KR20110129869A - 하나 이상의 제제의 서방형 전달 - Google Patents

하나 이상의 제제의 서방형 전달 Download PDF

Info

Publication number
KR20110129869A
KR20110129869A KR1020117019322A KR20117019322A KR20110129869A KR 20110129869 A KR20110129869 A KR 20110129869A KR 1020117019322 A KR1020117019322 A KR 1020117019322A KR 20117019322 A KR20117019322 A KR 20117019322A KR 20110129869 A KR20110129869 A KR 20110129869A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
implant
latanoprost
tear
drug
matrix
Prior art date
Application number
KR1020117019322A
Other languages
English (en)
Inventor
주할 뷰튜너
디팽크 웃케드
실비 심
데이비드 제이. 와이즈맨
Original Assignee
큐엘티 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 큐엘티 인코포레이티드 filed Critical 큐엘티 인코포레이티드
Publication of KR20110129869A publication Critical patent/KR20110129869A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/00781—Apparatus for modifying intraocular pressure, e.g. for glaucoma treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/00772—Apparatus for restoration of tear ducts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본원에 기재되는 눈물 임플란트 전달 시스템 및 방법은 녹내장, 고안압증, 또는 안압 증가를 포함하는 질환을 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 이용하여 치료하기 위한 치료제의 조절 방출을 제공한다. 녹내장, 고안압증 또는 안압 증가를 포함하는 질환의 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 침투 증진제 및/또는 인공 눈물과 함께 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 이용하는 치료 또한 제공된다. 또한, 녹내장 치료를 위한 라타노프로스트와 같은 치료제의 조절 방출을 위하여, 환자의 눈에 인접하는 누점 내에 배치가능하며 가교결합된 실리콘, 치료제, 및 부형제를 함유하는 약물 코어를 함유하는 임플란트 또한 제공되며, 상기 부형제는 약물 코어로부터 상기 치료제의 방출 속도를 증가시키거나 또는 상기 코어 내에 상기 치료제의 바람직한 균질성 손실없이 상기 코어 내에 약물 적재를 증가시키거나, 눈 내 또는 루액 내 치료제의 잔류를 향상시키거나, 또는 상기 치료제의 눈 내로의 각막 침투를 증가시킬 수 있다.

Description

하나 이상의 제제의 서방형 전달{SUSTAINED RELEASED DELIVERY OF ONE OR MORE AGENTS}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2009, 1, 23자로 출원된 미국 특허 출원 제 61/146,860 호, 2009, 2, 15자로 출원된 미국 특허 출원 제 61/152,909 호, 2009, 7, 27자로 출원된 미국 특허 출원 제 61/228,894 호, 및 2009, 9, 18자로 출원된 미국 특허 출원 제 61/277,000 호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원들 모두 본원에 그 전체가 참조로 분명히 통합된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 안과용 장치, 구체적으로 안구 임플란트에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이에 제한됨이 없이, 본 특허 명세서는 눈물 임플란트 전달 시스템 (예를 들어, 약물 코어를 포함하는 누점 마개), 이러한 임플란트 전달 시스템의 제조 방법, 및 적어도 부분적으로 이러한 임플란트 전달 시스템을 이용하여 안질환 또는 장애를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
약물 전달, 예를 들어, 안구 약물 전달 영역에서 환자와 의사는 다양한 문제에 직면한다. 특히, 치료의 반복되는 성질 (복수 주입, 매일 복수 점안액 요법 주입), 관련 비용, 및 환자 순응도 부족은 유용한 치료법의 효능에 현저히 영향을 미쳐, 시력 감소 및 많은 경우 실명을 초래한다.
약물 투여, 예를 들어 점안액 주입에 있어서 환자 순응도는 불규칙할 수 있으며, 일부 경우, 환자는 지시된 치료 요법을 따르지 않을 것이다. 순응도 부족은 점안액 주입 실패, 비효과적 기술 (요구되는 것 미만의 주입), 점안액의 과도한 사용 (전신 부작용 초래), 및 비-처방 점안액의 사용 또는 복수 유형의 점안액을 요하는 치료 요법을 따르지 않음을 포함할 수 있다. 많은 약물은 환자로 하여금 이를 매일 4 회까지 주입할 것을 요하고 있다.
예를 들어, 녹내장은 시신경 손상으로 인한 점진적인 시야 상실을 특징으로 하는 장애이다. 이는 미국 내에서 60 세 이상의 1-2%에 영향을 미치는 실명의 주된 원인 중 하나이다. 녹내장의 발병과 관련된 많은 위험 요인(예를 들어, 연령, 인종, 근시, 가족력 및 상처)이 있으나, 고안압증으로도 알려진 안압 증가는 성공적으로 조작가능하고 녹내장 망막병증 감소와 관련 있는 위험 요인이다. 공중 보건 수치는 250만의 미국인이 고안압증을 나타내는 것으로 추정하고 있다.
녹내장 및 고안압증 치료를 위하여, 약물을 눈에 투여할 수 있다. 전형적인 약물 전달 방법은 눈 표면에의 국소적 점안액 적용에 의한 것이다. 국소적 점안액은 효과적이나 비효율적이다. 예를 들어, 점안액이 눈 내에 주입될 때, 이는 종종 결막낭(즉, 눈과 안검 사이의 포켓)을 넘쳐 안검 가장자리를 넘쳐 흘러 점안액의 상당 부분이 손실되고 볼에 흘리게 된다. 또한, 안구 표면 상에 남아 있는 점안액의 많은 부분이 누소관 내로 및 이를 통하여 쓸려 갈 수 있어, 약물이 눈을 처리하기 전에 그 농도가 희석된다. 나아가, 일부 경우, 국소 적용된 약물이 약 2 시간 이내에 최고의 안구 효과를 가지며, 이후 약물의 추가적인 적용은 치료적 이점을 유지하기 위하여 수행된다.
안구 처리 어려움으로 인하여, 대상은 종종 점안액을 처방된 대로 사용하지 않는다. 점안액 사용자의 25% 이상의 비순응율은 이전에 보고된 바와 같다. 이와 같은 저조한 순응은 예를 들어 태만 또는 점안액에 의하여 야기되는 처음의 찌르는 또는 화끈거리는 느낌 및 대상에 의한 경험으로 인한 것일 수 있다. 눈 내 점안액 주입은, 부분적으로 눈을 보호하려는 정상적인 반사 작용때문에 어려울 수 있다. 따라서, 1 이상의 액적이 눈에 이르지 못할 수 있다. 나이 든 대상은 관절염, 불안정함 및 감소된 시력으로 인하여 추가적인 점안액 주입 문제를 가질 것이다. 소아과 및 정신 질환 환자들 또한 어려움을 제기한다.
안구 약물 전달에 대한 한 가지 유망한 접근법은 약물을 눈 내 또는 근처의 조직 내에 방출하는 임플란트를 배치하는 것이다.
Allen RC. Medical management of glaucoma, In: Alber DM, Jakobiec FA, eds. Principles and Practice of Ophthalmology. Philadelphia, PA: BW Saunders and Co.:1994:1569-1588. AlphaMed lacrimal implant [product label]. Wauwatosa, WI: AlphaMed. American Academy of Ophthalmology. Primary Open-Angle Glaucoma, Preferred Practice Pattern. San Francisco: American Academy of Ophthalmology, 2005. Available at: http://www.aao.org/ppp. Accessed October 22, 2008. Anderson DR, Chauhan B, Johnson C, Katz J, Patella VM, Drance SM Criteria for progression of glaucoma in clinical management and in outcome studies, Am J Ophthalmol 2000; 130(6):827-829. Anderson DR. Collaborative normal tension glaucoma study. Curr Opin Opthalmol. 2003;14(2):86-90. Bailey I., Lovie JE. New design principles ofr visual acuity letter charts. Am J Optom Physiol Opt 1976 Nov;53(11):740-745. Balaram M, Schaumberg DA, Dana MR. Efficacy and tolerability outcomes after punctal occlusion with silicone plugs in dry eye syndrome. Am J Ophthalmol. 2001;131(1):30-36. Baudouin C, Rouland JF, Nordmann JP, Bron A, Pelen F. Efficacy of first- or second- line latanoprost on intraocular pressure and ocular symptoms in subjects with open-angle glaucoma or ocular hypertension [in French]. J Fr Ophtalmol. 2006;29(6)615-624. Bengtsson B, Heijl A. A long-term prospective study of risk factors for glaucomatous visual field loss in subjects with ocular hypertension. J Gluacoma. 2005;14(2):135-138. Brown MM, Brown GC. Spaeth GL. Improper topical self-administration of ocular medication among subjects with glaucoma. Can J Ophthalmol. 1984:1;2-5. Callender M, Morrison PE. A quantitative study of human tear proteins before and after adaption to non-flexible contact lenses. Am J Optom Physiol Opt. 1974;51(12):939-945. Coleman AL. Glaucoma. Lancet 1999;354:1803-10. Dasgupta S, Oates V, Bookhart BK, Vaziri B, Schwartz GF, Mozaffari E. Population-based persistency rates for topical glaucoma medications measrued with pharmacy claims data. Am J Manag Care. 2002;8(suppl 10):S255-S261. Diestelhorst M, Schaefer CP, Beusterien KM, et al. Persistency and clinical outcomes associated with latanoprost and beta-blocker monotherapy: evidence from a European retrospective cohort study. Eur J Ophthalmol. 2003;13(suppl 4):S21-S29. Fiscella RG. Geller JL, Gryz LL, Wilensky J, Viana M. Cost considerations of medical therapy for glaucoma. Am J Ophthalmol. 1999;128(4):426-433. Fremont AM, Lee PP, Mangione CM, et al. Patterns of care for open-angle glaucoma in managed care. Arch Ophthalmol. 2003;121(6):777-783. Fukano Y, Asada H, Kimura A, Kawazu K. Influence of benzalkonium chloride on the penetration of latanoprost into rabbit aqueous humor after ocular instillations. AAPS Journal. 2006;8(S2). http://www.aapsj.org/abstracts/AM_2006/AAPS2006-001397.pdf. Accessed October 22, 2008. Gordon MO, Beiser JA. Brandt JD, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):714-720;discussion 829-830. Godron MO, Kass MA. The Ocular Hypertension Treatment Study: design and baseline description of the participants. Arch Ophthalmol 1999; 117(5):573-583. Goskonda VR, Hill RA, Khan MA, Reddy IK. Permeability of chemical delivery systems across rabbit corneal (SIRC) cell line and isolated corneas:a comparative study. Pharm Dev Technol. 2000;5(3):409-416. Gurwitz JH. Glynn RJ. Monane M, et al. Treatment for glaucoma: adherence by the elderly. Am J Public Health. 1993;83(5):711-716. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Bengtsson B, Hussein M, for the Early Manifest Galucoma Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002;120(10):1268-1279. Higginbotham EJ, Gordon MO, Beiser JA, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: topical medication delays or prevents primary open-angle glaucoma in Aftican American individuals. Arch Ophthalmol. 2004;122(6):813-820. Horwath-Winter J, Thaci A, Gruber A, Boldin I. Long-term retention rates and complications of silicone punctal plugs in dry eye. Am J Ophthalmol. 2007;144(3):441-444. HypoTears® Safety Information. Novartis Ophthalmics, East Hanover, MJ. http://www.miochol.org/hcp/products/hypotears-hcp.si.jsp. Accessed: October 22, 2008 Javitt JC, Metrick S, Wang F: Costs of glaucoma in the United States. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36-S429. Kass MA, Gordon MO, Kymes SM. Incorporating the results of the Ocular Hypertension Treatment Study into clinical practice. Arch Ophthalmol. 2005;123(7):1021-1022. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120(6):701-713. Kim BM, Osmanovic SS, Edward DP. Pyogenic granulomas after silicone punctal plugs: a clinical and histopathologic study. Am J Ophthalmol. 2005;139(4):678-682. Kobelt-Nguyen G, Gerdtham UG, Alm A: Costs of treating primary open-angle glaucoma and ocular hypertension: a retrospective, observational two-year chart review of newly diagnosed subjects in Sweden and the United States. J Galucoma 1998;7:95. Leibowitz HM, Krueger DE, Maunder LR, et al. The Framingham Eye Study monograph: An opthalmological and epidermiological study of cataract, glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, and bvisual acuity in a general population of 2631 adults, 1973-1976. Surv Ophthalmol. 1980;24(Suppl):335-610. Leonard R. Statistic on Vision Impariment: A Resource Manual (5th Edition). New York: ArleneR. Gordon Research Institute of Lighthouse International; 2002. Leske MC, Heijl A, Hyman L, Bengtsson B, Komaroff E. Factors for progression and glaucoma treatment: the Early Manifest Glaucoma Trial. Curr Opin Ophthalmol. 2004; 15(2):102-106. Leugn EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma subjects. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, et al, and the CIGTS Study Group. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery. Ophthalmology. 2001;108(11)1943-1953. Liu JHK, Kripke DF, Twa MD, et al. Twenty-four-hour pattern of intraocular pressure in the aging population. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999:40(12):2912-2917. Maier PC, Funk J, Schwarzer G, Antes G, Falck-Ytter YT. Treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2005;33(7509):134.Epub 2005 Jul 1. Mindel JS. Pharmacokinetics. In: Tasman W, Jaeger EA, eds. Duane;s Foundations of Clinical Ophthalmology. Vol.3: Lippincott Williams & Wilkins, 1995:1-17. Musch DC, Lichter PR, Guire KE, Standardi CL, The CIGTS Study Group. The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study Design, Methods, and Baseline Characteristics of Enrolled Subjects. Ophthalmology 1999; 106:653-662. Nakamura T, Yamada M, Teshima M, et al. Electrophysiological characterization of tight junctional pathway of rabbit cornea treated with ophthalmic ingredients. Biol Pharm Bull. 2007;30(12):2360-2364. Nordstrom BL, Friedman DS, Mozaffari E, Quigley HA, Walker AM. Persistence and adherence with topical glaucoma therapy. Am J Ophthalmol. 2005;140(4):598-606. Norell SE, Granstrom PA. Self-medication with pilocarpine among outsubjects in a glaucoma clinic. Br J Ophthalmol. 1980 Feb;64(2):137-41. O'Donoghue EP, and the UK and Ireland Latanoprost Study Group. A comparison of latanoprost and dorzolamide in subjects with glaucoma and ocular hypertension:a 3 month, randomised study. Br J Ophthalmol. 2000;84:579-582. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to Medication. N Engl J Med. 2005:353(5):487-497. Parrish RK, Palmberg P, Sheu WP, XLT Study Group. A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in subjects with elevated intraocular pressure; a 12-week, randomized, masked-evaluator multicenter study. Am J Ophthalmol. 2003;135(5):688-703. Patel SS, Spencer CM. Latanoprost. A review of its pharmacological properties, clinical efficacy and tolerability in the management of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging. 1996;9(5):363-378. Pawar PK, Majumdar DK. Effect of formulation factors on in vitro permeation of moxifloxacin from aqueous drops through excised goat, sheep, and buffalo corneas. AAPS PharmSciTech. 2006;7(1):E13. Preferred practice pattern - Primary Open-Angle Glaucoma. American Academy of Ophthalmology. (Limited Revision). 2005. Quigley HA: The number of persons with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol 1996;80:389. Reardon G, Schwartz GF, Mozaffari E. Subject persistency with pharmacotherapy in the managemenf of glaucoma. Eur J Ophthalmol. 2003;13(suppl 4):S44-S52. Regnier, et al. Ocular Effects of Topical 0.03% Latanoprost Solution in Normotensive Feline Eyes. Vet Ophthalmol 2006;9(1):39-43. Rossetti L, Gandolfi S, Traverso C, et al. An evaluation of the rate of nonresponders to latanoprost therapy. J Galucoma. 2006:15(3):238-243. Rouland JF. Berdeaux G, Lafuma A. The economic burden of glaucoma and ocular hypertension: implications for subject management: a review. Drugs Agign 2005;22(4):315-321. Sakamoto A, Kitagawa K, Tatami A. Efficacy and retention rate of two types of silicone punctal plugs in subjects with and without Sjogren's syndrome. Cornea. 2004;23(3):249-254. Scholz M, Lin JE, Lee VH, Keipert S. Pilocarpine permeability across ocular tissues and cell cultures: influence of formulation parameters. J Ocul Pharmacol Ther. 2002;18(5):455-468. Schwartz GF, Reardon G, Mozaffari E. Persistency with latanoprost or timolol in primary open angle glaucoma suspects. Am J Ophthalmol. 2004;137(suppl 1):S13-S16. Shaya FT, Mullins CD, Wong W, Cho J. Discontinuation rates of topical glaucoma medications in a managed care populaton. Am J Manag Care. 2002;8(suppl 10):S271-S277. Silliman NP. Xalatan Ophthalmic Solution 0.005% (50 mg/mL) (Pharmacia) 06/06/1996 Approval:Statistical Review. 1995. Spooner JJ, Bullano MF, Ikeda LI, et al. Rates of discontinuation and change of glaucoma therapy in a managed care setting. Am J Manag Care. 2002;8(suppl 10):S262-S270. The AGIS Investigators. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS):7. The relation ship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):429-440. Thomas JV. Primary open angle glaucoma. In:Albert DM, Jakobiec FA, eds. Principles and Practice of Ophthalmology. Philadelphia, PA: WB Saunders and Co.;1994:1342-1345. Thylefors B, Negrel A-D, Pararajasegaram R, Dadzie KY: Global data on blindness, Bull World Health Org 1995;73:115-121. Touitou, Elka, Barry, Brian W. Enhancement in Drug Delivery. Taylor & Francis Group; 2007:527-548. Urquhart J. The odds of the three nons when an aptly prescribed medicine isn't working: non-compliance, non-absorption, non-response, Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):212-220. Waldock A, Snape J, Graham CM. Effects of glaucoma medications on the cardiorespiratory and intraocular pressure status of newly diagnosed glaucoma subjects. Br J Ophthalmol. 2000;84(7):710-713. Whitcup SM, et al. A randomized, double masked, multicenter clinical trial comparing latanoprost and timolol for the treatment of glaucoma and acular hypertensin. Br J Ophthalmol 2003;87:57-62. Winfield AJ, et al. A study of the causes of non-compliance by subjects prescribed eyedrops. Br J Ophthalmol. 1990 Aug;74(8):477-80. Woodward DF, et al. Pharmalogical Characterization of a Novel Antiglaucoma Agent, (AGN 192024). J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003;305(2):772-785. Xalatan® (latanoprost ophthalmic solution) (50 ㎍/mL) Product Monograph. Pfizer Canada Inc.;2003. http://www.pfizer.ca/english/our%20products/prescription%20pharmaceuticals/default.asp?s=1&id=18&doc=enmonograph. Accessed October 22, 2008. Xalatan® (latanoprost ophthalmic solution) (50 ㎍/mL) prescribing information. Division of Pfizer Inc. New York, NY: Pharmacia & Upjohn Company; 2007. http://www.xalatan.com/consumer/prescribinginfo/asp. Accessed October 1, 2007.
발명의 예시적 측면 및 구현예
본 발명자들은 예를 들어, 하나 이상의 항녹내장제를 포함하는 하나 이상의 약물 ("치료제" 또는 "제제"로도 언급함)을 눈에 전달하기 위한 다양한 유망한 기법들을 인지하였다. 이러한 기법은 연장된 기간 동안 눈물 임플란트 전달 시스템을 이용하여 예를 들어, 하나 이상의 항녹내장제를 포함하는 약물을 대상의 누점으로부터 안구 표면 상으로, 따라서 안구 조직 상으로 서방형 전달을 위한 방법을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 약물은 프로스타글란딘, 예를 들어 라타노프로스트와 같은 항-녹내장 치료제이다. 상기 약물, 예를 들어 라타노프로스트 또는 기타 프로스타글란딘은 하나 이상의 치료 수준으로 방출될 수 있다. 상기 약물은 환자 내 비정상 상태의 치료를 위하여 적합하고 의학적으로 지시되는 의약 재료, 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 제제의 유형 또는 부류의 구체적인 예는 녹내장약, 무스카린 제제, 베타 블록커, 알파 작용약, 탄산탈수효소 억제제, 또는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체; 소염제; 항감염약; 안구 건조증약; 또는 이들의 조합을 포함한다. 보다 구체적으로, 녹내장약의 예는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체이다. 무스카린 제제의 예는 필로카르핀이다. 베타 블록커의 예는 베탁솔롤이다. 알파 작용약의 예는 브리모니딘이다. 탄산탈수효소 억제제의 예는 도르졸라미드 또는 브린졸라미드이다. 소염제의 예는 스테로이드, 연질 스테로이드, 또는 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 소염제(NSAID)를 포함한다. 진통제의 예는 살리실산 및 아세트아미노펜을 포함한다. 항생제 (항균제)는 베타-락탐 항생제, 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론 등과 같은 마크로시클릭 항생제일 수 있다. 항바이러스 화합물은 역전사효소 억제제 또는 바이러스 프로테아제 억제제일 수 있다. 항 축동제는 트리아졸 항균성 화합물일 수 있다. 안구 건조증 약은 시클로스포린, 올라파타딘, 통증 완화제 또는 소듐 히알루로네이트일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 란타노프로스트 또는 기타 프로스타글란딘과 같은 항녹내장제를 관련된 루액(tear fluid)을 가지는 눈에 전달하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 항녹내장제를 포함하는 국소적 제제를 눈의 누점을 통하여 배치시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 국소적 제제는 누점을 통하여 및 눈의 소관(canaliculus) 내로 적어도 부분적으로 삽입하도록 구성되는 눈물 임플란트 바디 내에 임의로 배치되는 약물 코어의 형태이다. 상기 약물 코어는 매트릭스 및 상기 매트릭스 내에 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 내포물을 포함할 수 있다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 상기 눈물에 방출시키기 위하여 상기 약물 코어의 일부를 눈물에 노출시킨다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 상기 매트릭스 내로 용해시키거나 또는 그 안에 분산시킬 수 있으며, 지속된 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료 수준으로 상기 코어의 노출된 부분을 통하여 상기 라타노프로스트가 방출된다. 다른 측면에서, 본 발명은 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 관련된 루액을 가지는 눈에 전달하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항녹내장제 및 폴리머로 필수적으로 이루어지는 국소정 제제를 눈의 누점을 통하여 배치시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 국소적 제제는 미리 형성된 눈물 임플란트 내에 함침되거나, 또는 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트 및 폴리머의 혼합물로 구성되는 눈물 임플란트의 형태로 제조된다.
상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제는 약 90일 동안 하나 이상의 치료 수준으로 약물 코어의 노출된 부분 또는 함침된 바디를 통하여 방출될 수 있다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제는 오일을 포함할 수 있다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제는 상기 매트릭스 내에 캡슐화될 수 있으며, 상기 매트릭스는 비-생흡수성 폴리머를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 약물 인서트 또는 임플란트 바디 내로 배치를 위한 또는 약물 인서트 또는 임플란트 바디로서 구성되는 항녹내장제 및 폴리머 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 제공하며, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 대상의 눈 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 적응되며, 상기 항녹내장제는 상기 매트릭스를 통하여 약 42 마이크로그램, 약 44 마이크로그램, 약 65 마이크로그램 또는 약 81 마이크로그램의 양으로 균일하고 균질하게 분산되거나, 또는 상기 매트릭스 내에 약 42 마이크로그램, 약 44 마이크로그램, 약 65 마이크로그램 또는 약 81 마이크로그램의 양으로 고체 또는 액체 내포물을 형성하며; 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 유사하다. 예를 들어, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 약 30% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 약 20% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 약 10% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 약 5% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 동일 용적 부분 내에 상기 항녹내장제의 양과 동일하다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 상기 제제를 눈에, 조직 주위에, 전신에, 또는 이의 조합으로 방출하고/하거나 상기 제제를 눈에 또는 조직 주위에, 또는 전신에, 또는 이의 조합으로 서방형 방출을 제공하도록 적응될 수 있다.
본 발명은 또한 눈물 임플란트 전달 시스템을 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입함으로써 안압을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 임플란트 바디는 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트로 적어도 부분적으로 함침되거나 또는 적어도 상기 항녹내장제를 함유하는 서방형 방출 코어를 함유하며, 상기 임플란트는 적어도 약 90일 동안 연속적으로 상기 항녹내장제를 방출한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 상기 항녹내장제를 포함하는 임플란트 바디를 적어도 부분적으로 대상의 누점을 통하여 삽입하여 상기 제제의 상기 대상으로의 서방형 방출을 실행함으로써 적어도 6 mmHg의 관련된 눈의 안압 감소를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 임플란트 바디 삽입 후 적어도 약 7일, 적어도 약 28일, 적어도 약 52일, 적어도 약 88일, 또는 적어도 약 90일의 연속적인 기간 동안 방출시킨다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 25 나노그램 (mg)/일 내지 약 250 ng/일의 라타노프로스트를 방출한다. 다른 항녹내장제에 대하여, 상기 라타노프로스트의 양과 치료 동등성(therapeutic equivalency)에 근거한 동등한 치료적 양을 이용할 수 있다. 치료 동등성(therapeutic equivalency)은 "Physician's Desk Reference"를 참조로 하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항녹내장제를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템의 국소적 제제는 대상의 한쪽 또는 두 눈에 연속적인 기간 동안, 예를 들어, 1년의 기간에 걸쳐 10 회 미만, 5 회 미만, 또는 3 회 미만으로 반복 투여된다. 대안적인 구현예에서, 눈물 임플란트 전달 시스템의 국소적 제제가 대안적인 약물을 포함할 때, 상기 연속적인 기간은 1 년 이상, 또는 1 년 미만일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 눈물 임플란트 전달 시스템을 약 32 mmHg, 약 31 mmHg, 약 30 mmHg, 약 29 mmHg, 약 28 mmHg, 약 27 mmHg, 약 26 mmHg, 약 25 mmHg, 약 24 mmHg, 약 23 mmHg, 약 22 mmHg, 약 21 mmHg, 약 20 mmHg, 약 19 mmHg, 약 18 mmHg, 약 17 mmHg, 약 16 mmHg, 약 15 mmHg, 약 14 mmHg, 약 13 mmHg, 약 12 mmHg, 약 11 mmHg, 또는 약 10 mmHg의 안압 (IOP)을 가지는 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입함으로써 안압을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 원발 개방각 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 폐쇄각 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 추가적인 구현에에서, 본 발명은 저안압 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 또 추가적인 구현예에서, 본 발명은 속발 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 안압 감소가 약 7일 이하, 약 14일 이하, 약 21일 이하, 약 28일 이하, 약 52일 이하, 약 88일 이하, 또는 약 105일 이하의 연속적인 기간 동안 유지된다. 일 구현예에서, 안압 감소는 적어도 약 90일의 연속적인 기간 동안 유지된다. 다른 구현에는 약 90일의 치료 과정을 제공한다.
본원 명세서에 기재된 본 발명은 서방형 눈물 임플란트 전달 시스템을 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입함으로써 안압을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 관련된 눈의 안압은 적어도 약 25% 감소된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 적어도 부분적으로 삽입하도록 구성되는 약물 코어 또는 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 용출되는, 항녹내장제, 예를 들어, 라타노프로스트로 이루어지는 국소적 제제를 투여함으로써 고안압증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 제제는 적어도 90일 동안 안압을 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약물 코어는 눈물 임플란트 내로 삽입하도록 구성된다. 추가적인 구현예에서, 상기 눈물 임플란트는 누점 마개(punctal plug)이다.
일 구현예에서, 본 발명은 눈물 임플란트 전달 시스템 삽입 1일 후 적어도 10%, 또는 눈물 임플란트 전달 시스템 삽입 후 7일 이내에 적어도 20%의 안압 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 안압 감소는 적어도 75일 동안 유지된다. 일부 구현예에서, 상기 안압 감소는 적어도 90일 동안 유지된다. 일부 구현예에서, 상기 안압 감소는 적어도 120일 동안 유지된다. 또 다른 구현예에서, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 이상의 안압 감소가 상기 눈물 임플란트 전달 시스템 삽입 후 90일 이하에서 존재한다.
본원 명세서에 기재된 본 발명은 또한 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는, 유효량의 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 눈에 투여함으로써 대상의 눈의 안압을 감소시키거나 처리하는 방법을 제공한다. 본원 명세서에 기재된 본 발명은 또한 유효량의 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 및 유효량의 흡수 촉진제로서도 알려진 침투 증진제를 눈에 투여함으로써 대상의 눈의 안압을 감소시키거나 처리하는 방법을 제공하며, 적어도 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제가 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여된다. 일부 구현예에서, 눈물 임플란트 전달 시스템은 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 항녹내장제, 예를 들어, 라타노프로스트 인서트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항녹내장제는 적어도 약 90일 동안 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 42 마이크로그램의 라타노프로스트, 예를 들어 약 42 마이크로그램 내지 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 구현예에서, 두 개의 눈물 임플란트를 포함하는 시스템과 같은, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 65 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 두 개의 눈물 임플란트를 포함하는 시스템과 같은 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 항녹내장제에 대하여, 상기 라타노프로스트의 양과 치료 동등성에 근거한 동등한 치료적 양을 이용할 수 있다. 치료 동등성은 "Physician's Desk Reference"를 참조로 하여 결정할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 안압은 녹내장 또는 안구 고혈압증과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 단일 삽입 절차로 삽입된다.
일부 구현예에서, 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드가 점안액 보조 조성물로서 적어도 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 침투 증진제는 임플란트 바디 내에 삽입되는 약물 코어로부터와 같은 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 전 안압은 22 mmHg 이상이다. 상기 침투 증진제는 항녹내장제 (예를 들어, 라타노프로스트)의 눈 내로의 침투를 개시할 수 있으며, 따라서 소정의 기간 동안 대상을 효율적으로 처리하는데에 요구되는 항녹내장제의 양을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 및 유효량의 인공 눈물을 눈에 투여함으로써 대상의 눈 내에서 녹내장-관련 안압을 포함하는 안압을 감소시키거나 처리하는 방법으로서, 적어도 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제가 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트 인서트, 및 인공 눈물을 포함하며, 후자는 국소적 점안액 또는 연고, 현탁액 등과 같은 다른 형태의 전달을 통하여 안구 표면에 전달된다. 일부 구현예에서, 인공 눈물의 사용은 대상의 기저 눈물 수준을 개시하는 수단으로서 이용되며, 이는 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 분배되는 항-녹내장약을 분산시키고 이를 위한 베히클로서 역할을 하는 것을 보조한다. 일부 구현예에서, 본 발명과 함께 사용하기 위한 상기 인공 눈물은 침투 증진제를 포함한다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 상기 인공 눈물은 침투 증진제를 포함하지 않는다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 인공 눈물의 예는 이에 제한되지 않으나, HypotearsTM, RefreshTM, Tears, VisineTM Tears, BioTM Tears 등과 같은, 점안액, 연고, 스프레이, 겔 등을 포함하는 제형을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 제1 및 제2 부분을 포함하는 임플란트 바디를 포함하고; 상기 임플란트 바디는 제1 부분의 근위 말단으로부터 제2 부분의 원위 말단으로 연장하고; 상기 제1 부분의 근위 말단은 세로 근위 축을 정의하고, 상기 제2 부분의 원위 말단은 세로 원위 축을 정의하고; 상기 임플란트 바디는, 누소관 내에 이식될 때, 상기 임플란트 바디의 적어도 일부를 소관 만곡에 또는 더 먼 쪽에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 편향시키기 위하여 상기 근위 축과 상기 원위 축 사이에 경사진 교차 지점이 존재하도록 구성되며; 상기 임플란트 바디의 제2 부분은 상기 임플란트 바디의 제1 부분의 세로 길이의 4 배 미만의 규모를 가지는 세로 길이를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 누소관의 수직 부분 내에 배치가능한 근위 말단부로부터 누소관의 수평 부분 내에 배치가능한 원위 말단부로 비-선형으로 연장하고, 그들 사이에 중간 부분을 가지는 임플란트 바디를 포함하고; 상기 중간 부분은 상기 근위 말단부를 향하여 제1 방향으로 부분적으로 연장하고, 상기 원위 말단부를 향하여 제2 방향으로 부분적으로 연장하여, 누소관 내에 이식될 때 상기 임플란트 바디는 소관 만곡에 또는 더 먼 쪽에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 측면으로 방향이 있게 편향되고; 상기 임플란트 바디는 상기 누소관 내로 및 이를 통한 유체 흐름을 저해한다.
본 발명은 또한 임플란트 전달 시스템을 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입함으로써 대상 내에서 녹내장-관련 안압 증가를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 항녹내장제 (예를 들어, 라타노프로스트)를 포함하는 약물 인서트, 및 침투 증진제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 및 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제의 대상에의 서방형 방출을 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 및 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제를 적어도 약 90 일 동안 연속적으로 방출하며, 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 그 기간 동안 1회만 삽입된다.
일부 구현예에서, 투여 전 안압은 22 mmHg 이상이다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 42 내지 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 65 마이크로그램 내지 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 65 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 항녹내장제에 대하여, 라타노프로스트의 양의 치료 동등성에 근거한 동등한 치료양을 사용할 수 있다. 치료 동등성은 "Physician's Desk Reference"를 참조로 하여 결정될 수 있다. 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 두 눈의 하부 점 내로 양방향으로, 두 눈의 상부 점 내로 양방향으로, 또는 이의 조합으로 삽입될 수 있다.
또한, 본 발명은 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제, 및 약학적으로 허용되는 베히클을 포함하는 국소적 제제로서, 상기 제제는 단일 투여로 적어도 약 90일 동안 안압을 감소시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 국소적 제제에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 서방 방출 매트릭스는 약 42 내지 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 서방형 방출 매트릭스는 약 65 내지 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 서방향 매트릭스는 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 상기 라타노프로스트는 적어도 90일 동안 눈에 연속적으로 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 전 안압은 22 mmHg 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 서방형 방출 매트릭스는 눈물 임플란트 전달 시스템 내로 삽입된다.
또한, 본 발명은 눈물 임플란트 전달 시스템을 대상의 적어도 한 누점을 통하여 삽입함으로써 안압 증가를 치료하는 방법으로서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 65 마이크로그램 내지 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 90일 동안 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입된 채 유지된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 라타노프로스트 인서트를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 안압 증가는 녹내장 또는 고안압증과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 단일 또는 2회 삽입 절차로 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입된다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트의 삽입 전 안압은 22 mmHg 이상이다.
상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 눈의 하부 누점 내로 양방향으로, 눈의 상부 누점 내로 양방향으로, 또는 이의 조합으로 삽입될 수 있다. 추가적인 항녹내장제를 함유하지 않는 눈물 임플란트를 다른 누점을 통하여 삽입할 수 있다.
추가적인 구현예는 유효량의 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 투여될 수 있다. 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 또한 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 및 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여된다.
추가적인 구현예는 임플란트 바디 및 항-녹내장약, 예를 들어, 라타노프로스트를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템의 사용과 조합하여 유효량의 인공 눈물을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 인공 눈물은 점안액 조성물로서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인공 눈물의 사용은 대상의 기저 눈물 수준을 개시하는 수단으로서 이용되며, 이는 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 분산되는 항-녹내장약의 분산을 보조할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 인공 눈물은 하나 이상의 점안액으로서, 매일 1회 이상 투여된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 인공 눈물은 매일 2회 이상, 3회 이상, 또는 4회 이상 대상의 하나 이상의 눈 내에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 인공 눈물은 점안액을 포함하고, 상기 점안액은 아침 저녁으로 하나 이상의 눈 내로 2 방울을 주입함으로써 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 인공 눈물은 HypotearsTM, RefreshTM Tears, VisineTM Tears, BionTM Tears, Advanced Eye RefliefTM, ClarymistTM, OasisTM Tears, SoothTM, SimilasanTM, GentealTM Gel, RefreshTM Liquigel, SystaneTM Lubricant Eyedrops, SystaneTM Free liquid gel, Lacri-LubeTM, RefreshPMTM, Tears NaturaleTM, Tears AgainTM, DwelleTM, LacrisertTM, 등과 같은 상업적 인공 눈물 제품에 대하여 각각의 라벨 상에 지시되는 바와 같이 투여된다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 항녹내장제 눈물 임플란트 전달 시스템을 눈의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입함으로써 대상의 눈 내 안압 증가를 치료하는 방법으로서, 예를 들어 적어도 하나의 눈물 임플란트 전달 시스템 내에 함유되는 라타노프로스트의 총 양이 약 65 마이크로그램 내지 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 42 마이크로그램, 약 44 마이크로그램, 약 65 마이크로그램, 또는 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 라타노프로스트는 단일 라타노프로스트 눈물 임플란트 전달 시스템 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 단일 라타노프로스트 눈물 임플란트 전달 시스템은 눈의 하부 누점을 통하여 삽입된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항녹내장제 없이 눈물 임플란트를 눈의 상부 누점 내로 삽입하는 단계를 포함한다.
상기 라타노프로스트는, 하나는 눈의 상부 누점을 통하여 삽입되고 다른 하나는 눈의 하부 누점을 통하여 삽입되는, 두 개의 라타노프로스트 눈물 임플란트 전달 시스템 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 눈의 상부 누점을 통하여 삽입되는 라타노프로스트 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 21 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하고, 눈의 하부 누점을 통하여 삽입되는 라타노프로스트 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함한다. 다른 항녹내장제에 대하여, 상기 라타노프로스트의 양과 치료 동등성에 근거한 동등한 치료양을 사용할 수 있다. 치료 동등성은 "Physician's Desk Reference"를 참조로 하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 투여될 수 있다. 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 또한 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 및 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 제1 및 제2 부분을 포함하는 임플란트 바디를 포함하고, 상기 임플란트 바디는 상기 제1 부분의 근위 말단으로부터 상기 제2 부분의 원위 말단으로 연장하며; 상기 제1 부분의 근위 말단은 세로 근위 축을 정의하고, 상기 제2 부분의 원위 말단은 세로 원위 축을 정의하고; 상기 임플란트 바디는, 누소관 내에 이식될 때, 상기 임플란트 바디의 적어도 일부를 소관 만곡에 또는 더 먼 쪽에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 편향시키기 위하여 상기 근위 축과 원위 축 사이에 경사진 교차 지점이 존재하도록 구성되며; 상기 임플란트 바디의 제2 부분은 상기 임플란트 바디의 제1 부분의 세로 길이의 4배 미만의 규모의 세로 길이를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 적어도 부분적으로 항녹내장제로 함침되거나 또는 비-생분해성 폴리머를 포함하는 서방형 방출 코어를 가지는 임플란트를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 서방형 방출 코어는 실리콘을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 서방형 방출 코어는 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
상기 임플란트는 상부 누점 또는 하부 누점을 통하여 삽입될 수 있거나, 또는 상기 임플란트는 상부 및 하부 누점 모두를 통하여 삽입될 수 있다. 상기 임플란트는 한 눈의 하나의 누점을 통하여 삽입되거나, 또는 두 눈의 각각의 누점을 통하여 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 양의 항녹내장제를 가지는 임플란트가 상이한 누점을 통하여 삽입된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 44 마이크로그램의 라타노프로스트 임플란트가 두 눈의 하부 누점을 통하여 삽입되는 반면, 21 마이크로그램의 라타노프로스트 임플란트가 두 눈의 상부 누점을 통하여 삽입된다. 다른 실시예에서, 하나의 항녹내장제를 제공하는 임플란트가 두 눈의 하부 누점을 통하여 삽입되는 반면, 다른 항녹내장제를 제공하는 임플란트가 두 눈의 상부 누점을 통하여 삽입된다. 또 다른 구현예에서, 항녹내장제를 제공하는 임플란트가 상부 또는 하부 누점 내로 2방향으로 삽입되고, 항녹내장제 없는 임플란트가 다른 누점 내로 2 방향으로 삽입되어 다른 누점을 폐쇄 또는 막는다.
