KR20110083597A

KR20110083597A - 흡입기

Info

Publication number: KR20110083597A
Application number: KR1020117005574A
Authority: KR
Inventors: 매튜 사르카르; 로버트 메이; 알란 트위디; 폴 하드만
Original assignee: 벡투라 딜리버리 디바이시스 리미티드
Priority date: 2008-10-09
Filing date: 2009-10-07
Publication date: 2011-07-20
Also published as: ZA201101856B; IL212211A0; WO2010040779A2; JP2012509690A; BRPI0920428A2; WO2010040779A3; RU2011118464A; AR073819A1; CN102176941A; GB0818476D0; EP2331178A2; TW201032845A; US20110192397A1; AU2009301148A1; MX2011003675A; CA2738784A1

Abstract

분말 약제의 흡입가능한 에어로졸을 생성하는 흡입기가 개시된다. 흡입기는 실질적으로 원형 단면의 사이클론 챔버(cyclone chamber); 챔버의 양쪽에 위치한 입구 포트 및 출구 포트; 및 챔버로 깨끗한 공기가 흐르는 바이패스 공기 입구;를 포함하는 에어로졸화 장치(aerosolising device)를 포함하며, 입구 포트와 출구 포트 사이에서 챔버를 통해 약제를 실은 공기(drug laden air)가 흐른다. 바이패스 공기 입구를 통해 챔버로 들어온 공기가 입구 포트 및 출구 포트 사이를 흐르는 약제를 실은 공기(drug laden air)와 상호작용하는 사이클론(cyclone)을 챔버에서 형성하도록 바이패스 공기 입구가 형성된다. 흡입기는 챔버로 들어오기 이전에 흐름을 가속하도록 테이퍼 형상의 약제를 실은 공기 흐름관(tapered drug laden air flow conduit) 및/또는 약제 입자를 분쇄하는 임팩션 요소(impaction element)를 포함할 수 있다.

Description

흡입기{Inhaler}

본 발명은 흡입기, 특히 건조 분말 약제를 폐로 전달하는 흡입기에 관한 것이다.

흡입장치는 비교적 환자가 신중하고 공공연히 이용하기 때문에 흡입장치를 이용한 약제의 경구 또는 비강 전달은 매력적인 약제 투여 방법이다. 흡입장치는 기도의 국부적인 질병 및 다른 호흡기 문제를 치료하는 약제 전달뿐만 아니라, 또한 최근에 폐를 통해 혈류로 약제를 전달하는데 이용되고 있고, 그로 인하여 피하 주사(hypodermic injection)를 피할 수 있다.

흡입 장치를 사용할 때마다 흡입 장치를 열고 및/또는 블리스터(blister) 또는 캡슐을 흡입 장치로 삽입할 필요 없이 한동안 반복적으로 사용될 수 있는 다수의 1회 용량을 포함할 수 있는 흡입기를 제공하는 것이 바람직하다. WO 2005/037353A1으로 공개된, 본 출원인의 이전 출원에서 공지된 장치는 각각 단일 복용량의 약제를 포함하는 블리스터의 스트립을 수용하는 하우징을 제공하여 이 이슈를 제기한다. 1회 용량의 약제를 흡입할 때, 인덱싱 기구(indexing mechanism)가 이전의 빈 블리스터(blister)를 개방 기구(opening mechanism)로부터 이동시켜서 새로운 블리스터(blister)가 장치의 피어싱 요소(piercing element)에 의해 개방될 위치로 이동한다. 상기 국제공개특허에서 공지된 장치의 일 실시예는 첨부된 도면의 도 1a 내지 1e를 참조하면서 후에 상세히 기술할 것이다.

미립자 형태(particulate form)의 약제에 있어, 흡입가능한 에어로졸(inhalable aerosol)을 공급하기 위해 반복가능한 복용량의 미세 입자를 생성할 수 있는 흡입기가 필요하다. 약물 입자가 깊은 폐 지역(폐포(alveoli))에 도달하여 혈류로 흡수되도록, 입자의 유효 지름은 약 1~3미크론이어야 한다. 이 범위의 입자 크기를 포함하는 방출되는 에어로졸의 일부는 "미세 입자 분획(fine particle fraction; FPF)"으로 알려져 있다. 입자가 5미크론 이상인 경우, 깊은 폐로 도달하기 전에 입자가 호흡 기도(respiratory passages)에 잡혀 있을 가능성이 있어서, 흡입된 기류에 의해 폐로 깊이 전달되지 않을 수도 있다. 예를 들면, 약 10미크론의 입자는 기관(trachea)보다 멀리 진행하지 못하고 약 50미크론의 입자는 흡입시 인후(throat) 뒤에 침착하는 경향이 있다. 게다가, 입자의 유효 지름이 1미크론 미만이면, 내쉬는 기류와 함께 폐에서 빠져나올 정도로 작기 때문에, 입자가 폐로 흡수되지 않을 수도 있다.

건조 분말 흡입기의 효율성은 미세 입자 복용량(fine particle dose; FPd) 또는 FPF의 측면에서 측정될 수도 있다. FPd는 정의된 한계보다 작은 공기역학적인 입자 크기(aerodynamic particle size)로 존재하고 작동된 장치에서 방출되는 활성제의 총질량이다. 상술한 이유 때문에 입자가 3미크론 이하의 지름을 가지는 것이 바람직하지만, 일반적으로 이 한계는 5미크론이다. 양단계 집진기(TSI; twin stage impinger), 다단계 집진기(MSI; multi-stage impinger), acI(andersen cascade Impactor) 또는 NGI(Next Generation Impactor)와 같은 임팩터 또는 집진기(impinger)를 사용하여 FPd를 측정한다. 각 임팩터 또는 집진기(impinger)는 각 단계를 위한 미리 결정된 공기역학적인 입자 크기 포집 커트점(aerodynamic particle size collection cut point)을 가진다. FPd를 결정하기 위하여 단일단계 커트(simple stage cut)가 이용되는 또는 단계적(stage-by-stage) 침착의 더 복잡한 수학 보간법(mathematical interpolation)이 이용되는 입증된 습식 화학 정량방법(quantitative wet chemical assay)에 의해 양이 정해진 단계적 활성제 회수량을 해석하여 FPd값을 얻는다.

FPF는 일반적으로 작동된 장치(device following actuation)에서 방출되고 장치의 내부나 표면에 침착된 분말을 포함하지 않는 활성제의 총질량인 방출된 또는 전달된 복용량으로 나눈 FRd로 정의된다. 그러나, FPF는 또한 문제의 흡입기에 의해 나타난 측정된 형태로 존재하는 활성제의 총 질량인 측정된 복용량으로 나눈 FPd로 정의될 수도 있다. 예를 들면, 측정된 복용량은 포일 블리스터(foil blister)에 존재하는 활성제의 질량일 것이다.

종래의 흡입기에서, 방출된 용량(환자의 기도로 들어가는 약제의 양)은 흡입기에서 분출된 용량의 약 80% 내지 90%이다. 그러나, FPF는 단지 방출된 용량의 약 50%일 수 있지만 공지된 흡입기의 호흡가능한 용량의 차이는 ±20 내지 ±30%일 수 있다. 그런 차이는 역사적으로 천식약 등의 경우에는 허용가능하지만 규제기관(regulatory agencies)은 호흡기 질병의 치료를 위한 생성물에 있어 적은 가변성(variability)을 요구하고 있다. 더구나, 조직의 작은 분자 및 단백질 및 펩티드 약제를 폐로 전달하는 경우나 인슐린, 성장 호르몬 또는 모르핀과 같은 약을 투여하는 경우에는, 호흡가능한 용량에서 이런 양의 차이는 허용되지 않는다. 이는 예상가능하고 일관된 치료 효력을 나타내도록 흡입기를 사용할 때마다 이런 유형의 약이 환자에게 동일한 예정된 용량으로 투여해야 하는 것이 상당히 중요하기 때문이다. 또한 낮은 비교적 낮은 흡입가능한 복용량은 용량의 일부가 블리스터에 남아 있다는 것을 의미하며 이는 고가의 약이 상당량 버려지는 것을 의미한다.

그러므로, 전신성 폐 전달(systemic pulmonary delivery) 및 국소성 폐 전달(topical pulmonary delivery)에 있어, 흡입가능한 에어로졸을 공급하는 것은 치료 용량(therapeutic dose)을 전달해야 하는 고가 약의 양을 줄일 뿐만 아니라 환자에게 어떤 잠재적인 해로운 부작용을 최소화하는 더 예상가능하고 일관된 치료 효과를 이끌어 내고 매우 효율적이고, 정확하고, 반복가능한 방식으로 약을 전달할 수 있는 흡입기가 요구된다.

분말 약제가 폐에서 효과적으로 흡수되도록 정확하게 제어된 범위의 입자 크기를 가지는 분말 약제를 전달하는 것을 보장하기 위해서, 환자의 기도로 들어가기 전에 장치를 통과할 때 입자들이 분쇄(deagglomerate)될 필요가 있다.

예를 들면 입자 주위에 실질적 속도구배(velocity gradient)를 제공하는 것과 같이, 입자 사이의 전단력(shear forces)을 제공하여 약물 입자를 분리하는 것이 공지되어 있다. 이를 달성하는 한 가지의 방법은 축 방향의 출구(axial outlet) 및 접선 방향의 입구(tangential inlet)를 가지는 사이클론 챔버(cyclone chamber)를 포함하는 흡입기를 제공하는 것이다. 기류에 약이 동반되어 접선 방향의 입구를 통해서 사이클론 챔버(cyclone chamber)로 들어갈 수 있다. 챔버 주위를 기류 내에서 회전하여 입자 사이에서 생성된 큰 전단력은 전단력이 출구를 통해 챔버 밖으로 나가기 전에 입자의 덩어리를 분쇄(break-up)하기에 충분하다. 사이클론 챔버(cyclone chamber)를 가지는 흡입기는 본 출원인의 이전 등록 유럽특허 EP 1191966 b1에 공지되어 있다. 입자 또는 분말 흡입 약물의 덩어리를 분쇄(pulverisation)하는 장치가 또한 EP 0477222 A1에 공지되어 있다. 이 문서에 개시된 장치는 간격을 둔 입구 포트 및 출구 포트를 가지는 회전가능한 대칭 소용돌이 챔버(symmetrical vortex chamber)를 포함한다. 입구 포트는 챔버의 접선 또는 접선에 가까운 방향에서 소용돌이 챔버로 공기에 실려있는 약을 보낸다.

또한 일반적인 원통형 챔버 및 입구 포트에서 축 방향으로 들어와서 출구 포트에서 나가는, 챔버를 통한 약제가 실린 공기의 흐름을 위한 챔버의 양 말단의 입구 포트 및 출구 포트를 가지는 에어졸화 장치(aerosolising device)를 포함하는 흡입기를 제공하는, 본 출원인에 의해 공동출원된 유럽특허 출원번호 08100886.4가 공지되어 있다. 흡입기는 또한 입구 포트 및 출구 포트 사이에서 흐르는 약제를 실은 공기와 상호작용하는 챔버에서 사이클론(cyclone)을 형성하는, 챔버로의 깨끗한, 약제가 실리지 않은 공기의 흐름을 위한 접선 방향의 바이패스 공기 입구를 가진다. 바이패스 공기가 장치 안에서 사이클론을 형성하기 때문에 약이 실린 기류는 회전하고 사이클론의 효력 때문에 출구 포트를 향하는 적어도 하나의 부분 나선형 경로를 따르게 된다. 축 방향으로 챔버 안으로 이동하는 약제를 실은 공기 흐름에서 챔버 주위를 회전하는 바이패스 공기에서 형성된 소용돌이(vortex)의 이 상호 작용은 약제를 실은 공기 흐름가 챔버를 통과하고 입자를 분쇄하고(deagglomerate) 방출된 복용량의 미세 입자 분획()을 향상시키는 영향을 받은 전단력과 차동 속도(differential velocite)를 경험하기 때문에 약제를 실은 공기가 가속됨에 따라 흡입기의 성능이 향상되는 것을 본 출원인이 발견하였다. EP08100886.4에서 개시된 첨부된 도면의 도 2a 및 2b를 참조하면서, 하기에서 더 자세히 기술된다.

본 출원은 상기에서 언급한 것을 포함하여, 이전에 개시된 장치 및 개념을 상당히 향상시키고 변형한다. 예를 들면, 본 출원은 한 구체예는 EP08100886.4에서 기술된 것과 같은 에어로졸화 장치를 가지는 흡입기를 제공하기 위해 WO2005/037353 A1에서 공지된 흡입기를 어떻게 변형할 수 있는지 언급하고, 그로 인하여 WO2005/037353 A1에서 공지된 흡입기의 복용량 전달 장점, EP08100886.4에 기술된 사이클론 기술 및 양자의 기능성을 제공한다. 그 결과, 환자가 사용하기 편리하고 간단한 블리스터 스트립 유형 복용량 흡입기가 제공되고 또한 전달된 복용량의 미세 입자 분획이 향상된다.

본 발명에 따르면, 실질적으로 원형 단면의 사이클론 챔버, 입구 포트와 출구 포트 사이의 챔버를 통해 약제를 실은 공기가 흐르는 챔버의 양 말단에 위치한 입구 포트 및 출구 포트, 챔버로 깨끗한 공기를 흐르게 하기 위한 바이패스 공기 입구를 가지는 에어로졸화 장치를 포함하는 분말화된 약제의 흡입가능한 에어로졸(inhalable aerosol)을 생성하는 흡입기가 제공되며, 상기 바이패스 공기 입구를 통과하여 챔버로 들어온 공기가 입구 포트 및 출구 포트 사이를 흐르는 약제를 실은 공기와 상호작용하는 사이클론을 챔버에서 형성하도록 상기 바이패스 공기 입구가 형성된다.

바람직하게, 바이패스 공기가 상기 바이패스 공기 입구를 통해 사이클론 챔버의 벽에 대해 실질적으로 접선 방향으로 챔버로 들어가도록 바이패스 공기 입구가 형성된다.

흡입기는 입구 포트에 연결되고 사이클론 챔버로 들어가기 전에 약제를 실은 공기가 흐르는 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)을 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)은 흐름을 가속하도록 입구 포트를 향하는 방향으로 적어도 부분적으로 테이퍼 형상을 가진다. 입구 포트는 양자택일로 또는 부가적으로 사이클론 챔버의 세로방향의 축과 어긋날(offset) 수도 있다.

흡입기는 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow) 내의 적어도 일부 약제 입자가 임팩션 요소(impaction element)와 충돌하도록 위치된 임팩션 요소(impaction element)를 포함할 수도 있다.

일부 구체예에서, 임팩션 요소(impaction element)는 사이클론 챔버에 있다. 바람직하게, 임팩션 요소(impaction element)는 입구 포트 위에 위치하여, 약제 입자가 사이클론 챔버로 들어온 후 또는 들어오자마자 임팩션 요소(impaction element)에 충돌한다.

임팩션 요소(impaction element)는 약제를 실은 공기가 입구 포트를 통해 챔버로 흐르는 방향에 대하여 실질직으로 수직인 평면으로 길게 형성된 임팩션 표면(impaction surface)을 가지는 플레이트를 포함할 수도 있다. 임팩션 플레이트(impaction plate)는 또한 약제를 실은 공기(drug-laden air)의 흐름의 방향에 대하여 약 135°까지의 각으로 기울어진 평면으로 길게 형성될 수도 있다.

바람직한 구체예에서, 플레이트는 블레이드(blade)를 포함하며, 챔버에서 기류 붕괴를 최소화하도록 상기 블레이드(blade)의 가장자리의 모서리를 깎아내거나(chamfered), 블레이드의 가장자리를 테이퍼 형상으로 하거나 또는 다른 형상으로 형성한다. 임팩션 플레이트(impaction plate)는 또한 약제를 실은 공기(drug-laden air)의 흐름에 볼록한 표면(convex surface)을 제공하도록 형성될 수도 있다.

사이클론 챔버와 입구 포트가 어긋난(offset) 경우, 임팩션 요소(impaction element)는 어긋난(offset) 입구 포트 위의 챔버의 측벽에서 반지름 방향에서 안쪽으로 바람직하게 형성되어서 임팩션 요소(impaction element)가 바이패스 공기 입구로 들어가는 바이패스 공기에서 생성된 사이클론 기류 내에 바로 위치한다.

임팩션 요소(impaction element)는 약제 입자가 충돌하는 임팩션 표면(impaction surface)을 포함한다. 바람직하게, 임팩션 표면(impaction surface)은 매끄러운 곡면(smooth curve)으로 형성된 챔버의 측벽과 만난다.

임팩션 요소(impaction element)는 사이클론 챔버의 출구에 위치할 수도 있다. 출구 포트는 메시(mesh)로 형성될 수 있다. 이 경우, 출구에서 임팩션 요소(impaction element)는 메시(mesh)와 일체로 형성될 수도 있다. 사이클론 챔버의 출구에 임팩션 요소(impaction element)를 배열해서, 입자가 충돌 전에 사이클론 챔버를 통과하여 이동할 때 입자가 가속되어 가능한 최대 속도에 도달할 기회가 있다. 입자가 충돌 지점에서 빠르게 이동하는 경우 분쇄 효력(deagglomerating effect)이 향상된다.

다른 구체예에서, 입구 포트는 분쇄 메시(deagglomerating mesh)로 형성되어 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 메시(mesh)를 통과하여 사이클론 챔버로 이동한다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 흡입기는 흡입할 1회 복용량의 약제를 포함하는 천공가능한 블리스터(puncturable blister)를 수용하는 하우징 및 하우징에 회전가능하게 부착된 액추에이터(actuator)를 포함하며, 액추에이터는 사용자가 1회 복용량의 약제를 흡입하는 마우스피스 및 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)를 포함하며, 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)가 블리스터의 덮개를 찌르도록 액추에이터가 회전하며, 사이클론 챔버는 액추에이터에 위치한다.

바람직하게, 각각 흡입할 1회 복용량의 약제를 포함하는 블리스터의 스트립을 수용하도록 하우징이 형성되며, 연속하여 각 블리스터가 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)에 정렬하면서 이동하도록 액추에이터가 형성되어서 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)가 정렬된 블리스터를 천공한다.

바람직한 구체예에서, 흡입기는 마우스피스에 위치한 액추에이터 인서트(actuator insert)를 포함하며, 사이클론 챔버 및 바이패스 공기 입구가 상기 인서트(insert)에 의해 형성된다.

사이클론 챔버 및 바이패스 공기 입구는 오목부(recess)를 포함할 수도 있다. 이 경우, 액추에이터는 마우스피스에 위치한 플레이트를 포함하며 오목부(recess)에 가까운 인서트(insert) 위로 길게 형성된다.

일 구체예에서, 피어싱 부재(piercing member)는 액추에이터에 부착되고 플레이트 위로 길게 형성된다. 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)이 피어싱 부재(piercing member)에 형성될 수 있다. 그러나, 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)은 피어싱 부재(piercing member) 및 피어싱 부재(piercing member)에서 사이클론 챔버의 입구 포트로 길게 형성된 통로에 형성될 수 있다.

피어싱 부재(piercing member)는 바람직하게 플레이트 위에 길게 형성된 제1 피어싱 요소(first piercing element) 및 플레이트의 가늠구멍 위에 길게 형성된 제2 피어싱 요소(second piercing element)를 가지는 몸체를 포함하며, 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)은 블리스터 밖으로 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 흐르도록 피어싱 부재(piercing member) 및 플레이트의 가늠구멍을 통과하여 길게 형성된다.

인서트(insert) 위로 길게 형성된 플레이트가 있는 구체예에서, 임팩션 요소(impaction element)는 플레이트의 가늠구멍 위에 길게 형성된 부재(member)를 포함할 수 있고, 부재(member)는 플레이트에서 직립한 레그(leg)에 의해 지지된다. 플레이트에 분쇄 메시(deagglomerating mesh)를 제공할 수도 있다.

일부 구체예에서, 흡입기는 액추에이터 위에 위치결정 핀(locating pin), 인서트(insert) 위에 연동 러그(cooperating lug) 및 마우스피스 내에서 인서트(insert) 및 플레이트를 위치시키는 플레이트를 포함한다. 바람직하게, 피어싱 부재(piercing member)는 상기 액추에이터에 피어싱 부재(piercing member)의 위치를 결정하기 위해 인서트(insert) 및 플레이트(plate) 위에서 핀에 위치한다.

일 구체예에서, 사이클론 챔버는 마우스피스의 실질적인 전체 높이에 대하여 축 방향으로 길게 형성된다. 그러나, 액추에이터는 사이클론 챔버의 출구에 디퓨저(diffuser)를 포함하여 사이클론 챔버가 마우스피스의 전체 높이에 대하여 길게 형성되지 않을 수도 있다.

다른 구체예에서, 분쇄 요소(deaggregating element)가 사이클론 챔버에 위치할 수도 있다. 분쇄 요소(deaggregating element)는 챔버에 회전가능하게 장착된 복수의 베인(vane) 또는 블레이드 요소(bladed element)를 포함하여, 사용자가 마우스피스로 흡입할 때 분쇄 요소(deaggregating element)가 회전한다. 또는 분쇄 요소(deaggregating element)는 사이클론 챔버 내에서 자유롭게 이동가능하다. 예를 들면, 분쇄 요소(deaggregating element)는 둥근 볼(spherical ball) 또는 다면 볼(multi-faceted ball)일 수도 있다.

본 발명의 구체예는 첨부된 도면의 도 3a 내지 22를 참조하여, 단지 예로서 기술될 것이다:
도 1a 및 1b는 어떻게 도 1a에 도시된 위치에서 인덱싱 휠(indexing wheel)을 구동하는 도 1b에 도시된 위치로 액추에이터가 이동하여 스트립의 블리스터가 연속하여 블리스터 피어싱 스테이션(blister piercing station)에 정렬하도록 이동하는지를 보여지는 종래의 흡입 장치의 측단면도이다;
도 1c는 내부 표면, 즉 흡입기의 하우징을 향하는 표면을 더 명확하게 보여주는 도 1a 및 1b에 도시한 장치의 액추에이터의 사시도이다;
도 1d는 피어싱 헤드(piercing head)가 액추에이터에 어떻게 붙어 있는지 설명하는 도 1c에 도시한 액추에이터의 확대 사시도이다;
도 1e는 피어싱 요소(piercing element)가 블리스터의 덮개를 관통할 때, 액추에이터, 피어싱 헤드(piercing head) 및 블리스터를 통과한 기류 경로를 설명하는 도 1c 및 1d에 도시한 액추에이터를 통해서 일반화된 관통 횡단면도이다;
도 2a는 상술한 본 출원인의 이전 공동 출원에서 기술하고 설명한 것과 같은, 바이패스 공기 사이클론을 가지는 흡입 장치의 부분 횡단면 측면도이다;
도 2b는 도 1에 도시한 장치의 X-X 선을 따른 단면도이다;
도 3a는 본 발명의 구체예에 따른 액추에이터 어셈블리(actuator assembly)의 사시도이다;
도 3b는 도 3a에 도시한 액추에이터 어셈블리(actuator assembly)의 확대 사시도이다;
도 3c는 도 3a에 도시한 조립한 액추에이터를 통과하는 세로방향 횡단면도이다;
도 3d는 도 3a에 도시한 조립한 액추에이터를 통과하는 가로방향 횡단면도이다;
도 4는 본 발명에 따른, 도 2a에 도시한 흡입 장치의 일부를 변경된 버전의 횡단면 측면도이다;
도 5는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 플레이트 및 도 4에 도시한 개념을 구현한 플레이트의 변경된 버전이다;
도 6은 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert)의 변경된 버전이다;
도 7a는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert)의 또 다른 변경된 버전의 사시도이다;
도 7b는 도 7a에 도시한 인서트(insert)의 횡단면도이다;
도 8a는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 피어싱 헤드(piercing head)의 변경된 버전의 사시도이다;
도 8b는 도 8a에 도시한 피어싱 헤드(piercing head)를 통과한 횡단면 측면도이다;
도 9는 가늠구멍이 어긋난(offset) 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 플레이트의 또 다른 변경된 버전이다;
도 10은 가늠구멍이 어긋나고(offset) 임팩션 요소(impaction element)를 포함하는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 플레이트의 또 다른 변경된 버전이다;
도 11은 사이클론 챔버의 출구에 분쇄 메시(deaggregating mesh)를 포함하는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert)의 또 다른 변경된 버전이다;
도 12는 플레이트의 가늠구멍이 분쇄 메시(deaggregating mesh)에서 형성되는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 플레이트의 또 다른 변경된 버전이다;
도 13a 내지 13c는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert)의 다른 버전을 도시한다;
도 14는 스테이터(stator)의 형태의 사이클론 챔버를 위한 인서트(insert)를 도시한다;
도 15는 환자가 흡입할 때 사이클론 안에서 인서트(insert)가 회전하도록 장착된 로터(rotor)의 형태의 사이클론 챔버를 위한 인서트(insert)를 도시한다;
도 16은 어떻게 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert)에서 형성된 챔버에 볼과 같은 루스 요소(loose element)가 위치할 수 있는지 도시한다;
도 17a는 어긋나고(offset) 테이퍼된 약제를 실은 공기 흐름 경로(drug laden air flow path)를 가지는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 피어싱 헤드(piercing head)의 다른 변경된 버전을 도시한다;
도 17b는 도 17a에 도시한 플레이트를 관통하는 횡단면 측면도이다;
도 18a 내지 18c는 사이클론에 길어지고 어긋난(offset), 약제 흐름 경로가 제공된, 도 3a 내지 3d을 참조하여 기술된 액추에이터의 변형된 버전의 세로방향의 단면도, 가로방향의 단면도 및 확대된 사시도를 각각 도시한다;
도 19a 내지 19c는 디퓨저(diffuser)가 생략되고, 사이클론 챔버가 길어지고 임팩션 요소(impaction element)가 사이클론 챔버에서 출구 포트를 형성하는 메시(mesh)에 통합된, 도 3a 내지도 3d을 참조하여 기술된 액추에이터의 다른 버전의 확대 사시도, 세로방향의 단면도를 각각 도시한다;
도 20a 내지 20c는 분쇄 메시(deaggregation mesh)가 피어싱 헤드(piercing head)와 인서트(insert) 사이 플레이트의 가늠구멍에 형성되어 약제 복용량이 사이클론 챔버로 들어갈 때 상기 메시(mesh)를 통과하는 도 3a 내지도 3d을 참조하여 기술된 액추에이터의 다른 버전의 세로방향의 횡단면도, 가로방향의 횡단면도 및 확대 사시도를 각각 도시한다;
도 21a 내지 21c는 길어지고, 어긋나게 사이클론에 들어가고 사이클론 챔버로의 출구의 메시(mesh)에 임팩션 요소(impaction element)가 있는 도 3a 내지 3d을 참조하여 기술된 액추에이터의 다른 변경된 버전의 세로방향의 횡단면도, 가로방향의 횡단면 및 확대 사시도를 도시한다;
도 22는 낮은 단계를 향하여 퇴적(deposition)이 증가하는 동향을 보여주는 차세대 임팩터(Next Generation Impactor)의 다단계에 대한 퇴적(deposition)을 비교하는 표 이다.

도 1a 및 1b에, 블리스터(3)의 꼬인 스트립을 포함하는 하우징(2)을 가지는 공지된 흡입기(1)를 도시한다. 액추에이터(5)가 도 1b의 화살표 "a"로 나타낸 방향으로 회전할 때, 단일 작동 레버(actuating lever; 5)를 포함하는 인덱싱 기구(indexing mechanism; 4)가 한번에 하나의 블리스터의 코일(3)을 풀어서 블리스터 로케이터 섀시(blister locator chassis; 6) 위를 통과하고 연속적으로 블리스터 피어싱 스테이션(blister piercing station; 7)을 통과한다. 액추에이터(5)가 이동할 때마다 블리스터 피어싱 스테이션(blister piercing station; 7)에 위치한 블리스터(3a)가 액추에이터(5)에 장착된 피어싱 헤드(piercing head; 10)에 형성된 피어싱 요소(piercing element; 8)에 의해 (도 1b에서 화살표 "b"로 나타낸 방향으로) 액추에이터(5)의 리턴 스트로크(return stroke)에서 관통되어서(도 1d 참조), 사용자가 액추에이터(5)와 일체로 형성된 마우스피스(9)를 통해서 흡입할 때, 블리스터에 포함된 복용량의 약제를 동반하도록 기류가 블리스터(3a) 내에서 생성되고 기류가 마우스피스(9)를 통해 블리스터(3a) 밖으로 복용량의 약제를 운반하고 사용자의 기도로 운반한다.

장치를 통한 전체적인 압력 강하를 줄이고 환자가 1회 복용량의 약제를 용이하게 흡입할 수 있도록, 도 1e에서 가장 명확하게 도시된 것처럼, 외부 공기가 도입되어 출구 기류(exit airflow)가 축 방향으로 길게 형성된 바이패스 관(bypass conduit; 11)을 통과한다. 피어싱 헤드(piercing head; 10)는 마우스피스(9) 안의 액추에이터(5)에서 직립하는 일체로 형성된 벽(13) 안에 위치한 관형부(tubular section; 12)를 가진다. 바이패스 관(bypass conduit; 11)은 관형부(tubular section; 12) 및 벽(13) 사이의 환형 갭에서 형성되어, 바이패스 관을 통해 바이패스 공기를 블리스터(3a)를 통과한 기류와 함께 마우스피스(9)로 끌어당긴다. 관(11)을 따라서 흐르는 바이패스 공기는 흡기 기류(inspiratory flow)에 대한 전체적인 저항을 줄이고, 이는 장치를 용이하게 사용하게 한다. 도 1e에 도시된 것처럼, 환자가 마우스피스(9)를 통해서 흡입할 때, 화살표 "F"로 나타낸 것처럼, 마우스피스(9) 및 덮개(3b)의 가늠구멍(3c)을 통해 공기가 블리스터(3a)로 이동하는 액추에이터(5) 사이의 구멍(14)을 통해 공기를 외부에서 끌어당긴다. 가늠구멍(3c)을 통한 입구 기류 이외에, 화살표 "G"로 나타낸 것처럼, 블리스터(3a)의 덮개(3b) 및 블리스터 피어싱 헤드(piercing head; 10)의 표면(15) 사이의 공간을 통해서 블리스터(3a)로 공기를 당긴다. 블리스터(3a)로의 기류 이외에, 화살표 "I"의 방향으로, 또한 바이패스 관(bypass conduit; 11)을 통해서 (화살표 "H"의 방향으로) 공기를 당기고 블리스터 덮개(3b)의 가늠구멍(3c)을 통해서 블리스터(3a)를 떠나는 출구 기류(exit airflow)와 결합한다. 복용량의 약제가 출구 기류(exit airflow)에 동반되고 바이패스 관(bypass conduit; 11)을 통해 마우스피스(9)로 흐르는 공기와 함께 블리스터(3a)에서의 이 기류는 화살표 "J"의 방향으로, 장치 밖으로 나와 환자의 기도로 통과한다. 바이패스 관(bypass conduit; 11)을 따라 흐르는 바이패스 공기가 블리스터(3a)를 떠나는 약제를 실은 공기(drug-laden air)와 동일한 방향으로 이동한다. 그러므로, 바이패스 공기는 약제를 실은 공기(drug-laden air)에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않고 환자가 용이하게 흡입하도록 일차적으로 장치를 통한 압력 강하를 줄이는 역할을 한다.

도 1a 내지 1e에 도시한 장치의 다양한 변형이 제시되었다. 예를 들면, 본 출원인의 공동출원된 유럽출원번호 07111998.6에서, 모든 사용된 블리스터가 장치 안에 유지되어 환자가 사용된 블리스터와 접촉하지 않도록 장치가 변경되었다. 이전에 출원된 이 출원에서 기술된 일 구체예에서, 블리스터 스트립의 사용된 부분을 수용하도록 나선형 감기 요소(spiral wound element)가 하우징 안에 제공된다. 또한, 잔여 약제를 포함한 사용되지 않는 블리스터와의 접촉을 최소화하도록 사용되지 않은 블리스터 격실(unused blister compartment)과 사용된 블리스터 격실(used blister compartment)로 하우징을 분리하도록 분할 벽(dividing wall)이 제공될 수도 있다. 이 변형에도 불구하고, 장치는 여전히 연속적으로 블리스터 스트립을 인덱싱(indexing)하고 블리스터 피어싱 요소(blister piercing element)가 정렬된 블리스터의 덮개를 관통하여 여기에 제시된 변형은 장치의 이 버전과 동일하게 적용할 수 있다.

도 2a에, 본 출원인의 이전 공동출원에서 설명하고 도시한 것처럼, 복용량의 약제를 분쇄(deagglomeration)하는데 도움이 될 뿐만 아니라 장치에 걸친 압력 강하는 더 간단하게 줄이도록 바이패스 기류를 변형한, 다른 흡입 장치(20)의 일부를 도시한다. 도 2a에서, 장치는 챔버 벽(23), 약제를 실은 공기의 입구 포트(drug laden air inlet port; 24), 출구 포트(25) 및 바이패스 공기 입구(26)를 가지는 내부 챔버(22)를 정의하는 마우스피스(21)를 가진다. 도 2a의 선 X-X를 따른 횡단면도가 도 2b에 도시된다.

장치(20)는 마우스피스(21)의 하부 말단에 걸쳐 길게 형성되고 챔버(22)를 닫는 베이스(27)를 포함한다. 약제를 실은 공기의 입구 포트(drug laden air inlet port; 24)가 베이스(27) 안에 형성되고, 베이스(27)를 통해 길게 형성되고 챔버(22)의 세로방향의 축(도 2a의 a-a)과 동축이다.

베이스(27)가 마우스피스(21)와 일체로 형성될 수 있었더라도, 바람직하게 조립하는 동안 마우스피스(21) 또는 챔버(22)의 말단에 부착되는 별개의 구성요소로 형성된다.

도 2b에 도시된 것처럼, 바이패스 또는 깨끗한 약제를 실지 않은 공기의 입구(bypass or clean, non-drug laden air inlet; 26)는 마우스피스(21)의 측면에 형성된 접선 방향을 향하는 활 형상의(arcuately shaped) 채널이며 베이스(27)가 가장 낮은 벽을 형성하고 (약제를 실은 공기의 입구 포트(drug laden air inlet port; 24)에서 떨어진) 챔버(22)의 하부 말단을 둘러싸고, 또한 채널(26)의 하부 표면을 형성하여 채널(26)이 각각의 말단에서만 개구한다. 본 구체예에서 2개의 채널이 도시되었지만, 1개의 채널로도 충분하다.

바이패스 공기 입구(26)가 챔버(22)에 대하여 접선 방향으로 배열되거나 바이패스 공기가 챔버(22)에 대하여 실질적으로 접선 방향을 향하도록 배열될 때, (도 2a의 화살표 "b"로 나타낸 것처럼) 사이클론 또는 소용돌이(vortex)를 형성하도록 챔버(22)로 이 입구(26)를 통과한 깨끗한 공기가 챔버(22) 주위를 회전하게 된다.

출구 포트(25)는 챔버(22)의 말단에 걸쳐 길게 형성된 메시(mesh) 형태일 수 있고 이를 통해 동반된 약제가 챔버(22) 밖으로 이동하여 환자의 기도로 이동한다. 바람직하게, 마우스피스(21)는 출구 포트(25)를 넘어 길게 형성되고 마우스피스(21)의 상부 가장자리(29)를 향해 서서히 증가하는 단면 영역을 가지는 흐름 디퓨저(flow diffuser; 28)가 통합한다. 이 영역에서 디퓨저(diffuser; 28)의 벽(30)은 굽은 형상일 수 있다.

피어싱 장치(piercing device; 31)는 베이스(27)의 반대편에 마우스피스(21) 아래에 배치되고 베이스(27)로부터 연장되거나 베이스(27)에 연결될 수도 있다. 도 2a에서 가장 명확하게 볼 수 있듯이, 피어싱 장치(piercing device; 31)는 피어싱 요소(piercing element; 33, 34)를 가지는 피어싱 헤드(piercing head; 32)를 포함한다. 블리스터 피어싱 요소(blister piercing element; 33, 34)가 블리스터(3a)의 덮개(3b)를 찌르도록 형성되어, 환자가 마우스피스(21)를 통해서 흡입할 때, 깨끗한 공기가 블리스터 피어싱 요소(blister piercing element; 34)에 의해 형성된 공기 입구 흐름 통로를 통해서 (도 2a의 화살표 "c"의 방향으로) 블리스터(3a)로 들어가고 블리스터(3a)에 포함된 복용량의 약제를 동반한다. 그러면 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 (화살표 "d" 방향으로) 중앙의 약제를 실은 공기 출구 통로(drug laden air outlet passage; 35)를 통해 블리스터(3a) 밖으로 이동한다. 약제를 실은 공기 출구 통로(drug laden air outlet passage; 35)가 챔버(22)의 약제를 실은 공기의 입구 포트(drug laden air inlet port; 24)에 연결되어 약제를 실은 공기가 (화살표 "e"로 나타낸 방향으로) 챔버(22)로 축 방향으로 흐른다. 동시에, 깨끗한 바이패스 공기가 접선 방향의 바이패스 공기 입구(26)를 통해서 챔버(22)로 들어가고 (화살표 "b" 방향으로) 챔버(22) 주위를 회전하여 소용돌이(vortex) 또는 사이클론을 형성한다.

본 발명의 구체예는 도 3a 내지 3d에서 설명된다. 이 구체예에서, EP08100886.4에서 기술된 바이패스 공기 사이클론 개념이 상술하고 도 1a 내지 1e에 도시한 흡입 장치의 액추에이터와 결합한다. 이것은 그것을 마우스피스의 범위 내에서 작은 바이패스 공기 사이클론을 통합할 수 있도록 액추에이터를 변경해서 달성된다.

도 3a 내지 3d의 구체예의 액추에이터(40)의 전체적인 외부 외관은 도 1c 내지 1e의 구체예와 크게 변하지 않고 여전히 액추에이터(40)의 주요 몸체(40a)와 일체로 형성된 마우스피스(41)를 포함한다. 그러나, 블리스터 피어싱 헤드(blister piercing head; 42)는 더 이상 마우스피스(9) 안의 일체로 형성된 벽(13) 안에 동심으로 수용되는 관형부(tubular portion; 12)를 가지지 않는다. 대신, 액추에이터(40)는 마우스피스(41) 안에서 정의된 공간 안에 전체적으로 수용되는 주조 인서트(moulded insert; 44)를 장착한 시트(seat; 43)를 가진다. 주조 인서트(moulded insert; 44)는 인서트(insert; 44)의 반대 말단(46a)으로부터 챔버(45)에 이르는 아치형의 접선 방향의 바이패스 공기 통로(tangential bypass air passages; 46)를 가진 원통 형태의 사이클론 챔버(45)를 정의한다. 인서트(insert; 44)의 상부 말단(피어싱 헤드(piercing head; 42)에서 가장 먼 말단)이 사이클론 챔버(45)의 출구에 형성된 메시(mesh; 44a)에서 떨어져 닫히고 반면 인서트(insert; 44)의 저면 말단(피어싱 헤드(piercing head; 42)에서 가장 가까운 말단)이 열려서 사이클론 챔버(45) 및 바이패스 공기 통로(46)가 인서트(insert; 44)의 하부 면을 따라 개구한다. 인서트(insert; 44)가 마우스피스(41)가 액추에이터(40)의 몸체(40a)와 만나는 곳에 형성된 타원형 개구부(49)보다 약간 작은 일반적으로 타원형 플랜지(48)와 함께 일체적으로 주조되어, 마우스피스(41) 안에 수용될 때 플랜지(48)가 실질적으로 개구부(49)를 채운다. 마우스피스(41) 내의 인서트(insert; 44)를 수용하고 위치시키기 위해 개구부(49)의 가장자리에서 직립한 핀(51) 주위에 위치한 러그(50)가 플랜지 가장자리에 제공된다. 인서트(insert; 44)가 마우스피스(41) 안에 위치하면, 각 바이패스 공기 통로(46)의 말단(46a)이 액추에이터(40)의 바이패스 공기 입구 개구부(14)에 가깝다.

도 3c와 3d에서 가장 명확하게 볼 수 있듯이, 인서트(insert; 44)를 거치하는 시트(seat; 43)는 일반적으로 굽은 벽, 바람직하게 아치형 벽(52)에 의해 정의된 디퓨저(diffuser)의 베이스에 형성된다. 마우스피스(41)에 형성된 공간의 범위 내에서 인서트(insert; 44)를 고정하기 위하여, 사이클론 챔버(45)의 축 방향의 길이가 비교적 짧고 바이패스 공기 입구 통로(46)의 높이가 사이클론 챔버(45)의 축 방향의 길이와 동일하거나 사이클론 챔버(45)의 축 방향의 길이보다 약간 짧을 것이다. 그러나 도 13a 내지 13c에서 후술할 것처럼, 바이패스 공기 입구 통로(46)의 치수는 바이패스 사이클론 챔버(45)의 축 방향의 길이에 대하여 변화할 수도 있다. 디퓨저(diffuser; 52)를 전체 생략하여 사이클론 챔버(45)를 길게 형성할 수 있어 사이클론 챔버의 축 방향의 길이가 마우스피스(41)의 전체 높이와 실질적으로 동일한 것도 고안할 수 있다.

도 3a 내지 3d에서, 사이클론 챔버(45) 및 바이패스 공기 흐름 통로(46)의 열린 하부 말단이 인서트(insert; 44)의 플랜지(48)의 크기와 형상이 실질적으로 일치하는 타원형 플레이트(53)에 의해 닫힌다. 플레이트는 제자리에 플레이트(53)를 고정하기 위해 핀(51) 주위에 위치한 러그(54)를 가져서 플레이트는 개구부(49)에 걸쳐 그리고 인서트(insert; 44) 넘어 길게 형성된다. 가늠구멍(55)이 사이클론 챔버(45) 바로 아래에 플레이트(53)를 통과하여 형성된다.

피어싱 헤드(piercing head; 42)는 플레이트(53)의 상부에 위치하고 피어싱 요소(piercing element; 57, 58)의 제1 및 제2 세트를 가지는 몸체(56)를 포함한다. 탭(59, 60)이 구멍(61)이 형성된 몸체(56)의 양쪽의 하부 가장자리에서 길게 형성된다. 각 핀(51)의 상부 말단은 액추에이터(40)에 피어싱 헤드(piercing head; 42)를 부착하도록 플레이트(53)에 몸체(56)를 위치하기 위해 구멍(61)을 통과하여 길게 형성된다.

몸체(56)는 플레이트(53)에서 피어싱 요소(piercing element; 57, 58)를 떨어뜨려 간격을 두는 주변 벽(62)을 가진다. 도 3d에서 가장 명확하게 볼 수 있듯이, 제1 세트의 피어싱 요소(57)가 플레이트(53) 위로 길게 형성되고 개구부(63)가 벽(62)에 형성되어, 블리스터 피어싱 요소(piercing element; 57, 58)가 블리스터 안에 수용될 때, 제1 세트의 피어싱 요소(piercing element; 57)가 상기 개구부(63)를 통해 상기 피어싱 요소(57)를 통과하여 블리스터로 이동한다.

도 2a 및 도 2b을 참조하여 상술한 것처럼, 제2 세트의 피어싱 요소(piercing element; 58)는 플레이트의 가늠구멍(55) 위에 위치하고 벽(62)이 피어싱 요소 및 플레이트(53) 사이의 공간을 둘러싸서 제1 세트의 피어싱 요소(piercing element; 57)를 통해 블리스터로 흐르고 블리스터에 포함된 복용량을 동반하는 공기가 제2 세트의 피어싱 요소(piercing element; 58)에 의해 형성된 개구부를 통해 블리스터 밖으로 이동하고 주변 벽(62)으로 둘러싸인 피어싱 헤드(piercing head; 42)의 일부를 통과하고, 플레이트(53)의 가늠구멍(55)을 통과하여 바이패스 공기 통로(46)를 통해 사이클론 챔버(45)로 들어온, 깨끗한, 약제를 실지 않은 공기와 상호작용하는 사이클론 챔버(45)로 이동한다.

일단 인서트(insert; 44)와 플레이트(53)가 러그(50, 54)와 함께 마우스피스(41) 안에 위치하고, 핀(51) 주위에 위치하고 핀(51)의 상부 말단이 피어싱 헤드(piercing head; 42)의 구멍(61)을 통과하면, 피어싱 헤드(piercing head; 42), 플레이트(53) 및 인서트(insert; 44)를 마우스피스(41) 안에서 제자리에 고정하도록 핀(51)의 팁이 열 등으로 변형될 것이다.

일차 목적이 전달된 복용량의 약제를 입자 사이즈 분산을 조정하는 것인, 도 2a 및 2b을 참조하여 상술한 바이패스 사이클론 개념에 대한 일부 변형이 제안되었다. 더 실질적인 용어에 이런 일반 이론을 통합하기 위하여 도 3a 내지 3d의 액추에이터 어셈블리(actuator assembly)가 어떻게 변경될지 설명하기 전에 그 중 일부를 먼저 일반적으로 고려할 것이다.

도 4에, 도 2a에서 도시한 흡입 장치의 일부의 변경된 횡단면도를 도시한다. 이 구체예에서, 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow) 방향으로 (화살표 "e"의 방향으로) 챔버(72)를 향해 안쪽으로 테이퍼 형상을 가지는 입구 흐름관을 형성하도록 베이스(71)의 입구 포트(70)가 길게 형성된다. 도 4는 테이퍼 형상의 기류 경로 또는 흐름관(70)이 베이스(71)에서 형성된 것으로 도시하더라도, 동일한 효력을 달성하도록 베이스(71) 위에 또는 베이스(71)에 부착되는 피어싱 헤드(piercing head; 73)에 양자택일적으로 또는 부가적으로 형성될 수 있다. 기본적으로, 약제를 실은 공기 흐름 경로(70)가 테이퍼 형상을 가짐에 따라, 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 블리스터 출구에서 사이클론 챔버(72) 입구로 이동할 때 약제를 실은 공기(drug-laden air)를 가속시켜서 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 챔버(72)로 들어갈 때 빠르게 이동하는 것을 보장한다.

테이퍼 형상의 약제를 실은 공기 흐름 경로(70)가 사이클론 챔버(72)의 세로방향의 축 a-a과 동축으로 배열되더라도, 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow)가 동축이 아닌 챔버(72)의 세로방향의 축과 어긋나게(offset) 또는 중심을 달리할(eccentric) 수 있다. 더 바람직하게, 도 4에 도시한 것처럼, 입구 포트(70)가 어긋나서(offset) 입구 포트(70)가 챔버(72) 벽의 내부 표면(72a)에 인접하다. 그 결과, 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 챔버 벽의 내부 표면(72a)에 아주 가깝게 챔버(72)로 들어가고 챔버(72)로 들어오자마자 바이패스 공기 입구(74)를 들어오는 바이패스 공기에서 형성된 소용돌이(vortex)와 직접 상호작용한다. 차동 속도(differential velocities) 및 전단력이 챔버 벽(72a)에 가장 가까울 때 최대가 되어서 약제를 실은 공기의 입구 포트(70)가 사이클론 챔버(72)의 측벽(72a)에 가능한 근접하도록 위치할 때 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 챔버(72)로 들어가는 사이클론의 효력이 가장 크다. 약제 흐름 입구 포트(70)가 축선에서 어긋나 있는지와 상관없이 약제 출구 포트(80)는 사이클론 챔버의 축과 동축이다.

테이퍼 형상의, 가능한 어긋난(offset), 약제 입구 기류 경로만 변형되었더라도, 양자택일적으로 또는 부가적으로 임팩션 요소(impaction element)를 제공할 수 있다. 임팩션 요소(impaction element)의 주요 이익은 장치에 존재하는 큰 약제 입자를 분쇄하는 것이고 그래서 장치에 의해 방출된 복용량의 약제의 입자 크기 분산에 영향을 미친다.

도 4에, (화살표 "F"로 나타낸 것처럼) 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow)가 임팩션 요소(impaction element; 81)의 밑면을 표적으로 이동하도록, 임팩션 요소(impaction element; 81)가 약제를 실은 공기 흐름의 입구 포트(70)의 바로 위의 측벽(72a)에서 길게 형성되는 사이클론 챔버(72) 안에 장착되도록 도시되어 있다. 사이클론 챔버(72)로 들어가는 작은 입자의 일부가 임팩션 요소(impaction element; 81)에 도달하기 전에 사이클론 바이패스 공기 흐름에서 휩쓸리더라도, 큰 입자의 일부가 임팩션 플레이트(impaction plate; 81)를 향해 일반적으로 축 방향으로 이동하고 임팩션 요소(impaction element; 81)의 밑면에 충돌할 것이다. 이것은 입자의 분쇄(deagglomeration)를 원조하고 만약 존재한다면 캐리어 입자로부터 약제 입자를 제거한다. 그것은 또한 사이클론 기류와 거의 또는 전혀 상호작용하지 않는 입구 포트(70)와 출구 포트(80) 사이의 챔버(72)를 바로 통과하여 이동하는 약제의 양을 줄이거나 제거한다. 따라서, 장치를 떠나는 큰 약제 입자 또는 캐리어 입자가 즉시 사이클론 기류에 포함되도록 강제된다.

임팩션 요소(impaction element; 81)는 사이클론 챔버(72) 벽(72a)에서 수직이고 반지름 방향으로 안쪽으로 길게 형성되고 약제를 실은 공기의 입구(70)로부터 챔버(72)로의 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow)의 방향에 대하여 수직으로 길게 형성된 밑면 임팩션 표면(underside impaction surface; 81a)을 가지는 편평한 플레이트, 오목한 플레이트, 볼록한 플레이트 또는 블레이드-유사 부재의 형태를 취한다. 임팩션 요소(impaction element; 81)가 챔버의 측벽(72a)에서 챔버(72)로 길게 형성되기 때문에, 힘이 최대가 되고 임팩션 요소(impaction element; 81)에 퇴적되는 어떤 약제를 세척할 수 있게 원조하는 바이패스 기류에 의해 생성되는 소용돌이(vortex) 안에 임팩션 요소(impaction element; 81)가 위치하고, 그로 인하여 효과적으로 임팩션 요소(impaction element)를 자동세척한다. 약제를 실은 공기(drug-laden air)로 제공되는 볼록한 표면뿐 아니라 90°이상의 각, 약 135°까지의 각이 임팩션 요소(impaction element)에 퇴적되는 약제를 감소시킨다.

공기가 최소 저항으로 그 표면을 향하는 매끄러운 프로파일을 생성하도록 임팩션 요소(impaction element; 81)는 뽀족한 팁(pointed tip)을 향하여 일반적으로 테이퍼 형상을 지니는 가장자리(81b)를 가지고, 그로 인하여 약제가 퇴적되는 것을 막고 사이클론 기류의 붕괴를 최소화한다.

밑면 임팩션 표면(underside impaction surface; 81a)은 이 지역에서 입자 퇴적을 최소화하기 위하여 챔버 벽(16a)과 만나는 곳에 바람직하게 반지름 형태의(radiused) 또는 굽은(curved) 가장자리(82)를 가진다. 임팩션 플레이트(impaction plate; 81) 위를 지나는 사이클론 기류의 붕괴를 최소화하도록 임팩션 플레이트(impaction plate; 81)가 비교적 예각으로, 가능하게 심지어 90°로 챔버 벽(72a)과 만나는 것이 허용되더라도 임팩션 플레이트(impaction plate; 81)의 반대쪽 위를 향하는 표면은 유사하게 둥근 프로파일(profile)을 가진다. 그러나 플레이트(81)의 임팩션 표면(impaction surface; 81a)이 충돌하는 기류에 표면을 제공하는 것도 고안할 수 있다. 예를 들면, 임팩션 표면(impaction surface)은 임팩션 플레이트(impaction plate; 81)가 존재하는 곳에서 기류 방향에 관하여 볼록하거나 오목한 형상의 프로파일(profile)을 가질 수 있다. 약제 복용량에 대한 임팩션 플레이트(impaction plate)의 효력을 변경하기 위하여 임팩션 플레이트(impaction plate; 81)의 치수 및 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow)가 통과해야 하는 임팩션 플레이트(impaction plate; 81) 주위에 개구 영역이 변할 수 있다.

임팩션 플레이트(impaction plate; 81)는 챔버(72)의 축에서 어긋나(offset) 보이더라도, 입구 포트(70)가 동축일 때, 입구 포트(70)의 바로 위에 위치하도록 임팩션 요소(impaction element; 81)가 또한 챔버(72)의 중앙 안에서 동축으로 장착될 수 있어서 임팩션 요소가 챔버(72)를 통과한 사이클론 기류와 상호작용하지 않는 것을 고안할 수 있다. 어긋난(offset) 플레이트(81)와 같이, 기류의 붕괴와 퇴적을 최소화하도록 가장자리(81b)가 테이퍼 형상을 취할 수 있다.

도 4에, 임팩션 요소(impaction element; 81)가 베이스(71)로부터 챔버(72) 높이의 약 1/3에 위치한 것으로 도시되어 있다. 그러나 임팩션 요소(impaction element; 81)는 챔버(81) 내의 어떤 높이에도 위치할 수 있고 챔버(72)의 최상부에 위치할 수 있고 및/또는 다른 구체예에서 다음에 기술한 것에서 명백한 것처럼, 챔버 출구 포트(80)를 형성하는 메시(meah)와 일체로 형성될 수 있다.

일반 용어로 변형을 기술하면서, 임팩션 요소(impaction element) 및/또는 테이퍼 형상의 흐름 입구를 제공하기 위하여 도 3a 내지 도 3d에서 도시한 본 발명의 구체예를 어떻게 변형하였는지 기술한다.

일 구체예에서, 임팩션 요소(impaction element)는 사이클론 챔버(45)의 입구에 그리고 블리스터 출구 바로 뒤에 위치할 수 있다. 도 5에, 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 플레이트(53)의 변경된 버전을 도시한다. 이 구체예에서, 임팩션 요소(impaction element; 84)는 가늠구멍(55)의 주변(55a)으로부터 임팩션 요소(impaction element; 84)를 향하여 상방으로 길게 형성된 레그(leg; 95)에 의해 지지되는 약제 흐름 가늠구멍(55) 위에 짧은 거리로 간격을 둔다. 플레이트(53)가 마우스피스 인서트(mouthpiece insert; 44)에 위치할 때 임팩션 요소(impaction element; 84)가 사이클론 챔버(45) 내에 위치할 것이다.

또는, 임팩션 요소(impaction element)는 사이클론 출구 안에 또는 사이클론 출구와 가깝게 위치할 수도 있다. 예를 들면, 도 6은 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert; 44)의 변경된 버전을 설명한다. 이 구체예에서, 임팩션 요소(impaction element; 86)는 챔버 출구 포트(44a)를 형성하는 메시(mesh)에서 중앙에 형성된다.

도 7a와 7b에 도시한 구체예에서, 인서트(insert; 44)의 다른 변형을 도시한다. 임팩션 요소(impaction element; 87)는 출구 포트(44a) 위에 위치하고, 인서트(insert; 44)에 임팩션 플레이트(impaction plate; 87)를 둘러싸고 임팩션 플레이트(impaction plate; 87)에 충돌한 후에 하우징 부분(88) 밖으로 약제를 실은 공기(drug-laden air)의 흐름을 위한 출구(89)를 가지는 추가의, 원통 형상의 하우징 부분(88)이 제공된다.

상술한 것처럼, 본 발명의 구체예에서 기술된 모든 임팩션 플레이트(impaction plate)는 편평한 형상, 볼록한 형상 또는 오목한 형상의 프로파일(profile)일 수도 있다.

도 8a 및 8b에, 도 3a 내지 3d에서 기술된 피어싱 헤드(piercing head; 42)의 변경된 버전을 보인다. 도 8b에서 가장 명확하게 볼 수 있듯이, 블리스터 피어싱 요소(piercing element; 58)에서 플레이트(53)의 가늠구멍(55)까지 몸체(56)를 통과하여 길게 형성된 흐름 경로(90)는 플레이트(53)를 향하는 방향으로 테이퍼 형상을 가져서, 약제를 실은 공기 흐름(drug laden air flow)이 사이클론 챔버(45)로 통과하기 이전에 가속된다. 약제 입자의 기류 속도를 가속시키는 추가 시간을 허용하기 위하여 피어싱 헤드(piercing head; 42)는 또한 흐름 경로(90)의 길이를 증가시키도록 변경될 수도 있다.

도 9는 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 것과 같은 플레이트(53)의 다른 변경된 버전을 도시한다. 이 구체예에서, 플레이트(53)가 어긋난(offset) 더 작은 가늠구멍(91)를 가져서 약제를 실은 공기(drug laden air)가 챔버의 측벽에 가깝게 챔버(45)로 들어갈 것이다.

도 10은 도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 것과 같은 플레이트(53)의 또 다른 변경된 버전을 보여준다. 이 구체예에서, 도 9에서 것과 같이, 개구부(91)는 어긋나지만(offset), 임팩션 요소(impaction element; 92)가 개구부(91) 주변의 일부에서 직립한 서포트(support; 93)에 의해 개구부(91)로부터 간격을 두어서, 개구부(91)를 통해 사이클론 챔버(45)로 통과하는 약제 입자가 임팩션 요소(impaction element; 92)의 밑면에 바로 충돌한다.

약제 경로의 미세 메시(fine mesh)가 약제 입자를 더 분쇄하는 것을 알아내었다. 도 11에 도시된 구체예에서, 도 3a 내지 3d의 구체예에서 이용된 인서트(insert; 44)가 도시되며 미세 메시(fine mesh; 100)가 사이클론 챔버의 출구에 걸쳐 위치한다. 메시(mesh)의 포어(pore) 크기는 250 미크론 미만이거나 30 내지 150 미크론일 수 있다. 특정 구체예에서, 예를 들면 메시(mesh)는 미세(200㎛ 가늠구멍, 125㎛ 와이어 지름) 또는 조악(500㎛ 가늠구멍, 160㎛ 와이어 지름)할 수 있다.

또는, 도 12에 도시된 것처럼, 메시(mesh; 101)는 플레이트(53)의 가늠구멍을 형성할 수 있어서 약제 복용량이 사이클론 챔버(45)에 들어가자마자 가늠구멍을 통과해야 한다. 분쇄(deagglomeration) 정도를 제어하도록 가늠구멍의 크기 및 전반적인 퍼센트의 개구 영역을 변경하기 위해 메시(mesh)의 치수를 변경할 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 가늠구멍은 너비가 0.2mm 내지 0.5mm 사이인 사각이고, 막대기의 지름은 0.1mm와 0.2mm 사이이다.

상술한 것처럼, 방출된 복용량의 입자 크기 분산을 바꾸도록 사이클론 챔버(45)의 높이, 지름, 입구 단면적 및 출구 단면적을 바꿔서 사이클론 챔버(45)의 크기를 변경할 수 있다. 도 3a 내지 3d에서 기술된 인서트(insert; 44)의 가능한 변경된 버전을 도 13a에 13d에 도시한다. 도 13a에, 챔버가 최대 축 길이를 가지고 디퓨저(diffuser)를 포함하지 않는 액추에이터에 사용되도록 예정된다. 도 13b는 길이가 짧고 비교적 큰 지름의 출구 메시(mesh; 44a)를 가지는 챔버(45)를 포함하는 인서트(insert; 44)가 도시되어 있다. 출구 메시(mesh; 44a)의 지름이 챔버(45)의 지름에 비하여 작다는 것을 제외하고 도 13c의 인서트(insert; 44)는 도 13b와 동일하다.

사이클론 챔버에서 기류 격변(turbulence) 입자 상호 작용을 증가해서 약제 분쇄(drug disaggregation)를 증대할 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들면, 도 14에 도시한 것과 같은, 기류 베인(airflow vane; 94a)을 가지는 스테이터(stator; 94), 도 15에서 도시한 것과 같은, 블레이드(blade; 95a) 형상을 가지는 회전 로터(spinning rotor; 95)와 같은 고정 요소 또는 이동 요소, 또는 도 16에 도시한 것과 같은, 구형 볼 또는 다면 볼(96)과 같은 자유롭게 이동하는 요소를 챔버에 도입할 수 있다.

도 4 내지 16에서 기술된 구체예를 2개 이상을 결합하여 최대 효과를 얻을 수 있다.

도 3a 내지 3d의 구체예에서 사용된 피어싱 헤드(piercing head; 42)의 다른 변경된 버전이 도 17a에 도시된다. 흐름 경로(101)가 테이퍼 형상을 가지고 어긋나서(offset) 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 챔버(45)의 측벽에 가까운 챔버(45)로 그리고 챔버의 세로방향의 축에서 떨어져 들어갈 것이다.

도 18a 내지 18c는 블리스터 피어싱 헤드(blister piercing head; 42)로부터 사이클론 챔버(45)까지의 약제 흐름 경로가 증가하여 약이 블리스터 및 사이클론 챔버(45) 사이를 더 이동하고 흐름을 가속하기 위하여 사이클론 챔버(45)를 향하여 그 단면적이 감소하는 도 3a 내지 도 3d의 구체예의 변형된 버전을 도시한다. 약제 흐름 경로는 또한 사이클론 챔버(45)의 세로방향의 축에서 어긋난(offset) 것으로 도시된다. 도 18a 내지 18c에서 볼 수 있듯이, 이것은 디퓨저(diffuser; 52)를 제거해서 피어싱 요소(piercing element; 57, 58)와 사이클론 챔버(44)의 입구 포트 사이의 추가 공간을 남겨놓기 위하여 인서트(insert; 44)가 마우스피스(41) 더 이동되어 달성된다. 도 18에 도시된 것처럼, 인서트(insert)의 플랜지(48)는 플레이트(53)에서 간격을 두고 바이패스 공기 통로(46)를 닫고 사이클론 챔버(45)에 입구를 제공하기 위하여 중간 플레이트(102)가 인서트(insert; 44)에 위치한다. 늘어난 약제 흐름 경로를 제공하기 위하여 관(103)이 중간 플레이트와 플레이트(53) 사이에서 길게 형성된다. 관(103)은 테이퍼 형상이며 사이클론 챔버(45)의 세로방향의 축에서 어긋나(offset) 있다. 블리스터 피어싱 헤드(blister piercing head; 42)는 일반 방법으로 플레이트(53) 위에 위치하고 또한 블리스터 피어싱 헤드는 관(102)에 의해 형성된 테이퍼 형상의 어긋난(offset) 흐름 경로와 만나고 블리스터 피어싱 헤드를 통하여 길게 형성된 (도 17a 및 도 17b의 구체예에서 도시된 것처럼) 테이퍼 형상의 어긋난(offset) 흐름 경로를 가지며, 그로 인하여 블리스터와 사이클론 챔버(45) 사이의 늘어난 약제 흐름 경로를 제공한다.

도 19a 내지 19c는 도 3a 내지 3d에서 도시한 구체예의 또 다른 변경된 버전을 도시한다. 이 구체예에서, 디퓨저(diffuser; 52)가 제거되고 사이클론(45)이 확대되어 사이클론이 마우스피스(41)의 전체 높이까지 효과적으로 길게 형성된다. 임팩션 요소(impaction element; 105)는 사이클론(45)의 약제 출구(44a)에서 인서트(insert; 44)와 함께 형성된다.

도 20a 내지 20c는 도 3a 내지 3d에서 도시한 구체예의 또 다른 변경된 버전을 도시한다. 이 구체예에서, 분쇄 메시(disaggregation mesh; 106)가 플레이트(53)에 형성되어 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 사이클론 챔버(45)로 들어가는 때 약제를 실은 공기(drug-laden air)가 피어싱 헤드(piercing head; 42)의 출구의 메시(mesh)를 통과한다. 이전 구체예와 같이, 임팩션 플레이트(impaction plate; 105)가 사이클론 챔버(45)의 출구에 제공될 수도 있다.

도 21a 내지 21c는 도 3a 내지 3d에 도시한 구체예의 다른 변경된 버전을 도시한다. 이 구체예는 관(103)에 의해 제공된 흐름 경로가 늘어난 것이 도 18a 내지 18c의 구체예와 유사하다. 그러나, 또한 이 구체예에 사이클론 챔버(45)의 출구에 사이클론 챔버(45)의 벽에서 길게 형성된 어긋난(offset) 임팩션 플레이트(impaction plate; 107)가 제공된다.

도 22는 각각 사이클론의 출구에 편평한 임팩션 플레이트(impaction plate)를 가지는 장치 및 사이클론의 입장에 미세 분쇄 메시(fine deagglomerating mesh)를 가지는 장치인, 도 3a 내지 도 3d에서 기술한 구체예를 위한, 각 단계에 있어 미리 결정된 공기역학적인 입자 크기 수집 커트 점을 가지는 다단식 집진기(multi-stage impinger)를 입자 지름에 대한 퇴적을 비교하는 그래프이다. 사이클론 출구 포트에 배치된 임팩션 플레이트(impaction plate) 또는 사이클론 입구 포트의 미세 메시(fine mesh)가 많이 폐에 퇴적되는 낮은 단계를 향해 입자 크기 분산을 이동시키는 것을 도울 수 있다는 것을 고려해야 한다.

본 발명의 흡입기를 이용하여 다양한 의약품이 단독으로 투여될 수 있다. 그런 약제는 천식(asthma), 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases; cOPd), 호흡기 감염(respiratory infections), 비염(rhinitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 코 질환 및 코 장애(nasal diseases 및 disorders); 일반 및 특이 조건(general 및 specific conditions). 전달 위치로서 폐 또는 비강에 관련된 전신병(systemic disease)의 치료에 적당한 약제를 포함한다. 그런 약제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예로서 다음을 들 수 있다: 카르모테롤(carmoterol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 레발부테롤(levalbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 페프로테롤(reproterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 리미테롤(rimiterol), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 인다카테롤(indacaterol), 터부탈린(terbutaline), 오르시프레날린(orciprenaline), 클렌부테롤(clenbuterol), 밤부테롤(bambuterol), 프로카테롤(procaterol), 브록사테롤(broxaterol), 피쿠메테롤(picumeterol), 비톨테롤(bitolterol) 등과 같은 β2-작용제(β2-agonists); 에페드린(ephedrine) 및 이소프레날린(isoprenaline)과 같은 비선택성 β-각성제(non-selective β-stimulants); 메틸산틴(methylxanthine), 테오필린(theophylline), 아미노필린(aminophylline), 콜린 티오필리네이트(choline theophyllinate), 및 선택적 PDE 이소엔자임 저해제(selective PDE isoenzyme inhibitors)와 같은 PDE 저해제(phosphodiesterase (PDE) inhibitors), 밀리논(milrinone) 및 모타피존(motapizone) 등과 같은 PDE 3 저해제(PDE 3 inhibitors); 로리프람(rolipram), 키로미라스트(cilomilast), 로프루미라스트(roflumilast), 옥레미라스트(oglemilast) 및 ONO 6126와 같은 PDE 4 저해제(PDE 4 inhibitors); 자르다베린(zardaverine) 및 토라페트린(tolafentrine) 등과 같은 PDE 3/4 저해제(PDE 3/4 inhibitors); 테오필린(theophylline) 등과 같은 HDAC2 유도제(inducers of HDAC2); 아트로핀(atropine), 히오신(hyoscine), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 이프라트로피움(ipratropium), 티오트로피움(tiotropium), 옥시트로프리움(oxitroprium), NVA237, 피렌제핀(pirenzepine), 텔렌제핀(telenzepine) 등을 포함하는 무스카린성 수용체(muscarinic receptor)(M1, M2, 및 M3) 길항제를 포함하는 항콜린제(anticholinergics); 크로로글리케이트(cromoglycate) 및 케토티펜(ketotifen) 등과 같은 비만세포 안정화제(mast cell stabiliser); 네도크로밀(nedocromil) 등과 같은 기관지 항염증제(bronchial anti-inflammatory agent); , 예를 들면, 베클로네타손(beclometasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루티카손(fluticasone), 부데소니드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 로플레포니드(rofleponide), 트리암시노론(triamcinolone), 부티소코트(butixocort), 모메타손(mometasone) 및 시클레소니드(ciclesonide) 등과 같은 스테로이드(steroids); 메토드렉사이드(methotrexate), 레플루노미드(leflunomide), 테리플로노미드(teriflunomide) 및 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) 등과 같은 disease modifying agent; 세티리진(cetirizine), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 아크리바스틴(acrivastine), 테르페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 아젤라스틴(azelastine), 레보카바스틴(levocabastine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 신나리진(cinnarizine), 프로메타진(promethazine), 사이클리진(cyclizine) 및 미조라스틴(mizolastine) 등과 같은 히스타민 유형 1 수용체 길항제(histamine type 1 receptor antagonists); 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 감염 백신(예를 들면 aerugen®) 만니톨(mannitol), 데누포솔(denufosol), 글루타티온(glutathione), N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine), 아미카신(amikacin), 두라마이신(duramycin), 젠타마이신(gentamycin), 토브라미이신(tobramycin), 도나아제 알파(dornase alfa), 알파 1-안티트립신(alpha 1-antitripsin), 헤파린(heparin), 덱스트란(dextrans), 카프레오마이신(capreomycin), 반코마이신(vancomycin), 메로페넴(meropenem), 시프로프록사신(ciprofloxacin), 피페라실린(piperacillin) 및 리팜피신(rifampicin) 등과 같은 항균제(antibacterial agent) 또는 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 및/또는 결핵 치료(tuberculosis treatment)를 위한 약제; N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine) 및 암브록솔(ambroxol) 등과 같은 cOPd 및 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 치료를 위한 점액용해제(mucolytic agents); 히스타민 유형 2 수용체 길항제(stamine type 2 receptor antagonists); 타키키닌 뉴로키닌 길항제(tachykinin neurokinin antagonists); 알모트립탄(almotriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 수마트리판(sumatritpan), 엘레트립탄(eletriptan), 및 플로바트립탄(frovatriptan) 등과 같은 트립탄(triptans); 아포몰핀(apomorphine), 드로나비놀(dronabinol), 디하이드록에르고타민(dihydroergotamine) 및 록사핀(loxapine) 등과 같은 신경계 질환 약제(neurological agent); 포스카르네트(foscarnet), 아클로비어(acyclovir), 팜시클로버(famciclovir), 바라아클로비어(valacyclovir), 간시클로버(ganciclovir), 시도포버(cidofovir) 등과 같은 항바이러스제(antiviral agent); 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine); 리반비린(ribavirin); 자나미버(zanamivir) 및 오셀타마버(oseltamavir) 및 프레코나릴(pleconaril), 프로테아제 저해제(protease inhibitors) (예를 들면, 루프린트리버(ruprintrivir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir) 및 사퀴나르버(saquinavir)), 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors) (예를 들면, 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 스타부딘(stavudine), 잘시타빈(zalcitabine), 및 지도부딘(zidovudine)), 및 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) (예를 들면, 네비라핀(nevirapine) 및 에파비렌즈(efavirenz)); α1/α2 아드네날린수용체 작용제(adrenoceptor agonists), (예를 들면, 프로필헤세드린(propylhexedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 에페드린(ephedrine), 슈에도에페드린(pseudoephedrine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라하이드로졸린(tetrahydrozoline), 자일로메타졸린(xylometazoline), 트라마졸린(tramazoline), 및 에틸노르에피네프린(ethylnorepinephrine)); 혈소판 응집억제제/항염증제(platelet aggregation inhibitors/anti-inflammatory agents), (예를 들면, 베미파린(bemiparin), 에녹사파린(enoxaparin), 헤파린(heparin); 항감염제(anti-infectives), (예를 들면, 세팔로스파린(cephalosporins), 페니시린(penicillins), 테트라사이클린(tetracyclines), 매크로라이드(macrolides), 베타-락탐(beta-lactams), 플로오로퀴놀론(flouroquinolones), 스트렙토마이신(streptomycin), 술폰아미드(sulphonamides), 아미노글리코사이드(aminoglycosides) (예를 들면, 토브라미이신(tobramycin)), 도리페넴(doripenem), 펜타미딘(pentamidine), 코리스티메테이트(colistimethate), 및 아즈트레오남(aztreonam); 조루(premature ejaculation)를 포함한 성건강, 성불구 치료제; 예를 들면, 아포몰핀(apomorphine), VR776, 뇌의 5HT- 및 노르아드레날린-매개 경로를 통해 작용하는 약제(agents that acts via 5HT- 및 noradrenergic-mediated pathways in the brain), 류프롤리드(leuprolide), 및 PDE 5 저해제 (예를 들면, 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 및 바르데나필(vardenafil); 항류코트리엔제(leukotriene modifiers), 예를 들면, 지레우톤(zileuton), 펜레우톤(fenleuton), 테폭살린(tepoxalin), 몬테루카스트(montelukast), 자피루카스트(zafirlukast), 온타졸라스트(ontazolast), 압루카스트(ablukast), 프란루카스트(pranlukast), 베루카스트(verlukast), 및 이라루카스트(iralukast); iNOS 저해제(inducible nitric oxide synthase inhibitors); 항진균제(antifungals), 예를 들면, 암포테리신 b(amphotericin b), 나타마이신(natamycin), 및 니스타틴(nystatin); 진통제(analgesics), 예를 들면, 코데인(codeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 에르고타민(ergotamine), 펜타닐(fentanyl), 칸나비노이드(cannabinoids), 및 모르핀(morphine); 불안완화제(anxiolytics)/항우울제(antidepressive agents), 예를 들면, 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 벤조디아제핀 유도체(benzodiazepine derivatives), 디아제팜(diazepam), 미다조람(midazolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 클로바잠(clobazam), 알프라조람(alprazolam), 클로나제팜(clonazepam), 플루라제팜(flurazepam), 조라제팜(zolazepam); 트립테아제 및 엘라스타제 저해제(tryptase and elastase inhibitors); 베타-2 인테그린 길항제(beta-2 integrin antagonists); 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(adenosine receptor agonists or antagonists), 예를 들면, 아데노신 2 작용제(adenosine 2 agonists); 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers), 예를 들면, 갈로파밀(gallopamil), 및 딜티아젬(diltiazem); 프로스타시클린 유사체(prostacyclin analogues), 예를 들면, 일로프로스트(iloprost); 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonist), 예를 들면, LU-135252; 사이토카인 길항제(cytokine antagonists), 예를 들면, 케모킨(chemokine) 길항제 및 저해제 및 modifiers of cytokine synthesis including modifiers 및 inhibitors of the pro-inflammatory transcription factor 및 NFkb의 제어제 및 저해제를 포함하는 사이토카인 합성 제어제; 인터루킨(interleukins) 및 인터루킨(interleukins)의 저해제, 예를 들면, 알데스류킨(aldesleukin); ㅊ치치료 단백질 및 치료 펩타이드, 예를 들면, 인슐린(insulin), 인슐린 아스파르트(insulin aspart), 인슐린 글루리신(insulin glulisine); 인슐린 리스프로(insulin lispro), 중성(neutral), 레귤러(regular) 및 용해성(soluble) 인슐린, 이소판 인슐린(isophane insulins), 인슐린 아연(insulin zinc), 프로타민 아연 인슐린(protamine zinc insulin), 인슐린 유사체(insulin analogues), 아킬화된 인슐린(acylated insulin), 인슐린 글라긴(insulin glargine), 인슐린 디터머(insulin detemir), 글루카곤(glucagon), 글루카곤-유사 펩티드(glucagon-like peptides), 및 엑센딘(exendins); 효소(enzymes), 예를 들면, 도나아제 알파(dornase alfa); 전신성 활성 거대분자(systemically active macromolecules), 예를 들면, 인간 성장호르몬(human growth hormone), 류프롤리드(leuprolide), 알파-인터페론(alpha-interferon), 성장 요소(growth factors) (예를 들면, 인슐린-유사 성장 요소 유형 1(insulin-like growth factor type 1)), 호르몬, 예를 들면, 에피네프린(epinephrine), 테스토스테론(testosterone), 및 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone) 및 유사체 (예를 들면, Ostabolin-c);; 골다공증 치료제(osteoporosis agents), 예를 들면, 비스포스포네이트(bisphosphonates) ; 항암제(anticancer agents), 예를 들면, 안트라시클린(anthracyclines), 도속루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 에피루비신(epirubicin), 메토드렉사이드(methotrexate), 택산(taxanes), 파클리택셀(paclitaxel), 도세택셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 빈크리스틴(vincristine) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil); 항응혈제(anticoagulants), 예를 들면, 혈액 요소(blood factors) 및 blood factor constructs, 예를 들면, FVⅢ-Fc 및 FIX-Fc;, 예를 들면, FVⅢ-Fc; 면역조절제(immunomodulator)s, 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporine), 시롤리무스(sirolimus), 및 타크롤리무스(tacrolimus); 증식억제 면역 억제제(antiproliferative immunosuppressants), 예를 들면, 아자티오프린(azathioprine), 및 mycophenolate mofetil; 사이토키닌(cytokines) (예를 들면, 인터페론(interferons), 인터페론 β, 인터루킨(interleukins), 및 인터루킨 길항제 및 저해제); 핵산(nucleic acids); 백신(vaccines), 예를 들면, 플루미스트(flumist); 항비만제(anti-obesity agents); diagnostics 및 유전자 치료(gene therapies). 약제가 캐리어 분자 또는 캐리어 분자들에 연결되고 및/또는 프로드러그(prodrug), 염의 형태로, 에스테르로서, 또는 용매(solvates)로서, 활성제 또는 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 이용될 수 있음은 기술분야의 숙련된 자에게 명확할 것이다.

본 발명에 따르는 흡입기는 또한 둘 이상의 다른 활성제 또는 약제를 조합하여 전달할 수도 있다. 언급될 수도 있는 두 약제의 특정한 조합은 스테로이드와 β2-작용제의 조합을 포함한다. 그런 조합의 예로서, 베틀로메타손(beclomethasone) 및 포르모테롤(formoterol); 베틀로메타손(beclomethasone) 및 살메테롤(salmeterol); 플루티카손(fluticasone) 및 포르모테롤(formoterol); 플루티카손(fluticasone) 및 살메테롤(salmeterol); 부테소니드(budesonide) 및 포르모테롤(formoterol); 부테소니드(budesonide) 및 살메테롤(salmeterol); 플루니솔리드(flunisolide) 및 포르모테롤(formoterol); 플루니솔리드(flunisolide) 및 살메테롤(salmeterol); 시크레소니드(ciclesonide) 및 포르모테롤(formoterol); 시크레소니드(ciclesonide) 및 살메테롤(salmeterol); 모메타손(mometasone) 및 포르모테롤(formoterol); 및 모메타손(mometasone) 및 살메테롤(salmeterol);을 들 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 흡입기는 또한 3개의 다른 활성제 또는 약제의 조합을 전달하기 위하여 이용될 수도 있다.

적당히, 약제가 캐리어 분자 또는 캐리어 분자들에 연결되고 및/또는 프로드러그(prodrug), 염의 형태로, 에스테르로서, 또는 용매(solvates)로서, 활성제 또는 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 이용될 수 있음은 기술분야의 숙련된 자에게 명확할 것이다.

약제 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 하나 이상의 항콜린성 제제(anticholinergic agents) 1, 바람직하게 하나의 항콜린성 제제(anticholinergic agents) 1를 포함될 수 있다.

항콜린성 제제(anticholinergic agents) 1은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다:

a) 티오트로피움(tiotropium) 염 1a,

b) 화학식 1c의 화합물

여기서,

a는 다음에서 선택된 이중결합 그룹을 나타내며;

X^-는 단일 음전하를 가지는 음이온을 의미하며, 바람직하게 음이온은 플루오라이드(fluoride), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 요오드화물(iodide), 설페이트(sulphate), 포스페이트(phosphate), 메탄술포네이트(methanesulphonate), 니트레이트(nitrate), 말레이트(maleate), 아세테이트(acetate), 시트레이트(citrate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 옥살레이트(oxalate), 숙시네이트(succinate), 벤조에이트(benzoate) 및 p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulphonate)로 이루어진 그룹에서 선택되며,

R¹ 및 R²는 동일하거나 다를 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필 중에서 선택된 그룹을 의미하며, 하이드록시 또는 불소에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 비치환된 메틸이고;

R³, R⁴ R⁵ 및 R⁶은 같거나 다를 수 있고, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, cN, cF₃ 또는 NO₂를 의미한다;

R⁷은 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -cH₂-F, -cH₂-cH₂-F, -0-cH₂-F, -0-cH₂-cH₂-F, -cH₂-OH, -cH₂-cH₂-OH, cF₃, -cH₂-OMe, -cH₂-cH₂-OMe, -cH₂-Oet, -cH₂-cH₂-Oet, -O-cOMe, -O-cOet, -Q-cOcF₃, -Q-cOcF₃, 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다;

c) 화학식 1d의 화합물

여기서,

여기서, a, X ^- , R ¹ 및 R ² 는 상술한 것과 같은 의미를 지니며,

동일하거나 다를지도 있는, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ 및 R ¹² 의 그룹 중 적어도 하는 수소가 아니라는 조건으로, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ 및 R ¹² 는 수소, 메틸 , 에틸, 메틸 옥시, 에틸옥시 , 하이드록시 , 불소, 염소, 브롬, cN , cF ₃ 또는 NO ₂ 을 의미하고,

d) 화학식 1e의 화합물

여기서,

여기서, a와 X-는 상술한 것과 같은 의미를 지니고,

R¹⁵는 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, -cF₃, cHF₂ 또는 불소를 의미하며;

R^1' 및 R^2'은 동일하거나 다를 수 있고, c₃-c₆-사이클로알킬(c₃-c₆-cycloalkyl), 하이드록시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 c₁-c₅-알킬을 의미하며, 또는

R^1' 및 R^2'은 둘 다 -c₃-c₅-알킬렌-레그(-c₃-c₅-alkylene-bridge)를 의미하고;

R¹³, R¹⁴, R^13' 및 R^14'은 동일하거나 다를 수 있고, 수소, -c₁-c₄-알킬, -c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂ 또는 할로겐을 의미하며,

e) 화학식의 화합물 1f

여기서,

여기서, X는 위에 언급되는 것과 같은 의미를 지니며,

d 및 b는 동일하거나 다를 수도 있고, 바람직하게는 동일하며, -O, -S, -NH, -cH₂, -cH=cH, 또는 -N(c₁-c₄-알킬)을 의미하고;

R¹⁶은 수소, 하이드록시, -c₁-c₄-알킬, -c₁-c₄-알킬옥시, -c₁-c₄-알킬렌-할로겐, -O-c₁-c₄-알킬렌-할로겐, -c₁-c₄-알킬렌-OH, -cF₃, cHF₂, -c₁-c₄-알킬렌-c₁-c₄-알킬옥시, -O-cOc₁-c₄-알킬, -O-cOc₁-c₄-알킬렌-할로겐, -c₁-c₄-알킬렌-c₃-c₆-시클로알킬, -O-cOcF₃ 또는 할로겐을 의미하며;

R¹ ^" 및 R² ^"은 동일하거나 다를 수도 있고, -c₃-c₆-시클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 -c₁-c₅-알킬을 의미하거나,

R¹ ^" 및 R² ^"은 둘 다 -c₃-c₅-알킬렌-레그를 의미하고;

R¹⁷, R¹⁸, R^17' 및 R^18'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, -c₁-c₄-알킬, c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂ 또는 할로겐을 의미하며;

R^X 및 R^X'는 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, c₁-c₄-알킬, c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂ 또는 할로겐을 의미하거나,

R^X 및 R^X'는 둘 다, 단일 결합 또는 레그 -O, -S, -NH, -cH₂, -cH₂-cH₂-, -N(c₁-c₄-알킬), -cH(c₁-c₄-알킬) 및 -c(c₁-c₄-알킬)₂에서 선택된 레그 그룹을 의미하며,

f) 화학식 1g의 화합물

여기서, X-는 상술한 것과 같은 의미를 지니며;

a'은 다음에서 선택되는 이중 결합을 의미하고

R¹⁹는 하이드록시, 메틸, 하이드록시메틸, 에틸, -cF₃, cHF₂ 또는 불소를 의미하며;

R^1' ^" 및 R² ^"'은 동일하거나 다를 수 있고, c₃-c₆-시클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 c₁-c₅-알킬을 의미하거나,

R^1' ^" 및 R² ^"'은 둘다 -c₃-c5-알킬렌-레그를 의미하며;

R²⁰, R²¹, R^20' 및 R^21'은 동일하거나 다를 수 있고, 수소, -c₁-c₄-알킬, -c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂ 또는 할로겐을 의미한다.

화학식 1c의 화합물은 종래기술 (WO02/32899)에 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1c의 화합물의 투여를 포함하며,

X^-는 브롬을 의미하고;

R¹ 및 R²는 동일하거나 다를 수도 있으며, 메틸 및 에틸에서 선택된 그룹, 바람직하게는 메틸을 의미하고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 메틸, 메틸옥시, 염소 또는 불소를 의미하고;

R⁷은 약학적으로 허용가능한 부형제와 선택적으로 결합된, 수소, 메틸 또는 불소를 의미한다.

화학식 1c의 화합물이 특이 중요하며, a는 다음에서 선택된 이중 결합기를 의미한다

화학식 1c의 화합물은 개별 광학 이성질체(optical isomer), 개별 거울상이성질체(enantiomer) 또는 그들의 라세미체(racemates)의 혼합물의 형태로 선택적으로 투여될 수 있다.

다음의 화학식 1c는 본 발명에 따른 방법 내의 특히 중요히다:

tropenol 2,2-diphenylpropionic acid ester methobromide,

scopine 2,2-diphenylpropionic acid ester methobromide,

scopine 2-fluoro-2,2-diphenyl아세트산(acetic acid) ester methobromide 및

tropenol 2-fluoro-2,2-diphenyl아세트산(acetic acid) ester methobromide.

화학식 1d의 화합물은 종래기술 (WO 02/32898)에 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1d의 화합물의 투여를 포함하며,

a는 다음에서 선택된 이중 결합 그룹을 의미하고

X^-는 브롬을 의미하며;

약학적으로 허용가능한 부형제와 선택적으로 결합된, 동일하거나 다를지도 있는, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²의 그룹 중 적어도 하는 수소가 아니라는 조건으로, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 수소, 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소를 의미한다.

다음의 화학식 1d의 화합물은 본 발명에 따른 방법 내에서 특히 중요하다:

tropenol 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilic acid ester methobromide,

scopine 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilic acid ester methobromide,

scopine 4,4'-difluorobenzilic acid ester methobromide,

tropenol 4,4'-difluorobenzilic acid ester methobromide,

scopine 3,3'-difluorobenzilic acid ester methobromide 및

tropenol 3,3'-difluorobenzilic acid ester methobromide.

본 발명에 따른 약제 조성물은 선택적으로 개별 광학 이성질체(optical isomer), 개별 거울상이성질체(enantiomer) 또는 그들의 라세미체(racemates)의 혼합물의 형태의 화학식 1d의 화합물을 포함할 수도 있다.

화학식 1e의 화합물은 종래 기술 (WO 03/064419)에 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1e의 화합물의 투여를 포함하며,

a는 다음에서 선택된 이중 결합 그룹을 의미하고

X^-는 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide) 및 메탄술포네이트(methanesulphonate)에서 선택된 음이온, 바람직하게는 브로마이드(bromide)를 의미하며;

R¹⁵는 하이드록시, 메틸 또는 불소, 바람직하게는 메틸 또는 하이드록시를 의미하고;

R^1' 및 R^2'은 동일하거나 다를 수도 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 의미하며,

R¹³, R¹⁴, R^13' 및 R^14'은 동일하거나 다를 수도 있고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 수소, -cF₃, -cHF₂ 또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소를 의미한다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1e의 화합물의 투여를 포함하며,

a는 다음에서 선택된 이중 결합 그룹을 의미하고

X^-는 브로마이드(bromide)를 의미하며;

R¹⁵는 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸을 의미하고;

R¹³, R¹⁴, R^13' 및 R^14'은 동일하거나 다를 수도 있고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 수소 또는 불소를 의미한다.

다음의 화학식 1e의 화합물은 본 발명에 따른 방법 내에서 특히 중요하다:

tropenol 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide;

tropenol 9-fluoro-fluorene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-fluoro-fluorene-9-carboxylate methobromide;

tropenol 9-methyl-fluorene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-methyl-fluorene-9-carboxylate methobromide.

본 발명에 따른 약제 조성물은 선택적으로 개별 광학 이성질체(optical isomer), 개별 거울상이성질체(enantiomer) 또는 그들의 라세미체(racemates)의 혼합물의 형태의 화학식 1e의 화합물을 포함할 수도 있다.

화학식 1f의 화합물은 종래기술 (WO 03/064418)에 공지되어 있다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1f의 화합물의 투여를 포함하며,

X^-는 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide) 또는 메탄술포네이트(methanesulphonate), 바람직하게 브로마이드(bromide)를 의미하고;

d 및 b는 동일하거나 다를 수 있고, 바람직하게는 동일하며, -O, -S, -NH 또는 -cH=cH-를 의미하며;

R¹⁶은 수소, 하이드록시, -c₁-c₄-알킬, -c₁-c₄-알킬옥시, -cF3, -cHF2, 불소, 염소 또는 브롬을 의미하고;

R¹ ^" 및 R² ^"는 동일하거나 다를 수 있으며, 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬으로 선택적으로 치환될 수 있는 -c₁-c₄-알킬을 의미하거나,

R¹ ^" 및 R² ^"는 모두 -c₃-c₄-알킬렌-레그를 의미하며;

R¹⁷, R¹⁸, R^17' 및 R^18'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, -c₁-c₄-알킬, -c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂, 불소, 염소 또는 브롬을 의미하고;

R^X와 R^X'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, -c₁-c₄-알킬, c-c₁-c₄-알킬옥시, 하이드록시, -cF₃, -cHF₂, cN, NO₂, 불소, 염소 또는 브롬을 의미하거나,

R^X와 R^X'은 모두 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 단일결합 또는 -O, -S, -NH- 및 -cH₂-에서 선정된 레그 그룹을 의미한다.

d 및 b는 동일하거나 다를 수 있고, 바람직하게는 동일하며, -S 또는 -cH=cH-를 의미하며;

R¹⁶은 수소, 하이드록시 또는 메틸을 의미하고;

R¹ ^" 및 R² ^"는 동일하거나 다를 수 있으며, 메틸 또는 에틸을 의미하며;

R¹⁷, R¹⁸, R^17' 및 R^18'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, -cF₃,또는 불소, 바람직하게는 수소를 의미하고;

R^X와 R^X'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소, -cF₃ 또는 불소, 바람직하게 수소를 의미하거나,

R^X와 R^X'은 모두 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 단일결합 또는 -O-의 레그 그룹을 의미한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1f의 화합물의 투여를 포함하며,

X^-는 브로마이드(bromide)를 의미하고;

d 및 b는 -cH=cH-를 의미하며;

R¹⁶은 수소, 하이드록시 또는 메틸을 의미하고;

R¹ ^" 및 R² ^"는 메틸을 의미하며;

R¹⁷, R¹⁸, R^17' 및 R^18'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소 또는 불소, 바람직하게 수소를 의미하고;

R^X와 R^X'은 동일하거나 다를 수도 있고, 수소 또는 불소, 바람직하게 수소를 의미하거나,

다음의 화학식 1f의 화합물은 본 발명에 따른 방법 내에서 특히 중요하다:

cyclopropyltropine benzilate methobromide;

cyclopropyltropine 2,2-diphenylpropionate methobromide;

cyclopropyltropine 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylate methobromide;

cyclopropyltropine 9-methyl-fluorene-9-carboxylate methobromide;

cyclopropyltropine 9-methyl-xanthene-9-carboxylate methobromide;

cyclopropyltropine 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide;

cyclopropyltropine methyl 4,4'-difluorobenzilate methobromide.

본 발명에 따른 약제 조성물은 선택적으로 개별 광학 이성질체(optical isomer), 개별 거울상이성질체(enantiomer) 또는 그들의 라세미체(racemates)의 혼합물의 형태의 화학식 1f의 화합물을 포함할 수도 있다.

화학식 1g의 화합물은 종래 기술 (WO 03/064417)에 공지되어 있다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1g의 화합물의 투여를 포함하며,

a'은 다음에서 선택되는 이중 결합을 의미하고;

X^-는 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide) 또는 메탄술포네이트(methanesulphonate), 바람직하게 브로마이드(bromide)를 의미하며;

R¹⁹는 하이드록시 또는 메틸을 의미하고;

R^1' ^" 및 R² ^"'은 동일하거나 다를 수 있고, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸을 의미하며;

R²⁰, R²¹, R^20' 및 R^21'은 동일하거나 다를 수 있고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 수소, -cF₃, -cHF₂ 또는 불소, 바람직하게는 수소 또는 불소를 의미한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 방법은 화학식 1g의 화합물의 투여를 포함하며,

a'은 다음에서 선택되는 이중 결합을 의미하고;

X^-는 브로마이드(bromide)를 의미하며;

R¹⁹는 하이드록시 또는 메틸, 바람직하게는 메틸을 의미하고;

R³, R⁴, R^5' 및 R^4'은 동일하거나 다를 수 있고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 수소 또는 불소를 의미한다.

다음의 화학식 1g의 화합물은 본 발명에 따른 방법 내에서 특히 중요하다:

tropenol 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylate methobromide;

tropenol 9-methyl-xanthene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-methyl-xanthene-9-carboxylate methobromide;

tropenol 9-ethyl-xanthene-9-carboxylate methobromide;

tropenol 9-difluoromethyl-xanthene-9-carboxylate methobromide;

scopine 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylate methobromide.

본 발명에 따른 약제 조성물은 선택적으로 개별 광학 이성질체(optical isomer), 개별 거울상이성질체(enantiomer) 또는 그들의 라세미체(racemates)의 혼합물의 형태의 화학식 1g의 화합물을 포함할 수도 있다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 알킬 그룹은 1 내지 5의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형(unbranched) 알킬 그룹이다. 예를 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸. 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹은 또한 선택적으로 약어 Me, et, Prop 또는 bu로 표시할 수 있다. 다른 규정이 없는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 또한 프로필 및 부틸 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, 부틸은 이소부틸, sec.부틸 및 tert.-부틸 등을 포함한다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 시클로알킬 그룹은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 지방족 고리 그룹이다. 이들은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl) 및 시클로헥실(cyclohexyl) 그룹이다. 본 발명에 따르면 시클로프로필은 본 발명의 범위 안에서 특히 중요하다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 알킬렌 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 이중-결합 알킬 레그가다. 예는 다음을 포함한다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌.

다른 규정이 없는 한, 알킬렌-할로겐은 할로겐에 의해 단일치환된(mono-substituted), 이치환된(disubstituted), 또는 삼치환된(trisubstituted), 바람직하게는 이치환된(disubstituted), 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 이중결합 알킬 레그가다. 그러므로, 다른 규정이 없는 한, 용어 알킬렌-OH 그룹은 하이드록시에 의해 단일치환된, 이치환된, 또는 삼치환된, 바람직하게는 단일치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 이중결합 알킬 레그가다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 알킬옥시 그룹은 산소 원자를 통해 연결되는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹이다. 예로서, 다음을 들 수 있다: 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시(propyloxy) 또는 부틸옥시(butyloxy). 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시 그룹은 또한 약어로서 MeO, etO, PropO 또는 buO로 선택적으로 표시할 수도 있다. 다른 규정이 없는 한, 정의 프로필옥시 및 부틸옥시는 또한 프로필옥시 및 부틸옥시 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시, iso-프로필옥시을 포함하며, 부틸옥시는 iso-부틸옥시, sec.부틸옥시 및 tert.-부틸옥시 등등을 포함한다. 용어 알콕시(alkoxy)는 또한 용어 알킬옥시 대신에 본 발명의 범위 안에서 가능하게 이용될 수도 있다. 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시는 또한 메톡시, 에톡시, 프로폭시(propoxy) 또는 부톡시(butoxy)로 선택적으로 표현할 수도 있다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 알킬렌-알킬옥시는 일칼옥시 그룹에 의해, 단일치환된, 이치환된 또는 삼치환된, 바람직하게는 단일치환된, 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 이중-결합 알킬 레그가다.

다른 규정이 없는 한, 이용된 -O-cO-알킬 그룹은 에스테르 그룹을 통해 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 에스테르 그룹의 카르보닐카본(carbonylcarbon)에 직접 결합한다. 용어 -O-cO-알킬-할로겐 그룹은 유사하게 이해되어야 한다. 그룹 -O-cO-cF₃는 트리플루오르아세테이트(trifluoroacetate)를 의미한다.

현재 본 발명의 범위 내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 다른 규정이 없는 한, 불소와 브롬이 바람직한 할로겐이다. 그룹 cO는 카르보닐기 그룹을 표시한다.

본 발명의 한 측면은 하나의 저장소(reservoir)에 포함된 복수의 복용량을 포함하는 흡입 장치에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양상에서, 흡입 장치는 다중-복용량 블리스터 팩에 복수의 복용량을 포함한다. 본 발명의 다른 양상에서 흡입 장치는 블리스터 스트립의 형태의 다중-복용량 블리스터 팩을 포함한다.

본 발명에 따른 흡입장치는 분말 혼합물의 형태로 바람직하게 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에 화학식 1의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 흡입가능한 분말 혼합물을 제조하기 위해 이용되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 다음과 같다: 단당류(예를 들면 글루코오스 또는 아라비노오스(arabinose)), 이당류(예를 들면 락토오스, 사카로오스, 말토오스, 트레할로스(trehalose)), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란(dextrans), 폴리알코올(polyalcohols)(예를 들면, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예를 들면 염화 나트륨, 탄산 칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게, 단당류 또는 이당류가 이용되며, 반면에 락토오스 또는 글루코오스의 이용은 바람직하게 그들의 하이드레이트(hydrate)의 형태로 이용된다. 본 발명의 목적을 위해, 락토오스 및 트레할로스가 특히 바람직한 부형제이며, 반면에 락토오스, 바람직하게는 그 모노하이드레이트(monohydrate)의 형태는 가장 바람직하다.

화학식 1의 화합물은 라세미체, 거울이성질체 또는 그 혼합물의 형태로 이용될 수도 있다. 라세미체에서 거울이성질체의 분리는 종래 기술에서 알려진 방법을 이용하여 실행될 수도 있다(예를 들면 카이랄 단계에서의 크로마토그래피 등등).

선택적으로, 본 발명에 따른 흡입장치는 화학식 1의 한 화합물 이외에, 다른 유효 성분을 포함하는 분말 형태로 약제의 복수의 1회 용량을 포함한다.

바람직하게 알부테롤(albuterol), 밤부테롤(bambuterol), 비톨테롤(bitolterol), 브록사테롤(broxaterol), 카르부테롤(carbuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 헥소프레날린(hexoprenaline), 이부테롤(ibuterol), 이소에타린(isoetharine), 이소프레날린(이소프레날린(isoprenaline)), 레보살부타몰(levosalbutamol), 마부테롤(mabuterol), 메루아드린(meluadrine), 메타프로테레놀(metaproterenol), 오르시프레날린(orciprenaline), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 페프로테롤(reproterol), 리미테롤(rimiterol), 리토드린(ritodrine), 살메테롤(salmeterol), 살메파몰(salmefamol), 소테레노트(soterenot), 술폰테롤(sulphonterol), 티아라미드(tiaramide), 터부탈린(terbutaline), 톨루부테롤(tolubuterol), cHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfone amide, 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one,4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl] -amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone, 1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4 -hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2 -[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-0X0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-one, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 및 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol으로 이루어진 그룹에서 선택되는 β2 작용제로서, 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 그들의 하이드레이트이다.

본 발명에 따르면 더 바람직한 β2 작용제 2는 밤부테롤(bambuterol), 비톨테롤(bitolterol), 카르부테롤(carbuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 헥소프레날린(hexoprenaline), 이부테롤(ibuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 페프로테롤(reproterol), 살메테롤(salmeterol), 술폰테롤(sulphonterol), 터부탈린(terbutaline), 톨루부테롤(tolubuterol), 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone, 1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-0X0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-one, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 및 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol로 이루어진 그룹에서 선택되며, 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 그들의 하이드레이트이다.

바람직하게, 본 발명에 따른 조성물 내에서 이용되는 베타모세체 2는 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol), 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol에서 선택되며, 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 그들의 하이드레이트이다. 위에서 언급되는 베타모사체 중에서 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 그들의 하이드레이트인 포르모테롤(formoterol)이라고, 살메테롤(salmeterol), 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 및 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one가 특히 바람직하다. 상술한 베타모세체의 화합물에서 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 그들의 하이드레이트인 포르모테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol)이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 베타모세체 2의 약학적으로 허용가능한 산부가 염의 예는 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulphuric acid), 인산(phosphoric acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), 아세트산(acetic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid), 젖산(lactic acid), 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 1-하이드록시-2-나트탈렌카프복시산, 4-페닐신남산(4-phenylcinnamic acid), 5-(2.4-difluorophenyl)salicylic acid 또는 말레산(maleic acid)이다. 바람직하게는, 상술한 산의 혼합물이 염 2를 제조하는데 이용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 설페이트(sulphate), 포스페이트(phosphate), 푸마레이트(fumarate), 메탄술포네이트(methanesulphonate), 4-페닐신나메이트(4-phenylcinnamate), 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트(5-(2.4-difluorophenyl) salicylate), 말레이트(maleate) 및 크시나포에이트(xinafoate)에서 선택된 베타모사체 2의 염이 바람직하다. 살메테롤(salmeterol)의 경우, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 설페이트(sulphate), 4-페닐신나메이트(4-phenylcinnamate), 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트(5-(2.4-difluorophenyl)salicylate) 및 크시나포에이트(xinafoate)에서 선택된 염이 특히 바람직하다. 특히 4-페닐신나메이트(4-phenylcinnamate), 5-(2.4-디플루오로페닐)살리실레이트(5-(2.4-difluorophenyl)salicylate) 및 크시나포에이트(xinafoate)가 바람직하다. 포르모테롤(formoterol)의 경우, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 설페이트(sulphate) 및 푸마레이트(fumarate), 특히 하이드로클로라이드(hydrochloride) 및 포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate)와 같은, 푸마레이트(fumarate)에서 선택된 염이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르면, 베타모사체 2로서 바람직하게 살메테롤(salmeterol), 포르모테롤(formoterol), 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 및 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-one의 염이 바람직하게 이용된다. 물론 살메테롤(salmeterol)와 포르모테롤(formoterol) 염이 특히 중요하다. 용어 베타모사체 2에 대한 표현은 관련된 거울이성질체 또는 그 혼합물에 대한 표현을 포함한다. 본 발명에 따른 약제 조성물에서, 화합물 2는 그들의 라세미체, 거울이성질체 또는 그 혼합물의 형태로 존재할 수도 있다. 라세미체에서 거울이성질체의 분리는 종래 기술(예를 들면 카이랄 단계에서의 크로마토그래피 등에 의하여)에서 알려진 방법을 이용하여 수행한다. 화합물 2가 그 거울이성질체의 형태로 이용되는 경우에, c-OH 그룹에 R 구조의 거울이성질체를 이용하는 것이 특히 바람직하다.

선택적으로, 본 발명에 따른 흡입장치는 화학식 1의 화합물 이외에 다른 유효 성분으로 스테로이드 3을 포함하는, 분말형태의 다수의 용량의 약제를 포함한다.

그런 약제 조성물에서 스테로이드 3은 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 유도체 및 그들의 솔베이트 및/또는 하이드레이트인, 프레드니소론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 부틱소코트 프로피오네이트(butixocort propionate), RPR-106541, 플루니솔리드(flunisolide), 베틀로메타손(beclomethasone), 트리암키노론(triamcinolone), 부테소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 시크레소니드(ciclesonide), 로플레포니드(rofleponide), ST-126, 덱사메타손(dexamethasone), (S)-fluoromethyl 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionate, (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)6α,9α-difluoro-l 1β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1, 4-diene-17β-carbothionate 및 etiprednol-dichloroacetate(bNP- 166)에서 선택된다.

특히 바람직한 약제 조성물에서 스테로이드 3은 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 유도체 및 그들의 솔베이트 및/또는 하이드레이트인, 플루니솔리드(flunisolide), 베틀로메타손(beclomethasone), 트리암키노론(triamcinolone), 부테소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 시크레소니드(ciclesonide), 로플레포니드(rofleponide), ST-126, 덱사메타손(dexamethasone), (S)-fluoromethyl 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionate, (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)6α,9α-difluoro-llβ-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothionate, 및 etiprednol-dichloroacetate으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

특히 바람직한 약제 조성물에서, 선택적으로, 라세미체, 거울이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer)의 형태로 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 및 그들의 유도체 및 그들의 솔베이트 및/또는 하이드레이트인, 스테로이드 3은 부테소니드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 모메타손(mometasone), 시크레소니드(ciclesonide), (S)-fluoromethyl 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothionate 및 etiprednol-dichloroacetate으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

스테로이드 3의 어떤 표현도 존재할 수 있는 모든 염 또는 유도체, 그들의 하이드레이트 또는 솔베이트를 표현하는 것을 포함한다. 스테로이드 3의 가능한 염 및 유도체의 예는, 나트륨염 또는 칼륨염 등과 같은, 알칼리 금속염, 술포벤조아네이트(sulphobenzoates), 포스페이트(phosphates), 이소니코티네이트(isonicotinates), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionates), 디하이로젠 포스페이트(dihydrogen phosphate), 팔미테이트(palmitates), 피발레이트(pivalates) 또는 푸르케이트(furcates)일 수 있다.

선택적으로, 본 발명에 따른 흡입장치는 화학식 1의 화합물 이외에, 상술한 베타모사체 2 중 하나 및 상술한 스테로이드 3 중 하나를 포함하는, 분발 형태의 복수의 용량의 약제를 포함할 수 있다.

따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하우징 및 블리스터 스트립을 포함하는 흡입 장치에 관한 것으로, 스트립은 사용자가 복용량의 약제를 흡입하도록 블리스터를 여는 수단과 각 블리스터를 연속적으로 정렬하도록 이동가능하며, 각 블리스터는 분말 형태의 약학 조성물을 포함하고, 약학 조성물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 하우징 및 블리스터 스트립을 포함하는 흡입 장치에 관한 것으로, 스트립은 사용자가 복용량의 약제를 흡입하도록 블리스터를 여는 수단과 각 블리스터를 연속적으로 정렬하도록 이동가능하며, 하우징은 블리스터 스트립 및 스트립의 파괴된 블리스터의 코일을 수용하는 챔버를 포함하고, 스트립의 블리스터가 파괴됨에 따라 챔버는 파괴된 블리스터의 코일이 블리스터 스트립에 의해 초기에 점유된 챔버의 공간 이상을 점유하도록 형성되며, 각 블리스터는 분말 형태의 약제 조성물을 포함하며 약제 조성물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 흡입가능한(inhalable) 분말의 범위 안에서 부형제의 최대 평균 입자는 250㎛까지이며, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 더 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 때때로 상술한 부형제에 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 가진 미세 부형제 단편(finer excipient fraction)을 추가하는 것이 적합하게 보일 수도 있다. 이 미세 부형제는 또한 상술한 가능한 부형제의 그룹에서 선택된다. 이런 미세 부형제는 여기에 기술된 가능한 부형제에서 선택되며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 암모늄 클로라이드(ammonium chloride), 암모늄 오소포스페이트(ammonium orthophosphate), 암모늄 설페이트(ammonium sulfate), 바륨 클로라이드 디하이드레이트(barium chloride dihydrate), 칼슘 락테이트 펜타하이드레이트(calcium lactate pentahydrate), 구리 설페이트 펜타하이드레이트(copper sulfate pentahydrate), 마그네슘 살리실레이트 테트라하이드레이트(magnesium salicylate tetrahydrate), 마그네슘 설페이트 헵타하이드레이트(magnesium sulfate heptahydrate), 칼륨 비설페이트(potassium bisulfate), 칼륨 브로마이드(potassium bromide), 칼륨 크로메이트(potassium chromate), 칼륨 디하이드로겐 오소포스페이트(potassium dihydrogen orthophosphate), 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(sodium acetate trihydrate), 나트륨 브로모이리데이트 도데카하이드레이트(sodium bromoiridate dodecahydrate), 나트륨 카로보네이트 데카하이드레이트(sodium carbonate decahydrate), 나트륨 플루오라이드(sodium fluoride), 나트륨 하이드로겐 오소포스페이트 도데카하이드레이트(sodium hydrogen orthophosphate dodecahydrate), 나트륨 메타페리오데이트 트라하이드레이트(sodium metaperiodate trihydrate), 나트륨 메타포스페이트 트리하이드레이트(sodium metaphosphate trihydrate), 나트륨 메타포스페이트 헥사하이드레이트(sodium metaphosphate hexahydrate), 나트륨 설파이트 헵타하이드레이트(sodium sulfite heptahydrate), 나트륨 설페이트 헵타하이드레이트(sodium sulfate heptahydrate), 나트륨 설페이트 데카하이드레이트(sodium sulfate decahydrate), 나트륨 티오설페이트 펜타하이드레이트(sodium thiosulfate pentahydrate), 아연 설페이트 헵타하이드레이트(zinc sulfate heptahydrate) 및 그 조합에서 선택된 염을 포함한다. 바람직하게, 염은 무정형 또는 무수결정 상태이다.

예로서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 하기에서 기술한 방법에 의해서 얻어질 수 있다.

마지막으로, 본 발명에 따라 흡입가능한 분말을 제조하기 위해서, 부형제 혼합물에 바람직하게 0.5 내지 10㎛의, 더 바람직하게는 1 내지 6㎛의 평균 입자 크기를 가진 미분된(micronised) 유효 성분 I-, 및 선택적으로 2 및/또는 3이 첨가된다. 분쇄하고(grinding), 미분하고(micronising) 최종적으로 성분을 혼합하여 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조하는 공정은 종래 기술에 공지되어 있다.

분말 형태의 약제 조성물의 제조방법이 예를 들면 WO 02/30390, WO 03/017970, 또는 WO 03/017979에 개시되어 있을 수 있다. WO 02/30390, WO 03/017970, 및 WO 03/017979의 내용은 본 특허출원에 참조로서 완전히 통합된다.

하나의 예로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 아래에 기술한 바와 같은 방법으로 얻어질 수도 있다.

먼저, 부형제 및 유효 성분을 적당한 혼합 용기에 넣는다. 이용된 유효 성분의 평균 입자 크기는 0.5 내지 10㎛, 바람직하게 1 내지 6㎛, 더 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 부형제 및 유효 성분은 0.1 내지 2mm, 바람직하게 0.3 내지 1mm, 더 바람직하게 0.3 내지 0.6 mm의 매쉬의 크기를 가지는 체 또는 과립화 체를 이용하여 바람직하게 첨가된다. 바람직하게, 부형제를 먼저 넣고 나서 유효 성분을 혼합 용기에 추가한다. 이 혼합 공정 동안 2개 구성요소가 배치에 바람직하게 추가된다. 그것은 교대층에 2 구성요소를 체로 거르는 것이 바람직하다. 유효 성분과 부형제는 2 구성요소가 추가되고 있는 동안에도 혼합될 수 있다. 그러나, 바람직하게 일단 2 구성요소가 층층이 체로 걸려진 후에만 혼합된다.

상술한 과정에서 이용된 화학적으로 제조된 이용된 유효 성분이 이미 전에 언급한 입자 크기를 가진 결정 형태로 획득할 수 없는 경우, 상술한 매개변수에 따르는 입자 크기로 갈 수 있다(소위 미분(micronising)).

다음의 청구항의 용어에 포함되는 본 발명의 많은 변형 및 수정은 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이며 이전의 설명은 본 발명의 바람직한 구체예로서만 기술된 것으로 간주되어야 한다.

Claims

실질적으로 원형 단면의 사이클론 챔버(cyclone chamber); 상기 챔버의 양쪽에 위치한 입구 포트 및 출구 포트; 및 상기 챔버로 깨끗한 공기가 흐르는 바이패스 공기 입구;를 포함하는 에어로졸화 장치(aerosolising device)를 포함하며, 상기 입구 포트와 상기 출구 포트 사이에서 상기 챔버를 통해 약제를 실은 공기(drug laden air)가 흐르며,
상기 바이패스 공기 입구를 통해 챔버로 들어온 공기가 상기 입구 포트 및 상기 출구 포트 사이를 흐르는 약제를 실은 공기(drug laden air)와 상호작용하는 사이클론(cyclone)을 상기 챔버에서 형성하도록 상기 바이패스 공기 입구가 형성되는 분말형 약제의 흡입가능한 에어로졸을 생성하는 흡입기.
제1항에 있어서,
바이패스 공기가 상기 바이패스 공기 입구를 통해 상기 사이클론 챔버의 벽에 대해 실질적으로 접선 방향으로 상기 챔버로 들어오도록 상기 바이패스 공기 입구가 형성되는 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서,
두 개의 정반대의 바이패스 공기 입구가 형성되어 바이패스 공기가 상기 사이클론 챔버의 벽에 대해 실질적으로 접선 방향으로 각 상기 바이패스 공기 입구를 통해 상기 챔버로 들어오는 흡입기.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 입구 포트에 연결되는 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)을 더 포함하며, 약제를 실은 공기(drug laden air)가 상기 사이클론 챔버로 들어가기 전에 상기 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)을 통과하는 흡입기.
제4항에 있어서,
상기 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)은 상기 입구 포트를 향하는 방향으로 적어도 부분적으로 테이퍼(taper) 형상을 가지는 흡입기.
제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 입구 포트는 상기 사이클론 챔버의 세로 방향의 축에서 어긋나는(offset) 흡입기.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
임팩션 요소(impaction element)를 더 포함하며, 상기 임팩션 요소(impaction element)는 약제를 실은 공기(drug laden air) 내의 적어도 일부 약제 입자가 충돌하도록 위치하는 흡입기.
제7항에 있어서,
상기 임팩션 요소(impaction element)는 상기 사이클론 챔버 내에 위치하는 흡입기.
제8항에 있어서,
상기 임팩션 요소(impaction element)는 상기 입구 포트 위에 위치하여 약제 입자가 상기 사이클론 챔버로 들어올 때 상기 임팩션 요소(impaction element)에 충돌하는 흡입기.
제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 임팩션 요소(impaction element)는 약제를 실은 공기(drug laden air)가 상기 입구 포트를 통해 상기 챔버로 들어오는 방향에 대해 실질적으로 수직인 평면에 형성된 임팩션 표면(impaction surface)을 포함하는 플레이트(plate)를 포함하는 흡입기.
제10항에 있어서,
상기 플레이트(plate)는 블레이드(blade)를 포함하며, 상기 챔버에서 기류의 붕괴를 최소화하도록 상기 블레이드(blade)의 가장자리는 모서리가 깍이거나(chamfered) 테이퍼(taper) 형상으로 형성되는 흡입기.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
제5항을 인용할 때, 상기 임팩션 요소(impaction element)는 어긋난(offset) 상기 입구 포트의 측벽에서 반지름 방향으로 안쪽으로 길게 형성되어 상기 임팩션 요소(impaction element)이 상기 바이패스 공기 입구로 들어온 바이패스 공기에서 형성도니 사이클론 기류(cyclonic airflow) 내에 바로 위치하는 흡입기.
제12항에 있어서,
상기 임팩션 요소(impaction element)는 약제 입자가 충돌하는 임팩션 표면(impaction surface)을 포함하며, 상기 임팩션 표면(impaction surface)은 매끄러운 곡면으로 길게 형성된 상기 챔버의 측면과 만나는 흡입기.
제7항에 있어서,
상기 출구 포트는 메시(mesh)로 형성된 흡입기.
제14항에 있어서,
상기 임팩션 요소(impaction element)는 메시(mesh)로 형성된 흡입기.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 입구 포트는 분쇄 메시(deagglomerating mesh)로 형성되어 약제를 실은 공기(drug laden air)가 상기 메시(mesh)를 통해 상기 사이클론 챔버로 이동하는 흡입기.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입할 1회 복용량의 약제를 포함하는 천공가능한(puncturable) 블리스터를 수용하는 하우징 및 상기 하우징에 회전가능하게 부착된 액추에이터를 더 포함하며, 상기 액추에이터는 1회 복용량의 약제를 흡입하는 마우스피스 및 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)를 포함하고, 상기 액추에이터는 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)가 상기 블리스터의 덮개를 천공하도록 회전하며, 상기 사이클론 챔버는 상기 액추에이터에 위치하는 흡입기.
제17항에 있어서,
상기 하우징은 흡입할 1회 복용량의 약제를 포함하는 블리스터의 스트립을 수용하도록 형성되며, 상기 액추에이터는 각 블리스터가 연속하여 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)에 정렬하여 이동하도록 형성되어 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)가 정렬된 블리스터의 덮개를 천공하는 흡입기.
제17항 또는 제18항에 있어서,
상기 마우스피스에 위치하는 액추에이터 인서트(actuator insert)를 더 포함하며 상기 사이클론 챔버 및 상기 바이패스 공기 입구는 상기 인서트(insert)에 의해 형성되는 흡입기.
제19항에 있어서,
상기 출구 포트는 상기 인서트(insert)에 형성되는 흡입기.
제19항 또는 제20항에 있어서,
상기 사이클론 챔버 및 상기 바이패스 공기 입구는 상기 인서트(insert)에 오목부(recess)를 포함하며, 상기 액추에이터는 상기 마우스피스에 위치하고 상기 오목부(recess)를 닫도록 상기 인서트(insert) 위에 길게 형성되는 플레이트(plate)를 포함하는 흡입기.
제21항에 있어서,
상기 입구 포트는 상기 플레이트(plate)에 상기 사이클론 챔버로 약제를 실은 공기(drug laden air)가 흐르는 가늠구멍(apperture)을 포함하는 흡입기.
제22항에 있어서,
상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)가 상기 액추에이터에 부착되며 상기 플레이트(plate) 위에 형성되는 흡입기.
제23항에 있어서,
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항을 인용할 때, 상기 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)이 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)에 적어도 부분적으로 형성되는 흡입기.
제24항에 있어서,
상기 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)이 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member) 및 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)로부터 상기 사이클론 챔버의 입구 포트까지 형성된 통로에 형성되는 흡입기.
제24항 또는 제25항에 있어서,
상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)는 상기 플레이트(plate) 위에 형성된 제1 피어싱 요소(piercing element) 및 상기 플레이트(plate)의 상기 가늠구멍(aperture) 위에 형성된 제2 피어싱 요소(piercing element)를 포함하는 몸체를 포함하고, 약제를 실은 공기 흐름관(drug laden air flow conduit)은 블리스터 밖으로 약제를 실은 공기(drug laden air)가 이동하도록 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)를 통과하고 상기 플레이트(plate)의 상기 가늠구멍(aperture)을 통과하여 형성되는 흡입기.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
제6항 내지 제10항 어느 한 항을 인용할 때, 상기 임팩션 요소(impaction element)는 상기 플레이트(plate)의 상기 가늠구멍(aperture) 위에 형성된 부재(member)를 포함하며, 상기 부재(member)는 상기 플레이트(plate)에서 직립하는 레그(leg)에 의해 지지되는 흡입기.
제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
제15항을 인용할 때, 상기 분쇄 메시(deagglomerating mesh)는 상기 플레이트(plate)에 형성되는 흡입기.
제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터에 위치결정 핀(locating pin) 및 상기 인서트(insert)에 연동 러그(cooperating lug) 및 상기 마우스피스 내에 상기 인서트(insert) 및 상기 플레이트의 위치를 결정하는 플레이트를 더 포함하는 흡입기.
제29항에 있어서,
상기 액추에이터에 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)의 위치를 결정하기 위해 상기 블리스터 피어싱 부재(blister piercing member)는 상기 인서트(insert) 및 상기 플레이트(plate) 위에서 상기 핀에 위치하는 흡입기.
제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클론 챔버는 실질적으로 상기 마우스피스의 전체 높이에 대해 축 방향으로 형성되는 흡입기.
제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터는 상기 사이클론 챔버의 출구에 디퓨저(diffuser)를 포함하는 흡입기.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사이클론 챔버에 위치한 분쇄 요소(deaggregating element)를 더 포함하는 흡입기.
제33항에 있어서,
상기 분쇄 요소(deaggregating element)는 복수의 베인(vane)을 포함하는 흡입기.
제33항에 있어서,
상기 분쇄 요소(deaggregating element)는 사용자가 마우스피스로 흡입할 때 상기 사이클론 챔버에서 회전하는 블레이드 요소(bladed element)를 포함하는 흡입기.
제33항에 있어서,
상기 분쇄 요소(deaggregating element)는 상기 사이클론 챔버 내에서 자유롭게 이동가능한 흡입기.
첨부된 도면을 참조하여, 실질적으로 상술한 것과 같은 흡입기.