해 과립으로 제조될 수 있다. 건식 과립화 공정에 의해 과립을 제조하면 상기 과립 제조 공정 동안 유효성분인 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 열이 가해지지 않아 상기 유효성분이 안정적으로 유지될 수 있다. 또한 제조 공정의 조건을 일정하게 유지하는 것이 용이하여 생성되는 과립들의 물성의 변화가 적어 균일한 물성을 가지는 과립을 제조할 수 있으며, 그에 따라 최종적으로 생성되는 조성물의 물성 또한 균일하게 유지될 수 있다. 또한 상기 건식 과립화 공정에 의해 제조된 과립은 비타민 D와의 밀도 및 입도차가 적어 상기 과립과 상기 비타민 D를 모두 포함하는 복합제 제조시, 상기 비타민 D와 균일하게 혼합될 수 있다. 보다 구체적으로 건식과립의 제조방법을 살펴보면, 저함량의 경우와 달리 고함량인 두 주성분의 물성 차이에 따른 제제 개선의 필요성을 해결하기 위해 활성성분인 비스포스폰산, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 당류, 셀룰로오스류를 포함하는 부형제 및 활택제와 함께 건식과립을 제조한다. 상기 부형제로는 유당, 이의 수화물, 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 과립은 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. More preferably, however, the inner phase can be prepared into granules by a dry granulation process. When the granules are prepared by a dry granulation process, no heat is applied to the active ingredient bisphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof during the granulation process so that the active ingredient can be stably maintained. In addition, it is easy to keep the conditions of the manufacturing process constant, so that the change in the physical properties of the resulting granules can be produced to produce granules having uniform physical properties, and thus the physical properties of the resulting composition can also be maintained uniformly. . In addition, the granules prepared by the dry granulation process may have a low density and particle size difference with the vitamin D, and thus may be uniformly mixed with the vitamin D when preparing a composite including both the granule and the vitamin D. More specifically, the method of preparing dry granules, unlike in the case of low content, in order to solve the necessity of improving the formulation according to the difference between the physical properties of the two main ingredients of high content, the active ingredient bisphosphonic acid, or a physiologically acceptable salt thereof or The hydrate is prepared with dry granules together with excipients including sugars, celluloses and glidants. As the excipient, lactose, a hydrate thereof, cellulose or a mixture thereof may be used. For example, the granules may be a mixture of lactose and microcrystalline cellulose. In addition, as the lubricant, magnesium stearate, talc, stearic acid, silicon dioxide or a mixture thereof may be used.
그런 다음, 본 발명은 상기에서 제조된 내부상에 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다. 보다 구체적으로는 가령, 1단계에서 제조된 과립물에 비타민 D와 함께, 활택제 또는 붕해제를 포함하는 외부상을 추가적으로 혼합하여 혼합물을 제조한다. 이때, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 과립 외부에 추가적으로 스테아르산마그네슘과 크로스포비돈을 포함할 수 있다. 여기서, 과립의 제조 조건을 보다 구체화하면, 물이나 유기용매를 전혀 사용하지 않고 압력 2.0 ~ 10.0 M㎩ 범위에서 상기 성분들을 압축 및 분쇄하여 제조하는 것이 바람직하다. 이때, 압력은 3.0 ~ 9.0 MPa가 더욱 바람직하다. 이렇게 함으로써, 가열로 인해 주성분이 열역학적으로 불안정해져 제제내 안정성(Stability)이 떨어지는 문제점을 회피할 수 있다. 압력이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 제조되는 과립물의 밀도 및 입도가 본 발명의 목적에 적절하지 않게 되는 문제점이 있다. Then, the present invention includes the step of further mixing the external phase containing vitamin D prepared above to prepare a mixture. More specifically, for example, the mixture is prepared by additionally mixing an external phase including a lubricant or a disintegrant with vitamin D in the granules prepared in step 1. In this case, the lubricant may include magnesium stearate, talc, stearic acid, silicon dioxide or a mixture thereof. The disintegrant may include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or mixtures thereof. For example, the composition may further include magnesium stearate and crospovidone outside the granules. Here, if the conditions for producing granules are more specific, it is preferable to prepare by compressing and pulverizing the above components in a pressure range of 2.0 to 10.0 MPa without using water or an organic solvent at all. At this time, the pressure is more preferably 3.0 ~ 9.0 MPa. By doing so, it is possible to avoid the problem that the main component is thermodynamically unstable due to the heating and the stability in the formulation is lowered. If the pressure is outside the above range, there is a problem that the density and particle size of the granules produced are not suitable for the purpose of the present invention.
