KR20110086731A

KR20110086731A - 치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드 유도체

Info

Publication number: KR20110086731A
Application number: KR1020117013575A
Authority: KR
Inventors: 로져 텅
Original assignee: 콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-13
Publication date: 2011-07-29
Also published as: CA2743902A1; AU2009314568A1; KR101649332B1; JP2012508738A; ES2444433T3; CN102245023B; EA201100750A1; JP5647615B2; EP2373165A1; EP2373165A4; WO2010056344A1; CN102245023A; EA020117B1; MX2011005112A; BRPI0915267A2; CA2743902C; AU2009314568B2; ZA201104361B; EP2373165B1; EA201391720A1

Abstract

본 발명은 신규한 치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물 및 면역조절제로 이롭게 치료되는 질병 및 증상을 치료하는 방법에 있어서의 용도를 제공한다.

Description

치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드 유도체{SUBSTITUTED DIOXOPIPERIDINYL PHTHALIMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드 유도체에 관한 것이다.

다수의 현재의 약물들은 이들의 폭넓은 사용을 저해하는 불충분한 흡수, 분포, 신진대사, 및/또는 배설(ADME) 특성을 내포하고 있다. 불충분한 ADME 특성들은 또한 약물의 임상 실험에 대한 후보물질의 주된 결격사유이다. 제형화 기술(formulation technologies) 및 전구약물 전략(prodrug strategies)들이 어떠한 ADME 특성들을 향상시키가 위해 적용되는 경우, 다수의 약물과 많은 후보약물을 위해 존재하는 근본적인 ADME 문제들을 해결하는 데 있어서 종종 성공적이지 못하다. 그러한 문제 중 하나는 많은 약물들이 초래하는 빠른 신진 대사, 또는 치료에 높은 효과가 있는 것들이 몸으로부터 매우 빠르게 제거되는 것이다. 약물의 빠른 제거에 대한 가능한 해결책으로는 충분히 높은 혈장 내 약물의 함량을 얻기 위해 빈번하게 높은 정량을 투여하는 방법이 있지만, 이는 일회 분량의 식이요법과 함께 견디기 힘든 준수사항, 복용량 남용으로 인한 급성 부작용 및 높은 치료 비용의 많은 잠재적인 치료 문제를 야기한다.

몇몇의 선택된 경우에, 매우 빠르게 제거되는 약물과 신진대사 억제제가 같이 투여된다. HIV 감염을 치료하는데 사용되는 단백질 분해 효소 억제제 군의 경우가 그것이다. FDA는 이들의 신진대사에 관여하는 시토크롬(cytochrome) P450 효소 3A4 (CYP3A4) 억제제인 리토나비어(ritonavir)를 같이 복용할 것을 권고한다(Kempf, D.J. et al., Antmicrobial agents, and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60 참조). 하지만, 리토나비어는 부작용을 일으키며, 이미 다양한 약물들을 복용 중인 HIV 감염 환자들에게 약물에 대한 부담을 가중시킨다. 이와 마찬가지로, CYP2D6 억제제 퀴니딘(quinidine)은 유사연수 효과(pseudobulbar effect)의 치료에서 덱스트로메트로판(dextromethorphan)의 빠른 신진 대사를 줄이기 위한 목적으로 덱스트로메르토판(dextromethorphan)에 추가되어 왔다. 하지만 퀴니딘(quinidine)은 잠재적인 조합 치료에 사용하기에는 원하지 않는 부작용이 있어 사용이 매우 제한되어 왔다. (Wang, L et al., 임상의 약물리학 및 치료학, 1994, 56(5 Pt1): 656-67; 및 www.accessdate.fda.gov 에 기재된 FDA 라벨 참조).

일반적으로 시토크롬 P450 억제제를 약물들과 조합하는 것은 약물의 제거를 감소시키는 데에는 만족스럽지 못한 전략이다. CYP효소의 활동 억제제는 같은 효소에 의해서 신진대사가 일어나는 다른 약물들의 신진대사와 제거에 영향을 미칠 수 있다. CYP 억제제는 신체 내에서 다른 약물들이 치사 수준까지 모이는 것을 야기할 수 있다.

약물의 신진대사의 특성을 향상시키는 잠재적으로 매력적인 전략은 중수소 변경(deuterium modification)이다. 이런 접근에서는 하나 이상의 수소 원소를 중수소로 치환함으로써, CYP로 중재되는 약물의 신진대사를 늦추는 것이 시도된다. 중수소는 안전하고 안정하고, 방사능이 없는 수소의 동위원소이다. 수소와 비교하여, 중수소는 탄소와 더 강한 결합을 형성한다. 몇몇의 경우에, 중수소에 의해 전달된 향상된 결합 힘은 향상된 약물의 효능, 안전성, 및/또는 내구성에 대한 잠재력을 생성하는 약물의 ADME 특성들에 긍정적인 영향을 미친다. 동시에, 중수소의 크기와 모양은 수소들의 크기와 모양과 필수적으로 독립적이기 때문에, 중수소에 의한 수소의 치환은 단지 수소만을 포함하는 원래의 화학적 독립체와 비교하여, 약물의 생화학적인 힘과 선택력에 영향을 미칠 것으로 기대되지 않는다.

과거 35년 이상의 기간 동안, 중수소 치환이 신진 대사 속도에 미치는 영향에 대하여 매우 작은 비율로 승인된 약물에 대한 보고가 진행되어 왔다(예를 들어, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64: 367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40("Foster"; Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Devel, 2006, 9:101-09("Fisher") 참조). 그 결과들은 다양하고 예측 불가능한 것이었다. 몇 가지 화합물에서, 중수소는 생체 내(in vivo) 신진대사를 통한 소멸을 감소시켰다. 다른 것들은 신진대사 상의 변화가 없었다. 다른 화합물들은 여전히 신진대사를 통해 제거되었다. 중수소를 이용하는 경우에 발생하는 이러한 다양한 효과들은 전문가들조차 그 효과에 의문을 갖게 하거나, 중수소 치환 대신 비정상적인 대사를 저해하기 위한 실행 가능한 약물 설계 전략으로 선회하도록 한다.(Foster 35 페이지 및 Fisher 101 페이지).

약물의 신진대사 특성에 있어서 중수소 교환의 효과는 심지어 중수소 원자가 신진대사 위치로 알려져 있는 것에 삽입되어 있다 해도 예측이 불가능하다. 신진대사의 속도가 중수소화되지 않은 물질과 어떻게 다를 것인지에 대하여, 단지 실제로 중수소화 된 약물을 제조하고 테스트함으로써 결정할 수 있다. 예를 들어, 후쿠토(Fukuto) et al.(J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 참조. 많은 약물들이 신진대사가 가능한 다양한 위치를 가진다. 중수소가 치환되는 위치들이 요구되며, 신진대사에 미치는 영향을 보기 위해 필요한 중수소의 양은 각 약물에 따라 다를 것이다.

본 발명은 새로운 치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드(dioxopiperidinyl phthalimide) 유도체와 약학적으로 허용 가능한 그들의 염에 관련된 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물로 이루어진 조성물 및 그러한 조성물로 면역 조절 물질에 의해 이롭게 치료되는 증상과 질병을 치료하는 방법에 있어서의 용법을 제공한다.

화학적으로 3-(4-아미노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온으로 알려진 레날리도미드(Lenalidomide), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 면역 조절제(immunomodulatory agent)로서 개시되어 있다. 레날리도미드는 동물이나 사람에게서 α-종양 괴사 인자(α-tumor necrosis factor, TNF-α) 등의 전염증성(pro-inflammatory) 시토카인(cytokines)의 분비를 방지하며, 항염증성(anti-inflammatory) 분비물을 증가시키는 것으로 알려져 왔다. TNF-α의 수준을 감소시키는 것은 많은 염증, 감염, 면역 및 악성 질환에 있어서 가치있는 치료상의 전략이다(PCT 공개 문헌 WO98/03502). 골수 이형성 증후군(myelodysplastic syndromes)이 5q 시토제닉(cytogenic) 이상과 연관있기 때문에, 레날리도미드는 빈혈증 치료에 유용할 뿐만 아니라, 덱사메타손(dexamethasone)과 함께 사용될 때에는 다양한 골수종의 치료에도 유용한 것으로 증명되어 왔다. (http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf)

레날리도미드는 또한, 비 호지킨 림프종(Non-Hodgkins lymphoma), 돌기 및 여포성 갑상선 암종(papillary and follicular thyroid carcinoma), 전립선 암(prostate cancer), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 아밀로이드증(amyloidosis), 복합 통증 증후군-타입 1(complex regional pain syndrome-Type 1), 악성 흑색증(malignant melanoma), 신경근증(radiculopathy), 골수 섬유증(myelofibrosis), 교아 종(glioblastoma), 신경교육종(gliosarcoma), 악성 신경교종(malignant gliomas), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 내화물 플라즈마 세포 종양(refractory plasma cell neoplasm), 만성 골수 단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 모양체 및 만성 흑색증(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색증(iris melanoma), 재발성 양안간 흑색증(recurrent interocular melanoma), 확장된 안와주위 흑색증(extraocular extension melanoma), 고체 종양(solid tumors), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 적혈구형성 림프종(erythroid lymphoma), 단핵구성 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia), 골수양 백혈병(myeloid leukemia), 뇌종양(brain tumor), 수막종(meningioma), 척수 종양(spinal cord tumors), 갑상선 암(thyroid cancers), 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비소세포성 폐암( non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 골수섬유증(myelofibrosis), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대세포 림프종(large cell lymphoma), 및 왈덴스트룀 마크로글로불린 빈혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)의 치료를 위하여, 단독으로 또는 다른 치료 물질과 함께 임상실험 중이다.

레날리도미드는 인간 선천적 결함들, 호중성 백혈구 감소증(neutropenia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis), 및 폐색전증(pulmonary embolism)을 포함하는 중요한 잠재적 독성들과 연관되어 있다. 참조(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf). 레날리도미드를 복용하는 환자들의 대부분은 혈액 독성 때문에 임상 실험 중에 일회 복용량의 연기(dose delay)나 감소를 요구한다. 노출과 안전 사이의 관계에 대한 접근에 대해 수행 중인 연구는 없다.

레날리도미드의 유리한 활성에도 불구하고, 상기 질환 및 조건을 치료하기 위한 새로운 화합물의 요구가 계속되고 있는 중이다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다.

여기서, 각 W는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며,

각 Y는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며,

각 Z는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며; 및

적어도 하나의 W, 하나의 Y, 또는 하나의 Z는 중수소이다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화합물을 포함하는 비발열성(pyrogen-free) 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 전달체가 제공될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 질병 또는 증상을 치료하는 방법이 제공될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물 및 면역조절제로 이롭게 치료되는 질병 및 증상을 치료하는 방법에 있어서의 용도를 제공한다.

이 출원은 2008년 11월 14일 제출된 미국 임시 출원 제61/114,989의 우선권의 이익을 주장하며, 본원에는 참조에 의해 그 전체로 포함된다.

정의

용어 "개량(ameliorate)"과 "치료(treat)"는 상호적으로 사용되며, 양자 모두 치료 및 예방 치료를 포함한다. 두 용어들은 질병의 고통을 줄이거나 질병과 관련된 증상을 호전시키는, 질병(예를 들어, 여기서 기술된 질병 또는 장애)의 진전 또는 진행의 감소, 억제, 희석, 감쇠, 정지, 또는 안정을 의미한다.

"질병"은 세포, 조직, 기관의 정상적인 기능에 대한 손상 또는 개입을 어떤 상태 또는 장애를 의미한다.

자연적인 동위원소의 빈도는 합성된 화합물에서 합성에 사용되는 화학적 물질의 원천에 따라 다소 다르게 나타날 수 있는 것으로 인식될 것이다. 그러므로, 레블리미드(Revlimid, Lenalidomide)의 제조 물질에는 작은 양의 중수소화 된 동위 이성질체(isotopologue)들이 내재하도록 포함되어 있을 것이다. 이러한 차이에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에서 치환되는 안정적인 동위원소의 양에 비해 매우 작으며 중요하지 않다. 예를 들어, Wada, E 및 Handa, Y, Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ 등, Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol, 1998, 119:725 참조.

본 발명의 화합물에는, 특별히 특정 동위원소로 지정되어 있지 않은 어떤 원소는 그 원소의 어느 안정한 동위원소를 대표하는 것을 의미한다. 별다른 언급이 없다면, "H" 또는 "수소"로 특별히 위치가 지정된 때에는, 그 위치는 자연의 동위원소 빈도의 수소를 가지게 되는 것으로 이해된다. 또한, 별다른 언급이 없다면, "D" 또는 "중수소"로 특별히 위치가 지정된 때에는, 그 위치는 자연의 중수소의 양인 0.015%에 비해 3340배나 더 많은 중수소를 가지는 것으로 이해된다(즉, 적어도 50.1%의 중수소 포함).

여기서 사용되는 "동위원소 농축 인자"라는 용어는 동위원소의 양과 특정 동위원소의 자연적인 양 사이의 비율을 의미한다.

다른 구성에서, 본 발명의 화합물은 지정된 각각 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원소들에서 52.5% 중수소 포함), 적어도 4500(67.5%의 중수소 포함), 적어도 5000(75%의 중수소), 적어도 5500(82.5%의 중수소 포함), 적어도 6000(90%의 중수소 포함), 적어도 6333.3(95%의 중수소 포함), 적어도 6466.7(97%의 중수소 포함), 적어도 6600(99%의 중수소 포함), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 포함)으로 지정된 중소수 원자의 동위원소 농축 인자를 가진다.

"동위 이성질체(isodopologue)"라는 용어는 본 발명의 특정 화합물에서 단지 그들의 동위원소의 구성만 다른 화합물을 언급한다.

본 발명의 화합물을 참조하였을 때, "화합물"이라는 용어는 분자들의 성분 원소들 사이에서 동위원소의 변화를 제외한, 같은 화학적 구조를 가지는 분자들의 모임을 언급한다. 그러므로, 중수소 원소가 포함된, 특정한 화학적 구조에 의해 표현되는 화합물 또한 그 구조의 하나 이상의 중수소 위치가 지정된 위치에서 수소 원자를 가지는, 보다 적은 양의 동위 이성질체들을 포함할 것이라는 사실은 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자에게는 자명하다. 본 발명의 화합물에서 그러한 동위이성질체의 상대적인 양은 화합물을 만들기 위해 사용되는 중수소화 된 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 과정에서의 중수소 포함 효율을 포함하는 많은 요소에 따를 것이다. 하지만, 전체에서(in toto) 상기 명시된 동위이성질체들의 상대적인 양은 화합물의 49.4% 이하가 될 것이다. 다른 구성에서, 전체에서(in toto) 상기 명시된 동위이성질체들의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 이하, 40% 이하, 32.5% 이하, 25% 이하, 17.5% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하가 될 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 염을 제공한다.

본 발명의 화합물의 염은 아미노 작용기와 같이, 화합물의 산과 염기 그룹 사이에서 형성되거나, 카르복실 작용기와 같이, 염기 및 산 그룹으로 형성된다. 바람직한 구현예에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 정통적인 의학의 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 염증 알러지 반응 등이 없이 인체 및 다른 포유류의 조직 내에 접촉하여 사용하기에 적합한 구성을 나타내며, 이익/위험 비율에 알맞다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 복용자에게 투여함에 있어, 본 발명의 화합물을 직·간접적으로 공급할 수 있는, 임의의 비독성 염(non-toxic salt)을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 반대 이온"은 복용자에게 투여함에 있어 염으로부터 방출되었을 때 독성을 띄지 않는 염의 이온 부분이다.

산(acids)은 일반적으로 약물 허용 염이 이황화수소(hydrogen bisulfide), 염화수소(hydrochloric), 브롬화수소(hydrobromic), 요오드화수소(hydroiodic), 황산 및 인산(sulfuric and phosphoric acid)과 같은 무기산뿐만 아니라, 파라-톨루엔술폰산(para-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 이타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 벤질산(besylic acid), 푸마릭산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 포름산(formic acid), 글루탐산(glutamic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 파라-브롬화페닐술폰산(para-bromophenylsulfonic acid), 탄산(carbonic acid), 숙신산(succinic acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid) 및 아세트산(acetic acid)과 같은 유기산 및 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 그러므로 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트(sulfate), 파이로설페이트(pyrosulfate), 바이설페이트(bisulfate), 설피트(sulfite), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 모노수소포스페이트(monohydrogenphosphate), 디하이드로포스페이트(dihydrogenphosphate), 메타포스페이트(metaphosphate), 파이로포스페이트(pyrophosphate), 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 요오드화물(iodide), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 데카노에이트(decanoate), 카프릴레이트(caprylate), 아크릴레이트(acrylate), 포메이트(formate), 아이소부틸레이트(isobutyrate), 카프레이트(caprate), 펩타노에이트(heptanoate), 프로피올레이트(propiolate), 옥살레이트(oxalate), 말로네이트(malonate), 숙시네이트(succinate), 서브레이트(suberate), 세바케이트(sebacate), 푸마레이트(fumarate), 말레에이트(maleate), 부틴-1,4-다이오에이트(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-다이오에이트(hexyne-l,6-dioate), 벤조에이트(benzoate), 염화벤조에이트(chlorobenzoate), 메틸벤조에이트(methylbenzoate), 다이나이트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 하이드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 메톡시벤조에이트(methoxybenzoate), 프탈레이트(phthalate), 테레프탈레이트(terephthalate), 설포네이트(sulfonate), 자일렌설포네이트(xylenesulfonate), 페닐아세테이트(phenylacetate), 페닐프로피오네이트(phenylpropionate), 페닐부틸레이트(phenylbutyrate), 시트레이트(citrate), 락테이트(lactate), b-하이드로부틸레이트(b-hydroxybutyrate), 글루콜레이트(glycolate), 말레에이트(maleate), 타르트레이트(tartrate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 프로판설포네이트(propanesulfonate), 나프탈렌-1-설포네이트(naphthalene-1-sulfonate), 나프탈렌-2-설포네이트(naphthalene-2-sulfonate), 만델레이트(mandelate) 및 이의 염을 포함한다. 선호되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산(hydrochloric acid) 및 브롬산(hydrobromic acid)과 같은 미네랄 산성으로 형성된 것들을 포함하며, 특히 말레산(maleic acid)와 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다.

본원 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭의 탄소 원소를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 각각 거울상 이성질체(enantionmer)로 존재하거나, 거울상 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 라세믹 혼합물(racemic mixture) 뿐만 아니라, 다른 거울상 이성질체의 실질적으로 자유로운 각각의 거울상 이성질체들도 포함할 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 자유로운 다른 거울상 이성질체"는 다른 거울상 이성질체가 25% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 2% 이하로 존재하는 것을 의미한다. 거울상 이성질체를 얻거나 합성하는 방법들은 해당 분야에 잘 알려져 있으며, 최종 합성물, 또는 반응물이나 중간체에 실행 가능하도록 적용될 수 있다.

개시된 화합물이 입체화학의 명시 없이 구조에 의해 이름 붙여지거나, 서술되고, 하나 이상의 카이랄 중심(chiral center)를 가졌을 때, 다른 설명이 없다면, 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "안정한 화합물"은 제조 가능한 충분한 안정성을 가진 화합물 및 본 명세서에 자세히 기재된 목적(예를 들어, 치료 제품에 배합, 체료 화합물의 생산에 사용되는 중간체, 분리되거나 저장될 수 있는 중간체 화합물, 치료 물질에 반응하여 병이나 상태를 치료)에 사용되는 시간의 충분한 기간 동안 화합물이 온전하게 유지되는 것을 나타낸다.

"D"는 중수소를 나타낸다. "입체 이성질체"는 거울상 이성질체(enantiomer)와 부분입체 이성질체(diastereomer)를 의미한다. "Tert", "^t", 및 "t-"는 각각 3차(tertiary)"를 언급한다. "US"는 미합중국을 의미한다.

본 명세서 전반에서, 용어 "각 Y", "각 Z", 및 "각 W"는, 모든 "Y" 그룹들(예를 들어, Y¹ 및 Y²), 모든 "Z" 그룹들(예를 들어, Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵), 및 모든 "W" 그룹들(예를 들어, W¹, W², W³ 및 W⁴)을 나타낸다.

치료 화합물

일 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 염을 제공한다:

여기서, 각 W는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되며;

각 Y는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되며;

각 Z는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되며; 및

적어도 하나의 W, 하나의 Y, 또는 하나의 Z는 중수소이다.

일 실시예에 있어서, Z⁵ 는 중수소이다.

다른 실시예에 있어서, W¹, W², 및 W³는 동일하다. 이 실시예의 일 측면에 있어서, W¹, W², 및 W³ 는 동시에 중수소이다. 이 실시예의 또 다른 측면에 있어서, W¹, W², 및 W³는 동시에 수소이다.

또 다른 실시예에 있어서, 일반적인 탄소 원자에 부착된 각 Z (예를 들어, Z¹및 Z², 또는 Z³및 Z⁴)는 동일하다. 이 실시예의 일 측면에 있어서, 일반적인 탄소에 부착된 적어도 한 쌍의 Z의 각 구성원은 중수소이다. 이 구성의 또 다른 측면에 있어, Z¹, Z², Z³, 및 Z⁴는 동시에 중수소이다. 이 실시예의 또 다른 측면에 있어서, Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵는 동시에 중수소이다. 이 실시예의 또 다른 측면에 있어서, Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵는 동시에 중수소이며, W¹, W², 및 W³는 동시에 수소이다.

또 다른 실시예에 있어서, 각 Y는 동시에 중수소이다.

또 다른 실시예에 있어서, 각 화합물은 하기 화합물 세트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나로부터 선택된다:

화합물 100

화합물 101

화합물 102

화합물 103

화합물 104

화합물 105

화합물 106

화합물 107

화합물 108, 및

화합물 109

레날리도미드는 단일 카이랄 중심(chiral center)을 가지는 라세믹 화합물(racemic compound)이다. 레날리도미드의 카이랄 중심(chiral center), 및 이의 입체적으로 관련된, 액티미드(Actimid)(pomalidomide), 및 탈로미드(Thalomic)( thalidomide)와 같은 IMiD 군의 약물들은 생리학적 조건 하에서 에피머(epimer)화를 수행한다. 예를 들어, 그런 조건 하에서, 액티미드(Actimid, pomalidomide)와 입체적으로 유사한 단일 거울상 이성질체는 1-2 시간 만에 라세믹 화합물(racemic compound)로 전환된다. Teo, SK, et. al.,　 Chirality, 2003, 15(4): 348-351 참조. 더 느린 속도에서 에피머화 되지만, 레날리도미드의 (S)-거울상 이성질체에 유사한 화합물을 제공하는 것은, 레날리도미드 (S)-거울상 이성질체가 가장 큰 면역 체계 효과를 견디기 때문에 이로울 수 있다. 이를 위해, Z⁵가 중수소인 화학식 I의 화합물은 Z⁵가 수소인 화합물에 비하여 더 느린 속도에서 에피머화 될 것으로 기대된다. 특정 화합물에서 느린 속도의 에피머화는, 예를 들어 가장 큰 면역 체계 효과를 견디는 거울상 이성질체의 농도를 최대화하는 것에 의해, 이로울 수 있다.

그러므로, 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물인 화학식 I을 제공한다.

여기서, W, Y, 및 Z는 상기에서 정의된 것이다.

레날리도미드의 거울상 이성질체에 따른 것과 비교하여, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 에피머화 속도는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 쉽게 측정될 수 있다. 예를 들어, 레날리도미드의 각 거울상 이성질체의 순수한 샘플 뿐만 아니라 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 순수한 샘플 역시도 카이랄 HPLC를 사용하여 분리되거나 분석될 수 있다. 이러한 순수한 샘플들은 에피머화 속도를 평가하기 위하여, 적절한 생리학적인 완충용액 또는 체액 또는 그와 유사한 것들 내에서 적절한 농도로 용해될 수 있으며, 시간의 경과에 따라(예를 들어 대략 매 5분 마다) 관측될 수 있다.

다른 실시예에 있어서, 화합물은 하기 화합물 세트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나로부터 선택된다:

화합물 102a 화합물 102b

화합물 104a 화합물 104b

화합물 105a 화합물 105b

화합물 106a 화합물 106b

실시예의 또 다른 세트에 있어서, 상기의 어느 실시예에서 중수소로 지정되지 않은 모든 원자는 자연의 동위원소 빈도로 존재한다.

여기 개시된 화합물의 합성은, 본 명세서에 기재된 실험적 합성 및 실시예를 참고한 통상의 기술을 가진 합성 화학자에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 관련된 반응물 및 중간체는 예를 들어, 미국 등록 특허 제5,635,517호 및 미국 특허 출원 제2006052609호, 또한 Muller, GW et al., Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9(11): 1625.에 개시되어 있다.

이러한 방법들은 중수소화 및 본 명세서에서 서술된 화합물을 합성하기 위한 시약 및/또는 중간체를 포함하거나, 해당 기술 분야에서 화학적 구조에 동위원소를 도입하기 위한 표준 합성 계획서를 적용하는, 선택적으로 다른 이성질체에 대응하는 활용에 수행될 수 있다.

실험적 합성

화학식 I의 화합물을 합성하는 편리한 방법은 반응식 1 및 반응식에 서술되어 있다.

반응식 1. 중수소화 된 3- 아미노피페리딘 -2,6-다이온(3- Aminopiperidine -2,6-dione)( 13 )의 합성

반응식 1에 도시된 바와 같이, 중수소화된 d,1-글루타민(d,1-glutamine) 10은 Cbz-클로라이드와 반응하여 카바메이트(carbamate) 11이 얻어지며, 이는 1, 1'-카르보닐다이이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole, CDI)로 고리화되어 12가 얻어진다. 이후, 카바메이트(carbamate) 보호 그룹은 가수소분해에 의해 12로부터 제거되어 중수소화된 3-아미노피페리딘-2,6-다이온(3-aminopiperidine-2,6-dione) 13이 제공된다. 이후, 아민(amine)은 화학식 I의 화합물을 생산하기 위하여 반응식 2에서 보여지는 바와 같이 사용된다.

반응식 2. 화학식 I의 화합물의 합성

화학식 I

화학식 I의 화합물의 제조를 위해 반응식 2에 도시된 것과 같이, 중수소화된 1-브로모-2-메틸벤젠(1-bromo-2-methylbenzene) 14는 에스터 16를 제공하는 메틸 클로로포메이트(methyl chloroformate)와의 반응에 의해 뒤따르는 n-부틸리튬(n-buthyl lithium)으로 리튬화된다. 또는, 에스터 16은 메탄올에서 염화술폰산(sulfonyl chloride)과 중수소화된 2-메틸벤조산의 처리에 의해 얻어질 수 있다. 에스터 16는, 그 뒤에 N-브로모 숙신이미드(N-bromosuccinimide)의 처리에 의해 벤질 할라이드(benzylic halide) 18로 전환되는 나이트로 화합물 17을 제공하기 위해, 다이클로로에탄(dichloroethane)과 인듐(Indium) 촉매에서 질산(nitric acid)으로 나이트로화 된다. 트리에틸아민(triethylamine)과 열의 존재 하에서, 중수소화된 3-아미노피페리딘-2,6-다이온(3-Aminopiperidine-2,6-dione) 13과 벤질 할라이드 18의 반응은, 그 뒤에, Pd/C 촉매를 사용하는 가수소분해에 의하여 화학식 I의 화합물로 전환되는, 고리화된 나이트로 화합물(cyclized nitro compound) 19을 산출한다. 바람직한 경우, 그 뒤에, 화학식 I의 화합물의 R 및 S 거울상 이성질체들은, IMiD 군의 약물들에서, 연관된 화합물로 유사한 방식으로 알려진 카이랄 HPLC에 의하여 분리될 수 있다. 카이랄 HPLC 거울상 이성질체 분리의 이런 종류의 예들은 Sembongi, K. et al., 생물학 및 제약 게시판(Biological & Pharmaceutical Bulletin), 2008, 31(3): 497-500; Murphy-Poulton, S.F. et al., Journal of Chromatography, B: 생물 의학 및 생명 과학 분야의 분석 기술 (Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences), 2006, 831(1-2): 48-56; Eriksson, T. et al., 약학 및 약리학 논문집(Journal of Pharmacy and Pharmacology), 2000, 52(7): 807-817; Eriksson, T. et al., Chirality, 1998, 10(3): 223-228; Reepmeyer, J.C. et al., Chirality, 1996, 8(1): 11-17; Aboul-Enein, H.Y. et al., 액체 크로마토그래피 논문집(Journal of Liquid Chromatography, 1991), 14(4): 667-73; and Teo, S.K. et al., Chirality, 2003, 15(4): 348-351에서 발견된다.

상기에서 보여진 구체적인 접근 및 화합물은 제한받는 것을 의도치 않는다. 도면들의 화학적 구조들은, 동일한 변수 이름(즉, R¹, R², R³등)인지 아닌지 확인하기 위하여, 화학식에서 대응되는 위치의 화학적 그룹 정의(불순물, 원소 등)에 어울리도록 이에 의해 정의된 변수를 묘사한다. 또 다른 화합물의 합성에서 사용되는 화합물 구조에서의 화학 그룹의 적합성은 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자의 지식 범위 내에 있다.

여기에 명백하게 도시되지 않은 도면들에 근거한 범위 내의 것을 포함하는 화학식의 화합물 및 합성 전구체를 합성하는 추가적인 방법은, 해당 분야의 통상의 지식을 가진 화학자의 수단 내이다. 적합한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 해당 분야에서 알려져 있으며, 예를 들어, R. Larock, 종합 유기 변환(Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 유기 합성에 대한 보호 그룹(Protective Groups in Organic Synthesis), 3^rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, 피셔 및 유기합성에서의 피셔 시약(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis), John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., 유기 합성 시약의 백과사전(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis), John Wiley and Sons (1995) 및 그들의 후속판에 기재된 것을 포함한다.

치환체 및 본 발명에 의해 예상가능한 변수들의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성에서 도출되는 것이다.

조성물

본 발명은 또한, 화학식 I의 효과적인 양으로 구성된, 비 발열성(pyrogen-free)의 약학적 조성물(예를 들어, 여기의 어떤 화학식을 포함하는) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 허용가능한 전달체를 제공한다. 제제된 다른 구성 요소로 가능하며, 약제에 사용되는 전형적인 양에서 그것의 복용자에게 유해하지 않은 점에서 약물 허용 전달체의 경우, 전달체는 "허용가능한" 것임이 틀림없다.

약물 허용 전달체, 보조약 및 본 발명의 약물 구성에서 사용되는 전달체는, 제한되지는 않지만 포함한다. 이온교환기, 산화 알루미늄(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 인간의 혈청 알부민(serum albumin)과 같은 혈청 단백질(serum protein), 포스페이트(phosphate), 글리신(glycine), 소르브산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트(potatium sorbate), 포화된 야채 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물(partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids), 물, 염, 또는 프로타민 설페이트(prtamine sulfate), 다이소듐 수소 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 수소 포스페이트(potassium hydrogen phosphate ), 염화나트륨(sodium chloride), 아연 염( zinc salts), 실리카 콜로이드(colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리바이닐 필로리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스 기반 물질(cellulose-based substances), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 소듐 카복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 왁스(waxes), 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 고분자(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 라놀린(wool fat)과 같은 전해질을 포함한다.

필요하다면, 약학적 조성물에서 본원 발명의 화합물의 용해도 및 생물학적 이용 가능성은 해당 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 향상될 수 있다. 한 방법은 배합에 있어 지질 첨가제의 사용을 포함한다. 구강 지질 기반 공식: 저조한 허용성 약물의 생체 이용률의 강화 - 약물 및 약제학적 과학(Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs-Drugs and the Pharmaceutical Sciences); David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; 및 구강 및 비경구의 약물 전달을 변경하는 지질 첨가제의 역할: 기본 원리 및 생물학적 예(Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples); Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006을 참조.

생물학적 이용 가능성을 향상시키는 것으로 알려진 또 다른 방법은 루트롤(LUTROL^TM) 및 플루로닉(PLURONIC^TM)(BASF 주식회사(BASFCorporation)), 또는 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide) 및 프로필렌 옥사이드(propylene oxide)의 공중합체와 같은 폴록사머(poloxamer)로 선택적으로 제제된, 본 발명의 화합물의 비정질(amorphous) 형태의 사용이다. 미국 등록 특허 제7,014,866호 및 미국 공개 특허 US20060094744 및 US20060079502 참조.

본 발명의 약학적 조성물은 구강, 직장, 비강, 국부(구강 및 설하 포함), 질 또는 장관 외(피하, 근육 내, 정맥 및 피부 내 포함) 투여를 포함한다. 어떤 실시예에 있어서, 본 명세서에서 화학식의 화합물은 피부를 통해 투여된다(예를 들어, 피부를 통한 패치나 이온 도입 기술을 사용하여). 다른 제제들은 예를 들어, 태블릿(tablets)이나 유지되는 방출 캡슐과 같은 단위 투여 형태 및 리포솜(liposomes)으로 쉽게 표현될 수 있으며, 약학 분야에서 잘 알려진 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 레밍턴: 과학 및 실습 약학(Remington: The Science and Practice of Pharmacy), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)을 보라.

그러한 예비 방법들은, 하나 이상의 부수적인 구성 요소들을 이루는 전달체와 같이, 투여되는 물질 분자와의 연결을 형성하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 구성은 액체 전달체, 리포솜, 또는 미세하게 나누어진 고체 전달체로 된 활성화 구성 요소들과의 연결을 형성하며, 그 후에 필요하다면 생성물을 날카롭게 하면서, 균일하고 밀접하게 제조된다.

어떤 바람직한 실시예에 있어서, 화합물은 구강으로 투여된다. 본원 발명의 구강 복용에 적합한 구성은 캡슐, 주머니(sachet), 태블릿과 같이 각각 활성화 구성 요소의 미리 결정된 양을 포함하고 있는 분말 또는 과립, 허용액 또는 비허용액에서 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적형 액체 에멀젼(oil-in-water liquid emulsion), 또는 리포솜에 포장된 것, 및 1 회분 덩어리(bolus)등의 분리된 단위로 존재할 수 있다. 부드러운 젤라틴 캡슐은 그러한 현탁액에 포함되어 화합물의 흡수 속도를 유용하게 증가시킬 수 있도록 사용될 수 있다.

경구용으로 사용되는 태블릿의 경우, 일반적으로 사용되는 전달체는 락토오스(lactose)와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 윤활제가 전형적으로 추가된다. 캡슐 형태로 경구 투여되기 위하여, 유용한 희석액은 락토오스와 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 허용성의 현탁액이 경구 복용될 때, 활성화된 구성 요소들은 에멀전화제 및 현탁액화제와 결합된다. 원한다면, 어떤 달콤하거나, 맛이 나거나, 색깔있는 물질이 추가될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은, 대개 설탕 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무(tragacanth)를 기반으로 구성된 향이 나는 원료의 약용 사탕(lozenges), 및 젤라틴, 글리세린 또는 설탕 및 아카시아를 기반으로 구성된 안정한 원료의 사탕형 알약(pastilles)을 포함한다.

장관외 투여에 적합한 조성물은, 항산화제, 완충용액, 세균 발육 저지제, 및 의도된 복용자의 혈액에 등장성의(isotonic) 제제를 제공하는 용매인 허용성 또는 비허용성의 살균 주사 용액 및 현탁액화제 및 농화제를 포함하는 허용성 또는 비허용성의 살균 현탁액을 포함한다. 제제는 예를 들면, 봉해진 앰플 및 유리병과 같은 일회분 또는 다회분의 용기로 표현될 수 있으며, 예를 들면, 사용 직전의 주사 액과 같이, 단지 살균 액체 전달체의 첨가에 필요한, 얼려져서 건조된(동결 건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 또는 태블릿으로 제조될 수 있다.

그러한 주사 용액은, 예를 들어, 살균 주사 가능한 허용성 또는 유지성 현탁액으로 형성될 수 있다. 이 현탁액은, 분산제 및 습윤제(예를 들어, 트윈80(Tween80)과 같이) 및 현탁액화제로 사용되는, 해당 분야에서 알려진 기술에 따라 만들어질 수 있다. 또한, 살균 주사 가능한 제조용 물질은, 예를 들어 1,3-부탄다이올(1,3-buthanediol)과 같은, 비독성 장관 외에 적용 가능한 희석액 또는 용제(solvent)에서, 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용 매개체 및 용제들 사이에서 이용될 수 있는 것은 마니톨(mannitol), 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨(isotonic sodium chloride) 용액이다. 게다가, 살균된 불휘발성유(fixed oils)는 용제 또는 현탁액 매질로서 편리하게 이용된다. 이런 목적을 위해, 어느 특징 없는 불휘발성유는 합성 일-글리세라이드 (monoglyceride) 또는 이-글리세라이드(diglycerides)를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산(oleic acid)와 같은 지방산 및 그들의 글리세라이드(glyceride) 유도체들은 특히 폴리옥시에틸레이트화(polyoxyethylated) 된 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은 자연 약학적으로 적용 가능한 오일로서 주사 가능 물질의 제조에 유용하다. 이런 오일 용액 또는 현탁액들은 또한 긴 사슬 알코올 희석액 또는 분산제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 이 구성들은 실온에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체여서, 활성화된 요소를 방출하기 위하여 직장에서 녹기에 적합한 비자극성 첨가제와 함께 본 발명의 화합물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 그런 물질들은, 이에 제한되지는 않지만, 코코아 버터, 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols)를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 구성은 제약 제제 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 조촉매(promoter), 플루오르화 탄소(fluorocarbons) 및/또는 기술 분야에 잘 알려진 다른 가용성 물질 를 이용하여, 염분이 든 용액으로서 제조될 수 있다. 그러한 투약은 발기 부전 약물에 효과가 있는 것으로 알려져 있다: Rabinowitz JD 및 Zaffaroni AC, 미국 등록 특허 제6,803,031호, Alexza Molecular Delivery Corporation에 부여.

본 발명의 약학적 조성물의 국부 투여는 원하는 치료가 국부 도포에 의해 쉽게 접근 가능한 면적이나 장기를 포함하는 때에 특히 유용하다. 피부에 국부적으로 도포하기 위해, 약학적 조성물은 전달체에 떠있거나 용해되는 활성화 된 구성 요소를 포함하기에 적합한 연고로 제제되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국부 투여용 전달체는, 이에 제한되지는 않지만, 광물용 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물(polyoxyethylene polyoxypropylene compound), 에멀젼화된 왁스 및 물을 포함한다. 대체적으로, 약학적 조성물은 전달체에 떠있거나 녹는 활성화 된 구성 요소를 포함하기에 적합한 로션이나 크림으로 제제될 수 있다. 적합한 전달체는, 이에 제한되지는 않지만, 광물성 오일, 모노스테아린산 소르비탄(sorbitan monostearate), 폴리소르베이트 60(polysorbate 60), 세틸 에스터 왁스(cetyl ester wax), 세테아릴 알코올(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데칸올(2-octyldodecanol), 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한, 직장 좌약 제제에 의해 또는 적합한 관장 제제로 낮은 장(腸)로에도 국부적으로 적용될 수 있다. 국부-경피성 패치 및 이온 도입 투여는 또한 본 발명에 포함된다.

치료 대상의 도포는 관심 지역에 투여하기 위하여 지역적일 수 있다. 관심 지역에 대상 요소를 제공하기 위해서, 주사, 카테테르(catheters)의 사용, 투관침, 발사체, pluronic gel, 스텐트(stents), 유지된 약물 방출 고분자 및 다른 내부 접근을 제공하는 장치들과 같은 다양한 기술이 사용될 수 있다.

그러므로, 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 이식용 의료 장치의 코팅, 삽입용 인공 기관(prosthesis), 인공 밸브, 혈관 접합, 스텐트(stents), 또는 카테터(catheters)와 같은 구성요소들로 조직화될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식용 장치의 일반적 제조용 물질은 해당 분야에 알려져 있으며, 미국 등록 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호, 및 제5,302,121호에 예시되어 있다. 코팅은 하이드로겔 고분자, 폴리메틸다이실록산(polymethyldisyloxane), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리락틱산(polylactic acid), 에틸렌 바이닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 및 그들의 혼합물과 같이 전형적으로 생체 적합성 고분자 물질이다. 침습적 장치의 코팅은 여기서 사용되는 약물 적용 전달체, 보조약 및 매개체의 정의 내에 포함된다. 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 I의 화합물은 미국 공개 특허 US2005074497에 기재된 것과 같이, 눈으로 전달되는 하이드로겔로 제제된다.

또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 상기 장치에 상술한 코팅용 구성 요소를 연결하는 단계를 포함하는 이식용 의학 장치의 코팅 방법을 제공한다. 장치의 코팅이 포유류에게 이식되기 전에 일어날 것이라는 것은 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.

또 다른 실시예에 따르면, 상기 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 구성 요소에 연결하는 단계로 구성된, 이식용 약물 방출 장치를 수태하는 방법을 제공한다. 이식용 약물 방출 장치는, 이에 제한되지는 않지만, 생분해성 고분자 캡슐이나 탄환, 비분해성-확산성 고분자 캡슐 및 생분해성 고분자 웨이퍼를 포함한다.

또 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물로 이루어진 화합물 또는 구성요소로 코팅된 이식용 의학 장치를 발명은 제공하여, 상기 화합물은 상기 장치로부터 방출되며, 치료적으로 활성화된다.

또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물로 이루어진 화합물 또는 조성물로, 또는 이를 포함하여 수태되는 이식용 약물 방출 장치를 제공하며, 상기 화합물은 장치로부터 방출되고, 치료적으로 활성화된다.

환자로부터의 제거 때문에 장기 또는 조직이 접근 가능하며, 그러한 장기 또는 조직은 본 발명의 조성물을 포함하는 중간체에서 세척될 수 있는 곳에서, 발명의 구성 요소는 장기에 칠해지거나, 또는 본 발명의 구성요소는 다른 어떤 편리한 방법으로 발라질 수 있다.

또 다른 실시예에 있어서, 본원 발명의 조성물은 더 나아가, 제2의 치료 물질로 이루어진다. 제2의 치료 물질은 어떤 화합물 또는 면역 체계, 항혈관생성 물질 또는 항종양 물질에 투여될 때, 이로운 특징을 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 입증되었다고 알려진, 치료 물질을 포함한다. 그러한 물질들은 미국 등록 특허 제5,635,517호, 또한 PCT 공개 특허 WO2005097125, WO2005055929, WO2004041190, WO2006060507, WO2006058008, WO2006053160, WO2005044178, WO2004100953, WO2006089150, WO2006036892, WO2006018182, WO2005082415, WO2005048942, WO2005042558, WO2005035714 및 WO2005027842, 그리고 미국 공개 특허 US2005100529, US2006030594, US2005143344 및 US2006079461에 레블리미드(Revlimid, lenalidomide)와 결합될 수 있는 제2 치료제을 서술한 상기 각각의 문헌에 자세히 기재되어 있다.

일 실시예에 있어서, 제2 치료제은 치료 또는 질병 또는 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkins lymphoma), 유두 및 여포성 갑상선 암종(papillary and follicular thyroid carcinoma), 전립선암, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 아밀로이드증(amyloidosis), 복합 부위 통증 증후군 제1형(complex regional pain syndrome Type I), 악성 흑색종(malignant melanoma), 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교아종(glioblastoma), 신경교육종(gliosarcoma), 악성 신경 교종(malignant gliomas), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 내화물 플라즈마 세포 종양(refractory plasma cell neoplasm), 만성 골수 단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 모양체 및 만성 흑색증(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색증(iris melanoma), 재발성 양안간 흑색증(recurrent interocular melanoma), 확장된 안와주위 흑색증(extraocular extension melanoma), 고체 종양(solid tumors), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 적혈구형성 림프종(erythroid lymphoma), 단핵구성 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia), 골수양 백혈병(myeloid leukemia), 뇌종양(brain tumor), 수막종(meningioma), 척수 종양(spinal cord tumors), 갑상선 암(thyroid cancers), 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비소세포성 폐암( non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 골수섬유증(myelofibrosis), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대세포 림프종(large cell lymphoma), 및 왈덴스트룀 마크로글로불린 빈혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)으로부터 선택된 상태의 예방에 있어 유용한 물질이다.

또 다른 실시예에 있어서, 제2 치료물질은 치료 또는 질병 또는 수면 기능 장애(dysfunctional sleep), 이상 혈색소증(hemoglobinopathy), 빈혈증(anemia), 시력 감퇴(macular degeneration), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), restemois, 고통, 면역 결핍(immunodeficiencies), CNS 부상 및 관련 증상, CNS 장애, 기생 장애(parasitic disease), 또는 석면 관련 질환으로부터 선택된 상태의 예방에 있어 유용한 물질이다.

보다 바람직하게는, 공동-투여되는 본 발명의 화합물은 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)의 치료에 유용한 물질이다.

또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 제2 치료물질은 알데스류킨(aldesleukin); US2006079461에 개시된 p38 MAP 키나아제 억제제; WO2006036892에 개시된 24-하이드록실라아제 억제제, WO2006018182에 개시된 아미노프테리디논(aminopteridinone); WO2005082415에 개시된 IGF-R 억제제; WO2005048942에 개시된 COX-2 억제제, WO2005042558에 개시된 염기 올리고머(nucleobase oligomer); WO2005027842에 개시된 클로르프로마진(chlorpromazine)으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 제2 치료물질은 페메트렉스트(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보르테조밉(bortezomib), 겜시타빈(gemcitabine), 다카르바진(dacarbazine), 덱사메타손(dexamethasone), 바이악신(biaxin), 독실(doxil), 빈크리스틴(vincristine), 데카드론(decadron), 아자시티딘(azacitidine), 맙테라(rituximab), 프레드니손(prednisone), 독시타셀(docetaxel), 멜팔란(melphalan) 및 그들의 조합으로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 서로 연관된 본 발명 화합물 및 제2 치료제의 분리된 정량의 형태를 제공한다. 여기서 사용된 "서로 연관된"이라는 용어는 분리된 정량의 형태가 함께 포장되거나, 또는 그렇지 않으면, 서로 부착되어, (서로의 24시간 이하 내에서 연속적으로 또는 동시에) 함께 팔리거나 투여될 분리된 정량의 형태가 쉽게 구별 가능함을 의미한다.

본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본원 발명의 화합물은 효과적인 양으로 존재한다. 여기서 사용되는 것처럼, "효과적인 양"은 적합한 1회 복용치의 식이요법으로 투여됐을 때, 치료되고 있는 장애의 지속 또는 진행의 발전을 막거나, 치료되고 있는 장애의 퇴행을 일으키거나, 또는, 또 다른 치료의 예방적 또는 치료적 효과를 향상 또는 개선시키는 양을 의미한다.

동물 및 인간의 1회 복용치의 연관성(체 표면의 제곱미터당 밀리그램을 기반으로 한)은 Freireich et al., 1966, 암 화학요법 대변인(Cancer Chemother Rep), 50: 219에 개시된다. 체 표면의 면적은 대략적으로 환자의 키와 몸무게에 의하여 결정된다. 예를 들어, 과학적 도표(Scientific Tables), Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537 참조. 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 약 0.005 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 범위일 수 있다.

효과적인 1회 복용치는 또한, 해당 기술의 당업자라면 알 수 있듯이, 치료될 질병, 질병의 심한 정도, 투여 루트, 성별, 나이, 환자의 일반적인 건강 상태, 첨가제 사용, 다른 물질의 사용처럼 다른 치료제와 공동 사용에 대한 가능성 및 치료하는 의사의 판단에 따라 각기 다르다. 예를 들어, 효과적인 1회 복용치의 선택의 안내는 레날리도미드에 대한 처방 안내를 참고하여 결정될 수 있다.

제2 치료제로 이루어진 약학적 조성물을 위해, 제2 치료제의 효과적인 양은 단일 물질 치료 식이요법에 일반적으로 활용되는 1회 복용치의 약 20%에서 100% 사이이다. 바람직하게는, 효과적인 양은 일반적인 단일 물질 치료의 1회 복용치의 약 70%에서 100% 사이이다. 이러한 제2 치료제의 일반적인 단일 물질 치료의 1회 복용치는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 각 참조가, 참조에 의해 여기 것들을 완전히 포함하는 Wells et al, eds., 약물 요법 안내서 (Pharmacotherapy Handbook), 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, 타라스콘 포켓 약전 2000 (Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000), Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 참조.

상기에서 참조된 제2 치료제의 몇몇은 본 발명의 화합물과 상승 작용에 의해 행동할 것으로 예상된다. 이것이 일어났을 때, 그것은 단일 물질 치료에서 요구되는 것으로부터 감소되기 위하여 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 효과적인 1회 복용치를 허락할 것이다. 이것은 본 발명 화합물의 제2 치료제의 독성 부작용 효과의 최소화, 효험에 있어서의 시너지 향상, 투여의 향상된 용이성, 또는 화합물 제조용 물질 또는 제제의 사용 및/또는 전반적인 비용의 감소하는 이점을 가지고 있다.

치료방법

또 다른 실시예애 따르면, 본 발명은 환자의 필요에 따라 레날리도미드에 의하여 유익하게 치료되는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 효과적인 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 질병은 해당 분야에서 잘 알려져 있으며, 미국 특허 5,635,517, 또한 PCT 공개 특허 WO2005097125, WO2005055929, WO2004041190, WO2006060507, WO2006058008, WO2006053160, WO2005044178, WO2004100953, WO2006089150, WO2006036892, WO2006018182, WO2005082415, WO2005048942, WO2005042558, WO2005035714 및 WO2005027842, 그리고 미국 공개 특허 US2005100529, US2006030594, US2005143344 및 US2006079461에 개시된다.

바람직한 실시예에 있어서, 질병 또는 상태는 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkins lymphoma), 유두 및 여포성 갑상선 암종(papillary and follicular thyroid carcinoma), 전립선암, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 아밀로이드증(amyloidosis), 복합 부위 통증 증후군 제1형(complex regional pain syndrome Type I), 악성 흑색종(malignant melanoma), 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교아종(glioblastoma), 신경교육종(gliosarcoma), 악성 신경 교종(malignant gliomas), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 내화물 플라즈마 세포 종양(refractory plasma cell neoplasm), 만성 골수 단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 모양체 및 만성 흑색증(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색증(iris melanoma), 재발성 양안간 흑색증(recurrent interocular melanoma), 확장된 안와주위 흑색증(extraocular extension melanoma), 고체 종양(solid tumors), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 적혈구형성 림프종(erythroid lymphoma), 단핵구성 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia), 골수양 백혈병(myeloid leukemia), 뇌종양(brain tumor), 수막종(meningioma), 척수 종양(spinal cord tumors), 갑상선 암(thyroid cancers), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 골수섬유증(myelofibrosis), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대세포 림프종(large cell lymphoma), 및 왈덴스트룀 마크로글로불린 빈혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)으로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 있어서, 질병은 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택된다.

그러한 치료가 필요한 환자를 구별하는 것은 환자의 판단 또는 전문적인 건강 관리로 가능하며, 주관적이거나(예를 들어, 의견), 객관적일(예를 들어, 테스트 또는 진단 방법에 의하여 측정 가능한 것) 수 있다.

또 다른 실시예에 있어서, 상기 치료 방법은 더 나아가 환자에게 하나 이상의 제2 치료제을 공동으로 투여하는 단계를 포함한다. 제2 치료제의 선택은 레블리미드(Revlimid, Lenalidomide)와 공통 투여에 유용하다고 알려진 제2 치료제로부터 만들어 질 수 있다. 또한 제2 치료제의 선택은 치료될 특정 질병 또는 상태에 의한다. 본 발명의 방법에 이용되는 제2 치료제의 예로는 본 발명의 화합물과 제2 치료제을 포함하는 구성의 조합 성분에서의 사용은 상기에서 제시된다.

일 실시예에 있어서, 제2 치료제 및 본 발명의 화합물과 공동 투여되는 제2 치료제에 대응되는 질병은 하기 표 1에 제시된다.

다양한 질병 또는 상태를 위한 제2 치료제

제2 치료제	질병 또는 상태
이리노테칸(Irinotecan)	다발성 골수종(multiple myeloma)
알데스류킨(Aldesleukin)	종양의 예방 또는 치료
P38 MAP 키나아제 저해제	다발성 골수종(multiple myeloma)
24-히드록시라제 저해제	암(Cancer)
아미노프테리디논(Aminopteridinone)	암
IGF-1R 저해제	종양의 치료
COX-2 저해제	종양형성(Neoplasia)
염기 올리고머(Nucleobase oligomer)	종양형성(Neoplasia)
클로로프로마진(Chlorpromazine)	종양형성(Neoplasia)
페메트렉스트(pemetrexed)	비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)
토포테칸(Topotecan)	난소암 및 원발성 복막 암종(ovarian and primary peritoneal carcinoma)
독소루비신(doxorubicin)	난소암 및 원발성 복막 암종
독소루비신 및 덱사메타손(dexamethasone)	다발성 골수종
보르테조밉(Bortezomib)	다발성 골수종
겜시타빈(Gemcitabine)	췌장암(pancreatic cancer)
DTIC (Dacarbazine)	악성 골수종(Malignant myeloma)
보르테조밉(Bortezomib)	다발성 골수종
DVd (Doxil, Vincristine and Decadron)	다발성 골수종
아타시티딘(azacitidine)	골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome)
방사선 치료(radiation therapy)	교아종(glioblastoma), 신경교육종(gliosarcoma), 악성신경교종(malignant glioma)
리툭시맵(Rituximab)	만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린 빈혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)
프레드니손(prednisone)	골수섬유증(myelofibrosis)
도시탁셀(docetaxel)	고형암(solid tumor)
멜파란(melphalan)	다발성 골수종
보르테조밉 및 덱사메타손	다발성 골수종

본 명세서에서 사용된 용어 "공동 투여"는, 제2 치료제의 1회 복용량 형태의 일부로서(상술한 것과 같이, 발명의 화합물 및 제2 치료제을 포함하는 본 발명의 조성물처럼), 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 그렇지 않으면, 추가적인 물질이 먼저 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물과 함께 연이어, 또는 뒤따라 투여될 수 있다. 그러한 치료의 조합에 있어, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 양자는 인습적 방법에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명 조성물의 투여는 치료 과정 동안 다른 시간에 환자에게 다른 치료 물질, 또는 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 다른 화합물의 투여로부터의 격리를 불가능하게 하지 않는다.

이러한 제2 치료제의 효과적인 양은 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 1회 복용 안내는 환자 및 여기서 참조하는 공개 특허 출원 뿐만 아니라 Wells et al, eds., 약물 요법 안내서(Pharmacotherapy Handbook), 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, 타라스콘 간이 약전 2000(Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000), Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 및 다른 의학 교재로부터 알 수 있다. 하지만, 제2 치료제의 최상의 효과적인 양의 범위를 결정하는 것은 숙련된 당업자의 권한 내에 속한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 환자에게 제2 치료제이 투약되는 경우, 본 발명 화합물의 효과적인 양은 제2 치료제가 투여되지 않았을 경우의 그것의 효과적인 양보다는 적을 것이다. 또 다른 실시예에 있어서, 제2 치료제의 효과적인 양은 본 발명 화합물이 투여되지 않았을 경우의 효과적인 양보다 적을 것이다. 이런 식으로, 다른 물질의 높은 복용량과 연관된 원치 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 이점(향상된 1회분 식이 요법 및/또는 감소된 약값의 제한이 없음을 포함하여)은 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자에게는 자명할 것이다.

또 다른 측면에 있어서, 본발명은 약의 제조에 있어서, 상기에서 제시된 환자의 질병, 장애 또는 증상의 치료 및 예방을 위하여, 단독 구성 또는 1회분씩 분할로, 화학식 I의 화합물을 단독 또는 하나 이상의 상술한 제2 치료제과의 동시 사용을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 여기서 서술된 환자들의 질병, 장애 또는 증상을 치료 및 방지에 사용되는 화학식 I의 화합물이다.

실시예

실시예 1. ( S )-3-(아미노- d ₂ )(피페리딘-1,3,4,4,5,5- d ₆ )-2,6- 다이온 , 염화 중수소 염 (( S )-3-(Amino-d ₂ )(piperidine-1,3,4,4,5,5-d ₆ )-2,6-dione deuterium chloride salt ) (24)의 합성. 중간체 24는 하기 반응식 3에서 도시된 것과 같이 제조되었다. 보다 상세한 합성 과정은 후술된다.

반응식 3. 중간체 24의 제조

( S )-5-아미노-(2- 벤질옥실카보닐아미노 )-5-옥소-(2,3,3,4,4- d ₅ ) 펜탄산 (( S )-5-Amino-(2-benzyloxycarbonylamino)-5-oxo-(2,3,3,4,4-d ₅ )pentanoic acid ) (22)의 합성.

테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, 150mL)에서 듀테리움 옥사이드(캠브리지 동위원소, 99 원자%, 2.5mL)를 L-글루타민-2,3,3,4,4- d₅ (L-glutamine-2,3,3,4,4- d₅) 20(CDN 동위원소, 99.2 원자%D, 2.58 g, 17.09 mmol, 1.0 equiv)의 현탁액에 첨가되었고, 현탁액은 0.25 시간 동안 교반되었다. N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide) 21 (8.93 g, 35.88 mmol, 2.1 equiv)은 일부로 첨가되며, 생성된 혼합물은 실온에서 42시간 동안 교반되었다. 혼합물은 테트라하이드로퓨란의 대부분을 제거하기 위하여 감소된 압력에서 농축되었으며, 소듐 바이카보네이트 용액(aqueous sodium bicarbonate solution, 30mL)이 잔류 오일상의 고체에 첨가되었다. 혼합물은 물(10mL)로 희석되었으며, 에틸 아세테이트(ethyl acetate, 50mL)로 세척되었다. 유기상(organic phase)은 버려졌다. 수용액상은 농축된 염산(hydrochloric acid) 및 얼음의 혼합물을 이용해 pH 1-2로 산성화되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate, 5x50ml)를 이용해 추출되었다. 결합된 유기상은 함수(brine, 50mL)로 세척되었으며, 소듐 설페이트(sodium sulfate)로 건조되고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 젤과 같은 잔여물을 제공하기 위하여 농축되었다. 잔여물은 메탄올(30mL)에 용해되었으며, 용액은 톨루엔(30mL)에 의해 희석되고, 혼합물은 감소된 압력 하에서 농축되었다. 잔여물은 메탄올(30mL)에 재용해되었으며, 생성 용액은 톨루엔(30mL)으로 희석된 다음, 농축에 앞서 원천으로 제공(seeded)되었다. 혼합물은 감소된 압력 및 상온에서 백색 용액을 제공하기 위하여 농축되었다. 고체는 1:1의 톨루엔/헵탄(60mL) 용액에 현탁되었으며, 감소된 압력에서 농축되었다. 생성된 백색 고체는 22의 3.80g(78%)를 제공하기 위하여, 높은 진공에서 1.75시간 동안 건조되었다.

( S )-벤질 2,6- 다이옥소 (피페리딘-3,4,4,5,5- d ₅ )-3-일카바메이트(( S )- Benzyl 2,6-dioxo(piperidin-3,4,4,5,5-d ₅ )-3-ylcarbamate)(23)의 합성.

테트라하이드로퓨란(75mL)에서, 22(3.27g, 11.47mmol, 1.0equiv) 및 N,N'-카보닐다이이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole, "CDI") (3.60 g, 13.72 mmol, 1.2 equiv)의 혼합물은 8.5시간 동안 환류액에서 가열되었다. 대략 0.75시간 뒤에 깨끗한 용액이 형성되었으며, 반응 과정이 지날수록 황색이 서서히 나타났다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각된 후, 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 테트라하이드로퓨란의 대부분을 제거하기 위하여 감소된 압력 하에서 농축되었으며, 잔여 황색 기름은 에틸 아세테이트(150mL) 및 1N 염산(hydrochloric acid, 100mL) 사이에서 분리되었다. 유기상은 함수(75mL)로 세척되었으며, 소듐 설페이트(sodium sulfate)로 건조되고, 여과되된 후, 감소된 압력 하에서 천천히 고체화되는 무색의 기름을 제공하기 위하여 농축되었다. 미가공 생성물은 25-67%의 범위의 에틸 아세테이트/헵탄으로 녹여서 분리하는, 자동화된 애널로직스(Analogix)크로마토그래피 시스템에서 정제되었다. 일부를 포함하는 생성물은 23을 백색 고체로 2.41g(79%) 제공하기 위하여, 감소된 압력에서 농축되었다.

( S )-3-(아미노- d ₂ )(피페리딘-1,3,4,4,5,5- d ₆ )-2,6- 다이온 , 염화 듀테리움염(( S )-3-( Amino - d ₂ )( piperidine -1,3,4,4,5,5- d ₆ )-2,6- dione , deuterium chloride salt) (24)의 합성.

23 및 메탄올-d₁ (methanol-d₁, 캠브리지 동위원소, 99 원자% D, 10 mL)는 모든 고체가 녹을 때까지 가열된 후, 상온으로 냉각되고, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 잔여 고체는 메탄올-d₁(methanol-d₁, 10mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)에서 재용해되었으며, 10% Pd-C(50mg)이 첨가되었다. 혼합물은 35-40 psi의 수소 압력에서 2.75시간 동안 수소를 받는다. 혼합물은 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과되었으며, 메탄올-d₁(methanol-d₁, 40mL)으로 세척되었다. ). 산화 듀테리움(Aldrich, 99.5 원자% D, 0.75 mL)에서 35% 염화 듀테리움 용액은 혼합된 여과 물에 첨가되었다. 몇 분 후, 백색 고체가 적은 양 형성되었다. 그 뒤에, 혼합물은 젖은 고체를 제공하기 위하여 감소된 압력에서 농축되었다. 젖은 고체는 톨루엔(4 x 25 mL)으로 감소된 압력 하에서 농축에 의하여 공비로(azeotropically) 건조되었다. 생성된 백색 고체는 24의 0.58g(103%)를 제공하기 위하여, 상온의 높은 진공에서 1.5시간 동안 더 건조되었다.

실시예 2. 메틸 2-( 브로모메틸 - d ₂ )-3- 나이트로벤조에이트 ) ( Methyl 2-(Bromomethyl-d ₂ )-3-nitrobenzoate ) (27)의 합성. 중간체 27은 하기 반응식 4에서 간략히 도시된 것과 같이 제조되었다. 합성의 상세한 것은 다음과 같다.

반응식 4. 중간체 27의 제조

메틸 2-( 메틸 - d ₃ )-3- 나이트로벤조에이트 ( Methyl 2-( Methyl - d ₃ )-3-nitrobenzoate) (26)의 합성.

소듐(0.27 g, 11.7 mmol, 11.7 mol%)은 메탄올- d₁ (methanol-d₁ (Aldrich, 99.5 atom% D, 250 mL))에 용해되었다. 메틸 2-메틸-3-나이트로벤조에이트 (Methyl 2-Methyl-3-nitrobenzoate, 19.5g, 100mmol) 25가 첨가되며, 혼합물은 25시간 동안 환류액에서 가열되었다. 반응 혼합물의 부분 표본(aliquot)은 빠지게 되며, 질소 흐름 하에서 농축되었다. 잔류 고체의 ¹H NMR은 2-메틸 그룹의 대략 88%에 중수소가 삽입되었음을 보여준다. 혼합물은 추가적으로 18시간 동안 환류액에서 가열되었다. 부분 표본의 ¹H NMR은 대략 92%의 중수소 혼성임을 보여준다. 혼합물은 상온으로 냉각되어, 갈색 고체를 제공하기 위하여 감소된 압력 하에서 농축되었다. 이 고체는 더 이전 배치(batch) 물질의 대략 1.6g(약 95%의 중수소)과 혼합되었으며, 모든 고체는 신선한 메탄올-d₁ (200 mL)에 용해되었다. 메탄올- d₁ (15 mL)내의 소듐 용액(0.27 g, 11.7 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 환류액에서 24시간 동안 가열되었다. 부분 표본의 ¹H NMR은 대략 99%의 중수소 혼성임을 보여준다. 혼합물은 상온으로 냉각되어, 감소된 압력에서 갈색 고체를 제공하기 위하여 농축되었다. 고체는 메틸-tert-부틸 에터(methyl tert-butyl ether, 600 mL)에서 용해되었으며, 용액은 물(100mL), 함수(200mL)로 세척되고, 소듐 설페이트(sodium sulfate)로 건조되었으며, 여과된 다음, 황백색의 고체인 26의 19.3g(88% 결합 수율)을 제공하기 위하여 감소된 압력에서 농축되었다.

메틸 -2-( 브로모메틸 - d ₂ )-3-나이트로벤조에이트( Methyl -2-( bromomethyl - d ₂ )-3-nitrobenzoate) (27)의 합성.

벤조일 퍼옥사이드(Benzoyl peroxide, 25% 물)(1.6 g, 4.5 mmol, 5 mol%)가 사염화탄소(carbon tetrachloride, 350 mL)의 26(17.8 g, 90 mmol, 1.0 equiv) 및 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide, 17.8 g, 99 mmol, 1.1 equiv)의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 22.5시간 동안 환류액에서 가열되었으며, 이후 상온으로 냉각되었다. N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide, 5.3 g, 30 mmol, 0.33 equiv)및 과산화 벤조일(benzoyl peroxide, 25% water, 0.5 g)이 첨가되었으며, 반응 혼합물은 환류액에서 8시간 동안 가열된 다음, 상온으로 냉각되고, 밤새 교반되었다. 황색 유기 현탁액은 포화 소듐 티오설페이트 용액(saturated sodium thiosulfate solution, 250 mL), 물(250mL), 함수(200mL)로 세척되었으며, 소듐 설페이트로 건조되었고, 여과된 후, 부분적으로 결정화된 미가공 생성물의 27.9g을 제공하기 위하여, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 미가공 생성물은 다이클로로메탄(dichloromethane)의 최소한의 부피에 용해되며, 실리카 겔에 흡수되었다. 흡수된 물질은 헵탄(heptane)에서 패킹된 실리카 겔(400g) 컬럼(column)에 건조-적재되었다. 컬럼(column)은 헵탄(heptanes, 2 L), 5% 메틸-tert-부틸 에터/헵탄(5% methyl tert-butyl ether/heptanes , 2 L), 10% 메틸-tert-부틸 에터/헵탄(methyl tert-butyl ether/heptanes , 2L) 및 20% 메틸-tert-부틸 에터/헵탄(20% methyl tert-butyl ether/heptanes , 3.5 L)으로 녹여서 추출되었다.

생성물-함유 분획은 감압 하에서 농축되고 얻어진 고체는 헥산(약 100 mL)로 저작(triturated)되었으며, 여과 및 건조되어 20.2g(81%)의 27이 옅은 황색 고체로 얻어졌다.

실시예 3. 3-(4-아미노-1-옥소-2,2- d ₂ - 아이소인돌린 -2-일)(피페리딘-3,4,4,5,5- d ₅ )-2,6-다이온(3-(4- Amino -1- oxo -2,2- d ₂ - isoindolin -2- yl )( piperidine -3,4,4,5,5- d ₅ )-2,6-dione) (104)의 합성. 화합물 104는 이하 반응식 5에서 개략적인 제조 방법이 제시된다. 합성의 상세한 것은 이하에서 제시된다.

반응식 5. 화합물 104의 제조

3-(4-아미노-1-옥소-2,2- d2 - 아이소인돌린 -2- yl )(피페리딘-3,4,4,5,5- d5 )-2,6-다이온(3-(4- Amino -1- oxo -2,2- d2 - isoindolin -2- yl )( piperidine -3,4,4,5,5- d5 )-2,6- dione , 104)의 합성. 트리에틸아민(triethylamine, 1.05 g, 1.45 mL, 10.4 mmol, 2.1 equiv)은 교반된 무수N,N-다이메틸아세트아마이드(anhydrous N,N-dimethylacetamide, 15 mL)의 24 (0.86 g, 4.97 mmol, 1.0 equiv) 및 27 (1.37 g, 4.37 mmol, 1.0 equiv) 현탁액에 주사기를 통해 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 약 85℃에서 1.5시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 가열 시 어두운 청색이 되었으며, 현탁액이 재형성되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었으며, 산화 중수소(deuterium oxide, 캠브리지 동위원소, 99 원자% D, 10 mL)가 천천히 반응 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 10분 동안 교반된 후, 고체가 여과되고, 산화 중수소(20mL) 다음 메탄올-d₁ (캠브리지 동위원소, 99 원자% D, 20 mL)으로 세척되고, 옅은 회색의 고체인 28 1.01g으로 건조되었다. ¹H NMR은 28이 대략 7-8%의 수소를 피페리딘다이온(piperidinedione) 고리의 3 위치에 포함하고 있으며, 대략 6-7%의 수소를 아이소인돌린온(isoindolinone) 고리의 3 위치에 포함하고 있음을 보여준다. 그 뒤, 미가공 생성물 28의 일부(500mg)는 아세토나이트릴(acetonitrile, 40mL)에 현탁되었으며, 산화 중수소(캠브리지 동위원소, 99.8 원자% D, 4 mL)가 트리에틸아민(triethylamine, 0.23 mL, 1.68mmol)에 이어 첨가되었다. 현탁액은 환류액에서 8시간 동안 가열되었으며, 상온으로 냉각되어, 밤새 교반되었다. 고체는 여과되고, 아세토나이트릴(acetonitrile, 5mL)로 세척되었으며, 황백색의 고체 371mg을 제공하기 위하여 건조되었다. ¹H NMR은 회수된 28이 약 3%의 수소를 피페리딘다이온(piperidinedione) 고리의 3 위치에 포함하고 있으며, 대략 2%의 수소를 아이소인돌린온(isoindolinone) 고리의 3 위치에 포함하고 있음을 보여준다.

3-(4-아미노-1-옥소-3,3- d ₂ - 아이소인돌린 -2- yl )(피페리딘-3,4,4,5,5- d ₅ )-2,6- 다이온 (3-(4-Amino-1-oxo-3,3-d ₂ -isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d ₅ )-2,6-dione) (104)의 합성. 약 10mg의 10% 팔라듐 (대략 50% 정도 산화 중수소로 젖은)탄소가 메탄올-d₁(캠브리지 동위원소, 99 원자% D, 350mL)에 녹은 28(350mg)의 현탁액에 첨가되었으며, 혼합물은 5시간 동안 중수소 기체 분위기(대략 50psi) 하에 존치되었다. 혼합물은 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과되었며, 패드는 메탄올-d₁(100mL)으로 세척되었다. 여과된 액체는 몇 가지 존재하는 젤리물질과 함께 백색 고체를 제공하기 위하여 감소된 압력 하에서 농축되었다. 미가공 생성물은 뜨거운 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로(대략 20mL) 연마되었으며, 연한 황갈색 고체인 104 261mg을 제공하기 위하여 온기가 남아 있는 동안 여과되었다. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ5.42 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.9, 1H), 6.91 (d, J = 7.0, 1H), 7.19 (dd, J ₁= 7.6, J ₂= 7.6, 1H), 11.02 (s, 1H). ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ111.08, 117.04, 126.16, 129.55, 133.04, 144.32, 144.38, 169.62, 172.01, 173.69. HPLC (방법: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 ㎛ 컬럼-그래디언트 ㅂ방법 2-98% ACN + 0.1% 포름산 6.0 분 이상 MSD로 ESI 포지티브 모드에서; 0.63 mL/min; 파장: 254 nm): 잔류 시간: 3.99 min; 98.6% 순도; MS (M+H): 267.0.

실시예 4. 화합물 104의 카이랄 분리. 화합물 104의 거울상 이성질체는 하기에서 서술되는 카이랄 크로마토그래피를 통하여 분리되었다.

HPLC기기에 주입되는 104(25mg/batch)의 배치들은 초음파 분해를 통하여, 메탄올-D(캠브리지 동위원소, 99 원자% D, 15-17mg/batch)에 용해되었다. 분리는 다이셀 카이랄팩 AD 컬럼(Daicel ChiralPak AD column (20 x 250 mm, 10 ㎛))에, 1회 주입 당 104 용액의 대략 1400 μL로, 36회의 주입에 의해 진행되었다. 각 진행은 하기 표 2에서 보여지는 아이소프로판올/헥산(isopropanol/hexanes) 용제 시스템으로 녹여서 분리되었다.

카이랄 HPLC 분리를 위한 용제 시스템

시간(분)	유속 ( mL /분)	IPA (%)	헥산 (%)
0	10	40	60
2	12	40	60
25	12	50	50
27	12	50	50
28	12	40	60
33	12	40	60

첫 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체를 포함하는 일부가 수집되었으며, 황백색 고체 34.2mg을 제공하기 위하여 농축되었다. 카이랄 HPLC 분석은 첫 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체가 e.e(enantiomeric excesses) 99% 초과임을 나타낸다. HPLC 분석은 샘플이 순도 95.8% 임을 나타낸다. ¹H NMR은 첫 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체가 약 2%의 수소를 피페리딘다이온(piperidinedione) 고리의 3 위치에 포함하고 있으며, 대략 2%의 수소를 아이소인돌린온(isoindolinone) 고리의 3 위치에 포함하고 있음을 보여준다. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ5.41 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.9, 1H), 6.91 (d, J = 7.3, 1H), 7.18 (dd, J ₁= 7.9, J ₂= 7.3, 1H), 10.99 (s, 1H). HPLC (방법: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 ㎛ 컬럼-그래디언트 방법 2-98% ACN + 0.1% 포름산 6.0 분이상 MSD로 ESI 포지티브 모드에서; 0.63 mL/min; 파장: 254 nm): 잔류시간: 3.91 분; 95.8% 순도; 카이랄 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼-이소크라틱(isocratic) 방법 50% 헥산/ 50% 이소프로판올 45 분 동안 0.600 mL/min으로; 파장: 210 nm): 잔류시간: 12.08 분; >99% ee. MS (M+H): 267.3.

두 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체를 포함하는 일부를 수집하였으며, 연한 황갈색 고체 29.1mg을 제공하기 위하여 농축시켰다. 카이랄 HPLC 분석은 첫 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체가 e.e(enantiomeric excesses) 99% 초과임을 나타낸다. HPLC 분석은 샘플이 순도 99% 임을 나타낸다. ¹H NMR은 두 번째 용해되어 분리되는 거울상 이성질체가 약 2%의 수소를 피페리딘다이온(piperidinedione) 고리의 3 위치에 포함하고 있으며, 대략 2%의 수소를 아이소인돌린온(isoindolinone) 고리의 3 위치에 포함하고 있음을 보여준다.¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ5.41 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.9, 1H), 6.91 (d, J = 7.6, 1H), 7.18 (dd, J ₁= 7.9, J ₂= 7.3, 1H), 10.98 (s, 1H). HPLC (방법: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 ㎛ 컬럼-그래디언트 방법 2-98% ACN + 0.1% 포름산 6.0 분 이상 MSD로 ESI 포지티브 모드에서; 0.63 mL/분; 파장: 254 nm): 잔류시간: 3.91 분; 99.6% purity; 카이랄 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼-이소크라틱 방법 50% 헥산/ 50% 이소프로판올 45 분 동안 0.600 mL/분; 파장: 210 nm): 잔류시간: 14.75 분; 99.3% ee. MS (M+H): 267.3.

더 상세한 기술 없이도, 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자라면, 상기 서술 및 도시된 예를 사용하여 본원 발명의 화합물을 제조 및 활용 가능할 것이며, 주장된 방법을 실행 가능할 것으로 여겨진다. 상술한 논의 및 예들은 단순히 어느 선호되는 구성의 상세한 설명에 존재하는 것이라 이해될 수 있어야 한다. 해당 분야의 통상의 기술을 가진 자는 발명의 의미 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 균등물이 제작될 수 있음이 명백할 것이다.

Claims

화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

여기서, 각 W는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며,
각 Y는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며,
각 Z는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되며; 및
적어도 하나의 W, 하나의 Y, 또는 하나의 Z는 중수소이다.
제1항에 있어서,
Z⁵는 중수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
W¹, W² 및 W³는 동일한 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제3항에 있어서,
W¹, W² 및 W³는 동시에 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제4항에 있어서,
Z¹, Z², Z³ 및 Z⁴는 동일한 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서,
Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵는 동시에 중수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제6항에 있어서,
각 Y는 동시에 중수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 화합물은

화합물 100

화합물 101

화합물 102

화합물 103

화합물 104

화합물 105

화합물 106

화합물 107

화합물 108,

화합물 109
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제8항에 있어서,
중수소로 지정되지 않은 원자는 자연상태의 동위원소 빈도로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

[Ia]

[Ib]
제10항에 있어서,
상기 화합물은

[화합물 102a]

[화합물 104a]

[화합물 105a]

[화합물 106a]
화합물 102a 내지 106a로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항의 화합물을 포함하는 비발열성(pyrogen-free) 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 전달체.
제12항에 있어서,
페메트렉스트(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보르테조밉(bortezomib), 겜시타빈(gemcitabine), 다카르바진(dacarbazine), 덱사메타손(dexamethasone), 바이악신(biaxin), 독실(doxil), 빈크리스틴(vincristine), 데카드론(decadron), 아자시티딘(azacitidine), 맙테라(rituximab), 프레드니손(prednisone), 독시타셀(docetaxel), 멜팔란(melphalan) 및 이들의 조합으로부터 선택된 추가적인 제 2 치료제을 더 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 전달체.
제12항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkins lymphoma), 유두 및 여포성 갑상선 암종(papillary and follicular thyroid carcinoma), 전립선암, 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 아밀로이드증(amyloidosis), 복합 부위 통증 증후군 제1형(complex regional pain syndrome Type I), 악성 흑색종(malignant melanoma), 신경근증(radiculopathy), 골수섬유증(myelofibrosis), 교아종(glioblastoma), 신경교육종(gliosarcoma), 악성 신경 교종(malignant gliomas), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 내화물 플라즈마 세포 종양(refractory plasma cell neoplasm), 만성 골수 단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 모양체 및 만성 흑색증(ciliary body and chronic melanoma), 홍채 흑색증(iris melanoma), 재발성 양안간 흑색증(recurrent interocular melanoma), 확장된 안와주위 흑색증(extraocular extension melanoma), 고체 종양(solid tumors), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 적혈구형성 림프종(erythroid lymphoma), 단핵구성 백혈병(monoblastic and monocytic leukemia), 골수양 백혈병(myeloid leukemia), 뇌종양(brain tumor), 수막종(meningioma), 척수 종양(spinal cord tumors), 갑상선 암(thyroid cancers), 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비소세포성 폐암( non-small cell lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 골수섬유증(myelofibrosis), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 대세포 림프종(large cell lymphoma), 및 왈덴스트룀 마크로글로불린 빈혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)으로부터 선택되는 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 질병은 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) 또는 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는 것인 방법.