KR20110116153A - Combination therapies for neoplastic disorders - Google Patents

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KR20110116153A
KR20110116153A KR1020117018286A KR20117018286A KR20110116153A KR 20110116153 A KR20110116153 A KR 20110116153A KR 1020117018286 A KR1020117018286 A KR 1020117018286A KR 20117018286 A KR20117018286 A KR 20117018286A KR 20110116153 A KR20110116153 A KR 20110116153A
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heteroalkyl
acyl
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KR1020117018286A
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데니스 드라이진
캐롤라인 비. 호
조슈아 알. 블리사쓰
크리스토퍼 비. 프로피트
션 오브라이언
케나 안데레스
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사일린 파마슈티칼스, 인크
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Abstract

본 출원은 일반적으로 신생물성 장애를 치료하기 위한 병용 요법의 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.The present application generally relates to compounds, compositions, and methods of combination therapies for treating neoplastic disorders.

Description

신생물성 장애를 위한 병용 요법 {Combination therapies for neoplastic disorders}Combination therapies for neoplastic disorders

관련 출원Related application

본 출원은 2009년 1월 8일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/143,282호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원 내용의 전문은 본 명세서에 참조로 인용된다.This application claims priority to US Provisional Application No. 61 / 143,282, filed January 8, 2009, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

기술 분야Technical field

본 출원은 일반적으로 병용 요법에 대한 방법들 및 병용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present application generally relates to methods and combination pharmaceutical compositions for combination therapy.

현재의 암 치료는 일반적으로 수술, 화학요법, 방사선요법 또는 상기 방법들의 병용에 의한 치료를 포함한다. 각각의 주요 치료 방법은 중대한 제한사항을 갖고 있다. 예를 들면, 수술은 신생 조직을 완전히 제거하지 않을 수 있고 급성 림프아세포성 백혈병과 같은 몇몇 파종성 신생물성 상태의 치료에는 사용될 수 없으며, 방사선요법은 조사되는 신생물성 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 높은 감도를 나타내는 경우에만 효과적이고 종종 심각한 부작용을 일으킨다.Current cancer treatments generally include surgery, chemotherapy, radiotherapy or treatment with a combination of the above methods. Each major treatment method has significant limitations. For example, surgery may not completely remove neoplastic tissue and may not be used to treat some disseminated neoplastic conditions, such as acute lymphoblastic leukemia, and radiotherapy requires that the neoplastic tissue to be irradiated is more radiation-sensitive than normal tissue. Only when they show high sensitivity, they are effective and often cause serious side effects.

다양한 화학요법제들이 이용될 수 있지만, 거의 모든 화학요법제들은 독성이며, 화학요법은 중대하고 종종 위험한 부작용을 빈번하게 일으킨다. 빈번한 부작용으로는 심한 메스꺼움과 구토, 골수 기능억제, 면역억제, 혈구감소증(예를 들면, 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증 포함), 통증 및 피로가 포함된다. 그 밖의 부작용으로는 악액질, 점막염, 탈모증, 피부 합병증(과민 반응, 예를 들면, 소양증, 두드러기 및 혈관부종 포함), 뿐만 아니라 신경, 폐, 심장, 재생성 및 내분비계 합병증이 포함된다.Although various chemotherapeutic agents can be used, almost all chemotherapeutic agents are toxic and chemotherapy frequently causes serious and often dangerous side effects. Frequent side effects include severe nausea and vomiting, myelosuppression, immunosuppression, cytopenias (including, for example, anemia, neutropenia and thrombocytopenia), pain and fatigue. Other side effects include cachexia, mucositis, alopecia, skin complications (including hypersensitivity reactions such as pruritus, urticaria and angioedema), as well as neurological, lung, heart, regenerative and endocrine complications.

화학요법제와 관련된 부작용은 일반적으로 해당 약제의 용량 제한 독성(DLT)을 정의함에 있어서 주요 인자가 되며, 화학요법 및 방사선요법에 의해 유도된 불리한 부작용의 관리는 암 치료의 임상적 관리에 있어 매우 중요하다. 또한, 다수의 종양 세포는 다중-약물 내성을 통해 화학요법제들에 내성을 나타내거나 내성이 생기게 된다.Side effects associated with chemotherapeutic agents are generally a major factor in defining the dose limiting toxicity (DLT) of the drug, and the management of adverse side effects induced by chemotherapy and radiotherapy is very important in the clinical management of cancer treatment. It is important. In addition, many tumor cells become or become resistant to chemotherapeutic agents through multi-drug resistance.

항암 효능을 유지하면서, 화학요법제를 단일요법에서 통상적으로 사용되는 용량보다 더 적은 용량으로 사용할 수 있는 병용 치료 방법이 매우 바람직하다. 이러한 병용 요법은 불리한 부작용의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있고 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 부작용 발생 감소의 추가적 이점으로는 환자 순응도 개선, 부작용 치료에 필요한 입원 횟수 감소 및 부작용 관련 통증의 치료에 필요한 진통제 투여의 감소가 포함된다.While maintaining anticancer efficacy, a combination treatment method in which the chemotherapeutic agent can be used in a lower dose than that usually used in monotherapy is highly desirable. Such combination therapy can reduce the frequency and / or severity of adverse side effects and improve the quality of life of the patient. Additional benefits of reducing the incidence of adverse events include improving patient compliance, reducing the number of hospitalizations required to treat side effects, and reducing the administration of analgesics required for the treatment of side-effect pain.

용량 제한 독성이 문제되지 않는 경우, 병용 요법은 또한 더 높은 용량으로 투여된 화학요법제의 치료 효과를 최대화할 수 있다. 증가된 항암 효능 이외에도, 상기 방법은 내성 발생을 감소시킬 수 있다.If dose limiting toxicity is not an issue, combination therapy can also maximize the therapeutic effect of chemotherapeutic agents administered at higher doses. In addition to the increased anticancer efficacy, the method can reduce the occurrence of resistance.

(본 명세서에 도시된 바와 같은) 화학식 I의 화합물은 종양 진행을 억제하는 데 효과적인 것으로 이미 보고되었다[참조: U.S. 계열 번호 제11/849,230호(2007년 8월 31일 출원)].
Compounds of formula (I) (as shown herein) have already been reported to be effective in inhibiting tumor progression (US Pat. No. 11 / 849,230, filed Aug. 31, 2007).

발명의 요약Summary of the Invention

본 출원은 신생물성 장애의 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 병용 요법을 위한 화합물들, 조성물들, 및 방법들을 제공한다. 통상적으로 사용되는 항암제를 화학식 I의 화합물과 병용하여 증식하는 세포에 접촉시키면 세포 증식 억제에 대한 상승 효과가 제공되는 것으로 밝혀졌다.The present application provides compounds, compositions, and methods for combination therapy using a compound of Formula (I) for the treatment of neoplastic disorders. It has been found that a commonly used anticancer agent in combination with a compound of formula (I) in contact with proliferating cells provides a synergistic effect on cell proliferation inhibition.

하나의 측면에서, 본 출원은 신생물성 장애의 예방, 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 치료학적 유효량, 및 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함으로써 상기 장애를 예방하거나 치료하거나 완화시킴을 포함하는, 신생물성 장애의 예방, 치료 또는 완화 방법을 기재한다.In one aspect, the present application provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and an anticancer agent, or pharmaceutically acceptable to a subject in need thereof for the prevention, treatment or alleviation of a neoplastic disorder. Described are methods of preventing, treating or alleviating neoplastic disorders, including preventing, treating or alleviating such disorders by administering salts or esters thereof.

화학식 IFormula I

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 화학식 I에서,In Formula I,

Z5는 N 또는 CR6A이고,Z 5 is N or CR 6A ,

R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently H or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체(bioisostere), CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxy bioisostere, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,

R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,

여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,

여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결(linking)되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R on the same atom or adjacent atoms may be linked to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,

각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,

여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,

여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,

n은 0 내지 4이고,n is 0 to 4,

p는 0 내지 4이다.p is 0-4.

본 출원의 화합물과 병용되는 항암제로는 당업자들에게 공지되어 있는 모든 부류들로부터 선택된 약제들이 포함될 수 있다. 적절한 항암제로는 알킬화제, 항대사물(예를 들면, 푸린 및 피리미딘 약제), 식물 알칼로이드(예를 들면, 빈카 알칼로이드), 테르페노이드(예를 들면, 탁산(taxane)), 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 호르몬 요법제 및 분자 표적 약제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.Anticancer agents in combination with the compounds of the present application may include agents selected from all classes known to those skilled in the art. Suitable anticancer agents include alkylating agents, anti-metabolites (eg, purine and pyrimidine drugs), plant alkaloids (eg vinca alkaloids), terpenoids (eg taxanes), topoisomerase Inhibitors, anti-tumor antibiotics, hormone therapy agents and molecular targeting agents may be included, but are not limited to these.

본 출원에 기재된 또 다른 측면은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 계(system)에 투여함으로써 세포 증식을 억제함을 포함하는, 계에서의 세포 증식을 억제하는 방법이다.Another aspect described in the present application is to inhibit cell proliferation by administering to a system a compound of Formula I and an anticancer agent or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as described herein To inhibit cell proliferation.

본 출원에 기재된 추가의 측면은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 항암제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
A further aspect described in the present application is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as described herein and an anticancer agent and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

도 1은 IC50을 산출하기 위한, 화합물 A 및 화합물 B에 대한, log 약물 농도 대 상대 형광 단위(RFU: relative fluorescence unit)의 그래프이다.
도 2는 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 5-플루오로우라실의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 3은 화합물 K, 5-플루오로우라실 및 이의 병용물의, A375 흑색종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 4는 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 플루다라빈의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 5는 화합물 K, 플루다라빈 및 이의 병용물의, A375 흑색종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 6은 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 겜시타빈의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 7은 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 파클리탁셀의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 8은 화합물 K, 파클리탁셀 및 이의 병용물의, A375 흑색종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 9는 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 수니티니브의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 10은 화합물 K, 수니티니브 및 이의 병용물의, A375 흑색종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 11은 A375 흑색종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 빈블라스틴의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 12는 화합물 K, 빈블라스틴 및 이의 병용물의, A375 흑색종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 13은 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 5-플루오로우라실의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 14는 화합물 K, 5-플루오로우라실 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 15는 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 5-플루오로우라실의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 16은 화합물 K, 5-플루오로우라실 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 17은 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 시스플라틴의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 18은 화합물 K, 시스플라틴 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 19는 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 시스플라틴의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 20은 화합물 K, 시스플라틴 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 21은 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 독소루비신의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 22는 화합물 K, 독소루비신 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 23은 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 독소루비신의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 24는 화합물 K, 독소루비신 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 25는 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 겜시타빈의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 26은 화합물 K, 겜시타빈 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 27은 MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 겜시타빈의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 28은 화합물 K, 겜시타빈 및 이의 병용물의, MDA-MB-468 유방암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 29는 MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 빈블라스틴의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 30은 화합물 K, 빈블라스틴 및 이의 병용물의, MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 31은 MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 겜시타빈의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 32는 화합물 K, 겜시타빈 및 이의 병용물의, MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 33은 MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 수니티니브의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 34는 화합물 K, 수니티니브 및 이의 병용물의, MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 35는 MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 라파마이신의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 36은 화합물 K, 라파마이신 및 이의 병용물의, MIA PaCa-2 췌장암 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 37은 SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 5-플루오로우라실의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 38은 화합물 K, 5-플루오로우라실 및 이의 병용물의, SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 39는 SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 시스플라틴의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 40은 화합물 K, 시스플라틴 및 이의 병용물의, SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 41은 SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 라파마이신의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 42는 화합물 K, 라파마이신 및 이의 병용물의, SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 43은 SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 에를로티니브의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 44는 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의, SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 45는 SUM-190PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 IC50을 산출하기 위한, 화합물 K 및 5-플루오로우라실의 log 농도 대 RFU의 그래프이다.
도 46은 화합물 K, 5-플루오로우라실 및 이의 병용물의 SUM-190PT 염증성 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 47은 BT-474 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 48은 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의, BT-474 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 49는 에를로티니브-내성 MDA-MB-453 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K 및 화합물 K와 에를로티니브의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 50은 에를로티니브-내성 MDA-MB-453 유방 암종 세포에 대한, 에를로티니브의 용량 반응 곡선이다.
도 51은 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의, 에를로티니브-내성 MDA-MB-453 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 52는 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 53은 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의, 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 54는 에를로티니브-내성 ZR-75-1 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 55는 화합물 K, 에를로티니브 및 이의 병용물의, 에를로티니브-내성 ZR-75-1 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 56은 T47D 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 라파티니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 57은 T47D 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 소라페니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.
도 58은 화합물 K, 소라페니브 및 이의 병용물의, T47D 유방 암종 세포에 대한 세포 치사율을 도시한 막대 그래프이다.
도 59는 T47D 유방 암종 세포에 대한, 화합물 K, 수니티니브 및 이의 병용물의 용량 반응 곡선이다.1 is a graph of log drug concentration versus relative fluorescence unit (RFU) for Compound A and Compound B to yield IC 50 .
FIG. 2 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and 5-fluorouracil to yield IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 3 is a bar graph depicting cell lethality for A375 melanoma cells of compound K, 5-fluorouracil, and combinations thereof.
FIG. 4 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and fludarabine to yield IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 5 is a bar graph depicting cell lethality for A375 melanoma cells of Compound K, fludarabine and combinations thereof.
FIG. 6 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and gemcitabine to yield IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 7 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and paclitaxel to yield IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 8 is a bar graph depicting cell lethality for A375 melanoma cells of compound K, paclitaxel and combinations thereof.
9 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and sunitinib to yield IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 10 is a bar graph depicting cell lethality for A375 melanoma cells of Compound K, Sunitinib and combinations thereof.
FIG. 11 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and vinblastine for calculating IC 50 for A375 melanoma cells.
FIG. 12 is a bar graph depicting cell lethality for A375 melanoma cells of Compound K, vinblastine and combinations thereof.
FIG. 13 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and 5-fluorouracil to yield IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 14 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, 5-fluorouracil, and combinations thereof.
FIG. 15 is a graph of RFU versus log concentrations of Compound K and 5-Fluorouracil to yield IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells. FIG.
FIG. 16 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, 5-fluorouracil, and combinations thereof.
FIG. 17 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and cisplatin for calculating IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 18 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, cisplatin and combinations thereof.
FIG. 19 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and cisplatin for calculating IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 20 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, cisplatin and combinations thereof.
FIG. 21 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and doxorubicin to yield IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 22 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, doxorubicin, and combinations thereof.
FIG. 23 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and doxorubicin to yield IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 24 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of compound K, doxorubicin, and combinations thereof.
FIG. 25 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and gemcitabine for calculating IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 26 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of Compound K, gemcitabine and combinations thereof.
FIG. 27 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and gemcitabine for calculating IC 50 for MDA-MB-468 breast cancer cells.
FIG. 28 is a bar graph depicting cell lethality for MDA-MB-468 breast cancer cells of Compound K, gemcitabine and combinations thereof.
FIG. 29 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and vinblastine for calculating IC 50 for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells.
FIG. 30 is a bar graph depicting cell lethality for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells of compound K, vinblastine and combinations thereof.
FIG. 31 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and gemcitabine for calculating IC 50 for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells.
FIG. 32 is a bar graph depicting cell lethality for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells of Compound K, gemcitabine and combinations thereof.
FIG. 33 is a graph of log concentration versus RFU of Compound K and Sunitinib for calculating IC 50 for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells.
FIG. 34 is a bar graph depicting cell lethality for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells of Compound K, Sunitinib and combinations thereof.
FIG. 35 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and rapamycin to yield IC 50 for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells.
FIG. 36 is a bar graph depicting cell lethality for MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells of compound K, rapamycin and combinations thereof.
FIG. 37 is a graph of log concentrations of RFU versus compound K and 5-fluorouracil to yield IC 50 for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells.
FIG. 38 is a bar graph depicting cell lethality for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells of compound K, 5-fluorouracil, and combinations thereof.
FIG. 39 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and cisplatin for calculating IC 50 for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells.
FIG. 40 is a bar graph depicting cell lethality for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells of compound K, cisplatin and combinations thereof.
FIG. 41 is a graph of log concentrations of RFU versus Compound K and rapamycin to yield IC 50 for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells.
FIG. 42 is a bar graph depicting cell lethality for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells of compound K, rapamycin and combinations thereof.
43 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and erlotinib to yield IC 50 for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells.
FIG. 44 is a bar graph depicting cell lethality for SUM-149PT inflammatory breast carcinoma cells of compound K, erlotinib and combinations thereof. FIG.
45 is a graph of log concentration versus RFU of compound K and 5-fluorouracil to yield IC 50 for SUM-190PT inflammatory breast carcinoma cells.
FIG. 46 is a bar graph depicting cell lethality for SUM-190PT inflammatory breast carcinoma cells of compound K, 5-fluorouracil, and combinations thereof.
FIG. 47 is a dose response curve of Compound K, erlotinib and combinations thereof against BT-474 breast carcinoma cells.
FIG. 48 is a bar graph depicting cell lethality for BT-474 breast carcinoma cells of compound K, erlotinib and combinations thereof.
FIG. 49 is a dose response curve of Compound K and a combination of Compound K and Erlotinib against erlotinib-resistant MDA-MB-453 breast carcinoma cells.
50 is dose response curves of erlotinib against erlotinib-resistant MDA-MB-453 breast carcinoma cells.
FIG. 51 is a bar graph depicting cell lethality for erlotinib-resistant MDA-MB-453 breast carcinoma cells of compound K, erlotinib and combinations thereof. FIG.
FIG. 52 is a dose response curve of Compound K, erlotinib and combinations thereof against erlotinib-resistant T47D breast carcinoma cells.
FIG. 53 is a bar graph depicting cell lethality for erlotinib-resistant T47D breast carcinoma cells of compound K, erlotinib and combinations thereof. FIG.
FIG. 54 is a dose response curve of Compound K, erlotinib and combinations thereof against erlotinib-resistant ZR-75-1 breast carcinoma cells.
FIG. 55 is a bar graph depicting cell lethality for erlotinib-resistant ZR-75-1 breast carcinoma cells of compound K, erlotinib and combinations thereof. FIG.
FIG. 56 is a dose response curve of Compound K, lapatinib and combinations thereof against T47D breast carcinoma cells.
FIG. 57 is a dose response curve of Compound K, sorafenib and combinations thereof against T47D breast carcinoma cells.
FIG. 58 is a bar graph depicting cell lethality for T47D breast carcinoma cells of compound K, sorafenib, and combinations thereof.
FIG. 59 is a dose response curve of Compound K, Sunitinib and combinations thereof against T47D breast carcinoma cells.

상세한 설명details

본 출원은 본 명세서에 포함된 양태 및 실시예의 하기 상세한 설명을 참조로 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 양태를 설명하기 위한 목적을 가질 뿐 제한의 의도는 없는 것으로 이해한다. 또한, 본 명세서에서 특정하게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어는 관련 기술에 공지되어 있는 바와 같은 이의 통상적 의미를 갖는 것으로 이해한다.The present application may be more readily understood by reference to the following detailed description of aspects and examples contained herein. It is understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting. Also, unless specifically defined herein, the terminology used herein is understood to have its conventional meaning as known in the art.

본 명세서에서 사용된 단수 형태의 용어들은, 달리 지시가 없는 한, 복수의 의미를 포함한다.As used herein, the singular forms "a", "an" and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상자"는 사람 또는 동물 대상자를 의미한다. 일반적으로, 대상자는 사람이다.As used herein, the term "subject" means a human or animal subject. In general, the subject is a person.

본 명세서에서 사용된 용어 "신생물성 장애"는 예를 들면 암과 같은 이상 세포 증식을 포함하는 장애를 의미한다. 암은 특정 경우 종양으로 귀착될 수 있고, 때때로 종양과 관련된 증상들이 치료된다. 신생물성 장애로는, 예를 들면 조혈계(예를 들면, 백혈구), 폐, 유방, 전립선, 신장, 췌장, 간, 심장, 골격, 결장, 직장, 피부, 뇌, 눈, 림프절, 심장, 고환 또는 난소의 비정상적 세포 증식 상태(예를 들면, 암)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term "neoplastic disorder" refers to a disorder including aberrant cell proliferation, for example cancer. Cancer can result in tumors in certain cases, and sometimes tumor-related symptoms are treated. Neoplastic disorders include, for example, the hematopoietic system (e.g., white blood cells), lungs, breasts, prostate, kidneys, pancreas, liver, heart, skeleton, colon, rectum, skin, brain, eyes, lymph nodes, heart, testes Or abnormal cell proliferation states of the ovary (eg cancer).

"치료학적 유효량" 또는 "유효량"의 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 추가의 항암제와 병용 투여되는 본 출원의 화합물의 양을 언급할 때, 본 출원의 화합물의 "치료학적 유효량"은 단독으로 항암 효과를 제공하기에 충분한 양일 수 있거나, 추가의 항암제의 존재하에 항암 효과를 제공하기에 충분한 양일 수 있다. 마찬가지로, 추가의 항암제의 양은 단독으로 항암 효과를 제공하기에 충분할 수 있거나, 본 출원의 화합물의 존재하에 항암 효과를 제공하기에 충분할 수 있다.The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” refers to the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a cell, tissue, system, animal, or human being sought by a researcher, veterinarian, doctor or other clinician. it means. When referring to the amount of a compound of the present application administered in combination with an additional anticancer agent, the "therapeutically effective amount" of the compound of the present application may be an amount sufficient to provide an anticancer effect alone, or in the presence of an additional anticancer agent It may be an amount sufficient to provide. Likewise, the amount of additional anticancer agent alone may be sufficient to provide an anticancer effect alone, or may be sufficient to provide an anticancer effect in the presence of a compound of the present application.

