KR20110128329A - 인산염 흡착제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 주제는 인산염 흡착용 약학 제제로서 사용하기 위한 것으로서, 특히 고인산 혈증, 만성 신질환 뿐만 아니라 혈액 투석 환자의 치료용 약학 제제로서 사용하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물을 포함하는 조성물이다.

Description

인산염 흡착제 {PHOSPHATE ADSORBENT}

본 발명의 주제는 인산염 흡착용 약학 제제로서 사용하기 위한, 특히 고인산 혈증, 만성 신질환(腎疾患) (CKD) 환자만이 아니라 혈액 투석 환자 치료용 약학 제제로서 사용하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물을 포함하는 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물은 인간의 치료에 사용될 수 있을 뿐 아니라 수의약품의 분야에도 사용될 수 있다.

만성 신질환을 앓는 환자들은 대부분 칼슘 및 인(燐) 자가 조절 장애도 역시 앓게 된다는 사실은 잘 알려져 있다. 그러므로, 신질환에 있어서 가장 흔하게 수반되는 질환으로서 신성 골증(腎性骨症, renal osteopathy)을 언급하지 않을 수 없다.

신성 골증에 있어서, 뼈 내로의 칼슘 삽입 (intercalation)의 감소가 뒤따르는 소장의 칼슘 재흡수의 감소는 무기물화 결핍 및 골다공증에서 발현되는 소위 저칼슘혈증 (acalcinosis)을 일으킨다. 그 밖에, 신성 골증에 있어서, 불충분하게 배출되면, 고인산 혈증 (hyperphosphataemia)을 일으키는 혈중 인 농도의 증가가 초래된다는 것을 알 수 있다. 두 가지 현상의 상호 작용은 골파괴를 일으키는 이차적인 부갑상선 항진증 (hyperparathyroidism)으로 분명해진다.

그러므로, 특히 만성 신질환과 같은 신장 질환에 있어서, 소장내 및 혈액 또는 혈장내의 인 축적을 양호하게 조절하는 것은 이차적인 부갑상선 항진증 및 전이성 석회화를 방지하는 데 필요하다.

일반적인 인의 감소 과정은 초기 단계의 신장 질환에 있어서의 혈장의 인 농도를 조절하기에 충분할는지도 모르는 인의 식이 제한으로 나타나야 한다. 후기 단계에서 또는 치명적인 신질환 및 특히 장기 투석 중에는 인의 소변 배출은 통상 최소이다.

그 밖에, 식이 제한은 종종 인 제한 및 충분한 단백질과 무기질 공급간의 적절한 균형을 보장할 수 없으므로, 균형잡힌 영양이 보장될 수 없다. 그러므로, 특히 신질환이 진행된 단계에서는 일정의 병리적 인 농도는 거의 보상될 수 없다.

결과적으로, 의학 분야에서는 인산염 결합제의 투여가 광범위하게 시행된다.

잘 알려져 있는 인산염 결합제는 금속 이온 함유 조성물들로서, 대부분 무기염 또는 금속 이온 함유 중합체, 예컨대 단일 물질 형태인 세블라머 (Sevelamer)이다.

매우 흔한 인산염 결합 흡착제는 알루미늄 함유염 또는 수산화알루미늄 또는 탄산수산화알루미늄 및 기타 알루미늄(III) 조성물 등의 조성물 계열이다. 이러한 알루미늄계 인산염 흡착제의 한 가지 커다란 단점은 위액과 접촉시의 부분적인 용해성과 위(胃)와 위장관에서의 Al^{3 +} 방출에서 발견될 수 있다. Al^{3 +} 축적의 독성 효과는 결국 뇌병증을 일으킬 수 있다.

그 대신, US 4,970,079호에 개시되어 있는 바와 같은 칼슘염, 예컨대 아세트산칼슘 및 탄산칼슘, 마그네슘염, 예컨대 탄산마그네슘, 탄산란타늄, 철 화합물, 예컨대 시트르산철, 아세트산철, 안정화 산화철, 수산화철, 수산화산화철 (Fe(O)OH) 또는 철 착물이 인산염과 결합할 수 있다는 사실이 발견되고 일반적으로 인정되고 있다. 그러나, 전술한 화합물들 또는 이들의 이온들도 역시 이들 화합물들이 용해성이거나 식품 또는 위액과 혼합시 용해되는 경우에 흡수될 수 있다. 따라서, 예컨대 탄산염처럼 용해되기 어려운 염이 위액 중의 염산과 반응할 수 있으며, Ca^{2 +} 또는 Mg^{2 +}을 형성할 수 있다. 철 Fe^{3 +} 화합물의 경우, 나아가 아스코르브산과 혼합되는 경우, Fe^{2 +}이 형성될 수 있다. 이들 이온은 모두 생리적 경로에 의하여 흡수될 수 있다.

시판 중이고 일반적으로 의약 분야에서 설명되어 있는 인산염 결합 제제는, 사용되는 화합물의 흡수 가능성이 가장 높아 때로는 생리적 요구량을 초과하는 과량의 이온 투여를 일으키는 소위 단일 제제로 이루어진다. 이러한 과투여는 생리적 균형을 방해하고 나아가 그러한 무기질 과투여에 기인하는 추가의 부작용으로 생체에 부담을 줄 수도 있다. 예컨대, 과량의 칼슘 이온의 과투여와 재흡수는 고칼슘 혈증을, 그리고 다량의 마그네슘은 고마그네슘 혈증을 야기하고, 예컨대 설사를 동반한다. 그러므로, 이러한 제제를 단일 제제로 사용하는 데에는 제약이 있다.

고인산 혈증 치료용 제제에 있어서 인산염 결합능이 있는 1종 이상의 제제와의 조합이 예컨대 EP 1 046 410호 A2에 개시되어 있는데, 이는 칼슘 및 마그네슘 함유 인산염 결합제의 사용을 언급하고 있으며, 생리 조건하에서 용해하기 쉬운 칼슘 및 마그네슘 화합물의 동시 투여를 특징으로 하고 있다. 이 발명에 따르면, 칼슘 및 마그네슘 이온의 재흡수는 상호 존재에 의하여 억제된다는 효과에 대하여 동시 투여가 유리한 것으로 설명하고 있다.

그럼에도 불구하고, 충분한 인산염을 흡착시키기 위한 효율적인 투여량은 높아야 하며, 상기 억제 효과는 일시적이므로 칼슘 및 마그네슘 과투여의 위험이 상존한다.

그런데, EP 0150792호는 생리 조건 (pH 6 내지 9를 의미)에서 거의 용해되지 않는 고인산 혈증 치료용의 칼슘 및/또는 마그네슘 함유 화합물을 함유하는 제제를 개시하고 있다. 이러한 거의 용해되지 않는 염은 위액에서 발견되는 산성 pH와 같이 낮은 pH에서 용해성을 나타낸다. 그러므로, 이러한 조성물은 위에서의 용해 및 재흡수를 방지하기 위하여 장용 피복 제제로 하여 투여되어야 한다.

EP 0 868 125호 Bl은, 아세트산칼슘 등의 칼슘염 1종 이상을 추가로 함유할 수 있는 탄수화물 또는 흄산을 사용하여 안정화시킨 수산화철(III)에 기초한 인산염 흡착 조성물의 발명에 대하여 설명하고 있다. 그러한 아세트산칼슘의 첨가는 특히 pH가 5 초과의 높은 pH에서 상기 발명에 따른 수산화철 조성물의 인산염 결합능을 향상시킨다고 설명되어 있다. 충분한 인산염 흡착을 달성하려면, 이러한 제제에 사용되는 아세트산칼슘 등의 칼슘염 및 수산화철 등의 인산염 결합 화합물의 양이 고농도이어야 한다. 더욱이, 이러한 조성물에 아세트산염을 사용하면, 알칼리 혈증을 일으킬 수 있다.

또한, 철 및 칼슘염의 혼합물을 함유하는 인산염 결합 조성물은 DE 32 28 231호 Al에 의하여 알려져 있으며, 특히 칼슘 이온이 철 이온 또는 다른 미량 원소, 예컨대 마그네슘 또는 아연 등에 의하여 부분적으로 치환된 칼슘 함유 다당류 군으로부터의 칼슘 함유 중합체에 기초한 칼슘염에 대하여 언급하고 있다. 투여되는 이러한 다당류의 제조는 복잡하며, 정의된 이온 비율을 정확히 달성하기가 쉽지 않다. 그러한 조성물에 대하여 생리적으로 관련이 있는 인산염 결합 이온의 함량 또는 몰비는 정의되어 있지 않다.