상기 임플란트는 적어도 0.5 마이크로그램, 3 마이크로그램, 적어도 10 마이크로그램, 적어도 20 마이크로그램, 적어도 30 마이크로그램, 적어도 40 마이크로그램, 적어도 50 마이크로그램, 적어도 60 마이크로그램, 적어도 70 마이크로그램, 또는 적어도 80 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트는 약 40 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유할 수 있다. 상기 임플란트는 약 40 마이크로그램, 약 41 마이크로그램, 약 42 마이크로그램, 약 43 마이크로그램, 약 44 마이크로그램, 약 45 마이크로그램, 약 46 마이크로그램, 약 47 마이크로그램, 약 48 마이크로그램, 약 49 마이크로그램, 또는 약 50 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 약 3.5 마이크로그램, 약 14 마이크로그램, 약 21 마이크로그램, 약 42 마이크로그램, 약 44 마이크로그램, 약 65 마이크로그램 또는 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유한다. 다른 항녹내장제에 대하여, 상기 라타노프로스트의 양의 치료 동등성에 근거한 동등한 치료양을 사용할 수 있다. 치료 동등성은 "Physician's Desk Reference"를 참조로 하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트 및 약학적으로 허용되는 베히클로 필수적으로 구성되는 국소적 제제가 제공되며, 상기 제제는 고체 약물 코어 또는 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 적어도 부분적으로 삽입되도록 구성되는 기타 임플란트 바디로부터 용출되며, 상기 제제는 적어도 90일 동안 안압을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 국소적 제제는 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
본 발명은 나아가 안 질환 치료를 위한 항녹내장제, 예를 들어 이에 제한되지 않으나 라타노프로스트, 트라바프로스트 및 비마토프로스트를 포함하는 프로스타글란딘, 및 추가적인 예로서, 티몰롤,의 국소적 투여로 인한 부작용 발생을 감소시키거나 낮추는 방법으로서, 상기 항녹내장제를 이에 제한되지 않으나 본원에 개시된 것과 같은 임플란트를 포함하는 임플란트로부터 눈에 전달하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 이와 같은 임플란트는 상기 항녹내장제로 부분적으로 또는 완전히 함침될 수 있다. 다른 구현예에서, 이와 같은 임플란트는 상기 항녹내장제 및 임의로, 침투 증진제를 함유하는 서방향 약물 코어를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이와 같은 임플란트는 상기 항녹내장제, 및 임의로 침투 증진제를 함유하는 서방형 약물 코어를 포함할 수 있으며, 상기 임플란트는 하나 이상의 인공 눈물과 함께 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 부작용은 이에 제한되지 않으나 눈 소양감, 안구 화상, 안구 충혈 및 점상 각막염을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 눈물 임플란트 (예를 들어, 눈물점마개) 및 사용 설명서를 포함하는 안질환 치료용 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트는 단일 사용을 위하여 개별적으로 포장된다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 상기 기재된 눈물 임플란트 전달 시스템을 포함하는 제1 용기, Xalatan®을 포함하는 제2 용기, 및 사용 설명서를 가진다. 다른 구현예에서, 상기 키트는 상기 기재된 눈물 임플란트 전달 시스템을 포함하는 제1 용기, 및 인공 눈물을 포함하는 제2 용기를 가진다. 상기 인공 눈물은 벤즈알코늄 클로라이드 (AT-BAK) 또는 기타 침투 증진제, 및 사용 설명서를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 키트는, 항-녹내장약 및 침투 증진제 모두를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템을 포함하는 제1 용기, 및 인공 눈물 및 사용 설명서를 포함하는 제2 용기를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 인공 눈물은 침투 증진제를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 녹내장, 고안압증, 수술전- 및 수술후- 안구 상태, 안구 건조증, 안구 감염, 수술후 염증 또는 통증, 알레르기, 또는 어지럼증 또는 편두통과 같은 내이장애를 상기 키트를 사용하여 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료제의 조절된 방출을 임플란트에 인접하는 조직에 제공하기 위한, 생체 내 배치를 위한 임플란트 내 사용하도록 적응된 약물 코어용 조성물에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 상기 임플란트는 프로스타노이드와 같은 치료제를 눈에 전달하기 위한 환자의 누점 내 배치하기 위한 안구 임플란트이다. 상기 약물 코어는 일부 구현예에서 치료제의 신체 조직으로의 방출 속도를 변경하거나, 인접하는 조직 내에 치료제의 잔류 시간을 증가시키거나, 눈 내 각막 침투와 같은 증진된 조직 침투를 제공하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 하나 이상의 부형제는 또한 코어를 형성하는 폴리머 매트릭스 내 치료제의 내포물의 실질적으로 균일한 분포의 바람직한 특성을 보존하면서 약물 코어 조성물 내에 더 높은 약물 적재가 달성될 수 있도록 한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되는 임플란트를 제공하며, 상기 임플란트는 (a) 폴리머를 포함하는 매트릭스; (b) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되는 치료제; 및
(c) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되며, (1) 부형제 부재시의 비교 방출 속도에 대하여 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내로 상기 치료제의 방출 속도를 변경하거나, (2) 부형제 부재시에, 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 비교 적재에 대하여, 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 적재를 증가시키거나, (3) 부형제의 부재시에 비교 임플란트로부터 잔류 또는 침투 또는 이들 모두에 대하여, 생체 내 방출 부위에서 또는 이에 인접하여 상기 제제의 잔류를 증가시키거나, 상기 제제에 의한 인접하는 신체 조직의 침투를 증가시키거나, 또는 이들의 조합을 위하여 구성되는 부형제를 포함하는 약물 코어를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 매트릭스의 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하다. 다른 구현예에서, 상기 임플란트 바디는 임의로, 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내 배치를 위하여 그 안에 약물 코어를 수용하도록 적응된다.
다양한 구현예에서, 상기 치료제는 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하고 균질하게 용해되거나, 상기 치료제는 서브밀리미터 규모로 매트릭스를 통하여 실질적으로 균일하게 분산되는, 약 50 마이크로미터 미만의 평균 직경을 가지는 고체 또는 액체 내포물을 적어도 부분적으로 형성한다.
다양한 구현예에서, 상기 부형제는 포스포리피드, 다가알콜, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이의 조합일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 매트릭스 폴리머가 가교결합된 실리콘이고, 치료제가 라타노프로스트이고, 부형제가 포스포리피드, 다가알콜, 또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 안구 임플란트의 제조 방법으로서, 실리콘 파트 A, 라타노프로스트, 및 부형제를 혼합하면서 결합한 다음, 실리콘 파트 B 및 가교제를 혼합하면서 첨가한 다음, 압력 하에 주변 이하 온도에서 상기 혼합물을 비투과성 물질을 포함하는 튜브 내로 압출한 다음, 상기 튜브 내에서 상기 혼합물을 경화한 다음, 상기 경화되고 충전된 튜브를 각각 임플란트용 약물 코어인 부분들로 절단하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 눈물 임플란트 전달 시스템 (예를 들어, 약물 코어를 포함하는 누점 마개), 이러한 임플란트 전달 시스템의 제조 방법, 및 이러한 임플란트 전달 시스템을 이용하여 안질환 또는 장애를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 특허 문헌은 적어도 하나의 컬러 도면을 포함한다. 이 특허 문헌의 컬러 도면과 함께 특허 또는 특허 출원 공개 형태의 복사가 신청에 의하여 필요한 요금 결제시에 특허청에 의하여 제공될 것이다. 도면에서, 동일한 도면 부호는 몇몇 도면을 통하여 유사한 구성 요소를 나타내는데 이용될 수 있다. 도면은 일반적으로 이에 제한되지 않으나 예로서 본 명세서에 논의되는 다양한 구현예를 예시한다.
도 1은 약 50 시간 동안 촉진된 용해 조건 하에 44 마이크로그램의 항녹내장제를 포함하는 눈물 임플란트 및 21 마이크로그램의 항녹내장제를 포함하는 눈물 임플란트의 방출 프로파일 곡선의 예를 예시한다.
도 2a는 누점 및 누소관 구조 내에서 적어도 부분적으로 유지되도록 구성되는 눈물 임플란트의 등각 투영도의 예를 예시한다.
도 2b는 도 2a의 선 2B-2B를 따르는 것과 같은 눈물 임플란트의 세로 축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트의 단면도의 예를 예시한다.
도 2c는 임플란트의 세로 축에 평행한 선을 따라 취해진 다른 눈물 임플란트의 단면도의 예를 예시한다.
도 3a는 누점 및 누소관 구조 내에 적어도 부분적으로 유지되도록 구성되는 눈물 임플란트의 등각 투영도의 예를 예시한다.
도 3b는 도 3a의 선 3B-3B와 같은, 임플란트의 세로 축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트 및 임플란트를 수용하는 해부학상 조직 구조의 확장의 단면도의 예를 예시한다.
도 4a는 누점 및 누소관 구조 내에 적어도 부분적으로 유지되도록 구성되는 눈물 임플란트의 등각 투영도의 예를 예시한다.
도 4b는 도 4a의 선 4B-4B와 같은, 임플란트의 세로 축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트의 단면도의 예를 예시한다.
도 5는 누점 및 누소관 구조 내에 적어도 부분적으로 유지되도록 구성되는 눈물 임플란트의 단면도의 예를 예시한다.
도 6은 냉간 압출에 의하여 제조된 제제-충전된 전구체 시스의 0.95 mm 단면 당 항녹내장제 함량의 곡선을 예시한다.
도 7은 약 44 마이크로그램의 항녹내장제를 포함하는 약물 코어를 제조하는 방법의 예를 예시한다.
도 8a-도 8c는 약 63일의 기간 동안, 시험관내 용출 조건 하에, 44 마이크로그램의 항녹내장제를 포함하는 눈물 임플란트의 방출 프로필 곡선의 예를 예시한다.
도 9는 부형제 글리세롤, PEG400, EPG DMPC 및 DMPE를 포함하는 본 발명의 안구 임플란트로부터의 방출 프로필을 예시한다.
도 10은 부형제를 함유하지 않은 임플란트로부터의 방출 속도에 대하여, 부형제 DMPC 및 EPG를 포함하는 본 발명의 안구 임플란트로부터의 방출 프로필을 예시한다.
도 11은 모두 감소된 용출률을 나타내는 부형제 DPPE 및 장쇄 PC (PSPC, DPPC, DSPC)를 포함하는 본 발명의 안구 임플란트로부터의 방출 프로필, 및 증가된 용출률을 나타내는 단쇄 PC (DMPC) 및 PGs (EPG, POPG, DMPG)를 포함하는 본 발명의 안구 임플란트로부터의 방출 프로필을 예시한다.
도 12는 부형제 DOTAP, DODAP, 및 C16 양전하를 띄는 지질을 포함하는 본 발명의 안구 임플란트로부터의 방출 프로필을 예시한다.
도 13은 부형제 DMPC 또는 EPG의 존재 하에 실리콘 매트릭스 내에서 치료제 라타노프로스트를 포함하는 본 발명의 조성물을 함유하는 충전되고 경화된 폴리이미드 시스의 부분을 예시한다. 상기 매트릭스는 큰 분리된 라타노프로스트 내포물이 없이 육안으로 균질하다.
도 14는 부형제가 없는 것을 제외하고 도 13의 조성물과 동일한 조성물로 충진된 시스의 부분을 예시한다. 압출은 상기 폴리이미드 시스 내에서 폴리머 매트릭스와 라타노프로스트 사이의 분명한 분리를 나타낸다. 이는 또한 관측가능한 변화를 나타낸다. 상부의 것은 라타노프로스트의 더 작은 내포물을 나타낸다. 하부는 라타노프로스트의 큰 분명한 부분을 나타낸다.
정의
본원 명세서에서, 특허 문헌에 통상적인 단수가 사용되며, 이는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"의 사용 또는 다른 예와 독립적으로, 하나 또는 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "또는"은 달리 기재하지 않는 한 "A 또는 B"는 "A 그러나 B가 아닌", "B 그러나 A가 아닌", 및 "A 및 B"를 포함하는 비-독점적 표현이다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 대략, 거의, 또는 소정량 근처인 양을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "이상 반응"은 임상 시험이든 임상 실습이든 약물 및/또는 약물 기구를 포함하는 치료적 처리를 받는 대상이 경험하는 바람직하지 않은 임상적 사건을 의미한다. 이상 반응은 대상의 건강 또는 웰빙에 유해한 영향을 미치거나 미칠 수 있는 대상의 상태 또는 실험실 결과 변화를 포함한다. 예를 들어, 이상 반응은 이에 제한되지 않으나, 배치 전에 확인되는 장치 고장, 장치 이상 위치, 배치 후 장치 고장, 영속적 염증, 내안구염, 각막 합병증 (각막 부종, 혼탁화, 또는 이식 부전), 만성 통증, 홍채 색소침착 변화, 결막의 충혈, 속눈썹 성장 (증가된 길이, 두께, 색소침착, 및 많은 속눈썹), 눈주위 피부 색소침착, 안내염증 (홍채염/포도막염), 낭포성 황반 부종을 포함하는 황반 부종, 시야 흐림(blurred vision), 화상 및 찌르는 이물감, 가려움, 점상 상피 각막염, 안구 건조증, 과도한 눈물 흘림, 눈 통증, 눈꺼풀 딱지형성, 눈꺼풀 불편/통증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 홍반, 광선혐기증, 망막 박리, 당뇨망막병증으로부터 유리질 출혈, 상부 호흡관 감염/감기/플루, 가슴 통증/협심증, 근육/관절/등 통증, 및 발진/알레르기 피부 반응, 눈 소양감, 눈물 흘림 증가, 고안압증 및 점상 각막염을 포함한다.
본원에 사용되는 문구 "필수적으로 구성되는"은 조성물을 명시된 물질 또는 단계 및 조성물의 기초적인 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 부가적인 정의되지 않은 성분으로 제한한다.
본원에 사용되는 용어 "연속적인" 또는 "연속적으로"는 중단되지 않거나 방해되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 연속적으로 투여되는 활성 제제는 일정 기간 동안 중단되지 않고 투여된다.
본원에 사용되는 용어 "눈"은 눈과 관련된 임의의 모든 해부학상 조직 및 구조를 의미한다. 눈은 바깥쪽 공막, 중간 맥락막 및 내부 망막의 3층으로 된 벽을 가지는 원형 구조이다. 상기 공막은 내부층을 보호하는 강한 섬유질 코팅을 포함한다. 이는 정면의 투명한 영역, 빛이 눈으로 들어갈 수 있도록 하는 각막을 제외하고 대부분 하얗다. 상기 맥락막은 상기 공막 내부에 위치하며 많은 혈관을 포함하고 색소침착된 홍채로서 눈의 정면에서 변형된다. 양볼록 렌즈가 동공 바로 뒤에 위치한다. 상기 렌즈 뒤의 체임버는 겔라틴성 물질인 초자체로 채워져 있다. 전안방 및 후안방이 각각 각막과 홍채 사이에 위치하며 안방수로 채워져 있다. 눈의 뒤에 빛을 검출하는 망막이 있다. 각막은 이미지를 눈의 뒤로 전달하는 광학적으로 투명한 조직이다. 이는 영양소 및 산소가 루액 및 안방수 욕을 경유하여 및 각막과 공망 사이의 연결 지점을 이루는 혈관으로부터 공급되는 무혈관 조직이다. 각막은 약물의 눈 내로의 침투를 위한 일 경로를 포함한다. 기타 눈과 관련된 해부학적 조직 구조는, 분비 시스템, 분배 시스템 및 배설 시스템을 포함하는 눈물 배출 시스템을 포함한다. 상기 분비 시스템은 눈 깜박임 및 눈물 증발로 인한 온도 변화에 의하여 자극되는 분비자 및 원심성 부교감 신경 공급을 가지며 물리적 및 감정적 자극에 반응하여 눈물을 분비시키는 반사작용 분비자를 포함한다. 상기 분배 시스템은 눈꺼풀 및 개방된 눈의 눈꺼풀 가장자리 주위의 눈물 메니스커스를 포함하며, 이는 눈 깜박임에 의하여 눈물을 안구 표면 위로 확산시켜 건조 영역을 감소시킨다.
본원에 사용되는 용어 "임플란트" 또는 "눈물 임플란트"는 본 특허 문헌 및 WO 07/115,261에 개시된 것과 같은, 약물 코어 또는 약물 매트릭스를 함유하도록 구성되거나 또는 이로 함침되는 구조를 의미하며, 상기 문헌은 본원에 그 전체가 참조로 통합된다. 상기 눈물 임플란트는 상기 구조가 대상 내 루액의 경로를 따라 표적 위치에서 이식 또는 삽입될 때, 서방형 방출 기간 동안 다량의 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제와 같은 치료적 활성제를 루액 내로 방출할 수 있다. 용어 "임플란트", "마개(plug)" 및 "눈물 임플란트"는 본원에서 유사한 구조를 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "임플란트 바디" 및 "마개(plug) 바디"는 본원에서 유사한 구조를 나타낸다. 본원에 기재되는 눈물 임플란트는 대상의 누점을 통하여 관련된 소관 내로 삽입될 수 있다. 상기 눈물 임플란트는 또한, 예를 들어 폴리머 성분 및 항녹내장제 성분, 예를 들어 라타노프로스트를 가지며, 상기 폴리머 성분 및 제제 성분 주위를 둘러싸는 어떠한 부가적인 구조가 없는, 눈물점 마개 폐쇄자와 같은 담체 내에 수용되지 않고 누점을 통하여 삽입되도록 구성되는, 약물 코어 또는 약물 매트릭스 자체일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트는 하나 이상의 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 추가로 포함한다.
본원에 사용되는 "효능 손실" (LoE)은 0 일로부터 연속적으로 L-PPDS를 착용하는 동안 한쪽 또는 양쪽 눈 내 기저 (씻어낸 후) IOP에 대한 IOP 증가로서 정의된다. 대상을 적어도 4 주 동안 지켜본 후에 LoE로 인한 연구를 마칠 수 있었으며, LoE는 2 순차적인 방문에서 확인되었다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 베히클"은 약학적 조성물의 제형화에 유용한 당업계에 공지된 임의의 생리학적 베히클이다. 적합한 베히클은 폴리머 매트릭스, 살균 증류수 또는 정수, 등장 염화나트륨 또는 붕산 용액과 같은 등장 용액, 인산 완충액 (PBS), 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜을 포함한다. 기타 적합한 베히클 구성 성분은 질산 페닐수은, 황산 나트륨, 아황산 나트륨, 인산 나트륨 및 1인산나트륨을 포함한다. 기타 적합한 베히클의 부가적인 예는 알콜, 지방 및 오일, 폴리머, 계면활성제, 지방산, 실리콘 오일, 보습제, 모이스춰라이저, 점도 변형제, 유화제 및 안정화제를 포함한다. 상기 조성물은 또한 보조 물질, 즉, 클로로부탄올, 파라벤 또는 유기 수은 화합물과 같은 항미생물 제제; 수산화나트륨, 염산 또는 황산과 같은 pH 조정제; 및 메틸셀룰로오스와 같은 점도 증가제를 함유할 수 있다. 최종 조성물은 이물질이 실질적으로 없이 무균 상태이어야 하며, 최적의 약물 안정성을 허용하는 pH를 가져야 한다.
본원에 사용되는 용어 "누점(punctum)"은 눈물못의 측면 끝에서 눈꺼풀의 가장자리에서 보여지는, 누소관의 말단에서의 구멍을 의미한다. 누점들은 눈물샘에 의하여 생산되는 눈물을 재흡수하는 기능을 한다. 상기 눈물 배출 시스템의 배설 파트는 배출의 흐름 순으로, 누점, 누소관, 누낭 및 누관을 포함한다. 상기 누관으로부터, 눈물과 기타 유동가능한 물질이 비(nasal) 시스템의 통로 내로 배출된다. 상기 누소관은 상부 (우세) 누소관 및 하부 (하급) 누소관을 포함하며, 이들 각각은 상하부 누점에서 종결된다. 상기 상하부 누점은 모양체와 결막낭 근처의 누부의 접합 지점에서 눈꺼풀 모서리의 내측 말단에서 약간 상승된다. 상기 상하부 누점은 일반적으로 연결 조직 고리에 의하여 둘러싸인 둥글거나 약간 타원형 개구이다. 각각의 누점은 각각의 소관의 수직한 부분 내로 간 다음 소관 만곡에서 더 수형하게 전환하여 누낭의 입구에서 서로 연결된다. 상기 소관은 일반적으로 튜브 형상이고, 그의 확장을 허용하는, 탄성 조직에 의하여 둘러싸인 층상 편평상피에 의하여 가장자리를 이룬다.
용어 "대상"은 이에 제한되지 않으나 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 많은 구현예에서, 상기 대상은 인간이다.
"항녹내장제"는 약물을 포함할 수 있으며, 다음 또는 그들의 균등물, 유도체 또는 유사체이다: 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제 (베타 블록커), 탄산탈수효소억제제 (CAIs, 전신 및 국소), 부교감신경 작용제, 프로스타글란딘 및 혈압 강하 지질, 및 이의 조합. 기타 본 발명에 사용하기 위한 제제 또는 약물은 항미생물 제제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항균제 등), 코르티코스테로이드 또는 기타 소염제 (예를 들어, NSAID), 충혈 완화제 (예를 들어, 혈관수축제), 알레르기 반응을 예방 또는 변경하는 제제 (예를 들어, 항히스타민, 사이토카인 억제제, 류코트리엔 억제제, IgE 억제제, 면역조정제), 마스트 세포 안정화제, 조절마비제 등을 포함한다. 제제로 처리할 수 있는 증상의 예는 이에 제한되지 않으나, 녹내장, 수술전 및 수술후 치료, 고안압증, 안구건조증 및 알레르기를 포함한다.
본원에 사용되는 "침투 증진제"는 대상의 안구 침투 특성 (예를 들어, 눈의 각막의 침투성)을 일시적으로 증가시키는 제제 또는 기타 물질을 의미한다. 안구 침투 증진제의 일부 특성은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 즉각적이고 단일방향 효과; 예측가능한 효과 지속; 제거 후, 안구 조직이 그들의 정상적인 장벽 특성을 회복함; 전신적 또는 독성 효과가 거의 없거나 없음; 안구 막 표면에 자극 또는 손상이 거의 없거나 없음; 또는 광범위한 항녹내장제 및 약학적 부형제와의 물리적 상용성. 예시적 안구 침투 증진제는 이에 제한되지 않으나, 칼슘 킬레이터 (예를 들어, EDTA), 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, Tween 80, 또는 Span 60을 포함하는 비이온성 계면활성제; 또는 Na-디옥시콜레이트, Na-타우로콜레이트, 또는 Na-타우로디옥시콜레이트를 포함하는, 담즙산 및 염, 방부제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드), 글리코사이드 (예를 들어, 디지토닌 또는 사포닌), 지방산 (예를 들어, 카프릭산, 올레산, 또는 짧은 지방산), 아존, 키토산, 타마린드 시드 폴리사카라이드, 폴리카르보필 또는 그 유도체 (예를 들어, 폴리카르보필 또는 폴리카르보필-시스테인 컨쥬게이트), 시스토칼라신, 또는 시클로덱스트린)을 포함한다. 기타 본 발명에 사용하기 위한 침투 증진제는 이에 제한되지 않으나, 다음 참조 문헌에 기재된 것들을 포함하며, 이하 문헌들의 내용 전체가 본원에 참조로 통합된다: Touitou, Elka, Barry, Brian W. Enhancement in Drug Delivery, Taylor & Francis Group; 2007:527-548.
용어 "국소적"은 신체 조직 또는 기관의 임의의 표면을 의미한다. 국소적 제제는 눈과 같은 신체 표면에 적용되어 표면 또는 기관을 처리하는 것이다. 국소적 제제는 점안액과 같은 액체 드롭; 크림, 로션, 스프레이, 에멀젼, 및 겔을 포함한다. 본원에 사용되는 국소적 제제는 또한 예를 들어 항녹내장제를 포함하는 제제를 눈물 내로 방출하여 눈에 국소적 투여를 야기하는 제제를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 질환의 "치료" 또는 "치료함"은 (1) 질환의 예방, 즉 상기 질환에 노출되거나 걸리기 쉬우나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 상기 질환의 임상적 증상이 나타나지 않도록 하는 것; (2) 질환의 억제, 즉, 상기 질환 또는 그 임상적 증상의 진행을 막거나 감소시키는 것; 또는 (3) 상기 질환을 경감, 즉, 상기 질환 또는 그 임상적 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 치료제에 있어서 "유효량" 또는 치료제의 "치료 유효량"은 장애 또는 상태와 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키거나, 그 증상의 진전 또는 악화를 멈추거나 느리게 하거나, 또는 그러한 장애 또는 상태를 예방하거나 예방을 제공하는 제제의 양을 의미한다. 특히, "유효량"은 원하는 치료 결과를 얻기 위하여 필요한 투여량에서 및 시간 기간 동안, 효과적인 양을 의미한다. 치료 유효량은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 이로운 효과가 더 큰 것을 의미한다. 용어 "유효량"이 유효량의 분산제와 같이 기능성 물질과 함께 사용될 때, 이는 사용되는 기능성 물질의 양이 원하는 결과를 얻기에 효과적임을 의미한다.
"매트릭스"는 치료제가 분산되어 있는 폴리머를 포함하는 물질이며, 본 발명의 부형제와 함께 상기 물질들의 조합은 상기 치료제가 일정 기간에 걸쳐 임플란트의 주위로 방출되는 치료제의 저장소로서 작용하는 임플란트의 약물 코어를 구성한다.
본원에 사용되는 용어 "폴리머"는 당업계에 주지된 바와 같이 하나 이상의 반복 단위를 함유하는 고분자를 의미한다. "코폴리머"는 적어도 두 가지 유형의 반복 단위가 포함되는 폴리머를 의미한다. 코폴리머는 일 유형의 복수 반복 단위를 함유하는 세그먼트가 제2 유형의 복수 반복 단위를 함유하는 세그먼트에 결합되는 블록 코폴리머를 포함한다. "폴리머" 또는 "폴리머 물질"은 실리콘, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리사카라이드, 폴리이미드 등 또는 이의 코폴리머일 수 있다. 폴리머 물질이 신체 조직 또는 유체와 접촉할 때, 상기 폴리머 물질은 생체에 적합하다.
본원에서의 의미 내에서 임플란트의 매트릭스 내에 치료제의 "적재"는 존재한다면 임의의 시스의 무게를 제외한, 상기 임플란트 내 매트릭스에 대한 치료제의 농도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "부형제"는 그 자체로 치료제의 생물학적 효과를 발휘하지 않는, 치료제에 부가하여 매트릭스 내에 배치되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 치료제가 임플란트를 둘러싸는 신체 조직에 대한 생리학적 영향을 미치는 프로스타노이드인 경우, 생리학적 효과를 가지는 제2 프로스타노이드는 본원에서 의미 내의 부형제가 아니다. 부형제는 임플란트로부터 신체 조직 내로의 방출 속도를 증가시키는 것과 같이 변경시키는 제제를 포함할 수 있다. 부형제는 생체 내에 임플란트의 위치를 둘러싸는 표적 조직 내에 치료제의 체류 시간을 증가시키는 것과 같이 변경시킬 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 부형제는 또한 예를 들어, 부형제 (침투 증진제) 부재 하에 침투에 대하여 부형제 존재 하에 치료제에 의한 각막 침투를 증가시킴으로써, 치료제의 주위 조직 내로의 흡수 특성을 변경시킬 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 부형제는 또한 예를 들어, 부형제 부재하에 매트릭스 내에 원하는 실질적으로 분산되는 방식으로 존재할 수 있는 치료제의 양에 대하여, 매트릭스 내 치료제의 내포물의 분산의 원하는 균질성을 유지하면서 임플란트 내 존재할 수 있는 치료제의 양을 증가시키는 것과 같이 변경시킴으로써, 임플란트 자체의 물리적 특성을 변경시킬 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 본원에서의 정의 내에 부형제의 일부 예는 이에 제한되지 않으나, 포스포리피드와 같은 지질, 글리세롤과 같은 다가알콜, 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
용어 "매트릭스의 특정 용적 부분 내 치료제의 양이 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하다"는 상기 치료제가 균질하게 용해되어 있든 또는 매트릭스 폴리머를 통하여 별개의 내포체, 고체 또는 액체를 형성하든, 이들 모두이든, 매트릭스를 통한 치료제 분포의 균일성을 의미한다. 다양한 구현예에서,상기 치료제는, 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 양이 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하도록 매트릭스 내에 함유된다. 예를 들어, 상기 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 30% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 20% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 10% 이하로 다를 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 5% 이하로 다를 수 있다. 또한, 상기 치료제가 균일하고 균질한 분산액으로서 존재하는 구현예 및 상기 치료제가 매트릭스를 통하여 고체 또는 액체 내포물로서 존재하는 구현예를 포함하는 특정 구현예에서, 상기 약물 코어의 특정 용적 부분 내 치료제의 농도는 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분과 동일할 수 있다.
상기 치료제와 매트릭스의 화학적 유사성, 및 상기 매트릭스 내 상기 치료제의 농도가 용출이 달성될 수 있을 정도일 때, 상기 치료제는 일부 구현예에서 매트릭스 내에 용해될 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같이, 특정 친지성 스테로이드 유도체는 실리콘 내 상당한 농도로 용해될 수 있다. 이러한 경우, 화합물이 용매 내에 용해될 수 있는 것과 같이, 상기 치료제는 상기 폴리머 내에 "용해"되거나, 상기 매트릭스를 통하여 균일하고 균질하게 분산되거나, 또는 상기 폴리머 내에 "분자 수준으로 분산"되어 상기 매트릭스의 폴리머 물질 내에 상기 치료제의 "고체 용액"을 형성하는 것으로 언급된다.
다른 구현예에서, 상기 치료제는 상기 매트릭스 내에 완전히 용해되지 않으나, 상기 폴리머 매트릭스 내에 상기 치료제의 도메인 또는 "내포물"로서 존재한다. 상기 내포물은 실온 또는 약 인체 온도에서 액체 또는 고체일 수 있다. 상기 매트릭스 전구체가 경화되어 매트릭스를 형성한 후, 상기 내포물은 이제 고체 또는 거의 고체 매트릭스 내에 불균일하게 분포되고, 따라서 액적 부착에 의한 것과 같이, 서로 재결합하는 것을 적어도 어느 정도 예방한다. 이러한 형태는 상기 매트릭스 내에 상기 치료제의 "이질" 분포로서 언급된다. 상기 치료제의 내포물이 존재할 때, 상기 치료제의 특정 비율이 또한 상기 매트릭스 내에 용해될 수 있는 것으로 믿어진다. 그러나, 본 발명의 실행 및 기능을 위하여 용해는 필수적이 아니다. 나아가, 상기 매트릭스 내 상기 치료제의 이질 분포는 후술하는 용어 "농도" 및 "유사한"의 정의와 관련하여 논의되는 바와 같이 육안으로 판별가능한 수준으로 다룰 수 있다.
본원에 사용되는 용어 치료제의 "농도"는 코어의 표본마다 일정 정도의 재현성을 가지도록 조절되는 매트릭스-치료제 코어의 육안으로 식별되는 부피 내에 상기 치료제의 농도를 의미한다. 상기 코어의 육안 식별가능한 부피 내에 치료제의 농도는 상기 코어의 다른 동일 육안 식별가능 부피 내에서의 치료제의 농도에 대하여 한계 범위 이내에서 변화할 수 있다. 상기 용어는 농축된 형태의 치료제의 불연속 및/또는 불규칙 도메인 또는 내포물이 존재하는 분자 수준에서의 농도에 대한 것이 아니며, 그보다 적어도 약 0.1 mm3 이상인 코어 부피, 예를 들어, 측면이 약 100 마이크로미터인 코어의 입방 표본, 또는 약 1 mm2의 단면적을 가지는 코어의 0.1 mm 두께 슬라이스 내 치료제의 벌크 농도를 의미한다.
치료제의 "유사한" 농도에서와 같은, 용어 "유사한"은, 소정의 마진 내에서, 예를 들어 마이크로그램/mm3의 단위 내에 치료제의 농도와 같은 양이 측정마다 특정 정도 내에서만 변화함을 의미한다. 변화 정도를 조절 또는 조정하여 일정 정도의 코어 물질의 균일성을 제공하여, 복수의 코어 또는 인서트가 그들이 조직에 제공할 수 있는 치료제의 투여량이 표본마다 특정 한계 범위 내에 있도록 의약적으로 적합하게 한다. 예를 들어, 두 동일 부피의 코어 물질 사이, 또는 충전된 전구체 시스로부터 제조되는 두 인서트 사이의 "유사한" 농도는 약 30% 이하로, 또는 약 20% 이하로, 또는 약 10% 이하로, 또는 약 5% 이하로 변화할 수 있다. 용어 "유사한"은 또한 본원에 정의되는 고체 용액 및 균일하고 균질한 분산액을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 코어는 상기 매트릭스 내에 본원에 "내포물"로서 언급되는 고체 또는 액체 내포체 형태로 분산되는 치료제를 함유한다. 상기 내포물은 다양한 크기일 수 있으며, 복수 내포물의 크기의 다양한 분포가 본원에 정의된 바와 같이 가능하다. 내포물이 직경 약 100 ㎛ 이하라고 기재될 때, 본 발명의 약물 인서트 내 관측되는 최대 내포물이 약 100 ㎛ 이하의 최대 규모를 가짐을 의미한다. 내포물의 특정 크기 분포가 인용될 때, 모든 내포물의 주된 비율이 기재된 규모임을 의미한다. 내포물 군 내에 내포물의 평균 크기 또는 "평균 직경"이 예를 들어 "약 50 ㎛의 평균 직경"과 같이 기재될 때, 모든 내포물의 최대 규모의 수치적 평균을 의미한다. "약 50 ㎛ 미만의 평균 직경"은 그 평균이 약 기재된 값 미만임을 의미한다. 내포물 군 내 내포물 직경 분포의 "표준 편차"가 기재될 때, 내포물 직경 분포는 정상 또는 거의 정상임을 의미하며, 표준 편차는 당업계에 주지된 바와 같이 그 값의 분포의 측정임을 의미한다. 평균 직경에 대한 작은 표준 편차는 내포물 직경의 타이트한 분포를 나타내며, 이는 본 발명의 다양한 구현예의 특징이다. 내포물 크기 분포의 상대적인 균일성, 및 인서트 내 코어의 단위 부피 당 분산되는 치료제의 양의 상대적 균일성이 본 발명에 따른 다양한 구현예의 특징들이다.
내포물 직경의 크기 분포는 단순 분산일 수 있으며, 이와 같이 타이트할 수 있다. "단순 분산"은 분포가 정규 분포가 아니더라도, 복수의 내포물의 직경의 크기 분포가 비교적 타이트하게 평균 내포물 직경 주위로 모임을 의미한다. 예를 들어, 분포는 평균 직경 이상의 내포물의 상당히 샤프한 상한 크기 한계를 가질 수 있으나, 평균 직경 미만의 내포물의 분포가 서서히 사라질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 크기 분포는 타이트하게 모이거나 단순 분산일 수 있다.
"실리콘"은 당업계에 주지된 바와 같이 원소 실리콘, 산소, 탄소 및 수소를 포함하는 폴리머를 의미한다. 탄소 및 수소는 함께 유기 기를 형성하며, 폴리머의 실리콘-산소 백본이 상기 유기 기로 치환될 수 있으며, 이는 실리콘-산호 백본 사이의 도메인일 수 있으며, 이 둘 모두일 수 있다. 상기 유기 기는 메틸과 같은 알킬기, 페닐과 같은 아릴기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
"가교제"는 매트릭스를 구성하는 폴리머의 형성시 개별 폴리머 체인 사이의 결합 정도를 증가시키는 시약이다. 예를 들어, 실리콘 폴리머에 대한 가교제는 테트라에틸오르토실리케이트와 같은 테트라알킬오르토실리케이트일 수 있다
"폴리우레탄"은 우레탄 즉, 카바메이트 결합 -N-C(O)-O- (상기 식에서, N 및 O 원자는 유기 라디칼에 부착됨)을 통하여 공유결합된 반복 단위를 함유하는 다양한 폴리머 또는 코폴리머를 의미한다. 상기 유기 라디칼은 지방족, 방향족 또는 혼합일 수 있으며; 기타 작용기를 함유할 수 있다. 분자 체인 말단의 라디칼 이외의 각각의 라디칼은 2 (또는 그 이상의) 우레탄기를 통하여 다른 라디칼에 결합된다. 폴리우레탄 폴리머는 반복 단위에 결합하는 우레탄형 기만을 함유한다. 폴리우레탄-실리콘 코폴리머 또는 폴리우레탄-카보네이트 코폴리머와 같은 폴리우레탄 코폴리머는 우레탄 및 반복 단위에 결합하는 다른 유형의 기, 즉 실리콘 및 카보네이트형 기를 각각 함유한다.