본 발명의 상기 조성물은 장용 제제로서, 일반정, 다층정, 유핵정, 다중 피복정 또는 캡슐 등 용출부위를 장으로 조절할 수 있는 모든 제형을 포함한다. 그 결과 음식의 영향으로 인해 공복시 투약하여야 하는 본건 제제의 경우 위벽 등과의 직접적인 접촉을 피할 수 있으며, 위궤양이나 위역류에 따른 식도부작용 등을 개선할 수 있게 된다 The composition of the present invention is an enteric preparation, and includes all formulations capable of adjusting the elution site such as general tablets, multilayer tablets, nucleated tablets, multi-coated tablets, or capsules. As a result, the drug, which is to be dosed on an empty stomach due to the effect of food, can avoid direct contact with the stomach wall and improve the esophageal side effects due to gastric ulcer or gastric reflux.
본 발명의 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물은 월 1회 내지 3월 1회로 단일 투여되거나, 필요에 따라 상기 약학 조성물에 포함된 활성성분의 함량 등을 고려하여 투여 회수를 달리할 수도 있다. The bisphosphonic acid-containing enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis of the present invention may be administered in a single dose once a month or once in March, or, if necessary, may be varied in consideration of the amount of the active ingredient included in the pharmaceutical composition. .
본 발명은 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학조성물은 하기 표 3 및 표 4에서 알 수 있듯이 종래의 직타공정에 비해 주성분간 밀도 및 입도 차이를 줄여 정제내 혼합균일성을 개선할 수 있고, 또한 정제간 편차에 따른 약물 부작용도 함께 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 장용 제제를 통해 위가 아닌 장에서 용출될 수 있게끔 조절함으로서 위역류에 따른 식도부작용이나 위궤양 등의 부작용을 방지할 수 있고, 그 결과 환자들의 복용 편리성(Compliance)을 개선할 수 있는 효과가 있다. The present invention relates to a bisphosphonic acid-containing enteric pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis, the pharmaceutical composition according to the present invention, as shown in Tables 3 and 4 below to reduce the difference in density and particle size in the tablet compared to the conventional direct process In addition to improving the homogeneity of the mixture, and also to reduce the side effects of the drug due to the variation between tablets, and by adjusting to be eluted in the intestine rather than in the stomach through the enteric preparations, such as esophageal side effects or gastric ulcers due to gastric reflux Side effects can be prevented, and as a result, there is an effect that can improve the patient's taking convenience (Compliance).
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다. 하기 조성은 1정당 해당량(mg)을 나타낸 것이며, 각 제조단위는 모두 1000정 분량으로 진행하였다. Hereinafter, the configuration and effect of the present invention through the preferred embodiment of the present invention will be described in more detail. However, the scope of the present invention is not determined according to these embodiments, which are merely presented as examples. The following composition shows the equivalent amount (mg) per tablet, and each manufacturing unit proceeded to 1000 tablets.
실시예Example 1 ~ 2 1 to 2
표 1에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 본 발명에 따른 고형과립을 제조하였으며, 제조방법은 다음과 같다. 리세드론산나트륨2.5수화물과 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 추가로 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend사 TF-Labo)에서 4MPa의 압력으로 압축하여 판상의 압축물을 제조한 후 오실레이터(Oscillator)에서 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기 과립물에 농축콜레칼시페롤 분말형과 크로스포비돈을 넣고 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 추가로 넣어 활택혼합한 후 이후 로타리타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D) 에서 타정하였다. 그런다음, 통상적인 방법으로 장용코팅을 진행하였다.
Solid granules according to the present invention were prepared using the ingredients and amounts shown in Table 1, and the preparation method is as follows. Sodium risedronate 2.5 hydrate, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose were mixed, and then magnesium stearate was added and mixed. Then, the mixture was compressed in a roller compactor (Roller Compactor, Fruend's TF-Labo) at a pressure of 4 MPa to produce a plate-like compact, and then granulated and granulated in an oscillator. After adding the concentrated cholecalciferol powder type and crospovidone to the granules, the mixture was added with magnesium stearate, and then lubricated, and then compressed in a rotary tableting machine (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D). Then, enteric coating was carried out in a conventional manner.
실시예Example 3 ~ 4 3 to 4
표 2에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 본 발명에 따른 고형과립을 제조하였으며, 제조방법은 다음과 같다. 이반드론산나트륨일수화물, 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합하여 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend사 TF-Labo)에서 4MPa의 압력하에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기 압축물을 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 건식 과립에 농축콜레칼시페롤 분말과 크로스포비돈을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘을 첨가하여 다시 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다. 그런다음, 통상적인 방법으로 장용코팅을 진행하였다.