고인산 혈증 치료에 있어서 또 한 가지 인산염 결합용 조성물은 US 2004/0105896호에 설명되어 있는데, 특정의 인산염 결합능이 있으며, 란타늄, 세슘 등을 비롯한 각종 금속을 함유하는 소위 "혼합 금속 화합물"에 대하여 언급하고 있다. 한 가지 특정의 실시 상태에 따르면, 상기 혼합 금속 화합물은 칼슘, 마그네슘 및 철 이온을 예상 몰비 3 : 3 : 2로 함유할 수 있다. 이러한 혼합 금속 화합물 제제는 알칼리 조건하에서의 목적 금속 이온의 황산염 용액의 공침(共沈)을 포함한다. 이러한 침전 과정에 있어서, 공침되는 화합물들간에 화학 반응이 일어나고, 그 결과 화학 결합을 통하여 상호 연결된 화합물들을 함유하는 공침 화합물이 된다. 따라서, 이러한 침전법은 복잡한 과정이라는 사실도 역시 명백해진다. 그 밖에, 유효 이온 함량 분석으로부터 상기 예상 값에 도달하지 못하는 것을 볼 수 있다. 사실상, 칼슘, 마그네슘 및 철을 함유하는 전술한 특정의 혼합 금속 화합물은 Ca^{2 +} : Mg²⁺ : Fe^{3 +}의 측정비가 2.9 : 2.3 : 2를 나타낸다. 칼슘, 마그네슘 및 철 이온의 몰비를 변화시켜 침전을 얻는 것 또는 상기 이온들을 실제로 요구되거나 예상되는 양으로 함유하는 조성물을 제조하기 위한 용액에 대한 설명은 없다. 공침법으로는 매우 제한적인 몰비만이 달성될 수 있는데, 이는 여전히 원소들 중의 한 가지 원소를 과투여할 위험성을 나타내는 것이다. 더욱이, 이러한 공침은 pH에 매우 의존적인 인산염 흡착능을 나타낸다고 설명되어 있다. 그 밖에, 변성되고 건조된 침전은 미변성 및 습윤 침전에 비하여 저감된 흡착능을 나타낸다.

US 2004/0105896호의 발명자 웹 (M . Webb) 및 로버츠 (N. B. Roberts)의 과학 간행물 [Journal of Pharmaceutical Sciences (VoI, 91 , No. 1 , 2002, 53 ~ 66)]에 따르면, 그들의 실험에서 혼합 금속 화합물들은 혼합된 금속수산화물로 알려진 화합물류에 속하는 것으로서, 이들은 "층상 이중 수산화물," "하이드로탈시트 물질" 또는 "하이드로탈시트"라고도 일컬어진다. 하이드로탈시트는 층상 무기질이고, 분말, 입자 또는 과립상 금속염의 물리적 혼합물 또는 배합물과는 전적으로 명백히 다르다고 잘 알려져 있다.

알칼리 용액 중에서 각종 금속 화합물을 공침시킴으로써 얻을 수 있는 또 다른 혼합 금속 화합물은 WO 2007/088343호에 알려져 있다. 전술한 US 2004/01 05896호의 공침과는 반대로, WO 2007/088343호에 따른 혼합 금속 화합물은 철 이온과 마그네슘 또는 칼슘 이온의 조합, 좋기로는 마그네슘 및 철 이온과 같이 두 가지 상이한 금속 이온만을 함유한다. Fe, Mg 및 Ca 이온의 침전은 기재되어 있지 않다.

본 발명의 목적은 특히 절대 흡수량의 최소화와 관련하여, 성분들의 생리적 흡수를 고려한 1일 권장값에 대한 인산염 결합능이 충분한 조성물을 제공하기 위한 것이다. 더욱이, 그러한 조성물은 투여되는 인산염 결합 화합물의 과투여를 일으키는 일이 없이 광범위한 pH에 걸쳐 인산염의 효율적 결합이 가능하고, 따라서 불필요한 부작용이 회피되는 것이어야 한다.

또한, 그러한 조성물의 제법은 용이하고 재현 가능하여야 하며, 회수율이 신뢰할만하고, 따라서 몰 값이 정확히 정의된 조성물의 제조가 가능하여야 한다. 그 밖에, 이러한 제법은 관련된 금속 이온 함유량이 매우 다양한 조성물을 제공하여야 한다.

놀랍게도, 생리 조건하의 인산염 결합에 있어서, 금속 이온 흡수를 생리적으로 허용 가능한 양으로 제한함으로써, 생리적 평형을 교란시킴이 없고, 따라서 과투여에 따른 불필요한 부작용을 회피할 수 있는, 예컨대 고인산 혈증의 치료, CKD 환자의 치료 및/또는 혈액 투석 환자의 치료를 위한 양호한 치료 요법이라는 목적을, 칼슘, 마그네슘 및 철 화합물의 최적 조합에 의하여 이룰 수 있다는 사실이 밝혀지게 되었다. 놀랍게도, 이러한 조합으로 조성물에 특히 CKD 및 혈액 투석 질환의 철 흡수율을 고려한 1일 권장 (식이) 허용량 (RDA)만을 사용하는 관련된 염들의 혼합물을 포함하는 조성물이 가능하다는 사실이 밝혀지기에 이르렀다.

본 발명의 발명자들은 고인산 혈증의 치료에 있어서 칼슘염 (예컨대, 아세트산염 또는 탄산염)의 형태로 2000~3000 mg의 칼슘량이 인산염을 흡착하기 위한 칼슘염의 1일 권장량에 해당한다고 전제하였다. 또한, 1000 mg의 마그네슘량이 치료 목적의 인산염을 흡착하기 위한 탄산마그네슘의 1일 권장량에 해당한다.

칼슘 및 마그네슘의 생리적 흡수를 위한 1일 권장 식이 섭취량은 대략 치료상 투여되는 각 양의 1/3, 즉 하루에 800 mg의 칼슘 및 300 mg의 마그네슘에 불과하기 때문에, 치료 목적으로 하는 이러한 다량의 투여량은, 전술한 바와 같이, 과투여의 가능성을 내포하고 있다. 또한, 1일 식사도 역시 일반적으로 RDA에 이르는 칼슘 및 마그네슘을 함유하고 있다는 것이 지적되어야 한다. 그러나, 본 발명은 1일 총섭취량이 RDA 값의 약 2배를 초과하지 않고 단일한 칼슘 및 마그네슘 인산염 결합제만을 이용하는 경우의 섭취량 미만이 되도록 해준다. 고령의 환자들에게 있어서, 식사로 섭취되는 칼슘 및 마그네슘의 양이 적으므로, 과투여 문제의 심각성은 낮다.

본 발명의 발명자들은 1일 권장 섭취량에 따른 양으로 칼슘 및 마그네슘을 조합함으로써 권장되는 인산염 결합 값 또는 결합능을 달성할 수 있다는 사실을 밝혀내기에 이르렀으며, 각각의 1일 권장 섭취량은 치료 목적에 필요한 인산염 결합 값의 대략 1/3을 나타내고, 나머지를 철 함유 인산염 결합 화합물 군으로부터 선택되는 생리적으로 허용될 수 있는 제3의 인산염 결합 화합물로 보충한다. 놀랍게도, 이러한 조성물에 의하여, 생리적으로 흡수 가능한 화합물을 과투여하는 일이 없이, 권장되는 인산염 결합 값이 달성될 수 있다.

또한, 수종의 강력한 인산염 결합제의 조합을 포함하는 그러한 조성물에 의하여, 본 발명은 광범위한 pH 범위에 걸쳐, 특히 인산염 결합능을 향상시키고 투여 화합물의 흡수량 저감에 관한 효율이 개선된다는 특징이 있는 인산염 결합제를 제공한다.

그 밖에, 물리적인 혼합물 내에, 수종의 강력한 인산염 결합제를 특히 이들의 염의 형태 또는 분말로서 혼합 또는 조합한 용액은, 회수율이 높고 용이하고 재현 가능하게 수행될 수 있는 조성물의 제법을 제공한다. 이러한 혼합 또는 조합 공정은 반드시 복잡하거나 정교한 공정 단계 또는 주의를 요하는 반응 조건에 구속되지 않는다. 또한, 단지 수종의 염 또는 분말을 혼합한다는 것은, 혼가(混加) 물질 및 이들의 활성과 관련하여 생성되는 혼합물에 높은 다양성을 부여할 수 있는데, 이는 후술하는 바와 같이, 인산염 흡착을 요하는 환자의 개별적인 증상을 고려할 수 있게까지도 해준다. 특히, 철 화합물은 인산염 결합능 또는 활성이 상이할 수 있으므로, 본 발명은 다양한 화합물들의 이러한 일정치 않은 활성이라는 잠재성에도 불구하고, 인산염 흡착능이 안정된 고도로 응용 가능한 계(系)를 제공한다.

또한, 상이한 성분들의 조성 및 양을 변화시킴으로써, 고인산 혈증 환자의 치료시의 최종 조성물을 특정의 요건, 예컨대 요구되는 인산염의 흡착도와, 칼슘, 마그네슘 또는 철의 추가적인 치환에 관하여 또는 환자의 개별적인 물리적 상태 (예컨대 체중, 성별, 나이, 임신 등)에 따라 변화시킬 수 있다.

전술한 인용 문헌들 중에 어느 것도 고인산 혈증 또는 만성 신질환을 치료하기 위한 또는 혈액 투석 환자를 치료하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 물리적인 배합물 또는 혼합물을 개시하고 있지 않다. 또한, 본 발명에 의하여 제공되는 바와 같은 3종의 염 성분들의 조합은 현재의 기술 상태로부터 자명하지 않다. EP 1 046 410호 A2, EP 0 150 792호 A2, 또는 EP 0 868 125호 Bl 등의 2종 이상의 인산염 결합염으로 이루어지는 혼합물을 개시하는 이들 문헌은 추가의 상이한 금속 이온을 포함하는 인산염 결합 성분을 더 첨가하는 것이 우수할 수 있다는 어떠한 단서도 제시하고 있지 않다. 또한, 각각 그 자체 인산염 결합능을 제공하는 3종의 상이한 금속 이온염들로 이루어지는 조성물은 이러한 조성물의 인산염 결합능을 향상시키는 한편, 그와 동시에 투여 성분을 1일 권장 허용량에 따른 양으로 최소화할 수 있다는 어떠한 단서도 발견할 수 없다. 더구나, 상기 문헌들 중의 어느 하나도 현재 사용량을 1일 권장량까지 낮추고, 그 결과 부족한 인산염 결합능을 제3의 인산염 결합 화합물을 첨가함으로써 보충할 수 있는 가능성을 제시하고 있지 않다.