"방출 프로필" 또는 "방출 속도 프로필"은 방출 속도, 본 발명의 임플란트로부터 신체 조직 또는 유체, 예를 들어 눈 또는 루액 내로 이동하는 시간의 함수로서 치료제의 양을 의미한다. 상기 방출 프로필은 플러그가 치료제를 방출하는 기간에 걸쳐 눈 및 주변 조직 내 치료제 농도를 좌우한다. 본 발명의 부형제는, 예를 들어, 부형제 부재하에 임플란트로부터 관측되는 방출 속도에 대하여 부형제 존재 하에 치료제의 방출 속도를 증가시킴으로써, 또는 다른 경우 방출 속도를 감소시킴으로써, 이러한 방출 프로필을 변경시킬 수 있다.
안압상승:
고안압증 (OH) 및 원발 개방각 녹내장 (POAG)은 주로 눈이 안방수를 적절히 배출하지 못함 또는 안방수의 과잉 생산으로 인하여 전안방 내에 안방수가 축적되어 야기된다. 홍채의 뿌리에 위치하는 모양체는 연속적으로 안방수를 생산한다. 이는 전안방 내로 흐른 다음, 각막과 홍채 사이의 각을 경유하여 섬유주대를 통하여 및 공막 내 채널 내로 배출된다. 정상적인 눈에서, 생산되는 안방수의 양은 배출되는 양과 동일하다. 그러나, 이러한 메커니즘이 위협되는 눈 내에서는, 안압 (IOP)이 상승한다. IOP 상승은 녹내장성 시야 결손에 대한 주요 위험 요인이다. 몇몇 연구 결과에 따르면, 안압을 낮추는 것을 목표로 하는 빠른 조정은 시신경 손상 및 시력 감소 및 실명을 초래하는 시야각 결손의 진전을 늦춘다.
라타노프로스트:
본원에 기재되는 방법에서 사용하기 위한 항녹내장제는 라타노프로스트이다. 라타노프로스트는 프로스타글란딘 F2α이다. 그 화학명은 이소프로필-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트이다. 그 분자식은 C26H40O5이고 그 화학적 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
라타노프로스트는 아세토니트릴 내에 매우 가용성이고 아세톤, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 메탄올 및 옥탄올 내에 잘 녹는 무색 내지 연노란색 오일이다.
라타노프로스트는 안방수의 유출을 증가시킴으로써 안압(IOP)을 감소시키는 것으로 믿어진다. 동물 및 인간 내에서의 연구는 작용의 주요 메커니즘이 눈으로부터 안방수의 포도막-공막을 통한 유출을 증가시킴을 제안한다. 라타노프로스트는 각막을 통하여 흡수되어, 이소프로필 에스테르 전구약물이 산 형태로 가수분해되어 생물학적으로 활성으로 된다. 인간 내에서의 연구는 안방수의 최고 농도가 국소 투여 후 약 2 시간 후에 도달되는 것을 나타낸다.
Xalatan® 라타노프로스트 점안액은 개방각 녹내장 또는 고안압증을 가지는 대상 내에서 상승된 IOP를 감소시키는 것으로 나타나는 상업적으로 유용한 제품이다. 상기 상업적으로 유용한 제품 Xalatan® 내 라타노프로스트의 양은 대략 1.5 마이크로그램/드롭이다. 상기한 바와 같이, 점안액은 효과적이나 비효율적이고, 치료 이점을 유지하기 위하여 복수 적용 또는 치료법을 필요로 한다. 낮은 대상 순응도는 이러한 효과를 약화시킨다.
도 1은 각각 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 세 개의 실시예 눈물 임플란트 및 각각 21 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 세 개의 실시예 눈물 임플란트의 약 50 시간 도안 가속화된 용출 조건하에 시험관내 평균 방출 프로필 곡선을 예시한다. 상기 가속화된 용출 조건은 부분적으로 50% 이소프로필 알콜을 사용하여 공급되었다. 상기 프로필 곡선은 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 눈물 임플란트가 21 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 눈물 임플란트보다 빨리 항녹내장제를 용출시킴을 예시한다.
도 1의 방출 프로필 곡선은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 이용하여 얻어졌다. 상기 라타노프로스트 함유 눈물 임플란트를 이소프로판올 알콜과 인산 완충액 pH 7.4 용액의 1:1 혼합물을 1 mL 함유하는 바이알 내에 배치하였으며, 이를 60℃에서 분당 100 사이클로 진탕 항온 수조 내에 배치하였다. 이어서, 상기 용액의 50 마이크로리터 표본을 2, 8, 24 및 48 시간에 채취하고, 210 nm에서 UV 검출을 이용하여 역상 HPLC 시스템 내로 주입하여 상기 눈물 임플란트로부터 방출되는 라타노프로스트의 양을 측정하였다.
도 8a-도 8c는 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 눈물 임플란트의 약 63 일 동안 시험관내 용출 조건 하에 시험관내 방출 프로필 곡선을 예시한다. 보다 구체적으로, 도 8a는 각각 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 가지는 세 개의 실시예 눈물 임플란트의 평균 용출 데이터 (ng)를 예시한다. 도 8a-8c 의 방출 프로필 곡선은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법을 이용하여 얻어졌다. 상기 라타노프로스트 함유 눈물 임플란트를 1 mL 인산 완충액 pH 7.4 (PBS)를 함유하는 바이알 내에 배치하고, 이를 37℃에서 분당 100 사이클로 진탕 항온 수조 내에 스테인레스 스틸 싱커 내부에 배치하였다. 24 시간 샘플링 간격 (및 그 배수)으로, 상기 라타노프로스트 함유 눈물 임플란트를 제거하고, 1 mL의 PBS를 함유하는 다른 바이알 내로 배치하고 37℃ 분당 100 사이클로 설정된 진탕 항온 수조 내로 배치하였다. 이어서, 액체 표본을 수집하고 내부 표준을 이용하여 스파이크하고, 210 nm에서 UV 검출을 이용하여 역상 HPLC 시스템 내로 주입하여 상기 눈물 임플란트로부터 방출되는 라타노프로스트의 양을 측정하였다.
처음에, 상기 눈물 임플란트는 1500 ng를 초과하는 라타노프로스트의 폭발적인 용출을 가지는 것으로 나타난다; 그러나, 이러한 초기 용출은 2일 내지 20일 사이에 21일에 또는 그 근처에 약 350-450 ng의 비교적 꾸준한 용출로 이행한다. 도 8b-8c 는 특히 약 5일 후, 시간 경과에 따른 약물 코어로부터 용출되는 라타노프로스트의 증가되는 양 (백분율 및 ng 각각으로)이 실질적으로 선형임을 예시한다. 유리하게, 이러한 선형 경향은 소정의 눈물 임플란트 (예를 들어, 누점 마개)의 효과적인 방출 기간을 결정 또는 예측함에 있어 이로울 것이다.
도 8a-8c 에 도시되는 프로필 곡선을 생성하는데 이용되는 눈물 임플란트는 각각 약 0.0165 인치의 직경을 가지는 약물 코어를 포함한다. 후술하는 바와 같이, 약물 코어의 노출 표면적 (예를 들어, 직경 표면적)을 변경시킴으로써 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 방출 수준을 변화시킬 수 있다.
라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 방출 속도:
본 발명의 구현예에 대한 실시는 분자량 및 물 내 용해도가 각각 라타노프로스트 또는 기타 프로스타글란딘과 같은 항녹내장제의 고체 약물 코어 매트릭스로부터의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 저분자량은 고체 매트릭스 물질을 통한, 예를 들어 실리콘을 통한 확산을 증가시켜, 저분자량 화합물이 더 신속히 방출될 수 있도록 한다. 물 내 용해도 또한 항녹내장제의 방출 속도에 영향을 미치며, 일부 경우, 제제의 증가된 수-용해도는 고체 약물 코어 매트릭스로부터, 예를 들어 상기 고체 매트릭스 물질로부터 루액과 같은 체액에의 수송을 경유한 방출 속도를 증가시킬 수 있다. 이러한 구현예에 따르면, 플루오레세인보다 높은 분자량을 가지고 플루오레세인보다 낮은 수-용해도를 가지는 항녹내장제, 예를 들어 시클로스포린 및 프로스타글란딘은 더 낮은 속도로 고체 코어로부터 방출될 것이다. 계면활성제 또한 약물 코어로부터 주변 신체 조직 및/또는 유체, 예를 들어 눈물막 유체 내로의 항녹내장제의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 구현예에 대한 실시는 살균 과정에서 생성되는 라디칼이 약물 코어 매트릭스 물질을 가교결합시켜 약물 코어 매트릭스 물질로부터 항녹내장제의 초기 방출 속도를 억제할 수 있음을 시사한다. e-빔 살균을 이용하는 특정 구현예에서, 이러한 가교결합은 약물 코어 매트릭스의 표면 및/또는 표면 근처에 제한된다. 일부 구현예에서, 공지의 Mylar 백에 e-빔을 침투시켜 약물 코어 표면을 살균할 수 있다. 일부 구현예에서, 살균을 실행할 수 있으며 약물 코어 표면에 제한되지 않고 약물 코어 물질을 완전히 및/또는 균일하게 침투하는 다른 살균 기법, 예를 들어 감마선 살균을 이용할 수 있다.
본 발명의 구현예에 대한 실시는 공지의 염, 예를 들어 염화나트륨이 약물 코어로부터 용출 속도에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
본 발명의 구현예에 대한 실시는 눈물막 내 천연 발생 계면활성제, 예를 들어 계면활성제 D 및 포스포리피드가 고체 매트릭스 내에 용해되어 있는 항녹내장제의 코어로부터 눈물막으로의 수송 실행할 수 있음을 나타낸다. 상기 약물 코어는 눈물막 내 계면활성제에 반응하여 항녹내장제의 눈물막 내로의 치료 수준에서의 서방형 전달을 제공하도록 적응된다. 예를 들어, 실험 데이터를 환자 집단, 예를 들어 그 눈물을 수집하고 계면활성제 함량에 대하여 분석하는 10 명의 환자로부터 얻을 수 있다. 수집된 눈물 내 물 내 난용성인 약물, 예를 들어 시클로스포린에 대한 용출 프로필을 또한 측정하고 완충액 및 계면활성제 내 용출 프로필과 비교하여, 눈물 계면활성제의 시험관 내 모델을 개발할 수 있다. 이러한 실증 데이터에 근거한 계면활성제를 가지는 시험관 내 용액을 이용하여 눈물막의 계면활성제에 반응하여 약물 코어를 조정할 수 있다.
일부 구현예에서, 실리콘 또는 기타 고체 약물 코어 물질은 경화된 매트릭스에 강성을 부가하는 불활성 충전재를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에 대한 실시는 상기 충전 물질이 치료제의 방출 속도를 증가시킬 수 있음을 시사한다. MED-4011 및 MED-6385 물질이 충전 물질로 상업적으로 유용하다. MED-4011 물질은 경화된 실리콘 매트릭스에 강성을 부가하는 불활성 실리카 충전재 물질을 포함할 수 있다. MED-4385는 경화된 실리콘 매트릭스에 강성을 부가하는 규조토 충전 재료를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 대한 실시는 항녹내장제의 방출 수준이 약물 코어의 노출 표면적 감소와 함께 감소되어, 지속된 기간 동안 상기 치료제의 하나 이상의 치료 수준에서의 선택적 방출을 허용함을 시사한다.
임상 시험 및 임상 실습에서 이상 반응
Xalatan® 제품 정보에 근거하여, 임상 시험에서 가장 빈번히 보고되는 라타노프로스트 관련 이상 반응은 시야 흐림, 화상 및 찌르는 느낌, 결막 충혈, 이물감, 가려움, 홍채의 색소 침착 증가, 및 점상 각막염이었다. 이러한 이상 반응은 대상의 5% 내지 15%에서 발생하였다. 대상의 1% 미만이 결막 충혈에 대한 비내성으로 인하여 치료의 중단을 요하였다. 안구 건조증, 과도한 눈물 흘림, 눈 통증, 눈꺼풀 딱지형성, 눈꺼풀 불편/통증, 눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 홍반 및 광선혐기증이 대상의 1% 내지 4%에서 보고되었다. 결막염, 복시 및 눈 분비물이 대상의 1% 미만에서 보고되었다. 망막 동맥 색전, 망막 박리, 당뇨망막병증으로부터 초자체 출혈이 드물게 보고되었다.
임상 시험에서 가장 통상적인 전신적인 이상 반응은 상부 호흡기관 감염/감기/플루였으며, 이는 대략 4% 비율로 발생하였다. 가슴 통증/협심증, 근육/관절/등 통증, 및 발진/알레르기성 피부 반응이 각각 1% 내지 2% 비율로 발생하였다.
임상적 실습에서, 다음과 같은 라타노프로스트와 관련된 이상 반응들이 주목되었다: 천식 및 천식 악화; 각막 부종 및 각막 미란; 호흡장애; 속눈썹 및 연모 변화 (길이, 두께, 색소 침착 및 수 증가); 눈꺼풀 피부 색소 침착; 포진성 각막염; 안내 염증 (홍채염/포도막염); 각막염; 낭포 황반 부종을 포함하는 황반 부종; 때때로 눈 자극을 초래하는 속눈썹의 잘못된 방향; 어지러움, 두통, 및 중독성 표피 박리증.
대상 비순응도:
다양한 안구 장애를 치료하기 위한 점안액을 이용하는 대상에 의한 높은 비순응도를 보이는 많은 연구들이 발표되어 왔다. 한 연구는 대상의 64%만이 점안액을 지시된 대로 사용하였음을 보였다 (Winfield et al., 1990). 다른 연구는 녹내장 치료용 점안액을 사용하는 대상의 41%가 30일 기간에 걸쳐 6 이상의 투여를 놓쳤음을 보였다 (Norell 및 Granstrom 1980).
본 발명은 점안액 투여와 관련된 비순응도 문제를 적어도 일부 피하는, 질환 및 장애, 예를 들어, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 점안액 투여와 비교하여 대상 비순응도를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 현저히 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법을 이용하는 전체적인 대상 비순응도는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 또는 약 25%이다. 본 발명의 눈물 임플란트 전달 시스템이 대상에 의하여 의도적으로 제거되거나 대상이 이와 같이 임플란트가 대상의 누점으로부터 무의식적으로 빠진 후 임플란트 전달 시스템을 재삽입하지 않으면, 대상 비순응도가 발생할 수 있다.
벤즈알코늄 클로라이드:
BAK, 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드 및 ADBAC로도 알려져 있는 벤즈알코늄 클로라이드는 다양한 짝수 알킬 사슬 길이의 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물이다. 벤즈알코늄 클로라이드는 4급 암모늄 기에 속하는 질소성 양이온성 계면활성제이다. 이는 세 가지 주된 용도 카테고리를 가진다: 살생물제, 양이온성 계면활성제 및 화학 산업에서 상전이제.
벤즈알코늄 클로라이드는 에탄올 및 아세테이트에 잘 용해된다. 물 내 용해는 느리나, 수용액은 예를 들어 취급하기 용이하다. 용액은 중성 내지 약알칼리성이며, 색상은 투명 내지 연노란색이다. 용액은 흔들면 풍부하게 발표하며, 쓴 맛과 농축 용액 내에서만 검출가능한 희미한 아몬드와 같은 냄새를 가진다.
벤즈알코늄 클로라이드 용액은 적당히 긴 작용 기간을 가지는 속효성 살생물제이다. 이는 세균 및 일부 바이러스, 균류 및 원생동물에 대하여 활성이다. 세균 포자는 내성인 것으로 간주된다. 용액은 그 농도에 따라 정균제 또는 살균제이다. 그램 양성 세균은 일반적으로 그램 음성 세균보다 더 영향을 받는다. 활성은 pH에 의하여 크게 영향을 받지 않으나, 더 높은 온도 및 연장된 노출 시간에서 상당히 증가한다. HypoTears®는 상업적으로 유용한 벤즈알코늄 클로라이드 함유 인공 눈물 제품이다. 상기 제품 안전성 정보는 오래가지 않는 따가운 느낌 및/또는 타는 느낌 및 국소적 자극이 일어날 수 있는 것으로 기재한다.
녹내장 환자의 59%가 안구 표면 질환 증상 및 신호를 가지며, 이러한 신호 또는 증상을 가질 가능성은 각각의 부가적인 BAK-함유 점안액 사용으로 2 배 증가하는 것으로 보고되었다 (Leung et al. 2008). 시험관내 연구를 통하여, BAK가 각막 침투를 증진시키는 것으로 밝혀졌다. BAK 이외에, 칼슘 킬레이터 (예를 들어, EDTA), 계면활성제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, Tween 80, 또는 Span 60을 포함하는 비이온성 계면활성제; Na-디옥시콜레이트, Na-타우로콜레이트, 또는 Na-타우로디옥시콜레이트를 포함하는 담즙산 및 염), 방부제 (예를 들어, 세틸피리디늄 클로라이드), 글리코사이드 (예를 들어, 디지토닌 또는 사포닌), 지방산 (예를 들어, 카프릭산, 올레산 또는 짧은 지방산), 아존, 키토산, 타마린드 시드 폴리사카라이드, 폴리카르보필 또는 그 유도체 (예를 들어, 폴리카르보필 또는 폴리카르보필-시스테인 컨쥬게이트), 시토칼라신, 또는 시클로덱스트린 중 적어도 하나와 같은, 하나 이상의 침투 증진제가 눈의 표적 영역 내 효과적인 치료제 농도의 달성을 어렵게 하는 눈의 복합 방어 메커니즘을 통한 하나 이상의 항녹내장제의 성공적인 전달을 촉진시킬 수 있는 것으로 믿어진다.
인공 눈물:
인간 내에서, 정상적인 상태하에, 결막낭 내 눈물 부피는 대략 7 내지 9 마이크로미터이며, 전환율은 0.5 내지 2.2 마이크로리터/분인 것으로 보고되었다. 결막낭이 함유할 수 있는 최대 부피는 약 30 마이크로리터로 추정된다. 상업적인 점안액은 전형적으로 25.1 내지 56.4 마이크로리터를 전달하며; 평균 35 마이크로리터의 드롭 부피를 가진다. 이러한 유체 볼루스는 국소적 제제 내 활성 성분을 위한 베히클로서 작용할 수 있으며, 점안액 유체가 안구 표면을 덮고 각막에의 적절한 접근을 가지도록 한다. 일부 구현예에서, 예를 들어 최적 이하 기저 눈물 부피를 가지는 대상 내에서, 본 발명의 눈물 임플란트와 함께 사용되는 인공 눈물의 하나 이상의 드롭으로부터 과량의 유체는 대상의 기저 눈물을 증가시키는 수단으로 작용하여 항-녹내장약에 대한 분산 및 충분한 접근을 보조하여 눈물 임플란트로부터 각막에 도달하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명과 함께 사용하기 위한 인공 눈물은 윤활 안약을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 윤활 안약은 겔, 액체겔, 연고, 연화크림, 스프레이 및 점안액을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명과 함께 사용하기 위한 인공 눈물은 침투 증진제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명과 함께 사용하기 위한 인공 눈물은 침투 증진제를 포함하지 않는다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 인공 눈물의 예는 이에 제한되지 않으나, HypotearsTM, RefreshTM Tears, VisineTM Tears, BioTM Tears, Advanced Eye ReliefTM, ClarymistTM, OasisTM Tears, SootheTM, SimilasanTM, GentealTM Gel, RefreshTM Liquidgel, SytaneTM Lubricant Eyedrops, SytaneTM Free liquid gel, Lacri-LubeTM, Refresh PMTM, Tears NaturaleTM, Tears AgainTM, DwelleTM, LacrisertTM 등과 같은 윤활 조성물을 포함할 수 있다.
치료 방법:
본 발명은 항녹내장제를 이용하여 녹내장, 안압 상승 또는 녹내장 관련 안압 상승을 치료하는 방법을 제공한다. 많은 구현예에서, 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 이용하여 눈을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 항녹내장제는 지속적인 기간에 걸쳐 눈에 방출된다. 일 구현예에서, 상기 지속적인 기간은 대략 90 일이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 임플란트 바디 및 약물 코어를 포함하는 눈물 임플란트를 누점을 통하여 삽입하여, 상기 약물 코어가 누점 가까이 유지되도록 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항녹내장제로 함침된 바디를 가지는 눈물 임플란트를 누점을 통하여 삽입하는 단계를 포함한다. 약물 코어의 노출된 표면 또는 상기 임플란트의 근위 말단 가까이 위치하는 함침된 바디가 눈물 또는 눈물막 유체와 접촉하여, 약물 코어 및 바디가 누점 내에 적어도 부분적으로 잔류하면서 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제가 지속적인 기간에 걸쳐 상기 노출표면으로부터 눈으로 이동한다. 많은 구현예에서, 눈을 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트로 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 유지 구조를 가지는 임플란트를 소관 루멘 내로 누점을 통하여 삽입하여, 상기 임플란트 바디가 상기 유지 구조에 의하여 루멘의 벽에 앵커링되도록 하는 단계를 포함한다. 상기 임플란트는 약물 코어 또는 기타 치료제 공급부로부터 눈의 눈물 또는 눈물막 유체 내로 유효량의 항녹내장제를 방출한다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조가 루멘 내에 앵커링된 채 유지되는 동안 약물 코어가 상기 유지 구조로부터 제거될 수 있다. 그 다음, 상기 유지 구조를 앵커링된 채 유지하면서, 대체 약물 코어를 상기 유지 구조에 부착할 수 있다. 상기 대체 약물 코어의 적어도 일 노출 표면이 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 치료 수준으로 지속된 기간에 걸쳐 방출한다.
대체 약물 코어를 90일 마다 유지 구조에 부착시켜, 대략 180일, 대략 270일, 대략 360일, 대략 450일, 대략 540일, 대략 630일, 대략 720일, 대략 810일 또는 대략 900일 동안 약물을 눈에 연속적으로 방출시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 대체 임플란트를 대략 90일마다 누점을 통하여 삽입하여, 약 180일, 약 270일, 약 360일, 약 450일, 약 540일, 약 630일, 약 720일, 약 810일 또는 약 900일 이하를 포함하는 연장된 기간 동안 약물을 눈에 방출시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 약물 또는 기타 임플란트 바디를 눈의 적어도 하나의 누점을 통하여 적어도 부분적으로 삽입하는 단계를 포함하는, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 이용하여 눈을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 약물 코어는 별개의 임플란트 바디 구조와 관련되거나 관련되지 않을 수 있다. 상기 약물 코어 또는 치료제-함침된 임플란트 바디는 라타노프로스트의 치료 수준으로의 서방형 방출 전달을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 서방형 방출 전달은 90일 이하 동안 지속된다.
많은 구현예에서, 임플란트 바디의 원위 말단을 눈의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입하는 단계를 포함하는, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 이용하여 눈을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트의 유지 구조가 확장되어 상기 임플란트의 배출을 억제할 수 있다. 상기 유지 구조의 배출은 누점을 통한 루액의 흐름을 차단하는 것을 보조할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디는, 삽입될 때, 상기 임플란트의 근위 말단에 의하여 정의되는 제1 축과 상기 임플란트 바디의 원위 말단에 의하여 정의되는 제2 축 사이에 적어도 45도 경사진 교차 지점이 존재하여, 임플란트 바디의 배출을 억제하도록 구성될 수 있다. 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제가 상기 임플란트 바디의 근위 말단으로부터 눈에 인접하는 루액에 전달된다. 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 전달은 근위 말단의 먼 쪽에서 억제된다.
본 발명의 방법은 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 서방형 방출을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 라타노프로스트는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주, 또는 적어도 16주 동안 임플란트로부터 방출된다. 일 구현예에서, 상기 라타노프로스트는 적어도 12주 동안 방출된다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따는 치료 방법은 라타노프로스트 전달 점안액 용액, 예를 들어 Xalatan®을 이용한 부가 요법을 추가로 포함한다.
상기 임플란트과 관련된 상기 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트의 양은 원하는 치료 이점 및 장치가 치료를 전달하고자 하는 시간에 따라 변화할 수 있다. 본 발명의 장치는 다양한 형태, 크기 및 전달 메커니즘을 제시하므로, 상기 장치와 관련되는 약물의 양은 치료될 특정 질환 또는 상태, 및 투여량 및 치료 효과를 얻기 원하는 기간에 의존할 것이다. 일반적으로, 라타노프로스트의 양은 적어도, 장치로부터 방출시 원하는 생리학적 또는 약리학적 국소적 또는 전신 효과를 달성하기에 효과적인 약물이 양이다.
본 발명의 임플란트의 구현예는 치료 효과적인 점안액 형태의 치료보다 상당히 낮은 일일 비율로 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 전달을 제공하여, 넓은 안전 마진으로 큰 치료 범위를 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 많은 구현예는 일일 점안액 투여량의 5 내지 10% 이하인 치료 수준으로 연장된 기간 동안 눈을 치료한다. 특정 구현예에서, 상기 양은 권고 점안액 투여량의 5% 미만일 수 있다. 결과적으로, 1 내지 3일의 초기 볼루스 또는 세척 기간 동안, 임플란트는 서방형 방출 수준보다 상당히 높고 일일 점안액 제형보다 낮은 비율로 라타노프로스트를 용출할 수 있다. 예를 들어, 일일 100 ng의 평균 서방형 방출 수준, 및 일일 1000 내지 1500 ng의 초기 방출률로, 초기 방출되는 약물의 양은 눈에 전달되는 약물의 액적 내 존재할 수 있는 2500 ng의 약물 미만이다. 하나 이상의 매일 투여되는 점안액 내 약물의 양보다 상당히 낮은 서방형 방출 수준의 사용은 장치로 하여금 치료적으로 이로운 양의 약물을 방출하도록 하여, 의도되는 부위 또는 영역에서 약물의 부적절하거나 과도한 양을 피하면서, 넓은 안전성 마진으로 원하는 치료 이점을 달성할 수 있도록 한다.
비교 목적으로, Xalatan® 점안액과 같은 점안액의 표준 처리는 35 마이크로리터 점안액 부피를 가정하면 약 1.5 마이크로그램의 라타노프로스트를 전달한다. 대조적으로, 본 발명의 임플란트는 상기한 통상적인 점안액 투여보다 상당히 적은 약물의 양을 전달할 것이다. 매일 방출되는 라타노프로스트의 서방형 방출 양은 변화할 수 있으나, 본 발명의 임플란트를 이용하는 대략 매일 100 ng의 서방형 방출은 0.005% 이상의 용액의 단일 점안액으로 적용되는 라타노프로스트의 약 6%에 상응한다.
임플란트의 삽입 및 제거 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 임플란트의 삽입 및 제거/추출 도구는 미국 특허 출원 제 60/970,840 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "누점 임플란트를 위한 삽입 및 추출 도구")에 기재되어 있으며, 상기 개시는 본원에 그 전체로서 통합된다. 일반적으로, 배치를 위하여, 사용될 눈물 임플란트의 크기가, 제공된다면 크기 측정 게이지를 이용하여 적합한 배율을 이용하여 결정될 수 있다. 대상의 누점은 필요하면 눈물 임플란트에 맞도록 팽창될 수 있다. 윤활액 드롭을 필요시 적용하여 임플란트의 누점 내 배치를 촉진시킬 수 있다. 적절한 배치 장치를 이용하여, 상기 임플란트를 눈의 상부 누점 또는 하부 누점을 통하여 삽입될 수 있다. 배치 후, 상기 임플란트의 캡은 가시적일 수 있다. 이러한 과정을 대상의 다른 눈에 대하여 반복할 수 있다. 임플란트의 제거를 위하여, 작은 안과용 또는 의료용 겸자를 이용하여 캡 아래 튜브 부분에서 임플란트를 단단히 잡을 수 있다. 가벼운 당김으로 임플란트는 가볍게 회수될 수 있다.
임플란트:
다양한 구현예에서, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제가 별개의 임플란트 바디 구조와 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 약물 코어에 의하여 지속되는 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 눈물 임플란트가 제공된다. 상기 눈물 임플란트는, 대상 내 루액 경로를 따라 표적 위치에 삽입될 때, 지속된 방출 기간 동안 매일 일정량의 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 루액 내로 방출하도록 구성된다. 상기 눈물 임플란트는 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 지속된 기간 동안 방출하는 상이한 디자인 중 하나일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 임플란트 및 그러한 임플란트의 제조 방법을 기재하는 이하 특허 문헌들의 개시는 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다: 미국 특허 출원 제 60/871,864 호 (2006, 12, 16 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 11/695,537 호 (2007, 4, 2 출원, 발명의 명칭 "비루 시스템을 위한 약물 전달 방법, 구조 및 조성물"); 미국 특허 출원 제 60/787,775 호 (2006, 3, 31 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 11/695,545 호 (2007, 4, 2 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/970,696 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/974,367 (2007, 9, 21 출원, 발명의 명칭 "확장가능한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/970,699 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어의 제조"); 미국 특허 출원 제 60/970,709 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/970,720 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "확장가능한 비루 배출 시스템 임플란트의 제조"); 미국 특허 출원 제 60/970,755 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "임플란트 장치 및 방법을 위한 프로스타글란딘 유사체"); 미국 특허 출원 제 60/970,820 호 (2007, 9, 7 출원, 발명의 명칭 "복수 약물 전달 시스템 및 약물과 누점 임플란트와의 조합"); 미국 특허 출원 제 61/049,347 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/049,360 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/209,630 호 (2009, 3, 9 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 알려지지 않음, 참조 번호 제 2755.023 PV9 (발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 제 61/036,816 호 (2008, 3, 14 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법); 미국 특허 출원 제 제 61/049,337 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 제 61/049,329 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "복합 눈물 인서트); 미국 특허 출원 제 제 61/049,317 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "약물-방출 폴리우레탄 눈물 인서트); 미국 특허 출원 제 제 61/050,901 호 (2008, 3, 6 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 검출); 미국 특허 출원 제 12/231,989 호 (2008, 9, 5 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/134,271 호(2008, 7, 8 출원, 발명의 명칭 "컴포트 제제를 포함하는 눈물 임플란트 바디"); 미국 특허 출원 제 12/231,986 호 (2008, 9, 5 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어"); 미국 특허 출원 제 제 10/825,047 호 (2004, 4, 15 출원, 발명의 명칭 "누점을 경유한 약물 전달"); 국제 출원 공보 WO 2006/014434; 국제 출원 제 PCT/US2007/065789 호(2006. 3. 31 출원, WO 2007/115259 로서 공개됨, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 인플란트"); 국제 출원 제 PCT/US2008/010487 호 (2008, 9, 5 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어"); 국제 출원 제 PCT/US2008/010479 호(2008, 9, 8 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/139,456 호 (2008, 12, 19 출원, 발명의 명칭 "물질 전달 누점 임플란트 및 방법").
일반적으로, 눈물 임플란트는 임플란트 바디를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디는 원위 말단부 및 근위 말단부를 가진다. 상기 바디의 원위 말단부는 대상의 누점을 통하여 및 관련 소관 루멘 내로 적어도 부분적으로 삽입가능하다. 상기 임플란트 바디는 라타노프로스트로 적어도 함침되거나, 또는 그렇지 않으면, 라타노프로스트 또는 파라노프로스트와 각막 침투 증진제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드)를 임플란트 바디 내로 삽입되는 매트릭스 약물 코어 내에와 같이 포함할 수 있다. 상기 매트릭스 약물 코어 또는 함침된 바디의 루액에의 노출은 지속된 기간에 걸쳐 루액 내로의 효과적인 라타노프로스트의 방출을 야기한다. 상기 임플란트는 약물 코어의 적어도 일부에 걸쳐 배치되는 시스를 포함하여 그 특정 부분으로부터 라타노프로스트의 방출을 억제할 수 있다. 상기 임플란트 바디는 그 안에 배치될 때 배출을 억제하도록 루멘 벽 조직과 맞물리도록 구성되는 외표면을 가질 수 있다.
많은 구현예에서, 내장된 피드백 또는 기타 돌출부가 약물 코어의 근위 말단 가까이 시스 주위에 연결된다. 일 구현예에서, 상기 피드백 또는 기타 돌출부는 약물 코어의 근위 말단을 누점에 가까이 유지하도록 누점 외부에 유지되는 크기를 가지는 하나 이상의 날개를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 피드백 또는 기타 돌출부는 약물 코어의 근위 말단 가까이 시스 주위에 연결되는 완전한 또는 부분적인 (예를 들어, 테두리) 칼라(collar)를 포함한다. 상기 칼라는 누점 가까이에 약물 코어의 근위 말단을 유지하도록 누점 외부에 유지되는 크기를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 임플란트는 약물 코어만을 포함하고, 상기 코어를 둘러싸는 부가적인 구조를 가지지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 약학적으로 허용되는 베히클, 예를 들어 비-생흡수성 폴리머, 예를 들어 라타노프로스트와 비-균질 혼합물 내 실리콘을 포함하는, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 매트릭스를 포함한다. 상기 약물 코어 내 비-균질 혼합물은 라타노프로스트 또는 라타노프로스트 내포물로 포화된 실리콘 매트릭스를 포함할 수 있다. 상기 약물 코어 내 내포물은 라타노프로스트의 농축된 형태이며, 상기 실리콘 매트릭스는 상기 내포물을 상기 약물 코어 내에 캡슐화한다. 특정 구현예에서, 상기 실리콘 매트릭스 내 캡슐화되는 라타노프로스트 내포물은 상기 실리콘 매트릭스 내에 캡슐화된 내포물의 비균질 혼합물을 포함한다. 상기 약물 코어 내포물은 라타노프로스트 오일을 포함할 수 있다.
상기 임플란트 장치를 높은 방출 속도, 낮은 방출 속도, 볼루스 방출, 버스트 방출, 또는 이의 조합을 전달하도록 변경 또는 적응시키는 것 또한 본 발명의 범위 내이다. 눈물 또는 눈물막 내에서 즉시 용해되는 부식가능한 폴리머 캡의 형성에 의하여 약물의 볼루스가 방출될 수 있다. 상기 폴리머 캡이 눈물 또는 눈물막과 접촉함에 따라, 상기 폴리머의 용해도 특성에 따라 상기 캡이 부식되고 라타노프로스트가 갑자기 방출된다. 폴리머 용해도에 근거하여 눈물 또는 눈물막 내에서 부식되는 폴리머를 이용하여 라타노프로스트의 버스트 방출을 수행할 수 있다. 이러한 실시예에서, 상기 약물 및 폴리머는 장치의 길이를 따라 계층화되어 외부 폴리머층이 용해됨이 따라 약물이 즉시 방출되도록 할 수 있다. 상기 약물의 높거나 낮은 방출 속도는 상기 부식가능한 폴리머층의 용해도를 변화시켜 약물층이 신속히 또는 서서히 방출되도록 함으로써 달성될 수 있다. 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 방출시키는 기타 방법들을 다공막, 가용성 겔 (전형적인 안과용 용액 내의 것들과 같은), 약물의 미립자 캡슐화, 또는 나노입자 캡슐화를 통하여 달성할 수 있다.
시스체:
시스체(sheath body)는 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 약물 코어로부터의 이동을 조절하는 적절한 형태 및 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 시스체는 약물 코어를 수용하며 상기 코어에 대하여 편안하게 피팅될 수 있다. 상기 시스체는 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제에 실질적으로 불투과성인 물질로 이루어져, 상기 제제의 이동 속도가 시스체에 의하여 덮히지 않은 약물 코어의 노출된 표면적에 의하여 주로 조절될 수 있도록 한다. 많은 구현예에서, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 시스체를 통한 이동은 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 약물 코어의 노출된 표면을 통한 이동의 약 10분의 1 이하, 종종 100분의 1 이하일 수 있다. 즉, 라타노프로스트 또는 항녹내장제의 시스체를 통한 이동은 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제의 약물 코어의 노출된 표면을 통한 이동보다 적어도 10배 적다. 적합한 시스체 물질은 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (이하 "PET")를 포함한다. 상기 시스체는 코어에 인접하는 시스 표면으로부터 코어로부터 떨어진 마주하는 시스 표면까지로 정의되는, 약 0.00025" 내지 약 0.0015"의 두께를 가진다. 상기 코어를 가로질러 연장하는 시스의 총 직경은 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm의 범위이다. 상기 코어는 상기 시스 물질 내에 코어를 딥 코팅함으로써 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 이와 조합하여, 상기 시스체는 튜브 및 시스 내로 도입되는 코어를, 예를 들어 시스체 튜브 내로 슬라이딩, 주입 또는 압출될 수 있는 액체 또는 고체로서 포함할 수 있다. 상기 시스체는 또한 상기 코어 주위에 딥 코팅, 예를 들어 미리 형성된 코어 주위에 딥 코팅될 수 있다.
상기 시스체는 부가적 특징을 가져 임플란트의 임상적 이용을 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 시스는 상기 임플란트 바디, 유지 구조 및 시스체가 대상 내 삽입된 채 유지되는 동안 상호교환가능한 약물 코어를 수용할 수 있다. 상기 시스체는 종종 상기한 바와 같이 상기 유지 구조에 확고히 부착되고, 상기 코어는 상기 유지 구조가 상기 시스체 내에 유지되는 동안 상호교환가능하다. 특정 구현예에서, 상기 시스체는 눌러질 때 힘을 가하여 시스체로부터 코어를 분출시키는 외부 돌출부를 구비할 수 있다. 그렇다면, 다른 약물 코어가 시스체 내에 배치될 수 있다. 많은 구현예에서, 상기 시스체 또는 유지 구조는 구분되는 특징, 예를 들어, 구분되는 색상을 가져 시스체 또는 유지 구조의 소관 또는 기타 신체 조직 구조 내 배치가 대상에 의하여 용이하게 검출될 수 있도록 할 수 있다. 상기 유지 요소 또는 시스체는 소관 내 배치 깊이를 나타내는 적어도 하나의 마크를 포함하여, 상기 유지 요소 또는 시스체를 상기 적어도 하나의 마크에 근거하여 소관 내 원하는 깊이에 배치할 수 있다.