Solid granules according to the present invention were prepared using the ingredients and amounts shown in Table 2, and the preparation method is as follows. Sodium ibandronate monohydrate, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose were mixed, and then colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were added and mixed to prepare a granule mixture. The granule mixture was compressed under a pressure of 4 MPa in a roller compactor (TF-Labo, Fruend) to prepare a compact on a plate. The compressed product was pulverized and sized using an oscillator (Oscillator, ERWEKA company AR-402) using 18 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare dry granules. Concentrated cholecalciferol powder and crospovidone were added and mixed with the prepared dry granules, and magnesium stearate was added and mixed again. The prepared mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D). Then, enteric coating was carried out in a conventional manner.
실시예Example 5 ~ 6 5 to 6
표 2에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 본 발명에 따른 고형과립을 제조하였으며, 제조방법은 다음과 같다. 이반드론산나트륨일수화물, 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 스피드믹서(기산기계, KM-5)에서 혼합한 후 포비돈 K-30을 정제수에 녹인 포비돈 수용액을 첨가하여 4분간 연합하였다. 이를 16메쉬(표준 규격 KSA5101-1) 통과시켜 제립하였으며, 건조기(Jisco사, J-300M)에서 60℃로 5시간 동안 건조한 후 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 통과시켜 정립하여 습식과립을 형성하였다. 상기 제조된 습식과립에 크로스포비돈을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 제조된 혼합물을 로타리타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 정제로 타정하였다. 그런다음, 통상적인 방법으로 장용코팅을 진행하였다.
Solid granules according to the present invention were prepared using the ingredients and amounts shown in Table 2, and the preparation method is as follows. Sodium ibandronate monohydrate, lactose monohydrate and microcrystalline cellulose were mixed in a speed mixer (KM-5), and then povidone K-30 dissolved in purified water was added for 4 minutes. This was granulated by passing 16 mesh (standard standard KSA5101-1), dried at 60 ° C. for 5 hours in a dryer (Jisco, J-300M), and then passed through 18 mesh (standard standard KSA5101-1) to establish wet granules. Formed. Crospovidone was added and mixed with the prepared wet granules, and magnesium stearate was added and mixed to prepare a mixture. The prepared mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D). Then, enteric coating was carried out in a conventional manner.
비교예Comparative example 1 및 1 and 비교예Comparative example 2 2
표 3에 기재된 성분 및 분량을 이용하여 다음의 방법으로 제조하였다. 리세드론산나트륨 2.5수화물과 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 넣고 1차 혼합한 후 농축콜레칼시페롤분말형 원료를 넣어 추가로 2차 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 넣고 활택혼합하여 혼합물을 제조하였다. 이후 실시예 1 ~ 4와 동일한 방법으로 타정 및 코팅공정을 진행하였다.
It manufactured by the following method using the component and the quantity of Table 3. Add 2.5 sodium hydrated hydrate, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, and crospovidone, and then mix the mixture. Prepared. Thereafter, the tableting and coating processes were performed in the same manner as in Examples 1 to 4.
실험예 : 제조공정에 따른 밀도, 입도 및 함량균일성의 비교 Experimental Example : Comparison of Density, Particle Size and Content Uniformity According to Manufacturing Process
(1) 밀도측정 : 건식 및 습식과립물 약 20g의 중량을 정밀히 달고 100mL 메스실린더에 넣어 부피를 측정하여 단위 부피당의 중량(g/mL)으로 과립물의 밀도를 측정하였다.(1) Density measurement: The dry and wet granules were weighed precisely about 20 g and placed in a 100 mL measuring cylinder to measure the volume, and the granules were measured at a weight per unit volume (g / mL).
(2) 입도측정 : 건식 및 습식과립물 약 10g의 중량을 정밀히 달아 체진동기를 이용하여 80메쉬(mesh)에 남겨진 각 양을 측정하여 전체의 비율(%)로서 산출한다. (3) 함량시험 : 타정공정에서의 순차적으로 3시점에서 각각의 정제 샘플을 채취하여 비스포스폰산 및 콜레칼시페롤의 함량을 액체크로마토그래프법에 따라 기지의 표준물질 결과와 비교하여 목표함량 대비 백분율(%)로 산출하였다.(2) Particle size measurement: Accurately weigh about 10 g of dry and wet granules, and measure each quantity left in 80 mesh using a body vibrator to calculate the percentage as a percentage of the total. (3) Content test: Each tablet sample is taken at three time points in the tableting process, and the content of bisphosphonic acid and cholecalciferol is compared with the target standard result according to the known standard substance according to the liquid chromatograph method. Calculated as a percentage (%).