3종의 금속 이온을 모두 포함하고 있는, DE 32 28 231호 Al 및 US 2004/0105896호에 개시되어 있는 조성물들은, 접근이 용이한 몰비의 각종 금속 이온들의 복잡한 반응 공정을 통하여 얻을 수 있는 제한된 범위의 조성물만을 제공하고 있다. 이러한 개시 내용으로부터는, 관련 금속 이온들의 무기염의 혼합물 또는 배합물만으로는 인산염 결합시 긍정적인 효과가 제공된다는 어떠한 정보도 역시 얻을 수 없다. 나아가, DE 32 28 231호 Al 및 US 2004/0105896호의 어느 것도 1일 권장량에 따른 양에 관하여, 금속 이온의 함량의 저감 가능성에 대한 어떠한 정보도 제시하고 있지 않다. DE 32 28 231호 Al은 금속 이온들의 함량 또는 이들 성분의 몰비에 대하여 전혀 아무것도 설명하지 않고 있으나, US 2004/0105896호는 침전 자체 중의 몰비가 예상되는 한 가지 실시 상태만을 언급하고 있는데, 이는 제시된 반응 공정으로는 달성될 수 없는 것이다. US 2004/0105896호는 투여되는 금속 이온 함량의 총량 또는 상이한 몰비 함량의 특정한 효과에 대하여 아무것도 개시하고 있지 않다. US 2004/0105896호에 따른 조성물에서 선택한 몰비는 어떠한 현저한 효과 또는 특정의 생성물 특성으로부터 결과된 것으로 보이지 않으며, 상기 이온의 1일 권장 허용량과 관련한 상기 비율에 대하여는 아무런 언급도 없다. 그러므로, 나타낸 몰비는 우연히 선택되게 된 것이다.

나아가, US 2004/0105896호는 보충되는 금속 이온의 비를 변경시키고 또는 균형을 맞추는 가능성을 개시하거나, 매우 다양한 화합물들을 조합하고, 경우에 따라서는 인산염 결합능을 안정하게 유지하는 가능성도 제시하고 있지 않다. 이에 따라, US 2004/0105896호는 결과적으로 인산염 결합능을 손상시키는 일이 없이 단일 성분의 조성물의 균형을 맞춤으로써 활성 변경의 조절 가능성을 제공하는 것이 아니라는 사실이 확실하다.

그러므로, 본 발명의 목적은 칼슘염, 마그네슘염 및 철염을 포함하는, 인산염 흡착용 약학 제제로 사용하기 위한 조성물을 제공하기 위한 것으로서, 체내 및/또는 체액으로부터의, 대사 경로 내에서 내부적으로 또는 외부적으로, 예컨대 투석액으로부터의 인산염을 흡착하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명의 목적은 고인산 혈증의 치료, 만성 신질환 (CKD) 환자의 치료 및/또는 혈액 투석 환자를 치료하기 위한 약학 제제로서 사용하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 명세서에 있어서, "염"이라는 용어는 양(陽)으로 하전된 칼슘, 마그네슘 또는 철 원자와 음(陰)으로 하전된 적절한 음이온으로 된 이형 극성 화합물을 광범위하게 가리킨다. 일반적으로, 이들 염에 있어서의 결합은 본질적으로 이온성을 가지지만, "염"이라는 용어에는, 예컨대 금속 산화물 또는 수산화물의 경우, 특히 산화철 또는 수산화철의 경우, 극성이 다소 공유 결합성 결합의 존재 가능성도 역시 포함한다.

이러한 칼슘 및 마그네슘염 조성물은 탄산염, 탄산수소염 (중탄산염), 염기성 탄산염 (탄산염으로부터 이탈되는 수산화 음이온을 포함한다), 아세트산염, 산화물, 수산화물, 알긴산염, 시트르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루타민산염, 젖산염, 말산염, 규산염, 숙신산염, 타르타르산염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 칼슘 및 마그네슘염 조성물들은 탄산염, 탄산수소염 (중탄산염), 염기성 탄산염, 아세트산염, 산화물, 수산화물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 좋은데, 이러한 칼슘 및 마그네슘염 조성물들은 탄산염, 아세트산염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 더 좋다. 마그네슘염에 관하여는 소위 염기성 탄산마그네슘, 예컨대 4 MgCO₃ Mg(OH)₂·5 H₂O가 특히 좋다. 본 발명에 따른 특히 양호한 실시 상태는 탄산칼슘 (CaCO₃) 및 염기성 탄산마그네슘 (예컨대 4 MgCO₃ Mg(OH)₂·5 H₂O)을 포함한다.

본 발명에 따른 철염 조성물은 좋기로는 산화철, 수산화철 (Fe(OH)₃), 수산화산화철 (종종 FeO(OH)이라고도 부르지만, 본 발명에서는 물 함량 또는 축합도가 다양한 모든 철(III)-옥시/하이드록실 화합물을 아우르는 것으로 한다), 철 착물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 좋기로는, 철염은 철(III)염으로부터 선택된다. 양호한 실시 상태에 있어서, 철염은 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 좋기로는 철염은 탄수화물 및/또는 흄산에 의하여 안정화가 이루어진다. 유용한 탄수화물은 모노, 디, 올리고 및/또는 다당류의 군으로부터 선택될 수 있다. 용해성 또는 불용성 탄수화물 및/또는 이들의 혼합물을 이용하여 상기 철 화합물들을 안정화시키는 것이 가능하다. 이러한 안정화 탄수화물의 예로서는 전분, 아가로오스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트란 유도체, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 수크로오스 (새커로오스), 말토오스, 락토오스 또는 만니톨을 들 수 있다. 수크로오스에 의하여 안정화시킨 수산화산화철염이 특히 좋다. 이러한 염은 전분을 더 함유할 수 있다.

예컨대, 이러한 안정화한 수산화산화철염은 EP 0 868 125호 Bl 또는 WO 06/000547호에 개시되어 있다. 그러므로, 좋기로는 탄수화물 및/또는 흄산으로 안정화시킨, 더욱 좋기로는 수크로오스로 안정화시킨 수산화철 또는 수산화산화철을 사용하는 것이 좋은데, 이는 비안정화 철 화합물에 비하여 이와 같이 안정화시킨 철 화합물들의 흡착능이 높기 때문이다. 그러므로, 조성물 중의 철의 총량을 감소시킬 수 있다.

본 발명에 따른 양호한 조성물은,

- 탄산칼슘 또는 탄산수소칼슘 (중수소염)과,

- 탄산마그네슘, 염기성 탄산마그네슘 (4 MgCO₃ Mg(OH)₂·5 H₂O 등) 또는 탄산수소마그네슘 (중수소염)과,

- 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형 (특히 수크로오스 및 필요에 따라 전분으로 안정화시킨 것들이다)의 물리적 혼합물 또는 배합물을 포함하는데, 좋기로는 상기 금속들의 몰비는 본 발명에서 정의하는 바와 같은 양호한 범위로 조정되고, 좋기로는 상기 금속들의 1일 투여량은 본 발명에서 정의하는 바와 같은 범위로 조정된다.

이미 지적한 바와 같이, 상기 인산염 결합 조성물을 형성하는 염의 금속 이온은 상부 공장(空腸)을 비롯한 위장 및 위장관에서의 생리적 흡수에 토대를 두고 있다는 것은 알려져 있다. 이에 의한 흡수는 대부분 pH 의존성인 투여 화합물의 용해도에 주로 좌우된다. 그러므로, 산성 pH에서 쉽게 용해되는 화합물은 주로 위장, 특히 위장 내의 위액량이 높을 경우인 음식 섭취 전에 흡수된다. 산성 조건하에서는 거의 용해되지 않지만, pH가 증가함에 따라 용해성이 되는 화합물들은 일반적으로 pH가 5 내지 8 범위인 소장에서 흡수되게 된다.

전술한 바와 같이, 특히 인산염 결합용으로 지금까지 알려지고 투여되어 왔던 조성물에 있어서, 칼슘, 마그네슘 또는 철 이온 등의 인산염 결합제의 흡수는 과투여와 그에 따른 기능 부전을 야기할 수 있다.

산화철 (CAS Reg, No 1 332-37-2)로부터의 철은 잘 흡수되지 않으므로, 일반적으로 산화철은 안전한 것으로 인식 (generally recognized as safe, GRAS) 된다는 것은 상식이다. 더욱이, 예컨대 산화철로부터의 Fe^{3 +}의 방출과 이어지는 흡수는 pH 의존적이다. 이것은 pH가 높으면, 철염으로부터 소량의 Fe^{3 +}만이 방출된다는 것을 의미한다. 따라서, Fe^{3 +}는 주로 산성 조건하에서 방출되고 흡수되게 된다. 그러므로, 흡수가 가장 높은 것은 위가 비어있는 조건에서이고 음식과 혼합인 경우는 아닐 것이다. 왜냐하면, 음식 섭취는 위액을 감소시키므로, 위장 pH가 증가하기 때문이다.