유지 구조:
많은 구현예에서, 누점 또는 소관 내에 임플란트를 유지하기 위하여 유지 구조를 사용한다. 상기 유지 구조는 임플란트 바디에 부착되거나 이와 일체화된다. 상기 유지 구조는 상기 임플란트가 원하는 조직 위치, 예를 들어, 누점 또는 소관 내에 용이하게 배치될 수 있도록 하는 크기 및 형상을 가지는 적절한 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 적어도 부분적으로 시스를 통하여 상기 유지 구조에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조는 상기 유지 구조가 누점 내에 배치될 때 팽창되도록 구성되는 히드로겔을 포함한다. 상기 유지 구조는 축 방향으로 배향되는 표면을 가지는 부착 부재를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 히드로겔의 팽창은 상기 축 방향으로 배향되는 표면에 대하여 상기 히드로겔이 수화되는 동안 히드로겔을 유지시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 부착 부재는 돌출부, 플랜지, 림, 또는 상기 유지 구조의 일부를 통한 개구 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조는 누점 및 소관의 해부에 실질적으로 맞는 크기 및 형상의 임플란트 바디 부분을 포함한다.
상기 유지 구조는 소관 루멘 내에 적어도 부분적으로 피팅되기에 적합한 크기를 가질 수 있다. 상기 유지 구조는 삽입에 적합한 작은 프로필 구조와 상기 유지 구조를 루멘 내에 고정하기 위한 큰 프로필 구조 사이에서 팽창가능하며, 상기 유지 구조는 약물 코어의 원위 말단 근처에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 유지 구조는, 상기 유지 구조가 작은 프로필 구조에서 큰 프로필 구조로 팽창될 때, 근위 말단 근처의 약물 코어를 따라 슬라이딩할 수 있다. 약물 코어를 따르는 유지 구조의 길이는 작은 프로필 구조보다 큰 프로필 구조에서 더 짧을 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 유지 구조는 탄성적으로 팽창가능하다. 작은 프로필은 약 0.2 mm 이하의 단면을 가지며, 큰 프로필은 약 2.0 mm 이하의 단면을 가질 수 있다. 상기 유지 구조는 슬롯에 의하여 분리되는 암을 가지는 관상 바디를 포함할 수 있다. 상기 유지 구조는 상기 약물 코어 상에 적어도 부분적으로 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 유지 구조는 기계적으로 배치가능하고, 예를 들어 NitinolTM과 같은 초탄성 형상 기억 합금을 포함하는 유지 구조를 이용하여 원하는 단면 형상으로 팽창된다. NitinolTM 이외에 기타 재료를 사용할 수 있으며, 예를 들어 탄성 금속 또는 폴리머, 소성변형 가능한 금속 또는 폴리머, 형상 기억 폴리머 등을 사용하여 원하는 팽창을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, Biogeneral, Inc., San Die해, CA로부터 입수 가능한 폴리머 및 코팅된 섬유를 사용할 수 있다. 스테인레스 스틸 및 비-형상 기억 합금과 같은 많음 금속을 사용할 수 있으며, 원하는 팽창을 제공할 수 있다. 이러한 팽창성은 임플란트로 하여금 다양한 크기의 공동 조직 구조, 예를 들어 0.3 mm 내지 1.2 mm 범위의 소관 내에 피팅되도록 한다 (즉, 한 사이즈가 모두에 피팅된다). 단일 유지 구조를 0.3 내지 1.2 mm 소관에 피팅되도록 제조할 수 있으나, 복수의 대안적인 선택가능한 유지 구조를 이용하여 이러한 범위에, 예를 들어 제1 유지 구조를 0.3 내지 약 0.9 mm 소관에 피팅되도록 하고 제 2 유지 구조를 0.9 내지 1.2 mm 소관에 피팅되도록 할 수 있다. 상기 유지 구조는 상기 유지 구조가 부착되는 해부학상 구조에 적합한 길이, 예를 들어, 소관의 누점 가까이 배치되는 유지 구조의 경우 약 3 mm의 길이를 가질 수 있다. 상이한 해부학상 구조에 대하여, 상기 길이는 적합한 유지력을 제공하기에 적합한 것, 예를 들어 1 mm 내지 15 mm 길이일 수 있다.
상기 임플란트 바디는 상기한 바와 같이 상기 유지 구조의 일 말단에 부착될 수 있으나, 많은 구현예에서, 상기 유지 구조의 타 말단은 상기 임플란트 바디에 부착되지 않아, 유지 구조가 팽창되는 동안 유지 구조가 시스체 및 약물 코어를 포함하는 임플란트 바디 위로 슬라이딩할 수 있다. 원하는 단면적 폭을 가정할 때 상기 유지 구조의 폭이 팽창함에 따라 상기 유지 구조의 길이는 수축되므로, 일 말단 상에서의 슬라이딩이 바람직하다. 그러나, 많은 구현예는 코어에 대하여 슬라이딩하지 않는 시스체를 이용할 수 있음을 주목하여야 한다.
많은 구현예에서, 상기 유지 구조는 조직으로부터 회수될 수 있다. 돌출부, 예를 들어 후크, 루프 또는 링이 임플란트 바디의 일부로부터 연장되어 유지 구조의 제거를 촉진시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 시스 및 유지 구조는 두 부분을 포함할 수 있다.
차단 요소:
차단 요소를 유지 구조에 장착할 수 있으며 이와 함께 팽창가능하여 루액을 억제할 수 있다. 차단 요소는 루멘을 통한 눈물 흐름을 억제하고, 상기 유지 구조의 적어도 일부를 덮어 루멘을 유지 구조로부터 보호할 수 있다. 상기 차단 요소는 상기 임플란트가 적어도 부분적으로 공동 조직 구조를 통한 유체 흐름, 예를 들어 소관을 통한 루액의 흐름을 억제하거나 심지어 차단할 수 있도록 하는 크기 및 형상을 가지는 적합한 물질을 포함한다. 상기 차단 물질은 유지 구조과 함께 팽창 및 수축할 수 있는 생체적합성 물질, 예를 들어 실리콘의 얇은 벽 부재일 수 있다. 상기 차단 요소는 상기 유지 구조의 말단 상에서 슬라이딩되고 상기 유지 구조의 일 말단에 고정되는 물질의 별개의 얇은 튜브로서 형성될 수 있다. 대안적으로, 상기 차단 요소는 상기 유지 구조를 생체적합성 폴리머, 예를 들어 실리콘 폴리머 내에 딥 코팅함으로써 형성될 수 있다. 상기 차단 요소의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 0.15 mm, 및 종종 약 0.05 mm 내지 0.1 mm일 수 있다.
약물 코어:
상기 약물 코어는 임플란트 바디 내로 삽입되거나, 또는 임의의 부가적인 구조적 성분없이 임플란트 자체로서 작용할 수 있다. 상기 약물 코어는 하나 이상의 활성 제제, 일부 구현예에서, 하나 이상의 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트, 및 상기 제제의 서방형 방출을 제공하는 물질을 포함한다. 임의로, 상기 약물 코어는 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 라타노프로스트 및 담체로서 실리콘으로 구성되거나 필수적으로 구성되는 서방형 제형을 포함한다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제는 상기 약물 코어로부터 표적 조직, 예를 들어, 눈의 모양체근으로 이동한다. 상기 약물 코어는 임의로 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제를 매트릭스 내에 포함할 수 있으며, 상기 라타노프로스트 또는 기타 제제는 상기 매트릭스 내에 분산되거나 용해된다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제는 매트릭스 내에 아주 약간 용해되어, 소량이 상기 매트릭스 내에 용해되고 약물 코어 표면으로부터 방출에 유용할 수 있다. 상기 라타노프로스트 또는 기타 항-녹내장 제제 또는 기타 제제는 상기 코어의 노출된 표면으로부터 눈물 또는 눈물막으로 확산되며, 상기 코어로부터 상기 눈물 또는 눈물막으로의 이동 속도는 매트릭스 내에 용해되어 있는 라타노프로스트 또는 기타 제제의 농도와 관련될 수 있다. 부가적으로 또는 조합하여, 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제의 코어로부터 눈물 또는 눈물막으로의 이동 속도는 상기 라타노프로스트 또는 기타 제제가 용해되어 있는 매트릭스의 특성과 관련이 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 상기한 바와 같은 시스체가 상기 약물 코어를 수용하며, 상기 코어에 대하여 편안하게 피팅될 수 있다. 적합한 시스체 물질은 폴리이미드 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (이하 "PET")를 포함한다. 상기 시스체는 튜브를 포함할 수 있으며, 상기 약물 코어는 상기 시스 내로, 예를 들어 상기 시스체 튜브 내로 슬라이딩, 주입 또는 압출될 수 있는 액체 또는 고체로서 도입된다.
특정 구현예에서, 상기 약물 코어로부터 눈물 또는 눈물막으로의 이동 속도는 실리콘 제제에 근거할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어 내에 용해되어 있는 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트와 같은 제제의 농도를 조절하여 상기 제제의 원하는 방출 속도를 제공할 수 있다. 상기 코어 내에 포함되는 제제는 액체 (오일과 같은), 고체, 고체 겔, 고체 결정, 고체 비결정, 고체 미립자 또는 용해된 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 액체 또는 고체 내포물, 예를 들어 실리콘 매트릭스 내에 분산되어 있는 라타노프로스트 액적을 포함할 수 있다.
표 1은 본 발명의 구현예에 따른 사용가능한 약물 인서트 실리콘 및 관련 경화 특성을 보인다. 상기 약물 코어 인서트 매트릭스 물질은 각각 NuSil로부터 상업적으로 입수가능한 MED-4011, MED 6385 및 MED 6380과 같은 디메틸 실록산을 포함하는 기제 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 기제 폴리머는 모두 NuSiL로부터 상업적으로 입수가능한 백금-비닐 하이드라이드 경화 시스템 또는 주석-알콕시 경화시스템과 같은 경화 시스템을 이용하여 경화될 수 있다. 많은 구현예에서, 상기 경화 시스템은 공지의 물질에 대하여 상업적으로 입수가능한 공지의 경화 시스템, 예를 들어, 공지의 MED-4011과 공지의 백금 비닐 하이드라이드 경화 시스템,을 포함한다. 표 2에 나타내는 특정 구현예에서, MED-4011 90 부를 가교제 10부와 결합하여, 상기 가교제가 혼합물의 10%를 구성하도록 할 수 있다. MED-6385와의 혼합물은 2.5%의 가교제를 포함할 수 있으며, MED-6380과의 혼합물은 2.5% 또는 5%의 가교제를 포함할 수 있다.
약물 인서트 실리콘 선택
물질 기저 폴리머 경화 시스템 가교제 백분율
MED-4011 디메틸 실록산
실리카 충전 재료		 백금 비닐
하이드라이드 시스템 10%		 10%
MED-6385 디메틸 실록산
규조토 충전 재료		 주석-알콕시 2.5% 2.5%
MED-6380 충전 재료 없이
디메틸 실록산		 주석-알콕시 2.5 내지 5%
본 발명에 따라, 경화 시스템 및 실리콘 재료 유형이 고체 약물 코어 인서트의 경화 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 약물 코어 매트릭스 물질로부터 항녹내장제의 수율에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 것으로 결정되었다. 특정 구현예에서, 백금 비닐 하이드라이드 시스템으로 MED-4011의 경화가 비교적 고 농도의 약물/전구약물로, 예를 들어, 20% 이상의 약물로 억제되어, 고체 약물 코어가 형성되지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 주석 알콕시 시스템 내 MED-6385 또는 MED-6380이 비교적 고농도, 예를 들어 20%의 약물/전구약물로 약간 억제될 수 있다. 약간의 경화 억제는 경화 과정의 시간 또는 온도를 증가시킴으로써 보상할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 구현예는 적합한 경화 시간 및 온도를 이용하여 주석 알콕시 시스템 내 40% 약물 및 60% MED-6385를 포함하는 약물 코어를 제조할 수 있다. MED-6380 시스템, 주석 알콕시 시스템 및 적합한 경화 시간 또는 온도를 이용하여 유사한 결과를 얻을 수 있다. 주석 알콕시 경화 시스템에 대한 우수한 결과로도, 본 발명에 따라, 주석-알콕시 경화 시스템이 고체 약물 코어를 생산하지 않는 상한, 예를 들어 50% 약물/전구약물 이상이 있을 수 있는 것으로 결정되었다. 많은 구현예에서, 고체 약물 코어 내 라타노프로스트는 약물 코어의 적어도 약 5 중량%, 예를 들어 약 5 중량% 내지 65 중량%일 수 있으며, 약 20 중량% 내지 약 65 중량%일 수 있다. 기타 항녹내장제에 대하여, 라타노프로스트에 대한 치료 동등성에 근거하여 동등한 치료양을 사용할 수 있다. 치료 동등성은 "Physician's Desk Reference"에 의하여 결정될 수 있다.
상기 약물 코어 또는 기타 항녹내장제 공급부 (예를 들어, 임플란트 함침 바디)은 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트와 같은 제제의 서방형 방출을 제공할 수 있는 하나 이상의 생체적합성 물질을 포함할 수 있다. 상기 약물 코어는 그 안에 라타노프로스트 내포물을 가지는 실질적으로 비-생분해성 실리콘 매트릭스를 가지는 매트릭스를 포함하는 구현예에 대하여 기재되었으나, 상기 약물 코어는 약물, 예를 들어 라타노프로스트의 예를 들어 생분해성 매트릭스, 다공성 약물 코어, 액체 약물 코어 및 고체 약물 코어로부터 서방형 방출을 제공하는 구조를 포함할 수 있다.
라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 함유하는 매트릭스를 생분해성 또는 비-생분해성 폴리머로부터 형성할 수 있다. 비-분해성 약물 코어는 실리콘, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리우레탄, 하이드로겔, 폴리에스테르 (예를 들어, DACRON.RTM, E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del), 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 팽창 PTFE (ePTFE), 폴리에테르 에테르 케톤 (PEEK), 나일론, 압출 콜라겐, 폴리머 폼, 실리콘 고무, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 초고분자량 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리우레탄, 폴리이미드, 스테인레스 스틸, 니켈-티타늄 합금 (예를 들어, Nitinol), 티타늄, 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금 (예를 들어, ELGILOY.RTM. Elgin Specialty Metals, Elgin, III.; CONICHROME.RTM. Carpenter Metals Corp., Wyomissing, Pa.)를 포함할 수 있다.
생분해성 약물 코어는 단백질, 하이드로겔, 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리(L-락트산) (PLLA), 폴리(L-글리콜산) (PLGA), 폴리글리콜라이드, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 폴리(아미노산), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머, 변성 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-히드록시산) 및 이의 조합과 같은 하나 이상의 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 적어도 하나의 하이드로겔 폴리머를 포함할 수 있다.
특정 임플란트 구현예:
본 발명의 눈물 임플란트 전달 시스템 및 방법에서 사용될 수 있는 다양한 눈물 임플란트의 구현예는 다음과 같다 (또한, 이하 실시예를 참조). 일부 구현예에서, 눈물 임플란트 내 삽입가능한 약물 코어는 예를 들어 NuSil 6385, 경화된 의료용 고체 실리콘 내에 분산되는 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제로 충전되는 얇은 벽의 폴리이미드 튜브 시스체를 포함한다. 상기 경화된 실리콘은 이로부터 라타노프로스트가 서서히 용출되는 고체, 비-부식성 매트릭스로 작용할 수 있다. 상기 약물 인서트는 고체 Loctite 4305 의료용 등급 접착제 (시아노아크릴레이트)의 경화 필름으로 원위 말단에서 밀봉될 수 있다. 상기 폴리이미드 튜브 시스체는 불활성이고, 접착제와 함께, 구조적 지지체 및 측면 약물 확산 및 약물 인서트의 원위 말단을 통한 확산 모두에 대한 장벽을 제공할 수 있다. 상기 약물 인서트는 눈물 임플란트의 구멍 또는 기타 공동 내에 배치될 수 있으며, 억지끼워맞춤을 통하여 제자리에 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 눈물 임플란트 바디는 적어도 부분적으로 라타노프로스트와 같은 항녹내장제로 함침된다. 임의로, 상기 약물 코어는 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 추가로 포함할 수 있다.
도 2a는 누점 내로 삽입가능한 눈물 임플란트 (예를 들어, 누점 마개)(200)의 실시 구현예를 예시한다. 눈물 임플란트(200)의 누점 내로의 삽입에 따라, 그를 통한 눈물 흐름이 억제 또는 차단되거나 (예를 들어, 안구 건조증 치료를 위하여) 또는 항녹내장제가 눈으로 지속 전달된다 (예를 들어, 감염, 염증, 녹내장 또는 기타 안구 질환 중 하나 이상의 치료를 위하여). 이러한 구현예에서, 상기 눈물 임플란트(200)는 근위 말단부(204)부터 원위 말단부(206)로 연장하고 유지 구조(208)를 가지는 임플란트 바디(202)를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(202)는 실리콘, 폴리우레탄 또는 기타 우레탄계 물질, 또는 비-생분해성, 부분적 생분해성 또는 생분해성 (즉, 신체 내에서 부식가능한) 아크릴산과 같은 탄성 물질을 포함하여, 유지 구조의 적어도 일부의 외형 변형을 허용한다. 일부 구현예에서, 생분해성 탄성 물질은 폴리(비닐알콜)과 같은 가교결합 폴리머를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디(202)의 상이한 부분들이 상이한 재료로 이루어진다. 예를 들어, 상기 임플란트 바디 근위 말단부(204)는 실리콘/폴리우레탄 코폴리머를 포함하고, 상기 임플란트 바디 원위 말단부(206)는 폴리우레탄 하이드로겔 또는 기타 고체 하이드로겔을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 임플란트 바디 근위 말단부(204)는 실리콘을 포함하고, 상기 임플란트 바디 원위 말단부(206)는 친수성 실리콘 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 임플란트 바디(302)를 형성하는데 사용될 수 있는 기타 코폴리머는 실리콘/우레탄, 실리콘/폴리(에틸렌글리콜) (PEG), 및 실리콘/2히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 임플란트 바디(202)는 근위 말단에 또는 그 가까이에 제1 체임버(210) 및 원위 말단에 또는 그 가까이에 제2 체임버(212)를 가지는 원통형 구조를 포함할 수 있다. 라타노프로스트 약물 코어(214)는 상기 제1 체임버(210) 내에 배치될 수 있는 반면, 생분해성 또는 비-생분해성의 하이드로겔 또는 기타 팽창가능한 유지 요소(216)는 제2 체임버(216) 내에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 생분해성 유지 요소는 염 및 셀룰로오스계 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 비-생분해성 유지 요소는 하이드로겔 또는 기타 합성 폴리머를 포함한다. 임플란트 바디 격막(218)이 상기 제1 체임버(210)와 제2 체임버(216) 사이에 배치되어, 상기 약물 코어(214)와 하이드로겔 유지 요소(216) 사이에 물질 교환을 억제 또는 예방할 수 있다.
다양한 방식으로, 팽창가능한 하이드로겔 유지 요소(216)가 유지 구조(208)의 일부 내에와 같이 실질적으로 캡슐화될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는, 예를 들어 누점 내 삽입에 따라, 유체를 그 안에 수용하고 흡수하거나 또는 하이드로겔 유지 요소(216)에 의하여 유지되도록 하는 유체 투과성 유지 장치를 포함할 수 있다. 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 예를 들어 상기 유지 구조(208)의 하나 이상의 외표면 부분이 누소관의 벽과 접촉하도록 함으로써 누점 내 임플린트의 적어도 일부를 유지하거나 유지를 보조하는 크기 또는 형상으로 팽창되도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 유체 투과성 유지 장치는 유지 구조(208)의 측벽에 배치되는 것과 같은 유체 투과성 구멍(220)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 유체 투과성 유지 장치는 유체 투과성 또는 친수성 캡 부재(222) 또는 기타 막을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 유체 투과성 유지 장치는 유체 투과성 또는 친수성 임플란트 바디 부분(224)을 포함할 수 있다. 이러한 유체 투과성 유지 장치의 실시예(220, 222 및 224)는 또한 하이드로겔 유지 요소(216)가 팽창 중에 또는 팽창 후에 유지 구조(208) 밖으로 눈에 띄게 돌출되는 것을 억제할 수 있다.
상기 임플란트 바디(202)는 상기 임플란트 바디(202)의 근위 말단부(204)로부터 또는 그 주위에 (예를 들어, 제거 루프) 적어도 부분적으로 측면으로 연장하는 것과 같은, 피드백 또는 기타 돌출부(226)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는 제거 루프를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는, 눈물 임플란트(200)가 소관 내에서 완전히 통과하는 것을 억제 또는 방지하거나 또는 임플란트 사용자에 이에 대한 촉감 또는 시각적 피드백 정보를 제공하기 위한 것과 같이, 누점 개구에 대하여 또는 그 가까이에 (예를 들어, 좁은 부분(260)을 경유하여) 배치되도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)의 근위 말단은 삽입될 때 대상에 편안함을 제공하는 것을 보조하기 위한 것과 같은 볼록부를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는 약 0.8 밀리미터의 볼록 반경을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는 약 0.7 밀리미터 내지 약 0.9 밀리미터 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는 약 0.5 밀리미터 내지 약 1.5 밀리미터 직경 및 0.1 밀리미터 내지 약 0.7 밀리미터 두께의 비-오목 형상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(226)는 컬럼상 돌출부가 임플란트 근위 말단(204)의 마주하는 면들로부터 연장하는 날개 형상을 가진다. 일부 실시예에서, 상기 돌출부(226)는 외부 임플란트 바디 표면으로부터 상기 근위 말단(204) 주위로 360도 연장하는 부분적으로 잘려진 칼라를 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 돌출부(226)는 외부 임플란트 바디 표면으로부터 상기 근위 말단(204) 주위로 360도 연장하는 풀 칼라를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 돌출부(226)는 편평 디스크와 유사한 단면 형상(즉, 비교적 편평한 상하부 표면)을 포함한다. 약물 또는 기타 제제 용출 포트(228)가 예를 들어 약물 코어(214)의 눈에의 서방형 방출을 제공하기 위하여, 돌출부(226)를 통하여 연장할 수 있다.
도 2b는 도 2a의 선 2B-2B를 따라서와 같이, 임플란트의 세로축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트(예를 들어, 누점 마개)(200)의 구현예의 단면도를 예시한다. 도 2b에 도시하는 바와 같이, 상기 눈물 임플란트는 임플란트 바디 원위 말단부(206)에 또는 그 가까이에 하이드로겔 유지 요소(216)를 실질적으로 캡슐화하는 유지 구조(208)를 가지는 임플란트 바디(202), 및 예를 들어 근위 말단부(204)에 또는 그 가까이에 상기 임플란트 바디 내에 배치되는 라타노프로스트 약물 코어(214)를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 약물 코어(214)는 제1 임플란트 바디 체임버(210) 내에 배치되고, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 제2 임플란트 바디 체임버(212)SODP 배치된다. 상기 논의한 바와 같이, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 누점 내에 임플란트(200)의 적어도 일부를 유지하거나 유지를 보조하는 크기 또는 형상으로 팽창되도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하이드로겔 유지 요소(250)가 또한 코팅되거나, 또는 상기 임플란트(200)의 적어도 일부를 누점 내 적어도 부분적으로 유지하거나 또는 유지를 보조하기 위한 다른 (예를 들어, 2차) 메커니즘을 제공하는 임플란트 바디(202)의 외표면부 상에 제공될 수 있다.
상기 유지 구조(208)는 하이드로겔 유지 요소(216)를 실질적으로 캡슐화하는데 이용될 수 있으며, 이는 임플란트 바디(202) 크기에 대하여 변화하는 크기이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 임프란트 바디(202) 길이의 적어도 5분의 1이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 임플란트 바디(202) 길이의 적어도 4분의 1이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 임플란트 바디(202) 길이의 적어도 3분의 1이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 임플란트 바디(202) 길이의 적어도 2분의 1이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 임플란트 바디(202) 길이의 적어도 4분의 3이다. 일부 구현예에서, 상기 유지 구조(208)는 대략 임플란트 바디(202) 전체 길이이다.
도 2b의 구현예에 도시하는 바와 같이, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 비-팽창된 "건조" 상태를 가질 수 있으며, 이는 누점을 통한 누소관 내로의 삽입을 보조한다. 소관 내에 일단 배치되면, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 유체 투과성 유지 장치(220, 222, 224 (도 2a))를 경유해서와 같이 소관 또는 기타 유체를 흡수하거나 유지하여 팽창 구조를 형성한다. 일부 구현예에서, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 비-생분해성 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 생분해성 물질을 포함할 수 있다. 하이드로겔 유지 요소(216)를 위한 다른 옵션 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 하이드로겔 유지 요소(216)는 유지 구조(208) 내에 단일 피스로 몰딩되거나, 또는 일 피스로 별개로 성형된 다음 유지 구조(208)에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디(202)의 근위 말단부(204)에 또는 그 가까이에 배치되는 약물 코어(214)는 매트릭스(254) 내에 분포될 수 있는 복수의 라타노프로스트 내포물(252)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 내포물(252)은 농축된 형태의 라타노프로스트(예를 들어, 결정성 제제 형태)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 매트릭스(254)는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 내포물(252)의 상기 매트릭스 내 분포는 비-균질할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제제 내포물(252)은 라타노프로스트 오일과 같은 오일 액적을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 제제 내포물(252)은 고체 입자를 포함한다. 상기 내포물은 다양한 크기 및 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 내포물은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 규모를 가지는 미립자일 수 있다.
도시되는 구현예에서, 약물 코어(214)는 적어도 그 일부 위에 배치되는 시스체(256)를 가져, 약물 코어의 적어도 하나의 노출된 표면(258)을 정의할 수 있다. 상기 노출된 표면(258)은 상기 임플란트 바디의 근위 말단부(204)에 또는 그 가까이에 위치하여, 눈물 또는 눈물막 유체와 접촉하고, 눈물 임플란트(200)가 누점을 통하여 삽입될 때 지속된 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료 수준으로 라타노프로스트를 방출할 수 있다.
도 2c는 임플란트의 세로 축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트(200)의 구현예의 단면도이다. 도 2c에 도시되는 바와 같이, 눈물 임플란트는 피드백 또는 기타 돌출부(226) (도 2a) 없이 임플란트 바디(202)를 포함한다. 이러한 방식으로 상기 임플란트(200)는 누점 내부에 완전히 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 체임버(210)는 약 0.013 인치 X 약 0.045 인치의 규모를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 체임버(212)는 약 0.013 인치 X 약 0.020 인치의 규모를 포함할 수 있다.
도 3a는 누점 내로 삽입가능한 눈물 임플란트(300)의 다른 구현예를 예시한다. 상기 눈물 임플란트(300)의 누점 내로의 삽입은 다음 중 하나 이상을 허용한다: 그를 통한 눈물 흐름의 억제 또는 차단 (예를 들어, 안구건조증 치료를 위해), 또는 항녹내장제의 눈 (예를 들어, 감염, 염증, 녹내장 또는 기타 안구 질환 또는 장애 치료를 위해), 비(nasal) 통로 (예를 들어, 부비강 또는 알레르기 장애 치료를 위해), 또는 내이 시스템 (예를 들어, 어지러움 또는 편두통 치료를 위해)에의 지속적인 전달.
이러한 구현예에서, 상기 눈물 임플란트(300)는 제1(304) 및 제2(306) 부분을 포함하는 임플란트 바디(302)를 포함한다. 상기 임플란트 바디(302)는 제1 부분(304)의 근위 말단(308)으로부터 제2 부분(306)의 원위 말단(310)으로 연장한다. 다양한 구현예에서, 상기 근위 말단(308)은 세로 근위 축(312)을 정의할 수 있으며, 상기 원위 말단(310)은 세로 원위 축(314)을 정의할 수 있다. 상기 임플란트 바디(300)는, 삽입될 때, 소관 만곡에 또는 이에 떨어져 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 임플란트 바디(302)의 적어도 일부를 편향시키기 위하여, 근위 축(312)과 원위 축(314) 사이에 적어도 45도 경사진 교차 지점(316)이 존재하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 경사진 교차 지점(316)이 약 45도 내지 약 135도 사이가 되도록 구성될 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 상기 경사진 교차 지점(316)이 대략 90도가 되도록 구성될 수 있다. 다양한 구현예에서, 제1 부분(304)의 원위 말단(326)이 제2 부분(306)의 근위 말단(328)에 또는 그 가까이에서 제2 부분(306)과 일체화될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 근위 말단(308) 가까이 배치되는 제1 공동(318) 또는 원위 말단(310) 가까이 배치되는 제2 공동(320) 중 하나 또는 모두를 포함하는 각지게 배치되는 원통형 구조를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 제1 공동(318)은 제1 부분(304)의 근위 말단(308)으로부터 안쪽으로 연장하며, 상기 제2 공동(320)은 제2 부분(306)의 원위 말단(310)으로부터 안쪽으로 연장한다. 제1 약물-방출 약물 공급부(322)가 제1 공동(318) 내에 배치되어 눈에 지속적인 약물 방출을 제공하는 반면, 제2 약물-방출 또는 기타 제제-방출 약물 공급부(324)가 제2 공동(320) 내에 배치되어 예를 들어 비(nasal) 통로 또는 내이 시스템에 지속적인 약물 또는 기타 제제 방출을 제공할 수 있다. 임플란트 바디 격막(330)이 제1 공동(318)과 제2 공동(320) 사이에 배치되어, 제1 약물 공급부(322)와 제2 약물 공급부(324) 사이에 물질 소통을 억제하거나 예방할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 약물 또는 기타 제제 방출이 적어도 부분적으로 약물 공급부(322,324)의 노출된 표면을 경유하여 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 노출된 표면의 기하학을 조절함으로써, 소정의 약물 또는 제제 방출 속도를 달성할 수 있다. 예를 들어, 노출된 표면을 특정 기하학 또는 약물 또는 기타 제제의 눈으로의 방출 속도를 조절하기에 적합한 기타 기법을 이용하여, 예를 들어 외부 환자 의사 방문 사이에 급성 기준으로 또는 만성 기준으로, 구성할 수 있다. 하나 이상의 약물 또는 기타 제제의 약물 공급부(322,324)로부터의 효과적인 방출 속도에 대한 추가적인 기재는 공동 소유 DeJuan et al., 미국 특허 출원 제 11/695,545 호 (2007, 4, 2 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트")에서 발견할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 특정 방출 속도를 얻는 기재를 포함하여 그 전체로서 통합된다. 일부 구현예에서, 약물 공급부(322,324)의 노출 표면은, 상기 약물 공급부가 상기 임플란트 바디(302) 밖으로 돌출하지 않도록, 제1 부분(304)의 근위 말단(308) 또는 제2 부분(306)의 원위 말단(310)과 각각 동일 평면에 있거나 그 아래에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 공급부(322)의 노출 표면은 예를 들어 상기 근위 말단(308) 위에 배치되어 상기 약물 공급부(322)가 적어도 부분적으로 상기 임플란트 바디(320) 밖으로 돌출될 수 있다.
상기 임플란트 바디(302)는 제1 임플란트 바디 부분(304)의 근위 말단(308)으로부터 또는 그 주위에서 적어도 부분적으로 측면으로 연장하는 돌출부와 같은, 일체형 피드백 또는 기타 돌출부(332)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(332)는 상기 눈물 임플란트(300)를 임플란트 위치로부터 제거하는데에 사용하기 위한 날개 세트를 포함할 수 있다. 소관 만곡 및 임의로 누소관 팽대부의 크기 또는 형태를 가정하여 상기 임플란트 바디(302)의 비-선형 구조는 이동을 방지할 수 있으므로, 상기 제거 날개 세트는 이동을 고려하지 않고 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌출부(332)는 눈물 임플란트(300)가 누소관 내에 완전히 통과하는 것을 억제 또는 방지하기 위하여, 또는 임플란트 사용자에게 예를 들어 임플란트가 완전히 삽입되었는지 여부에 대한 촉각 또는 시각적 피드백 정보를 제공하기 위하여, 누점 개구에 대하여 또는 그 가까이에 배치되도록 구성될 수 있다. 상기 돌출부(332)는 삽입될 때 눈에 평행한 방향으로 또는 이로부터 떨어져 측면으로 연장할 수 있다. 이는 돌출부의 일부가 눈을 향하여 연장하는 경우와 비교하여 눈에 대한 자극을 감소시킬 것이다. 또한, 상기 돌출부(332)의 근위 말단(308)으로부터의 측면 연장 방향은 제1 임플란트 바디 부분(304)의 원위 말단(326)에 대하여 제2 임플란트 바디 부분(306)의 측면 연장 방향과 실질적으로 동일할 수 있다. 이는 또한 눈을 향한 연장을 피할 수 있다. 약물 또는 기타 제제 용출 포트가 약물 공급부(322) 제제의 눈으로의 지속적인 방출을 제공하도록 칼라-돌출부(332)를 통하여 연장할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 실리콘, 폴리우레탄, NuSil (예를 들어, 2% 6-4800과 NuSil 4840) 또는 비-생분해성, 부분적 생분해성 또는 생분해성 (즉, 신체 내에서 부식가능한) 아크릴산과 같은 탄성 물질을 이용하여 몰딩되어 비-선형 연장 임플란트 바디(302)의 형성을 허용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 생분해성 탄성 물질은 폴리(비닐알콜)과 같은 가교결합 폴리머를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 실리콘/폴리우레탄 코폴리머를 포함할 수 있다. 임플란트 바디(302)를 형성하는데 사용될 수 있는 기타 코폴리머는 이에 제한되지 않으나, 실리콘/우레탄, 실리콘/폴리(에틸렌글리콜) (PEG), 및 실리콘/2히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)를 포함한다. 본원에 참조로 그 전체가 통합되는 Jain et al., 공동 소유의 특허 출원 제 61/049,317 호 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "약물-방출 폴리우레탄 눈물 인서트)에서 논의되는 바와 같이, 우레탄계 폴리머 및 코폴리머 물질은 다양한 프로세싱 방법 및 서로에 대하여 잘 결합하는 것을 허용한다.
도 3b는 도 3a의 선 3B-3B를 따라서와 같은 임플란트의 세로축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트(300)의 단면도의 구현예를 예시한다. 도 3b에 도시되는 바와 같이, 눈물 임플란트(300)는 제1(304) 및 제2(306) 부분을 포함하는 임플란트 바디(302)를 포함할 수 있다. 상기 임플란트 바디(302)는 제1 부분(304)의 근위 말단(308)으로부터 제2 부분(306)의 원위 말단(310)으로 연장한다. 다양한 구현예에서, 상기 근위 말단(308)은 세로 근위 축(312)을 정의하고, 상기 원위 말단(310)은 세로 원위 축(314)을 정의할 수 있다. 상기 임플란트 바디(300)는, 삽입될 때, 소관 만곡에 또는 이와 떨어진 곳에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 임플란트 바디(302)의 적어도 일부를 편향시키기 위하여, 상기 근위 축(312)과 원위 축(314) 사이에 적어도 45도 경사진 교차지점(316)이 존재하도록 구성될 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(300)는 상기 경사진 교차 지점(316)이 대략 90도가 되도록 구성된다.
다양한 구현예에서, 제1 부분(304)의 근위 말단(326)은 제2 말단(326)의 근위 말단(328)에 또는 그 가까이에 제2 부분(306)과 일체화될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 부분(306)은 제1 부분(304)의 길이의 4배 미만의 크기를 가지는 길이를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제2 부분(306)은 도 3b에 도시되는 바와 같이, 약 10 밀리미터 미만의 길이를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 제2 부분(306)은 약 2 밀리미터 미만의 길이를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 부분(306)은, 상기 눈물 임플란트(300)가 삽입됨에 따라, 충분한 직경으로 누점 또는 누소관 중 하나 또는 모두와 같은 팽창 해부 조직(352)으로의 일체형 확장기(350)를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 눈물 임플란트(300)가 별도의 팽창 도구를 경유한 예비-팽창 필요없이 다양한 크기의 안구 해부 구조 내로 삽입될 수 있다. 상기 확장기(350)는 누점 및 누소관의 내부 라이닝에 외상을 초래하지 않도록 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트 바디(302)의 외표면 상에 배치되거나 그 안에 함침되는 윤활 코팅을 이용하여 눈물 임플란트(300)를 해부 조직(352) 내로 삽입하는 것을 더욱 보조할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 윤활 코팅은 실리콘 윤활제를 포함할 수 있다.
도시되는 바와 같이, 상기 확장기(350)는 일반적으로 제2 부분(306)의 근위 말단(328) 가까이에서부터 제2 부분(306)의 원위 말단(310)으로, 예를 들어 약 0.6 밀리미터에서 약 0.2 밀리미터 직경으로, 좁아질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 확장기(350)의 외표면 경사는, 제2 부분(306)의 근위 말단(328) 가까운 곳으로부터 제2 부분(306)의 원위 말단(310)까지 측정시, 세로 원위 축(314)에 대하여 약 1도 내지 약 10도 (예를 들어, 2도, 3도, 4도, 또는 5도) 사이일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 확장기(350)의 경사는 세로 원위 축(314)에 대하여 45도 미만일 수 있다. 다른 요소들 중, 주어진 임플란트 상황에 대하여 원하는 확장기(350) 경사는, 삽입되어 연성, 유연성 및 편안한 임플란트 바디를 가지기 위하여 (예를 들어, 누소관 해부 구조에 순응하기 위하여) 임플란트에 원하는 임플란트 바디(302) 강도를 밸런싱함으로써 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 확장기 첨단(354)의 직경은 약 0.2 밀리미터 내지 약 0.5 밀리미터 사이일 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 임플란트 바디 부분(306)의 근위 말단(328)은 삽입될 때 적어도 누소관 팽대부(ampulla)의 일부에 대하여 편향시키도록 구성되는 연장선(356)을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 연장선(356)은 예를 들어 확장기(350)의 연장과 반대 방향으로, 제1(304) 및 제2(306) 임플란트 바디 부분들 사이에 교차 지점으로부터 근위로 돌출한다.
특정 구현예에서, 상기 임플란트 바디(302)는 근위 말단(308) 가까이에 배치되는 제1 공동(318)을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 제1 공동(318)은 근위 말단(308)으로부터 약 2 밀리미터 이하로 안쪽으로 연장하며, 제1 약물-방출 또는 기타 제제-방출 약물 공급부(322)를 수용하여 눈에 지속적인 약물 또는 기타 제제 방출을 제공한다. 일부 구현예에서, 약물 공급부(322)는 매트릭스(362) 내에 분포될 수 있는 복수의 항녹내장제 내포물(360)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 내포물(360)은 농축된 형태의 항녹내장제 (예를 들어, 결정성 제제 형태)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 매트릭스(362)는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 상기 매트릭스 내 내포물(360)의 분포는 비-균질할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제제 내포물(360)은 라타노프로스트 오일과 같은 오일 액적을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 제제 내포물(360)은 결정성 형태의 비마토프로스트 입자와 같은 고체 입자를 포함할 수 있다. 상기 내포물은 다양한 크기 및 형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 내포물은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 규모를 가지는 미립자를 포함할 수 있다.