이상에서 살핀 바와 같이, 실시예 1 ~ 4에서 제조된 과립물은 50%이상이 80메쉬에 잔류하도록 제조되어 농축콜레칼시페롤분말형 원료와 혼합물을 형성하는 데 적합하며, 밀도는 각각 0.713g/mL, 0.696g/mL, 0.574g/mL 및 0.599g/mL로서 농축콜레칼시페롤분말형 원료의 밀도인 0.672g/mL과 유사하다. 따라서, 타정공정에서의 각 시점별 채취 샘플에 대한 함량시험의 결과는 리세드론산나트륨 및 비타민 D의 투입량 대비 함량(%)은 98.7 ~ 99.7% 및 102.1 ~ 104.4%로 양호한 결과를 나타내었고, 각 채취시점별 함량의 상대표준편차(RSD %) 또한 모두 2% 미만으로 정제간 함량균일성이 확보되었다고 할 수 있었다. 또한, 이반드론산나트륨일수화물 및 콜레칼시페롤의 평균함량도 99.4 ~ 105.6 %, 상대표준편차 값은 모두 2% 이하 범위로 나타나 완제품의 기준인 90 ~ 110% 범위에 적합하였다. 이에 반해 직타법으로 제조된 비교예 1 ~ 2의 경우 리세드론산나트륨의 함량은 투입량 대비 낮은 함량(95.0 ~ 96.3%)을 나타내었고, 비타민 D의 경우 투입량 대비 높은 함량(106.1 ~ 113.2%)을 나타내었다. 또한 각 타정공정 시점에 따라 채취된 함량의 상대표준편차(RSD %)가 2% 이상으로 나타났으며, 특히 비타민 D의 경우 최대 5.1%까지 편차가 발생함을 확인할 수 있었다.As described above, the granules prepared in Examples 1 to 4 are prepared such that 50% or more of the granules remain in 80 mesh to form a mixture with concentrated cholecalciferol powder raw material, and the density is 0.713 g each. / mL, 0.696g / mL, 0.574g / mL and 0.599g / mL, which is similar to the density of 0.672g / mL, which is the density of the concentrated cholecalciferol powder raw material. Therefore, the results of the content test on the sample taken at each time point in the tableting process showed that the content (%) of the sodium risedronate and vitamin D was 98.7 to 99.7% and 102.1 to 104.4%, respectively. Relative standard deviations (RSD%) of the contents at each sampling point were also less than 2%. In addition, the average contents of sodium ibandronate monohydrate and cholecalciferol were also 99.4 to 105.6%, and the relative standard deviation values were all in the range of 2% or less, which was suitable for the 90 to 110% range of the finished product. On the other hand, in the case of Comparative Examples 1 to 2 prepared by the direct stroke method, the sodium riseron content was lower than the input amount (95.0 to 96.3%), and vitamin D was higher than the input amount (106.1 to 113.2%). Indicated. In addition, the relative standard deviation (RSD%) of the content obtained according to the timing of each tableting process was found to be 2% or more, and in particular, it was confirmed that a deviation of up to 5.1% occurred in the case of vitamin D.
Claims (8)
An enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis comprising an internal phase containing bisphosphonic acid as an active ingredient and an external phase containing vitamin D in an amount of 20,000 to 100,000 IU.
The enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis according to claim 1, wherein the internal phase is granule or pellet.
[Claim 2] The enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis according to claim 1, wherein the particle size of the inner phase remains at least 50% in 30 to 80 mesh.
The enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis according to claim 1, wherein the density of the inner phase is 0.5 to 0.9 g / mL.
2. The enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis according to claim 1, wherein the bisphosphonic acid is one selected from risedronic acid, ibandronic acid, and zoledronic acid.
The method of claim 1, wherein the vitamin D is at least one selected from cholecalciferol, calcididiol (calcifediol), calcitriol (calcitriol) and ergocalciferol, the treatment of osteoporosis, characterized in that Enteric pharmaceutical composition.
According to claim 1, wherein the composition is enteric pharmaceutical composition for the treatment of osteoporosis, characterized in that one selected from general tablets, coated tablets, multi-layered tablets, nucleated tablets, multi-coated tablets, capsules.
상기 내부상에 비타민 D를 포함하는 외부상을 추가 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 골다공증 치료용 장용 약학조성물의 제조방법.Preparing an internal phase comprising the active ingredient bisphosphonic acid, or a physiologically acceptable salt or hydrate thereof; And
A method for preparing an enteric pharmaceutical composition for treating osteoporosis, comprising the step of preparing a mixture by further mixing the external phase containing vitamin D with the internal phase.
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