몇몇 양태에서, 본 출원의 화합물과 추가의 항암제의 병용물은 상가적 항암 효과, 예를 들면, 상가적 세포 증식 억제 효과를 나타낸다. 다른 양태에서, 본 출원의 화합물과 추가의 항암제의 병용물은 상승적 항암 효과, 예를 들면, 상승적 세포 증식 억제 효과를 나타낸다.In some embodiments, a combination of a compound of the present application with an additional anticancer agent exhibits an additive anticancer effect, eg, an additive cell proliferation inhibitory effect. In another embodiment, a combination of a compound of the present application with an additional anticancer agent exhibits a synergistic anticancer effect, eg, a synergistic cell proliferation inhibitory effect.

세포 증식을 "억제"하거나 "감소"시킨다는 것은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같은 세포 증식량이, 본 출원의 방법 및 조성물로 처리되지 않은 세포 증식에 비해 예를 들면 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 지연되거나 줄어들거나 예를 들면 중지되는 것을 의미한다."Inhibiting" or "reducing" cell proliferation means that the amount of cell proliferation as measured using methods known to those of skill in the art, for example, 10%, 20 compared to cell proliferation not treated with the methods and compositions of the present application. %, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% or 100% means delayed or reduced or stopped for example.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 1가 하이드로카빌 라디칼 및 이들의 조합을 포함하고, 이들은 치환되지 않는 경우 C와 H만을 함유한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐 등이 포함된다. 본 명세서에서는 이러한 각각의 그룹 내의 탄소 원자의 총 갯수가 종종 기재되는데, 예를 들면 10개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있는 그룹의 경우 1-1OC 또는 C1-C1O 또는 C1-10으로 나타낼 수 있다. 예를 들면 헤테로알킬 그룹에서와 같이 헤테로원자(통상적으로는 N, O 및 S)가 탄소 원자를 대체한 경우, 상기 그룹에 기재된 숫자는, 예를 들면 여전히 C1-C6으로 기재되긴 하지만, 상기 그룹 내의 탄소 원자의 갯수와, 기술된 환 또는 쇄 골격 내의 탄소 원자의 대체물로 포함된 이러한 헤테로원자의 갯수를 합한 수를 나타낸다.As used herein, the terms "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl" include straight chain, branched and cyclic monovalent hydrocarbyl radicals and combinations thereof, which contain only C and H when not substituted. do. Examples thereof include methyl, ethyl, isobutyl, cyclohexyl, cyclopentylethyl, 2-propenyl, 3-butynyl and the like. The total number of carbon atoms in each of these groups is often described herein, for example, 1-1OC or C1-C1O or C1-10 for groups that may contain up to 10 carbon atoms. . If a heteroatom (usually N, O and S) has replaced a carbon atom, such as in a heteroalkyl group, for example, the numbers listed in the group may, for example, still be described as C1-C6, The number of carbon atoms in the sum and the number of such heteroatoms included as replacements for the carbon atoms in the described ring or chain backbone.

통상적으로, 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-1OC(알킬) 또는 2-1OC(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 일반적으로, 이들은 1-8C(알킬) 또는 2-8C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 종종 이들은 1-4C(알킬) 또는 2-4C(알케닐 또는 알키닐)를 함유한다. 단일 그룹은 하나 이상의 타입의 다중 결합, 또는 하나 이상의 다중 결합을 포함할 수 있고, 이러한 그룹은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알케닐"의 정의에 포함되며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 경우에는 용어 "알키닐"의 정의에 포함된다.Typically, alkyl, alkenyl and alkynyl substituents contain 1-1OC (alkyl) or 2-1OC (alkenyl or alkynyl). In general, they contain 1-8C (alkyl) or 2-8C (alkenyl or alkynyl). Often they contain 1-4C (alkyl) or 2-4C (alkenyl or alkynyl). A single group may comprise one or more types of multiple bonds, or one or more multiple bonds, which group is included in the definition of the term "alkenyl" when it contains at least one carbon-carbon double bond, and at least one If it contains a carbon-carbon triple bond, it is included in the definition of the term "alkynyl".

알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 화학적으로 타당한 치환도까지 임의로 치환되는 경우가 흔히 있다. 통상적인 치환체로는 할로, =0, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR2, OOCR, COR 및 NO2가 포함되지만 이에 제한되지 않고, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, R은 할로, =0, =N-CN, =N-0R', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C≡CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2에 의해 각각 임의로 치환되며, 여기서 R'는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 특정 그룹에 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다.Alkyl, alkenyl and alkynyl groups are often optionally substituted up to chemically reasonable degrees of substitution. Typical substituents include halo, = 0, = N-CN, = N-OR, = NR, OR, NR 2 , SR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, Including but not limited to CN, C≡CR, COOR, CONR 2 , OOCR, COR and NO 2 , wherein R is each independently H, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 1 -C 8 acyl, C 2 -C8 heteroacyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C6-C10 aryl or C5-C10 heteroaryl, R is halo, = 0, = N-CN, = N-0R ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 R', SO 2 NR ' 2 , NR'SO 2 R', NR'CONR ' 2 , NR Optionally substituted by 'COOR', NR'COR ', CN, C≡CR', COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 , where R 'are each independently H, C1-C8 Alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl or C5-C10 heteroaryl. Alkyl, alkenyl and alkynyl groups may also be substituted by C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl or C5-C10 heteroaryl, each of which may be substituted by a substituent suitable for the particular group. Can be.

"아세틸렌" 치환체는 임의로 치환되는 2-10C 알키닐 그룹이고, 화학식 -C=C-Ra를 가지며, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Ra 그룹은 할로, =0, =N-CN, =N-0R', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며, 여기서 2개의 R' 그룹은 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, -C=C-Ra의 Ra는 H 또는 Me이다.A "acetylene" substituent is an optionally substituted 2-10C alkynyl group and has the formula -C = CR a , where R a is H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2- C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 hetero Arylalkyl, each R a group is halo, = 0, = N-CN, = N-0R ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 R', SO 2 NR ' 2 Optionally substituted by one or more substituents selected from NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6-12 heteroarylalkyl, each of which is halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, Optionally substituted by one or more groups selected from mino and ═O, wherein the two R ′ groups are linked to form a 3-7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S Can be. In some embodiments, the -C = CR a R a is H or Me.

"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 그룹과 유사하게 정의되지만, 용어 '헤테로'는 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 주쇄 잔기 내에 함유하는 그룹을 의미하고, 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자가 특정 헤테로원자들 중의 하나에 의해 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 그룹을 형성한다. 헤테로 형태의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹의 통상적 크기는 일반적으로는 상응하는 하이드로카빌 그룹의 것과 동일하고, 상기 헤테로 형태 상에 존재할 수 있는 치환체도 하이드로카빌 그룹에 대해 위에 기재된 것들과 동일하다. 화학적 안정성의 이유로, 별도로 명시되지 않는 한, 이러한 그룹은, 니트로 또는 설포닐 그룹에서와 같이 N 또는 S 상에 옥소 그룹이 존재하는 경우를 제외하고는 연속해서 2개 초과의 헤테로원자를 포함하지 않는 것으로 이해한다."Heteroalkyl", "heteroalkenyl" and "heteroalkynyl" and the like are defined similarly to the corresponding hydrocarbyl (alkyl, alkenyl and alkynyl) groups, although the term "hetero" is defined as 1 to 3 O, S Or a group containing N heteroatoms or combinations thereof in the backbone moiety, such that at least one carbon atom of the corresponding alkyl, alkenyl or alkynyl group is replaced by one of the specific heteroatoms so that heteroalkyl, To form a heteroalkenyl or heteroalkynyl group. Typical sizes of the alkyl, alkenyl and alkynyl groups in the hetero form are generally the same as those of the corresponding hydrocarbyl group, and the substituents that may be present on the hetero form are also the same as those described above for the hydrocarbyl group. For reasons of chemical stability, unless otherwise specified, such groups do not contain more than two heteroatoms in succession except when an oxo group is present on N or S, such as in a nitro or sulfonyl group I understand that.

본 명세서에서 사용된 "알킬"은 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬알킬 그룹을 포함하는데, 본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 환 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있고, "사이클로알킬알킬"은 알킬 연결체(linker)를 통해 당해 분자에 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하고 C 또는 N일 수 있는 환 원자를 통해 당해 분자에 연결된 비-방향족 사이클릭 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있고, "헤테로사이클릴알킬"은 연결체를 통해 또 다른 분자에 연결된 상기와 같은 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹에 적합한 크기 및 치환체는, 알킬 그룹에 대해 위에 기재된 것들과 동일하다. 본 명세서에서 사용된 이들 용어들은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 환도 포함하지만, 방향족 환은 제외된다.As used herein, "alkyl" includes cycloalkyl groups and cycloalkylalkyl groups, wherein the term "cycloalkyl" can be used to describe carbocyclic non-aromatic groups linked through a ring carbon atom and , “Cycloalkylalkyl” can be used to describe carbocyclic non-aromatic groups linked to the molecule via an alkyl linker. Similarly, "heterocyclyl" may be used to describe non-aromatic cyclic groups containing at least one heteroatom as ring member and linked to the molecule via a ring atom, which may be C or N, and "hetero" Cyclyalkyl "may be used to describe such groups linked to another molecule via a linker. Suitable sizes and substituents for cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl groups are the same as those described above for alkyl groups. These terms as used herein also include rings containing one or two double bonds, but exclude aromatic rings.

본 명세서에서 사용된 "아실"은 카보닐 탄소 원자의 2개의 이용가능한 원자가 위치 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹을 포함하고, 헤테로아실은 상기 카보닐 탄소를 제외한 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 상응하는 그룹을 의미한다. 따라서, 헤테로아실은, 예를 들면 -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2 뿐만 아니라 -C(=O)-헤테로아릴을 포함한다.As used herein, "acyl" includes a group comprising an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical attached to one of the two available valence positions of a carbonyl carbon atom, wherein heteroacyl is A corresponding group wherein at least one carbon except carbonyl carbon is replaced with a heteroatom selected from N, O and S. Thus, heteroacyl includes, for example, -C (= 0) OR and -C (= 0) NR 2 as well as -C (= 0) -heteroaryl.

아실 및 헤테로아실그룹은, 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해, 이들이 부착된 임의의 그룹 또는 분자에 결합된다. 통상적으로, 이들은 포르밀, 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 그룹, 및 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 그룹이다. 아실 또는 헤테로아실 그룹을 포함하는 하이드로카빌 그룹, 아릴 그룹 및 이러한 그룹들의 헤테로 형태는, 본 명세서에 상기 아실 또는 헤테로아실 그룹의 상응하는 각각의 구성요소에 일반적으로 적합한 치환체로서 기술된 치환체로 치환될 수 있다.Acyl and heteroacyl groups are bonded to any group or molecule to which they are attached via the open valence of the carbonyl carbon atom. Typically these are C1-C8 acyl groups including formyl, acetyl, pivaloyl and benzoyl, and C2-C8 heteroacyl groups including methoxyacetyl, ethoxycarbonyl and 4-pyridinoyl. Hydrocarbyl groups, aryl groups and hetero forms of these groups, including acyl or heteroacyl groups, may be substituted with substituents described herein as substituents generally suitable for the corresponding respective components of the acyl or heteroacyl groups. Can be.

"방향족" 잔기 또는 "아릴" 잔기는 널리 공지된 방향성 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 잔기를 의미하고, 이의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하는 상기와 같은 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로원자를 포함함으로써, 6원 환 뿐만 아니라 5원 환에도 방향성이 허용된다. 통상적인 헤테로방향족 시스템으로는, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴과 같은 모노사이클릭 C5-C6 방향족 그룹; 및 이들 모노사이클릭 그룹들 중 하나가 페닐 환과 또는 헤테로방향족 모노사이클릭 그룹들 중의 임의의 것과 융합되어 형성한 C8-C10 바이사이클릭 그룹 등의 융합된 바이사이클릭 잔기, 예를 들면, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등이 포함된다. 환 시스템 전체에 걸친 전자 분포의 측면에서 방향성 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템이 이러한 정의에 포함된다. 분자의 나머지에 직접 부착된 적어도 하나의 환이 방향성을 갖는 바이사이클릭 그룹도 포함된다. 통상적으로, 상기 환 시스템은 5 내지 12개의 환 구성원 원자를 함유한다. 종종, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 구성원을 함유하고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8 내지 10개의 환 구성원을 함유한다."Aromatic" residues or "aryl" residues refer to monocyclic or fused bicyclic residues having well-known aromatic characteristics, examples of which include phenyl and naphthyl. Similarly, "heteroaromatic" and "heteroaryl" refer to such monocyclic or fused bicyclic ring systems containing one or more heteroatoms selected from O, S and N as ring members. By including heteroatoms, aromaticity is permitted in not only 6-membered rings but also 5-membered rings. Typical heteroaromatic systems include monocyclic C5-C6 aromatic groups such as pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl and imidazolyl; And fused bicyclic moieties such as C8-C10 bicyclic groups, in which one of these monocyclic groups is fused with a phenyl ring or with any of the heteroaromatic monocyclic groups, for example indolyl , Benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, pyrazolopyridyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnaolinyl and the like. Any monocyclic or fused bicyclic ring system having directional characteristics in terms of electron distribution throughout the ring system is included in this definition. Also included are bicyclic groups in which at least one ring attached directly to the rest of the molecule is aromatic. Typically, the ring system contains 5 to 12 ring member atoms. Often, monocyclic heteroaryls contain 5 or 6 ring members and bicyclic heteroaryls contain 8 to 10 ring members.

아릴 및 헤테로아릴 잔기는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실, 및 이들의 헤테로 형태를 포함하는 각종 치환체로 치환될 수 있고, 이들 치환체들 자체도 각각 추가로 치환될 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴 잔기를 위한 기타의 치환체로는 할로, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR2, 00CR, COR 및 NO2가 포함되고, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬 그룹에 대해 위에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 상의 치환체 그룹은 이러한 치환체의 각각의 타입 또는 이러한 치환체의 각각의 구성요소에 대해 적합한 것으로 본 명세서에 기재된 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있음이 당연하다. 따라서, 예를 들면 아릴알킬 치환체는 본 명세서에서 아릴 그룹에 대해 통상적인 것으로 기술된 치환체에 의해 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 상기 아릴알킬 치환체는 본 명세서에서 알킬 그룹에 대해 통상적이거나 적합한 것으로 기술된 치환체에 의해 알킬 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.Aryl and heteroaryl residues may be substituted with a variety of substituents including C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C5-C12 aryl, C1-C8 acyl, and their hetero forms, and these Substituents themselves may each be further substituted, and other substituents for aryl and heteroaryl moieties include halo, OR, NR 2 , SR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR , NRCOR, CN, C≡CR, COOR, CONR 2 , 00CR, COR and NO 2 , wherein R is each independently H, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl, each R is an alkyl group Optionally substituted as described above for. It is natural that a substituent group on an aryl or heteroaryl group may be further substituted by the groups described herein as being appropriate for each type of such substituent or for each component of such substituent. Thus, for example, arylalkyl substituents may be substituted on the aryl moiety by substituents described herein as conventional for aryl groups, which arylalkyl substituents are described herein as conventional or suitable for alkyl groups. Substituents may be further substituted on the alkyl moiety.

유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 사이클릭 또는 어사이클릭 연결체를 포함하는 알킬렌과 같은 연결 그룹을 통해 이들의 부착 지점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템을 의미한다. 통상적으로, 상기 연결체는 C1-C8 알킬 또는 이들의 헤테로 형태이다. 이들 연결체들은 또한 카보닐 그룹을 포함함으로써, 아실 또는 헤테로아실 잔기로서 치환체를 제공할 수도 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹 내의 아릴 또는 헤테로아릴 환은 아릴 그룹에 대해 위에 기재된 것과 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 아릴알킬 그룹은 아릴 그룹에 대해 상기 정의된 그룹으로 임의로 치환되는 페닐 환, 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹(여기서, 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 고리화되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다)으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함한다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 그룹은 일반적으로, 아릴 그룹에 대한 통상적 치환체로서 위에 기재된 그룹에 의해 임의로 치환되는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하거나, 상기 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 치환된 페닐 환 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 치환되지 않거나 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹(여기서, 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 고리화되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다)으로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함한다.Similarly, "arylalkyl" and "heteroarylalkyl" are aromatic bound to their point of attachment via a linking group, such as alkylene, including substituted or unsubstituted saturated or unsaturated cyclic or acyclic linkers. And heteroaromatic ring systems. Typically, the linker is C1-C8 alkyl or hetero form thereof. These linkers may also include a carbonyl group, thereby providing a substituent as an acyl or heteroacyl moiety. The aryl or heteroaryl ring in the arylalkyl or heteroarylalkyl group may be substituted with the same substituents as described above for the aryl group. In general, an arylalkyl group is a phenyl ring optionally substituted with a group as defined above for the aryl group, and an unsubstituted or 1 or 2 C1-C4 alkyl group or heteroalkyl group wherein the alkyl or heteroalkyl group is optionally Cyclized to form a ring such as cyclopropane, dioxolane or oxacyclopentane). Similarly, heteroarylalkyl groups are generally C 5 -C 6 monocyclic heteroaryl groups optionally substituted by the groups described above as conventional substituents for the aryl groups, and unsubstituted or 1 or 2 C 1 -C 4 alkyl groups or C 1 -C 4 alkylene substituted with a heteroalkyl group, wherein the heteroarylalkyl group is an optionally substituted phenyl ring or C 5 -C 6 monocyclic heteroaryl, and unsubstituted or 1 or 2 C 1 -C 4 alkyl group or C1-C4 heteroalkylene substituted with a heteroalkyl group, wherein said alkyl or heteroalkyl group may be optionally cyclized to form a ring such as cyclopropane, dioxolane or oxacyclopentane.

아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹이 임의로 치환되는 것으로서 기술된 경우, 상기 치환체는 당해 그룹의 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 알킬 그룹에 대해 위에 기재된 것들과 동일하고, 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 아릴 그룹에 대해 위에 기재된 것들과 동일하다.When an arylalkyl or heteroarylalkyl group is described as being optionally substituted, such substituents may be present on the alkyl or heteroalkyl portion of the group or on the aryl or heteroaryl portion. Substituents optionally present on an alkyl or heteroalkyl moiety are generally the same as those described above for alkyl groups, and substituents optionally present on aryl or heteroaryl moieties are generally the same as those described above for aryl groups. Do.

본 명세서에서 사용된 "아릴알킬" 그룹은 치환되지 않는 경우 하이드로카빌 그룹이고, 당해 환과 알킬렌 또는 이와 유사한 연결체 내의 탄소 원자의 총 갯수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 그룹은 C7-아릴알킬 그룹이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.As used herein, an "arylalkyl" group is an unsubstituted hydrocarbyl group and is described by the total number of carbon atoms in the ring and alkylene or similar linkages. Thus, the benzyl group is a C7-arylalkyl group and the phenylethyl is C8-arylalkyl.

"헤테로아릴알킬"은 위에 기재된 바와 같이 연결 그룹을 통해 부착된 아릴 그룹을 포함하는 잔기를 의미하고, 아릴 잔기의 적어도 하나의 환 원자 또는 연결 그룹 내의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"로부터는 구별된다. 본 명세서에서 헤테로아릴알킬 그룹은, 조합된 환과 연결체 내의 원자의 총 갯수에 따라 기술되며, 이들은 헤테로알킬 연결체를 통해 링크된 아릴 그룹, 알킬렌과 같은 하이드로카빌 연결체를 통해 링크된 헤테로아릴 그룹, 및 헤테로알킬 연결체를 통해 링크된 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들면 C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 것이다."Heteroarylalkyl" means a moiety comprising an aryl group attached through a linking group as described above, wherein at least one ring atom of the aryl moiety or one atom in the linking group is selected from N, O and S It is distinguished from "arylalkyl" in that it grows. Heteroarylalkyl groups are described herein according to the total number of atoms in the combined ring and linker, which are aryl groups linked via heteroalkyl linkers, heteroaryl linked via hydrocarbyl linkers such as alkylene Groups, and heteroaryl groups linked through heteroalkyl linkers. Thus, for example, C7-heteroarylalkyl will include pyridylmethyl, phenoxy and N-pyrrolylmethoxy.

본 명세서에서 사용된 "알킬렌"은 2가 하이드로카빌 그룹을 의미하고, 이것은 2가이기 때문에 2개의 다른 그룹들을 함께 링크할 수 있다. 통상적으로 이것은 -(CH2)n-(여기서, n은 1 내지 8이고, n은 종종 1 내지 4이다)을 의미하지만, 알킬렌은 또한 다른 그룹에 의해 치환될 수 있고, 다른 길이를 가질 수 있으며, 개방 원자가는 쇄의 맞은 편 말단에 존재할 필요가 없다. 따라서, 사이클로프로판-1,1-디일과 같은 사이클릭 그룹과 같이 -CH(Me)- 및 -C(Me)2-도 알킬렌으로 불리울 수 있다. 알킬렌 그룹이 치환되는 경우, 치환체로는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 그룹 상에 통상적으로 존재하는 것들이 포함된다.As used herein, "alkylene" refers to a divalent hydrocarbyl group, which can link two other groups together because it is divalent. Typically this means-(CH 2 ) n- , where n is from 1 to 8 and n is often from 1 to 4, but alkylene can also be substituted by other groups and have different lengths Open valence need not be present at the opposite end of the chain. Thus, like cyclic groups such as cyclopropane-1,1-diyl, -CH (Me)-and -C (Me) 2 -can also be called alkylene. When an alkylene group is substituted, substituents include those conventionally present on an alkyl group as described herein.