도시되는 구현예에서, 상기 약물 공급부(322)는 그의 적어도 일부에 걸쳐 배치되는 시스체(366)을 포함하여, 약물 공급부의 적어도 하나의 노출된 표면(368)을 정의할 수 있다. 상기 노출 표면(368)은 임플란트 바디(302)의 근위 말단(308)에 또는 그 가까이에 위치하여, 눈물 또는 눈물막 유체와 접촉하여, 눈물 임플란트(300)가 누점을 통하여 삽입될 때 지속되는 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료 수준으로 항녹내장제를 방출할 수 있다.
도 4a는 누점 내로 삽입가능한 눈물 임플란트(400)의 구현예를 예시한다. 다양한 구현예에서, 상기 눈물 임플란트(400)는, 제1(404) 및 제2(406) 부분을 포함하며 누점 내로 적어도 부분적으로 삽입되기 위한 크기 및 형태를 가지는 임플란트 바디(402)를 포함한다. 상기 제1 부분(404)은 폴리머로부터 형성되고 제1 직경(408)을 가진다. 제2 부분(406) 또한 폴리머로부터 형성되고, 제1 직경(408) 보다 작은 제2 직경(410)을 가지는 베이스 부재(412) (예를 들어, 만드렐 또는 스파인형 부재)를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1(404) 및 제2(406) 부분은 일체로 결합되고 단일 임플란트 바디(402)를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1(404) 및 제4(406) 부분은 별개의 요소이며, 예를 들어 커플링 보이드 및 커플링 암 사이에 맞물림을 통하여 서로 결합될 수 있다.
팽창가능한 물질과 같은 팽창가능한 유지 부재(414)가 상기 베이스 부재(412)의 일부를 적어도 부분적으로 덮도록 상기 베이스 부재(412)에 결합되거나 커플링될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재는 실질적으로 상기 베이스 부재(412)를 덮는다. 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 누점 내로 삽입되어 루액 또는 기타 유체를 흡수하거나 유지함에 따라, 그 크기가 증가하고 그 형태가 변화하여 관련된 소관 벽에 대하여 약간 편향시킬 수 있다. 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 대상에 유지 편안함을 제공하고, 조절된 소관벽의 편향을 통하여 눈물 임플란트(400) 임플란트 유지를 향상시킬 수 있는 것으로 믿어진다.
임플란트 바디(402)의 일부 위에 상기 팽창가능한 유지 부재(414)를 배치하여 상기 유지 부재(414)가 즉석에서 루액에 자유롭게 노출되도록 하여, 넓은 범위의 잠재적 팽창 비율을 허용한다. 나아가, 상기 베이스 부재(412)는, 눈물 임플란트(400)가 대상으로부터 제거된 후 누점 내에 팽창가능한 유지 부재(414)의 물질이 잔류하지 않도록 상기 팽창 가능한 유지 부재(414)가 예를 들어 부착될 수 있는 적합한 결합 표면적을 제공한다. 이러한 구현예에서 도시되는 바와 같이, 팽창가능한 유지 부재(414)는 비-팽창된 "건조 또는 탈수된" 상태를 포함할 수 있으며, 이는 누점을 통한 및 관련 누소관 내로의 삽입을 보조한다. 누소관 내에 일단 배치되면, 팽창가능한 유지 부재(414)는 루액을 흡수하거나 유지시켜 팽창 구조를 형성한다.
일부 구현예에서, 상기 임플란트 바디(402)는 제1 부분(404)의 근위 말단(418) 가까이에 배치되는 공동(416)을 포함하는 원통형 구조를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 상기 공동(416)은 근위 말단(418)으로부터 안쪽으로 연장하며, 제1 약물-방출 또는 기타 제제-방출 약물 공급부(420)를 포함하여 눈에 지속적인 약물 또는 기타 제제 방출을 제공한다. 상기 약물 또는 기타 제제 방출은, 적어도 부분적으로, 약물 공급부(420)의 노출된 표면을 통하여 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약물 공급부(420)의 노출된 표면은 상기 약물 공급부(420)가 적어도 부분적으로 상기 임플란트 바디(402) 밖으로 돌출되도록 상기 근위 말단(418) 위에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 공급부(420)의 노출된 표면은 상기 근위 말단(418)과 동일 평면에 있거나 약간 아래에 있어, 상기 약물 공급부(420)가 임플란트 바디(402) 밖으로 돌출되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 노출된 표면 근처의 기하학 또는 약물 농도 구배를 조절함으로써, 소정의 약물 또는 제제 방출 속도를 달성할 수 있다. 예를 들어, 상기 노출된 표면을 특정 기하학 또는 약물 또는 기타 제제의 방출 속도의 조절에 적합한 기타 기법을 이용하여, 예를 들어 외부 환자 의사 방문 사이에 급성 또는 만성 기준으로, 구성할 수 있다.
상기 임플란트 바디(402)는 일체형 피드백 또는, 제1 임플란트 바디 부분(404)의 근위 말단(418)으로부터 또는 그 주위로 적어도 부분적으로 측면으로 연장하는 돌출부와 같은 기타 돌출부(422)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 돌출부(422)는 외부 임프란트 바디 표면으로부터 근위 말단(418) 주위로 360도 연장하는 부분적으로 잘려진 칼라를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 돌출부(422)는 외부 임플란트 바디 표면으로부터 근위 말단(418) 주위로 360도 연장하는 풀 칼라를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 돌출부(422)는 편평 디스크와 유사한 단면 형상을 가진다 (즉, 비교적 편평한 상하부 표면). 다양한 구현예에서, 상기 돌출부(422)는, 눈물 임플란트(400)가 소관 루멘 내에서 완전히 통과하는 것을 억제하거나 방지하기 위하여, 또는 임플란트 사용자에게 (예를 들어, 임플란트가 완전히 삽입되었는지 여부에 대한) 촉각적 또는 시각적 피드백 정보를 제공하기 위하여, 또는 눈물 임플란트(400)를 임플란트 위치로부터 제거하기 위하여, 상기 임플란트 바디(420)의 제2 부분(406)이 관련된 소관 루멘 내에 배치될 때 누점 개구에 또는 그 근처에 배치되도록 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 돌출부(422)는 약 0.5-2.0 mm의 직경을 가지는 부분을 포함하여 눈물 임플란트(400)가 소관 내로 완전히 통과하는 것을 방지한다.
도 4b는 도 4a의 선 4B-4B를 따른 것과 같은, 임플란트의 세로축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트(400)의 단면도의 구현예를 예시한다. 도 4b에 도시되는 바와 같이, 눈물 임플란트(400)는 제1(404) 및 제2(406) 부분을 포함하며 누점 내로 적어도 부분적으로 삽입되기 위한 크기 및 형상을 가지는 임플란트 바디(402)를 포함한다. 상기 제1 부분(404)은 폴리머로부터 형성되고 제1 직경(408)을 가진다. 제2 부분(406) 또한 폴리머로 형성되고, 제1 직경(408) 보다 작은 제2 직경(410)을 가지는 베이스 부재(412) (예를 들어, 만드렐 또는 스파인)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 베이스 부재(412)는 상기 임플란트 바디(402) 총 길이의 적어도 3분의 1이다. 일 구현예에서, 상기 베이스 부재(412)는 상기 임플란트 바디(402)의 총 길이의 적어도 2분의 1이다. 도시되는 구현예에서, 상기 임플란트 바디(402)는 또한 제1 임플란트 바디 부분(404)의 근위 말단(418)으로부터 또는 그 주위로 적어도 부분적으로 측면 연장하는 돌출부와 같은, 일체형 피드백 또는 기타 돌출부(422)를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(402)는 실리콘, 폴리우레탄 또는 기타 우레탄계 물질, 또는 이의 조합과 같은 탄성 물질을 이용하여 몰딩되거나 성형될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제1(404) 및 제2(406) 부분들 중 하나 또는 이들 모두는 우레탄계 물질을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1(404) 및 제2(406) 부분들 중 하나 또는 이들 모두는 4840® 또는 PurSil®과 같은 실리콘계 물질을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1(404) 및 제2(406) 부분들 중 하나 또는 이들 모두는 폴레우레탄/실리콘, 우레탄/카보네이트, 실리콘/폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 실리콘/2히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)와 같은 코폴리머 물질을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(402)는 즉석에서 비-흡수성이도록 구성되며, 절단 강도(예를 들어, 눈물 임플란트(400)의 삽입 및 제거 중에) 및 규모 안정성의 문제에 접근하기에 충분히 강하다.
팽창가능한 물질과 같은 팽창가능한 유지 부재(414)는, 베이스 부재(412)의 일부를 적어도 부분적으로 덮도록 상기 베이스 부재(412)에 결합되거나 커플링될 수 있다. 상기 팽창가능한 유지 부재는 누점 내로 삽입되어 루액을 흡수하거나 유지함에 따라, 그 크기가 증가하고 그 형태가 변화하여 관련 소관 벽에 대하여 약간 편향시킨다. 다양한 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 팽창가능한 물질을 이용하여 몰딩되거나 성형될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 TG-2000®, TG-5000®과 같은 폴리우레탄 하이드로겔, 또는 기타 우레탄계 하이드로겔을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 이방성으로 팽창하도록 구성될 수 있는 열경화성 폴리머를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재(414)는 팽창시 그 형상을 유지하지 않으며 그보다 소관 루멘 벽 또는 기타 주변 구조의 형상에 맞도록 순응되는 겔을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트(400)는 폴리우레탄 또는 기타 우레탄계 물질을 포함하는 베이스 부재(412) 및 폴리우레탄 또는 기타 우레탄계 팽창성 물질을 포함하는 팽창가능한 유지 부재(414)를 포함한다. 일 구현예에서, 폴리우레탄 하이드로겔이 베이스 부재(412)의 플라즈마 처리된 외표면과 같은 외표면에 직접 결합된다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트(400)는 베이스 부재(412)와 같은 임플란트 바디(402)의 일부와 팽창가능한 유지 부재(414)의 일부 사이에 배치되는 중간 부재(450)를 포함한다. 상기 중간 부재(450)는 삽입될 때 상기 베이스 부재(412)의 폴리머보다 많으나 상기 팽창가능한 유지 부재(414)의 팽창성 폴리머보다 적은 양의 루액을 흡수하도록 구성되는 물질을 포함할 수 있다. 상기 중간 부재(450)는 상기 눈물 임플란트(400)에 상기 임플란트 바디(4020)의 실질적으로 비-팽창성 폴리머와 상기 팽창가능한 유지 부재(414)의 팽창성 폴리머 사이에서와 같은 온전성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 팽창가능한 유지 부재(414)의 폴리머가 습기에 노출되어 팽창할 때, 상기 팽창 폴리머는 중간 부재(50) 부재시에 베이스 부재(412)의 아래에 놓이는 비-팽창성 폴리머로부터 멀리 팽창할 것이다. 일 구현예에서, 상기 중간 부재(450)는 PurSil®을 포함하고, 상기 베이스 부재(412)의 외표면 상으로 딥 또는 기타 코팅된다. 일 구현예에서, 상기 중간 부재(450)는 Tecophilic® 우레판 또는 Tecophilic® 용액 등급 우레탄과 같은 약 10% 내지 약 500% 물을 흡수하도록 구성되는 폴리우레탄을 포함한다. 제1 폴리머 물질 부분과 상기 제1 폴리머 물질과 전형적으로 다른 제2 폴리머 물질 부분 사이에 배치되는 중간 부재(450)의 사용에 대한 추가적 논의는 Sim et al. 공동 소유의 미국 특허 출원 제 61/049,329 (2008, 4, 30 출원, 발명의 명칭 "복합 눈물 인서트")에서 발견할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다.
특정 구현예에서, 상기 임플란트 바디(402)는 제1 부분(404)의 근위 말단(418) 근처에 배치되는 공동(416)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제1 공동(416)은 상기 근위 말단(418)으로부터 약 2 밀리미터 이하 안쪽으로 연장하며, 제1 약물-방출 또는 기타 제제-방출 약물 공급부(420)를 수용하여 눈에 지속적인 약물 또는 기타 제제 방출을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 제1 공동(416)은 상기 임플란트 바디(402)를 통하여 연장하며, 제1 약물 방출 또는 기타 제제 방출 약물 공급부(420)를 수용한다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 공급부(420)는 제제를 저장하고, 예를 들어 눈물막 유체 또는 기타 루액에 의하여 침출되어 나옴에 따라 제제를 눈 또는 비루 시스템 중 하나 또는 이들 모두에 서서히 분배한다. 일 구현예에서, 상기 약물 공급부(420)는 매트릭스(454) 내에 분포될 수 있는 복수의 항녹내장제 내포물(452)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 내포물(452)은 농축된 형태의 항녹내장제(예를 들어, 결정성 제제 형태)를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 매트릭스(454)는 실리콘 매트릭스 등을 포함하고, 상기 내포물(452)의 매트릭스 내 분포는 균질 또는 비-균질하다. 일 구현예에서, 상기 제제 내포물(452)은 라타노프로스트 오일과 같은 오일 액적을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 제제 내포물(452)은 결정형의 비마토프로스트 입자와 같은 고체 입자를 포함한다. 상기 내포물은 다양한 크기 및 형상일 수 있다. 예를 들어, 상기 내포물은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터 규모를 가지는 미립자를 포함할 수 있다.
도시되는 구현예에서, 상기 약물 공급부(420)는 그 적어도 일부에 배치되는 시스체(456)를 포함하여, 약물 공급부의 적어도 하나의 노출된 표면(458)을 정의할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 시스체(456)는 폴리이미드를 포함한다. 상기 노출된 표면(458)은 상기 임플란트 바디(402)의 근위 말단(418)에 또는 그 근처에 위치하여, 눈물 또는 눈물막 유체와 접촉하여, 상기 눈물 임플란트(400)가 누점을 통하여 삽입될 때 지속되는 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료 수준으로 항녹내장제를 방출할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재는 제2 약물 방출 또는 기타 제제 방출 약물 공급부(460)를 포함하여, 누소관 또는 비루 시스템의 벽 중 하나 또는 이들 모두에 지속적인 약물 또는 기타 제제 방출을 제공할 수 있다. 상기 약물 공급부(460)는 제제를 저장하고 누소관 내 루액과 접촉한 후 서서히 분배하도록 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 팽창가능한 유지 부재 내에 포함되는 제제는 약물, 항녹내장제 (예를 들어, 라타노프로스트) 또는 항미생물제 (예를 들어, 은)을 포함할 수 있다.
도 5는 임플란트의 세로축에 평행한 선을 따라 취해진 눈물 임플란트(500)의 단면도의 구현예를 예시한다. 도 5에 도시되는 바와 같이, 상기 눈물 임플란트(500)는 임플란트 바디(502)를 포함한다. 도시되는 구현예에서, 상기 임플란트 바디(502)는 임플란트 바디(502)의 근위 말단(518)으로부터 또는 그 주위에서 적어도 부분적으로 측면으로 연장하는 돌출부와 같은, 일체형 피드백 또는 기타 돌출부(522)를 포함한다. 상기 돌출부(522)는, 임플란트 바디(502) 원위부의 소관 내로의 삽입 후 그의 적어도 일부가 누점 위로 연장하고 그 외부에 있기에 충분한 정도로 임플란트 바디(502)로부터 방사상으로 바깥쪽으로 연장하는 작은 칼라 형태이다.
이러한 구현예에서, 상기 임플란트 바디(502)는 적어도 부분적으로 약물 방출 또는 기타 제제 방출 약물 공급부(520)로 함침된다. 특정 구현예에서, 상기 약물 공급부(520)는 상기 임플란트 바디(502) 내에 배치되거나 이를 통하여 분산되거나 또는 그 안에 함유된다. 본원에 참조로 그 전체로서 통합되는 Odrich 공동 소유의 미국 특허출원 제 10/825,047 호(200 , 4, 15 출원, 발명의 명칭 "누점을 통한 약물 전달")에 논의된 바와 같이, 약물 공급부(520)의 제제는 임플란트 바디(502)로부터 눈의 루액 내로 또는 비루관 시스템 내로 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 불투과성 시스가 임플란트 바디(502) 부분 위에 배치되어 이로부터의 약물 공급부(502) 방출을 조절한다.
눈물 임플란트 제조:
당업자는 본원에 기재된 눈물 임플란트의 제조를 위하여 유용한 다양한 방법을 잘 알고 있을 것이다. 특정 방법이 상기한 특허 문헌들에 기재되며, 상기 문헌들의 개시는 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다.
예를 들어, 상기한 바와 같은 약물 코어는 0.006 인치, 0.012 인치, 0.0125 인치, 0.0165 인치, 0.0220 인치 또는 0.025 인치의 상이한 단면적 크기로 제조될 수 있다. 튜빙의 벽 두께는 변화할 수 있다; 일부 구현예에서, 이는 약 0.005 - 0.0015 인치일 수 있다. 코어 내 약물 농도는 실리콘 매트릭스 내 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 33%, 약 60%, 약 63%, 또는 약 93%일 수 있다. 이러한 약물 코어는 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 실리콘과 혼합하고, 상기 혼합물을 원하는 길이로 절단되고 밀봉되는 폴리이미드 튜브 내로 주입하는, 시린지 튜브 및 카트리지 어셈블리를 이용하여 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 코어의 길이는 대략 0.80 내지 0.95 mm일 수 있으며, 이는 0.012 인치 (0.32 mm) 직경에 대하여 대략 3.5 마이크로그램, 7 마이크로그램, 14 마이크로그램, 21 마이크로그램, 또는 25 마이크로그램의 약물 코어 내 총 라타노프로스트 또는 기타 제제 함량에 상응한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약물 코어는 약물 코어 성분의 총 중량에 대하여 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 33 중량% 및 34 중량%의 치료제 농도를 제공한다. 임의로, 상기 약물 코어는 하나 이상의 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다.
시린지 튜브 및 카트리지 어셈블리: 1. 다양한 직경 (예를 들어, 0.006 인치, 0.012 인치, 0.0125 인치, 0.0165 인치, 0.0220 인치 또는 0.025 인치)의 폴리이미드 튜빙을 사용할 수 있다. 튜빙의 벽 두께는 약 0.0005 내지 약 0.0015 인치로 변화할 수 있다. 상기 튜빙은 약 30 cm 길이이거나 또는 약 15 cm 길이로 절단될 수 있다. 예를 들어, 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유하는 약물 코어를 제조할 때, 30 cm 길이 폴리이미드 튜브를 사용할 수 있다. 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유하는 약물 코어를 제조할 때, 상기 튜빙을 15 cm로 절단할 수 있다. 2. 상기 폴리이미드 튜브를 시린지 어댑터 내로 삽입할 수 있다. 3. 상기 폴리이미드 튜브를 루어 어댑터(luer adapter) (Loctite, 저점도 UV 경화) 내로 접착제 결합할 수 있다. 4. 상기 어셈블리 말단을 잘라낼 수 있다. 5. 상기 카트리지 어셈블리를 증류수 다음 메탄올을 이용하여 세정하고 60℃에서 건조할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제를 실리콘과 혼합할 수 있다. 라타노프로스트를 메틸아세테이트 내 1% 용액으로 제공할 수 있다. 적합한 양의 용액을 디쉬 내 배치하고, 질소 스트림을 이용하여 라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제만이 잔류할 때까지 상기 용액을 증발시킬 수 있다. 상기 라타노프로스트 오일을 가지는 디쉬를 30 분 동안 진공하에 배치할 수 있다. 다음, 실리콘 NuSil 6385 내 상이한 농도의 라타노프로스트 (예를 들어, 약 5%, 10%, 20%, 30%, 33% 또는 34%)를 상이한 직경(예를 들어, 0.006 인치, 0.012 인치, 0.0125 인치, 0.0165 인치, 0.0220 인치 또는 0.025 인치)의 튜빙 내로 주입하여 매트릭스를 생성하면서, 라타노프로스트를 실리콘과 혼합할 수 있다. 실리콘에 대한 라타노프로스트의 백분율은 약물 매트릭스의 총 중량에 의하여 결정된다. 계산: 라타노프로스트 중량/(라타노프로스트 중량 + 실리콘 중량) x 100 = 약물 백분율.
다음, 상기 튜브를 주입한다: 1. 상기 카트리지 및 폴리이미드 튜브 어셈블리를 1 ml 시린지 내로 삽입한다. 2. 촉매 (MED-6385 경화제) 한 방울을 시린지 내에 첨가한다. 3. 과량의 촉매를 폴리이미드 튜브로부터 청정 공기를 이용하여 배출시킨다. 4. 다음, 시린지를 실리콘 약물 매트릭스로 충전한다. 5. 다음, 튜브가 충전되거나 시린지 플런져를 밀기 어려워질 때까지, 튜브에 약물 매트릭스를 주입한다. 6. 상기 폴리이미드 튜브의 원위 말단을 폐쇄하고, 실리콘이 고화될 때까지 압력을 유지시킨다. 7. 실온에서 12 시간 동안 경화되도록 한다. 8. 진공하에 30 분 동안 방치한다. 9. 다음, 상기 튜브를 적절한 크기 절단 고정구 (하우스 내에서 상이한 크기 튜빙을 수용하도록 제조됨) 내에 배치하고, 약물 인서트를 일정 길이 (0.80-0.95 mm)로 절단한다.
일부 구현예에서, 실리콘 임플란트 바디가 성형된다. 고체 물질, 예를 들어 코일을 포함하는 필라멘트를 권취하고, 열 경화한다. 상기 열 경화 코일을 포함하는 필라멘트를 몰드 내에 배치한다. 임플란트 바디를 그 안에 넣어진 코일을 이용하여 몰딩한다. 상기 임플란트 바디는 슬리브, 튜브, 유지 구조 및/또는 적어도 하나의 체임버를 포함할 수 있다. 상기 필라멘트는 열 활성화 물질, 니티놀, 형상 기억 재료, 폴리머, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 천연 섬유, 스테인레스 스틸, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 폴리이미드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 필라멘트는 흡수성 열가소성 폴리머, 예를 들어 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 또는 폴리-락트-코-글리콜산 (PLGA) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 필라멘트의 열 경화는, 열 경화 필라멘트 샘플, 예를 들어 10 필라멘트로부터의 실험 데이터에 근거하여 열 필라멘트의 시간 및/또는 온도를 적절히 조절함으로써 최적화될 수 있다. 상기 임플란트의 몰딩은 적절한 시간 및 온도, 몰드의 하드 툴링, 복수 공동 몰드, 및 몰드 장치 패러미터와 같은 몇몇 방식으로 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 필레멘트가 임플란트 바디 내에 봉입되고 약물 코어 인서트를 받는 채널 근처에 배치되도록, 약물 코어 인서트 제거를 위한 필라멘트를 임플란트 바디와 함께 몰딩할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 바디를 코일로 몰딩한다. 하이드로겔 로드를 몰딩한다. 상기 하이드로겔 로드 구성 성분을 임플란트 바디 구성성분의 채널 내로 삽입한다. 코일의 권취를 상기 하이드로겔 로드에 걸쳐 연장한다. 상기 하이드로겔 로드 및 임플란트 바디를 예를 들어 5 중량% 하이드로겔 용액을 포함하는 하이드로겔 코팅 용액 내에서 딥 코팅한다. 바늘을 임플란트 바디 채널 내에 배치하여 하이드로겔 로드와 임플란트 바디가 용액 내에서 딥핑되는 동안 바디를 지지할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 코어 인서트의 제조를 위하여, 시린지 어셈블리를 제조하여 폴리이미드 튜빙 내로 약물 매트릭스를 주입한다. 약물 코어 매트릭스를 제조하고 튜빙 내로 주입한다. 상기 매트릭스를 상기 폴리이미드 튜빙 내부에서 경화한다. 상기 폴리이미드 튜빙 및 경화된 매트릭스를 일정한 길이로 절단하고 접착제를 가한다.
공지의 상업적으로 유용한 시린지를 시린지 어셈블리에 사용할 수 있다. 상기 시린지 어셈블리는 시린지 튜브 및 카트리지 어셈블리를 포함할 수 있다. 상기 시린지 튜브 및 카트리지 어셈블리는 시린지에 부착하는 변형된 바늘 첨단에 부착되는 튜브를 포함할 수 있다. 상기 시린지는 시린지 펌프 또는 튜브를 가압하기 위한 기타 메커니즘에 연결될 수 있다. 상기 시린지 어셈블리는 약물 코어 혼합물 및/또는 물질을 폴리이미드 튜빙 내로 주입하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 시린지를, 예를 들어 2 이상의 약물 코어를 포함하는 약물 인서트 제조시 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 시린지 어셈블리는 각각의 시린지가 상이한 약물 코어 혼합물을 포함하는 별개의 시린지와 함께 사용될 수 있는 2 이상의 주입 포트를 가지는 매니폴드를 포함할 수 있다.
30cm 또는 15cm 길이의 폴리이미드 튜빙을 루어에 부착함으로써 주입을 위한 폴리이미드 튜빙을 제조한다. 상기 루어는 약물 코어 혼합물 및/또는 물질의 주입을 위한 시린지에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 시린지에 연결되는 튜빙은 PMMA 및/또는 PET를 포함할 수 있다. 많은 구현예에서, 상기 튜빙은 상기 약물 코어로부터 튜빙을 통하여 항녹내장제의 방출을 억제하는 물질, 예를 들어, 항녹내장제의 튜빙을 통한 흐름에 대하여 실질적으로 불투과성인 물질을 포함하여, 항녹내장제의 흐름이 약물 코어의 노출된 말단을 향하도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 2 이상의 동심원의 약물 코어들을 포함하는 약물 코어 인서트에 대하여, 상기 튜빙은 동심원의 튜브들, 예를 들어 동심원의 폴리이미드 튜브들로서, 바깥쪽 튜브가 외부 약물 코어 혼합물을 받도록 배열되고 안쪽 튜브가 내부 약물 코어 혼합물을 받도록 배열되는 튜브들을 포함할 수 있다. 동심원의 튜브들을 이용하여 환상 약물 코어를 형성할 수 있으며, 약물 코어 매트릭스 물질이 고화된 후 안쪽 매트릭스를 제거할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 코어 인서트의 제거를 위한 필라멘트를 약물 코어 내에 봉입할 수 있다. 상기 필라멘트는 시스, 예를 들어 튜빙을 통하여 이어질 수 있으며, 혼합물이 상기 튜빙 내로 주입된다. 다음, 상기 매트릭스 물질을 상기 매트릭스 내 봉입된 필라멘트와 함께 경화한다.
매트릭스 물질, 예를 들어 실리콘과 함께 항녹내장제를 포함하는 약물 코어 혼합물이 형성된다. 일부 구현예에서, 상기 항녹내장제제는 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라바프로스트 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 구현예는 디메틸실록산, 예를 들어 각각 Lafayette, CA로부터 상업적으로 유용한 Med-4011, Med-6385, 및 Med-6380을 포함하는 실리콘을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 각각 별개의 약물 코어의 주입을 위한 2 이상의 약물 코어 혼합물, 예를 들어 하나는 내부 약물 코어를 위한 하나는 외부 약물 코어를 위한 두 혼합물을 제조한다.
특정 구현예에서, 실리콘 내 라타노프로스트 오일의 내포물을 포함하는 약물 코어 혼합물이 제조된다. 항녹내장제를 약물 코어 매트릭스 물질과 혼합하기 전에 항녹내장제 및 약물 코어 매트릭스 물질이 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 라타노프로스트 오일은 메틸 아세테이트 내 1% 용액으로 제공될 수 있다. 적절한 양의 상기 1% 용액이 디쉬 내에 배치될 수 있다. 건조 질소 스트림을 이용하여 상기 용액을 라타노프로스트만이 잔류할 때까지 증발시킬 수 있다. 상기 라타노프로스트 오일을 함유하는 디쉬를 진공 하에 30 분 동안 방치시킬 수 있다. 예를 들어 항녹내장제로서 결정으로 유용한 비마토프로스트를 사용하는 일부 구현예에서, 항녹내장제를 제조하기 위하여 상기 증발 및 진공을 이용하지 않을 수 있다.
고체 항녹내장제, 예를 들어 비마토프로스트 결정을 이용하는 일부 구현예에서, 항녹내장제를 매트릭스 물질과 혼합하기 전에 항녹내장제를 갈아 체를 통과시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 체는 120 체 (125 um) 및/또는 170 체 (90 um)을 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에 대한 실시는 체가 항녹내장제의 매우 작은 분획을 제거할 수 있으며 많은 구현예가 임의의 체보다 큰 크기의 항녹내장제의 내포물을 이용하여 실시될 수 있음을 나타낸다. 많은 구현예에서, 상기 방출 속도는 상기 내포물의 크기 및/또는 크기 분포와 무관하며, 방출 속도는 약 0.1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 입자의 경우 입자 크기와 무관할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 입자 및/또는 내포물의 크기 및/또는 크기 분포는 체, 코어의 광산란 측정, 코어의 광학 현미경, 코어의 주사 전자 현미경, 코어 부분의 투과 전자 현미경법을 이용하여 규명할 수 있다. 일반적으로 체를 이용하여, 매트릭스과 혼합하기 전에 원하는 입자 크기를 만들고 및/또는 원하지 않는 입자 크기를 배제시킬 수 있다. 예시적 체는 원하는 크기 이하의 입자만을 통과시킴으로써 항녹내장제를 더 미세한 약물 입자로 제한하는 미세한 메쉬를 포함한다. 이를 이용하여, 입자 크기 사이의 상당한 변이가 있을 수 있으나, 더 균질한 약물 코어 및/또는 지나치게 큰 입자와의 혼합보다 실리콘 매트릭스와의 혼합이 용이한 약물 입자 크기를 생산할 수 있다. 다양한 체를 이용할 수 있다. 예를 들어, 통과되는 최대 입자 직경이 약 0.0049 인치가 되도록 체 #120을 사용할 수 있다. 체 #170은 0.0035 인치 이하의 직경의 입자를 통과시킬 수 있다. 체 #70은 0.0083 인치 직경의 입자의 통과를 허용할 것이다. 체는 임의로 연속적으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 실리콘, 예를 들어 NuSil 6385를 밀봉된 용기 내에서 제조업자로부터 입수할 수 있다. 적절한 양의 실리콘을 빌드의 부지 크기를 기준으로 정량할 수 있다. 약물 코어 매트릭스 내 항녹내장제의 의도되는 및/또는 측정되는 백분율에 근거하여, 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 실리콘과 결합할 수 있다. 실리콘에 대한 라타노프로스트의 백분율은 약물 매트릭스 총 중량에 의하여 결정할 수 있다. 적절한 양의 구성성분을 정량함으로써 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 실리콘 내로 포함시킨다. 이하 식을 이용하여 약물 코어 매트릭스 내 항녹내장제의 백분율을 결정할 수 있다:
약물 백분율 = (약물의 중량)/(약물의 중량 + 실리콘의 중량) x 100
실리콘 내 라타노프로스트의 특정 실시예에 대하여, 실리콘에 대한 라타노프로스트의 백분율은 다음과 같이 주어진다:
(20 mg의 라타노프로스트)/(20 mg의 라타노프로스트 + 80 m의 실리콘) x 100 = 20%
실리콘 혼합을 위한 공지의 방법 및 장치를 이용하여 항녹내장제, 예를 들어 라타노프로스트를 실리콘과 결합하고 혼합한다. 일부 구현예에서, 라타노프로스트 오일을 포함하는 상기 항녹내장제는 빛을 산란시키고 백색으로 나타날 수 있는 내포물을 포함하는 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.
실온(22℃)에서 액체 물리적 상태이고 따라서 인체 온도(37℃)에서 또한 액체 물리적 상태인 라타노프로스트와 같은 항녹내장제를 사용하는 경우, 그 안에서 실질적으로 불용성일 수 있는 상기 매트릭스 물질 내 상기 액체 라타노프로스트 액적의 높은 정도의 분산을 형성하는 기법에 의하여 상기 제제 및 매트릭스 물질을 혼합할 수 있다. 혼합 기법은, 경화가 일어날 때 상기 액체 항녹내장제가 상기 고체 실리콘 물질의 매트릭스 내에 비교적 적게, 비교적 균질하게 분산된 구분된 액적으로서 존재하도록, 상기 매트릭스 물질 내 액적의 분산을 제공하여야 한다. 예를 들어, 혼합은 초음파 처리, 즉, 초음파 프로브에 의하여 생성되는 것과 같은 초음파 주파수의 이용을 포함할 수 있다. 상기 프로브는 매트릭스 물질과 액체 항녹내장제의 혼합물과 접촉되어 상기 두 실질적으로 비혼화성 물질의 초기 혼합물을 제조할 수 있다. 충전된 전구체 시스의 0.95 mm 부분 당 라타노프로스트 함량의 예시에 대해서는 도 6을 참조한다. 도시되는 바와 같이, 실리콘 매트릭스 내 항녹내장제 라타노프로스트의 균일한 분포가 이후에 0.95 mm 부분들로 나뉘어지는 13 cm 전구체 시스의 전체 길이를 따라 제공된다. 이러한 방법에 의하여 제조되는 복수의 약물 인서트 중에 항녹내장제의 균일한 함량을 유지하는 것이 바람직하다.
일부 구현예에서, 항녹내장제와 실리콘의 혼합물이 튜빙 내로 주입된다. 시린지, 예를 들어 1 ml 시린지를 시린지 튜브 및 카트리지 어셈블리에 연결할 수 있다. 실리콘에 적합한 촉매, 예를 들어 MED-6385 경화제를 시린지 내로 흘린 다음, 시린지를 실리콘과 항녹내장제의 미경화된 혼합물 또는 실리콘 약물 매트릭스로 충전한다. 상기 혼합물, 즉 흐르거나 펌핑하기에 충분한 여전히 액체인 미경화된 실리콘과 제제의 혼합물을 주변온도 이하로 냉각시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물을 0℃, 5℃ 또는 -25℃로 냉각시킬 수 있다. 상기 폴리이미드 튜브에 튜브가 가득 찰 때까지 약물/매트릭스 혼합물을 주입한다. 상기 튜브 및 관련 기구를 또한 냉각하여 충전 또는 시스에 혼합물 주입 과정을 통하여 혼합물을 주변온도 이하로 유지시킬 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 폴리이미드 튜브 또는 시스를 압력하에, 예를 들어 고압 펌의 사용에 의하여 약물 매트릭스 혼합물로 충전한다. 예를 들어, 촉매 Part B가 첨가된 MED-6385 Part A와 라타노프로스트의 혼합물에서 얻어질 수 있는 것과 같은 상기 약물/매트릭스 혼합물을 적어도 약 40 psi 압력하에 튜브 내로 펌핑할 수 있다. 상기 튜브를 임의의 적합한 속도, 예를 들어 약 0.5 선형 cm/초 미만의 속도로 충전할 수 있다. 이론에 구애됨이 없이, 비교적 높은 압력 헤드 하에 비교적 빨리 튜브를 충전함으로써 실질적으로 비혼화성인 라타노프로스트 오일과 실리콘 모노머 물질의 상분리 정도를 감소시켜, 최종 실리콘 폴리머 제품을 제공하기 위한 중화 (경화)시 상기 라타노프로스트 액적이 그들이 아주 약간 가용성인 고체 매트릭스 내에 미세하게 분산되도록 할 수 있다.
경화는 NuSil MED-6385의 촉매 ("Part B")의 존재하에 일어나며, 적어도 약 40℃의 온도, 적어도 약 80%의 상대 습도 (RH), 또는 이들 모두에서 수행될 수 있다. 경화는 상기 튜브를 충전하고 충전된 튜브의 말단을 클램핑한 직후에 개시되어 보이드 형성 및 튜브 말단으로부터 전구체 물질 손실을 방지할 수 있다.
40℃ 및 80% RH에서 약 16-24 시간 내에 완결될 수 있는 경화 후, 실리콘이 완전히 경화됨에 따라 상기 클램프를 튜빙의 말단으로부터 제거할 수 있다. 다음, 상기 튜빙을 약물 인서트로 사용하기에 적합한 길이, 예를 들어 약 1 mm의 길이의 부분들로 절단할 수 있다.
주변온도 이하에서 압출을 수행하면, 작고 더 균일한 제제의 내포물이 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 제제가 실온에서 액체인 라타노프로스트일 때, -5℃에서 압출은 현저히 더 작고 더 균일한 내포물 액적을 제공한다. 실시예에서, 냉간 압출은 직경의 표준 편차가 2 ㎛이며 6 ㎛의 평균 직경을 가지는 라타노프로스트 액적과 실리콘 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 생산한다. 이와 대조적으로, 실온에서 수행되는 압출은 액적 직경의 표준 편차가 19 ㎛이며 평균 직경이 19 ㎛인 라타노프로스트 액적과 실리콘 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 생산한다. 냉각 압출 기법이 실온 압출보다 더 작고 더 균일한 내포물을 제공함이 분명하다. 이는 코어 또는 코어를 함유하는 인서트를 통하여 더 균일한 약물 농도를 제공하며, 이는 투여 균일성이 향상됨에 따라 의료용으로 바람직하다.
폴리이미드 튜브의 개방 말단은 실리콘이 고화되기 시작할 때까지 폐쇄될 수 있다. 2 이상의 약물 코어를 이용하는 일부 구현예에서, 2 이상의 별개의 혼합물이 2 이상의 시린지로부터 개별적으로 주입될 수 있다.
경화 시간 및 온도의 양을 조절할 수 있으며, 실험 데이터를 생성하여 이상적인 경화 시간 및 온도를 결정할 수 있다. 본 발명의 구현예의 실시는 실리콘 물질 및 코어의 약물 적재, 예를 들어 코어 내 항녹내장제의 백분율이 최적의 경화 시간 및 온도에 영향을 미칠 수 있는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 실험 데이터를 각각의 실리콘 매트릭스 물질 및 각각의 항녹내장제 백분율에 대하여 생성하여 주입된 혼합물을 경화하기 위한 최적의 시간의 양을 결정할 수 있다. 약물 코어 인서트 내 2 이상의 코어를 사용하는 일부 구현에에서, 2 이상의 혼합물을 함께 경화하여 인서트의 약물 코어를 경화할 수 있다.
