KR20110067135A - 축합환 유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

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Abstract

혈장 요산치 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈장 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 하기 식(I)로 표시되는 축합환 유도체, 그 프로드러그, 또는 그 염 등에 관한 것이다. 식(I) 중, X1, X2는 CH 또는 N;환 U는 아릴 또는 헤테로아릴;m은 0~2의 정수;n은 0~3의 정수; R1은 수산기, 아미노 또는 C1-6알킬; R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 등이다.

Description

축합환 유도체 및 그 의약용도{FUSED-RING DERIVATIVE AND MEDICAL APPLICATION OF SAME}
본 발명은 의약품으로서 유용한 축합환 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈청 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
요산은 인간에 있어서의, 푸린체 대사의 최종산물이다. 많은 포유류에서는 인간과 상이하게 간장의 요산 산화 효소(우리카아제)에 의해 요산이 또한 알란토인으로 분해되어, 신장으로부터 배설된다. 인간에 있어서의 요산 배설의 주된 경로는 신장이며, 약2/3가 요중에 배설되고, 나머지는 대변으로 배설된다. 요산 산생이 과잉이 되거나, 요산 배설이 저하되는 것에 의해 고요산혈증이 일어난다. 고요산혈증은 요산 산생 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에 있어서의 치료약이 선택되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
요산 산생 과잉형 고요산혈증에서는, 요중 요산 배설량이 증가하고 있으며, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 요중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석의 합병을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로, 요산 산생 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리고, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로프리놀이 사용된다.
요산은 식사 유래 및 내인성으로 산생된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다아제에 의한 산화를 받아서 산생된다. 알로프리놀은 크산틴옥시다아제 저해제로서 개발되어, 의료현장에서 사용되고 있는 유일한 요산 생성 억제약이다. 그러나, 알로프리놀은 고요산혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되고 있는 반면, 중독 증후군(과민성 혈관염), 스티븐스존슨 증후군, 박탈성 피부염, 재생불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 심각한 부작용도 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서 알로프리놀이 핵산 유사 구조를 가지고, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
한편, 요산 배설 저하형 고요산혈증에서는, 요산의 배설이 저하되고 있으며, 요산과 동일한 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시프리놀을 대사물로 하는 알로프리놀을 사용하면, 옥시프리놀의 배설도 저하되고, 간 장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙적으로, 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그러나, 이들 요산 배설 촉진약은 위장 장애나 요로결석 등의 부작용도 발현한다. 특히 벤즈브로마론은 특이체질 환자의 경우에는 전격성 간염을 일으키는 경우도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 및 6 참조).
이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용제한이나 심각한 부작용이 존재한다고 일컬어져, 사용하기 쉬운 고요산혈증 등의 치료약의 개발이 절실히 요망되고 있다.
요산은 주로 신장으로부터 배설되는데, 신장에 있어서의 요산의 동태에 대해서는 지금까지 신피질로부터 조제한 미쇄융모막 소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 7 및 8 참조). 인간에 있어서 요산은 신장 사구체를 자유롭게 통과하고, 근위요세관에 있어서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀져 있다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).
최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코드하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 본 유전자에 의해 코드되는 트랜스포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT패밀리에 속하는 12회 막관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현하고, 또한 인간 신장 조직 절편에서의 근위요세관 관강측에 있어서 국소존재함이 확인되었다. 제노푸스 난모세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 취입이 나타났다. 또한 그 요산 취입은 락트산, 피라진카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 취입이 저해되는 것도 분명해졌다. 따라서, 막소포를 사용한 실험에 의해 예상되고 있던, urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에서의 요산 재흡수에 있어서 중요한 역할을 하는 수송체인 것이 분명해졌다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).
또, URAT1과 질환의 관계에 대해서도 분명하게 되어 있다. 특발성 신성 저요산혈증은 신장에 있어서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하고, 혈청 요산치가 낮은 값을 나타내는 질환이다. 이 질환에 있어서는, 요로결석이나 운동후 급성 신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신성 저요산혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 이상의 점에서도 URAT1이 혈중 요산치의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.
따라서, URAT1 저해 활성 작용을 가지는 물질은 높은 혈중 요산치가 관여하는 질환, 즉, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
고요산혈증의 치료시에 요산 생성 억제약인 알로프리놀과 요산 배설 촉진 작용을 가지는 약제와의 병용에 의해, 알로프리놀 단독에 비해, 보다 강력한 혈청 요산치의 저하가 확인된 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 및 12 참조). 즉, 종래의 단제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않은 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해, 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한, 요산 배설 저하형 고요산혈증에 대해서는 혈중 요산치를 저하시킴으로써 요중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독 치료에 의한 요로결석의 위험이 경감된다고 생각된다. 또, 혼합형 고요산혈증에 대해서도 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제 작용과 요산 배설 촉진 작용을 겸비하는 약제는 매우 유용한 고요산혈증 등의 예방 또는 치료제가 된다고 기대된다.
또한, 크산틴옥시다아제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 겸비하는 화합물로서, 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 13 참조). 또, 요산 배설 촉진 작용을 가지는 화합물로서, 비아릴 또는 디아릴에테르 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
축합환이 카르복시기를 가지는 방향환과 결합한 화합물로서, 예를 들면, HIV 치료 작용을 가지는 나프탈렌 유도체(특허문헌 2 참조)나 혈압 저하 작용을 가지는 퀴놀린 유도체(특허문헌 3 참조) 등이 알려져 있지만, 본 발명의 축합환 유도체와는 구조가 상이하고, 또, 본 발명의 축합환 유도체가 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 통풍이나 고요산혈증 등의 혈청 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
일본 특허 공개 2000-001431호 공보 국제공개 95/33754호 팜플렛 유럽 특허 공개 0569013호 명세서
타니구치 아츠오 외 1명, 모던 피지션, 2004년, 24권 제8호, p.1309-1312 오기노 카즈히데 외 2명, 일본임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.197-201 Hideki Horiuchi 외 6명, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070 야마나카 히사시 외 2명, 고요산혈증과 통풍, 메디컬리뷰사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111 Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003년, 349권, p.1647-1655 Ming-Han H. Lee 외 3명, Drug Safety, 2008년, 31권, p.643-665 Francoise Roch-Ramel 외 2명, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805 Francoise Roch-Ramel 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p.839-845 Gim Gee Teng 외 2명, Drugs, 2006년, 66권, p.1547-1563 Atsushi Enomoto 외 18명, Nature, 2002년, 417권, p.447-452 S Takahashi 외 5명, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p.572-575 M.D.Feher 외 4명, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325 Zhifeng Yu 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p.169-175
본 발명은 요산 생성 억제 작용을 가지는 혈청 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 식(I)로 표시되는 축합환 유도체가, 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 나타내고, 혈청 요산치를 현저하게 저하시키는 점에서, 신규의 혈청 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
〔1〕식(I)
Figure pct00001
〔식 중,
X1 및 X2는 독립하여, CH 또는 N;
환 U는 C6아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;
m은 0~2의 정수;
n은 0~3의 정수;
R1은 수산기, 할로겐 원자, 아미노 또는 C1-6알킬(m이 2일 때, 2개의 R1은 상이해도 된다);
R2는 (1)~(11):
(1) 할로겐 원자;
(2) 수산기;
(3) 시아노;
(4) 니트로;
(5) 카르복시;
(6) 카르바모일;
(7) 아미노;
(8) 각각 독립하여, 치환기군 α로부터 선택되는 임의의(바람직하게는 1~3개의) 기를 가지고 있어도 되는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C1-6알콕시;
(9) 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C2-6알키닐, C1-6알킬술포닐, 모노(디)C1-6알킬술파모일, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐옥시, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C2-7아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일, 모노(디)C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 C1-6알킬티오;
(10) 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노, 옥시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일 및 C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C3-8시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C5-8시클로알케닐 또는 5~8원환 헤테로시클로알케닐;
(11) 각각 독립하여, 할로겐 원자, 수산기, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일 및 C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C6아릴, C6아릴옥시, C6아릴카르보닐, 5 또는 6원환 헤테로아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴옥시, 5 또는 6원환 헤테로아릴카르보닐, C6아릴아미노, C6아릴(C1-6알킬)아미노, 5 또는 6원환 헤테로아릴아미노 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴(C1-6알킬)아미노;의 어느 하나이며 (n이 2 또는 3일 때, R2는 각각 상이해도 되고, 또한, 2개의 R2가 이웃한 원자에 결합하여 존재하고, 독립하여, 각각 C1-6알콕시를 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시인 경우는, 결합하는 원자와 함께 5~8원환을 형성해도 된다.);
치환기군 α는, 불소 원자; 수산기; 아미노; 카르복시; 각각 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알콕시, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬술포닐아미노, C2-7아실아미노 및 C1-6알콕시카르보닐아미노; 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기, 아미노, 옥시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일 및 C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C3-8시클로알킬 및 3~8원환 헤테로시클로알킬; 및, 각각 독립하여, 할로겐 원자, 수산기, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일 및 C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C6아릴 및 5 또는 6원환 헤테로 아릴이다〕로 표시되는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔2〕 X1이 CH인, 상기 〔1〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔3〕 X2가 CH인, 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔4〕 환 U가 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피라졸 또는 티오펜환인 상기 〔1〕 내지 〔3〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔5〕 m이 0이거나, 또는 m이 1이며, 또한, 환 U가 하기 식:
Figure pct00002
(식 중, R1a는 수산기;아미노; 또는 C1-6알킬이며, A는 축합환과의 결합을, B는 카르복시와의 결합을 각각 나타낸다)로 표시되는 어느 하나의 환인, 상기 〔4〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔6〕 환 U가 티아졸환인 상기 〔5〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔7〕 환 U가 피리딘환인 상기 〔5〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔8〕 R1a가 메틸기이며, n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 불소 원자를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬인, 상기 〔6〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔9〕 m이 0이거나; m이 1이며, R1a가 수산기이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 불소 원자를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬인, 상기 〔7〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔10〕 n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 혹은 C1-6알콕시인, 상기 〔1〕 내지 〔7〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔11〕 n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자; 또는 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 혹은 C1-6알콕시이며, 환 U가 티아졸 또는 피리딘환인, 상기 〔10〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔12〕 m이 0인 상기 〔1〕 내지 〔11〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔13〕 n이 0인 상기 〔1〕 내지 〔12〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔14〕 n이 1~3이며, R2가 불소 원자인, 상기 〔10〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔15〕 식(Ib)
Figure pct00003
〔식 중, R21은 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며, R22는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R23은 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며, R24는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R11은 수소 원자 또는 메틸기이다〕로 표시되는, 상기 〔11〕에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔16〕 크산틴옥시다아제 저해약인, 상기 〔1〕 내지 〔15〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;
〔17〕 상기 〔1〕 내지 〔15〕중 어느 하나에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물;
〔18〕 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인, 상기 〔17〕에 기재된 의약조성물;
〔19〕 고요산혈증의 예방 또는 치료용인, 상기 〔18〕에 기재된 의약조성물;
〔20〕 혈장 요산치 저하약인, 상기 〔17〕에 기재된 의약조성물;
〔21〕 요산 생성 억제약인, 상기 〔17〕에 기재된 의약조성물; 등에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 의미를 가진다.
「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
「C1-6알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬렌」은 상기 C1-6알킬로부터 파생하는 2가의 기를 말한다.
「C2-6알케닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 말하고, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있다.
「C2-6알키닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알키닐기를 말하고, 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다.
「C1-6알콕시」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다.
「C1-6알콕시카르보닐」은 (C1-6알콕시)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다.
「C1-6알콕시카르보닐옥시」는 (C1-6알콕시)-C(O)O-로 표시되는 기를 말한다.
「C1-6알콕시C1-6알킬」은 상기 C1-6알콕시로 치환된 상기 C1-6알킬을 말한다.
「C1-6알킬술포닐」은 (C1-6알킬)-SO2-로 표시되는 기를 말하고, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬술포닐아미노」는 (C1-6알킬)-SO2NH-로 표시되는 기를 말하고, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등을 들 수 있다.
「모노(디)C1-6알킬술파모일」은 상기 C1-6알킬로 모노 또는 디 치환된 술파모일기를 말한다.
「C2-7아실」은 (C1-6알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬티오」는 (C1-6알킬)-S-로 표시되는 기를 말한다.
「모노(디)C1-6알킬아미노」는 상기 C1-6알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노기를 말하고, 「모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노」는 상기 C1-6알콕시C1-6알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노기를 말하며, 「C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노」는 상기 C1-6알콕시C1-6알킬과 상기 C1-6알킬로 치환된 아미노기를 말한다.
「C2-7아실아미노」는 (C1-6알킬)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.
「C1-6알콕시카르보닐아미노」는 상기 C1-6알콕시카르보닐로 치환된 아미노기를 말하고, 「C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노」는 상기 C1-6알콕시카르보닐과 상기 C1-6알킬로 치환된 아미노기를 말한다.
「모노(디)C1-6알킬아미노카르보닐아미노」는 (모노(디)C1-6알킬아미노)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.
「모노(디)C1-6알킬카르바모일」은 상기 C1-6알킬로 모노 또는 디 치환된 카르바모일기를 말하고, 「모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일」은 상기 C1-6알콕시C1-6알킬로 모노 또는 디 치환된 카르바모일기를 말하며, 「C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일」은 상기 C1-6알콕시C1-6알킬과 상기 C1-6알킬로 치환된 카르바모일기를 말한다.
디 치환의 경우 각각의 치환기는 상이해도 된다.
「C3-8시클로알킬」은 3~8원환의 포화 환상 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 들 수 있다.
「C5-8시클로알케닐」은 5~8원환의 시클로알케닐기를 말하고, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 등을 들 수 있다.
「3~8원환 헤테로시클로알킬」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 3~8원환의 헤테로시클로알킬기를 말하고, 아지리디노, 아제티디노, 몰포리노, 2-몰포리닐, 티오몰포리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.
「5~8원환 헤테로시클로알케닐」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 5~8원환의 헤테로시클로알케닐기를 말하고, 2,3-디히드로푸릴, 2,5-디히드로푸릴, 3,4-디히드로-2H-피란 등을 들 수 있다.
「C6아릴」은 페닐을 말한다.
「C6아릴옥시」는 (C6아릴)-O-로 표시되는 기를 말하고, 페닐옥시 등을 들 수 있다.
「C6아릴카르보닐」은 (C6아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 벤조일 등을 들 수 있다.
「C6아릴아미노」는 (C6아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「C6아릴(C1-6알킬)아미노」는 상기 C6아릴과 상기 C1-6알킬로 치환된 아미노기를 말한다.
「5 또는 6원환 헤테로아릴」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1~4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기를 말하고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 등을 들 수 있다.
「5 또는 6원환 헤테로아릴옥시」는 (5 또는 6원환 헤테로아릴)-O-로 표시되는 기를 말한다.
「5 또는 6원환 헤테로아릴카르보닐」은 (5 또는 6원환 헤테로아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말한다.
「5 또는 6원환 헤테로아릴아미노」는 (5 또는 6원환 헤테로아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.
「5 또는 6원환 헤테로아릴(C1-6알킬)아미노」는 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴과 상기 C1-6알킬로 치환된 아미노기를 말한다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체는, 예를 들면, 이하의 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 그 밖의 문헌에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다. 또한, 보호기가 필요한 경우는, 상법에 따라 적당히 도입 및 이탈의 조작을 조합시켜 실시할 수도 있다. 각 반응은 필요에 따라서 내압 반응 용기를 사용하여 행할 수도 있다.
〔제법 1〕
Figure pct00004
식 중의 L1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기이며, Ra는 수소 원자 또는 C1-6알킬(단, 2개의 Ra는 상이해도 되고, 또, Ra끼리는 서로 결합해서 환을 형성해도 된다)이며, X1, X2, 환 U, m, n, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 1>
화합물(2)와 화합물(3)을 불활성 용매중 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 스즈키-미야우라 커플링을 행하고, 필요에 따라서 탈보호를 행함으로써, 본 발명의 축합환 유도체(I)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'비스(디페닐포스피노)펠로센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체 중, X1 및 X2가 CH인 화합물(Ia)는 예를 들면 제법 2의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 2〕
Figure pct00005
식 중의 L1, Ra, 환 U, m, n, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 2>
화합물(4)와 화합물(5)를 공정 1의 방법과 마찬가지로, 스즈키-미야우라 커플링을 행하고, 필요에 따라서 탈보호를 행함으로써, 본 발명의 축합환 유도체(Ia)를 제조할 수도 있다.
<공정 3>
상기 공정 2에서 사용되는 화합물(4)는 대응하는 화합물(2a)를 불활성 용매중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 리간드의 존재하 또는 비존재하, 대응하는 보론산 시약과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'비스(디페닐포스피노)펠로센 등을 들 수 있다. 리간드로서는 비스(디페닐포스피노)펠로센, 트리시클로헥실포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 들 수 있다. 보론산 시약으로서는 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(피나콜레이트)디보론 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
공정 3에 있어서, L1이 브롬 원자 또는 요오드 원자인 경우는, 화합물(2a)를 불활성 용매중, 유기 금속 시약으로 처리하고, 붕산에스테르와 반응시킴으로써, 화합물(4)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 유기 금속 시약으로서는 이소프로필마그네슘브로미드, 페닐마그네슘브로미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 붕산에스테르로서는 붕산트리메틸, 붕산트리에틸, 붕산트리이소프로필, 붕산트리부틸, 붕산트리이소프로필, 트리스(트리메틸실릴)보레이트 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
화합물(2)로 표시되는 화합물 중, X1 및 X2가 CH이며, L1이 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물(2b)는, 예를 들면, 제법 3의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 3〕
Figure pct00006
식 중의 L2는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, n 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 4>
화합물(6)과 암모니아를 불활성 용매중, 축합제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 사용하여 아미드화함으로써, 화합물(7)을 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 축합제로서는 무수 아세트산, 염화티오닐, 옥살릴클로리드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 및 그 염산염, 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
<공정 5>
화합물(7)을 불활성 용매중, 탈수제의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하, 처리함으로써 화합물(2b)를 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 탈수제로서는 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물, 염화티오닐, 옥시염화인, 메탄술포닐이미다졸, p-톨루엔술포닐클로리드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 오염화이인, 트리포스겐 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
또, 본 발명의 상기 화합물(Ia)은, 예를 들면, 제법 4의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 4〕
Figure pct00007
식 중의 L1, 환 U, m, n, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 6>
화합물(8)을 불활성 용매중 염기의 존재하 또는 비존재하, 팔라듐 촉매 존재하 또는 비존재하, 시아노화 시약과 반응을 행하고, 필요에 따라서 탈보호를 행함으로써, 본 발명의 축합환 유도체(Ia)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'비스(디페닐포스피노)펠로센, 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐 등을 들 수 있다. 시아노화 시약으로서는 시안화구리, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화트리메틸실릴, 칼륨페로시아니드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
화합물(8) 중, L1이 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 환 U가 티아졸환이며, m이 1이며, R1이 C1-6알킬인 화합물(8a)는, 예를 들면, 제법 5의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 5〕
Figure pct00008
식 중의 R1b는 C1-6알킬이며, L2, n 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 7>
화합물(9)를 불활성 용매중, 산성 조건하, 티오아세토아미드와 반응시킴으로써, 화합물(10)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
<공정 8>
화합물(10)을 불활성 용매중, 2-클로로-3-옥소부티르산 유도체와 반응시키고, 필요에 따라서 탈보호를 행함으로써, 화합물(8a)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
화합물(8) 중, 환 U가 티아졸환이며, m이 1이며, R1이 C1-6알킬이며, L2가 트리플루오로메탄술포닐옥시기인 화합물(8b)는, 예를 들면, 제법 6의 방법으로 제조할 수도 있다.
〔제법 6〕
Figure pct00009
식 중의 Rb는 C1-6알킬이며, R1b, n 및 R2는 상기와 동일한 의미를 가진다.
<공정 9>
화합물(11)을 불활성 용매중, 염기 존재하, 1-에틸-4-tert-부틸-2-디에틸포스포노숙시네이트 등의 Horner-Wadsworth-Emmons 시약과 축합한 후, 탈보호를 행하거나, 또는 숙신산디에스테르와 축합함으로써, 화합물(12)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
<공정 10>
화합물(12)를 적당한 용매중, 탈수제의 존재하 또는 산무수물 용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하, 반응을 행하고, 필요에 따라서 가수분해를 행함으로써, 화합물(13)을 제조할 수도 있다. 적당한 용매로서는, 예를 들면, 아세트산, 황산, 인산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 탈수제로서는 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물, 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸 등을 들 수 있다. 산무수물 용매로서는 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 들 수 있다. 염기로서는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다. 가수분해에 사용되는 불활성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메톡시에탄, 물, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 가수분해에 사용되는 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
<공정 11>
화합물(13)을 상기 공정 4 및 공정 5와 마찬가지의 방법으로 시아노화함으로써, 화합물(14)를 제조할 수도 있다.
<공정 12>
화합물(14)를 상기 공정 7 및 공정 8과 마찬가지의 방법으로 반응시킴으로써, 화합물(15)를 얻을 수도 있다.
<공정 13>
화합물(15)를 불활성 용매중, 염기 존재하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시킴으로써, 화합물(8b)를 제조할 수 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
본 발명에 있어서 사용되는 보호기로서는 일반적으로 유기 합성 반응에 있어서 사용되는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등 외, 2개의 수산기가 인접하는 경우는 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 C1-6알킬기, 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물은, 관용의 분리 수단인 분별재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리정제할 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 구연산, 숙신산, 주석산, 푸말산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥산 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체 중, 불포화 결합을 가지는 화합물에는 2개의 기하이성체인 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하는데, 본 발명에 있어서는 그 어느 화합물을 사용해도 되고, 그들의 혼합물이라도 상관없다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체 중, 부제 탄소 원자를 가지는 화합물에는 1개의 부제 탄소에 대해서 각각 R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하는데, 본 발명에 있어서는 어느 광학이성체를 사용해도 되고, 그들 광학이성체의 혼합물이라도 상관없다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체에는 각종 호변이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명의 화합물에는 그들 호변이성체도 포함된다.
본 발명에 있어서, 프로드러그는 생체 내에 있어서 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 의해, 식(I)로 표시되는 화합물에 있어서의 수산기, 아미노기, 카르복시기, 그 밖의 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 원하는대로 적당히 상법에 따라 단리정제함으로써 제조할 수 있다(「월간 약사 의약품 적정 사용을 위한 임상 약물 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·드러그 딜리버리 시스템, 가부시키가이샤 씨엠씨 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173 참조). 수산기나 아미노기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등의 C1-6알킬-CO-;벤조일 등의 C6아릴-CO-;C1-6알킬-O-C1-6알킬렌-CO-;C1-6알킬-OCO-C1-6알킬렌-CO-;메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등의 C1-6알킬-OCO-;C1-6알킬-O-C1-6알킬렌-OCO-;아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 C1-6알킬-COO-C1-6알킬렌;메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C1-6알킬-OCOO-C1-6알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 C3-8시클로알킬-OCOO-C1-6알킬렌;글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드; 등을 들 수 있다.
카르복시기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 C1-6알킬;피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 C1-6알킬-COO-C1-6알킬렌;에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C1-6알킬-OCOO-C1-6알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸 등의 C3-8시클로알킬-OCOO-C1-6알킬렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염에는 물 또는 에탄올 등의 약리학적으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 의약조성물은 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 높은 혈중 요산치가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히 고요산혈증에 유용하다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 식(I)로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 예를 들면, 경구 투여의 경우 성인 1일당 대체로 1~2000mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 의약조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 각종 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이 시럽제 등의 경구투여제제가 바람직하다.
이들 의약조성물은 통상의 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 따라 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 의약품 첨가물을 적당히 혼합하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 산제는 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고 잘 혼합하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는 유효성분에 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 가하고 상법에 따라 타정하여 정제로 하고, 또한 필요에 따라, 적당히 코팅을 시행하여 필름 코팅정, 당의정, 장용성 피정 등으로 한다. 예를 들면, 캡슐제는 유효성분에 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고 잘 혼합한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 세립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구투여제제의 경우는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 혹은 서방성 제제로 할 수도 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 이외에, 다른 고요산혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합시켜 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 고요산혈증 치료약으로서는 예를 들면, 탄산수소나트륨, 구연산칼륨, 구연산나트륨 등의 요알칼리화약 등을 들 수도 있다. 또 통풍 치료약으로서는 콜히친, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 본 발명의 유효성분 이외에, 적어도 1종의 이들 약제와 조합시켜 사용할 수도 있지만, 적어도 1종의 이들 약제와 조합시켜 이루어지는 의약조성물은 본 발명의 유효성분과 동시에 배합한 단일의 의약조성물에 한정되지 않고, 본 발명의 유효성분을 함유하는 의약조성물과는 별개로 제조한 의약조성물로서 동시에 또는 간격을 두고 병용하는 투여 형태도 포함한다. 또, 본 발명의 유효성분 이외의 약제와 조합시켜 사용하는 경우, 본 발명의 축합환 유도체의 투여량은 조합시켜 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라서 감량할 수 있고, 경우에 따라, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻는 것이나, 조합시켜 사용하는 다른 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체는 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 발현하여 요산 생성을 억제한다. 또한 본 발명의 바람직한 화합물은 우수한 URAT1 저해 활성도 발현하여 요산 배설을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청 요산치 상승을 현저하게 억제할 수 있고, 고요산혈증 등의 혈청 요산치 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
3-브로모나프탈렌-1-카르보니트릴
3-브로모나프탈렌-1-카르복실산(0.30g)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.29g)을 빙냉하 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이 반응 혼합물에 암모니아수(1.0mL, 28%수용액)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하여 실온에서 15분 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, 1규정염산으로 세정후 건조시켜 3-브로모나프탈렌-1-카르복실산아미드(0.28g)를 얻었다.
얻어진 화합물(0.27g)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 트리에틸아민(0.44g), 트리플루오로아세트산 무수물(0.47g)을 빙냉하 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하고, 감압하 농축했다. 얻어진 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정후 건조시켜 표기 화합물(0.22g)을 얻었다.
(참고예 2)
4-시아노-2-나프탈렌보론산
3-브로모나프탈렌-1-카르보니트릴(0.69g), 붕산트리이소프로필(0.89g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 -78℃도에서 아르곤 분위기하, n-부틸리튬(1.6mL, 2.63mol/L 헵탄 용액)을 적하하고, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 실온에서 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축했다. 잔사를 n-헥산으로 현탁하고, 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 현탁하여 염산으로 산성으로 하고, 30분 교반후 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하 건조시켜 표기 화합물(0.49g)을 얻었다.
(참고예 3)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴
3-브로모나프탈렌-1-카르복실산 대신에 2-클로로퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 4)
2-(4-브로모나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸
4-브로모나프탈렌-2-카르보니트릴(0.57g)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL), 4mol/L HCl 1,4-디옥산(4mL) 용액에, 티오아세토아미드(1.1g)를 실온에서 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조후 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-브로모나프탈렌-2-카르보티오산아미드(0.48g)를 얻었다. 이 화합물(0.48g)의 에탄올(6mL) 현탁액에 2-클로로-아세토아세트산에틸(0.59g)을 가하고, 65℃에서 24시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후에 석출한 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로 세정후 건조시켜 표기 화합물(0.41g)을 얻었다.
(참고예 5)
4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-카르복실산
4-메틸벤즈알데히드(0.70g), 숙신산디메틸(0.95g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 칼륨tert-부톡시드(0.73g)를 실온에서 가하고, 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물, 디에틸에테르를 가하고, 2층을 분리했다. 수층을 1규정염산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 이 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 수층을 1규정염산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후 농축했다. 잔사에 아세트산(5mL), 무수 아세트산(5mL), 아세트산나트륨(3.0g)을 가하고, 6시간 환류했다. 실온으로 되돌려, 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물로 세정후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정후 농축했다. 얻어진 잔사에 메탄올(20mL), 1규정수산화나트륨(20mL)을 가하여 5시간 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 메탄올을 감압하 증류제거했다. 얻어진 용액에 2규정염산을 가하여 산성으로 한 후에, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축시켜 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.
(참고예 6)
4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-카르보니트릴
3-브로모나프탈렌-1-카르복실산 대신에 4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-카르복실산(0.20g)을 사용하여, 참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 7)
2-(4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸
4-브로모나프탈렌-2-카르보니트릴 대신에 4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-카르보니트릴을 사용하여, 참고예 4와 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 8)
2-(6-클로로-4-히드록시나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸
4-브로모나프탈렌-2-카르보니트릴 대신에 6-클로로-4-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴을 사용하여, 참고예 4와 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 9)
8-브로모-4-히드록시-7-메틸나프탈렌-2-카르복실산
참고예 5와 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 10)
4-히드록시-7-메틸나프탈렌-2-카르복실산
8-브로모-4-히드록시-7-메틸나프탈렌-2-카르복실산(0.45g)의 에탄올(8mL) 용액에, 팔라듐 탄소(180mg)를 3회에 나누어 가하고, 수소분위기하, 실온에서 2일간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축시켜 표기 화합물(0.32g)을 얻었다.
(참고예 11)
2-(4-히드록시-7-메틸나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸
참고예 8과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 12)
4-아세톡시-8-브로모-5-플루오로나프탈렌-2-카르복실산메틸
숙신산디메틸(4.6g)의 톨루엔(3.5mL) 용액에, 실온하, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 2.9mL)를 가하고, 아르곤 분위기하 외온 70℃에서 교반했다. 이 반응 혼합물에 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드(3.0g)의 톨루엔(6.5mL) 용액을 적하하고, 외온 85℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 디에틸에테르를 가하고 물에 부었다. 수층을 분리하고, 유기층을 물로 세정했다. 맞춘 수층을 2규정염산으로 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축했다. 잔사에 무수 아세트산(10mL)을 가하고, 아세트산나트륨(3.7g)을 가하여 외온 140℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 톨루엔(20mL)을 가하고, 감압하 농축했다. 잔사에 2규정염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
(참고예 13)
4-아세톡시-5-플루오로나프탈렌-2-카르복실산메틸
4-아세톡시-8-브로모-5-플루오로나프탈렌-2-카르복실산메틸(2.0g), 트리에틸아민(0.72g)의 아세트산에틸(60mL) 용액에, 실온하 팔라듐 탄소(600mg)를 가하고, 수소분위기하 동일 온도에서 1시간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산)로 정제하여, 표기 화합물을 얻었다.
(참고예 14)
4-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴
참고예 6과 마찬가지의 수법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 15)
3-(4-히드록시나프탈렌-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산에틸
4-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴(0.34g), 히드록실아민염산염(0.14g) 및 탄산칼륨(0.30g)의 tert-부틸알코올(4.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합 용액을 80℃에서 6시간 교반한 후, 히드록실아민염산염(0.14g)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:디클로로메탄/메탄올)로 정제했다. 이 화합물(0.22g)을 디클로로메탄(5.3mL)에 용해하고, 에틸염화옥살릴(0.35mL) 및 피리딘(0.52mL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 표기 화합물(0.15g)을 얻었다.
(참고예 16)
3-(4-브로모나프탈렌-2-일)-[1,2,4]티아디아졸-5-카르복실산에틸
4-브로모나프탈렌-2-카르복실산아미드(1.10g)의 톨루엔(11.0mL) 용액에 클로로카르보닐술페닐클로리드(0.73mL)를 가하고, 100℃에서 18시간 교반했다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취한 후, 물 및 헥산으로 세정하여 5-(4-브로모나프탈렌-2-일)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온을 얻었다(1.13g). 이 화합물(1.12g)을 디클로로벤젠(18mL)에 용해하고, 시아노포름산에틸(1.42 mL)을 가하여 160℃에서 22시간 교반했다. 실온에서 물(30mL)을 가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물을 얻었다(1.21g).
(참고예 17)
3-(4-브로모나프탈렌-2-일)이소티아졸-5-카르복실산에틸
4-브로모나프탈렌-2-카르복실산아미드(1.10g)의 톨루엔(11.0mL) 용액에 클로로카르보닐술페닐클로리드(0.73mL)를 가하고, 100℃에서 18시간 교반했다. 반응 용액에 물(50mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취한 후, 물 및 헥산으로 세정하고, 5-(4-브로모나프탈렌-2-일)-[1,3,4]옥사티아졸-2-온을 얻었다(1.13g). 이 화합물(1.13g)을 디클로로벤젠(18mL)에 용해하고, 프로피올산에틸(1.52 mL)을 가하여 160℃에서 18시간 교반했다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.66g)을 얻었다.
(참고예 18)
4-시아노나프탈렌-2-카르복실산
4-히드록시나프탈렌-2-카르복실산에틸(2.16g) 및 피리딘(1.60mL)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.5 mL)을 빙냉하에서 가하고, 동일 온도에서 10분간 교반했다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하여 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축했다. 잔사를 N-메틸피롤리돈(33mL)에 용해하고, 시안화아연(1.41g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.58g)을 가하여 110℃에서 40분간 교반했다. 방냉후, 반응 용액에 물(50mL) 및 디클로로메탄(50mL)을 가하고, 불용물을 셀라이트로 여과했다. 수층을 분리한 뒤, 유기층을 아미노프로필 실리카겔에 통과시키고, 디클로로메탄으로 용출했다. 유기층을 감압하 농축한 후, 아세트산에틸(20mL)을 가하고, 물(30mL×5)로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-시아노나프탈렌-2-카르복실산에틸(2.25g)을 얻었다. 이 화합물(0.45g)의 테트라히드로푸란(10mL), 에탄올(5.0mL) 및 물(5.0mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬·1수화물(0.25g)을 가하여 1시간 교반했다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 디에틸에테르로 세정한 후, 수층에 1규정염산(3.3mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 50℃에서 건조시킴으로써 표기 화합물(0.37g)을 얻었다.
(참고예 19)
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산메틸
4-시아노나프탈렌-2-카르복실산(0.37g)의 디클로로메탄 용액(20mL)에, 빙냉하에서 디메틸포름아미드(5방울) 및 2염화옥살릴(0.5mL)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 잔사에 톨루엔(10mL)을 가하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 2-아미노프로피온산 에틸·염산염(0.29g) 및 트리에틸아민(0.66mL)의 디클로로메탄 용액(10mL)에 빙냉하에서 적하한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 물 및 1M염산(1.56mL)을 가하여 수층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하여 2-[(4-시아노나프탈렌-2-카르보닐)아미노]프로피온산에틸(0.43g)을 얻었다. 이 화합물(0.43g)의 테트라히드로푸란 용액(10mL)에 1M수산화나트륨 수용액(3.8mL)을 가하여 30분간 교반했다. 빙냉하에서 1M염산(4.4mL)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축하여 2-[(4-시아노나프탈렌-2-카르보닐)아미노]프로피온산(0.39g)을 합성했다. 이 화합물(0.39g)의 디클로로메탄 용액(7.0mL)에, 빙냉하에서 디메틸포름아미드(2방울) 및 2염화옥살릴(1.26mL)을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 용매를 감압하 증류제거한 후, 톨루엔(10mL)을 가하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(7.0mL)에 용해한 후 빙냉하에서 트리에틸아민(0.31mL) 계속해서 메탄올(1.0mL)을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.045g)을 얻었다.
(참고예 20)
4-아세톡시-8-브로모-5,6-디플루오로나프탈렌-2-카르복실산메틸
참고예 12와 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 대신에 2-브로모-4,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 21)
5-플루오로-2-요오드-3-메틸벤즈알데히드
5-플루오로-2-요오드-3-메틸-벤조산메틸(11.2g)의 디클로로메탄(80mL) 용액에, -78℃에서 디이소부틸알루미늄히드리드(113mL, 1.02mol/L 헥산 용액)를 25분간 걸쳐서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 동일 온도에서 메탄올(10mL)을 적하하고, 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 포화 주석산나트륨칼륨 4수화물 수용액(300mL)을 가하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정함으로써 (5-플루오로-2-요오드-3-메틸페닐)메탄올(7.15g)을 얻었다. 얻어진 화합물(7.15g)의 클로로포름(53mL), 아세톤(5.2mL) 현탁액에 이산화망간을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸/n-헥산=0~15%)로 정제하여, 표기 화합물(3.54g)을 얻었다.
(참고예 22)
4-아세톡시-5-플루오로-8-요오드-7-메틸나프탈렌-2-카르복실산메틸
참고예 12와 마찬가지의 방법에 의해, 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 대신에 5-플루오로-2-요오드-3-메틸벤즈알데히드를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 23~24)
4-아세톡시-5,6-디플루오로나프탈렌-2-카르복실산메틸
4-아세톡시-5-플루오로-7-메틸나프탈렌-2-카르복실산메틸
참고예 13과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 25~43)
참고예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 25~43의 화합물을 합성했다.
(참고예 44~62)
참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 44~62의 화합물을 합성했다.
(참고예 63)
2-(4-히드록시나프탈렌-2-일)티아졸-5-카르복실산에틸
참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 2-클로로-아세토아세트산에틸 대신에 2-클로로-옥소프로피온산에틸을 사용하여 표기 화합물을 합성했다.
(참고예 64~75)
참고예 63과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 64~75의 화합물을 합성했다.
(실시예 1)
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)이소니코틴산
4-시아노-2-나프탈렌보론산(0.10g), 2-브로모이소니코틴산에틸(0.12g), 불화세슘(0.09g)의 디메톡시에탄(6mL) 현탁액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.06g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~66/34)로 정제하고, 2-(4-시아노나프탈렌-2-일)이소니코틴산에틸(0.14g)을 얻었다. 이 화합물(0.14g)의 테트라히드로푸란(4mL), 에탄올(1mL), 물(1mL)의 혼합 용매에 수산화리튬·1수화물(0.060g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산(0.27mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물(0.098g)을 얻었다.
(실시예 2)
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-5-히드록시이소니코틴산
2-브로모이소니코틴산에틸 대신에 2-브로모-5-메톡시메톡시이소니코틴산에틸을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-5-메톡시메톡시이소니코틴산에틸(0.12g)을 얻었다. 이 화합물의 테트라히드로푸란(4mL), 에탄올(1mL), 물(1mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬·1수화물(0.043g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 반응 혼합물에 2규정염산(1mL)을 가하고, 50℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜, 표기 화합물(0.087g)을 얻었다.
(실시예 3)
1-(4-시아노나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1H-피라졸-3-카르복실산에틸(0.1g), 3-브로모나프탈렌-1-카르보니트릴(0.17g), 요오드화구리(0.0068g), (1R,2R)-(-)N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.010g), 탄산칼륨(0.21g)의 톨루엔(3mL) 현탁액을 90℃에서 하룻밤 교반했다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 셀라이트 여과를 행했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~66/34)로 정제하여 1-(4-시아노나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산에틸(0.040g)을 얻었다. 이 화합물(0.040g)을 테트라히드로푸란(0.2mL), 에탄올(0.08mL), 물(0.08mL)의 혼합 용매에 수산화리튬·1수화물(0.017g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정염산(0.35mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물(0.026g)을 얻었다.
(실시예 4)
4-(4-시아노나프탈렌-2-일)벤조산
4-메톡시카르보닐페닐보론산(0.039g), 3-브로모나프탈렌-1-카르보니트릴(0.05g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.012g), 탄산세슘(0.11g)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL), 물(1mL)의 혼합 용매에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~66/34)로 정제하여, 4-(4-시아노나프탈렌-2-일)벤조산메틸(0.025g)을 얻었다.
1-(4-시아노나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산에틸 대신에 4-(4-시아노나프탈렌-2-일)벤조산메틸을 사용하여, 실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물(0.020g)을 합성했다.
(실시예 5)
4-(4-시아노퀴놀린-2-일)벤조산
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴(0.20g), 4-메톡시카르보닐페닐보론산(0.21g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.061g), 탄산나트륨(0.22g)을 디메톡시에탄(2mL), 물(0.5mL)의 혼합 용매에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 셀라이트 여과하고, 여액을 물에 부었다. 유기층을 물, 포화 식염 염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~66/34)로 정제하여, 4-(4-시아노나프탈렌-2-일)벤조산메틸(0.12g)을 얻었다. 이 화합물(0.12g)을 테트라히드로푸란(2mL), 에탄올(1mL), 물(1mL)의 혼합 용매에 수산화리튬·1수화물(0.14g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 2규정염산(0.35mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 메탄올로 세정후, 감압하 건조시켜, 표기 화합물(0.024g)을 얻었다.
(실시예 6)
4-(4-시아노퀴놀린-2-일)-2-히드록시-벤조산
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴(0.15g), 2-메톡시메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산메틸(0.26g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.045g), 탄산나트륨(0.16g)을 디메톡시에탄(2mL), 물(0.5mL)의 혼합 용매에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 셀라이트 여과하고, 여액을 물에 부었다. 유기층을 물, 포화 식염 염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0~66/34)로 정제하여, 4-(4-시아노퀴놀린-2-일)-2-히드록시-벤조산메틸(0.1g)을 얻었다. 이 화합물(0.1g)의 테트라히드로푸란(4mL), 에탄올(1mL), 물(1mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬·1수화물(0.060g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 반응 혼합물에 2규정염산(2.8mL)을 가하고, 50℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 표기 화합물(0.068g)을 얻었다.
(실시예 7)
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
2-(4-브로모나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.050g), 시안화아연(0.031g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.015g)의 N-메틸피롤리돈(2mL)의 현탁액을, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 50분 교반했다. 반응 혼합물에 물(15mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물, n-헥산으로 세정하여, 2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.042g)을 얻었다.
4-(4-시아노퀴놀린-2-일)-2-히드록시-벤조산메틸 대신에, 2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸을 사용하여, 실시예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 표기 화합물(0.035g)을 합성했다.
(실시예 8)
2-(4-시아노-6-메틸나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
2-(4-히드록시-6-메틸나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.030g)의 디클로로메탄(2mL) 현탁액에, 피리딘(0.058g), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.10g)을 실온에서 가하고, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 1규정염산(4mL)중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조시켜 4-메틸-2-(6-메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시나프탈렌-2-일)티아졸-5-카르복실산에틸을 얻었다. 얻어진 화합물의 N-메틸피롤리돈 용액에, 시안화아연(0.043g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.021g)을 실온에서 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage사)를 사용하여 150℃에서 40분 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정했다. 이 고체를 아미노프로필 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산에틸)로 정제하여, 2-(4-시아노-6-메틸나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.022g)을 얻었다. 이 화합물(0.022g)의 테트라히드로푸란(2mL), 에탄올(0.5mL), 물(0.5mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬·1수화물(0.008g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(2mL)을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 수층에 1규정염산(2mL)을 가하고, 아세트산에틸(8mL)로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축시켜 표기 화합물(0.012g)을 얻었다.
(실시예 9~10)
실시예 8과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 9~10의 화합물을 합성했다.
(실시예 11~44)
실시예 8과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 11~44의 화합물을 합성했다.
(실시예 45~46)
실시예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 45~46의 화합물을 합성했다.
(실시예 47)
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산
2-(4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸옥사졸-5-카르복실산메틸(0.045g)의 테트라히드로푸란(1.5mL), 에탄올(0.8mL) 및 물(0.8mL)의 혼합 용액에 수산화리튬·1수화물(0.02g)을 가해 30분 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 디에틸에테르로 세정한 후, 수층에 1규정염산(0.5mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 감압하 건조시켜 표기 화합물(0.028g)을 얻었다.
(실시예 48)
2-(4-시아노-8-플루오로-7-히드록시나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
2-(4-시아노-8-플루오로-7-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산(0.22g)의 염화메틸렌(1mL) 현탁액에, 메탄올-빙욕하, 3브롬화붕소(1mol/L 염화메틸렌 용액, 128μL)를 가하고, 실온에서 30분 교반한 후에, 추가로 40℃에서 2.5시간 가열 교반했다. 실온으로 방냉하여 1규정염산을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하 50℃에서 건조시켜 표기 화합물(0.018g)을 얻었다.
(실시예 49)
2-(4-시아노-7-히드록시나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산
2-(7-벤질옥시-4-시아노나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.27g)의 테트라히드로푸란(20mL) 현탁액에, 팔라듐탄소(100mg)를 실온에서 가하고, 수소분위기하, 동일 온도에서 1.5시간 교반했다. 외온을 50℃로 하여, 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하 농축했다. 잔사를 아세트산에틸에 현탁하고 여과했다. 여액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5~40/60)로 정제하여, 2-(4-시아노-7-히드록시나프탈렌-2-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸(0.067g)을 얻었다. 이 화합물(0.030g)을 실시예 47과 마찬가지의 방법에 의해 탈보호를 행하여, 표기 화합물(0.019g)을 얻었다.
상기 참고예 화합물 25~75의 화학 구조식 및 실시예 화합물 1~49의 화학 구조식 및 1H-NMR 데이터를 표 1~10에 나타낸다.
표 중의 약호는 Ref No.는 참고예 번호, Ex No.는 실시예 번호, Strc.은 화학 구조식, Solv.는 1H-NMR 측정 용매를 각각 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00010
[표 2]
Figure pct00011
[표 3]
Figure pct00012
[표 4]
Figure pct00013
[표 5]
Figure pct00014
[표 6]
Figure pct00015
[표 7]
Figure pct00016
[표 8]
Figure pct00017
[표 9]
Figure pct00018
[표 10]
Figure pct00019
(시험예 1)
크산틴옥시다아제 저해 활성
(1) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코준야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리식염수(PBS)를 사용하여 희석하여 원하는 농도가 되도록 조제했다.
(2) 측정 방법
크산틴옥시다아제(소젖 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96구멍 플레이트에 50L/구멍씩 가했다. 또한 PBS를 사용하여 희석한 시험 화합물을 50μL/구멍씩 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200μM의 크산틴(와코준야쿠사제)을 100μL/구멍으로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에서, 마이크로플레이트리더 스펙트라 맥스 플러스 384(몰레큘러 디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않는 조건하에서의 흡광도를 0%로 하고, 시험 화합물을 가하고 있지 않은 대조를 100%로 하여, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출했다(표 11). 표 중, Ex. No는 실시예 번호를 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00020
(시험예 2)
인간 URAT1 발현 세포를 사용한 요산 수송 저해 활성
(1) 인간 URAT1 일과적 발현 세포의 조제
인간 URAT1 완전 길이 cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)를 발현 벡터 pcDNA 3.1(인비트로젠사제)로 서브클로닝을 행했다. 인간 URAT1 발현 벡터를 COS7 세포(RIKEN CELL BANK RCB0539)에 리포펙타민 2000(인비트로젠사제)을 사용하여 도입했다. COS7 세포는 콜라겐코트 24 웰플레이트(니혼벡톤·디킨슨사제)에 90~95% confluent가 되도록 파종하고, 10% 소 태아 혈청(산코준야쿠사제) 함유 D-MEM 배지(인비트로젠사제)를 사용하여, 2시간, 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양을 행했다. 1구멍당 2μL의 리포펙타민 2000을 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, 실온에서 7분간 정치했다(이하, Lipo2000-OPTI로 함). 1구멍당 0.8μg 인간 URAT1 발현 벡터를 50μL의 OPTI-MEM(인비트로젠사제)으로 희석하고, Lipo2000-OPTI에 가하여 천천히 혼합하고, 실온에서 25분간 방치한 후, 1구멍당 100μL씩 COS7 세포에 첨가했다. 또한 COS7 세포는 37℃, 5% CO2 조건하에서 2일간 배양하고, 취입 저해 활성의 측정에 제공했다.
(2) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO(와코준야쿠사제)로 10mM의 농도가 되도록 용해한 후, 전처치용 완충액(125mM 글루콘산나트륨, 4.8mM 글루콘산칼륨, 1.2mM 인산2수소칼륨, 1.2mM 황산마그네슘, 1.3mM 글루콘산칼슘, 5.6mM 글루코오스, 25mM 헤페스, pH 7.4)을 사용하여 희석하여 목적으로 하는 2배의 농도가 되도록 조제했다. 시험 화합물을 포함하지 않는 전처치용 완충액을 대조로서 사용했다. 또한 14C로 표식된 요산(American Radiolabeled Chemicals, Inc.사제)을 포함하는 전처치용 완충액을 시험 화합물 및 대조에 등량 가하고, 최종적으로 20μM의 요산을 포함하는 애세이 완충액을 제작했다.
(3) 측정 방법
모든 시험은 37℃의 핫플레이트상에서 실시했다. 전처치용 완충액 및 애세이 완충액은 37℃에서 가온한 후에 사용했다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 700μL의 전처치용 완충액을 가하여, 10분간 프리인큐베이션했다. 동일 조작을 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 애세이 완충액을 400μL/구멍으로 첨가하고, 5분간 취입 반응을 행했다. 반응 종료후, 즉시 애세이 완충액을 제거하고, 빙냉한 전처치용 완충액을 1.2mL/구멍씩 가하여, 세포를 2회 세정했다. 0.2N 수산화나트륨을 300μL/구멍으로 첨가하여, 세포를 용해했다. 세포 용해액은 피코플레이트(파킨엘마사제)에 옮기고, 마이크로신티 40(파킨엘마사제)을 600μL/구멍으로 첨가하고 혼합한 후, 액체 신틸레이션 카운터(파킨엘마사제)로 방사 활성을 측정했다. 또 URAT1 발현 벡터를 도입하고 있지 않은 COS7 세포도 대조와 마찬가지의 조건하에서 방사 활성을 측정했다. 또한, 시험 화합물의 저해율은 이하의 식에 의해 산출했다. 그 결과, 실시예 2, 6, 7, 12, 13, 15, 22 및 31의 화합물은 모두 100μM의 농도에서 80% 이상의 저해를 나타냈다.
저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100
A : 대조의 방사 활성
B : 시험 화합물을 가한 경우의 방사 활성
C : URAT1 발현 벡터를 도입하고 있지 않은 COS7 세포의 방사 활성
(산업상 이용가능성)
본 발명의 식(I)로 표시되는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제 작용을 나타내고, 혈중 요산치를 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식
    Figure pct00021

    〔식 중,
    X1 및 X2는 독립하여, CH 또는 N;
    환 U는 C6아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;
    m은 0~2의 정수;
    n은 0~3의 정수;
    R1은 수산기, 할로겐 원자, 아미노 또는 C1-6알킬(m이 2일 때, 2개의 R1은 상이해도 된다);
    R2는 (1)~(11):
    (1) 할로겐 원자;
    (2) 수산기;
    (3) 시아노;
    (4) 니트로;
    (5) 카르복시;
    (6) 카르바모일;
    (7) 아미노;
    (8) 각각 독립하여, 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C1-6알콕시;
    (9) C2-6알키닐, C1-6알킬술포닐, 모노(디)C1-6알킬술파모일, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐옥시, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C2-7아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐(C1-6알킬)아미노, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일, 모노(디)C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노 또는 C1-6알킬티오;
    (10) C3-8시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C5-8시클로알케닐 또는 5~8원환 헤테로시클로알케닐;
    (11) C6아릴, C6아릴옥시, C6아릴카르보닐, 5 또는 6원환 헤테로아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴옥시, 5 또는 6원환 헤테로아릴카르보닐, C6아릴아미노, C6아릴(C1-6알킬)아미노, 5 또는 6원환 헤테로아릴아미노 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴(C1-6알킬)아미노;의 어느 하나이며 (n이 2 또는 3일 때, R2는 각각 상이해도 되고, 또한, 2개의 R2가 이웃한 원자에 결합하여 존재하고, 독립하여, 각각 C1-6알콕시를 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시인 경우는, 결합하는 원자와 함께 5~8원환을 형성해도 된다.);
    치환기군 α는, 불소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, C1-6알콕시, 모노(디)C1-6알킬아미노, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C2-7아실, C1-6알콕시카르보닐, 모노(디)C1-6알킬카르바모일, 모노(디)C1-6알콕시C1-6알킬카르바모일, C1-6알콕시C1-6알킬(C1-6알킬)카르바모일, C1-6알킬술포닐아미노, C2-7아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C3-8시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C6아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴이다〕로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, X1이 CH인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X2가 CH인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환 U가 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피라졸 또는 티오펜환인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, m이 0이거나, 또는 m이 1이며, 또한 환 U가 하기 식:
    Figure pct00022

    (식 중, R1a는 수산기;아미노; 또는 C1-6알킬이며, A는 축합환과의 결합을, B은 카르복시와의 결합을 각각 나타낸다)로 표시되는 어느 하나의 환인 것을 특징으로하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 환 U가 티아졸환인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서, 환 U가 피리딘환인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 6 항에 있어서, R1a가 메틸기이며, n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 불소 원자를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 7 항에 있어서, m이 0이거나; m이 1이며, R1a가 수산기이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 불소 원자를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자;수산기; 또는 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 혹은 C1-6알콕시인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서, n이 0이거나, 또는 n이 1~3이며, 또한 R2가 할로겐 원자; 또는 각각 독립하여, 불소 원자, 수산기 및 아미노로부터 선택되는 임의의 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 C1-6알킬 혹은 C1-6알콕시이며, 환 U가 티아졸 또는 피리딘환인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 10 항에 있어서, n이 1~3이며, R2가 불소 원자인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 11 항에 있어서,
    식
    Figure pct00023

    〔식 중, R21은 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며, R22는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R23은 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸기이며, R24는 수소 원자 또는 불소 원자이며, R11은 수소 원자 또는 메틸기이다〕로 표시되는 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 크산틴옥시다아제 저해약인 것을 특징으로 하는 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 축합환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 고요산혈증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 혈장 요산치 저하약인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  21. 제 17 항에 있어서, 요산 생성 억제약인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
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