건강한 성인의 철의 1일 요구량은 약 1 mg이며, 일반적으로 철이 풍부한 식품 (10~20 mg의 철을 함유한 식품)으로부터 흡수되게 된다. 그러나, 만성 신질환을 앓고 있는 환자 및 특히 혈액 투석 환자들은 철의 흡수율이 10배로 제한된다. 만성 질환 때문에 간에서의 헵시딘 (철 흡수 및 대사 차단제)의 합성이 증가되어 철 흡수를 감소시키는 효과가 있다. 더욱이, 혈액 투석 환자들은 만성 실혈(失血)을 앓고 있어서, 경구용 철 제제로는 성공적으로 치료할 수 없다. 1일 투여량을 심지어 200 mg까지 늘린다고 해도, 혈액 투석 환자에게 있어서는 정맥 철 요법이 권장된다.

혈액 투석 환자의 1일 철 손실량이 하루에 약 5 내지 8 mg이라는 것은 잘 알려져 있다. 예컨대, 황산제1철 등과 같은 철염의 흡수율은 대략 1%로 추정된다. 그러므로, 권장량을 공급하기 위하여는, 예컨대 하루에 황산제1철로부터의 철 500 내지 800 mg이 필요하다. 그러나, 이러한 다량의 황산제1철의 투여는 매우 잦은 빈도로 위장에 부작용을 일으킨다. 그러므로, 혈액 투석 환자에게 있어서는 정맥내 철 요법이 권장되는 표준 방법이다. 그러나, CKD 환자에게 있어서는 경구 철 요법이 여전히 사용된다. 대신에, 산화철은 특히 음식과 함께는 위장관에서 거의 불용성이다. 그러므로, 혈액 투석 및 CKD 환자에게 수산화산화철의 형태로 투여되는 철 섭취량은 예컨대, 문헌 ("Richtlinle 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1 990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln") 또는 US RDA (권장 식이 허용량)에서 말하는 건강한 성인에 대한 1일 권장 허용량보다 훨씬 높을 수 있으며, 최종적으로 흡수되는 철을 건강한 사람에게 권장되는 양에 해당하는 1 mg을 초과하지 않도록 증가시킬 수 있다. 흡수되는 철 1 mg은 RDA 14 mg 중 5~10%의 흡수율에 해당한다.

칼슘의 1일 요구량은 약 800 mg인데, 이는 Ca^{2 +} 20 mmol에 해당한다. 칼슘 화합물 투여량의 약 30%만이 흡수된다는 사실 때문에, 1일 흡수량은 Ca 약 270 mg인데, 이는 Ca^{2 +} 7 mmol에 해당한다. 고인산 혈증 치료의 경우, 탄산칼슘 또는 아세트산칼슘은 1일 Ca^{2 +} 2000~3000 mg까지 투여된다. 이러한 과투여는 혈액 투석 환자에게 고칼슘 혈증이라는 공지의 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용을 회피하기 위하여, 무칼슘 인산염 결합제, 예컨대 탄산란타늄 및 세블라머가 개발되었다. 그러나, 이들 화합물은 생리적 화합물이 아니라는 문제가 있다. 란타늄이 거의 흡수되지 않지만, 뼈 중에서 발견될 수 있다. 세블라머 염산염은 산성 혈증을 일으킬 수 있다. 그 밖에, 탄산란타늄 또는 세블라머 요법하에서는, 모든 환자가 식이로부터 충분한 칼슘을 흡수하지 못한다.

마그네슘의 1일 요구량은 약 300 mg인데, 이는 Mg^{2 +} 12.3 mmol에 해당한다. 고인산 혈증 치료의 경우, 탄산마그네슘을 최대 Mg^{2 +}465 mg까지 투여하더라도 과투여의 경우 보고된 설사 및 변비 등의 공지의 부작용은 나타나지 않았다. 그러나, 고인산 혈증 치료에 있어서, 칼슘 화합물을 탄산마그네슘으로 대체시킴으로써 혈관 석회화를 감소시킬 수 있다.

이에 따라, 본 발명의 주목적은 생리적 흡수율과 투여되는 화합물의 1일 권장 섭취량을 고려하여, 혈액 투석 질환하에서의 철의 흡수와 관련해서도 최적의 인산염 결합능을 가진 조성물을 제공하기 위한 것이다.

문헌 ("Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1 990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln")에 따른 칼슘의 1일 권장 허용량은 800 mg인데, 이는 Ca^{2 +} 20.0 mmol에 해당한다.

상기 문헌 ("Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1 990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln")에 따른 마그네슘의 1일 권장 허용량은 300 mg인데, 이는 Mg^{2 +} 12.3 mmol에 해당한다.

상기 문헌 ("Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1 990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln")에 따른 철의 1일 권장 허용량은, 철 흡수율을 5~10% (대략 철 1 mg)라고 가정할 경우, 14 mg이다. 전술한 바와 같이, 철의 흡수량은 10배 이상으로 저감되기 때문에, 100 mg 이상의 철이 허용되는 결과가 된다. 그러나, CKD 환자가 아닌 혈액 투석 환자들은 하루에 대략 5 mg의 철을 요하는데, 이는 혈액 투석 치료에 있어 매일 실혈이 있기 때문이다. 이러한 높은 요구량은 특히 혈액 투석 환자, 따라서 고인산 혈증 환자들에 대하여 과부하를 일으킴이 없이 가능한 한 높은 1일 투여량을 정하는 데 고려될 수 있다. 더구나, 용해성 철 이온염의 흡수율과 실제로 불용성인 수산화산화철 사이에는 역시 10배 이상의 차이가 있으므로, 이 역시 CKD 환자들에게 있어서 철 과부하에 대한 안전을 보장한다. 이것은 가능한 1일 투여량이 500 mg 이상, Fe^{3 +} 9.0 mmol에 해당하는 결과를 나타낸다.

놀랍게도, 금속 이온 과투여 및 그에 따른 부작용을 일으키지 않고 최적의 인산염 결합능을 나타내는, 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물 또는 배합물을 포함하는 조성물을, 예컨대 분말 배합물 형태로 위에서 정의한 1일 권장 허용량까지의 양으로 투여할 수 있다는 것을 알게 되었다.

그러므로, 본 발명에 따른 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물을 투여하기 위한 조성물은 1일 투여량당 다음과 같은 금속에 기초한 총량으로 제공될 수 있다.

Ca^{2 +}: 80 mg ~ 2400 mg, 2 ~ 60 mmol에 해당

Mg^{2 +}: 49 mg ~ 729 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당

Fe^{3 +}: 112 mg ~ 1676 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당

좋기로는, 본 발명에 따른 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물을 투여하기 위한 조성물은 1일 투여량당 다음과 같은 금속에 기초한 총량으로 제공된다.

Ca^{2 +}: 400 mg ~ 1200 mg, 10 ~ 30 mmol에 해당

Mg^{2 +}: 146 mg ~ 439 mg, 6 ~ 18 mmol에 해당

Fe^{3 +}: 279 mg ~ 1117mg, 5 ~ 20 mmol에 해당

전술한 양에 따라 권장되는 1일 투여량의 칼슘, 마그네슘 및 철염을 포함하는 조성물의 총량이 1회 투여 단위로 투여하기에 너무 많은 경우, 상기 조성물을 하루에 수 회의 아부분(亞部分) 또는 아단위(亞單位)로 투여할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 상기 조성물은 하루에 1회 이상의 아부분 또는 아단위로 투여될 수 있다. 그 밖에, 본 발명에 따른 조성물은 특히 음식 섭취와 조합시 인산염 결합능을 나타내는데, 이는 인산염 결합 요법의 한 가지 본질적인 특징이 음식으로부터의 인산염의 흡착시에 나타나야 하기 때문이다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 좋기로는 식사와 함께 투여되어야 한다.

특히, 정제형, 필름 정제형 또는 캡슐형인 본 발명에 따른 조성물은 그러한 투여형으로 가공될 수 있는 양으로 제한된다. 그러므로, 정제, 필름 정제 또는 캡슐 등의 1회 투여형은 1일 총투여량을 함유하지 않는 수도 있다. 어쨋든, 상기 조성물은 좋기로는 식사와 함께 투여되어야 하고, 따라서 대부분의 경우, 1일 투여량을 분할하여야 하기 때문에, 1일 투여량의 일부만을 포함하는 투여형이 좋다.

그러므로, 본 발명에 따른 조성물을 아부분으로, 예컨대 1개 이상의 정제, 필름 정제, 캡슐로하여 투여함으로써, 1회 또는 1일 중 분할 투여하는 것이 좋다. 그러한 1일 분할 투여라 하더라도 하루의 1일 권장 총투여량이 달성되는 한, 그리고 아단위일지라도 상기 혼합물의 조성물이, 이하에서 명시하는 바와 같이, Ca²⁺, Mg^{2 +} 및 Fe^{3 +} 이온의 몰비를 포함하고 있는 한, 비판할 것이 없다. 그러나, 1일 투여량을 아단위로 분할하는 것은 정제형, 필름 정제형 또는 캡슐형의 조성물에만 한정되는 것은 아니다. 특히 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 조성물은 분말형이고, 그로부터 1일 총투여량 중 소량 또는 일정 분량의 수 회분 (1회 이상)이 매회 식사와 함께 1일 중에 분할 투여되게 된다.