라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제의 효과적 수준에서의 방출:
라타노프로스트 또는 기타 항녹내장제 또는 기타 제제의 방출 속도는 약물 코어 내 용해되는 라타노프로스트 또는 기타 제제의 농도와 관련이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어는 약물 코어 내 상기 제제, 예를 들어 라타노프로스트의 원하는 용해도를 제공하도록 선택되는 비-치료 제제를 포함할 수 있다. 상기 약물 코어의 비-치료 제제는 매트릭스 내 라타노프로스트의 원하는 용해도를 제공하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 코어는 친수성 처리제의 용해도를 촉진시킬 수 있는 하이도르겔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 작용기를 상기 폴리머에 추가하여 매트릭스 내 라타노프로스트의 원하는 용해도를 제공할 수 있다. 예를 들어, 작용기를 실리콘 폴리머에 부착할 수 있다. 임의로, 하나 이상의 부형제, 예를 들어 침투 증진제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드는 라타노프로스트 또는 기타 사용하는 제제와 동시 용출할 수 있다.
첨가제를 사용하여 약물 코어 내 라타노프로스트의 용해도를 증가 또는 감소시켜 라타노프로스트의 방출 역학을 조절함으로써, 제제, 예를 들어 라타노프로스트의 농도를 조절할 수 있다. 매트릭스 내 라타노프로스트의 함량을 증가 또는 감소시키는 적절한 분자 또는 물질을 제공함으로써 용해도를 조절할 수 있다. 라타노프로스트 함량은 매트릭스 및 라타노프로스트의 소수성 또는 친수성 특성과 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 계면활성제 및 염을 매트릭스에 첨가할 수 있으며, 매트릭스 내 소수성 라타노프로스트의 함량을 증가시킬 수 있다. 또한, 오일 및 소수성 분자를 매트릭스에 첨가할 수 있으며, 매트릭스 내 소수성 처리제의 용해도를 증가시킬 수 있다.
매트릭스 내에 용해되는 라타노프로스트의 농도에 근거하여 이동 속도를 조절하는 대신 또는 이에 부가하여, 약물 코어의 표면적 또한 조절하여 코어로부터 표적 부위로의 원하는 약물 이동 속도를 달성할 수 있다. 예를 들어, 코어의 더 큰 노출 표면적은 약물 코어로부터 표적 부위로의 처리제의 이동 속도를 증가시킬 것이며, 약물 코어의 더 작은 표면적은 약물 코어로부터 표적 부위로의 라타노프로스트의 이동 속도를 감소시킬 것이다. 약물 코어의 노출된 표면적을 다양한 방식으로, 예를 들어, 노출된 표면, 눈물 또는 눈물막과 연결되는 노출된 채널을 가지는 다공성 표면의 캐스털레이션(castellation), 노출된 표면의 인덴테이션(indentation), 노출된 표면의 돌출에 의하여 증가시킬 수 있다. 노출된 표면은 용해되어 다공성 공동을 남기는 염의 첨가에 의하여 다공성으로 만들 수 있다. 하이드로겔을 또한 사용할 수 있으며, 크기가 팽창하여 더 큰 노출 표면적을 제공할 수 있다. 이러한 하이드로겔 또한 다공성으로 만들어 라타노프로스트의 이동 속도를 더욱 증가시킬 수 있다.
나아가, 미국 특허 제 4,281,654 호 (Shell)에 개시된 구조와 같은 2 이상의 약물을 조합하여 방출하는 능력을 가지는 임플란트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 녹내장 치료의 경우, 대상은 복수의 프로스타글란딘, 또는 프로스타글란딘과 콜린제 또는 Alphagan RTM과 같은 아드레날린 길항제 (베타 블록커), 또는 라타노프로스트와 탄산탈수소효소억제제를 이용하여 치료하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 라타노프로스트와 벤즈알코늄 클로라이드 또는 기타 침투 증진제 또는 인공 눈물의 조합을 방출하는 임플란트가 고려된다.
또한, 미국 특허 공보 제 2002/0055701 호 (출원 번호 제 77/2693 호)에 개시된 것과 같은 약물 함침 메쉬 또는 미국 특허 공보 제 2005/0129731 호 (출원 번호 제 97/9977 호)에 기재된 바와 같은 생체안정성 폴리머의 레이어링이 사용될 수 있으며, 상기 문헌의 개시는 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다. 특정 폴리머 과정을 이용하여 라타노프로스트를 본 발명의 장치 내로 포함시킬 수 있다; 소위 "자가 전달 약물" 또는 PolymerDrugs (Polymerix Corporation, Piscataway, N.J.)은 치료적으로 유용한 화합물 및 생리학적으로 불활성 링커 분자로만 분해되도록 디자인되며, 본원에 참조로 그 전체로서 통합되는 미국 특허 공보 제 2005/0048121 호 (출원 번호 제 86/1161; East)에 더 상세히 기재되어 있다. 이와 같은 전달 폴리머를 본 발명의 장치 내에 사용하여 폴리머 부식 및 분해 속도와 동일하며 치료 과정을 통하여 일정한 방출 속도를 제공할 수 있다. 이와 같은 전달 폴리머는 장치 코팅으로서 또는 주입가능한 약물 저장소(본 발명의 저장소와 같은)용 마이크로스피어 형태로 사용될 수 있다. 미국 특허 공보 제 2004/0170685 호 (출원 번호 제 78/8747; Carpenter)에 기재되고 Medivas (San Diego, CA)로부터 유용한 기술과 같은 추가적인 폴리머 전달 기술을 본 발명의 장치 구성에 이용할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 약물 코어 매트릭스는 약물, 예를 들어 라타노프로스트의 내포물을 캡슐화하는 고체 물질, 예를 들어 실리콘을 포함한다. 상기 약물은 물에 매우 잘 녹고 캡슐화 약물 코어 매트릭스 내에 약간 녹는 분자를 포함한다. 상기 약물 코어에 의하여 캡슐화되는 내포물은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 규모를 가지는 미립자일 수 있다. 상기 약물 내포물은 오일, 예를 들어 라타노프로스트 오일의 액적을 포함할 수 있다. 상기 약물 내포물은 고체 약물 코어 매트릭스 내로 용해될 수 있으며, 약물 코어 매트릭스를 약물로 실질적으로 포화, 예를 들어 고체 약물 코어 매트릭스 내로 라타노프로스트 오일을 용해시킨다. 상기 약물 코어 매트릭스 내에 용해되는 약물은 종종 약물 코어의 노출 표면으로부터 눈물막 내로 확산에 의하여 수송된다. 상기 약물 코어가 약물로 실질적으로 포화되므로, 많은 구현예에서, 약물 전달의 속도 제한 단계는 눈물막에 노출된 약물 코어 매트릭스 표면으로부터 약물의 수송이다. 상기 약물 코어 매트릭스가 약물로 실질적으로 포화되므로, 매트릭스 내 약물 농도 구배는 최소이며 약물 전달 속도에 현저히 기여하지 않는다. 눈물막에 노출된 약물 코어의 표면적이 거의 일정하므로, 약물 코어로부터 눈물막 내로의 약물 수송 속도는 실질적으로 일정할 수 있다. 본 발명에 따라, 물 내 라타노프로스트의 용해도 및 약물의 분자량이 고체 매트릭스로부터 눈물로의 수송에 영향을 미칠 수 있는 것으로 결정되었다. 많은 구현예에서, 라타노프로스트는 물 내 거의 불용성이고, 약 0.03 중량 % 내지 0.002 중량%의 물 내 용해도 및 약 400 그램/mol 내지 약 1200 그램/mol의 분자량을 가진다.
많은 구현예에서, 라타노프로스트는 물 내 매우 낮은 용해도, 예를 들어 약 0.03 중량% 내지 약 0.002 중량%, 약 400 g/mol 내지 약 120 g/mol의 분자량을 가지며, 유기 용매 내에 잘 용해된다. 라타노프로스트는 실온에서 액체 오일이며, 25℃에서 50 마이크로그램/mL, 또는 0.005 중량%의 물 내 용해도 및 432.6 g/mol의 M.W.를 가진다.
본 발명에 따라, 눈물막 내 천연 발생 계면 활성제, 예를 들어 계면활성제 D 및 포스포리피드가 상기 고체 매트릭스 내에 용해되어 있는 약물의 코어로부터 눈물막으로 수송을 실행할 수 있는 것으로 결정되었다. 상기 약물 코어는 눈물막 내 계면활성제에 반응하여 라타노프로스트의 치료 수준에서의 눈물막 내로의 지속 전달을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 실험 데이트를 대상 집단, 예를 들어, 그들의 눈물을 수집하고 계면활성제 함량에 대하여 분석한 10명의 대상으로부터 얻을 수 있다. 물 내 난용성인 약물의 수집된 눈물 내 용출 프로필을 또한 측정하여 완충액 및 계면활성제 내 용출 프로필과 비교하여, 눈물 계면활성제의 시험관내 모델을 개발할 수 있다. 이러한 실험 데이터에 근거한 계면활성제를 포함하는 시험관내 용액을 이용하여 눈물막의 계면활성제에 반응하여 약물 코어를 조정할 수 있다.
도 7은 약 44 예를 들어 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어의 제조 방법(700)을 예시한다. (702)에서, 라타노프로스트가 실리콘 제제와 결합된다. 다양한 구현예에서, 상기 실리콘 제제는 파트 A 및 파트 B와 같은 두 부분 시스템을 포함한다. 파트 A는 실리콘 및 가교제를 포함하는 반면, 파트 B는 예를 들어 가교를 촉진시키기 위한 주석 촉매를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 두 부분들은 200:1 (파트 A: 파트 B)의 최종 비율로 결합된다. 부가적인 가교제를 첨가하여 고체 약물 코어의 형성을 보조할 수 있다. 상기 시스템 내 사용되는 가교제는, 3 파트 시스템 (MED5-6382)의 일부로서 NuSIL로부터 구입가능한 테트라프로필 오르토실리케이트일 수 있으며, 상기 가교제는 별도로 공급된다. (704)에서, 적절한 양의 라타노프로스트, 가교제 및 MED6385 파트 A 및 B를 유리 슬라이드 상으로 배분하고, 프라스틱 미니 스파튤라를 이용하여 대략 2 분 동안 혼합한다.
실리콘/라타노프로스트 혼합이 완결된 후, 상기 혼합물을 (706)에서 시린지 압출 시스템의 배럴 내에 적재한다. 플런져를 삽입하고 과량의 공기를 제거한다. 상기 압출 기구는 튜브 내 스테인레스 스틸 쟈켓형 튜브, 위생 용접 열교환기일 수 있으며, 내부에서 상기 열 교환기의 냉각제 측면을 코일링함으로써 내부 냉각되는 가스 퍼지를 포함한다. 상기 냉각 시스템의 작동 온도는 사용되는 재순환 냉각이 셋팅 및 성능에 따라 5 내지 -20℃일 수 있다. 상기 열교환기 내부 온도는 압출 온도에서 ±2.5℃ 이내로 상대적으로 안정하여야 한다. 상기 냉각 시스템의 정상 상태 온도를 시린지 및 튜빙 삽입 전에 확인할 수 있다.
다양한 실시예에서, 상기 열 교환기 내 튜빙은 항상 사이트 글라스로 아래로 냉각되고, 내표면은 건조 상태로 유지되며 약간의 이상고압 질소 가스 퍼지에 의하여 보호된다. 상기 시린지 냉각 시스템의 상부는 EFD에 연결되는 HP7x 고압 시린지 어댑터에 삼중 클램핑될 수 있다. 상기 EFD는 압축 공기 급원에 연결된다.
셋업 후, 상기 EFD가 활성화되고, 실리콘/라타노프로스트 혼합물이 (708)에서 폴리이미드 튜빙의 길이 아래로 압출된다. 상기 압력을 대략 3 분의 과정에 걸쳐 5 내지 40 psi로 점진적으로 증가시키고, 상기 혼합물이 튜빙의 말단에 도착할 때까지 40 psi에서 유지시킬 수 있다. 일단 혼합물이 튜빙 바닥에 도달하면, 튜빙을 포함하는 시린지를 냉각 시스템으로부터 제거할 수 있다. 상기 튜빙을 면도날로 절단함으로써 시린지를 제거할 수 있으며; (710)에서, 상기 튜빙을 양 말단 상에 클램핑할 수 있다. (712)에서, 상기 고정된 튜빙 부분을 항습기 내에 배치하여 40℃/80% RH에서 대략 16-24 시간 동안 경화시킬 수 있다. 경화 후, 상기 튜빙을 (714)에서 0.95 mm 길이 부분으로 절단하고, 시아노아크릴레이트 접착제를 (716)에서 적용하여 인서트의 일 말단에 경화시킨 다음, (718)에서 누점 내로 삽입하여 최종 제품을 생산한다. 상기 최종 제품을 (720)에서 패키징하고 (722)에서 임의로 살균처리한다.
일 구현예에서, 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 다음 절차를 이용하여 제조하였다. 16.8mg의 라타노프로스트, 33.2mg의 실리콘 MEED6385 파트 A, 0.15μL의 실리콘 MED6385 파트 B 및 1.0μL의 추가적인 가교제를 유리 슬라이드 상에서 결합함으로써 실리콘/라타노프로스트 혼합물을 제조하였다. 상기 성분들을 작은 프라스틱 스파튤라를 이용하여 대략 2 분 동안 혼합하였다. 혼합 후, 상기 혼합물을 시린지 압출 시스템의 배럴 내로 적재하고, 플런져를 삽입하고 밀어 과량의 공기를 제거하였다. 다음, 상기 시린지를 냉각된 압출 기구 내로 적재하고, -10℃의 압출 온도로 2 분 동안 평형화되도록 하였다. 상기 EFD를 활성화하고, 상기 혼합물이 폴리이미드 튜빙의 길이로 아래로 말단까지 압출될 때까지 압력을 5 내지 40psi로 점진적으로 증가시켰다. 다음, 상기 시린지를 상기 압출 기구로부터 제거하고, 튜빙을 면도날을 이용하여 절단한 다음, 양 말단 상에 클램핑하였다. 다음, 상기 튜빙을 40℃/80% RH에서 대략 16-24 시간 동안 조절 항온항습기 내에서 경화하였다. 경화 후, 상기 튜빙을 클램프를 풀고, 0.95 mm 길이 부분들로 절단하였다. 접착제를 적용하여 인서트의 일 만단에 경화시킨 다음, 길이 및 물리적 특성에 대하여 검사하였다. 상기 인서트를 누점의 구멍 내로 삽입하였다. 상기 어셈블링된 누점 마개를 Tyvec 파우치 내로 패키징하고 열 밀봉하였다. 그 다음, 상기 Tyvec 파우치를 열 밀봉 전에 질소로 다시 충전된 알루미늄 라이네이트 파우치 내로 패키징하였다. 그 다음, 상기 패키징된 누점 마개를 e-빔 조사에 의하여 살균을 위하여 보냈다.
상기 약물 코어를 변형하여, 마이크로미터 크기 입자, 막, 직조 섬유 또는 초소형 임플란트 장치 (pSividia, Limited, UK) 및 약물 전달을 위한 선택적인 세포를 표적으로 하는 단백질 나노케이지 시스템(Chimeracore)을 포함하는, 복합체 및 나노조직화된 표면 (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, Minn.), BioSilicon.RTM으로 알려진 나노구조화된 다공성 실리콘용 latent-reactive 나노섬유 조성물과 같은 전달될 분자의 크기에 따라 나노입자 또는 마이크로입자와 같은 담체 베히클을 이용하였다.
많은 구현예에서, 상기 약물 인서트는 NuSil 6385 (MAF 970), 약물 전달용 매트릭스로 작용하는 의료용 등급 고체 실리콘 내에 분산되는 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어와 함께 얇은 벽의 폴리이미드 튜브 시스로 이루어진다. 상기 약물 인서트의 원위 말단은 고체 Loctite 4305 의료용 등급 접착제의 경화된 필름으로 밀봉된다. 상기 약물 인서트는 눈물 임플란트의 구멍 내에 배치될 수 있으며, 상기 Loctite 4305 접착제는 조직 또는 눈물막과 접촉하지 않게 된다. 상기 약물 인서트의 내부 직경은 0.32 mm일 수 있으며 길이는 0.95 mm일 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 최종 약물 제품 내 다양한 라타노프로스트 농도를 사용할 수 있다: 약물 코어는 3, 5, 7, 14, 21, 44 또는 81 마이크로그램, 각각 5, 10, 20, 30 또는 34 중량%의 라타노프로스트를 포함할 수 있다. 전체 용출 속도를 대략 100 ng/일로 가정하면, 14 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어는 대략 적어도 100 일, 예를 들어 120 일 동안 약물을 전달하도록 구성된다. 라타노프로스트를 포함하는 상기 약물 코어의 전체 중량은 약 70 마이크로그램일 수 있다. 폴리이미드 슬리브를 포함하는 약물 인서트의 중량은 대략 100 마이크로그램일 수 있다.
많은 구현예에서, 상기 약물 코어는 초기 증가된 수준의 라타노프로스트 용출에 이어 실질적으로 일정하게 라타노프로스트를 용출할 수 있다. 많은 예에서, 상기 코어로부터 일일 방출되는 라타노프로스트의 양은 치료 수준 이하일 수 있으며, 여전히 대상에게 이점을 제공할 수 있다. 증가된 수준의 라타노프로스트 용출은 라타노프로스트의 치료수준 이하의 양과 결합되어 대상에 완화를 제공하는 라타노프로스트 잔류양 또는 라타노프로스트의 잔류 효과를 야기한다. 치료 수준이 일일 약 80 mg인 구현예에서, 44 마이크로그램의 약물 코어를 가지는 장치는 1 일에 약 1500 ng-3000 ng, 2일 내지 7일에 500-1000ng, 및 그 후 적어도 90일 또는 120일 동안 총 300-500mg의 라타노프로스트를 전달할 수 있다. 전달되는 약물의 양을 정확하게 조절할 수 있으므로, 초기 증가된 투여량은 대상에게 합병증 또는 이상 반응을 초래하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 대략 28%의 안압 백분율 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 대략 30%, 대략 29%, 대략 28%, 대략 27%, 대략 26%, 대략 25%, 대략 24%, 대략 23%, 대략 22%, 대략 21%, 또는 대략 20%의 안압 백분율 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 적어도 30%, 적어도 29%, 적어도 28%, 적어도 27%, 적어도 26%, 적어도 25%, 적어도 24%, 적어도 23%, 적어도 22%, 적어도 21%, 적어도 20%, 적어도 15%, 또는 적어도 10%의 안압 백분율 감소를 초래한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 약 9 mmHg, 약 8.5 mmHg, 약 7.5 mmHg, 약 7 mmHg, 약 6.5 mmHg, 약 6 mmHg, 약 5.5 mmHg, 약 5 mmHg, 약 4.5 mmHg, 약 4 mmHg, 약 3.5 mmHg, 약 3 mmHg, 약 2.5 mmHg, 또는 약 2 mmHg의 기준치로부터 안압 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 적어도 2 mmHg, 적어도 3 mmHg, 적어도 4 mmHg, 적어도 5 mmHg, 적어도 6 mmHg, 또는 적어도 7 mmHg의 기준치로부터 안압 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 안압이 21 mmHg 이하, 20 mmHg 이하, 19 mmHg 이하, 18 mmHg 이하, 17 mmHg 이하, 16 mmHg 이하, 15 mmHg 이하, 14 mmHg 이하, 13 mmHg 이하, 또는 12 mmHg 이하로 감소된다.
일 구현예에서, 본 발명의 임플란트 및 방법은 90일 과정의 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, 전체 치료 과정 동안 효과적인 수준의 라타노프로스트가 방출된다. 추가적인 구현예에서, 치료 과정에 걸쳐 안압 변화는 약 1 mmHg 미만이다. 기타 구현예에서, 치료 과정에 걸쳐 안압 변화는 약 2 mmHg 미만이다. 기타 구현예에서, 치료 과정에 걸쳐 안압 변화는 약 3 mmHg 미만이다.
본원에 기재된 임플란트는 상부 누점, 하부 누점 또는 이들 모두를 통하여 삽입될 수 있으며, 대상의 한 눈 또는 두 눈 내로 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 눈의 하부 누점 내로 양방향으로 삽입된다.
부형제를 함유하는 눈물 임플란트:
본 발명은 또한 신체 조직, 유체, 공동, 또는 관 내 배치되도록 적응되는 임플란트 바디 내 사용하기 위한 치료제를 함유하고, 하나 이상의 임플란트의 특성을 변경시킬 수 있는 본원에 개시되는 바와 같은 하나 이상의 부형제를 함유하는 눈물 임플란트의 다양한 구현예에 관한 것이다. 이러한 특성들은 매트릭스 내에 실질적으로 균일하게 분산될 수 있는 치료제의 양, 생체 조직 내 배치 후 매트릭스로부터 치료제의 방출 속도, 및 조직 내 치료제의 약동학적 거동을 포함한다.
상기 임플란트는 환자의 눈 내 또는 그 근처에 배치되도록 적응될 수 있다. 상기 임플란트는 상기 치료제를 상기 치료제의 사용이 의학적으로 의도되는 환자 내 비정상 상태의 치료를 위하여, 신체로, 예를 들어 눈 또는 주변 조직 내로, 또는 이들 모두로 일정 기간에 걸쳐 방출한다. 본 발명은 또한 약물 인서트의 제조 방법의 다양한 구현예 및 상기 약물 인서트를 함유하는 임플란트를 이용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재되는 바와 같은 상기 약물 코어, 임플란트 및 이의 제조 방법은 이하 특허 문헌에 기재되는 바와 같은 상이한 디자인, 구조 또는 배치 중 하나를 취할 수 있으며, 이들 문헌 각각은 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다: 미국 특허 출원 제 60/871,864 호 (2006. 12. 25 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 11/695,537 호 (2007. 4. 2 출원, 발명의 명칭 "비루 시스템을 위한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물); 미국 특허 출원 제 60/787,775 호 (2006. 3. 31 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트); 미국 특허 출원 제 11/695,545 호 (2007. 4. 2 출원, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트); 미국 특허 출원 제 60/970,696 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "팽창가능한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/974,367 호 (2007. 9. 21 출원, 발명의 명칭 "팽창가능한 비루 배출 시스템 임플란트); 미국 특허 출원 제 60/970,699 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어); 미국 특허 출원 제 60/970,709 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 미국 특허 출원 제 60/970,720 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "팽창가능한 비루 배출 시스템 임플란트의 제조"); 미국 특허 출원 제 60/970,755 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "임플란트 장치 및 방법을 위한 프로스타글란딘 유사체"); 미국 특허 출원 제 60/970,820 호 (2007. 9. 7 출원, 발명의 명칭 "복수 약물 전달 시스템 및 약물과 눈물 임플란트의 조합"); 미국 특허 출원 제 61/049,347 호 (2008. 4. 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/049,360 호 (2008. 4. 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 간련 방법); 미국 특허 출원 제 61/209,630 호 (2009. 3. 9 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 알려지지 않음, 참조 번호 제 2755.023PV9 (발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/036,816 호 (2008. 3. 14 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/049,337 호 (2008. 4. 30 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/049,329 호 (2008. 4. 30 출원, 발명의 명칭 "복합 눈물 인서트"); 미국 특허 출원 제 61/049,317 호 (2008. 4. 30 출원, 발명의 명칭 "약물 방출 폴리우레탄 눈물 인서트); 미국 특허 출원 제 61/050,901 호 (2008. 5. 6 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 검출"); 미국 특허 출원 제 12/231,989 호 (2008. 9. 5 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/134,271 호 (2008. 7. 8 출원, 발명의 명칭 "컴포팅 제제를 포함하는 눈물 임플란트 바디"); 미국 특허 출원 제 12/231,986 호 (2008. 9. 5 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어"); 미국 특허 출원 제 10.825,047 호 (2004. 4. 15 출원, 발명의 명칭 "누점을 통한 약물 전달"); 국제 출원 공보 WO 2006/014434; 국제 출원 PCT/US2007/065789 (2006. 3. 31 출원, WO 2007/115259 로서 공개, 발명의 명칭 "약물 요법을 위한 비루 배출 시스템 임플란트"); 국제 출원 PCT/US2008/010487 (2008. 9. 5 출원, 발명의 명칭 "치료제의 서방형 방출을 위한 약물 코어"); 국제 출원 PCT/US2008/010479 (2008. 9. 8 출원, 발명의 명칭 "눈물 임플란트 및 관련 방법"); 미국 특허 출원 제 61/139,456 호 (2008. 9. 19 출원, 발명의 명칭 "물질 전달 눈물 임플란트 및 방법").
놀랍게도, 폴리머 매트릭스와 치료제로 이루어지는 약물 코어에 특정 부형제를 첨가하면 생체 내 배치될 때 약물 코어의 성능 또는 거동을 예기치 않게 변화시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 인간의 눈의 누점과 같은 생체 내 코어를 함유하는 임플란트의 배치 후, 부형제가 치료제의 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. 기타 부형제는 동일 조건 하에 제제의 방출을 지연시키도록 작용할 수 있다.
일부 부형제는 라타노프로스트와 같은 제제의 눈과 같은 조직으로의 투여에 있어서, 예를 들어 루액 내 또는 눈 표면 위에 배치되는, 임플란트에 근접하는 치료제의 보다 긴 체류 시간의 측면에서 이점을 제공한다. 또는, 일부 부형제는 임플란트 배치 후 치료제에 의한 인접하는 조직 침투를 증가, 예를 들어 프로스타노이드에 의한 각막 침투를 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 코어의 매트릭스를 통하여 높은 정도의 치료제 균질성이 제공된다. 많은 치료제가 폴리머 물질 내에 감지할 수 있는 정도의 농도로 용해되지 않으며, 폴리머 매트릭스 내에 고체 입자 또는 액적으로서 내포물 바디를 형성한다. 눈의 누점 내 배치를 위하여 적응되는 것들과 같은, 종종 물리적으로 작은 (예를 들어, 1 mm 길이) 약물 코어의 균일성을 제공하기 위하여, 서브밀리미터 수준으로 상기 매트릭스 내에 치료제의 높은 정도의 분산 균일성을 유지하는 것이 바람직하다. 한편, 효과적인 양을 수일 또는 수주의 기간과 같이 일정 기간에 걸쳐 표적 조직에 제공하기 위하여, 매트릭스 내 높은 수준의 치료제 또는 약물 농도를 달성하는 것이 유리할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 특정 부형제가 상기 폴리머 매트릭스 내 내포물 바디 분산의 바람직한 균질성을 보존하면서 상기 약물 코어 매트릭스 내 치료제의 더 높은 적재를 허용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 임플란트 바디 내에 쌓여지는 코어의 시스 내 배치를 위하여 적응되는 약물 코어를 제공하여, 완전한 임플란트 어셈블리를 제공한다. 이러한 임플란트는 눈 또는 주변 조직 또는 이들 모두에 치료제의 서방형 방출을 제공하기 위하여, 환자의 눈 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 적응되며, 상기 시스는 상기 치료제의 주변 조직 내로의 방출을 공간적으로 제한하는 역할을 한다. 예를 들어, 시스가 그를 통한 치료제의 확산에 대하여 그 자체로서 실질적으로 불투과성이라면, 원통형 시스 개구는 일 말단에서만 상기 치료제의 개구 말단으로의 방출을 제한할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 치료제, 본원에 개시되는 바와 같은 하나 이상의 부형제, 및 폴리머를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 상기 치료제의 양과 유사하다.
일부 구현예에서, 상기 약물 코어는 상기 치료제의 신체 조직으로의 방출 속도를 증가 또는 감소시키거나, 또는 인접하는 조직 내에 상기 치료제의 잔류 시간을 증가시킴으로써 상기 방출 속도를 변경시키거나, 눈 내 각막 침투와 같은 증진된 조직 침투를 제공하는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 또한 상기 코어를 형성하는 폴리머 매트릭스 내 상기 치료제 내포물의 실질적으로 균질한 분포의 바람직한 특성을 보존하면서, 상기 약물 토어 조성물 내 더 높은 약물 적재가 달성될 수 있도록 한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되는 임플란트로서,
상기 임플란트는
(a) 폴리머를 포함하는 매트릭스;
(b) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되는 치료제; 및
(c) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되며,
(1) 부형제 부재시의 방출 속도에 대하여 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내로 상기 치료제의 방출 속도를 변경하거나,
(2) 부형제 부재시 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 적재에 대하여, 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 적재를 증가시키거나,
(3) 부형제 부재시 임플란트로부터 잔류 또는 침투 또는 이들 모두에 대하여, 생체 내 방출 부위에서 또는 이에 인접하여 상기 제제의 잔류를 증가시키거나, 상기 제제에 의한 인접하는 신체 조직의 침투를 증가시키거나,
또는 이들의 조합을 위하여 구성되는 부형제
를 포함하는 약물 코어
를 포함하며,
상기 매트릭스의 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하고;
임플란트 바디가 임의로, 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내 배치를 위하여 그 안에 약물 코어를 수용하도록 적응되는 것을 특징으로 하는 임플란트를 제공한다.
2008. 9. 5자로 출원되고 WO 2009/035562로서 2009. 3. 19자로 공개된, 본원에 참조로 통합되는 공개 PCT 출원 PCT/US2008/010487에 개시된 바와 같이, 약물 코어는 매트릭스 및 치료제를 포함한다. 본원에 개시되고 청구되는 바와 같이, 상기 약물 코어는 약물 코어의 특성을, 예를 들어 코어 내 달성가능한 약물 적재 및 환자의 생체 조직 내 또는 이에 인접하여 배치 후 코어로부터 약물 방출의 측면에서 예기치 않게 변경시키는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 인서트 또는 코어 내에 사용하기 위한 치료제 또는 약물은 항녹내장약 (예를 들어, 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제 (베타 블록커), 탄산탈수소효소억제제 (CAIs, 전신 및 국소), 부교감신경 작용제, 라타노프로스트와 같은 프로스타글란딘, 및 혈압 강하 지질, 및 이의 조합), 항미생물제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 구충제, 항진균제 등), 시클로스포린 또는 올로파티딘과 같은 코르티코스테로이드 또는 기타 소염제 (예를 들어, NSAID 또는 기타 진통제 및 통증 관리 화합물), 충혈 완화제 (예를 들어, 혈관수축제), 알레르기 반응을 예방 또는 변경하는 제제 (예를 들어, 항히스타민제, 사이토카인 억제제, 류코트리엔 억제제, IgE 억제제, 시클로스포린과 같은 면역조정제), 매스트 세포 안정화제, 조절마비제, 산동제 등을 포함할 수 있다.
제제의 예는 이에 제한되지 않으나, 트롬빈 억제제; 항혈전제; 혈전 용해제; 혈소판 용해제; 혈관 경련 억제제; 혈관 확장제; 혈압강하제; 항생제 (테트라시클린, 클로르테트라시클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라시클린, 클로르암페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 술폰아미드, 술파디아진, 술파세트아미드, 술파메티졸, 술피속사졸, 니트로푸라존, 소듐 프로피오네이트), 항균제 (암포테리신 B 및 미코나졸과 같은), 및 항바이러스제 (이독수리딘 트리플루오로티미딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 인터페론과 같은)와 같은 항미생물제; 표면 당단백질 수용체 억제제; 항혈소판제, 항유사분열제; 미세소관 억제제; 항분비제; 활성 억제제; 리모델링 억제제; 안티센스 뉴클레오티드; 대사 길항 물질; 항증식제 (항혈관신생제를 포함); 항암 화학요법제; 소염제 (시클로스포린, 올라파티딘, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드와 같은); 비스테로이드계 소염제 (NSAIDs) (살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피록시캄, 낙소프렌, 및 나부메톤과 같은)을 추가로 포함한다. 본 발명의 누점 마개와 함께 사용하기 위하여 고려되는 항-염증성 스테로이드의 예는, 예를 들어 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루메톨론, 및 이의 유도체를 포함하는 트리암시놀론 아세토나이드 및 코르티코스테로이드; 항알레르기제 (소듐 크로모글리케이트, 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세트리진, 피릴아민, 프로펜피리다민과 같은); 항증식성제 (1,3-시스 레티노산, 5-플루오로우라실, 탁솔, 라파마이신, 미토마이신 C 및 시스플라틴과 같은); 충혈 완화제 (페닐에프린, 나파졸린, 테트라히드라졸린과 같은); 동공 축소제 및 항콜린에스테라아제 (필로카르핀, 살리실레이트, 카르바콜, 아세틸콜린 클로라이드, 피소스티그민, 에세린, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 요오딘, 데메카륨 브로마이드와 같은); 항종양약 (카르무스틴, 시스플라틴, 플루오로오라실과 같은); 면역 약 (백신 및 면역 자극제와 같은); 호르몬제 (에스트로겐, 에스트라디올, 프로제스테이셔날, 프로게스테론, 인슐린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 펩타이드 및 바소프레신 시상하부 방출 인자); 면역억제제, 성장 호르몬 길항제, 성장 인자 (상피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 소마토트라핀, 피브로넥틴과 같은); 혈관신생 억제제 (안지오스타틴, 아네코르타브 아세테이트, 트롬보스폰딘, 항-VEFG 항체와 같은); 도파민 작용제; 방사선 치료제; 펩타이드; 단백질; 효소; 세포외 기질; 구성 성분; ACE 억제제; 유리 라디칼 제거제; 킬레이터; 항산화제; 안티 폴리머라아제; 광역학 치료제; 유전자 치료제; 및, 티밀롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 아테놀롤, 및 비마토프로스트, 트라보프로스프, 라타노프로스트 등과 같은 프로스타글란딘 유사체를 포함하는 항녹내장약; 아세트아졸아미드, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 메타졸아미드, 디클로르페나미드, 디아목스와 같은 탄산탈수소효소 억제제; 및 루베졸, 니모디핀 및 관련 화합물과 같은 신경 보호제; 및 필로카르핀, 카르바콜, 피소스티그민 등과 같은 부교감신경흥분제 모방약을 포함하는, 프로스타글란딘, 안티프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구체와 같은 기타 치료제를 포함한다.
본 발명의 임플란트와 함께 사용될 수 있는 부가적인 제제는 이에 제한되지 않으나, 미국 연방 식품의약법 505 하에 승인되는 약물들을 포함하며, 이들 중 일부는 미국 식품의약국 (FDA) 웹사이트에서 찾을 수 있다:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. 본 발명의 누점 마개는 또한 페이퍼 또는 전자 형태의 Orange Book에 열거된 약물들과 함께 사용될 수 있으며, 이는 본 특허 문헌의 출원일과 동일자, 이보다 앞선 일자 또는 이보다 뒤의 일자를 기록하는 FDA Orange Book 웹사이트 (http://www.fda.gov/cder/ob/)에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 이러한 약물은 무엇보다도, 도르졸라미드, 올로파타딘, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 시클로스포린, 브리모니딘, 목시플록사신, 토브라마이신, 브린졸라미드, 아시클로비르 티몰롤 말레이트, 케토롤락 트로메타민, 프레드니솔론 아세테이트, 소듐 히알루로네이트, 네파페낙, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 수프로페낙, 비녹산, 파타놀, 덱사메타손/토브라마이신 조합, 목시플록사신, 또는 아시클로비르를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 치료제는 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘 유사체일 수 있으며, 약물 인서트 내 상기 치료제의 양은 약 10-100 ㎍ 일 수 있다. 다양한 구현예에서, 존재한다면 시스를 제외한 상기 약물 코어는, 약 0.1 내지 약 50 중량%의 라타노프로스트와 같은 제제를 포함할 수 있다.
매트릭스는 폴리머 물질을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 매트릭스는 실리콘, 폴레우레탄, 또는 상기 치료제가 적어도 그를 통하여 확산되기에 충분한 가용성을 가지는 임의의 비-생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 매트릭스는 이에 제한되지 않으나 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리비닐 알콜, 또는 아세테이트, 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머, 셀룰로오스 또는 키틴과 같은 폴리사카라이드 등과 같은 다른 유형의 폴리머를 포함하는 기타 물질을, 상기 물질이 생체적합성 물질인 한, 포함할 수 있다. 따라서, 상기 매트릭스를 위한 물질의 선별은 적어도 부분적으로 의도되는 특정 적용을 위하여 선택되는 치료제에 근거하여 이루어져, 표적 조직 내 치료제의 치료 수준이 일정 기간에 걸쳐 유지될 수 있도록 상기 매트릭스 내 치료제의 충분한 정도의 용해도를 달성할 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 발명은 상기 매트릭스가 임의로 가교결합된 실리콘, 또는 폴리우레탄 폴리머를 포함하는 임플란트를 제공한다. 예를 들어, 상기 매트릭스는 테트라에틸오르토실리케이트와 가교결합되는 MED6385 실리콘 폴리머를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 임플란트는 상기 약물 코어를 부분적으로 둘러싸는 시스를 포함할 수 있으며, 상기 시스체의 적어도 일부가 약물 코어 표면과 임플란트 바디 루멘의 벽 사이에 개재한다. 상기 약물 코어는 부분적으로 시스테 의하여 덮일 수 있으나, 시스의 존재 여부와 상관없이, 상기 약물 코어는 이를 수용하도록 적응되는 임플란트 바디의 루멘 내에 배치될 수 있다. 다음, 상기 임플란트 바디는 이로부터의 치료제의 조절된 또는 지속 방출을 위하여 환자의 생체 조직 내에 또는 이에 근접하여 배치될 수 있다. 예를 들어, 상기 임플란트 바디는 인간 눈의 누점 내에 배치되도록 적응될 수 있다.
다양한 구현예에서, 치료제와 매트릭스의 복합체를 포함하는 약물 코어가 상기 치료제에 대하여 실질적으로 불투과성인 시스 내에 부분적으로 함유되거나 이에 의하여 둘러싸여진다. 상기 시스는 약물 및 매트릭스 물질을 포함하는 코어의 표면의 전부가 아니라 일부를 덮을 수 있으며, 상기 코어는 상기 치료제가 이를 통하여 방출될 수 있도록 노출된 표면을 가진다. 다양한 구현예에서, 상기 시스체는 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 적어도 하나를 포함하는 압출 또는 주조 폴리머; 또는 스테인레스 스틸 또는 티타늄을 포함하는 금속을 포함할 수 있다.