일반적으로, 치환체에 함유된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 임의의 헤테로 형태는 그 자체가 추가의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체들의 성질은, 별도로 기술되지 않는다면 1차 치환체 자체에 대해 언급된 것들과 유사하다. 따라서, 예를 들면 R7이 알킬인 양태의 경우, 상기 알킬은 R7에 대한 양태로서 열거된 나머지 치환체들에 의해 임의로 치환될 수 있고(이 경우, 이는 화학적 의미를 갖고 알킬 자체에 제공된 크기 한계를 약화시키지 않는다), 예를 들면 알킬로 치환되거나 알케닐로 치환된 알킬은 이들 양태에 대한 탄소 원자의 상한치를 그저 단순히 연장시키며, 이에 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, =O 등으로 치환된 알킬은 본 출원의 범위 내에 포함될 것이며, 이들 치환체 그룹들의 원자는 알킬, 알케닐 등의 그룹을 기술하는 데 사용되는 수 안에 계수되지 않는다. 치환체의 수가 명시되지 않은 경우, 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴 그룹은 이용가능한 이의 원자가에 따른 치환체의 수로 각각 치환될 수 있고, 특히 이들 그룹들 중 임의의 것은 이용가능한 이의 원자가의 일부 또는 모두에서 예를 들면 불소 원자로 치환될 수 있다.Generally, any alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl or arylalkyl group contained in a substituent or any hetero form of one of these groups may itself be optionally substituted by further substituents. The nature of these substituents is similar to those mentioned for the primary substituents themselves unless otherwise noted. Thus, for example in the case of an embodiment in which R 7 is alkyl, said alkyl may be optionally substituted by the remaining substituents listed as embodiments for R 7 (in this case it has a chemical meaning and is provided in the size limit given to the alkyl itself Does not weaken, for example, alkyl substituted with alkyl or alkenyl simply extends the upper limit of carbon atoms for these embodiments, and is not included therein. However, alkyl substituted with aryl, amino, alkoxy, ═O, etc. will be included within the scope of the present application, and the atoms of these substituent groups are not counted in the numbers used to describe groups such as alkyl, alkenyl and the like. Where the number of substituents is not specified, such alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl or aryl groups may each be substituted by the number of substituents according to their valences available, in particular any of these groups having their valency available In some or all, for example, fluorine atoms.

본 명세서에서 사용된 "헤테로 형태"는, 명시된 카보사이클릭 그룹의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 알킬, 아릴 또는 아실과 같은 그룹의 유도체를 의미한다. 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 및 아릴알킬의 헤테로 형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 그룹이 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설포닐 그룹을 형성하는 경우를 제외하고는, 보통은 연속해서 2개 초과의 N, O 또는 S 원자가 연결되지 않는 것으로 이해한다.As used herein, “hetero form” means a derivative of a group, such as alkyl, aryl or acyl, wherein at least one carbon atom of the specified carbocyclic group is replaced with a heteroatom selected from N, O and S. Thus, the hetero forms of alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl and arylalkyl are heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroacyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, respectively. It is generally understood that no more than two N, O or S atoms are connected in series, except when the oxo group is attached to N or S to form a nitro or sulfonyl group.

본 명세서에서 사용된 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일반적으로 할로는 플루오로 및 클로로를 의미한다.As used herein, "halo" includes fluoro, chloro, bromo and iodo. Halo generally means fluoro and chloro.

본 명세서에서 사용된 "아미노"는 NH2를 의미하지만, 아미노가 "치환"되거나 "임의로 치환"되는 경우에는 NR'R"를 포함하고, 여기서 상기 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 헤테로 형태이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬 그룹 또는 이들 그룹들 중 하나의 헤테로 형태는 상응하는 그룹에 적합한 것으로 본 명세서에 기재된 치환체에 의해 각각 임의로 치환된다. 상기 용어는 또한 R' 및 R"가 함께 연결되어 3 내지 8원 환을 형성하는 형태도 포함하며; 여기서 상기 환은 포화, 불포화 또는 방향족 환일 수 있고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 함유하며, 알킬 그룹에 적합한 것으로 기술된 치환체에 의해 임의로 치환되거나, NR'R"이 방향족 그룹인 경우에는 헤테로아릴 그룹에 대해 통상적인 것으로 기술된 치환체에 의해 임의로 치환된다."Amino" as used herein means NH 2 , but when the amino is "substituted" or "optionally substituted" it includes NR'R ", wherein R 'and R" are each independently H, An alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl or arylalkyl group or a hetero form of one of these groups, and a hetero, alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl or arylalkyl group or hetero of one of these groups The forms are each optionally substituted with substituents described herein as being appropriate for the corresponding group. The term also includes the form in which R ′ and R ″ are linked together to form a 3-8 membered ring; wherein the ring may be a saturated, unsaturated or aromatic ring, wherein 1 to 1 are independently selected from N, O and S Optionally containing three heteroatoms as ring members, optionally substituted by a substituent described as being suitable for the alkyl group, or optionally substituted by substituents described as customary for heteroaryl groups when NR′R ″ is an aromatic group do.

본 명세서에서 사용된 용어 "카보사이클"은 환 내에 탄소 원자만을 함유한 사이클릭 화합물을 의미하는 한편, "헤테로사이클"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 화합물을 의미한다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조물은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중 환 시스템을 갖는 화합물을 포함한다.As used herein, the term "carbocycle" refers to a cyclic compound containing only carbon atoms in the ring, while "heterocycle" refers to a cyclic compound containing heteroatoms. Carbocyclic and heterocyclic structures include compounds having monocyclic, bicyclic or multiple ring systems.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 의미한다.As used herein, the term “heteroatom” means any atom other than carbon or hydrogen, such as nitrogen, oxygen or sulfur.

헤테로사이클의 구체적 예로는 테트라하이드로푸란, 1,3 디옥솔란, 2,3 디하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3 디하이드로 이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5 디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘 2 온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로 피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘 2,4 디온, 1,3 디하이드로벤즈이미다졸 2 온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1 디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a 헥사하이드로 1H β 카볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘 및 락탐이 포함되지만 이에 제한되지 않고, 또한 헤테로아릴도 포함될 수 있다.. 헤테로아릴의 다른 구체적 예로는 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.Specific examples of the heterocycle include tetrahydrofuran, 1,3 dioxolane, 2,3 dihydrofuran, pyran, tetrahydropyran, benzofuran, isobenzofuran, 1,3 dihydro isobenzofuran, isoxazole, 4, 5 dihydroisoxazole, piperidine, pyrrolidine, pyrrolidine 2 on, pyrrole, pyridine, pyrimidine, octahydro pyrrolo [3,4 b] pyridine, piperazine, pyrazine, morpholine, thiomorpholine , Imidazole, imidazolidine 2,4 dione, 1,3 dihydrobenzimidazole 2 on, indole, thiazole, benzothiazole, thiadiazole, thiophene, tetrahydro thiophene 1,1 dioxide, dia Zepin, triazole, guanidine, diazabicyclo [2.2.1] heptane, 2,5 diazabicyclo [2.2.1] heptane, 2,3,4,4a, 9,9a hexahydro 1H β carboline, oxirane , Oxetane, tetrahydropyran, dioxane, lactone, aziridine, azetidine, piperidine and lactam Not, or may also contain other heteroaryl. Specific examples of heteroaryl are furan, pyrrole, pyridine, pyrimidine, imidazole, benzamide, but already contain the imidazole and triazole is not limited thereto.

본 명세서에서 사용된 용어 "무기 치환체"는 탄소를 함유하지 않거나 수소 이외의 원소에 결합된 탄소를 함유하는 치환체(예를 들면, 원소 탄소, 일산화탄소, 이산화탄소 및 탄산염)를 의미한다. 무기 치환체의 예로는 니트로, 할로겐, 아지도, 시아노, 설포닐, 설피닐, 설포네이트, 포스페이트 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term "inorganic substituent" refers to a substituent that does not contain carbon or that contains carbon bonded to an element other than hydrogen (eg, elemental carbon, carbon monoxide, carbon dioxide, and carbonate). Examples of inorganic substituents include, but are not limited to, nitro, halogen, azido, cyano, sulfonyl, sulfinyl, sulfonate, phosphate, and the like.

특정 질환 또는 장애에 관하여 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"의 용어는, 질환 또는 장애를 예방하고/하거나 질환 또는 장애의 증상 및/또는 병인을 경감시키거나, 개선하거나, 완화하거나, 소멸시키는 것을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에 사용된 용어들은 질환 또는 상태의 증상을 완화하고, 호전시키고, 경감시키고, 제거하는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 후보 분자 또는 화합물은 제형 또는 약제의 치료학적 유효량으로 존재할 수 있으며, 이는, 예를 들면 특정 세포(예를 들면, 암 세포)의 세포사멸 또는 특성 세포 증식의 감소와 같은 생물학적 효과를 유도할 수 있거나 질환 또는 상태의 증상을 완화, 호전, 경감 또는 제거할 수 있는 양이다. 상기 용어들은 또한 세포 증식 속도의 감소 또는 중지(예를 들면, 종양 성장의 둔화 또는 중단) 또는 증식하는 암 세포 수의 감소(예를 들면, 종양의 일부 또는 전부의 제거)를 의미할 수 있다. 이들 용어들은 또한, 미생물에 감염된 계(즉, 세포, 조직 또는 대상자)에서 미생물의 역가(titre)를 감소시키고/시키거나, 미생물 번식 속도를 감소시키고/시키거나, 미생물 감염과 관련된 증상의 갯수 또는 증상의 영향을 감소시키고/시키거나, 상기 계로부터의 검측가능한 미생물 양을 감소시키는 것에도 적용될 수 있다. 미생물의 예로는 바이러스, 세균 및 진균이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.The term “treat”, “treating” or “treatment” with respect to a particular disease or disorder is intended to prevent or ameliorate, ameliorate or alleviate the symptoms and / or etiology of the disease or disorder. It means extinction. In general, the terms used herein mean to alleviate, improve, alleviate, or eliminate the symptoms of a disease or condition. Candidate molecules or compounds described herein may be present in a therapeutically effective amount of a formulation or medicament, which, for example, may have a biological effect such as apoptosis or reduction of characteristic cell proliferation of certain cells (eg, cancer cells). It is an amount that can be induced or alleviates, improves, alleviates or eliminates symptoms of a disease or condition. The terms may also mean reducing or stopping the rate of cell proliferation (eg, slowing or stopping tumor growth) or decreasing the number of proliferating cancer cells (eg, removing some or all of the tumor). These terms may also reduce the titer of the microorganism in a system infected with the microorganism (ie, cell, tissue or subject), reduce the rate of microbial reproduction and / or the number of symptoms associated with the microbial infection, or It may also be applied to reducing the effects of symptoms and / or reducing the detectable amount of microorganisms from the system. Examples of microorganisms include, but are not limited to, viruses, bacteria and fungi.

본 명세서에서 사용된 용어 "세포사멸"은 고유한 세포 자멸 또는 자살 프로그램을 의미한다. 촉발 자극에 반응하여, 세포는 세포 수축, 세포막의 수포형성 및 염색체 농축 및 분열을 포함하는 일련의 사건들을 경험한다. 이들 사건들은 막-결합된 입자들의 무리(세포사멸체)로 세포 전환시 종결되고, 이들은 이후 대식세포에 의해 완전히 에워싸인다.As used herein, the term “apoptosis” refers to a unique apoptosis or suicide program. In response to the triggering stimulus, the cell undergoes a series of events including cell contraction, bullous formation of the cell membrane and chromosomal enrichment and division. These events end upon cell conversion into a bunch of membrane-bound particles (apoptotic bodies), which are then completely surrounded by macrophages.

본 명세서에서 사용된 용어 "극성 치환체"는 전기 쌍극자 및 임의로 쌍극자 모멘트를 갖는 임의의 치환체를 의미한다(예를 들면, 비대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖고, 대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖지 않는다). 극성 치환체로는, 수소 결합을 수용하거나 공여하는 치환체, 및 생리학적 pH 수준의 수용액 중에서 적어도 부분적인 양전하 또는 음전하를 갖는 그룹이 포함된다. 특정 양태에서, 극성 치환체는 또 다른 화학적 잔기와의 비공유 수소 결합에서 전자를 수용하거나 공여할 수 있는 것이다. 특정 양태에서, 극성 치환체는 카복시, 카복시 생등입체체 또는 pH 약 7 내지 8에서 주로 음이온으로서 존재하는 기타의 산-유도된 잔기로부터 선택된다. 그 밖의 극성 치환체로는, OH 또는 NH, 에테르 산소, 아민 질소, 산화된 황 또는 질소, 카보닐, 니트릴, 및 방향족 또는 비-방향족의 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클릭 환을 함유하는 그룹들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, R3으로 나타내는 극성 치환체는 카복실레이트 또는 카복실레이트 생등입체체이다.As used herein, the term “polar substituent” means any substituent having an electric dipole and optionally a dipole moment (eg, an asymmetric polar substituent has a dipole moment and a symmetric polar substituent has no dipole moment). Polar substituents include substituents that accept or donate hydrogen bonds, and groups that have at least partial positive or negative charges in aqueous solutions at physiological pH levels. In certain embodiments, the polar substituent is one capable of accepting or donating electrons at non-covalent hydrogen bonds with another chemical moiety. In certain embodiments, the polar substituents are selected from carboxy, carboxyl isostereomeric or other acid-derived moieties present primarily as anions at pH about 7-8. Other polar substituents include groups containing OH or NH, ether oxygen, amine nitrogen, oxidized sulfur or nitrogen, carbonyl, nitrile, and aromatic or non-aromatic nitrogen-containing or oxygen-containing heterocyclic rings. Include, but are not limited to. In some embodiments, the polar substituents represented by R 3 are carboxylates or carboxylate bioisomers.

본 명세서에서 사용된 "카복실레이트 생등입체체(bioisostere)" 또는 "카복시 생등입체체"는 생리학적 pH에서 실질적인 정도까지 음으로 하전될 것으로 예상되는 잔기를 의미한다. 특정 양태에서 카복실레이트 생등입체체는 다음의 화합물:As used herein, “carboxyis bioisostere” or “carboxy bioisomer” means a moiety that is expected to be negatively charged to a substantial extent at physiological pH. In certain embodiments the carboxylate bioisomer is a compound of:

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및 이들의 염 및 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이며, 상기 화학식들에서, R7은 각각 독립적으로 H이거나, 또는 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 헤테로알킬, C3 -8 카보사이클릭 환 및 C3 -8 헤테로사이클릭 환(이들은 추가의 임의로 치환되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 임의로 융합된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환되는 구성원이거나, R7은 C1 -10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2 -10 헤테로알킬이며, 이들은 임의로 치환되는 C3 -8 카보사이클릭 환 또는 C3 -8 헤테로사이클릭 환으로 치환된다.And a moiety selected from the group consisting of a salt thereof and a prodrug thereof, in the above formula, R 7 are each independently H, or C 1 -10 alkyl, C 2 -10 alkenyl, C 2 -10 heteroalkyl, C 3 -8 carbocyclic ring and C 3 -8 heterocyclic ring or a member selected from the group consisting of optionally substituted (which are optionally fused to add optionally carbocyclic or heterocyclic ring is substituted in), R 7 is a C 1 -10 alkyl, C 2-10 alkenyl, or C 2 -10 heteroalkyl, all of which are optionally substituted cyclic C 3 -8 carbonyl which is unsubstituted or C 3 -8 is replaced by a heterocyclic ring.

특정 양태에서, 극성 치환체는 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복스아미드, 테트라졸, 트리아졸, 카복시메탄설폰아미드, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸 및 하이드록시티아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.In certain embodiments, the polar substituents are from the group consisting of carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxamide, tetrazole, triazole, carboxymethanesulfonamide, oxadiazole, oxothiadiazole, thiazole, aminothiazole and hydroxythiazole. Is selected.

몇몇 양태에서, 존재하는 적어도 하나의 R8은 카복실산 또는 이의 염 또는 에스테르 또는 생등입체체이다. 특정 양태에서, 존재하는 적어도 하나의 R8은 카복실산-함유 치환체 또는 이의 염, 에스테르 또는 생등입체체이다. 후자의 양태에서, R8 치환체는 카복실산에 링크된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐(또는 이의 염, 에스테르 또는 생등입체체)일 수 있다.In some embodiments, at least one R 8 present is a carboxylic acid or salt or ester or biostereoster thereof. In certain embodiments, at least one R 8 present is a carboxylic acid-containing substituent or salt, ester, or bioisomer. In the latter embodiment, the R 8 substituent may be C1-C10 alkyl or C1-C10 alkenyl (or a salt, ester or isostereomer thereof) linked to a carboxylic acid.

항암제Anticancer drugs

본 출원의 화합물은 본 명세서에서 추가로 기술되는 바와 같은 추가의 항암제와 병용 투여된다. 이러한 추가의 "항암제"로는 전형적 화학요법제뿐 아니라 분자 표적 치료제, 생물학적 요법제 및 방사선 치료제가 포함된다.The compounds of the present application are administered in combination with additional anticancer agents as further described herein. Such additional “anticancer agents” include molecular targeted therapies, biological therapies, and radiation therapies, as well as typical chemotherapeutic agents.

본 출원의 화합물과 병용되는 항암제로는 당업자들에게 공지되어 있는 모든 부류들로부터 선택된 약제들, 예를 들면, 알킬화제, 항대사물, 식물 알칼로이드 및 테르페노이드(예를 들면, 탁산), 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 호르몬 요법제, 분자 표적 약제 등이 포함될 수 있다. 일반적으로, 이러한 항암제는 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 탁산, 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 티로신 키나제 억제제 또는 면역억제성 마크롤라이드이다.Anticancer agents used in combination with the compounds of the present application include agents selected from all classes known to those of skill in the art, such as alkylating agents, anti-metabolites, plant alkaloids and terpenoids (eg taxanes), topoiso Merase inhibitors, anti-tumor antibiotics, hormone therapy agents, molecular targeting agents, and the like. Generally, such anticancer agents are alkylating agents, antimetabolic agents, vinca alkaloids, taxanes, topoisomerase inhibitors, antitumor antibiotics, tyrosine kinase inhibitors or immunosuppressive macrolides.

알킬화제로는 (a) 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 (SP-4-3)-(시스)-아민디클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II)과 같은 알킬화-유사 백금계 화학요법제; (b) 부설판과 같은 알킬 설포네이트; (c) 알트레타민 및 티오테파와 같은 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체; (d) 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 트로포사미드, 프레드니무스틴, 멜팔란 및 우라무스틴과 같은 질소 머스타드; (e) 카무스틴, 로무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아; (f) 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드 및 테모졸로미드와 같은 트리아젠 및 이미다조테트라진이 포함된다.Alkylating agents include (a) alkylation such as cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, satraplatin, and (SP-4-3)-(cis) -aminedichloro- [2-methylpyridine] platinum (II). Similar platinum-based chemotherapy agents; (b) alkyl sulfonates such as busulfan; (c) ethyleneimine and methylmelamine derivatives such as altretamine and thiotepa; (d) nitrogen mustards such as chlorambucil, cyclophosphamide, esturamustine, phosphamide, mechloretamine, troposamide, prednisostin, melphalan and uramustine; (e) nitrosoureas such as carmustine, lomustine, potemustine, nimustine, rannimustine and streptozosin; (f) triazenes such as dacarbazine, procarbazine, temozolamide and temozolomide and imidazotetazine.

항대사물로는 (a) 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토푸린, 펜토스타틴 및 티오구아닌과 같은 푸린 동족체; (b) 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록수리딘 및 트록사시타빈과 같은 피리미딘 동족체; (c) 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 및 트리메트렉세이트와 같은 항엽산제가 포함된다. 항대사물로는 또한 플루오로우라실, 랄티트렉세드, 카페시타빈, 플록수리딘 및 페메트렉세드와 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 및 클라리빈, 클로파라빈 및 플루다라빈과 같은 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다.Anti-metabolites include: (a) purine homologues such as fludarabine, cladribine, chlorodeoxyadenosine, cloparabine, mercaptopurine, pentostatin and thioguanine; (b) pyrimidine homologues such as fluorouracil, gemcitabine, capecitabine, cytarabine, azacytidine, etatrexate, phloxuridine and troxacitabine; (c) antifolates such as methotrexate, pemetrexed, raltitrexed and trimetrexate. Antimetabolic agents also include thymidylate synthase inhibitors such as fluorouracil, raltitrexed, capecitabine, phloxuridine, and pemetrexed; And ribonucleotide reductase inhibitors such as claribin, cloparabin and fludarabine.

식물 알칼로이드 및 테르페노이드 유도된 약제로는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈 등의 빈카 알칼로이드와 같은 유사분열 억제제; 및 파클리탁셀, 도데탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀을 제한 없이 포함하는 탁산과 같은 미세소관 중합체 안정제가 포함된다.Plant alkaloid and terpenoid derived agents include mitosis inhibitors such as vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine and vinorelbine; And microtubule polymer stabilizers such as taxanes including, without limitation, paclitaxel, dodetaxel, larotaxel, ortataxel and tecetaxel.

토포아이소머라제 억제제로는 캄토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸 및 벨로테칸과 같은 토포아이소머라제 I 억제제; 및 에토포시드, 테니포시드 및 암사크린과 같은 토포아이소머라제 II 억제제가 포함된다.Topoisomerase inhibitors include topoisomerase I inhibitors such as camptothecin, topotecan, irinotecan, rubicatecan and velotecan; And topoisomerase II inhibitors such as etoposide, teniposide and amsacrine.