그러므로, 본 발명의 한 가지 실시 상태에 있어서, 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물의 1일 총투여량은 1일 수개 (1개 이상)의 아부분으로 투여된다. 더구나, 이러한 아부분은 예컨대 분말형, 과립형, 캡슐형, 정제형, 필름 정제형, 사쉐이 (sachet)형 또는 스틱형이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 아부분으로 투여되는데, 여기서 1개의 아부분은 앞에서 정의한 범위에 따른 1일 총투여량의 1/4을 포함한다.

예를 들어, 800 mg (20 mmol)의 칼슘 (인산염 결합을 위한 1일 권장량의 약 1/3)과 300 mg의 마그네슘 (12 mmol)을 조합하면, 칼슘 1300 mg과 등가인 32 mmol의 흡수능이 나타난다. 이것은 인산염 결합을 위하여 전술한 칼슘 투여량 2000 mg의 약 2/3이다. 더욱이, 약 1500 mg의 철에 해당하는 수산화산화철 (O Hergesell and E Ritz, Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 14, Issue 4 863-867)을 함유하는 약 7.5 g의 인산염 결합제 1일 투여량은 혈청 중의 인산염의 저감을 초래한다. 이것은 칼슘과 마그네슘의 배합물에 있어서, 약 1/3로 저감 (철 500 mg, 철 9.0 mmol에 해당)될 수 있었음을 의미한다. 인산염 결합능은 낮지만 (예컨대, Hergesell이 사용한 것의 2/3), 철 함량은 더 높은 (예컨대, 3배) 보통의 수산화산화철을 채택하면, 1190 mg의 수산화산화철 (Fe(O)OH) 형태의 철 750 mg을 사용하여야 한다.

안정적인 인산염 결합능을 얻으려면, 본 발명에 따른 조성물은, 칼슘, 마그네슘 또는 철의 함량을 전술한 최소량으로 감소시키고, 이 감소분을 나머지 성분들을 증가시켜 보상함으로써 변경시킬 수 있다. 그 밖에, 안정적인 인산염 결합 값을 얻으려면, 전술한 범위에서 칼슘 및/또는 마그네슘 함량을 증가시키고, 철 화합물의 인산염 결합 활성의 감소를 보상함으로써 상기 조성물을 변경시킬 수 있다.

그러나, 몰비는 성분들을 변화시킴으로써 고려되어야 한다.

본 발명에 따른 조성물은 좋기로는 몰비가, Ca^{2 +} : Mg^{2 +}는 1 : 0.02 내지 1 : 20이고 Ca^{2 +} : Fe^{3 +}는 1 : 0.02 내지 1 : 20 이 되도록 포함하는 것이 좋다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 좋기로는, Ca^{2 +} : Mg^{2 +}의 몰비가 1 : 0.20 내지 1 : 0.78 또는 1 : 0.80 내지 1 : 0.99 또는 1 : 0.03 내지 1 : 2.00 이 되도록 포함하는 것이 좋다.

본 발명에 따른 또 다른 양호한 조성물은 Ca^{2 +} : Fe^{3 +}의 몰비가 1 : 0.02 내지 1 : 0.65 또는 1 : 0.67 내지 1 : 0.68 또는 1 : 0.7 내지 1 : 0.99 가 되도록 포함하는 것이 좋다.

본 발명에 따른 한 가지 특히 양호한 실시 상태에서는, Ca^{2 +}, Mg^{2 +} 및 Fe^{3 +}을 각각 본 발명에서 정의한 바와 같은 1일 권장 투여 허용량 미만의 양을 포함한다.

그러므로, 이러한 특히 양호한 실시 상태는 1회 단위로 또는 한번에 투여되는 아부분 또는 하루에 걸쳐 분할 투여되는 아부분 중 하나로, 좋기로는 식사와 함께 매일 투여하기 위하여 Ca^{2 +}, Mg^{2 +} 및 Fe^{3 +}을 다음의 금속에 기초한 총량으로 포함한다.

Ca^{2 +}: 800 mg, 20 mmol에 해당

Mg^{2 +}: 300 mg, 12.3 mmol에 해당

Fe^{3 +}: 500 mg, 9 mmol에 해당

본 발명에 따른 조성물의 철 화합물의 양은 사용되는 철 화합물의 인산염 결합능에 좌우된다. 특히, 전술한 안정화 철(III) 화합물은 개선된 인산염 결합능을 나타내며, 따라서 더 소량의 총량이 투여될 수 있다.

양호한 화합물인, 예컨대 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 산화철/수산화철의 인산염 결합능은 pH에 좌우된다. 그러므로, pH를 증가시키면 칼슘 및 탄산마그네슘의 인산염 결합능은 증가하지만, 산화철/수산화철의 탄산염 결합능은 감소한다. 더구나, 탄산염과 수산화산화철을 조합하면, 철 용해도를 감소시켜 철 흡수가 감소되는 결과를 낳는다. 이러한 효과는 위(胃)에서의 pH보다 pH가 더 증가되는 위장관 내에서의 산과 탄산염의 즉각적인 반응과 관련하여 설명될 수 있다. Fe(OH)₃의 용해도곱에 따라 pH 단위가 각각 증가하면, 철의 용해도는 1000배 감소하는데, 이는 상당히 큰 것으로서 철 흡수와 가능한 부작용에 크게 영향을 미친다.

본 발명에 따른 조성물에 함유되는 화합물의 pH 의존도는 다음과 같은 범위에 있을 수 있다.

즉, 탄산칼슘 또는 탄산수소염은 약산에서 최적의 인산염 결합능을 나타낸다. 결합능의 범위는 pH 3 < pH 5.5 > pH 8일 수 있다.

탄산마그네슘, 염기성 탄산염 (4 MgCO₃ Mg(OH)₂·5 H₂O 등) 또는 탄산수소염은 소장에서의 생리적 조건하에서와 같이 중성 또는 약염기성 pH에서 최적의 결합능을 나타낸다. 결합능의 범위는 pH 3 < pH 5.5 < pH 8일 수 있다.

산화철/수산화철은 위장의 위액 중의 생리적 조건하에서와 같은 산성 pH에서 최적의 인산염 결합능을 나타낸다. 결합능의 범위는 pH 3 > pH 5.5 > pH 8일 수 있다.

더욱이, 본 발명에 따른 조성물에 의하여 투여되는 화합물은 상호 흡수되는 것을 방해한다. 불용성인 안정화 수산화철은 오로지 강산 조건 (< pH 3)하에서만 용해도가 증가하기 때문에, 장에서 매우 소량만이 흡수된다. 탄산염이 존재하면, 위장의 pH가 3 미만으로 감소되는 것이 방해된다. 나아가, 칼슘은 철의 흡수를 억제하고, 마그네슘은 칼슘의 흡수를 억제하는데, 그 반대도 역시 마찬가지이다. 이러한 기전(機典)은 인산염 결합 화합물의 투여 후 고칼슘 혈증 또는 고마그네슘 혈증의 위험성을 더욱 최소화한다.

그러므로, 본 발명에 따른 인산염을 결합하는 칼슘, 마그네슘 및 철염의 조합을 사용하면, 고인산 혈증 및 만성 신질환 치료용 조성물을 제공할 수 있는데, 이는 생리적 조건에서 발견되는 최소한 pH 2 내지 8이라는 광범위한 pH 범위에 걸쳐 최적의 균형있는 결합능을 나타낸다.

본 발명에 따른 조성물의 또 한 가지 장점은 간이하고 안전한 제조법에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 염의 물리적 혼합물 또는 배합물을 포함한다. 이것은 상기 조성물이 칼슘, 마그네슘 및 철염의 조합에 의하여 형성될 수 있음을 의미한다. 그 밖에, 상기 조성물은 분말, 과립, 결정, 크럼 (crumb) 또는 기타 이용할 수 있는 종류의 칼슘, 마그네슘 및 철염을 조합함으로써 얻을 수 있다. 좋기로는, 상기 조성물은 염 분말을 조합시킴으로써 상기 조성물을 얻을 수 있다.

필요에 따라, 본 발명에 따른 조성물의 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물은 이들 염의 압착 혼합 분말이다.

본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 약학 물질 및/또는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 상기 조성물에는 고인산 혈증 또는 만성 신질환을 앓고 있는 환자들의 치료에 특히 필요한 약학 물질들을 더 배합시킬 수 있다. 목적하는 이러한 추가적인 약학 물질들은, 예컨대 비타민 D 및 그의 유도체, 비타민 E 및/또는 그의 유도체 등의 항산화제, 시스테인 등의 아미노산, 글루타티온 등의 펩티드, 플라본 및/또는 플라보노이드 또는 이들의 혼합물 등이 있다.

양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 비타민 E 및/또는 그의 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 약학 물질들을 더 포함한다.

본 발명에 따른 혼합물은 캡슐, 정제, 필름 정제, 사쉐이, 스틱, 과립 또는 분말 등과 같은 생약 제제로 제공될 수 있다. 이러한 생약 제제는 일반적으로 허용되는 첨가제, 보조 성분, 색소 및 향미제를 이용하여 공지의 기법에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 좋기로는 건식형(乾式型)이다.

따라서, 또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다. 좋기로는, 이러한 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 충전제, 결합제, 색소, 향미제 및/또는 불쾌한 맛을 완화시키기 위한 성분들로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 인간의 치료 뿐 아니라 동물의 치료를 위한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 구강 투여용 또는 경구 투여용인데, 상기 조성물의 구강 투여가 좋다.

본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 식품 보충제이다.

본 발명의 또 한 가지 관점에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 시간 상황에 맞추어 음식 섭취와 함께 투여된다. 또 한 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 이 조성물을 1종 이상의 식품과 함께 혼합하여 사용된다. 이러한 투여 방법은 식품 보충제로서의 사용 또는 약학 조성물로서의 사용에 개의치 않고 선택될 수 있다.

본 발명이 목적하는 상기 조성물의 전술한 염의 양은 일반적으로 본 발명에 정의된 바와 같이 매일의 식사와 함께 섭취되는 수 회의 (1회 이상) 1회 투여량, 아부분 또는 아단위로 분할될 수 있는 일반적인 1일 평균 투여량에 해당한다. 1일 투여량은 좋기로는 그 1/4을, 예컨대 아침에 한번 저녁에 한번처럼 하루 2회로, 그리고 2/4는 주요 식사, 예컨대 점심에 투여하는 것을 포함하는 4개의 부분으로 분할된다. 투여량은 환자의 개인 영양 섭취 양태에 따라 분할되고 투여된다는 것은 말할 필요가 없다. 전적으로, 투여량의 분할은 각 식사의 조성, 양 및 영양가에 따라 선택되어야 한다. 예를 들어, 육류 및 고단백 식사와 같은 고인산염 식사에는 다량의 투여량이 수반되어야 한다. 그러나, 좋기로는 1일 권장량을 초과하여서는 아니된다.

그러므로, 본 발명은 본 발명에서 정의하는 바와 같은 조성물의 용도를 더 포함하는데, 여기서 본 발명에 따른 조성물의 1일 투여 총량은 각각의 식사와 함께 섭취하도록 아부분으로 분할되며, 하루에 아부분으로 투여되는 조성물의 총량은 본 발명에 따른 1일 투여 총량을 구성한다.

좋기로는 1일 투여량당 조성물의 총량은 본 발명에 따른 1일 투여량당 총량의 1/4을 이루는 4개의 각 아부분으로 분할되는데, 여기서 2개의 아부분은 주요 식사와 함께 투여되며, 1개의 아부분은 나머지 두 번의 식사와 함께 각각 투여된다.

본 발명에 따른 조성물은 인산염을 흡착하기 위한 약학 조성물 제조용으로 사용될 수 있는데, 이는 체내 및/또는 체액으로부터 대사 경로내에서 내부적으로 또는 예컨대 투석액으로부터 외부적으로 인산염을 흡착하는 것을 포함한다.

이하, 본 발명의 양호한 실시 상태들을 요약한다.

1. 인산염 흡착용 약학 제제로 사용하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물 또는 배합물을 포함하는 조성물.

2. 실시 상태 1에 있어서, 체내 및/또는 체액으로부터, 내부적으로 또는 외부적으로 인산염을 흡착하는 것을 포함하는 것인 조성물.

3. 실시 상태 1 또는 2에 있어서, 고인산 혈증의 치료, 만성 신질환 (CKD) 환자의 치료 및/또는 혈액 투석 환자의 치료를 포함하는 것인 조성물.

4. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 및 마그네슘염은 탄산염, 탄산수소염, 염기성 탄산염, 아세트산염, 산화물, 수산화물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.

5. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 철염은 산화철, 수산화철, 수산화산화철, 철 착물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.

6. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 철염은 철(III)염으로부터 선택되는 것인 조성물.

7. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 철염은 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형으로부터 선택되는 것인 조성물.

8. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 철염은 탄수화물 및/또는 흄산에 의하여 안정화되는 것인 조성물.

9. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 철염은 수크로오스에 의하여, 필요에 따라 수크로오스 및 전분에 의하여 안정화되는 것인 조성물.

10. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 20이고, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 20인 것인 조성물.

11. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.20 내지 1 : 0.78인 것인 조성물.

12. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.80 내지 1 : 0.99인 것인 조성물.

13. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 1.03 내지 1 : 2.00인 것인 조성물.

14. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 0.65인 것인 조성물.

15. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.67 내지 1 : 0.68인 것인 조성물.

16. 실시 상태 10에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.7 내지 1 : 1.50인 것인 조성물.

17. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 1일 투여량당 다음의 금속에 기초한 총량으로 칼슘, 마그네슘 및 철의 혼합물을 투여하기 위한 조성물.

Ca^{2 +}: 80 mg ~ 2400 mg, 2 ~ 60 mmol에 해당

Mg^{2 +}: 49 mg ~ 729 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당

Fe^{3 +}: 112 mg ~ 1676 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당

18. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 1일 투여량당 다음의 금속에 기초한 총량으로 칼슘, 마그네슘 및 철의 혼합물을 투여하기 위한 조성물.

Ca^{2 +}: 400 mg ~ 1200 mg, 10 ~ 30 mmol에 해당

Mg^{2 +}: 146 mg ~ 439 mg, 6 ~ 18 mmol에 해당

Fe^{3 +}: 279 mg ~ 1117mg, 5 ~ 20 mmol에 해당

19. 실시 상태 17 또는 18 중 하나에 있어서, 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물의 1일 투여량의 총량은 하루에 1개 이상의 아부분으로 투여되는 것인 조성물.

20. 실시 상태 19에 있어서, 1개의 아부분은 1일 투여량당 총량의 1/4을 포함하는 것인 조성물.

21. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서,

- 탄산칼슘 및/또는 탄산수소칼슘과,

- 탄산마그네슘, 탄산수소마그네슘 및/또는 염기성 탄산마그네슘과,

- 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형

으로 이루어지는 혼합물을 포함하는 것인 조성물.

22. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 각각 염의 물리적 혼합물 또는 분말 배합물을 포함하는 것인 조성물.

23. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 염을 조합시킴으로써 생성되는 것인 조성물.

24. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 염의 분말을 조합시킴으로써 생성되는 것인 조성물.

25. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 필요에 따라 염의 압착 혼합 분말인 것인 조성물.

26. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 활성인 물질 및/또는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 함유하는 것인 조성물.

27. 실시 상태 26에 있어서, 비타민 D 및/또는 그의 유도체, 항산화제, 비타민 E 및/또는 그의 유도체 등, 아미노산, 시스테인 등, 펩티드, 글루타티온 등, 플라본 및/또는 플라보노이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적으로 활성인 물질 1종 이상을 더 함유하는 것인 조성물.

28. 실시 상태 26에 있어서, 충전제, 결합제, 색소, 향미제 및/또는 불쾌한 맛을 완화시키기 위한 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제 1종 이상을 함유하는 것인 조성물.

29. 전술한 실시 상태 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 분말형, 과립형, 정제형, 필름 정제형, 스틱형 또는 사쉐이형인 것인 조성물.

30. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 인간의 치료를 위한 것인 조성물.

31. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 동물의 치료를 위한 것인 조성물.

32. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 구강 투여를 위한 것인 조성물.

33. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 식품 보충제인 것인 조성물.

34. 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 시간 상황에 맞추어 음식 섭취와 함께 투여하기 위한 것인 조성물.

35. 인간 및/또는 동물에서 인산염 흡착용 약학 조성물의 제조를 위한 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 기재된 조성물의 용도.

36. 조성물이 1종 이상의 식품 및/또는 추가적인 식품 보충제와 혼합되는 것인 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 기재된 조성물의 용도.

37. 1일 투여량당 조성물 총량의 투여가 각각의 식사와 함께 섭취되는 아부분으로 분할되는 것인 전술한 실시 상태 중 어느 하나에 기재된 조성물의 용도.

38. 실시 상태 37에 있어서, 1일 투여량당 조성물 총량은 1일 투여량당 총량의 1/4을 이루는 4개의 각 아부분으로 분할되고, 여기서 2개의 아부분은 주요 식사와 함께 투여되고, 1개의 아부분은 나머지 두 번의 식사와 함께 각각 투여되는 것인 용도.

39. 실시 상태 35 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 1일 투여량당 조성물의 총량은 실시 상태 17 또는 18에 기재된 것인 용도.

본 발명을 이하의 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다.

실시예 :

이하의 실시예들은 각각 1일 투여량에 대한 조성물을 구성한다.

실시예 1

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 1의 조성물로부터 한 가지 성분의 낮은 몰비를 다른 성분들의 높은 몰비로 대체하면 이하의 조성물이 추론될 수 있다.

실시예 2

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 3

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 4

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 5

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 6

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 7

* Fe(O)OH로서 환산

그 밖에, 칼슘, 마그네슘 또는 철의 함량을, 예컨대 실시예 1의 함량의 10~50%에 해당하는 최소량으로 감소시키고, 나머지 성분을 증가시켜 이러한 감소를 보상하므로써, 실시예 1의 조성물을 변화시켜 실시예 1과 동일한 인산염 흡착능을 얻을 수 있다.

더욱이, 알칼리 혈증을 회피할 수 있는 한, 탄산염도 역시 대체하여 사용될 수 있다.

또한, 일반적인 수산화산화철 대신, 예컨대 EP 0 868 125호 B1 또는 US 6,174,442호 B1에 개시된 바와 같은 안정화 수산화산화철을 사용할 수 있다. 이러한 수산화산화철은 흡착능이 높다는 장점이 있다. 그러므로, 철의 총투여량이 저감되는데 (예컨대, 750 mg 대신 500 mg만 투여), 저감된 철 함량 (예컨대, 20~40%)이 그러한 성분으로 보상되게 된다. 다음의 실시예들에 있어서, 새커로오스 (수크로오스)에 의하여 안정화시킨 수산화산화철을 포함하는 조합들이 준수되었다.

실시예 8

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 9

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 10

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 11

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 12

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 13

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 14

* Fe(O)OH로서 환산

실시예 15

* Fe(O)OH로서 환산

** 새커로오스로 안정화시킴.

실시예 1 내지 15에서 언급된 양은 식사와 함께 섭취되는 수개의 1회 투여량으로 분할될 수 있는 일반적인 평균 1일 투여량에 해당한다. 좋기로는, 1일 투여량은 4개의 부분으로 분할된다. 예컨대, 아침 및 저녁에 1/4씩 하루 2회로, 그리고 2/4를 주요 식사, 예컨대 점심에 투여한다.

상기 모든 혼합물은 일반적으로 허용되는 예컨대 색소 및 향미제와 같은 첨가제를 사용하여 캡슐, 정제, 필름 정제, 사쉐이, 과립 및 분말 등의 생약 제제형으로 제공될 수 있다.

상기 혼합물은 고인산 혈증 및/또는 만성 신질환을 앓고 있는 환자의 치료에 특별히 필요성이 증가되는 기타 물질들과 함께 조합될 수 있다. 대상 물질들은, 예컨대 비타민 D 및/또는 그의 유도체, 항산화제, 비타민 E 및/또는 그의 유도체 등, 아미노산, 시스테인 등, 펩티드, 글루타티온 등, 플라본 및/또는 플라보노이드 또는 이들의 혼합물 등이다.

실시예 16

고양이에서의 인 이용률에 대한 실시예 11에 따른 조성물의 효과

음식으로부터의 인 섭취량의 감소와 관련하여, 고양이 소장에서의 본 발명에 따른 조성물의 인 결합능을 시험하였다.

시간 및 실험군 :

본 연구는 4개의 시간-단위 실험에 대하여 행하였는데, 각각 14일, 따라서 연구 총시간은 4 x 2주 (8주)이었다.

동물 실험군은 고양이 4개군으로 이루어지고, 각각 2 마리의 고양이를 포함하는데, 이들 동물들은 실질적인 체격 측정 및 성별을 고려하여 선택하였다. 고양이들의 평균 수령은 2.5령이었으며, 모두 건강하고 어떠한 임상적 질환도 가지고 있지 않았다. 각 군에 대한 투여량 계획 배당은 무작위로 이루어졌다. 실험의 전 단계에 걸쳐 2 마리의 동물로 이루어진 각 군은 충분한 투여량을 섭취하였다.

동물	성	초기 체중 ( BW )	조성물 11의 투여량 1 ) / 4 kg BW	조성물 11의 투여량 / 동물 2 )
1	암컷	2162 g	0 mg (투여량 I / 대조군)	0 mg
2	수컷	4720 g	0 mg (투여량 I / 대조군)	0 mg
3	수컷	5368 g	600 mg (투여량 II)	805.2 mg
4	암컷	3018 g	600 mg (투여량 II)	452.7 mg
5	암컷	3166 g	1200 mg (투여량 III)	949.8 mg
6	수컷	5824 g	1200 mg (투여량 III)	1747.2 mg
7	암컷	3516 g	1800 mg (투여량 IV)	1582.2 mg
8	수컷	6875 g	1800 mg (투여량 IV)	3093.75 mg

¹⁾ 1일량, 하루에 2회 사료 아단위로 투여.

²⁾ 초기 체중에 기초함.

첫회의 실험 단위에 앞서 2 주간의 적응기가 선행되었다. 이 적응기에 고양이 사료에는 어떠한 인산염 흡착 조성물도 첨가되지 않았다.

이하의 4개의 시간-단위에 있어서, 각각은 2주 기간이고, 이들 고양이들에는 아래의 투여 계획에 따라 사료와 함께 혼합된 실시예 11에 따른 조성물을 투여하였다.

투여량	시간 단위 1	시간 단위 2	시간 단위 3	시간 단위 4
I	제1군	제1군	제1군	제1군
II	제2군	제2군	제2군	제2군
III	제3군	제3군	제3군	제3군
IV	제4군	제4군	제4군	제4군

영양:

표 3에 따른, 인 함량은 비교적 낮지만 그 요구량은 만족시키는 고양이 사료로 고양이들을 취식시켰다.

건조 중량 중의 수분	82.0 %
비가공 단백질	31.6 %
비가공 지방	20.0 %
비가공 회분	6.1 %
인	0.5 %

<고양이 사료의 조성 (%)>

각각의 고양이는 NRC 2006 (National Research Council 2006)에 의하여 산정된 개별 사료량을 하루에 2회 섭취하였다. 실시예 11에 따른 조성을 표 1에 따른 양으로 각각의 끼니에 혼합하였다.

결과:

실험 기간 중 체중은 대부분 안정하게 유지되었다. 건강 상태는 변화가 없었다.

음식으로부터의 인산염 결합능에 관한 실시예 11에 따른 조성물의 효능을,

- 음식 섭취량 (g/일)

- 인 섭취량 (mg/일)

- 소변량 (ml/일)

- 소변 중의 인의 농도 (mg/ml)

- 신장의 인 섭취량 (mg/일)

- 신장의 인 배출량 / 인 섭취량 (%)

으로 평가하였다.

다음의 결과/군이 평가되었다.

	제1군		제2군		제3군		제4군
	평균	sd	평균	sd	평균	sd	평균	sd
음식 섭취량 (g/일)	126	11.10	152	5.3	185	35.48	131	8.2
인 섭취량 (mg/일)	115	10.07	138	4.8	168	32.18	119	7.4
소변량 (ml/일)	52	3.81	55	17.5	94	8.34	66	1.0
소변 중의 인의 농도 (mg/ml)	0.72	0.01	0.55	0.2	0.44	0.13	0.25	0.1
신장의 인 배출량 (mg/일)	37	2.14	25	0.3	41	14.38	15	5.9
신장의 인 배출량 / 인 섭취 (%)	33	1.26	19	0.9	25	3.65	13	5.9

실시예 11에 따른 인산염 결합 조성물의 투여량을 증가시킬수록, 소변 중의 인의 농도 (도 1) 및 신장의 인 배출량 (도 2 및 도 3)이 감소된다는 것이 명백해졌다. 음식 섭취는 투여량에 의하여 영향받지 않았고, 군간에는 비슷한 인 섭취량을 나타내었다.

제3군은 음식 및 인 섭취의 증가를 나타내었다 (도 4 및 도 5). 표 5에 따른 모든 동물들의 개별 데이터와 비교할 때 (도 6 내지 도 10), 이는 6번 동물 데이터의 불일치에서 비롯된 것임이 명백해졌다.

	제1군		제2군		제3군		제4군
	동물 1	동물 2	동물 3	동물 4	동물 5	동물 6	동물 7	동물 8
음식 섭취량 (g/일)	115.3 ±9.1	137.5 ±6.1	146.5 ±30.1	157.0 ±6.7	149.8 ±23.3	220.7 ±12.3	122.8 ±22.1	139.2 ±3.3
인 섭취량 (mg/일)	104.6 ±8.2	124.7 ±5.5	132.9 ±27.3	142.4 ±6.1	135.8 ±21.1	200.2 ±11.2	111.4 ±20.1	123.2 ±2.9
소변량 (ml/일)	48.2 ±5.2	55.8 ±2.2	72.2 ±10.5	37.1 ±13.0	85.9 ±9.7	102.6 ±11.0	67.0 ±10.6	65.0 ±8.2
소변 중의 인의 농도 (mg/ml)	0.7 ±0.1	0.7 ±0.1	0.4 ±0.1	0.7 ±0.2	0.3 ±0.2	0.6 ±0.3	0.3 ±0.2	0.1 ±0.0
신장의 인 배출량 (mg/일)	35.3 ±5.0	39.6 ±5.0	24.9 ±1.6	25.6 ±7.9	26.1 ±12.6	54.9 ±21.6	21.3 ±9.7	9.4 ±2.9
신장의 인 배출량 / 인 섭취 (%)	34.3 ±7.5	31.8 ±5.0	19.9 ±5.3	18.1 ±6.5	21.0 ±12.4	28.3 ±13.0	19.3 ±8.2	7.4 ±2.1

검토:

본 연구의 목적은 본 발명에 따른 조성물의 인산염 흡착 효능을 시험하기 위한 것이다.

소장에서의 인의 흡수는 분립에서의 인 배출량의 증가 및 신장에서의 인 배출량의 감소라는 결과를 나타내었다. 이러한 점은 신부전을 앓고 있는 환자들의 치료에 매우 중요한데, 이는 한편으로는 신장의 인 배출량이 감소하면 제한적인 기관 기능에 스트레스가 적다는 것을 의미하고, 따라서 다른 한편으로는 고인산 혈증에 반작용하기 때문이다. 그 결과, 효율적인 인산염 결합제의 사용에 의하여, 신부전 환자의 치료를 도와준다.

이 기본적인 연구는 신장의 인 배출량 감소에 대한 본 발명에 따른 인산염 결합 조성물의 효능을 보여줄 수 있었다. 더욱이, 인산염 결합 조성물의 투여량을 증가시키면, 비교적 낮은 신장의 인 배출량이 증가하는 것이 가시화되어, 투여량 의존 효과를 관찰할 수 있었다 (도 9). 일반적으로, 음식 섭취는 인산염 결합 조성물의 투여량을 증가시키는 것에 의하여 영향을 받지 않으며, 따라서 매일의 인 섭취는 비슷하다고 가정할 수 있다. 한 가지 예외가, 평균 이상의 음식 섭취 및 그에 따른 평균 이상의 인 섭취를 나타내어, 제3군 결과에서, 벗어나는 결과를 가져오는 제3군의 동물 6번에게서 있었으나, 동물 6번을 고려하지 않는다면, 전술한 투여량 의존 효과를 명확히 볼 수 있다.

동물 6번의 벗어난 결과와 관련하여, 개별적인 조건 및 영향도 역시 영향력을 가질 수 있다는 것이 명백하게 된다. 상기 선택된 연구 계획에 의하여, 특히 유사한 실험 동물들을 그룹화하고, 3회 반복 측정함으로써 이러한 개별적인 조건들을 검출할 수 있다.

결국, 1개의 시험군 내에서는 인산염 결합능의 효능을 나타내는 일정한 시험 결과가 달성되었다고 말할 수 있다.

나아가, 투여량의 증가에 따라 효능이 증가하는 것도 명확하다. 다량의 인산염 결합 조성물은 음식 섭취에 영향을 미치지 않으므로, 유사한 투여량을 권장하는 것은 현저한 신장의 인 배출량을 가져온다고 가정할 수 있지만, 소량의 인산염 결합 조성물을 투여하더라도, 소변에서의 인 배출량은 이미 감소되었으므로 이는 효능을 나타낸다고 가정할 수 있다. 그 결과, 음식과 함께 인 섭취가 증가하면, 효율적으로 신장의 인 배출량을 감소시키기 위하여 다량의 인산염 결합 조성물이 제공되기 때문에, 인산염 결합 조성물의 투여량에 있어서는 1일 인 섭취량도 역시 고려되어야 한다. 1일 인 섭취량은 영양 섭취 뿐만 아니라 개인의 음식 섭취에 의해서도 영향을 받는다. 그러므로, 인산염 결합 조성물의 효과 평가 및 권장 투여량의 추정은 1일 인 섭취량에 기초하여 산정되어야 한다. 그러므로, 이러한 점을 고려하여 본 연구에 따른 인산염 결합 조성물은 음식으로부터의 인의 이용을 감소시키는 데 적합하고, 따라서 고양이의 신장의 인 배출량을 감소시키는 것으로 보인다.

도면의 설명:

도 1:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 소변 중의 인 농도

도 2:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 신장의 인 배출량

도 3:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 인 섭취량에 대한 신장의 인 배출량 (%)

도 4:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 1일 음식 섭취량

도 5:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 1일 인 섭취량

도 6:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 1일 음식 섭취량 (개별 데이터)

도 7:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 1일 인 섭취량 (개별 데이터)

도 8:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 소변 중의 인 농도 (개별 데이터)

도 9:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 신장의 인 배출량 (개별 데이터)

도 10:

본 발명의 인산염 흡착 조성물을 취식시킨 고양이의 인 섭취량에 대한 신장의 인 배출량 (개별 데이터)

Claims (39)

1. 인산염 흡착용 약학 제제로 사용하기 위한 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물 또는 배합물을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 체내 및/또는 체액으로부터, 내부적으로 또는 외부적으로 인산염을 흡착하는 것을 포함하는 것인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고인산 혈증의 치료, 만성 신질환 (CKD) 환자의 치료 및/또는 혈액 투석 환자의 치료를 포함하는 것인 조성물.
4. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 칼슘 및 마그네슘염은 탄산염, 탄산수소염, 염기성 탄산염, 아세트산염, 산화물, 수산화물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
5. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 산화철, 수산화철, 수산화산화철, 철 착물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
6. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 철(III)염으로부터 선택되는 것인 조성물.
7. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형으로부터 선택되는 것인 조성물.
8. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 탄수화물 및/또는 흄산에 의하여 안정화되는 것인 조성물.
9. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철염은 수크로오스에 의하여, 필요에 따라 수크로오스 및 전분에 의하여 안정화되는 것인 조성물.
10. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 20이고, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 20인 것인 조성물.
11. 제10항에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.20 내지 1 : 0.78인 것인 조성물.
12. 제10항에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 0.80 내지 1 : 0.99인 것인 조성물.
13. 제10항에 있어서, 칼슘 대 마그네슘의 몰비는 1 : 1.03 내지 1 : 2.00인 것인 조성물.
14. 제10항에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.02 내지 1 : 0.65인 것인 조성물.
15. 제10항에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.67 내지 1 : 0.68인 것인 조성물.
16. 제10항에 있어서, 칼슘 대 철의 몰비는 1 : 0.7 내지 1 : 1.50인 것인 조성물.
17. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1일 투여량당 다음의 금속에 기초한 총량으로 칼슘, 마그네슘 및 철의 혼합물을 투여하기 위한 조성물.
    Ca^{2 +}: 80 mg ~ 2400 mg, 2 ~ 60 mmol에 해당
    Mg^{2 +}: 49 mg ~ 729 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당
    Fe^{3 +}: 112 mg ~ 1676 mg, 2 ~ 30 mmol에 해당
18. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1일 투여량당 다음의 금속에 기초한 총량으로 칼슘, 마그네슘 및 철의 혼합물을 투여하기 위한 조성물.
    Ca^{2 +}: 400 mg ~ 1200 mg, 10 ~ 30 mmol에 해당
    Mg^{2 +}: 146 mg ~ 439 mg, 6 ~ 18 mmol에 해당
    Fe^{3 +}: 279 mg ~ 1117mg, 5 ~ 20 mmol에 해당
19. 제17항 또는 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 칼슘, 마그네슘 및 철염의 혼합물의 1일 투여량의 총량은 하루에 1개 이상의 아부분(亞部分)으로 투여되는 것인 조성물.
20. 제19항에 있어서, 1개의 아부분은 1일 투여량당 총량의 1/4을 포함하는 것인 조성물.
21. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    - 탄산칼슘 및/또는 탄산수소칼슘과,
    - 탄산마그네슘, 탄산수소마그네슘 및/또는 염기성 탄산마그네슘과,
    - 수산화철(III) 및/또는 수산화산화철(III) 및/또는 산화철(III) 및/또는 이들의 안정화형
    으로 이루어지는 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
22. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각 염의 물리적 혼합물 또는 분말 배합물을 포함하는 것인 조성물.
23. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 염을 조합시킴으로써 생성되는 것인 조성물.
24. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 염의 분말을 조합시킴으로써 생성되는 것인 조성물.
25. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 필요에 따라 염의 압착 혼합 분말인 것인 조성물.
26. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 활성인 물질 및/또는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 함유하는 것인 조성물.
27. 제26항에 있어서, 비타민 D 및/또는 그의 유도체, 항산화제, 비타민 E 및/또는 그의 유도체 등, 아미노산, 시스테인 등, 펩티드, 글루타티온 등, 플라본 및/또는 플라보노이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학적으로 활성인 물질 1종 이상을 더 함유하는 것인 조성물.
28. 제26항에 있어서, 충전제, 결합제, 색소, 향미제 및/또는 불쾌한 맛을 완화시키기 위한 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제 1종 이상을 함유하는 것인 조성물.
29. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 분말형, 과립형, 정제형, 필름 정제형, 스틱형 또는 사쉐이형인 것인 조성물.
30. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 인간의 치료를 위한 것인 조성물.
31. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 동물의 치료를 위한 것인 조성물.
32. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 구강 투여를 위한 것인 조성물.
33. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 식품 보충제인 것인 조성물.
34. 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 시간 상황에 맞추어 음식 섭취와 함께 투여하기 위한 것인 조성물.
35. 인간 및/또는 동물에서 인산염 흡착용 약학 조성물의 제조를 위한 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 기재된 조성물의 용도.
36. 조성물이 1종 이상의 식품 및/또는 추가적인 식품 보충제와 혼합되는 것인 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 기재된 조성물의 용도.
37. 1일 투여량당 조성물 총량의 투여가 각각의 식사와 함께 섭취되는 아부분으로 분할되는 것인 전술한 청구항 중 어느 하나의 항에 기재된 조성물의 용도.
38. 제37항에 있어서, 상기 1일 투여량당 조성물 총량은 1일 투여량당 총량의 1/4을 이루는 4개의 각 아부분으로 분할되고, 여기서 2개의 아부분은 주요 식사와 함께 투여되고, 1개의 아부분은 너머지 두 번의 식사와 함께 각각 투여되는 것인 용도.
39. 제35항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1일 투여량당 조성물의 총량은 제17항 또는 제18항에 기재된 것인 용도.

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