상기 약물 코어 및 그 시스는 함께 환자의 체강, 조직, 도관 또는 유체와 같은 신체 내 삽입을 위하여 적용되는 임플란트 구조 내에 내포물을 위하여 적응된다. 예를 들어, 상기 임플란트는, 상기 치료제가 눈의 누점을 통하여 방출되어 오르브(orb) 및 주변 조직, 예를 들어, 공막, 결막, 눈꺼풀의 낭(cul-de-sac), 섬유주대, 모양체, 각막, 맥락막, 맥락막위 공간, 또는 유리액, 안방수 및 망막과 같은 orb 내 조직과 접할 수 있도록 눈의 소관 내에 배치되도록 적응되는 누점 마개와 같은, 눈 주위에 배치를 위하여 적응되는 안구 임플란트일 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 임플란트는 이로부터 치료제의 방출을 위한 인간 눈의 누점 내 배치되도록 적응되는 안구 임플란트일 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 치료제는 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하고 균질하게 용해되거나, 또는 적어도 부분적으로 약 50 마이크로미터 미만의 평균 직경을 가지며 서브밀리미터 규모로 매트릭스를 통하여 실질적으로 균일하게 분산되는 고체 또는 액체 내포물을 형성한다.
다양한 구현예에서, 상기 치료제는 매트릭스 내에 가용성이 불충분하여 고체 용액을 형성한다. 이러한 구현예에서, 상기 치료제는 상기 매트릭스를 통하여 적어도 부분적으로, 상기 치료제가 약 20℃에서 액체일 때 약 20℃ 온도에서 약 50 ㎛ 이하의 치료제 액적 또는 상기 치료제가 약 20℃에서 고체일 때 약 50 ㎛ 이하의 직경의 치료제 입자를 포함하는, 각각의 약물 코어를 통하여 분산되는 복수의 고체 또는 액체 내포물로서 분포될 수 있다.
상기 내포물의 크기 및 크기 분포는 약물 코어로부터 환자로의 치료제 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 더 작고 더 균일한 내포물은 더 유리한 표면적 대 부피 비로 인하여, 상기 치료제를 벌크 매트릭스에 더 효율적으로 더 빠른 속도로 주입할 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 평균 내포물 직경의 조절 또는 내포물 직경의 분포를 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 내포물의 직경 분포는 단분산성 분포일 수 있다. 다양한 구현에에서, 상기 내포물은 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 범위 내의 단면 크기를 우선적으로 포함한다. 내포물 직경의 타이트한 또는 단분산성 분포는 약물 코어 또는 약물을 함유하는 약물 인서트의 치료적 측면에서 유리한 것으로 믿어진다.
본 발명의 다양한 구현에는 또한, 치료제가 매트릭스 내에 약 20℃에서 액체 물리적 상태인 내포물을 형성하는 약물 코어 또는 약물 코어를 함유하는 인서트를 제공한다. 예를 들어, 실질적으로 모든 내포물이 상기 매트릭스 내 약 50 ㎛ 미만의 직경의 치료제 액적일 수 있다. 20℃에서 액체 물리적 상태의 치료제의 예는 라타노프로스트이다.
본 발명의 다양한 구현예는 또한, 치료제가 매트릭스 내에 약 20℃에서 고체 물리적 상태인 내포물을 형성하는 약물 코어 또는 약물 코어를 함유하는 인서트를 제공한다. 예를 들어, 실질적으로 모든 내포물이 매트릭스 내에 약 50 ㎛ 미만의 직경의 치료제 입자일 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 내 평균 입경은 약 5-50 ㎛일 수 있다. 약 20℃에서 고체 물리적 상태의 치료제의 예는 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 시클로스포린을 포함한다.
다양한 구현예에서, 라타노프로스트와 같은 치료제가 매트릭스 내에, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양이 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하도록 함유된다. 예를 들어, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양은 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 30% 이하 다를 수 있다. 예를 들어, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양은 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 20% 이하 다를 수 있다. 예를 들어, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양은 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 10% 이하 다를 수 있다. 예를 들어, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 양은 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 5% 이하 다를 수 있다. 또한, 치료제가 균일하고 균질한 분산액으로서 존재하는 구현예 및 치료제가 매트릭스를 통하여 고체 또는 액체 내포물로 존재하는 구현예를 포함하는 특정 구현예에서, 약물 코어의 용적 부분 내 치료제의 농도는 약물 코어의 다른 동일 용적 부분 내 치료제 농도와 동일할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 약물 코어는 포스포리피드, 다가 알콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 조합을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제는 조직 내 또는 이에 인접하여 배치 후 치료제의 조직 내로의 방출 속도를 변경시키거나, 또는 조직 잔류 시간 또는 침투와 같은 조직 내 치료제의 약동학적 특성을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 부형제는 눈의 표면 상에서 누액 내로 방출되는 치료제의 각막 침투 정도를 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 부형제는 약물의 방출 속도를 변경시킬 수 있으며, 상기 방출 속도는 환자의 누점 내에 배치되는 임플란트로부터 치료제의 루액 내로의 방출 속도이고, 방출 속도는 부형제 부재 시 방출 속도에 비하여 증가된다. 보다 구체적으로, 상기 방출 속도는 상기 누점 네 안구 임플란트의 배치 후 약 1 내지 약 10 일의 시간에 걸쳐 증가될 수 있다.
다양한 구현예에서, 약물 코어 내에 치료제 내포물이 매트릭스 내에 존재할 때, 내포물은 더 균일한 크기이며, 부형제 부재시 치료제를 적재한 약물 코어 내 매트릭스 내에 내포물의 분산의 크기와 비교하여 매트릭스 내에 더 균일하게 분산된다.
일부 구현예에서, 부형제는 도달가능한 약물 적재를 증가시켜, 치료제가 부형제 부재 시에 매트릭스 내 균질한 분산액으로 달성될 수 있는 것보다 부형제 존재시에 약물 코어의 매트릭스 내에 더 높은 적재 또는 농도로 존재할 수 있도록 한다. 앞서 논의한 바와 같이, 매트릭스 내에 높은 정도의 치료제 분산액의 균질성이 바람직하며, 적절한 정도의 균질성을 유지하지 않는 약물 코어는 생체 조직 내 조절된 또는 서방형 방출 임플란트로서 사용하기에 부적합하다. 매트릭스 내에 더 높은 약물 적재로, 매트릭스 내에 실질적으로 균일한 약물 분산엑을 달성하기 어렵다. 상분리가 일어날 수 있다. 도 13 및 14를 참조하면, 본 발명의 부형제를 포함하는 약물 코어 부재시 (도 14), 실시예 2에 기재된 바와 같이 부형제 없이 제조된 ("대조군") 가교결합된 MED6385 실리콘 내 라타노프로스트를 함유하는 약물 코어는 현저히 비-균질한 라타노프로스트 분산액을 나타낸다. 실리콘/라타노프로스트 혼합물의 폴리이미드 시스 내로의 압출 후 구분된 라타노프로스트 액적이 충전된 시스 내에서 관측된다. 동일 매트릭스 내 비교 라타노프로스트 적재에서, 부형제 DMPC 또는 EPG의 존재는 놀랍게도 매트릭스 내 라타노프로스트 액적의 실질적으로 균일하거나 균질한 분산액의 유지를 초래하여, 도 13에 도시되는 바와 같이 육안으로 보이는 액적이 보이지 않는 것으로 밝혀진다.
다양한 구현예에서, 상기 부형제는 치료제의 각막 침투를 증진시키도록 적응되거나, 또는 눈의 표면 상에 또는 눈의 조직 내에 치료제의 잔류를 증진시키도록 적응될 수 있다. 예를 들어,상기 부형제는 라타노프로스트와 같은 약물의 상기 약물이 항녹내장 효과를 발휘하는 각막 조직 내로의 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 부형제는 예를 들어 약물의 각막 표면 상으로의 흡수를 증가시킴으로써 상기 치료제의 루액에 의한 눈 표면으로부터의 씻겨짐을 지연시킬 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 임플란트의 약물 코어는 포스포리피드를 포함할 수 있다. 상기 포스포리피드는 음전하를 띤 포스포리피드, 예를 들어 에그 포스파티딜글리세롤 (EPG)일 수 있다. EPG는 분자가 음이온성 포스페이트기를 함유하나 양이온성기를 함유하지 않으므로 음전하를 띤 지질이다. 도 9 및 10에 도시되는 바와 같이, EPG는 예기치 않게 부형제 부재시 라타노프로스트의 방출 속도와 비교하여, 실리콘 매트릭스로부터 (제제 2) 루액과 같은 수성 매질 내로의 라타노프로스트의 방출 속도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
다양한 구현예에서, 상기 포스포리피드는 16 이하의 탄소 원자를 가지는 지방산 모이어티를 함유하는 쯔비터이온성 포스포리피드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 포스포리피드 부형제는 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC)일 수 있다. DMPC는 분자가 음전하를 띤 소프세이트 산소 원자 및 양전하를 띤 콜린 (트리메틸암모늄에탄올) 모이어티를 포함하므로 쯔비터이온성 포스포리피드이다. 제제 1(실실예 1)은 DMPC를 함유하며, 도 9 및 10에서 보는 바와 같이, DMPC는 부형제 부재시 라타노프로스트의 방출 속도와 비교하여 실리콘 매트릭스의 루액과 같은 수성 매질 내로의 라타노프로스트의 방출 속도를 증가시킨다.
다양한 구현예에서, 상기 부형제는 글리세롤과 같은 다가알콜일 수 있다. 도 9는 10% 글리세롤의 존재하에 가교결합된 실리콘 매트릭스로부터 라타노프로스트의 방출 속도를 보인다. 상기 방출 속도는 대조군에 비하여 증가되는 것이 분명하다.
다양한 구현예에서, 상기 부형제는 PEG-400과 같은 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 도 9는 5% PEG400 존재하에 가교결합된 실리콘 매트릭스로부터 라타노프로스트의 방출 속도를 보인다. 상기 방출 속도는 대조군에 비하여 증가되는 것이 분명하다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 안구 임플란트의 제조 방법으로서, 상기 매트릭스 폴리머가 가교결합된 실리콘이고, 상기 치료제가 라타노프로스트이고, 상기 부형제가 포스포리피드, 다가알콜 또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 이의 조합을 포함하며, 상기 방법은
실리콘 파트 A, 라타노프로스트, 및 부형제를 혼합하면서 결합한 다음,
실리콘 파트 B 및 가교제를 혼합하면서 첨가한 다음,
압력 하에, 예를 들어 주변 이하 온도에서, 상기 혼합물을 비투과성 물질을 포함하는 튜브 내로 압출한 다음,
상기 튜브 내에서 상기 혼합물을 경화한 다음,
상기 경화되고 충전된 튜브를 각각 임플란트용 약물 코어인 부분들로 절단하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 상기 가교제는 테트라에틸오르토실리케이트일 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜글리세롤 또는 디미리스토일 포스파티딜콜린일 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 다가 알콜은 글리세롤일 수 있다.
다양한 구현예에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG400일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 임프란트의 약물 코어에 있어서, 방출 속도는 환자의 누점 내 배치되는 임플란트로부터 루액 내로의 치료제의 방출 속도이며, 부형제 부재시 방출 속도에 비하여 증가된다. 예를 들어, 상기 방출 속도는 누점 내 안구 임플란트 배치 후 약 1 내지 약 10 일의 기간에 걸쳐 증가될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 임플란트의 약물 코어에 있어서, 상기 치료제는 부형제 부재시 비교 매트릭스 내 비교적 균질한 분산액으로 달성될 수 있는 것보다 부형제 존재시 약물 코어의 매트릭스 내 더 높은 적재 또는 농도로 존재한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 임플란트의 약물 코어에 있어서, 상기 약물 코어 내 치료제의 내포물이 매트릭스 내에 존재하며, 상기 내포물은 부형제 부재시 치료제의 비교 적재를 가지는 비교 약물 코어 내 매트릭스 내 내포물의 크기 및 분산액에 비하여 더 균일한 크기이며 매트릭스 내에 더 균일하게 분산된다.
다양한 구현에에서, 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 임플란트의 약물 코어에 있어서, 상기 부형제는 치료제의 각막 침투를 증진시키도록 적응되거나, 또는 눈 조직 내에 또는 눈의 표면 상에 치료제의 잔류를 증진시키도록 적응된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의하여 제조되는 임플란트의 약물 코어에 있어서, 매트릭스의 용적 부분 내 치료제의 양은 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하 다르다.
상기 상세한 설명은 상세한 설명의 일부를 형성하는 첨부 도면에 대한 참조를 포함한다. 도면은 예시적으로 본 발명이 실행될 수 있는 특정 구현예를 보인다. 이러한 구현예는 또한 본원에서 "실시예"로서 언급된다.
본원에서 언급되는 모든 공보, 특허, 및 특허 문헌들은 참조로 개별적으로 통합되나 본원에 참조로 그 전체로서 통합된다. 본 문헌과 상기 문헌들과의 사용이 불일치하는 경우, 통합되는 참조문헌들에서의 사용은 본 문헌에 대한 보충으로서 간주될 것이며; 양립불가능한 불일치의 경우, 본 문헌의 사용으로 제한한다.
본 발명의 다양한 성분들의 농도, 양 등은 종종 본원 명세서를 통하여 범위로 제시된다. 범위 기재는 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위에 대한 고정된 제한으로 해석되지 말아야 한다. 따라서, 범위의 기재는 그 범위 내에 속하는 개별적인 수치뿐 아니라 구체적으로 개시되는 모든 가능한 하위 범위를 가지는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 약 42 마이크로그램 내지 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트와 같은 범위는 42 마이크로그램, 43 마이크로그램 및 44 마이크로그램과 같은 그 범위 내에 속하는 개별 수치뿐 아니라 약 42 마이크로그램 내지 약 43 마이크로그램, 약 43 마이크로그램 내지 약 44 마이크로그램과 같은 구체적으로 개시되는 하위 범위를 가지는 것으로 간주되어야 한다. 이러한 구성은 본원 명세서를 통하여 범위의 폭에 관계없이 모든 내용에 적용된다.
상기 기재는 예시적인 것으로 의도되며 제한적이 아니다. 예를 들어, 상기 기재된 실시예들은 (또는 하나 이상의 그 특징들) 서로 조합하여 사용될 수 있다. 상기 기재를 읽은 후 당업자에 의하여 기타 구현예들을 사용할 수 있다. 또한, 상기 상세한 설명에서, 다양한 특징들을 함께 배열하여 개시를 간소화할 수 있다. 이는 청구되지 않은 개시된 특징이 청구항에 필수적임을 의도하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 그보다, 본 발명의 주제는 특정 개시된 구현예의 모든 특징들 보다 훨씬 적다. 따라서, 이하 청구범위는 상세한 설명에 포함되며, 각각의 청구항은 그 자체로 별개의 구현예에 근거한다. 본 발명의 범위는 첨부하는 청구범위를 참조로 그러한 청구범위와 동등한 범위와 함께 결정되어야 한다.
명세서에 사용되는 약어는 다음을 포함한다:
DMPC 디미리스토일 포스파티딜콜린
DMPE 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민
DMPG 디미리스토일 포스파티딜글리세롤
DOTAP 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로판
DOAPA 1,2-디팔미토일-3-디메틸암모늄-프로판
DPPC 디팔미토일 포스파티딜콜린
DPPE 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민
DSPC 디스테아로일 포스파티딜콜린
EPG 에그 포스파티딜글리세로
PEG 폴리에틸렌글리콜
POPG 팔미토일 올레일 포스파티딜글리세롤
PSPC 팔미토일 스테아로일 포스파티딜콜린
본 발명은 이하 비제한적 실시예에 의하여 추가로 기재될 수 있다.
실시예 1
44 마이크로그램의 라타노프로스를 포함하는 약물 코어를 함유하는 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS) 눈물 임플란트의 개방(open-label), 2상 (Phase 2) 연구를 고안압증 (OH) 또는 개방각 녹내장 (OAG)을 가지는 대상 내에서 수행하였다. 이전의 치료로부터 적절한 세척 기간 후 (또는 치료가 처음인 경우 세척없이), 대략 40 명의 대상을 L-PPDS에 이어 안정성 및 효율성에 대하여 12 주 동안 피팅시켰다.
L-PPDS로 치료 후, 대상에 Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 4 주의 런아웃 기간 동안 투여하여 국소적 프로스타글란딘 치료에 대한 반응을 확인하였다.
서론:
본 실시예에서 L-PPDS 제제는 44 ㎍의 라타노프로스트를 포함하고, 유지 특성을 향상시키도록 디자인된 전매 누점 디자인을 사용한다. 이는 새로운 누점 마개 디자인으로 이루어지는 44 ㎍ 강도 L-PPDS에 대한 예비 안정성 및 효율성 데이터를 얻기 위한 개방 연구이다.
본 연구를 위한 L-PPDS 내 라타노프로스트의 총 양은 (44 ㎍) Xalatan® 29 방울 내 양과 동등하며, 수 개월에 걸쳐 전달되는 것을 의도한다.
연구 절차 및 평가:
시험 및 치료 누점 마개는 의료용 등급 실리콘, 폴리이미드 및 시아노아크릴레이트 의료용 등급 접착제로 이루어진다.
연구 시작 즈음에, 각각의 대상에 하부 누점 내로 양방향으로 L-PPDS를 삽입한 후, 각각 시찰에서 검사한다. 상기 L-PPDS를 12주 시찰에서 제거한다. L-PPDS 치료 완료 후, 대상에 Xalatan®을 제공하고 저녁에 각각의 눈 내로 1 방울을 주입하도록 지시한다. Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 2.5 mL 용액으로서 공급한다. Xalatan®은 상업적으로 구입가능한 제품이다. Xalatan®의 성분은 벤즈알코늄 클로라이드 (방부제), 염화나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소나트륨, 및 물을 포함한다.
IOP는 이른 아침에 정점인 잘 규명된 주행성 패턴이다 (Liu et al. 1999); 따라서, 본 연구에서 IOP 측정 시간 지점은 고정된다. 또한, 주행성 IOP을 본 연구에서 선택된 시찰에서 모니터링하여 L-PPDS의 서방형 방출의 IOP 패턴에 대한 영향에 대한 정보를 수집한다. 1차 및 2차 IOP 변수를 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값, 최대값 및 95% CIs를 이용하여 요약한다. 또한, 일부 IOP 변수의 빈도 분포를 준비한다.
기준치로부터 IOP 변화 및 TBUT, 눈물 부피 또는 기타 인구학적 특성과 같은 기타 변수 사이의 관계를 평가한다. 처리군 간에 기준치로부터 IOP 변화 차이를 평균, 표준 편차, 최소값, 최대값 및 95% CI를 이용하여 요약한다.
4주 예비 결과:
65 세의 평균 연령의 OAG/OH로 진단받은 60 명의 환자 (30 내지 90 세)를 참여시켰다. 환자 집단에 대한 평균 기저 IOP는 24.5±2.4 mmHg였다. 60 명의 환자 중, 47 명 (78%)이 4주 팔로우업을 마쳤고, 4주째 IOP를 측정하였으며, 4 주를 통하여 양쪽 눈 내에 L-PPDS를 유지하였다. 중간 데이터 분석에서, 13 명의 환자 (22%)가 L-PPDS 치료를 초기에 중단하였다: 11 명의 환자 (18%)는 L-PPDS 손실로 인하여, 2 명의 환자 (3%)는 불충분한 IOP 조절로 인함.
44 마이크로그램 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS)의 진행중인 Phase II 임상 시험으로부터의 예비 4주 중간 결과는 기준치로부터 안압 (IOP)의 평균 변화가 4주 시찰에서 -3.52 ± 2.77 mmHg (양쪽 눈으로부터 L-PPDS를 손실하였거나 제거한 2 명의 환자를 제외하고, -8.9 내지 3.5의 범위)였음을 보인다. 36%의 환자가 기준치로부터 IOP가 5 mmHg 이상 감소하였다.
L-PPDS는 시험 기간 내내 효과적이었다. 4주 예비 데이터에 근거하여, 총 이상 반응은 1.7% 내지 11.7%였다. 가장 흔한 이상 반응은 눈의 가려움 (초기 누점 마개 착용에서 대개 적응의 일부로서 흔히 나타남) 및 눈 자극이었다 (각각 11.7% 및 8.3%). 눈물흘림 증가 (눈물 생산) 및 안구 불편함이 44 ㎍ PPDS 환자의 6.7% 및 1.7%에서 보고된다. 표층 점상 각막염이 1 명의 환자에서 (1.7%) 보고되었다. 결막 또는 안구 충혈은 관측되지 않았다. 44 마이크로그램 L-PPDS에 대하여 4주째 환자에서 보고된 불편함 및 눈물 점수는 다음과 같다: 88% 환자가 L-PPDS 편안함을 '무의식' 또는 '가벼운 의식'으로 평가한 반면, 76%의 환자가 눈물 흘림을 '없음'으로 평가하였다.
안구 이상 반응 대상의 % (N=60)
눈물 흘림 증가 4 (6.7)
눈 소양감 (가려움)** 7 (!1.7)
안구 불편함** 1 (1.7)
눈 자극 5 (8.3)
각막 충혈 0
각막 출혈 2 (3.3)
시야 흐림 2 (3.3)
장치 이동 0
이물감 0
녹내장 0
표층 점상 각막염 1 (1.7)
기타 모두 < 2
** 초기 누점 마개 착용에서 전형적으로 일반적으로 적응의 일부로서 나타남
4주 눈의 백분율 (%)
(N=120)
편안함:
무의식 66
가벼운 의식 22
중간정도 의식 8
가벼운 불편함 1
중간정도 불편함 -
심각한 불편함 -
실행되지 않음 3
눈물 흘림:
없음 76
가끔 16
가벼움 4
중간 -
심각함 -
실행되지 않음 3
실시예 2
개방, 무작위, 병행집단 연구를 고안압증 (OH) 또는 개방각 녹내장 (OAG)을 가지는 대략 40 명의 대상에서 수행하였다. 이전의 치료로부터 적절한 세척 기간 후 (처리가 처음이면 세척 없음), 대상을 참여시키고 무작위로 추출하여 44 마이크로그램 란타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS) 또는 44 마이크로그램 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 + 벤즈알코늄 클로라이드 함유 인공 눈물 (L-PPDS + AT-BAK) 처리한다. 이후, 대상을 6 주 동안 안정성 및 효율성에 대하여 모니터링한다.
L-PPDS 처리 후, 대상에 Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 4주 작동 기간 동안 투여하여 국소적 프로스타글란딘 치료에 대한 반응을 확인한다.
서론:
본 실시예에서 L-PPDS 제제는 44 ㎍의 라타노프로스트를 포함하고, 유지 특성을 향상시키도록 디자인된 전매 누점 마개 디자인을 이용한다. 이는 새로운 누점 매구 디자인으로 이루어지는 44 ㎍ 강도 L-PPDS에 대한 예비 안정성 및 효율성 데이터를 수집하기 위한 개방 (open-label) 연구이다.
본 연구에서 L-PPDS 내 라타노프로스트의 총 양 (44 ㎍)은 Xalatan® 29 방울 내 양과 동등하며, 수 개월에 걸쳐 전달되는 것을 의도한다.
본 연구의 추가적인 목적은 BAK를 함유하는 인공 눈물 (AT-BAK)의 수반되는 투여가 예를 들어, L-PPDS에 대한 IOP 반응에 미치는 영향을 평가하는 것이다.
연구 절차 및 평가:
각각의 대상에 하부 누점 내로 양방향으로 L-PPDS가 삽입될 것이다. 방부제 BAK를 함유하는 인공 루액을 HypoTearsTM (0.01% BAK로 보존됨; Novartis Ophthalmics) 을 무작위로 투여받는 대상에 L-PPDS에 대한 보조 치료로서 분배한다. 대상에 각각의 눈 내로 적어도 5분 간격으로 일일 2회: 매일 아침 및 매일 저녁, 2 방울을 주입할 것을 지시한다. 대상은 연구 동안 IOP를 낮추기 위한 임의의 다른 약물 또는 기타 윤활제 또는 인공 눈물을 사용하지 않을 것이다. 기타 벤즈알코늄 클로라이드 함유 제품이 금지된다.
1차 IOP 효율성 변수는 기준치로부터 IOP 변화이다. 2차 IOP 효율성 변수는 IOP 및 기준치로부터 IOP 변화 백분율이다.
6주 예비 결과:
65 명의 대상을 스크리닝하고, 이들 중 40 명의 대상에 무작위로 L-PPDS 단독 (n-20) 또는 L-PPDS + AT-BAK (n=20) 처리하였다.
L-PPDS 단독 처리군에서, 11 명의 대상이 연구 처리 기간을 끝냈으며, 9 명의 대상은 다음의 이유로 처리를 조기에 중단하였다: 양쪽 눈으로부터 L-PPDS 손실 (5 명), 불충분한 IOP 조절 (2 명), 및 기타 이유 (2 명). L-PPDS + AT-BAK 처리군 내 대상 성향은 연구 처리 기간을 끝낸 11 명 및 처리를 조기 중단한 9 명의 대상과 유사하였다. L-PPDS + AT-BAK 군 내 조기 처리 중단 이유는: 양쪽 눈으로부터 L-PPDS 손실 (7 명), 불충분한 IOP 조절 (1 명), 및 기타 (1 명)이었다. 표 4는 본 연구의 예비 IOP 결과를 제시한다 (ITT).
기준치로부터 예비 평균 IOP 변화 및 기준치로부터 IOP 변화 백분율 (ITT)
방문 L-PPDS 단독 L-PPDS + AT-BAK 총
기준치
n
평균 IOP (mmHg)
19
25.44±2.78
20
24.14±2.34
39
24.78±2.62
1주
n
평균 IOP (mmHg)
기준치로부터 평균 변화 (mmHg)
기준치로부터 변화 백분율 (%)
19
22.36±4.15
-3.09±2.85
-12.35±10.80
20
19.59±3.17
-4.56±2.82
-18.80±11.62
39
20.94±3.89
-3.84±2.89
-15.66±11.55
2주
n
평균 IOP (mmHg)
기준치로부터 평균 변화 (mmHg)
기준치로부터 변화 백분율 (%)
18
21.17±3.77
-3.96±2.34
-16.02±9.29
17
20.00±3.63
-4.28±2.44
-17.87±9.99
35
20.60±3.69
-4.11±2.36
-16.92±9.54
3주
n
평균 IOP (mmHg)
기준치로부터 평균 변화 (mmHg)
기준치로부터 변화 백분율 (%)
16
22.40±4.08
-2.83±3.06
-11.47±12.12
15
19.45±2.74
-4.76±1.93
-19.60±7.98
31
20.98±3.75
-3.76±2.72
-15.41±10.97
4주
n
평균 IOP (mmHg)
기준치로부터 평균 변화 (mmHg)
기준치로부터 변화 백분율 (%)
14
21.79±3.48
-3.09±2.08
-12.84±8.47
13
20.04±2.21
-4.36±2.30
-17.46±8.87
27
20.94±3.02
-3.70±2.24
-15.06±8.82
6주
n
평균 IOP (mmHg)
기준치로부터 평균 변화 (mmHg)
기준치로부터 변화 백분율 (%)
11
21.79±2.09
-3.34±1.52
-13.31±5.26
11
19.90±1.89
-4.40±2.20
-17.82±7.48
22
20.85±2.17
-3.87±1.92
-15.57±6.72
상기 데이터의 예비 분석은 연구를 통하여 두 처리군 모두에서 평균 IOP가 기준치로부터 감소하였음을 나타냈다. L-PPDS 단독 처리군에서 대략 3 내지 5 mmHg의 기준치로부터 감소가 관측되었으며, L-PPDS + AT-BAK 처리군에서 대략 4 내지 5 mmHg 감소가 관측되었다. 이는 L-PPDS 단독 군에서 대략 12% 내지 16% 및 L-PPDS + AT-BAK 처리군에서 17 내지 19%의 기준치로부터 감소 백분율과 동일하였다.
이러한 예비 분석으로부터, 본 연구에서 보고되는 가장 빈번한 이상 반응은 결막 충혈 및 눈 소양감과 같은 (각각 10% 발생) 라타노프로스트의 국소적 안구 적용과 관련된 것으로 이미 알려져 있는 국소적 이상 반응이었다. 전신적인 안정성 문제는 주목되지 않았다.
예비 결과는 L PPDS 및 AT-BAK로 동시 처리된 대상 내에서 더 높은 정도의 눈 소양감 발생이 있었음을 나타낸다 (대상의 15% 및 7 이상 반응 vs 대상의 5% 및 1 이상 반응). 눈 소양감은 L-PPDS 단독 처리된 대상 내에서 처리와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
실시예 3
고안압증 (OH) 및 개방각 녹내장 (OAG)을 가지는 대략 10 명의 평가가능한 대상에서 부분적으로 마스킹된 연구를 수행한다. 이전의 치료로부터 적절한 세척 기간 후 (처음 치료인 경우 세척없음), 대상의 두 눈에 상부 및 하부 누점 모두 내에 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS)을 피팅시킨다. 각각의 대상에서, 오른쪽 눈에 44 ㎍의 총 라타노프로스트 투여량을 투여하고 (하부 누점 내 44 ㎍ 라타노프로스트 투여량을 가지는 L-PPDS 및 하부 누점 내 약물 코어를 가지지 않는 누점 마개), 왼쪽 눈에 65 ㎍의 총 라타노프로스트 투여량을 투여한다 (하부 누점 내 44 ㎍의 라타노프로스트 투여량을 가지는 L-PPDS, 및 상부 누점 내 21 ㎍ 라타노프로스트 투여량을 가지는 L-PPDS). 이후, 대상에 대하여 6 주 동안 안정성 및 IOP 반응에 대하여 모니터링한다.
L-PPDS 및 약물 코어를 가지지 않는 누점 마개를 연구 동안 교체하지 않는다. L-PPDS 및/또는 누점 마개가 상부 및 하부 누점 내 모두 유지되는 한, 대상은 연구를 유지한다. L-PPDS 치료 후, 대상에 Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 투여하여 국소적 프로스타글란딘 치료에 대한 반응을 확인한다.
서론:
본 실시예는 65 ㎍의 더 높은 라타노프로스트 투여량에 대한 예비 IOP 반응 데이터를 수집하기 위한 부분적으로 마스킹된 연구이다.
본 연구의 목적은 65 ㎍ 라타노프로스트 (Xalatan® 약 43 방울 내 양과 동등함)를 가지는 L-PPDS를 평가하는 것이다. 본 연구는 6 주의 팔로우 업을 포함하므로, L-PPDS 내 라타노프로스트 양은 동일 기간에 걸쳐 대상이 투여받을 Xalatan® 액적 수 내에 것보다 아주 약간 낮다. 본 연구는 두 누점 모두에서 L-PPDS 를 이용하여 (하부 누점 내 44 ㎍ 라타노프로스트 및 상부 누점 내 21 ㎍ 라타노프로스트) 65 ㎍ 라타노프로스트 투여량을 달성한다. 본 연구는 또한 두 누점 모두 이중 누점 폐쇄의 IOP 반응에 대한 영향을 완화시키는 것을 차단하면서, 65 ㎍ 라타노프로스트 투여량을 44 ㎍ 라타노프로스트 투여량과 비교한다.
연구 절차 및 평가:
본 연구는, IOP가 독립적인 평가자에 의하여 측정된다는 점에서 마스킹된 연구이다. 이와 같은 마스킹은 주어지는 상이한 라타노프로스트 투여량 사이의 비교에 있어서 편견을 감소시키기 위하여 계획된다. 그렇지 않으면, 본 연구는 개방 (open-label) (즉, 주된 조사자 및 대상이 주어지는 처리를 알고 있음)이다.
IOP 변수를 라타노프로스트 투여량 및 동일 대상 내 2 눈 사이의 차이에 의하여 분석한다. intent to treat (ITT) 데이터 세트를 이용하는 분석을 위하여, 적어도 1 팔로우-업 IOP 측정을 가지는 모든 대상으로부터의 모든 데이터를 포함시킨다. 평가가능한 (EVAL) 데이터 세트를 이용하는 분석을 위하여, L-PPDS가 손실되면 (자발적으로 밖으로 추출되거나 이동됨), 그 눈으로부터의 IOP 데이트를 최초 손실시에서부터 제외시킨다. L-PPDS가 조사자에 의하여 제거되는 경우, 그 눈으로부터의 IOP 데이터를 제거 후 방문에서부터 제외시킨다.
1차 및 2차 IOP 변수를 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값, 최대값, 및 95% CIs를 이용하여 요약한다. 또한, 일부 IOP 변수들의 빈도 분포를 준비한다.
실시예 4
81 마이크로그램의 라타노프로스트를 함유하는 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS)의 개방 연구를 고안압증 (OH) 또는 개방각 녹내장 (OAG) 대상 내에서 수행한다. 이전 치료로부터 적절한 세척 기간 후 (치료가 처음인 경우 세척없음), 대략 40 명의 대상에 L-PPDS를 피팅시킨 후 12 주 동안 안정성 및 효율성에 대하여 모니터링한다.
L-PPDS 치료 후, 대상에 Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 4 주 작동 기간 동안 투여하여 국소적 프로스타글란딘 치료에 대한 반응을 확인한다.
서론:
본 실시예에서 L-PPDS는 81 ㎍의 라타노프로스트를 포함하고, 유지 특성을 향상시키고도록 디자인된 전매 누점 마개 디자인을 사용한다. 이는 새로운 누점 마개 디자인으로 이루어지는 81 ㎍ 강도 L-PPDS에 대한 안정성 및 효율성 데이터를 수집하기 위한 개방 연구이다.
본 연구를 위한 L-PPDS 내 라타노프로스트의 총 양 (81 ㎍)은 Xalatan® 54 액적 내 양과 동등하며, 수 개월에 걸쳐 전달되는 것을 의도한다.
연구 절차 및 평가:
본 시험 및 치료 누점 마개는 의료용 등급 실리콘, 폴리이미드 및 시아노아크릴레이트 의료용 등급 접착제로 이루어진다.
연구 시작시에, 각각의 대상에 하부 누점 내로 양방향으로 L-PPDS를 삽입한 후, 각각의 방문시에 검사한다. 12 주 방문에서 L-PPDS를 제거한다. L-PPDS 처리 완료 후, 대상에 Xalatan®을 분배하고 저녁에 각각의 눈 내로 1 방울 주입할 것을 지시한다. Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 2.5 mL 용액으로서 공급한다. Xalatan®은 상업적으로 구입가능한 제품이다. Xalatan®의 성분은 벤즈알코늄 클로라이드 (방부제), 염화나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산수소이나트륨, 및 물을 포함한다.
연구 중에 추출이 발생하면, 대상의 눈 하나 당 하나의 L-PPDS가 교체될 것이다. 대상이 동일한 눈으로부터 두 개의 L-PPDS를 손실하면, 눈은 미처리된 채 유지되며 6 주까지 스케쥴에 따른다 (또는 반측 눈 내에 제2 L-PPDS 손실). 의료 전문가의 재량으로, L-PPDS를 반측 눈으로부터 제거하고 Xalatan® 런아웃 기간을 즉시 개시한다.
IOP는 이른 아침 시간에 최고인 잘 규명된 주행성 패턴이다 (Liu et al. 1999); 따라서, 본 연구에서 IOP 측정을 위한 시간 지점이 고정된다. 또한, 본 연구에서 주행성 IOP를 선별된 방문시에 모니터링하여 IOP 패턴에 대한 서방형 방출 L-PPDS의 영향에 대한 정보를 수집한다. 제1 및 제2 IOP 변수를 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값, 최대값, 및 95% CIs를 이용하여 요약한다. 또한, 일부 IOP 변수의 빈도 분포를 준비할 수 있다.
기준치로부터 IOP 변화와 안정성, TBUT, 눈물 부피 또는 인구학적 특성과 같은 기타 변수와의 관계를 평가한다. 처리군 사이에 기준치로부터 IOP 변화의 차이를 평균, 표준편차, 최소값, 최대값 및 95% CI를 이용하여 요약한다.
실시예 5
라타노프로스트 /실리콘 혼합물의 제조:
실리콘 제제 (MED6385)는 두 부분 시스템이다. 파트 A는 실리콘 및 가교제를 함유하며, 파트 B는 가교결합을 촉진시키기 위한 주석 촉매를 함유한다. 상기 두 부분들을 200:1 (파트 A: 파트 B)의 최종 비율로 결합한다. 필요한 양의 라타노프로스트, 선택된 부형제 (DMPC 또는 EPG), 가교제, MED6385 파트 A 및 B 유리 슬라이드 상으로 정량하고, 플라스틱 미니 스파튤라를 이용하여 대략 2 분 동안 혼합하낟. 특정 실시예의 제조에 사용되는 양을 이하 기재한다.
시린지 압출 시스템의 제조:
튜빙 부분을 플라스틱 루어 어댑터를 통하여 끼우고 시아노아크릴레이트 접착제를 이용하여 제자리에 접착시킨다. 이미 어셈블리된 튜빙/어댑터 피스를 시린지 배럴 내로 삽입하고 루어 출구를 통하여 끼우고 제자리에 피팅시킨다.
폴리이미드 튜빙 내로 압출:
실리콘/라타노프로스트 혼합을 완료한 후, 상기 혼합물을 시린지 압출 시스템의 배럴 내에 적재한다. 플런져를 삽입하고 과량의 공기를 제거한다. 다음, 상기 시린지를 압출 기구 내로 적재한다.
셋업 후, 상기 압출 시스템이 히 활성화되고, 실리콘 라타노프로스트 혼합물이 상기 폴리이미드 튜빙의 길이를 따라 아래로 압출된다. 혼합물이 튜빙의 바닥에 도달하면, 튜빙을 면도날을 이용하여 절단하고 양 말단 상에 클램핑한다.
경화:
상기 튜빙의 클램핑된 부분을 항습기 내에 배치하여 경화한다.