항종양 항생제로는 (a) 다우노루비신(리포좀 다우노루비신 포함), 독소루비신(리포좀 독소루비신 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 발루비신과 같은 안트라사이클린; (b) 블레오마이신, 악티노마이신, 미타마이신, 미토마이신, 포르피로마이신과 같은 스트렙토마이세스-관련 약제; 및 (c) 미톡산트론 및 픽산트론과 같은 안트라센디온이 포함된다. 안트라사이클린은 세 가지의 작용 기전, 즉 DNA/RNA 스트랜드의 염기쌍들 사이의 개재, 토포아이소머라제 II 효소의 억제, DNA 및 세포막을 손상시키는 철-매개된 유리 산소 라디칼의 생성 기전을 갖는다. 안트라사이클린은 일반적으로 토포아이소머라제 II 억제제로서 특성화된다.Antitumor antibiotics include: (a) anthracyclines, such as daunorubicin (including liposome daunorubicin), doxorubicin (including liposome doxorubicin), epirubicin, idarubicin, and varubicin; (b) streptomyces-related agents such as bleomycin, actinomycin, mitomycin, mitomycin, porphyromycin; And (c) anthracenedione such as mitoxantrone and pixantrone. Anthracyclines have three mechanisms of action: interposition between base pairs of DNA / RNA strands, inhibition of topoisomerase II enzymes, and production of iron-mediated free oxygen radicals that damage DNA and cell membranes. Anthracyclines are generally characterized as topoisomerase II inhibitors.

호르몬 요법제로는 (a) 플루옥시메스테론 및 테스토락톤과 같은 안드로겐; (b) 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드 및 닐루타미드와 같은 항안드로겐; (c) 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄 및 레트로졸과 같은 아로마타제 억제제; (d) 덱사메타손 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드; (e) 디에틸스틸베스트롤과 같은 에스트로겐; (f) 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미핀과 같은 항에스트로겐; (g) 부세렐린, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린과 같은 LHRH 작용제 및 길항제; (h) 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴; 및 (i) 레보티록신 및 리오티로닌과 같은 티로이드 호르몬이 포함된다.Hormonal therapies include (a) androgens such as fluoxymesterone and testosterone; (b) anti-androgens such as bicalutamide, cyproterone, flutamide and nilutamide; (c) aromatase inhibitors such as aminoglutetimide, anastrozole, exemestane, formemstan and letrozole; (d) corticosteroids such as dexamethasone and prednisone; (e) estrogens such as diethylstilbestrol; (f) antiestrogens such as fulvestrant, raloxifene, tamoxifen, and toremipine; (g) LHRH agonists and antagonists such as buserelin, goserelin, leuprolide and tryptorelin; (h) progestins such as methoxyprogesterone acetate and megestrol acetate; And (i) thyroid hormones such as levothyroxine and liothyronine.

분자 표적 약제로는 (a) 에를로티니브, 게피티니브 및 네라티니브를 포함하는 EGFR 억제제; 반데타니브, 세막시니브 및 세디라니브를 포함하는 VEGFR 억제제; 및 PDGFR 억제제와 같은 수용체 티로신 키나제('RTK') 억제제를 포함하며, EGFR과 HER2를 둘 다 억제하는 라파티니브와 같이 복수개의 수용체 부위에 작용하는 RTK 억제제, 뿐만 아니라, C-kit, PDGFR 및 VEGFR 각각에 작용하며 악시티니브, 수니티니브, 소라페니브 및 토세라니브를 제한 없이 포함하는 억제제가 추가로 포함되며, 또한 이마티니브와 같은 BCR-ABL, c-kit 및 PDGFR 억제제; (b) 라파마이신 또는 바필로마이신을 포함한 면역억제성 마크롤라이드 항생제와 같은 FKBP 결합제; (c) 유전자 요법제, 안티센스 요법제, 및 유전자 발현 조절제(예를 들면 레티노이드 및 렉시노이드), 예를 들면, 아다팔렌, 벡사로텐, 트랜스-레티노산, 9-시스레티노산 및 N-(4-하이드록시페닐)레틴아미드; (d) 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 리툭시마브 및 트라스투주마브와 같은 단일클론 항체를 포함하는 표현형-유도 요법제; (e) 겜투주마브 오조가미신과 같은 면역독소; (f) 131-토시투모마브와 같은 방사성 면역 접합체; 및 (g) 암 백신이 포함된다.Molecular targeting agents include (a) EGFR inhibitors including erlotinib, gefitinib, and neratinib; VEGFR inhibitors including vandetanib, cemakinib, and cediranib; And receptor tyrosine kinase ('RTK') inhibitors, such as PDGFR inhibitors, and RTK inhibitors that act on multiple receptor sites, such as lapatinib that inhibits both EGFR and HER2, as well as C-kit, PDGFR and Further included are inhibitors that act on each of the VEGFRs and include, without limitation, axitinib, sunitinib, sorafenib, and toceranib; BCR-ABL, c-kit and PDGFR inhibitors such as imatinib; (b) FKBP binding agents, such as immunosuppressive macrolide antibiotics, including rapamycin or bacillomycin; (c) gene therapies, antisense therapies, and gene expression modulators (e.g., retinoids and lexinoids), such as adapalene, bexarotene, trans-retinoic acid, 9-cisretinoic acid and N- ( 4-hydroxyphenyl) retinamide; (d) phenotypic-derived therapies including monoclonal antibodies such as alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ibritumab thiuxetane, rituximab and trastuzumab; (e) immunotoxins such as gemtuzumab ozogamicin; (f) radioimmunoconjugates such as 131-tocitumomab; And (g) cancer vaccines.

각종 약제로는 알트레타민, 삼산화비소, 질산갈륨, 하이드록시우레아, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오티드, 프로카바진, 수라민, 탈리도미드, 광역학적 화합물, 예를 들면, 메톡살렌 및 포르피머 나트륨, 및 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조미브가 포함된다.Various agents include altamine, arsenic trioxide, gallium nitrate, hydroxyurea, levamisol, mitotan, octreotide, procarbazine, suramin, thalidomide, photodynamic compounds such as methoxalene and Porphymer sodium, and proteasome inhibitors such as bortezomib.

생물학적 요법제로는 인터페론, 예를 들면, 인터페론-α2a 및 인터페론-α2b, 및 인터류킨, 예를 들면, 알데스류킨, 데니류킨 디피톡스 및 오프렐베킨이 포함된다.Biological therapies include interferons such as interferon-α2a and interferon-α2b, and interleukins such as aldesleukin, denyleukin diphytox and oprelbeckin.

암 세포에 대항하여 작용하도록 의도된 항암제들 이외에도, 세포보호제, 예를 들면, 아르미포스틴, 덱스라족산 및 메스나; 포스포네이트, 예를 들면, 파르미드로네이트 및 졸레드론산; 및 자극 인자, 예를 들면, 에포에틴, 다르베오페틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀 및 사르그라모스팀을 포함한 보호제 또는 보조제의 사용을 포함하는 병용 요법제도 예상된다.In addition to anticancer agents intended to act against cancer cells, cytoprotective agents such as armipostin, dexrazoic acid and mesna; Phosphonates such as parmidronate and zoledronic acid; And concomitant therapies including the use of protective or adjuvant agents, including stimulating factors such as epoetin, darveofetine, filgrastim, PEG-filgrastim and sargramostim.

하나의 측면에서, 본 출원은 신생물성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 치료학적 유효량, 및 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함으로써 상기 신생물성 장애를 치료 또는 완화시킴을 포함하는, 신생물성 장애의 치료 또는 완화 방법을 기재한다.In one aspect, the present application provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and an anticancer agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof for the treatment or alleviation of a neoplastic disorder. Or a method of treating or alleviating a neoplastic disorder, comprising treating or alleviating the neoplastic disorder by administering an ester.

화학식 IFormula I

Figure pct00003
Figure pct00003

상기 화학식 I에서,In Formula I,

Z5는 N 또는 CR6A이고,Z 5 is N or CR 6A ,

R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently H or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxyl isomeric, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,

R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,

여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,

여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R on the same atom or adjacent atoms can be joined to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,

각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,

여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,

여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,

n은 0 내지 4이고,n is 0 to 4,

p는 0 내지 4이다.p is 0-4.

하나의 대안에서, 본 출원은 신생물성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 치료학적 유효량, 및 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 신생물성 장애의 치료 또는 완화 방법을 기재한 것으로, 여기서 상기 항암제는 독소루비신이 아니다.In one alternative, the present application administers to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I and an anticancer agent, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, as described herein. A method of treating or alleviating a neoplastic disorder, including, wherein the anticancer agent is not doxorubicin.

다른 대안에서, 본 출원은 신생물성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 환자에게, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 치료학적 유효량, 및 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 신생물성 장애의 치료 또는 완화 방법을 기재한 것으로, 여기서 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제가 아니다.In another alternative, the present application administers to a patient in need of treatment or alleviation of a neoplastic disorder, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described herein, and an anticancer agent, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof A method of treating or alleviating a neoplastic disorder, comprising: wherein the anticancer agent is not a topoisomerase II inhibitor.

또 다른 대안에서, 본 출원은 신생물성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 치료학적 유효량, 및 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 신생물성 장애의 치료 또는 완화 방법을 기재한 것으로, 여기서 상기 항암제는 항종양 항생제가 아니다.In another alternative, the present application administers to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and an anticancer agent, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, as described herein. A method of treating or alleviating a neoplastic disorder, including, wherein the anticancer agent is not an antitumor antibiotic.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실이 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 티미딜레이트 신타제 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 항대사물 피리미딘 동족체가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 항대사물이 아니다.In one aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not 5-fluorouracil. In another embodiment, the anticancer agent is not a thymidylate synthase inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is not an antimetabolic pyrimidine homologue. In another embodiment, the anticancer agent is not an anti metabolite.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 상기 항암제는 라파마이신이 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 면역억제성 마크롤라이드 항생제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 FKBP 결합제가 아니다.In one embodiment of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not rapamycin. In another embodiment, the anticancer agent is not an immunosuppressive macrolide antibiotic. In another embodiment, the anticancer agent is not an FKBP binder.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 상기 항암제는 에를로티니브(Tarceva)가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 소분자 EGFR 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 수용체 티로신 키나제 억제제가 아니다.In one embodiment of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not erlotinib. In another embodiment, the anticancer agent is not a small molecule EGFR inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is not a receptor tyrosine kinase inhibitor.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 상기 항암제는 수니티니브(Sutent)가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 수용체 티로신 키나제 억제제가 아니다.In one aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not Sunitinib. In another embodiment, the anticancer agent is not a VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is not a receptor tyrosine kinase inhibitor.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 5-플루오로우라실, 라파마이신, 에를로티니브 또는 수니티니브이 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 5-플루오로우라실, 라파마이신, 에를로티니브 또는 수니티니브 중의 임의의 4개 중의 어느 하나가 아니다. 예를 들면, 하나의 상기 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 라파마이신, 에를로티니브 또는 수니티니브이 아니다. 또 다른 상기 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 5-플루오로우라실, 에를로티니브 또는 수니티니브이 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 5-플루오로우라실, 라파마이신, 에를로티니브 또는 수니티니브 중의 임의의 3개 중의 어느 하나가 아니다. 예를 들면, 하나의 상기 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 에를로티니브 또는 수니티니브이 아니다. 또 다른 상기 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 에를로티니브 또는 수니티니브이 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 독소루비신, 5-플루오로우라실, 라파마이신, 에를로티니브 또는 수니티니브 중의 임의의 2개 중의 어느 하나가 아니다.In another aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not doxorubicin, 5-fluorouracil, rapamycin, erlotinib or sunitinib. In another embodiment, the anticancer agent is not any one of doxorubicin, 5-fluorouracil, rapamycin, erlotinib or sunitinib. For example, in one such embodiment, the anticancer agent is not 5-fluorouracil, rapamycin, erlotinib or sunitinib. In another such embodiment, the anticancer agent is not doxorubicin, 5-fluorouracil, erlotinib or sunitinib. In another embodiment, the anticancer agent is not any one of doxorubicin, 5-fluorouracil, rapamycin, erlotinib or sunitinib. For example, in one such embodiment, the anticancer agent is not 5-fluorouracil, erlotinib or sunitinib. In another such embodiment, the anticancer agent is not doxorubicin, erlotinib or sunitinib. In another embodiment, the anticancer agent is not any one of doxorubicin, 5-fluorouracil, rapamycin, erlotinib or sunitinib.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드 항생제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드 항생제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제 중의 임의의 4개 중의 어느 하나가 아니다. 예를 들면, 하나의 상기 양태에서, 상기 항암제는 티미딜레이트 신타제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드 항생제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 상기 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드 항생제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제 중의 임의의 3개 중의 어느 하나가 아니다. 예를 들면, 하나의 상기 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 상기 양태에서, 상기 항암제는 티미딜레이트 신타제 억제제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 면역억제성 마크롤라이드 항생제, 소분자 EGFR 억제제, 또는 VEGFR, PDGFR 및 cKIT 억제제 중의 임의의 2개 중의 어느 하나가 아니다.In another aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is a topoisomerase II inhibitor, thymidylate synthase inhibitor, immunosuppressive macrolide antibiotic, small molecule EGFR inhibitor, or VEGFR, PDGFR and cKIT It is not an inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is any one of a topoisomerase II inhibitor, a thymidylate synthase inhibitor, an immunosuppressive macrolide antibiotic, a small molecule EGFR inhibitor, or any of VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitors. no. For example, in one such embodiment, the anticancer agent is not a thymidylate synthase inhibitor, an immunosuppressive macrolide antibiotic, a small molecule EGFR inhibitor, or a VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitor. In another such embodiment, the anticancer agent is not a topoisomerase II inhibitor, thymidylate synthase inhibitor, small molecule EGFR inhibitor, or a VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is any one of a topoisomerase II inhibitor, a thymidylate synthase inhibitor, an immunosuppressive macrolide antibiotic, a small molecule EGFR inhibitor, or any of VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitors. no. For example, in one such embodiment, the anticancer agent is not a topoisomerase II inhibitor, thymidylate synthase inhibitor, or a VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitor. In another such embodiment, the anticancer agent is not a thymidylate synthase inhibitor, a small molecule EGFR inhibitor, or a VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is a topoisomerase II inhibitor, a thymidylate synthase inhibitor, an immunosuppressive macrolide antibiotic, a small molecule EGFR inhibitor, or any two of VEGFR, PDGFR and cKIT inhibitors. no.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 항대사물 피리미딘 동족체, FKBP 결합제, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 항대사물 피리미딘 동족체, FKBP 결합제, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제 중의 임의의 3개 중의 어느 하나가 아니다. 예를 들면, 하나의 상기 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 항대사물 피리미딘 동족체, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제가 아니다. 또 다른 상기 양태에서, 상기 항암제는 항대사물 피리미딘 동족체, FKBP 결합제, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제가 아니다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 토포아이소머라제 II 억제제, 항대사물 피리미딘 동족체, FKBP 결합제, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제 중의 임의의 2개 중의 어느 하나가 아니다.In another aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent is not a topoisomerase II inhibitor, an antimetabolic pyrimidine homologue, an FKBP binder, or a receptor tyrosine kinase inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is not any one of a topoisomerase II inhibitor, an antimetabolic pyrimidine homologue, an FKBP binder, or a receptor tyrosine kinase inhibitor. For example, in one such embodiment, the anticancer agent is not a topoisomerase II inhibitor, an antimetabolic pyrimidine homologue, or a receptor tyrosine kinase inhibitor. In another such embodiment, the anticancer agent is not an antimetabolic pyrimidine homologue, an FKBP binding agent, or a receptor tyrosine kinase inhibitor. In another embodiment, the anticancer agent is not any one of a topoisomerase II inhibitor, an antimetabolic pyrimidine homologue, a FKBP binder, or a receptor tyrosine kinase inhibitor.

본 명세서에 기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 본 출원의 화합물과 병용되는 항암제는 5-플루오로우라실(5-FU), 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 수니티니브, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 에를로티니브 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 본 출원의 화합물과 병용되는 항암제는 독소루비신, 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀 및 빈블라스틴으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 본 출원의 화합물과 병용되는 항암제는 시스플라틴, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀 및 빈블라스틴으로부터 선택된다.In one aspect of any aspect or alternative described herein, the anticancer agent in combination with the compound of the present application is 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin , Sunitinib, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib, erlotinib, and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib, erlotinib, and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, sunitinib, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, sunitinib, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib, and vinblastine. In a further embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib and vinblastine. In a further embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent is selected from 5-fluorouracil, cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, erlotinib and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent in combination with a compound of the present application is selected from doxorubicin, cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, and vinblastine. In another embodiment, the anticancer agent in combination with a compound of the present application is selected from cisplatin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel and vinblastine.

기재된 임의의 측면 또는 대안의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 구조를 갖는다:In one embodiment of any aspect or alternative described, the compound of Formula I has the structure of Formula II, III, IV, V or VI, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof:

화학식 IIFormula II

Figure pct00004
Figure pct00004

화학식 IIIFormula III

Figure pct00005
Figure pct00005

화학식 IVFormula IV

Figure pct00006
Figure pct00006

화학식 VFormula V

Figure pct00007
Figure pct00007

화학식 VIVI

Figure pct00008
Figure pct00008

상기 화학식 II 내지 VI에서,In Chemical Formulas II to VI,

Z5는 N 또는 CR6A이고,Z 5 is N or CR 6A ,

R6A 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,R 6A and R 8 are each independently H, or optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalky Nyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R6A 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 6A and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxyl isomeric, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,

R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or

R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,

여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,

여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R on the same atom or adjacent atoms can be joined to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,

각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,

여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,

여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,

p는 0 내지 4이다.p is 0-4.

기재된 임의의 측면 또는 대안의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식

Figure pct00009
를 갖는 화합물(화합물 K) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.In certain embodiments of any of the aspects or alternatives described, the compound of Formula (I) is
Figure pct00009
Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

기재된 임의의 측면 또는 대안의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:In another aspect of any of the aspects or alternatives described, the compound of Formula I is a compound having Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof:

화학식 1Formula 1

Figure pct00010
Figure pct00010

화학식 2Formula 2

Figure pct00011
Figure pct00011

화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물은, 세포 증식의 억제 및 단백질 키나제 활성의 조절을 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물학적 활성을 나타낼 수 있다. 상기 화학식들의 화합물들은 예를 들면 CK2 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 상기 화합물들은 당업자에 의해 다수의 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물들은 단독으로 투여되거나 또는 다른 항암제와 병용 투여되는 경우, (i) 단백질 키나제 활성(예를 들면, CK2 활성)의 조절, (ii) 세포 증식의 조절, (iii) 세포사멸의 조절, 및 (iv) 신생물성 장애와 같은 세포 증식 관련 장애의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 용도를 가질 수 있다.Compounds of Formulas (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) can exhibit biological activity, including but not limited to inhibition of cell proliferation and regulation of protein kinase activity. Compounds of the formulas above may modulate CK2 activity, for example. Thus, the compounds can be used in many fields by those skilled in the art. For example, the compounds described herein, when administered alone or in combination with other anticancer agents, (i) modulate protein kinase activity (eg, CK2 activity), (ii) modulate cell proliferation, (iii ) And (iv) the treatment of cell proliferation related disorders, such as neoplastic disorders.

또 다른 측면에서, 본 출원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 유효량, 및 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 계에 투여함으로써 세포 증식을 억제하거나 지연시킴을 포함하는, 상기 계에서의 세포 증식을 억제하거나 지연시키는 방법을 기술한다. 상기 계는 세포, 조직 또는 대상자일 수 있다.In another aspect, the present application provides an effective amount of a compound of Formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI) as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and an anticancer agent or pharmaceutically acceptable salt thereof. Or inhibiting or delaying cell proliferation by administering an ester to the system. The system may be a cell, tissue or subject.

본 출원은 또한 화학식

Figure pct00012
를 갖는 화합물(화합물 K) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 치료학적 유효량을, 통상적으로 사용되는 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르와 병용 투여함을 포함하는, 신생물성 장애를 예방하거나 치료하거나 완화하는 방법, 및 세포 증식을 억제하거나 지연시키는 방법을 기재한다.The present application also formula
Figure pct00012
Preventing a neoplastic disorder comprising administering a therapeutically effective amount of a compound (compound K) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, in combination with a commonly used anticancer agent or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof Or methods for inhibiting or treating or retarding cell proliferation.

본 출원의 상기 측면들에 관하여, 본 발명자들은 본 명세서에 설명된 바와 같은 항암제들의 임의의 병용물을 고려한다.With respect to the above aspects of the present application, we contemplate any combination of anticancer agents as described herein.

본 출원은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 통상적으로 사용되는 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다. 상기 병용물은 세포 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여된다.The present application relates to a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (V) or (VI), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and commonly used anticancer agents or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and at least one pharmaceutical agent. Described are pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable excipient. The combination is administered in an amount effective to inhibit cell proliferation.

화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르는 본 명세서에서 종종 본 출원의 화합물로서 통칭된다.Compounds of formula (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof are often referred to herein as compounds of the present application.

본 출원은 또한, 본 출원의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 통상적으로 사용되는 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다. 상기 병용물은 세포 증식을 억제하기에 효과적인 양으로 투여된다. 특정 양태에서, 본 출원의 화합물은 화합물 K, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르이다.The present application also includes compounds of the present application or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and commonly used anticancer agents or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Described are pharmaceutical compositions. The combination is administered in an amount effective to inhibit cell proliferation. In certain embodiments, the compound of the present application is Compound K, a compound of Formula 1 or a compound of Formula 2 or a salt or ester thereof.

본 출원에 기재된 하나의 측면에서, 병용 치료제는 신생물성 장애를 가진 개체에게 투여된다. 본 출원의 또 다른 측면에서, 병용 치료제는 아직 신생물성 장애의 임상적 징후를 나타내진 않지만 신생물성 장애를 일으킬 위험이 있는 개체에게 투여된다. 상기 목적상, 본 출원은 신생물성 장애를 일으킬 위험을 방지하거나 감소시키는 방법을 기재한다.In one aspect described herein, the combination therapy is administered to an individual with a neoplastic disorder. In another aspect of the present application, the combination therapy is administered to an individual who does not yet exhibit clinical signs of neoplastic disorders but is at risk of developing neoplastic disorders. For this purpose, the present application describes a method for preventing or reducing the risk of causing neoplastic disorders.

하나의 양태에서, 화합물 K와 같은 본 출원의 화합물과 항암제를 둘 다 함유하는 단일 약제학적 투여 제형이 투여된다. 본 출원에 기재된 또 다른 양태에서는 개별 투여 제형이 투여되며, 당해 화합물과 항암제는 예를 들면 본질적으로 동시에, 예를 들면 일제히, 또는 개별적으로 시차를 두고, 예를 들면 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 예에서, 병용물의 개별 성분들은 치료 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분리된 또는 단일 병용 형태로 일제히 투여될 수 있다.In one embodiment, a single pharmaceutical dosage form containing both a compound of the present application, such as compound K, and an anticancer agent is administered. In another embodiment described in this application, separate dosage forms are administered, and the compound and anticancer agent can be administered, eg, essentially simultaneously, eg in concert, or separately with staggered, eg, sequentially. In certain instances, the individual components of the combination may be administered individually at different times during the course of treatment, or in separate or single combination forms.

본 출원은 예를 들면 동시 치료, 시차 치료(staggered treatment) 또는 교대 치료(alternating treatment)를 기재한다. 따라서, 본 출원의 화합물을 항암제로서 동일한 약제학적 조성물 중에서 동시에 투여할 수 있거나, 본 출원의 화합물을 항암제로서 별개의 약제학적 조성물 중에서 동시에 투여할 수 있거나, 수초, 수분, 수시간, 수일 또는 수주의 시간 차를 두고서, 항암제를 투여하기 전에 본 출원의 화합물을 투여하거나 본 출원의 화합물을 투여하기 전에 항암제를 투여할 수 있다. 시차 치료의 예에서는, 본 출원의 화합물로 치료 절차를 수행한 후 항암제로 치료 절차를 수행하거나 이의 역순으로 치료를 수행할 수 있고, 또한 각각의 성분에 의한 일련의 치료를 1회 이상 수행할 수 있다. 본 출원의 특정예에서는, 하나의 성분, 예를 들면, 본 출원의 화합물 또는 항암제가, 나머지 다른 성분 또는 이의 유도체 생성물이 포유동물의 혈류에 남아 있는 동안, 상기 포유동물에 투여된다. 예를 들면, 항암제 또는 이의 유도체 생성물이 혈류에 남아 있는 동안 화합물 K를 투여하거나, 화합물 K 또는 이의 유도체가 혈류에 남아 있는 동안 항암제를 투여할 수 있다. 다른 예에서는, 제1 성분 또는 이의 유도체 전부 또는 대부분이 포유동물의 혈류에서 제거된 후 제2 성분을 투여한다.The present application describes, for example, simultaneous treatment, staggered treatment or alternating treatment. Thus, a compound of the present application may be administered simultaneously in the same pharmaceutical composition as an anticancer agent, or a compound of the present application may be administered simultaneously in a separate pharmaceutical composition as an anticancer agent, or may be several seconds, minutes, hours, days or weeks With a time difference, the compound of the present application may be administered before the anticancer agent is administered, or the anticancer agent may be administered before the compound of the present application. In the example of the differential treatment, after carrying out the treatment procedure with the compound of the present application, the treatment procedure may be performed with the anticancer agent, or vice versa, and a series of treatments with each component may be performed one or more times. have. In certain embodiments of the present application, one component, for example a compound of the present application or an anticancer agent, is administered to the mammal while the other component or derivative product thereof remains in the mammalian blood stream. For example, Compound K may be administered while an anticancer agent or derivative product thereof remains in the bloodstream, or an anticancer agent may be administered while Compound K or a derivative thereof remains in the bloodstream. In another example, the second component is administered after all or most of the first component or derivative thereof is removed from the bloodstream of the mammal.

본 출원의 화합물과 병용되는 항암제로는 당업자들에게 공지되어 있는 부류들 중의 임의의 것들로부터 선택된 약제들이 포함될 수 있다. 적절한 항암제로는 알킬화제, 항대사물(예를 들면, 푸린 및 피리미딘 약제), 식물 알칼로이드(예를 들면, 빈카 알칼로이드), 테르페노이드(예를 들면, 탁산), 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 호르몬 요법제 및 분자 표적 약제, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제(RTK) 억제제(예를 들면, PDGFR, VEFGR, EGFR 억제제) 및 단일클론 항체 등이 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.Anticancer agents in combination with the compounds of the present application may include agents selected from any of the classes known to those skilled in the art. Suitable anticancer agents include alkylating agents, anti-metabolites (eg, purine and pyrimidine drugs), plant alkaloids (eg vinca alkaloids), terpenoids (eg taxanes), topoisomerase inhibitors, anti- Tumor antibiotics, hormone therapy agents and molecular targeting agents such as, but not limited to, receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors (eg, PDGFR, VEFGR, EGFR inhibitors), monoclonal antibodies, and the like.

제형화 및 투여Formulation and Administration

본 출원의 조성물 및 방법은 통상적으로는 사람 환자를 위한 치료에 사용될 것이지만, 이들은 수의학에서도 유사하거나 동일한 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들면 영장류 및 가축 포유동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면 초식동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 출원의 조성물은 하나 이상의 약물의 기하이성체 및 광학이성체를 포함하며, 여기서 각각의 약물은 이성체들의 라세미 혼합물이거나 하나 이상의 정제된 이성체가다.The compositions and methods of the present application will typically be used for treatment for human patients, but they can also be used to treat similar or identical diseases in veterinary medicine. The composition can be used to treat mammals, including, but not limited to, primate and domestic mammals, for example. The composition can be used, for example, to treat herbivores. The composition of the present application comprises geometric and optical isomers of one or more drugs, wherein each drug is a racemic mixture of isomers or one or more purified isomers.

본 출원에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물로는, 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 활성 성분들이 함유된 조성물이 포함된다. 유효량의 측정은 당업자들의 능력 내에서, 특히 본 명세서에 제공된 상세한 기재 내용을 고려하여 만족스럽게 실현된다.Pharmaceutical compositions suitable for use in the present application include compositions containing the active ingredients in an effective amount to achieve the intended purpose. Determination of the effective amount is satisfactorily realized within the ability of those skilled in the art, in particular in view of the detailed description provided herein.

본 출원의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"의 용어는, 본 명세서에 기재된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체 잔기에 따라, 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 출원의 화합물이 비교적 산성의 관능기를 함유하는 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 목적 염기와 접촉시킴으로써, 염기 부가염을 수득할 수 있다. 염기 부가염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 이와 유사한 염이 포함된다. 본 출원의 화합물이 비교적 염기성의 관능기를 함유하는 경우, 중성 형태의 상기 화합물을 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 목적 산과 접촉시킴으로써, 산 부가염을 수득할 수 있다. 허용가능한 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산일수소, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 비교적 비독성의 유기 산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한, 알긴산염 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투논산 등과 같은 유기산 염이 포함된다(참조예: Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 출원의 몇몇 특정 화합물들은 염기성 관능기와 산성 관능기를 둘 다 함유하므로 상기 화합물들은 염기 부가염 또는 산 부가염으로의 전환이 가능하다.The compounds of the present application may exist as pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salts" is meant to include salts of the active compounds that are prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the particular substituent residues found on the compounds described herein. If the compounds of the present application contain relatively acidic functional groups, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of the desired base without solvent or in a suitable inert solvent. Base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino, or magnesium salts, or similar salts. When the compounds of the present application contain relatively basic functional groups, acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of the desired acid, without solvents or in a suitable inert solvent. Examples of acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, dihydrogen sulfate, hydroiodic acid or phosphorous acid, as well as But also relatively non-toxic organic acids such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-tolylsul Salts derived from phonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like. Also included are salts of amino acids such as alginate salts and organic acid salts such as glucuronic acid or galactuonic acid (see, eg, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). ). Some specific compounds of the present application contain both basic and acidic functionalities so that the compounds can be converted to either base addition salts or acid addition salts.

적용가능한 염 형태의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트 및 글루타메이트와 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 상기 염들은 당업자들에게 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.Examples of applicable salt forms include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate (e.g. (+)-tartrate, (-)- Salts with amino acids such as tartrate or a mixture thereof, including racemic mixtures), succinate, benzoate and glutamate. The salts can be prepared by methods known to those skilled in the art.

중성 형태의 화합물은 통상적으로, 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상의 방법으로 모 화합물을 단리시킴으로써 재생된다. 모 형태의 화합물은 극성 용매 중의 용해도와 같은 몇몇 물리적 특성이 각종 염 형태들과는 상이하다.Compounds in neutral form are typically regenerated by contacting the salts with bases or acids and isolating the parent compound in conventional manner. The parent form of the compound differs in various salt forms from several physical properties, such as solubility in polar solvents.

본 출원에서 약제학적으로 허용되는 에스테르는 비독성 에스테르를 의미하며, 일반적으로 알킬 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르이며, 더욱 빈번하게는 알킬 에스테르는 메틸 에스테르이다. 그러나, 필요한 경우, 페닐-C1 - 5알킬과 같은 기타 에스테르를 사용할 수 있다. 몇몇 화합물의 에스테르 유도체는 프로드럭으로서 작용할 수 있으며, 상기 프로드럭은, 온혈 동물의 혈류에 흡수되었을 때 약물 형태를 방출시키는 방식으로 개열(cleavage)되어 상기 약물이 개선된 치료 효과를 제공하도록 할 수 있다.Pharmaceutically acceptable esters in the present application mean non-toxic esters, generally alkyl esters are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl esters, and more often alkyl esters are methyl esters . However, if necessary, phenyl -C 1 - may be used for other alkyl esters such as 5. Ester derivatives of some compounds can act as prodrugs, which can cleave in a way that releases the drug form when absorbed into the bloodstream of a warm blooded animal so that the drug provides an improved therapeutic effect. have.

본 출원의 특정 화합물들은 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며 본 출원의 범위 내에 포함된다. 본 출원의 특정 화합물들은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 출원에 의해 고려되는 용도들에 대해 동등하며 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.Certain compounds of the present application may exist in unsolvated form as well as in solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the present application. Certain compounds of the present application may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by this application and are intended to be included within the scope of this application.

치료제로서 사용될 때 본 명세서에 기재된 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체와 함께 종종 투여된다. 생리학적으로 허용되는 담체는, 상기 화합물을 용해시키거나 그렇지 않으면 상기 화합물의 투여를 촉진시키기 위해 상기 화합물을 첨가시킬 수 있는 제형이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예로는 물, 염수, 생리학적 완충 염수가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.When used as therapeutic agents, the compounds described herein are often administered in conjunction with physiologically acceptable carriers. Physiologically acceptable carriers are formulations in which the compound may be added to dissolve or otherwise facilitate the administration of the compound. Examples of physiologically acceptable carriers include, but are not limited to, water, saline, physiological buffered saline.

본 출원의 특정 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 거울상이성체, 라세미체, 부분입체이성체, 호변이성체, 기하이성체, 절대적 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성체 형태, 및 개별 이성체들이 본 출원의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 거울상이성체성 및 부분입체이성체성 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함된다. 합성 및/또는 단리되기에는 지나치게 불안정한 것으로 당업계에 공지된 것들은 본 출원의 화합물에 포함되지 않는다. 본 출원은 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물들을 기재한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기타의 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 별도로 명시되지 않는다면, 상기 화합물은 E 기하이성체와 Z 기하이성체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.Certain compounds of the present application have asymmetric carbon atoms (optical or chiral centers) or double bonds; Can be defined as (R)-or (S)-or (D)-or (L)-for amino acids in terms of enantiomers, racemates, diastereomers, tautomers, geometric isomers, absolute stereochemistry Stereoisomeric forms, and individual isomers are included within the scope of this application. Accordingly, enantiomeric and diastereomeric mixtures as well as single stereochemical isomers of the compounds of the present invention are included within the scope of this application. Those known in the art to be too labile to be synthesized and / or isolated are not included in the compounds of the present application. The present application describes compounds in racemic and optically pure forms. Optically active (R)-and (S) -isomers or (D)-and (L) -isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or cleaved using conventional techniques have. Where the compounds described herein contain olefinic bonds or other geometrically asymmetric centers, unless otherwise specified, the compounds are intended to include both E and Z geometric isomers.

본 명세서에서 사용된 용어 "호변이성체"는, 평형 상태로 존재하고 하나의 이성체 형태로부터 또 다른 이성체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성체들 중 하나를 의미한다. 당업자는, 본 출원의 특정 화합물들이 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며 이러한 호변이성체 형태의 화합물들은 모두 본 출원의 범위 내에 포함된다는 것을 알 것이다.As used herein, the term "tautomer" refers to one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are readily converted from one isomeric form to another. Those skilled in the art will appreciate that certain compounds of the present application may exist in tautomeric forms and all such tautomeric forms are included within the scope of the present application.

별도의 언급이 없다면, 본 명세서에 도시된 구조들은 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재만이 상이한 화합물들도 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 출원의 범위 내에 포함된다. 본 출원의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 예를 들면 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소에 의해 방사선표지될 수 있다. 본 출원의 화합물의 모든 동위원소적 변형물들은, 방사성이든 방사성이 아니든, 본 기재 내용의 범위 내에 포함된다.Unless stated otherwise, the structures shown herein are intended to include compounds that differ only in the presence of one or more isotope-rich atoms. For example, compounds having the structure of the present invention are included within the scope of the present application except that hydrogen is replaced with deuterium or tritium or carbon is replaced with 13 C- or 14 C-rich carbon. The compounds of the present application may also contain abnormal proportions of atomic isotopes at one or more atoms constituting such compounds. For example, the compound may be radiolabeled by radioisotopes such as, for example, tritium (3H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). All isotopic variations of the compounds of the present application, whether radioactive or non-radioactive, are included within the scope of the present disclosure.

염 형태 이외에도, 본 출원은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은, 생리학적 조건하에서 화학 반응을 용이하게 일으켜 본 출원의 화합물을 제공하는 화합물이다. 또한, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 출원의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 리저버(reservoir) 내에 위치될 때 본 출원의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.In addition to salt forms, the present application provides compounds in prodrug form. Prodrugs of the compounds described herein are compounds that readily undergo chemical reactions under physiological conditions to provide the compounds of the present application. In addition, prodrugs can be converted to the compounds of the present application by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of the present application when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent.

본 출원의 화합물을 기재하는 것은 당업자들에게 공지된 화학 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 하나의 그룹이 다수의 치환체들 중의 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는, 화학 결합의 원칙에 부합하도록 선택되며, 또한 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 수성, 중성 및 다수의 공지된 생리학적 조건과 같은 주위 조건하에서 불안정하지 않은 것으로 당업자에게 공지된 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자들에게 공지된 화학 결합의 원칙에 부합하여 환 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써 본질적으로, 불안정한 화합물을 피한다.The description of the compounds of the present application is limited by the principles of chemical bonding known to those skilled in the art. Thus, when a group can be substituted by one or more of a plurality of substituents, the substituents are chosen to conform to the principles of chemical bonding and are also essentially unstable and / or aqueous, neutral and numerous known It is selected to provide compounds known to those skilled in the art to be unstable under ambient conditions such as physiological conditions. For example, heterocycloalkyl or heteroaryl essentially avoids labile compounds by being attached to the rest of the molecule via ring heteroatoms in accordance with the principles of chemical bonding known to those skilled in the art.

본 출원의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이후 상기 약제학적 조성물은 필요한 경우 통상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구, 흡입 분무, 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동(iontophoresis) 장치로서 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제형화는 예를 들면 문헌(참조: Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; 1975)에 논의되어 있다. 약물 제형의 다른 예는 문헌(참조: Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)에서 찾을 수 있다.The compounds of the present application can be formulated as pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition may then be administered orally, parenterally, inhalationally, rectally or topically in dosage unit formulations containing conventional pharmaceutically acceptable non-toxic carriers, adjuvants and vehicles, if necessary. Topical administration may also include the use of transdermal administration as a transdermal patch or iontophoresis device. As used herein, the term parenteral includes subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. Formulation of drugs is discussed, for example, in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa .; 1975. Other examples of drug formulations can be found in Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.

주사 제제, 예를 들면, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비경구적으로 허용되는 비독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 저자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함한 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 앞서 논의된 것들과 같은 용매 및 습윤제의 혼합물도 유용하다.Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable formulations may also be sterile injectable solutions or suspensions in a parenterally acceptable nontoxic diluent such as a solution in 1,3-butanediol or a solvent. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and sodium chloride isotonic solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic monoglycerides or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid may be used in the preparation of injectables. Dimethyl acetamide, surfactants including ionic and nonionic detergents, polyethylene glycols can be used. Mixtures of solvents and wetting agents, such as those discussed above, are also useful.

약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 상기 약물을 방출시키게 될 코코아 버터, 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.Suppositories for rectal administration of drugs are cocoa butter, synthetic monoglycerides, diglycerides, triglycerides, fatty acids, which are solid at normal temperatures but liquid at rectal temperatures and will dissolve in the rectum to release the drug. And suitable non-irritating excipients such as polyethylene glycol.

경구 투여를 위한 고체 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 립제가 포함될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 본 출원의 화합물은 대체로, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 함께 배합된다. 경구 투여되는 경우, 고려되는 방향족 설폰 하이드록시메이트 억제제 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐제 또는 정제는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 바와 같은 제어 방출식 제형을 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 또한 시트르산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 또는 중탄산칼슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 추가로 정제 및 환제는 장용 피복물을 갖도록 제조될 수도 있다.Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the compounds of the present application are usually combined with one or more adjuvants appropriate for the indicated route of administration. When administered orally, contemplated aromatic sulfone hydroxymate inhibitor compounds include lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acid, cellulose alkyl esters, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, phosphoric acid and sodium salts of sulfuric acid. And calcium salt, gelatin, acacia gum, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol, and then tableted or encapsulated for convenient administration. Such capsules or tablets may contain controlled release formulations as may be provided as a dispersion of the active compound in hydroxypropylmethylcellulose. For capsules, tablets and pills, the dosage form may also include buffering agents such as sodium citrate, magnesium carbonate, calcium carbonate, magnesium bicarbonate, or calcium bicarbonate. In addition, tablets and pills may be prepared with an enteric coating.

치료 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액제 또는 현탁제의 형태를 가질 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서의 사용에 대해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균 산제 또는 립제로부터 제조될 수 있다. 고려되는 방향족 설폰 하이드록시메이트 억제제 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 각종 완충액에 용해될 수 있다. 기타의 보조제 및 투여 방식은 약제학적 분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다.For therapeutic purposes, formulations for parenteral administration may take the form of aqueous or non-aqueous isotonic sterile injectable solutions or suspensions. These solutions and suspensions may be prepared from sterile powders or granules having one or more of the carriers or diluents mentioned for use in the formulation for oral administration. Aromatic sulfone hydroxymate inhibitor compounds contemplated can be dissolved in water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, sodium chloride, and / or various buffers. Other adjuvants and modes of administration are widely and widely known in the pharmaceutical art.

경구 투여용 액체 투여형으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 유화액제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.Liquid dosage forms for oral administration may include inert diluents commonly used in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing water. The composition may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and flavoring agents.

단일 투여형을 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 및 특정 투여 방식에 따라 가변적이다.The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the mammal being treated and the particular mode of administration.

본 출원의 화합물을 항암제와 병용하는 투여 계획은, 환자의 타입, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함한 각종 인자에 따라 선택된다. 상기 인자들의 고려사항은, 당해 병용 치료를 필요로 하는 사람에게 제공되어야 하는 치료학적 유효 용량을 결정하기 위한 목적으로 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에서 만족스럽게 실현된다.
Dosage regimens that combine the compounds of the present application with anticancer agents include the type, species, age, weight, sex and medical condition of the patient; The severity of the condition to be treated; Route of administration; Kidney and liver function of the patient; And various factors including the specific compound or salt or ester thereof used. Considerations of these factors are satisfactorily realized within the authority of ordinary skilled clinicians for the purpose of determining a therapeutically effective dose that should be given to a person in need thereof.

실시예Example

아래에 설명된 실시예는 예시일 뿐 기재 내용을 제한하지 않는다.The embodiments described below are examples only and do not limit the disclosure.

실시예 1: 세포 억제 분석Example 1: Cell Suppression Assay

2개의 96웰 플래이트(이중)의 각각의 웰에 웰당 3,000개의 세포를 평판배양한다. 세포를 37℃에서 밤새 항온배양한다. 다음 날, 하나 이상의 화합물들을 플래이트에 첨가하고, 각각의 화합물의 농도를 플래이트 전체에 걸쳐 체계적으로 변화시킨다. 통상적으로, 각각의 플래이트 전체에 걸쳐, 하나의 화합물을 2배, 3배 또는 4배 희석액을 사용하여 수직으로 변화시키고, 제2 화합물을 2배, 3배 또는 3배 희석액을 사용하여 수평으로 변화시킨다(아래에 도시됨). 화합물 K의 정상 농도(top concentration)는 100μM, 30μM 또는 10μM이다. 라파마이신 또는 시스플라틴과 같은 기타 약물에 대한 정상 농도는 200μM 내지 30μM에서 변화된다. 몇몇 경우, 관찰되는 상승효과는 2개 화합물의 첨가 순서에 의해 영향을 받는다. 이들 경우, 제1 약물은 제2 약물이 첨가되기 하루 전에 첨가되었다. 분석은 알라마 블루(Alamar Blue) 세포 생존율을 이용하여 수행한다. 요약하면, 알라마 블루 시약(Invitrogen, Carlsbad CA)을 웰당 20㎕로 가하였다. 플래이트를 37℃에서 4시간 동안 항온처리하고, 수득된 형광성을 Ex 560㎚/Em 590㎚에서 측정하였다.3,000 cells per well are plated in each well of two 96 well plates (dual). Cells are incubated overnight at 37 ° C. The next day, one or more compounds are added to the plate and the concentration of each compound is systematically changed throughout the plate. Typically, throughout each plate one compound is changed vertically using a 2-, 3-, or 4-fold dilution, and the second compound is changed horizontally using a 2-, 3-, or 3-fold dilution. (Shown below). The top concentration of compound K is 100 μM, 30 μM or 10 μM. Normal concentrations for other drugs, such as rapamycin or cisplatin, vary from 200 μM to 30 μM. In some cases, the synergy observed is influenced by the order of addition of the two compounds. In these cases, the first drug was added one day before the second drug was added. Assays are performed using Alamar Blue cell viability. In summary, Alamar Blue reagent (Invitrogen, Carlsbad CA) was added at 20 μl per well. The plate was incubated at 37 ° C. for 4 hours and the resulting fluorescence was measured at Ex 560 nm / Em 590 nm.

실시예 1a: 단일 약제의 IC50 산출Example 1a: IC50 Calculation of a Single Agent

각 병용물에 대한 단일 약제의 IC50을 측정하기 위해, 알라마 블루 분석으로부터 상대적 형광 단위(RFU)의 이중 미처리 데이터를 백그라운드를 위해 수집하고 그래픽패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism Software)(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 GraphPad)를 사용하여 에스자형 용량 반응(가변 기울기)으로 분석하였다. 하기 제한사항을 적용하였다: 기저(bottom)를 0에 동일하게 고정시켰고, 산출된 정상(top) 값이 불합리하게 높은 경우에는 이의 값을 분석된 데이터 세트에서 관찰된 최고 값 이하로 고정시켰다(도 1 참조).To determine the IC50 of a single agent for each combination, dual untreated data of relative fluorescence units (RFU) were collected for background from Alama Blue analysis and GraphicPad Prism Software (San Diego, CA, USA). GraphPad, in, was used to analyze the E-shaped dose response (variable slope). The following limitations were applied: the bottom was fixed equally to zero, and if the calculated top value was unreasonably high, its value was fixed below the highest value observed in the analyzed data set (Fig. 1).

실시예Example 2: 억제율 데이터의  2: inhibition rate data 플래이트로부터의From plate 상승효과 산출 Synergy

실시예 1에서 언급된 바와 같이 수집된 반응 데이터를 근거로 플래이트 내의 각각의 웰에 대해 억제율을 산출한다. 화합물 K의 농도는 행 번호가 1로부터 8까지 높아지면서 규칙적으로 증가한다. 고농도(예를 들면, 100μM)를 연속적으로 희석한다(예를 들면, 3배). 약물 농도는 (하기 표에 나타낸 바와 같이) 열 문자가 A로부터 L로 높아지면서 규칙적으로 증가한다. 고농도(예를 들면, 30μM)를 연속적으로 희석한다(예를 들면, 3배). 연구에 사용된 대표적 플래이트를 아래에 도시한다.Inhibition rates are calculated for each well in the plate based on the reaction data collected as mentioned in Example 1. The concentration of compound K increases regularly as row numbers increase from 1 to 8. High concentrations (eg 100 μM) are serially diluted (eg 3 times). Drug concentration increases regularly as the ten letters increase from A to L (as shown in the table below). High concentrations (eg 30 μM) are serially diluted (eg 3 times). Representative plates used in the study are shown below.

Figure pct00013
Figure pct00013

예상 억제율 값은 화합물 K의 효과와 첨가 약물의 효과 간의 정확한 상가성을 추정함으로써 수득된다. 따라서, 임의의 관심 웰에 대한 예상 값은, 해당 웰에 존재하는 동일 농도의 화합물 K 단독에 대해 관찰된 억제율에, 해당 웰에 존재하는 동일 농도의 첨가 약물 단독에 대해 관찰된 억제율을 곱한 값으로서 산출된다. 실제 이는, 화합물 K에 대해 관찰된 억제율은 첨가 약물 농도가 0인 경우인 A열로부터 수득된다는 것을 의미한다. 유사하게, 첨가 약물에 대해 관찰된 억제율은 (화합물 K의 농도가 0인) 2행으로부터 수득되며, 예를 들면, 웰 D8에 대한 예상 값은 웰 A8에서 관찰된 억제율에 웰 D2에서 관찰된 억제율을 곱함으로써 수득된다.Expected inhibition rate values are obtained by estimating the exact addition between the effect of compound K and the effect of the additive drug. Thus, the expected value for any well of interest is the product of the inhibition rate observed for the same concentration of Compound K alone in that well multiplied by the inhibition rate observed for the same concentration of additive drug alone in that well. Is calculated. In practice this means that the inhibition observed for compound K is obtained from column A, where the additive drug concentration is zero. Similarly, the inhibition observed for the additive drug is obtained from row 2 (with concentration of Compound K being 0), for example, the expected value for well D8 is the inhibition rate observed in well D2 compared to the inhibition observed in well A8. It is obtained by multiplying.

본 연구를 위한 대조군은 두 약물 각각에 대한 단독의 용량 반응 곡선이다. 상기 대조군은, 2개 약물 각각이 단독으로 사용된 경우에 관찰되는 세포독성을 단순히 합한 것을 토대로 두 약물 각각에 대한 가능한 병용물 각각에 대해 세포독성을 예측할 수 있게 한다.The control for this study is a single dose response curve for each of the two drugs. The control makes it possible to predict cytotoxicity for each of the possible combinations for each of the two drugs based on a simple sum of the cytotoxicity observed when each of the two drugs is used alone.

상승효과의 평가는 실제의 억제율을 예상 억제율에 비교함으로써 완결된다. 예를 들면, 웰 D8에 대한 예상 값이 60%이지만 80% 억제가 관찰된 경우, 화합물들은 서로의 효과를 증진시키며, 상승효과가 관찰된다. 표에 기재되는 숫자는 20.0일 것이다. 반대로, 두 화합물이 예상 억제 효과에 못미치는 효과를 제공하는 경우에는 음수가 수득된다.The assessment of synergy is completed by comparing the actual inhibition rate to the expected inhibition rate. For example, if the expected value for well D8 is 60% but 80% inhibition is observed, the compounds enhance each other's effect and a synergistic effect is observed. The number listed in the table will be 20.0. In contrast, negative numbers are obtained when both compounds provide an effect that is less than the expected inhibitory effect.

예를 들면, 농도 X의 화합물 A가 20% 억제시키고, 농도 Y의 화합물 B가 20% 억제시키는 경우, 농도 X의 화합물 A와 농도 Y의 화합물 B의 병용물은 40% 억제할 것으로 예상할 수 있다. 이는 가능한 또 다른 60% 억제를 남겨둔다. 예를 들면, 70%의 전체 억제는 남은 60%의 50% 억제율에 상응하며, 이는 해당 특정 병용물에 대해 "50"으로 기재된다. 실제로, 앞서 개술된 양을 산출하기 위해 파일롯스크립트(PilotScript) 프로그래밍 언어로 프로그램이 기록된다.For example, if compound A at concentration X is inhibited by 20% and compound B at concentration Y is inhibited by 20%, a combination of compound A at concentration X and compound B at concentration Y may be expected to be suppressed by 40%. have. This leaves another 60% inhibition possible. For example, a total inhibition of 70% corresponds to a 50% inhibition rate of the remaining 60%, which is described as "50" for that particular combination. In practice, the program is written in a PilotScript programming language to yield the amount outlined above.

실시예 2a: 병용 지수를 사용한 상승효과 산출Example 2a: Synergy Calculation Using Combination Index

병용 지수(CI: combination index)는 약물 상호작용의 정도에 대한 정량적 척도를 제공한다.The combination index (CI) provides a quantitative measure of the degree of drug interaction.

CI = [A]/IC50A + [B]/IC50B CI = [A] / IC50 A + [B] / IC50 B

상기 식에서, IC50A 및 IC50B는 단독으로 50% 효과를 달성하는 단일 약제드르이 농도이고, [A] 및 [B]는 병용시 50% 효과를 달성하는 이들 두 약제의 농도이다.In the above formula, IC50 A and IC50 B alone are single drug concentrations which achieve a 50% effect, and [A] and [B] are the concentrations of these two agents which achieve a 50% effect in combination.

1 미만, 1 및 1 초과의 CI는 각각 상승효과, 상가효과 및 길항효과를 나타낸다. 본 발명의 병용물에 대한 CI를 산출하기 위해, 본 발명자들은 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하는 에스자형 용량-반응(가변 기울기)으로 측정된 IC50을 사용하였다. 50% 효과 값은 화합물 K의 정상 값과 병용 화합물의 정상 값의 평균의 절반으로서 산출되었다. CI 값은 50% 효과가 달성된 최저 약물 농도에서 산출된다.CI below 1, 1 and above 1 show synergistic, additive and antagonistic effects, respectively. To calculate the CI for the combination of the present invention, we used the IC50 measured by the sigmoidal dose-response (variable slope) using GraphPad Prism software. The 50% effect value was calculated as half the mean of the normal value of Compound K and that of the combined compound. CI values are calculated at the lowest drug concentration at which a 50% effect is achieved.

실시예 3: A375 흑색종 세포에서 시험된 5-플루오로우라실/화합물 K 병용물Example 3: 5-Fluorouracil / Compound K Combination Tested in A375 Melanoma Cells

티미딜레이트 신타제 억제제인 5-플루오로우라실을 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 5-플루오로우라실은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 2 및 도 3 참조). 시험된 농도에서 55% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.02.5-Fluorouracil, a thymidylate synthase inhibitor, was tested in combination with Compound K in melanoma cell line A375. In the 5-day assay, 5-fluorouracil was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 2 and 3). Up to 55% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.02.

5-플루오로우라실을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.5-Fluorouracil was added first and compound K was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00014
Figure pct00014

화합물 K: IC50 = 4.6μM, 정상 = 7711 RFUCompound K: IC 50 = 4.6 μM, Normal = 7711 RFU

5-FU: IC50 = 3.0μM, 정상 = 9383 RFU5-FU: IC50 = 3.0 μM, normal = 9383 RFU

50% 효과 값 = 4274 RFU50% Effect Value = 4274 RFU

50% 효과는 40nM 화합물 K와 30nM 5-플루오로우라실을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 40nM compound K in combination with 30nM 5-fluorouracil.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [5-FU]/IC505-FU = (0.04/4.6) + (0.03/3.0) = 0.02CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [5-FU] / IC50 5-FU = (0.04 / 4.6) + (0.03 / 3.0) = 0.02

실시예 4: A375 흑색종 세포에서 시험된 플루다라빈/화합물 K 병용물Example 4: Fludarabine / Compound K Combination Tested in A375 Melanoma Cells

푸린 동족체인 플루다라빈을 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 플루다라빈은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 4 및 도 5 참조). 시험된 농도에서 65% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.03.Fludarabine, a purine homologue, was tested in combination with compound K in melanoma cell line A375. In four days of analysis, fludarabine was added 24 hours before the addition of compound K. The results are described below (see FIGS. 4 and 5). Up to 65% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.03.

플루다라빈을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Fludarabine was added first and compound K was added the next day (analysis of 4 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00015
Figure pct00015

화합물 K: IC50 = 5.0μM, 정상 = 8874 RFUCompound K: IC 50 = 5.0 μM, normal = 8874 RFU

플루다라빈: IC50 = 22.9μM, 정상 = 8227 RFUFludarabine: IC50 = 22.9 μM, normal = 8227 RFU

50% 효과 값 = 4276 RFU50% Effect Value = 4276 RFU

50% 효과는 40nM 화합물 K와 390nM 플루다라빈을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 40nM compound K in combination with 390nM fludarabine.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [플루다라빈]/IC50플루다라빈 = (0.04/5.0) + (0.39/22.9) = 0.03CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Fludarabine] / IC50 Fludarabine = (0.04 / 5.0) + (0.39 / 22.9) = 0.03

실시예 5: A375 흑색종 세포에서 시험된 겜시타빈/화합물 K 병용물Example 5: gemcitabine / compound K combination tested in A375 melanoma cells

피리미딘인 겜시타빈을 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 겜시타빈은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 6 참조). 시험된 농도에서 45% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.04.The pyrimidine gemcitabine was tested in combination with compound K in melanoma cell line A375. In four days of analysis gemcitabine was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIG. 6). Up to 45% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.04.

겜시타빈을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Gemcitabine was added first and compound K was added the next day (analysis of 4 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00016
Figure pct00016

화합물 K: IC50 = 4.8μM, 정상 = 8646 RFUCompound K: IC 50 = 4.8 μM, normal = 8646 RFU

플루다라빈: IC50 = 3.5nM, 정상 = 7461 RFUFludarabine: IC50 = 3.5 nM, normal = 7461 RFU

50% 효과 값 = 4027 RFU50% Effect Value = 4027 RFU

50% 효과는 120nM 화합물 K와 30pM 겜시타빈을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 120 nM compound K in combination with 30 pM gemcitabine.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [겜시타빈]/IC50겜시타빈 = (0.12/4.8) + (0.03/3.5) = 0.04CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Gemcitabine] / IC50 Gemcitabine = (0.12 / 4.8) + (0.03 / 3.5) = 0.04

실시예 6: A375 흑색종 세포에서 시험된 파클리탁셀/화합물 K 병용물Example 6: Paclitaxel / Compound K Combination Tested in A375 Melanoma Cells

유사분열 억제제인 파클리탁셀을 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 파클리탁셀은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 7 및 도 8 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.17.Paclitaxel, an mitotic inhibitor, was tested in combination with compound K in melanoma cell line A375. Paclitaxel was added 24 hours prior to the addition of compound K in a 5 day assay. The results are described below (see FIGS. 7 and 8). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.17.

파클리탁셀을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Paclitaxel was added first and compound K was added the next day (total 5 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00017
Figure pct00017

화합물 K: IC50 = 11.5μM, 정상 = 23452 RFUCompound K: IC 50 = 11.5 μM, Normal = 23452 RFU

플루다라빈: IC50 = 2.9nM, 정상 = 26000 RFUFludarabine: IC50 = 2.9 nM, Normal = 26000 RFU

50% 효과 값 = 12363 RFU50% Effect Value = 12363 RFU

50% 효과는 100nM 화합물 K와 460pM 파클리탁셀을 병용함으로써 달성되었다.50% effect was achieved by using 100nM compound K in combination with 460pM paclitaxel.

CI = [화합물 K]/IC50화합물K + [파클리탁셀]/IC50파클리탁셀 = (0.1/11.5) + (0.46/2.9) = 0.17CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Paclitaxel] / IC50 Paclitaxel = (0.1 / 11.5) + (0.46 / 2.9) = 0.17

실시예 7: A375 흑색종 세포에서 시험된 수니티니브/화합물 K 병용물Example 7: Sunitinib / Compound K Combination Tested on A375 Melanoma Cells

다중 티로신-키나제 억제제인 수니티니브를 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 수니티니브는 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 9 및 도 10 참조). 시험된 농도에서 60% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.04.Sunitinib, a multiple tyrosine-kinase inhibitor, was tested in combination with Compound K in melanoma cell line A375. Sunitinib was added 24 hours prior to the addition of compound K in the 4 day assay. The results are described below (see FIGS. 9 and 10). Up to 60% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.04.

수니티니브를 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Sunitinib was added first and compound K was added the next day (total 4 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00018
Figure pct00018

화합물 K: IC50 = 5.1μM, 정상 = 8150 RFUCompound K: IC 50 = 5.1 μM, Normal = 8150 RFU

수니티니브: IC50 = 145nM, 정상 = 7914 RFUSunitinib: IC50 = 145 nM, normal = 7914 RFU

50% 효과 값 = 4016 RFU50% Effect Value = 4016 RFU

50% 효과는 120nM 화합물 K와 3nM 수니티니브를 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 120nM compound K in combination with 3nM sunitinib.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [수니티니브]/IC50수니티니브 = (0.12/5.1) + (0.003/0.145) = 0.04CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Sunitinib] / IC50 Sunitinib = (0.12 / 5.1) + (0.003 / 0.145) = 0.04

실시예 8: A375 흑색종 세포에서 시험된 빈블라스틴/화합물 K 병용물Example 8: Vinblastine / Compound K Combination Tested in A375 Melanoma Cells

유사분열 억제제인 빈블라스틴을 흑색종 세포주 A375에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 빈블라스틴은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 11 및 도 12 참조). 시험된 농도에서 35% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.39.Mitosis inhibitor vinblastine was tested in combination with compound K in melanoma cell line A375. In the 5-day assay, vinblastine was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 11 and 12). Up to 35% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.39.

빈블라스틴을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Vinblastine was added first and compound K was added the next day (total 5 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00019
Figure pct00019

화합물 K: IC50 = 12μM, 정상 = 25176 RFUCompound K: IC 50 = 12 μM, Normal = 25176 RFU

빈블라스틴: IC50 = 1.2nM, 정상 = 28000 RFUVinblastine: IC50 = 1.2 nM, Normal = 28000 RFU

50% 효과 값 = 13294 RFU50% Effect Value = 13294 RFU

50% 효과는 20nM 화합물 K와 460pM 빈블라스틴을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 20nM compound K in combination with 460pM vinblastine.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [빈블라스틴]/IC50빈블라스틴 = (0.02/12) + (0.46/1.2) = 0.39CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Vinblastin] / IC50 Vinblastin = (0.02 / 12) + (0.46 / 1.2) = 0.39

실시예 9: MDA-MB-468 유방암 세포에서 시험된 5-플루오로우라실/화합물 K 병용물Example 9: 5-Fluorouracil / Compound K Combination Tested in MDA-MB-468 Breast Cancer Cells

피리미딘 동족체인 5-플루오로우라실을 유방암 세포주 MDA-MB-468에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 첨가 순서의 효과를 조사한다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 13 및 도 14 참조). 시험된 농도에서 40% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.18-0.24. 상승효과는 첨가 순서에 의존하지 않았다.The pyrimidine homologue, 5-fluorouracil, was tested in combination with compound K in breast cancer cell line MDA-MB-468. Investigate the effect of the order of addition. The results are described below (see FIGS. 13 and 14). Up to 40% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.18-0.24. Synergy did not depend on the order of addition.

5-플루오로우라실을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.5-Fluorouracil was added first and compound K was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00020
Figure pct00020

화합물 K: IC50 = 4.4μM, 정상 = 10446 RFUCompound K: IC 50 = 4.4 μM, Normal = 10446 RFU

5-플루오로우라실: IC50 = 6.6μM, 정상 = 10485 RFU5-fluorouracil: IC50 = 6.6 μM, normal = 10485 RFU

50% 효과 값 = 5233 RFU50% Effect Value = 5233 RFU

50% 효과는 410nM 화합물 K와 940nM 5-플루오로우라실을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 410 nM compound K and 940 nM 5-fluorouracil.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [5-플루오로우라실]/IC505-플루오로우라실 = (0.41/4.4) + (0.94/6.6) = 0.24CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [5-Fluorouracil] / IC50 5-Fluorouracil = (0.41 / 4.4) + (0.94 / 6.6) = 0.24

화합물 K를 먼저 첨가하고, 다음 날 5-플루오로우라실을 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다(도 15 및 도 16 참조). 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Compound K was added first, followed by 5-fluorouracil the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect (see FIGS. 15 and 16). The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00021
Figure pct00021

화합물 K: IC50 = 4.6μM, 정상 = 10630 RFUCompound K: IC 50 = 4.6 μM, normal = 10630 RFU

5-플루오로우라실: IC50 = 10.6μM, 정상 = 10384 RFU5-fluorouracil: IC50 = 10.6 μM, normal = 10384 RFU

50% 효과 값 = 5254 RFU50% Effect Value = 5254 RFU

50% 효과는 410nM 화합물 K와 940nM 5-플루오로우라실을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 410 nM compound K and 940 nM 5-fluorouracil.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [5-플루오로우라실]/IC505-플루오로우라실 = (0.41/4.6) + (0.94/10.6) = 0.18CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [5-Fluorouracil] / IC50 5-Fluorouracil = (0.41 / 4.6) + (0.94 / 10.6) = 0.18

실시예 10: MDA-MB-468 유방암 세포에서 시험된 시스플라틴/화합물 K 병용물Example 10 Cisplatin / Compound K Combination Tested in MDA-MB-468 Breast Cancer Cells

알킬화-유사 약제인 시스플라틴을 유방암 세포주 MDA-MB-468에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 첨가 순서의 효과를 조사한다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 17 및 도 18 참조). 시험된 농도에서 15% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.3-0.84. 상승효과는 첨가 순서에 의존하지 않았다.Cisplatin, an alkylation-like drug, was tested in combination with Compound K in breast cancer cell line MDA-MB-468. Investigate the effect of the order of addition. The results are described below (see FIGS. 17 and 18). Up to 15% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.3-0.84. Synergy did not depend on the order of addition.

시스플라틴을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Cisplatin was added first and compound K was added the next day (total 5 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00022
Figure pct00022

화합물 K: IC50 = 4.3μM, 정상 = 10513 RFUCompound K: IC 50 = 4.3 μM, Normal = 10513 RFU

5-플루오로우라실: IC50 = 107nM, 정상 = 11803 RFU5-Fluorouracil: IC50 = 107 nM, Normal = 11803 RFU

50% 효과 값 = 5579 RFU50% Effect Value = 5579 RFU

50% 효과는 1.2μM 화합물 K와 60nM 시스플라틴을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using a combination of 1.2 μM compound K and 60 nM cisplatin.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [시스플라틴]/IC50시스플라틴 = (1.2/4.3) + (0.06/0.107) = 0.84CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Cisplatin] / IC50 Cisplatin = (1.2 / 4.3) + (0.06 / 0.107) = 0.84

화합물 K를 먼저 첨가하고, 다음 날 시스플라틴을 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다(도 19 및 도 20 참조). 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Compound K was added first and cisplatin the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect (see FIGS. 19 and 20). The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00023
Figure pct00023

화합물 K: IC50 = 4.5μM, 정상 = 9530 RFUCompound K: IC 50 = 4.5 μM, Normal = 9530 RFU

시스플라틴: IC50 = 430nM, 정상 = 9646 RFUCisplatin: IC50 = 430 nM, Normal = 9646 RFU

50% 효과 값 = 4794 RFU50% Effect Value = 4794 RFU

50% 효과는 1.2μM 화합물 K와 120nM 시스플라틴을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 1.2 μM compound K in combination with 120 nM cisplatin.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [시스플라틴]/IC50시스플라틴 = (1.2/4.5) + (0.12/0.43) = 0.3CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Cisplatin] / IC50 Cisplatin = (1.2 / 4.5) + (0.12 / 0.43) = 0.3

실시예 11: MDA-MB-468 유방암 세포에서 시험된 독소루비신/화합물 K 병용물Example 11: Doxorubicin / Compound K Combination Tested in MDA-MB-468 Breast Cancer Cells

안트라사이클린인 독소루비신을 유방암 세포주 MDA-MB-468에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 첨가 순서의 효과를 조사한다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 21 및 도 22 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.56-0.76. 상승효과는 첨가 순서에 의존하지 않았다.The anthracycline doxorubicin was tested in combination with compound K in breast cancer cell line MDA-MB-468. Investigate the effect of the order of addition. The results are described below (see FIGS. 21 and 22). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.56-0.76. Synergy did not depend on the order of addition.

독소루비신을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Doxorubicin was added first and compound K was added the next day (analysis of a total of 5 days). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00024
Figure pct00024

화합물 K: IC50 = 4.5μM, 정상 = 10577 RFUCompound K: IC 50 = 4.5 μM, Normal = 10577 RFU

독소루비신: IC50 = 17nM, 정상 = 10942 RFUDoxorubicin: IC50 = 17 nM, normal = 10942 RFU

50% 효과 값 = 5380 RFU50% Effect Value = 5380 RFU

50% 효과는 410nM 화합물 K와 8nM 독소루비신을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 410 nM compound K and 8 nM doxorubicin in combination.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [독소루비신]/IC50독소루비신 = (0.41/4.5) + (0.008/0.017) = 0.56CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Doxorubicin] / IC50 Doxorubicin = (0.41 / 4.5) + (0.008 / 0.017) = 0.56

화합물 K를 먼저 첨가하고, 다음 날 독소루비신을 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다(도 23 및 도 24 참조). 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Compound K was added first and doxorubicin was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect (see FIGS. 23 and 24). The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00025
Figure pct00025

화합물 K: IC50 = 4.6μM, 정상 = 9652 RFUCompound K: IC 50 = 4.6 μM, normal = 9652 RFU

독소루비신: IC50 = 16nM, 정상 = 11475 RFUDoxorubicin: IC50 = 16 nM, normal = 11475 RFU

50% 효과 값 = 5282 RFU50% Effect Value = 5282 RFU

50% 효과는 1.2μM 화합물 K와 8nM 독소루비신을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by combining 1.2 μM compound K with 8 nM doxorubicin.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [독소루비신]/IC50독소루비신 = (1.2/4.6) + (0.008/0.016) = 0.76CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Doxorubicin] / IC50 Doxorubicin = (1.2 / 4.6) + (0.008 / 0.016) = 0.76

실시예 12: MDA-MB-468 유방암 세포에서 시험된 겜시타빈/화합물 K 병용물Example 12 Gemcitabine / Compound K Combination Tested in MDA-MB-468 Breast Cancer Cells

피리미딘 동족체인 겜시타빈을 유방암 세포주 MDA-MB-468에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 첨가 순서의 효과를 조사한다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 25 및 도 26 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.29-0.84. 상승효과는 첨가 순서에 의존하지 않았다.The pyrimidine homologue gemcitabine was tested in combination with compound K in breast cancer cell line MDA-MB-468. Investigate the effect of the order of addition. The results are described below (see FIGS. 25 and 26). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.29-0.84. Synergy did not depend on the order of addition.

겜시타빈을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Gemcitabine was added first and compound K was added the next day (analysis of a total of 5 days). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00026
Figure pct00026

화합물 K: IC50 = 4.4μM, 정상 = 10572 RFUCompound K: IC 50 = 4.4 μM, Normal = 10572 RFU

겜시타빈: IC50 = 8.8nM, 정상 = 10229 RFUGemcitabine: IC50 = 8.8 nM, normal = 10229 RFU

50% 효과 값 = 5200 RFU50% Effect Value = 5200 RFU

50% 효과는 3.7μM 화합물 K와 30pM 겜시타빈을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 3.7 μM Compound K in combination with 30 pM gemcitabine.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [겜시타빈]/IC50겜시타빈 = (3.7/4.4) + (0.03/8.8) = 0.84CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Gemcitabine] / IC50 Gemcitabine = (3.7 / 4.4) + (0.03 / 8.8) = 0.84

화합물 K를 먼저 첨가하고, 다음 날 겜시타빈을 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다(도 27 및 도 28 참조). 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Compound K was added first and gemcitabine was added the next day (analysis of a total of 5 days). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect (see FIGS. 27 and 28). The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00027
Figure pct00027

화합물 K: IC50 = 4.3μM, 정상 = 12460 RFUCompound K: IC 50 = 4.3 μM, Normal = 12460 RFU

겜시타빈: IC50 = 8nM, 정상 = 11772 RFUGemcitabine: IC50 = 8 nM, normal = 11772 RFU

50% 효과 값 = 6103 RFU50% Effect Value = 6103 RFU

50% 효과는 1.2μM 화합물 K와 120pM 겜시타빈을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 1.2 μM compound K and 120 pM gemcitabine.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [겜시타빈]/IC50겜시타빈 = (1.2/4.3) + (0.12/8) = 0.29CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Gemcitabine] / IC50 Gemcitabine = (1.2 / 4.3) + (0.12 / 8) = 0.29

실시예 13: MIA PaCa-2 췌장암 세포에서 시험된 빈블라스틴/화합물 K 병용물Example 13: Vinblastine / Compound K Combination Tested in MIA PaCa-2 Pancreatic Cancer Cells

유사분열 억제제인 빈블라스틴을 췌장암 세포주 MIA PaCa-2에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 빈블라스틴은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 29 및 도 30 참조). 시험된 농도에서 45% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.07.Mitosis inhibitor vinblastine was tested in combination with compound K in pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. In the 5-day assay, vinblastine was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 29 and 30). Up to 45% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.07.

빈블라스틴을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Vinblastine was added first and compound K was added the next day (total 5 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00028
Figure pct00028

화합물 K: IC50 = 4.1μM, 정상 = 10022 RFUCompound K: IC 50 = 4.1 μM, normal = 10022 RFU

빈블라스틴: IC50 = 14pM, 정상 = 9697 RFUVinblastine: IC50 = 14 pM, normal = 9697 RFU

50% 효과 값 = 4930 RFU50% Effect Value = 4930 RFU

50% 효과는 120nM 화합물 K와 0.5pM 빈블라스틴을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 120 nM compound K and 0.5 pM vinblastine in combination.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [빈블라스틴]/IC50빈블라스틴 = (0.12/4.1) + (0.5/14) = 0.07CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Vinblastin] / IC50 Vinblastin = (0.12 / 4.1) + (0.5 / 14) = 0.07

실시예 14: MIA PaCa-2 췌장암 세포에서 시험된 겜시타빈/화합물 K 병용물Example 14 Gemcitabine / Compound K Combination Tested in MIA PaCa-2 Pancreatic Cancer Cells

피리미딘 동족체인 겜시타빈을 췌장암 세포주 MIA PaCa-2에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 겜시타빈은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 31 및 도 32 참조). 시험된 농도에서 25% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.27.The pyrimidine homologue gemcitabine was tested in combination with compound K in pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. In four days of analysis gemcitabine was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 31 and 32). Up to 25% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.27.

겜시타빈을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Gemcitabine was added first and compound K was added the next day (analysis of 4 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00029
Figure pct00029

화합물 K: IC50 = 1.5μM, 정상 = 12202 RFUCompound K: IC 50 = 1.5 μM, Normal = 12202 RFU

겜시타빈: IC50 = 184nM, 정상 = 13153 RFUGemcitabine: IC50 = 184 nM, normal = 13153 RFU

50% 효과 값 = 6339 RFU50% Effect Value = 6339 RFU

50% 효과는 370nM 화합물 K와 12nM 겜시타빈을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 370 nM compound K and 12 nM gemcitabine in combination.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [겜시타빈]/IC50겜시타빈 = (0.37/1.5) + (12/184) = 0.27CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Gemcitabine] / IC50 Gemcitabine = (0.37 / 1.5) + (12/184) = 0.27

실시예 15: MIA PaCa-2 췌장암 세포에서 시험된 수니티니브/화합물 K 병용물Example 15 Sunitinib / Compound K Combination Tested in MIA PaCa-2 Pancreatic Cancer Cells

다중 티로신-키나제 억제제인 수니티니브를 췌장암 세포주 MIA PaCa-2에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 수니티니브는 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 33 및 도 34 참조). 시험된 농도에서 25% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.2.Sunitinib, a multiple tyrosine-kinase inhibitor, was tested in combination with compound K in pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. Sunitinib was added 24 hours prior to the addition of compound K in the 4 day assay. The results are described below (see FIGS. 33 and 34). Up to 25% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.2.

수니티니브를 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Sunitinib was added first and compound K was added the next day (total 4 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00030
Figure pct00030

화합물 K: IC50 = 2.0μM, 정상 = 10345 RFUCompound K: IC 50 = 2.0 μM, Normal = 10345 RFU

수니티니브: IC50 = 420nM, 정상 = 12195 RFUSunitinib: IC50 = 420 nM, normal = 12195 RFU

50% 효과 값 = 5635 RFU50% Effect Value = 5635 RFU

50% 효과는 370nM 화합물 K와 6nM 수니티니브를 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 370 nM compound K in combination with 6 nM sunitinib.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [수니티니브]/IC50수니티니브 = (0.37/1.5) + (12/184) = 0.27CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Sunitinib] / IC50 Sunitinib = (0.37 / 1.5) + (12/184) = 0.27

실시예 16: MIA PaCa-2 췌장암 세포에서 시험된 라파마이신/화합물 K 병용물Example 16: Rapamycin / Compound K Combination Tested in MIA PaCa-2 Pancreatic Cancer Cells

면역억제성 마크롤라이드인 라파마이신을 췌장암 세포주 MIA PaCa-2에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 라파마이신과 화합물 K는 동시에 첨가된다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 35 및 도 36 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.25.Rapamycin, an immunosuppressive macrolide, was tested in combination with Compound K in pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. In a four-day assay, rapamycin and compound K are added simultaneously. The results are described below (see FIGS. 35 and 36). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.25.

라파마이신과 화합물 K는 동시에 첨가된다(총 4일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Rapamycin and Compound K are added at the same time (total 4 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00031
Figure pct00031

화합물 K: IC50 = 1.7μM, 정상 = 13393 RFUCompound K: IC 50 = 1.7 μM, Normal = 13393 RFU

라파마이신: IC50 = 18.1μM, 정상 = 9864 RFURapamycin: IC50 = 18.1 μM, normal = 9864 RFU

50% 효과 값 = 5814 RFU50% Effect Value = 5814 RFU

50% 효과는 410nM 화합물 K와 120nM 라파마이신을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 410 nM compound K and 120 nM rapamycin in combination.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [라파마이신]/IC50라파마이신 = (0.41/1.7) + (0.12/18.1) = 0.25CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [rapamycin] / IC50 Rapamycin = (0.41 / 1.7) + (0.12 / 18.1) = 0.25

실시예 17: SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에서 시험된 5-플루오로우라실/화합물 K 병용물Example 17 5-Fluorouracil / Compound K Combination Tested in SUM-149PT Inflammatory Breast Carcinoma Cells

피리미딘 동족체인 5-플루오로우라실을 염증성 유방 암종 세포주 SUM-149PT에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 5-플루오로우라실은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 37 및 도 38 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.09.The pyrimidine homologue, 5-fluorouracil, was tested in combination with compound K in the inflammatory breast carcinoma cell line SUM-149PT. In the 5-day assay, 5-fluorouracil was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 37 and 38). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.09.

5-플루오로우라실을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.5-Fluorouracil was added first and compound K was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00032
Figure pct00032

화합물 K: IC50 = 27μM, 정상 = 17000 RFUCompound K: IC 50 = 27 μM, Normal = 17000 RFU

5-플루오로우라실: IC50 = 1.7μM, 정상 = 19618 RFU5-Fluorouracil: IC50 = 1.7 μM, normal = 19618 RFU

50% 효과 값 = 9154 RFU50% Effect Value = 9154 RFU

50% 효과는 1.11μM 화합물 K와 78nM 5-플루오로우라실을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 1.11 μM compound K in combination with 78 nM 5-fluorouracil.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [5-플루오로우라실]/IC505-플루오로우라실 = (1.11/27) + (0.078/1.7) = 0.09CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [5-Fluorouracil] / IC50 5-Fluorouracil = (1.11 / 27) + (0.078 / 1.7) = 0.09

실시예 18: SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에서 시험된 시스플라틴/화합물 K 병용물Example 18 Cisplatin / Compound K Combination Tested in SUM-149PT Inflammatory Breast Carcinoma Cells

알킬화-유사 약제인 시스플라틴을 염증성 유방 암종 세포주 SUM-149PT에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 시스플라틴은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 39 및 도 40 참조). 시험된 농도에서 25% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.88.Cisplatin, an alkylation-like drug, was tested in combination with Compound K in the inflammatory breast carcinoma cell line SUM-149PT. Cisplatin was added 24 hours prior to the addition of compound K in a 5 day assay. The results are described below (see FIGS. 39 and 40). Up to 25% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.88.

시스플라틴을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Cisplatin was added first and compound K was added the next day (total 5 days of analysis). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00033
Figure pct00033

화합물 K: IC50 = 3.8μM, 정상 = 16000 RFUCompound K: IC 50 = 3.8 μM, Normal = 16000 RFU

시스플라틴: IC50 = 462nM, 정상 = 14588 RFUCisplatin: IC50 = 462 nM, Normal = 14588 RFU

50% 효과 값 = 7547 RFU50% Effect Value = 7547 RFU

50% 효과는 3.3μM 화합물 K와 46nM 시스플라틴을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 3.3 μM compound K and 46 nM cisplatin.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [시스플라틴]/IC50시스플라틴 = (3.3/3.8) + (46/462) = 0.88CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [Cisplatin] / IC50 Cisplatin = (3.3 / 3.8) + (46/462) = 0.88

실시예 19: SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에서 시험된 라파마이신/화합물 K 병용물Example 19: Rapamycin / Compound K Combination Tested in SUM-149PT Inflammatory Breast Carcinoma Cells

면역억제성 마크롤라이드인 라파마이신을 염증성 유방 암종 세포주 SUM-149PT에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 라파마이신은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 41 및 도 42 참조). 시험된 농도에서 40% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.03.Rapamycin, an immunosuppressive macrolide, was tested in combination with compound K in the inflammatory breast carcinoma cell line SUM-149PT. Rapamycin was added 24 hours prior to the addition of compound K in a 5 day assay. The results are described below (see FIGS. 41 and 42). Up to 40% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.03.

라파마이신을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Rapamycin was added first and compound K was added the next day (analysis of a total of 5 days). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00034
Figure pct00034

화합물 K: IC50 = 13μM, 정상 = 18285 RFUCompound K: IC 50 = 13 μM, Normal = 18285 RFU

라파마이신: IC50 = 9.7μM, 정상 = 15915 RFURapamycin: IC50 = 9.7 μM, normal = 15915 RFU

50% 효과 값 = 8550 RFU50% Effect Value = 8550 RFU

50% 효과는 370nM 화합물 K와 39nM 라파마이신을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 370 nM compound K and 39 nM rapamycin in combination.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [라파마이신]/IC50라파마이신 = (0.37/13) + (0.039/9.7) = 0.03CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [rapamycin] / IC50 Rapamycin = (0.37 / 13) + (0.039 / 9.7) = 0.03

실시예 20: SUM-149PT 염증성 유방 암종 세포에서 시험된 에를로티니브/화합물 K 병용물Example 20 Erlotinib / Compound K Combination Tested in SUM-149PT Inflammatory Breast Carcinoma Cells

소분자 EGFR 억제제인 에를로티니브를 염증성 유방 암종 세포주 SUM-149PT에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 에를로티니브는 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 43 및 도 44 참조). 시험된 농도에서 35% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.16.Erlotinib, a small molecule EGFR inhibitor, was tested in combination with Compound K in the inflammatory breast carcinoma cell line SUM-149PT. In the 5-day assay, erlotinib was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 43 and 44). Up to 35% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.16.

에를로티니브를 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.Erlotinib was added first and compound K was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00035
Figure pct00035

화합물 K: IC50 = 6.9μM, 정상 = 19848 RFU Compound K: IC 50 = 6.9 μM, normal = 19848 RFU

에를로티니브: IC50 = 2.2μM, 정상 = 17378 RFUErlotinib: IC50 = 2.2 μM, normal = 17378 RFU

50% 효과 값 = 9307 RFU50% Effect Value = 9307 RFU

50% 효과는 1.1μM 화합물 K와 0.5nM 에를로티니브를 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using 1.1 μM compound K and 0.5 nM erlotinib.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [에를로티니브]/IC50에를로티니브 = (1.11/6.9) + (0.00051/2.2) = 0.16CI = [compound K] / IC50 compound K + [ereul Loti nibeu] / IC50 ereul Loti nibeu = (1.11 / 6.9) + (0.00051 / 2.2) = 0.16

실시예 21: SUM-190PT 염증성 유방 암종 세포에서 시험된 5-플루오로우라실/화합물 K 병용물Example 21 5-Fluorouracil / Compound K Combination Tested in SUM-190PT Inflammatory Breast Carcinoma Cells

피리미딘 동족체인 5-플루오로우라실을 염증성 유방 암종 세포주 SUM-190PT에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 5일간의 분석에서 5-플루오로우라실은 화합물 K를 첨가하기 24시간 전에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 45 및 도 46 참조). 시험된 농도에서 30% 이하의 상승효과가 관찰되었다. CI = 0.14.The pyrimidine homologue, 5-fluorouracil, was tested in combination with compound K in the inflammatory breast carcinoma cell line SUM-190PT. In the 5-day assay, 5-fluorouracil was added 24 hours before adding compound K. The results are described below (see FIGS. 45 and 46). Up to 30% synergy was observed at the concentrations tested. CI = 0.14.

5-플루오로우라실을 먼저 첨가하고, 다음 날 화합물 K를 첨가하였다(총 5일간의 분석). 결과들은 약제 병용물에서 발견된 억제 효과의 정도를 나타내며, 여기서 양의 값은 상승효과를 의미하고 음의 값은 길항효과를 의미한다. 상기 실험은 이중으로 수행하였다. 데이터 세트를 둘 다 기재한다.5-Fluorouracil was added first and compound K was added the next day (analysis of 5 days in total). The results indicate the degree of inhibitory effect found in the drug combination, where a positive value means a synergistic effect and a negative value means an antagonistic effect. The experiment was performed in duplicate. List both data sets.

Figure pct00036
Figure pct00036

화합물 K: IC50 = 852nM, 정상 = 9958 RFUCompound K: IC 50 = 852 nM, Normal = 9958 RFU

5-플루오로우라실: IC50 = 12.2μM, 정상 = 9141 RFU5-Fluorouracil: IC50 = 12.2 μM, normal = 9141 RFU

50% 효과 값 = 4775 RFU50% Effect Value = 4775 RFU

50% 효과는 120nM 화합물 K와 46nM 5-플루오로실을 병용함으로써 달성되었다.The 50% effect was achieved by using a combination of 120 nM compound K and 46 nM 5-fluorosil.

CI = [화합물 K]/IC50화합물 K + [5-플루오로우라실]/IC505-플루오로우라실 = (120/852) + (0.046/12.2) = 0.14CI = [Compound K] / IC50 Compound K + [5-Fluorouracil] / IC50 5-Fluorouracil = (120/852) + (0.046 / 12.2) = 0.14

실시예Example 22:  22: 에를로티니브Erlotinib -민감성 Sensitivity BTBT -474 유방 -474 breast 암종carcinoma 세포에서  In a cell 시험된Tested 에를로티니브Erlotinib /화합물 K / Compound K 병용물Combination

소분자 EGFR 억제제인 에를로티니브를 유방 암종 세포주 BT-474에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 에를로티니브는 화합물 K와 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다(도 47 및 도 48 참조). 상승효과는 CI = 0.55로 관찰되었다.Erlotinib, a small molecule EGFR inhibitor, was tested in combination with Compound K in breast carcinoma cell line BT-474. Erlotinib was added simultaneously with compound K in a four day assay. The results are described below (see FIGS. 47 and 48). A synergistic effect was observed with CI = 0.55.

4일간의 분석에서 에를로티니브를 화합물 K와 함께 1:1 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다.Erlotinib was added simultaneously with Compound K in a 1: 1 ratio in 4 days of analysis. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided.

화합물 K: IC50 = 2.7μM Compound K: IC 50 = 2.7 μM

에를로티니브: IC50 = 6.6μM Erlotinib: IC50 = 6.6 μM

1.24nM 화합물 K와 1.25μM 에를로티니브를 병용함으로써 약 60% 효과가 달성되었다.About 60% effect was achieved by using 1.24 nM compound K in combination with 1.25 μM erlotinib.

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50에를로티니브 = (1.1/2.7) + (1.1/6.6) = 0.57.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 erlotinib = (1.1 / 2.7) + (1.1 / 6.6) = 0.57.

실시예 23: 에를로티니브-내성 MDA-MB-453 유방 암종 세포에서 시험된 에를로티니브/화합물 K 병용물Example 23 Erlotinib / Compound K Combination Tested in Erlotinib-Resistant MDA-MB-453 Breast Carcinoma Cells

소분자 EGFR 억제제인 에를로티니브를 유방 암종 세포주 MDA-MB453에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 에를로티니브는 화합물 K와 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI = 0.55로 관찰되었다.Erlotinib, a small molecule EGFR inhibitor, was tested in combination with compound K in breast carcinoma cell line MDA-MB453. Erlotinib was added simultaneously with compound K in a four day assay. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI = 0.55.

4일간의 분석에서 화합물 K를 단독으로 또는 1μM 에를로티니브와 병용하여 세포에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 화합물 K 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 49 및 도 50 참조).Compound K was added to the cells alone or in combination with 1 μM erlotinib in the 4 day assay. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for Compound K and the combination are provided (see FIGS. 49 and 50).

화합물 K: IC50 = 6.15μM Compound K: IC 50 = 6.15 μM

에를로티니브: IC50> 100μM Erlotinib: IC50> 100 μM

3.125μM 화합물 K와 1μM 에를로티니브를 병용함으로써 60%를 초과하는 효과가 달성되었다.By using 3.125 μM compound K in combination with 1 μM erlotinib, an effect of more than 60% was achieved.

병용물 IC50 이동 = 6.15/1.96 = 3.14.Combination IC50 shift = 6.15 / 1.96 = 3.14.

실시예 24: 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에서 시험된 에를로티니브/화합물 K 병용물Example 24 Erlotinib / Compound K Combination Tested in Erlotinib-Resistant T47D Breast Carcinoma Cells

소분자 EGFR 억제제인 에를로티니브를 유방 암종 세포주 T47D에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 에를로티니브는 화합물 K와 1:2.7 비율의 병용물로 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI = 0.48로 관찰되었다.Erlotinib, a small molecule EGFR inhibitor, was tested in combination with Compound K in breast carcinoma cell line T47D. In four days of analysis, erlotinib was added simultaneously in compound K and a combination of 1: 2.7 ratio. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI = 0.48.

4일간의 분석에서 에를로티니브를 화합물 K와 함께 1:1 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 52 참조).Erlotinib was added simultaneously with Compound K in a 1: 1 ratio in 4 days of analysis. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided (see FIG. 52).

화합물 K: IC50 = 5.9μM ; 최대 농도 = 37.5μM Compound K: IC 50 = 5.9 μM; Maximum Concentration = 37.5 μM

에를로티니브: IC50 = 47μM ; 최대 농도 = 100μM Erlotinib: IC 50 = 47 μM; Max Concentration = 100 μM

병용물: 2.1μM 화합물 K + 5.7μM 에를로티니브에서 50% 세포사(도 53 참조).Combination: 50% cell death in 2.1 μM Compound K + 5.7 μM erlotinib (see FIG. 53).

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50에를로티니브 = (2.1/5.9) + (5.7/47) = 0.48.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 erlotinib = (2.1 / 5.9) + (5.7 / 47) = 0.48.

실시예 25: 에를로티니브-내성 ZR-75-1 유방 암종 세포에서 시험된 에를로티니브/화합물 K 병용물Example 25 Erlotinib / Compound K Combination Tested in Erlotinib-Resistant ZR-75-1 Breast Carcinoma Cells

소분자 EGFR 억제제인 에를로티니브를 유방 암종 세포주 ZR-75-1에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 화합물 K는 에를로티니브와 1:2.7 비율의 병용물로 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI <= 0.59로 관찰되었다.Erlotinib, a small molecule EGFR inhibitor, was tested in combination with compound K in breast carcinoma cell line ZR-75-1. Compound K was added simultaneously with erlotinib in a 1: 2.7 ratio in four day assays. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI <= 0.59.

4일간의 분석에서 화합물 K를 에를로티니브와 함께 1:2.7 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 54 참조).Compound K was added simultaneously with erlotinib in a 1: 2.7 ratio in a 4 day assay. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided (see FIG. 54).

화합물 K: IC50 = 4.1μM ; 최대 농도 = 75μM Compound K: IC 50 = 4.1 μM; Max Concentration = 75 μM

에를로티니브: IC50 > 200μM ; 최대 농도 = 200μM Erlotinib: IC 50> 200 μM; Concentration = 200 μM

병용물: 2.3μM 화합물 K + 6.2μM 에를로티니브에서 50% 세포사(도 55 참조).Combination: 50% cell death in 2.3 μM Compound K + 6.2 μM erlotinib (see FIG. 55).

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50에를로티니브 = (2.3/4.1) + (6.2/>200) <= 0.59.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 erlotinib = (2.3 / 4.1) + (6.2 /> 200) <= 0.59.

실시예 26: 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에서 시험된 라파티니브/화합물 K 병용물Example 26 Lapatinib / Compound K Combination Tested in Erlotinib-Resistant T47D Breast Carcinoma Cells

소분자 EGFR/Her2 억제제인 라파티니브를 유방 암종 세포주 T47D에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 화합물 K는 라파티니브와 1:1.2 비율의 병용물로 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI = 0.49로 관찰되었다.Lapatinib, a small molecule EGFR / Her2 inhibitor, was tested in combination with compound K in breast carcinoma cell line T47D. Compound K was added simultaneously in combination with lapatinib in a 1: 1.2 ratio in four days of analysis. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI = 0.49.

4일간의 분석에서 화합물 K를 라파티니브와 함께 1.2:1 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 56 참조).Compound K was added simultaneously with lapatinib in a 1.2: 1 ratio in a 4 day assay. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided (see FIG. 56).

화합물 K: IC50 = 5.87μM ; 최대 농도 = 75μM Compound K: IC 50 = 5.87 μM; Max Concentration = 75 μM

라파티니브: IC50 = 5.68μM ; 최대 농도 = 62.5μM Lapatinib: IC 50 = 5.68 μM; Maximum Concentration = 62.5 μM

병용물: 1.53μM 화합물 K + 1.28μM 라파티니브에서 50% 세포사Combined: 50% cell death in 1.53 μM Compound K + 1.28 μM lapatinib

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50라파티니브 = (1.53/5.87) + (1.28/5.68) = 0.49.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 lapatinib = (1.53 / 5.87) + (1.28 / 5.68) = 0.49.

실시예 27: 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에서 시험된 소라페니브/화합물 K 병용물Example 27 Sorafenib / Compound K Combination Tested in Erlotinib-Resistant T47D Breast Carcinoma Cells

소분자 Raf/PDGFR/VEGFR2/VEGFR3/cKit 억제제인 소라페니브를 유방 암종 세포주 T47D에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 화합물 K는 소라페니브와 2:1 비율의 병용물로 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI = 0.80으로 관찰되었다.Sorafenib, a small molecule Raf / PDGFR / VEGFR2 / VEGFR3 / cKit inhibitor, was tested in combination with Compound K in breast carcinoma cell line T47D. Compound K was added simultaneously in combination with sorafenib in a 2: 1 ratio in four days of analysis. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI = 0.80.

4일간의 분석에서 화합물 K를 소라페니브와 함께 2:1 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 57 참조).Compound K was added simultaneously with sorafenib in a 2: 1 ratio in a 4 day assay. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided (see FIG. 57).

화합물 K: IC50 = 5.87μM ; 최대 농도 = 75μM Compound K: IC 50 = 5.87 μM; Max Concentration = 75 μM

소라페니브: IC50 = 3.58μM ; 최대 농도 = 37.5μM Sorafenib: IC 50 = 3.58 μM; Maximum Concentration = 37.5 μM

병용물: 2.6μM 화합물 K + 1.3μM 소라페니브에서 50% 세포사(도 58 참조).Combination: 50% cell death in 2.6 μM Compound K + 1.3 μM Sorafenib (see FIG. 58).

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50소라페니브 = (2.6/5.87) + (1.3/3.58) = 0.80.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 sorafenib = (2.6 / 5.87) + (1.3 / 3.58) = 0.80.

실시예 28: 에를로티니브-내성 T47D 유방 암종 세포에서 시험된 수니티니브/화합물 K Example 28 Sunitinib / Compound K Tested in Erlotinib-Resistant T47D Breast Carcinoma Cells 병용물Combination

다중 수용체 티로신 키나제의 소분자 억제제인 수니티니브를 유방 암종 세포주 T47D에서 화합물 K와 병용하여 시험하였다. 4일간의 분석에서 화합물 K는 수니티니브와 1:1 비율의 병용물로 동시에 첨가되었다. 결과가 아래에 기재되어 있다. 상승효과는 CI = 0.86으로 관찰되었다.Sunitinib, a small molecule inhibitor of multiple receptor tyrosine kinases, was tested in combination with compound K in breast carcinoma cell line T47D. Compound K was added simultaneously with Sunitinib in a 1: 1 ratio combination in the 4 day assay. The results are described below. A synergistic effect was observed with CI = 0.86.

4일간의 분석에서 화합물 K를 수니티니브와 함께 1:1 비율로 동시에 첨가하였다. 상기 실험은 삼중으로 수행하였다. 단일 약제 및 병용물에 대한 용량-반응 곡선이 제공되어 있다(도 59 참조).Compound K was added simultaneously with Sunitinib in a 1: 1 ratio in 4 days of analysis. The experiment was performed in triplicate. Dose-response curves for single agents and combinations are provided (see FIG. 59).

화합물 K: IC50 = 5.87μM ; 최대 농도 = 75μM Compound K: IC 50 = 5.87 μM; Max Concentration = 75 μM

수니티니브: IC50 = 6.2μM ; 최대 농도 = 75μM Sunitinib: IC 50 = 6.2 μM; Max Concentration = 75 μM

병용물: 2.6μM 화합물 K + 2.6μM 수니티니브에서 50% 세포사Combination: 50% cell death in 2.6 μM Compound K + 2.6 μM Sunitinib

CI = [IC50병용물]/IC50화합물 K + [IC50병용물]/IC50수니티니브 = (2.6/5.87) + (2.65/6.2) = 0.86.CI = [IC50 combination ] / IC50 compound K + [IC50 combination ] / IC50 sunitinib = (2.6 / 5.87) + (2.65 / 6.2) = 0.86.

본 명세서에 열거된 특허 및 문헌은 당업계의 일반적 기술을 설명하며, 이들은 이들 각각이 특정하게 개별적으로 참조로서 인용된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다. 인용된 문헌과 본 명세서 사이에 임의의 대립이 존재하는 경우에는 본 명세서가 우위에 있을 것이다. 본 출원의 양태를 기술함에 있어 특정 용어는 명백함을 위해 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 특정 용어에 제한되지 않는다. 본 명세서에서는 어떠한 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 제시된 모든 예는 대표예이며 제한적이지 않다. 상술된 양태들은 당업자들에게 인식된 바와 같이 본 발명으로부터 벗어남 없이 상기 교시에 비추어 개선되거나 변화될 수 있다. 따라서, 특허청구범위 및 이들의 동등물의 범위 내에서, 본 발명은 특정하게 기술된 바와 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다.The patents and documents listed herein describe general techniques in the art, which are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes to the same extent as if each of these were specifically cited individually as a reference. In case of any conflict between the cited document and this specification, the present specification will control. In describing aspects of the present application, specific terminology is used for the sake of clarity. However, the invention is not limited to the specific terminology so selected. Nothing herein is to be considered as limiting the scope of the invention. All examples presented are representative and not restrictive. The above-described aspects may be improved or changed in light of the above teachings without departing from the invention as would be appreciated by those skilled in the art. It is, therefore, to be understood that within the scope of the claims and their equivalents, the invention may be practiced otherwise than as specifically described.

Claims (22)

신생물성 장애의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 치료학적 유효량 및 항암제를 투여함으로써 상기 신생물성 장애를 치료하거나 완화시킴을 포함하는, 신생물성 장애의 치료 또는 완화 방법.
화학식 I
Figure pct00037

상기 화학식 I에서,
Z5는 N 또는 CR6A이고,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체(bioisostere), CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결(linking)되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,
각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
n은 0 내지 4이고,
p는 0 내지 4이다.Neoplastic, comprising treating or alleviating the neoplastic disorder by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof and an anticancer agent How to treat or alleviate a disorder.
Formula I
Figure pct00037

In Formula I,
Z 5 is N or CR 6A ,
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently H or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxy bioisostere, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,
Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,
Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,
Wherein two R on the same atom or adjacent atoms may be linked to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,
Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,
Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,
Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,
n is 0 to 4,
p is 0-4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 구조
Figure pct00038
를 갖는 화합물 K 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인, 방법.The compound of claim 1, wherein the compound of formula
Figure pct00038
A compound K having or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 탁산(taxane), 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 티로신 키나제 억제제 또는 면역억제성 마크롤라이드인, 방법.The method of claim 1, wherein the anticancer agent is an alkylating agent, an anti metabolite, vinca alkaloid, taxane, topoisomerase inhibitor, anti-tumor antibiotic, tyrosine kinase inhibitor or immunosuppressive macrolide. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 5-플루오로우라실(5-FU), 시스플라틴, 독소루비신, 플루다라빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, 라파마이신, 수니티니브, 에를로티니브 하이드로클로라이드 및 빈블라스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.The method of claim 1, wherein the anticancer agent is 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin, doxorubicin, fludarabine, gemcitabine, paclitaxel, rapamycin, sunitinib, erlotinib hydrochloride, and vinblastine. Selected from the group consisting of: 제1항에 있어서, 상기 신생물성 장애가 암인, 방법.The method of claim 1, wherein the neoplastic disorder is cancer. 제5항에 있어서, 상기 암이 조혈계암, 폐암, 유방암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 간암, 심장암, 골격암, 결장암, 직장암, 피부암, 뇌암, 안암, 림프절암, 심장암, 고환암 또는 난소암인, 방법.The method of claim 5, wherein the cancer is hematopoietic cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, liver cancer, heart cancer, skeletal cancer, colon cancer, rectal cancer, skin cancer, brain cancer, eye cancer, lymph node cancer, heart cancer, testicular cancer or Method, which is ovarian cancer. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 항암제가 동시에 투여되는, 방법.The method of claim 1, wherein the compound of formula I and the anticancer agent are administered simultaneously. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 항암제가 동시에 개별적으로 투여되는, 방법.The method of claim 1, wherein the compound of Formula I and the anticancer agent are administered separately simultaneously. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 항암제가 순차적으로 투여되는, 방법.The method of claim 1, wherein the compound of Formula I and the anticancer agent are administered sequentially. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 항암제보다 먼저 투여되는, 방법.The method of claim 9, wherein the compound of Formula I is administered before the anticancer agent. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 상기 항암제보다 늦게 투여되는, 방법.The method of claim 9, wherein the compound of Formula I is administered later than the anticancer agent. 제1항에 있어서, 상기 대상자가 사람인, 방법.The method of claim 1, wherein the subject is a human. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 항암제가 적어도 상가적인 항암 효과를 제공하는, 방법.The method of claim 1, wherein the compound of Formula I and the anticancer agent provide at least additive anticancer effects. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 상기 항암제가 상승적 항암 효과를 제공하는, 방법.The method of claim 1, wherein the compound of Formula I and the anticancer agent provide a synergistic anticancer effect. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 유효량, 및 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 계(system)에 투여함으로써 세포 증식을 억제함을 포함하는, 계에서의 세포 증식을 억제하는 방법.
화학식 I
Figure pct00039

상기 화학식 I에서,
Z5는 N 또는 CR6A이고,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,
각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
n은 0 내지 4이고,
p는 0 내지 4이다.Cell proliferation in a system, comprising inhibiting cell proliferation by administering to the system an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; and an anticancer agent or pharmaceutically acceptable salt or ester thereof How to suppress it.
Formula I
Figure pct00039

In Formula I,
Z 5 is N or CR 6A ,
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently H or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxyl isomeric, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,
Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,
Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,
Wherein two R on the same atom or adjacent atoms can be joined to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,
Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,
Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,
Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,
n is 0 to 4,
p is 0-4. 제15항에 있어서, 상기 계가 세포, 조직 또는 대상자인, 방법.The method of claim 15, wherein the system is a cell, tissue, or subject. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 구조
Figure pct00040
를 갖는 화합물 K 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인, 방법.The compound of claim 15 wherein the compound of formula I is
Figure pct00040
A compound K having or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 제15항에 있어서, 상기 항암제가 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 탁산, 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 티로신 키나제 억제제 또는 면역억제성 마크롤라이드인, 방법.The method of claim 15, wherein the anticancer agent is an alkylating agent, an anti metabolite, vinca alkaloid, taxane, topoisomerase inhibitor, antitumor antibiotic, tyrosine kinase inhibitor or immunosuppressive macrolide. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 항암제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I
Figure pct00041

상기 화학식 I에서,
Z5는 N 또는 CR6A이고,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R6A, R6B, R6D 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,
각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
n은 0 내지 4이고,
p는 0 내지 4이다.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, an anticancer agent and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Formula I
Figure pct00041

In Formula I,
Z 5 is N or CR 6A ,
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently H or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 heteroalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 heteroalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 6A , R 6B , R 6D and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxyl isomeric, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,
Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,
Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,
Wherein two R on the same atom or adjacent atoms can be joined to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,
Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,
Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,
Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,
n is 0 to 4,
p is 0-4. 제19항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 구조
Figure pct00042
를 갖는 화합물 K 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인, 조성물.The compound of claim 19 wherein the compound of formula I is
Figure pct00042
A compound K having or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 항암제가 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 탁산, 토포아이소머라제 억제제, 항종양 항생제, 티로신 키나제 억제제 또는 면역억제성 마크롤라이드인, 조성물.21. The composition of claim 19 or 20, wherein the anticancer agent is an alkylating agent, an antimetabolite, a vinca alkaloid, a taxane, a topoisomerase inhibitor, an antitumor antibiotic, a tyrosine kinase inhibitor or an immunosuppressive macrolide. 제1항 또는 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인, 방법.
화학식 II
Figure pct00043

화학식 III
Figure pct00044

화학식 IV
Figure pct00045

화학식 V
Figure pct00046

화학식 VI
Figure pct00047

상기 화학식 II 내지 VI에서,
Z5는 N 또는 CR6A이고,
R6A 및 R8은 각각 독립적으로 H이거나, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R6A 및 R8은 각각 독립적으로 할로, CF3, CFN, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, 카복시 생등입체체, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
R9는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나,
R9는 각각 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 또는 NO2이고,
여기서, R은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
여기서, 동일 원자 또는 인접 원자들 상의 2개의 R은 연결되어, 하나 이상의 N, O 또는 S를 임의로 함유하는 3 내지 8원 환을 형성할 수 있고,
각각의 R 그룹, 및 2개의 R 그룹이 함께 연결되어 형성된 각각의 환은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
여기서, R'는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
여기서, 2개의 R'는 연결되어, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
p는 0 내지 4이다.The method of claim 1 or 15, wherein the compound of formula I is a compound having a structure of formula II, III, IV, V or VI or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Formula II
Figure pct00043

Formula III
Figure pct00044

Formula IV
Figure pct00045

Formula V
Figure pct00046

Formula VI
Figure pct00047

In Chemical Formulas II to VI,
Z 5 is N or CR 6A ,
R 6A and R 8 are each independently H, or optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalky Nyl, C1-C8 acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 6A and R 8 are each independently halo, CF 3 , CFN, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, carboxyl isomeric, CONR 2 , OOCR, COR or NO 2 ,
Each R 9 is, independently, optionally substituted C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 Acyl, C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C12 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl group, or
R 9 are each independently halo, OR, NR 2 , NROR, NRNR 2 , SR, SOR, SO 2 R, SO 2 NR 2 , NRSO 2 R, NRCONR 2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR 2 , OOCR , COR or NO 2 ,
Wherein R is each independently H or C1-C8 alkyl, C2-C8 heteroalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 heteroalkenyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 heteroalkynyl, C1-C8 acyl , C2-C8 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-C12 arylalkyl or C6-C12 heteroarylalkyl,
Wherein two R on the same atom or adjacent atoms can be joined to form a 3-8 membered ring optionally containing one or more N, O or S,
Each R group and each ring formed by connecting two R groups together are halo, = 0, = N-CN, = N-OR ', = NR', OR ', NR' 2 , SR ', SO 2 From R ', SO 2 NR' 2 , NR'SO 2 R ', NR'CONR' 2 , NR'COOR ', NR'COR', CN, COOR ', CONR' 2 , OOCR ', COR' and NO 2 Optionally substituted by one or more substituents selected,
Wherein R 'is each independently H, C1-C6 alkyl, C2-C6 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 heteroacyl, C6-C10 aryl, C5-C10 heteroaryl, C7-12 arylalkyl or C6 -12 heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 heteroalkyl, C1-C6 acyl, C1-C6 heteroacyl, hydroxy, amino and = O Become,
Wherein two R's can be joined to form a 3 to 7 membered ring optionally containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S,
p is 0-4.
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CA2683804A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling

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