방출 프로필:
도 9-12에 도시되는 것들을 포함하는 표본들을 PBS (인산 완충액) 용출 매질 내에 침지시켜 용출에 대하여 분석하였다. 100 cpm 진탕하면서 온도를 37℃로 유지하였다. 상기 용출 매질을 처음 2 주 동안 매일 교환하고 (주말을 제외), 그 후 매주 교환하였다. 용출 매질 표본을 역상 크로마토그래피에 의하여 분석하였다. 200 μL의 내부 표준 용액 (이소프로판올 내 부틸화 히드록시아니솔 2.4 ㎍/mL)을 첨가하고 와류 혼합함으로써 HPLC 분석을 위한 표본을 제조하였다. 용출된 라타노프로스트의 양을 Waters SunFire C18, 3.5 ㎛, 3.0 x 100mm 컬럼 및 이하의 검출 조건: 1.0 mL/분 유량, 200 μL 주입 부피, 210 nm 검출 파장을 이용하여, 물 내 0.1% 인산 (이동상 A) 및 ACN (이동상 B)를 포함하는 6 분의 실행 시간에 걸친 용매 구배 (시간 0 = 63% 이동상 A, 37% 이동상 B, 시간 4.9 분 = 35% A, 65%B, 시간 5 분 = 63% A, 37% B), 50℃ 컬럼 온도 셋 포인트를 이용하여, 역상 HPLC UV 검출을 이용하여 측정하였다:
라타노프로스트 /실리콘의 L- PDDS 제제 1
성분 API/조성물 w/w비 성분의 wt% API/임플란트 (㎍)
라타노프로스트 1.000 39.1 95
실리콘 MED 6385
파트 A		 1.31 51.4 124.7
실리콘 MED 6385
파트 B		 0.01 0.4 0.9
가교제
(TEOS)		 0.05 1.8 4.4
DMPC 0.19 7.3 17.8
* 밀도 1.29 ** 밀도 0.916
라타노프로스트 /실리콘의 L- PDDS 제제 2
성분 API/조성물 w/w비 성분의 wt% API/임플란트 (㎍)
라타노프로스트 1.000 39.1 95
실리콘 MED 6385
파트 A		 1.31 51.4 124.7
실리콘 MED 6385
파트 B*		 0.01 0.4 0.9
가교제
(TEOS)** 		0.05 1.8 4.4
EPG 0.19 7.3 17.8
* 밀도 1.29 ** 밀도 0.916
도 10은 부형제를 포함하지 않는 제제에 있어서 상기 두 제제에 대한 시간 경과에 따른 방출 프로필을 도시한다.
실시예 6 - 부형제 존재 또는 부재시 약물 적재의 비교
실리콘 파트 B, 가교제, API 및 부형제 (DMPC 또는 EPG)를 유리 슬라이드 상으로 정량한다. 상기 물질들을 2-5 분 동안 완전히 혼합될 때까지 혼합한다. 그 다음, 실리콘 파트 A를 첨가하고 2 분 동안 혼합한다. 상기 혼합물을 폴리이미드 튜브 내로 대략 5 ℃에서 압출한다. 그 다음, 상기 압출물을 경화시킨다.
결과는 도 13에 나타낸다.
대조군:
성분들 (실리콘 파트 A 및 B, 가교제 및 API)을 유리 슬라이드 상으로 정량한다. 상기 물질들을 2 분 동안 혼합한 다음, 대략 5 ℃에서 폴리이미드 튜빙 내로 압출한다. 그 다음, 상기 압출물을 경화시킨다.
결과를 도 14에 나타낸다.
실시예7 - 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템의 제제1 및 2의 개방, 2상 연구
95 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어를 함유하는 라타노프로스트 누점 마개 전달 시스템 (L-PPDS) 눈물 임플란트의 개방 (open-label), 2상 연구를 고안압증 (OH) 또는 개방각 녹내장 (OAG)을 가지는 대상 내에서 수행한다. 사용되는 L-PPDS는 제제 1 또는 제제 2 중 하나이다. 이전의 처리로부터 적절한 세척 기간 후 (처리가 처음이면 세척없음), 대략 30명의 대상에 L-PPDS, 제제 1을 피팅시키고, 다른 대략 30 명의 대상에 L-PPDS, 제제 2를 피팅시킨다 (총 대략 60 명).
상기 대상들에 대하여 안정성 및 효율성을 6 주 동안 모니터링한다. 안압 (IOP), Snellen 최대 교정 시력 (BCVA), 생체현미경검사법, 대상 눈물 흘림 및 편안함 평가, 자동 시야검사, 및 안저 검사 중 하나 이상을 이용하여 안정성을 모니터링한다. 눈물 특성을 연구를 통하여 Schirmer's 및 눈물막 파괴 시간 (TBUT) 시험을 이용하여 평가한다. 안구 표면 평가를 리사민 그린 염색을 이용하여 수행한다. 또한, 기준치에서 사진을 촬영하여 L-PPDS의 배치를 입증한다.
L-PPDS 치료 후, 대상에 Xalatan® (라타노프로스트 점안액, 0.005%)을 4 주 런아웃 기간 동안 투여하여 국소적 프로스타글란딘 치료에 대한 반응을 확인한다.
서론:
본 실시예에서 L-PPDS 제제는 95 ㎍의 라타노프로스트를 포함하고, 유지 특성을 향상시키도록 디자인된 전매 누점 마개 디자인을 사용한다. 이는 새로운 누점 마개 디자인 및 제제 1 및 2로 이루어지는 95 ㎍ 강도 L-PPDS에 대한 예비 안정성 및 효율성 데이터 수집을 위한 개방 연구이다.
본 연구를 위한 L-PPDS 내 라타노프로스트의 총 양 (95 ㎍)은 Xalatan® 약 62-63 액적 내 양과 동등하며, 수 개월에 걸쳐 전달되도록 의도된다.
연구 절차 및 평가:
상기 시험 및 치료 누점 마개는 의료용 등급 실리콘, 폴리이미드, 및 시아노아크릴레이트 의료용 등급 접착제로 이루어진다.
치료 시작시, 각각의 대상에 하부 누점 내에 L-PPDS를 양방향으로 삽입한 후, 각각의 방문시 검사한다. L-PPDS가 자발적으로 추출되면, 한 명의 대상 당 1회의 L-PPDS 교체를 허용한다. 상기 L-PPDS를 6주 방문시에 제거한다.
대상에 0일째 연구 치료를 하고, 1, 2, 3, 4 및 6 주째에 팔로우업 방문한다.
1차 효율성 변수는 IOP 측정 기준치로부터 변화이다.

Claims (123)

  1. 유효량의 항녹내장제 및 유효량의 침투 증진제를 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 눈에서 안압을 감소시키는 방법으로서,
    적어도 상기 항녹내장제가 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항녹내장제가 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항녹내장제가 적어도 약 90일 동안 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템의 삽입으로부터 4 주 이내에 안압이 기준치로부터 적어도 5 mmHg 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템의 삽입으로부터 4 주 이내에 안압이 기준치로부터 약 3.5 mmHg 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 상기 항녹내장제를 포함하는 약물 코어 인서트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 대상의 상부 누점을 통하여 삽입하도록 구성되는 제1 눈물 임플란트 및 대상의 하부 누점을 통하여 삽입하도록 구성되는 제2 눈물 임플란트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 65 마이크로그램 내지 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 적어도 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템을 두 눈의 하부 누점 내로 양 방향으로 삽입하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 눈물 임플란트 전달 시스템을 이를 필요로 하는 대상의 적어도 하나의 누점을 통하여 삽입하는 단계를 포함하는, 안압 증가를 치료하는 방법으로서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 90일 동안 상기 대상의 적어도 하나의 누점 내에 삽입된 채 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 임플란트 바디 및 라타노프로스트 인서트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템을 두 눈의 하부 누점 내로 양 방향으로 삽입하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    유효량의 침투 증진제 또는 인공 눈물을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 칼슘 킬레이터, 계면 활성제, 방부제, 글리코사이드, 지방산, 아존, 키토산 타마린드 시드 폴리사카라이드, 폴리카르보필, 사이토칼라신, 또는 시클로덱스트린 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 점안액 보조 조성물로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템의 삽입으로부터 4 주 이내에 안압이 기준치로부터 적어도 5 mmHg 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템의 삽입으로부터 4 주 이내에 안압이 기준치로부터 약 3.5 mmHg 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제15항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 이를 필요로 하는 대상에서 녹내장-관련 안압 증가의 치료 방법으로서,
    상기 대상의 상부 누점을 통하여 제1 눈물 임플란트 전달 시스템을 삽입하고, 상기 대상의 하부 누점을 통하여 제2 눈물 임플란트 전달 시스템을 삽입하는 단계; 및
    유효량의 항녹내장제를 상기 제1 눈물 임플란트 전달 시스템 및 제2 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 한쪽 눈에 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 제1 눈물 임플란트 전달 시스템 또는 제2 눈물 임플란트 전달 시스템 중 적어도 하나로부터 눈에 유효량의 침투 증진제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제27항에 있어서,
    유효량의 침투 증진제를 눈에 점안액 보조 조성물로서 적어도 1회 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제27항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 눈물 임플란트 전달 시스템은 총괄하여 적어도 약 65 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제27항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 눈물 임플란트 전달 시스템은 총괄하여 적어도 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제27항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 약 90일 이상 동안 상기 제1 또는 제2 눈물 임플란트 전달 시스템 중 적어도 하나로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제27항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 눈물 임플란트 전달 시스템 중 적어도 하나가 약 44 마이크로그램 이상의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제27항에 있어서,
    상기 제1 눈물 임플란트로부터 눈에 투여되는 항녹내장제의 양이 상기 제2 눈물 임플란트로부터 눈에 투여되는 항녹내장제의 양과 다른 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 일정량의 라타노프로스트;
    일정량의 벤즈알코늄 클로라이드; 및
    약학적으로 허용되는 베히클
    로 필수적으로 이루어지는 국소적 제제로서,
    상기 국소적 제제는 단일 투여로 적어도 약 90일 동안 안압을 감소시킬 수 있고, 서방형 매트릭스에 의하여 제공되는 것을 특징으로 하는 국소적 제제.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 서방형 매트릭스는 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소적 제제.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 서방형 매트릭스는 적어도 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소적 제제.
  39. 제36항에 있어서,
    상기 라타노프로스트는 적어도 약 90일 동안 눈에 연속적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 국소적 제제.
  40. 제36항에 있어서,
    상기 라타노프로스트, 상기 벤즈알코늄 클로라이드, 및 상기 약학적으로 허용되는 베히클은 눈물 임플란트 바디 내로 삽입되는 것을 특징으로 하는 국소적 제제.
  41. 약물 인서트 또는 임플란트 바디 내로 배치되기 위한 또는 약물 인서트 또는 임플란트 바디로서 구성되는 항녹내장제 및 침투 증진제를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템으로서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 대상의 체강, 도관, 조직 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 침투 증진제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  43. 제41항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  44. 제43항에 있어서,
    적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  45. 제43항에 있어서,
    적어도 약 65 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  46. 제43항에 있어서,
    적어도 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  47. 제43항에 있어서,
    적어도 약 88 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  48. 제41항에 있어서,
    상기 임플란트 바디는 상기 대상의 상부 누점을 통하여 삽입하도록 구성되는 제1 눈물 임플란트 및 상기 대상의 하부 누점을 통하여 삽입하도록 구성되는 제2 눈물 임플란트를 포함하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  49. 제41항에 있어서,
    상기 임플란트 바디는 제1 및 제2 부분을 포함하고, 상기 제1 부분의 근위 말단으로부터 상기 제2 부분의 원위 말단으로 연장하며; 상기 제1 부분의 근위 말단은 세로 근위 축을 정의하고, 상기 제2 부분의 원위 말단은 세로 원위 축을 정의하고; 상기 임플란트 바디는, 누소관 내에 삽입될 때, 상기 임플란트 바디의 적어도 일부를 소관 만곡에 또는 더 먼 쪽에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 편향시키기 위하여 상기 근위 축과 원위 축 사이에 경사진 교차 지점이 존재하도록 구성되고; 상기 임플란트 바디의 제2 부분은 상기 임플란트 바디의 제1 부분의 세로 길이의 4 배 미만의 세로 길이를 포함하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  50. 제41항에 있어서,
    상기 임플란트 바디는 누소관의 수직 단면 내에 배치가능한 근위 말단부로부터 누소관의 수평 단면 내에 배치가능한 원위 말단부로 비-선형으로 연장하고, 그들 사이에 중간부를 가지며; 상기 중간부는 상기 근위 말단부를 향하여 제1 방향으로 부분적으로 연장하고, 상기 원위 말단부를 향하여 제2 방향으로 부분적으로 연장하여, 누소관 내에 삽입될 때 상기 임플란트 바디는 소관 만곡에 또는 더 먼 쪽에 위치하는 누소관의 적어도 일부에 대하여 측면으로 방향이 있게 편향되고; 상기 임플란트 바디는 상기 누소관 내로 및 이를 통한 유체 흐름을 저해하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  51. 제41항의 눈물 임플란트 전달 시스템; 및
    사용 설명서
    를 포함하는 키트.
  52. 약물 인서트 또는 임플란트 바디 내로 배치하기 위한 또는 약물 인서트 또는 임플란트 바디로서 구성되는, 적어도 라타노프로스트를 포함하는 항녹내장제
    를 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템으로서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하고, 대상의 체강, 도관, 조직 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트는 상기 대상의 눈 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 적응되는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  54. 제52항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 적어도 부분적으로 상기 임플란트 바디 또는 상기 약물 인서트의 폴리머 매트릭스 내에 고체 또는 액체 내포물을 형성하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  55. 제52항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 적어도 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  56. 제52항에 있어서,
    불활성 충전 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는, 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디 내에 결합되는 방출 속도 조절 물질을 추가로 포함하는 눈물 임플란트 전달 시스템.
  57. 눈물 임플란트 전달 시스템의 제조 방법으로서,
    라타노프로스트를 1 부의 촉매 당 약 200 부의 실리콘 및 가교제의 혼합물과 결합하는 단계;
    상기 라타노프로스트 및 혼합물을 압출 시스템 내로 적재하는 단계;
    상기 라타노프로스트 및 혼합물을 약 5 psi 내지 약 40 psi의 압력에서 전구체 시스 내로 압출하는 단계;
    상기 라타노프로스트 및 혼합물을 상기 전구체 시스 내에서 경화하는 단계; 및
    상기 경화되고 충전된 전구체 시스를 복수의 약물 인서트로 나누는 단계 - 각각의 약물 인서트는 각각의 임플란트 바디 내에 피팅되도록 적응되고, 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함함 -
    를 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    고체 약물 코어의 형성을 촉진시키기 위하여, 제2 가교제를 상기 실리콘, 가교제, 및 촉매 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 제2 가교제는 테트라프로필 오르토실리케이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제57항에 있어서,
    적어도 부분적으로, 약 -20 ℃ 내지 약 5℃에서 작동하는 냉각 시스템을 사용하여, 압출 전에 상기 라타노프로스트 및 혼합물로부터 과량의 공기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  61. 제57항에 있어서,
    상기 촉매는 주석계 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제57항에 있어서,
    각각의 약물 인서트는 적어도 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 유효량의 항녹내장제 및 유효량의 인공 눈물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 눈에서 안압을 감소시키는 방법으로서,
    적어도 상기 항녹내장제가 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제63항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 적어도 약 90일 동안 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제63항에 있어서,
    상기 눈물 임플란트 전달 시스템은 적어도 약 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제63항에 있어서,
    상기 인공 눈물은 점안액 보조 조성물로서 적어도 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제63항에 있어서,
    상기 인공 눈물은 상기 눈물 임플란트 전달 시스템으로부터 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 약물 인서트 또는 임플란트 바디 내로 배치하기 위한 또는 약물 인서트 또는 임플란트 바디로서 구성되는, 적어도 라타노프로스트를 포함하는 항녹내장제 및 폴리머 매트릭스
    를 포함하는 약물 코어로서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 적어도 44 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하고, 대상의 체강, 도관, 조직 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되며,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 제1 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 제1 용적 부분과 구분되는 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 제2의 동일한 용적 부분 내에 항녹내장제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 상기 대상의 눈 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 적응되는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  71. 제69항에 있어서,
    a) 상기 항녹내장제는 상기 폴리머 매트릭스를 통하여 균일하고 균질하게 분산되거나, b) 상기 항녹내장제는 상기 폴리머 매트릭스 내에서 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 내포물을 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  72. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 제1 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 제2의 동일한 용적 부분 내에 항녹내장제의 양과 약 30% 이하로 다른 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  73. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 제1 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 제2의 동일한 용적 부분 내에 항녹내장제의 양과 약 20% 이하로 다른 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  74. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 제1 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 제2의 동일한 용적 부분 내에 항녹내장제의 양과 약 10% 이하로 다른 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  75. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 제1 용적 부분 내에 항녹내장제의 양은 상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디의 다른 제2의 동일한 용적 부분 내에 항녹내장제의 양과 약 5% 이하로 다른 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  76. 제69항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 상기 폴리머 매트릭스를 통하여 균일하고 균질하게 분포되는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  77. 제69항에 있어서,
    상기 항녹내장제는 상기 폴리머 매트릭스 내에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 내포물을 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 고체 또는 액체 내포물은 약 20 ㎛ 미만의 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  79. 제77항에 있어서,
    상기 고체 또는 액체 내포물은 약 10 ㎛ 미만의 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  80. 제69항에 있어서,
    상기 폴리머 매트릭스는 비-생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  81. 제69항에 있어서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트 바디는 적어도 약 81 마이크로그램의 라타노프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  82. 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내에 또는 이에 인접하여 배치되도록 구성되는 임플란트로서,
    상기 임플란트는
    (a) 폴리머를 포함하는 매트릭스;
    (b) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되는 치료제; 및
    (c) 상기 매트릭스 내에 용해 또는 분산되며,
    (1) 부형제 부재시 비교 방출 속도에 대하여 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내로 상기 치료제의 방출 속도를 변경하거나,
    (2) 부형제 부재시 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 비교 적재에 대하여, 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하게 용해 또는 분산되는 치료제의 적재를 증가시키거나,
    (3) 부형제의 부재시에 비교 임플란트로부터 잔류 또는 침투 또는 이들 모두에 대하여, 생체 내 방출 부위에서 또는 이에 인접하여 상기 제제의 잔류를 증가시키거나, 상기 제제에 의한 인접하는 신체 조직의 침투를 증가시키거나,
    또는 이들의 조합을 위하여 구성되는 부형제
    를 포함하는 약물 코어
    를 포함하며,
    상기 매트릭스의 용적 부분 내 치료제의 양은 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 치료제의 양과 유사하고; 및, 임플란트 바디가 임의로, 체강, 조직, 도관, 또는 유체 내 배치를 위하여 그 안에 약물 코어를 수용하도록 적응되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  83. 제82항에 있어서,
    상기 임플란트는 그로부터 치료제를 방출하기 위하여 인간의 눈의 누점 내 배치되도록 적응되는 안구 임플란트인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서,
    상기 치료제는 상기 매트릭스 내에 실질적으로 균일하고 균질하게 용해되거나, 또는 상기 치료제는 약 50 마이크로미터 미만의 평균 직경을 가지며 서브 밀리미터 규모로 상기 매트릭스를 통하여 실질적으로 균일하게 분산되는 고체 또는 액체 내포물을 적어도 부분적으로 형성하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스는 임의로 가교결합되는 실리콘 또는 폴리우레탄 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  86. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 임플란트는 약물 코어를 부분적으로 둘러싸는 시스를 포함하며, 상기 시스체의 적어도 일부가 약물 코어 표면과 임플란트 바디 루멘의 벽 사이에 개재하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  87. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 임플란트는 상기 치료제, 부형제 및 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 포함하고, 상기 약물 코어는 임플란트 바디 루멘에 의하여 수용되는 시스를 임의로 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  88. 제87항에 있어서,
    상기 임플란트는, 상기 임플란트 바디 내에 배치되는 시스를 임의로 포함하는 상기 약물 코어가 인간의 눈의 누점 내에 배치되도록 적응되는 안구 임플란트를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  89. 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 코어는 포스포리피드, 다가알콜, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 조합을 포함하는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  90. 제88항에 있어서,
    상기 약물 코어 내에 함유되는 치료제는 프로스타노이드, 예를 들어, 녹내장 치료를 위하여 적응되는 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  91. 제88항에 있어서,
    상기 방출 속도는 환자의 누점 내에 배치되는 임플란트로부터 상기 치료제의 루액 내로의 방출 속도이며, 상기 방출 속도는 부형제 부재시의 방출 속도에 비하여 증가되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  92. 제91항에 있어서,
    상기 방출 속도는 누점 내에 상기 안구 임플란트의 배치 후 약 1 내지 약 10 일의 기간에 걸쳐 증가하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  93. 제82항에 있어서,
    상기 치료제는 부형제 부재시에 동등한 매트릭스 내에 비교적 균질한 분산액으로 달성될 수 있는 것보다 부형제 존재시에 상기 약물 코어의 매트릭스 내에 더 높은 적재 또는 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 약물 코어 내 치료제의 내포물이 상기 매트릭스 내에 존재하고, 상기 내포물은 부형제 부재시에 상기 치료제의 동등한 적재를 가지는 동등한 약물 코어 내 매트릭스 내의 내포물의 크기 및 분산에 비하여 상기 매트릭스 내에 더 균일한 크기이고 더 균일하게 분산되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  95. 제88항에 있어서,
    상기 부형제는 상기 치료제의 각막 침투를 증진시키도록 적응되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  96. 제88항에 있어서,
    상기 부형제는 눈의 조직 내에 또는 눈의 표면 상에 상기 치료제의 잔류를 증진시키도록 적응되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  97. 제82항에 있어서,
    상기 매트릭스의 용적 부분 내 상기 치료제의 양은 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 상기 치료제의 양과 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하 다른 것을 특징으로 하는 임플란트.
  98. 제82항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 코어는 존재한다면 시스체를 제외하고, 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%의 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  99. 제82항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스는 임의로 가교결합된 비-생분해성 실리콘, 또는 폴리우레탄, 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  100. 제99항에 있어서,
    상기 시스체는 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 적어도 하나를 포함하는 압출 또는 주조된 폴리머; 또는 스테인레스 스틸 또는 티타늄을 포함하는 금속을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  101. 제82항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 부형제, 불활성 충전 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 임플란트.
  102. 제88항에 있어서,
    상기 부형제는 포스포리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  103. 제102항에 있어서,
    상기 포스포리피드는 음전하를 띠는 포스포리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  104. 제103항에 있어서,
    상기 포스포리피드는 에그 포스파티딜글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  105. 제102항에 있어서,
    상기 포스포리피드는 16 개 이하의 탄소 원자를 가지는 지방 아실 모이어티를 함유하는 즈비터이온성 포스포리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  106. 제105항에 있어서,
    상기 포스포리피드는 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  107. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제의 눈 또는 루액 내로의 방출 속도는 상기 부형제를 포함하지 않는 유사한 임플란트로부터의 치료제의 방출 속도에 비하여 증가되는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  108. 제88항에 있어서,
    상기 부형제는 다가알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  109. 제108항에 있어서,
    상기 다가 알콜은 글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  110. 제88항에 있어서,
    상기 부형제는 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  111. 제110항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG-400을 포함하는 것을 특징으로 하는 안구 임플란트.
  112. 제88항의 안구 임플란트의 제조 방법으로서,
    상기 매트릭스 폴리머가 가교결합된 실리콘이고, 상기 치료제가 라타노프로스트이고, 상기 부형제가 포스포리피드, 다가알콜 또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 이의 조합을 포함하며,
    상기 방법은
    실리콘 파트 A, 라타노프로스트, 및 부형제를 혼합하면서 결합한 다음,
    실리콘 파트 B 및 가교제를 혼합하면서 첨가한 다음,
    압력 하에, 주변 온도 이하에서, 상기 혼합물을 비투과성 물질을 포함하는 튜브 내로 압출한 다음,
    상기 튜브 내에서 상기 혼합물을 경화한 다음,
    상기 경화되고 충전된 튜브를 각각 임플란트용 약물 코어인 부분들로 절단하는 것을 포함하는 방법.
  113. 제112항에 있어서,
    상기 가교제는 테트라에틸오르토실리케이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제112항에 있어서,
    상기 포스포리피드는 포스파티딜글리세롤 또는 디미리스토일 포스파티딜콜린인 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제112항에 있어서,
    상기 다가알콜은 글리세롤인 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제112항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG400인 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제112항에 있어서,
    상기 방출 속도는 환자의 누점 내 배치되는 임플란트로부터 상기 치료제의 루액 내로의 방출 속도이며, 상기 방출 속도는 부형제의 부재시의 방출 속도에 비하여 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  118. 제117항에 있어서,
    상기 방출속도는 누점 내 안구 임플란트의 배치 후 약 1 내지 약 10일의 시간에 걸쳐 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 제112항에 있어서,
    상기 치료제는 부형제 부재시 동등한 매트릭스 내 동등하게 균질한 분산액으로 달성될 수 있는 것보다, 부형제 존재시 약물 코어 내 매트릭스 내에 더 높은 적재 또는 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제119항에 있어서,
    상기 약물 코어 내 치료제의 내포물이 상기 매트릭스 내에 존재하고, 상기 내포물은 부형제 부재시에 상기 치료제의 동등한 적재를 가지는 동등한 약물 코어 내 매트릭스 내의 내포물의 크기 및 분산에 비하여 상기 매트릭스 내에 더 균일한 크기이고 더 균일하게 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제112항에 있어서,
    상기 부형제는 상기 치료제의 각막 침투를 증진시키도록 적응되는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제112항에 있어서,
    상기 부형제는 눈 조직 내에 또는 눈 표면 상에 치료제의 잔류를 증진시키도록 적응되는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제112항에 있어서,
    상기 매트릭스의 용적 부분 내 상기 치료제의 양은 상기 매트릭스의 다른 동일 용적 부분 내 상기 치료제의 양과 약 30% 이하, 또는 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하 다른 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020117019322A 2009-01-23 2010-01-22 하나 이상의 제제의 서방형 전달 KR20110129869A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14686009P 2009-01-23 2009-01-23
US61/146,860 2009-01-23
US15290909P 2009-02-16 2009-02-16
US61/152,909 2009-02-16
US22889409P 2009-07-27 2009-07-27
US61/228,894 2009-07-27
US27700009P 2009-09-18 2009-09-18
US61/277,000 2009-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110129869A true KR20110129869A (ko) 2011-12-02

Family

ID=42356409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117019322A KR20110129869A (ko) 2009-01-23 2010-01-22 하나 이상의 제제의 서방형 전달

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20100209477A1 (ko)
EP (1) EP2389221B1 (ko)
JP (2) JP5885244B2 (ko)
KR (1) KR20110129869A (ko)
CN (2) CN102341144B (ko)
AU (1) AU2010206610A1 (ko)
BR (1) BRPI1007318A2 (ko)
CA (1) CA2750381C (ko)
CO (1) CO6400201A2 (ko)
HK (1) HK1162151A1 (ko)
IL (1) IL214199A0 (ko)
MX (1) MX2011007804A (ko)
RU (1) RU2011134043A (ko)
SG (1) SG173069A1 (ko)
WO (1) WO2010085696A2 (ko)
ZA (1) ZA201105345B (ko)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1765454B1 (en) 2004-07-02 2016-04-13 Mati Therapeutics Inc. Treatment medium delivery device for the eye
US7998497B2 (en) 2006-03-31 2011-08-16 Qlt Inc. Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy
KR20100067099A (ko) 2007-09-07 2010-06-18 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 눈물 임플랜트 검출
WO2009032328A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Qlt Plug Delivery, Inc Lacrimal implants and related methods
JP2011520805A (ja) * 2008-05-09 2011-07-21 キューエルティー プラグ デリバリー，インク． 緑内障および高眼圧症治療のための活性剤の持続送達
SG174133A1 (en) * 2009-02-23 2011-10-28 Quadra Logic Tech Inc Lacrimal implants and related methods
US9421127B2 (en) 2009-03-31 2016-08-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs
TWI495459B (zh) * 2009-03-31 2015-08-11 Johnson & Johnson Vision Care 淚管塞（二）
WO2010141729A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Forsight Labs, Llc Anterior segment drug delivery
EP2480186A1 (en) * 2009-09-21 2012-08-01 Vidus Ocular, Inc. Uveoscleral drainage device
US9259352B2 (en) 2010-03-29 2016-02-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs
US9259351B2 (en) 2010-03-29 2016-02-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs
SG187770A1 (en) 2010-08-12 2013-03-28 Univ Nanyang Tech A liposomal formulation for ocular drug delivery
US8591484B2 (en) 2010-09-15 2013-11-26 AlphaMed, Inc. Lacrimal punctum measurement and occlusion
US8783451B2 (en) * 2011-02-18 2014-07-22 Allergan, Inc. Unit dose breakable vial with integrated brush applicator
EP2701680B1 (en) 2011-04-29 2018-10-31 Allergan, Inc. Sustained release latanoprost implant
CN103889401B (zh) 2011-08-29 2017-10-13 Qlt公司 持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压
US9974685B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Mati Therapeutics Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension
EP2755615B1 (en) 2011-09-14 2022-04-06 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert apparatus
US8834406B2 (en) * 2011-10-21 2014-09-16 Snyder Biomedical Corporation Biocompatible glaucoma drainage device
SG11201401851UA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Presage Biosciences Inc Methods for drug delivery
US20130220346A1 (en) * 2012-02-28 2013-08-29 Victor Lust Balloon punctal plug
JP6213560B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-18 マティ セラピューティクス，インク． 薬剤送達システムならびに開放隅角緑内障および高眼圧症を治療する方法
US9827250B2 (en) * 2012-07-31 2017-11-28 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Lens incorporating myopia control optics and muscarinic agents
CN103767822A (zh) * 2012-10-24 2014-05-07 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 辅助装置及利用该辅助装置进行眼药水投药的方法
DK2911623T3 (da) 2012-10-26 2019-10-28 Forsight Vision5 Inc Oftalmisk system til langvarig frigivelse af lægemiddel til øjet
CN105142710A (zh) 2013-01-15 2015-12-09 科罗拉多州立大学董事会,公司实体 泪腺***给药装置
EP3669865A1 (en) * 2013-10-31 2020-06-24 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
WO2017007819A1 (en) * 2015-07-06 2017-01-12 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal drainage system diagnostic implant
EP3324973B1 (en) * 2015-07-21 2020-06-03 Avedro, Inc. Treament of an eye with a photosensitizer
US11857461B2 (en) 2015-11-23 2024-01-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal system for drug delivery
RU2613435C1 (ru) * 2015-12-17 2017-03-16 Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Дренаж для хирургического лечения глаукомы
US11207211B2 (en) 2016-05-20 2021-12-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lacrimal drug delivery device
US11406532B2 (en) * 2016-07-13 2022-08-09 Mati Therapeutics Inc. Static pin insertion tool for lacrimal implant
DK3518897T3 (da) * 2016-09-30 2022-03-07 Mati Therapeutics Inc Depotformulering af optalmisk lægemiddel og anvendelser deraf
US10603274B2 (en) * 2016-09-30 2020-03-31 Mati Therapeutics Inc. Ophthalmic drug sustained release formulation and uses thereof
CN106963543A (zh) * 2017-02-16 2017-07-21 武汉奥绿新生物科技股份有限公司 引流型柔性微型支架及医疗器械
US11806493B2 (en) * 2018-02-02 2023-11-07 Tusker Medical, Inc. Systems, apparatus, and methods for transport and delivery of therapeutic substance to middle ear
US20200268554A1 (en) * 2018-05-12 2020-08-27 Goldenbiotech, Llc Self-Retaining Implantable Drug Delivery Device
WO2020006000A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implants for release of lipophilic or amphiphilic pharmaceutical substances
EP3946185A4 (en) * 2019-04-02 2022-11-30 The Regents of the University of California METHOD AND DEVICE FOR ALTERING THE CORNEA BY MEANS OF ELECTROCHEMISTRY
TWI819268B (zh) 2020-01-16 2023-10-21 詹姆斯 Ｗ 希爾 藉由基因轉導改變眼睛顏色
EP4121751A4 (en) * 2020-03-19 2024-04-10 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Navy CONCENTRIC PERMEATION SYSTEM FOR TRANSFERRING NEUTRAL GASEOUS MATERIAL
US20210338481A1 (en) * 2020-04-20 2021-11-04 Bruce B. Becker Lacrimal gland implant for drug delivery and method
WO2022055825A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Oasis Medical, Inc. Devices and methods for occluding the punctal opening
CA3209420A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Peter Jarrett Intracanalicular depot inserter device
DE102021202061A1 (de) * 2021-03-03 2022-09-08 B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft Medizinprodukt, Funktionsteil für ein Medizinprodukt und Verfahren zum Sterilisieren und/oder zum Herstellen von Sterilisationsbeständigkeit eines Medizinprodukts oder Funktionsteils
JP2024517970A (ja) * 2021-05-14 2024-04-23 グラウコス コーポレイション 涙点プラグの材料及び方法
WO2024097437A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Becker Bruce B Anchored lacrimal caruncle implant for drug delivery and method

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281654A (en) * 1980-04-07 1981-08-04 Alza Corporation Drug delivery system for controlled ocular therapy
ES2078175B1 (es) * 1993-12-31 1996-10-16 Cusi Lab Formulacion farmaceutica conteniendo clobetasona y tobramicina y sus aplicaciones.
US6196993B1 (en) * 1998-04-20 2001-03-06 Eyelab Group, Llc Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye
US6566345B2 (en) * 2000-04-28 2003-05-20 Fziomed, Inc. Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery
US6534693B2 (en) * 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
FR2834446B1 (fr) * 2002-01-08 2004-02-13 Ioltechnologie Production Clou meatique a expansion
WO2003062412A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Takara Bio Inc. Fucane sulfate
US20040043067A1 (en) * 2002-06-19 2004-03-04 Salamone Joseph C. Fluorosiloxane matrix controlled diffusion drug delivery systems
FR2844182B1 (fr) * 2002-09-11 2004-12-03 Humanoptics Ag Bouchon d'obturation d'un canalicule lacrymal
US7785578B2 (en) * 2002-10-11 2010-08-31 Aciont, Inc. Non-invasive ocular drug delivery
AU2004215898A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Medivas, Llc Bioactive stents and methods for use thereof
US7662864B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
US20050129731A1 (en) 2003-11-03 2005-06-16 Roland Horres Biocompatible, biostable coating of medical surfaces
US20050232972A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Steven Odrich Drug delivery via punctal plug
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
WO2006002366A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular devices, methods and systems
DE602005024026D1 (de) 2004-08-27 2010-11-18 Yokohama Rubber Co Ltd Notlaufstützkörper für luftreifen
US7998497B2 (en) * 2006-03-31 2011-08-16 Qlt Inc. Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy
BRPI0713719A2 (pt) * 2006-06-21 2012-10-30 Johnson & Johnson Vision Care plugues punctais para a entrega de agentes ativos
US9173773B2 (en) * 2006-06-21 2015-11-03 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plugs for the delivery of active agents
CN101505695A (zh) * 2006-06-21 2009-08-12 庄臣及庄臣视力保护公司 用于递送活性试剂的泪点塞
EP2097044A4 (en) * 2006-12-26 2012-10-10 Quadra Logic Tech Inc DRUG RELIEF IMPLANTS FOR INHIBITING OPTICAL DEFECTS
UY30883A1 (es) * 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
US20080299176A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Yu-Chin Lai Drug delivery device comprising crosslinked polyurethane-siloxane-containing copolymers
CN101327356A (zh) * 2007-06-21 2008-12-24 庄臣及庄臣视力保护公司 用于输送活性剂的泪点塞
CN101327357A (zh) * 2007-06-21 2008-12-24 庄臣及庄臣视力保护公司 用于输送活性剂的泪点塞
CN102112076B (zh) * 2007-09-07 2015-04-22 马缇医疗股份有限公司 泪腺植入物及相关方法
CN103349799B (zh) 2007-09-07 2016-01-20 马缇医疗股份有限公司 用于持续释放治疗药物的药物核心
CN102670352A (zh) * 2007-09-07 2012-09-19 Qlt股份有限公司 用于泪腺植入物的***和抽出工具
WO2009032328A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Qlt Plug Delivery, Inc Lacrimal implants and related methods
KR20100067099A (ko) * 2007-09-07 2010-06-18 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 눈물 임플랜트 검출
AU2009215897A1 (en) * 2008-02-18 2009-08-27 Qlt Inc. Lacrimal implants and related methods
JP5552482B2 (ja) * 2008-04-30 2014-07-16 キュー エル ティー インク． 複合涙管挿入物および関連する方法
EP2328527A1 (en) * 2008-07-08 2011-06-08 QLT Plug Delivery, Inc. Lacrimal implant body including comforting agent
CA2747556A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Qlt Inc. Substance delivering punctum implants and methods
SG174133A1 (en) * 2009-02-23 2011-10-28 Quadra Logic Tech Inc Lacrimal implants and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
US20150133546A1 (en) 2015-05-14
EP2389221A4 (en) 2017-11-01
CN104306103A (zh) 2015-01-28
ZA201105345B (en) 2012-03-28
MX2011007804A (es) 2011-12-06
CO6400201A2 (es) 2012-03-15
US20100209477A1 (en) 2010-08-19
JP5885244B2 (ja) 2016-03-15
HK1162151A1 (en) 2012-08-24
US20150064230A1 (en) 2015-03-05
EP2389221A2 (en) 2011-11-30
CN102341144B (zh) 2014-10-29
WO2010085696A3 (en) 2010-11-04
CA2750381A1 (en) 2010-07-29
CN104306103B (zh) 2017-04-19
AU2010206610A1 (en) 2011-08-11
JP2016127945A (ja) 2016-07-14
BRPI1007318A2 (pt) 2019-04-09
WO2010085696A9 (en) 2011-06-03
SG173069A1 (en) 2011-08-29
EP2389221C0 (en) 2023-08-16
JP2012515628A (ja) 2012-07-12
CA2750381C (en) 2021-03-16
WO2010085696A2 (en) 2010-07-29
CN102341144A (zh) 2012-02-01
EP2389221B1 (en) 2023-08-16
IL214199A0 (en) 2011-08-31
RU2011134043A (ru) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5885244B2 (ja) １つまたは複数の薬剤の徐放性送達
US10632012B2 (en) Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension
TWI454285B (zh) 治療青光眼及高眼壓之活性劑之持續釋放輸送
US20090318549A1 (en) Combination treatment of glaucoma
JP6213560B2 (ja) 薬剤送達システムならびに開放隅角緑内障および高眼圧症を治療する方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid