KR20110062943A - Agent for prevention or treatment of benign prostatic hyperplasia containing quinazoline derivative - Google Patents

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KR20110062943A
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이성숙
이재광
최호진
김영훈
이경주
문승기
김수진
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김세미
황인창
김달현
강성권
이홍우
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이선우
김영민
임인택
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Abstract

PURPOSE: An agent containing quinazoline derivatives for preventing and treating benign prostatic hyperplasia(BPH) is provided to effectively suppress PDE5 with less side effects. CONSTITUTION: An agent for preventing and treating benign prostatic hyperplasia(BPH) contains a compound of chemical formula 1 or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The benign prostatic hyperplasia(BPH) includes nocturia, urgent urine, urge incontinence, dysuria, delay urine, truncation urine, and intraabdominal pressure urination. The IC50 ratio of PDE 6(phosphodiesterase 6) and PDE 5 in the agent is 300-100 : 1.

Description

퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제{Agent for prevention or treatment of Benign Prostatic Hyperplasia containing quinazoline derivative} Agent for prevention or treatment of Benign Prostatic Hyperplasia containing quinazoline derivative}

본 발명은 전립선 비대증 (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)의 예방 및 치료제에 관한 것이다. The present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for Benign Prostatic Hyperplasia (BPH).

전립선 비대증은 과거에는 전립선이 비대해져 방광 하부의 소변이 나오는 통로를 막아 요도 폐색을 일으켜 소변의 흐름이 감소된 상태로 정의하였고, 조직학적으로는 전립선 간질이나 전립선의 상피조직 세포가 증식된 것으로 정의되었으나, 최근에는 이와 같은 정의나 개념으로 설명하기에는 질병의 병태 생리가 너무 복잡하여, 현재 '50세 이상의 남성에서 하루 8회 이상 소변을 보는 빈뇨, 야간 빈뇨, 강하고 갑작스런 요의(오줌이 마려운 느낌)를 느끼면서 소변이 마려우면 참을 수 없는 절박뇨, 절박요실금, 야간 빈뇨, 배뇨통 등의 방광 저장 장애 증상과 지연뇨(소변을 볼 때 뜸을 들여야 소변이 나오는 현상), 단절뇨(소변의 흐름이 끊기는 현상), 복압배뇨(배뇨 시 힘을 주어야 하는 현상), 요선약화, 배뇨감, 요폐 등의 방광의 배출 장애 증상을 통칭한 하부 요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS)을 나타내는 것을 전립선 비대증으로 정의하고 있다. In the past, prostatic hyperplasia was defined as the enlarged prostate gland, which blocked the passage of urine in the lower bladder, causing urethral obstruction, which reduced the flow of urine. Histologically, prostatic epilepsy or prostatic epithelial cells were defined as proliferated. In recent years, the pathological physiology of the disease is too complex to explain with these definitions or concepts, which suggests that urinating urine, night urination, and strong, sudden urinary urinary urges to urinate more than eight times a day in men 50 and older. Urinary deficiency, urinary urge, urinary incontinence, nocturnal urination, urinary pain, such as urinary bladder storage disorders, delayed urine (when urine is present when urine comes out), urinary tract ), Abdominal urination (a phenomenon in which urination is necessary), urinary weakness, feeling of urination, urinary tract symptoms such as urinary obstruction That represents the LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) is defined as benign prostatic hyperplasia.

이와 같은 전립선 비대증의 큰 원인 중 하나는 전립선 평활근 또는 요도 평활근의 수축과 이완의 불균형에 의해 발생하며, 가장 큰 유발인자로는 연령증가와 남성호르몬의 존재이다. 그 외에 인종과 환경, 식생활, 유전적 요인들도 발병에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로 30~40대에 시작하여 대개 60세 이후에 증상이 나타나며, 나이가 들어감에 따라 현미경적 비대전립선의 50% 이상이 촉지 가능한 비대전립선으로 발전한다(Prostate 1996 (suppl. 6)67-73).One of the major causes of such enlarged prostate is the imbalance of contraction and relaxation of prostate smooth muscle or urethral smooth muscle, and the biggest triggers are age increase and the presence of male hormones. In addition, race, environment, diet, and genetic factors can also affect the onset. Symptoms usually start in the 30s and 40s, usually after 60 years of age, and as they age, more than 50% of the microscopic enlarged prostates develop into palpable enlarged prostates (Prostate 1996 (suppl. 6) 67-73 ).

전립선 비대증의 진단은 증상의 정도 및 직장 내 전립선 촉진 등에 의해 이루어지며, 방광출구폐색 및 방광자극증상 정도를 요류 역학이나 초음파를 통해 정밀검사를 참고로 하며 이를 바탕으로 적절한 치료방법을 선택한다. Diagnosis of prostatic hyperplasia is made by the degree of symptoms and the promotion of the prostate gland in the rectum, and the degree of bladder outlet obstruction and bladder irritation symptoms are examined by urine dynamics or ultrasound and the appropriate treatment method is selected.

현재 전립선 비대증의 치료제로 알파차단제와 5-알파환원효소억제제가 많이 사용되고 있다. Currently, alpha blockers and 5-alpha reductase inhibitors are widely used as treatments for prostate hyperplasia.

알파차단제로는 앨푸조신(alfuzosin), 테라조신(terazosin), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin) 등이 대표적이며, 이는 전립선 조직 내의 평활근의 긴장도를 감소시켜 폐색증상을 감소시킨다. 그러나 알파 차단제는 요도를 직접적으로 확장시켜 배뇨장애를 해결하므로 투약 중단시 원점으로 돌아가는 결점이 있다. 또한 기립성 저혈압을 일으키고 역행사정의 부작용으로 인해 전립선비대증과 발기부전을 동반한 환자에게 적절한 치료제가 아니다. 또한, 중증 간기능과 신기능 장애 환자에게 신중한 투여가 고려된다. Alpha blockers include alfuzosin, terazosin, doxazosin, prazosin and tamsulosin, which reduce the tension of smooth muscle in the prostate tissue Reduces symptoms Alpha blockers, however, directly dilate the urethra to resolve urination disorders, so there is a drawback to the point of origin when discontinuation of medication. Also, due to side effects of orthostatic hypotension and retrograde ejaculation, it is not a suitable treatment for patients with prostatic hyperplasia and erectile dysfunction. Careful administration is also contemplated for patients with severe liver and renal impairment.

반면, 피나스테라이드(finasteride) 즉, 5-알파환원효소억제제는 전립선을 비후시키는 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone; DHT)를 차단시켜 전립선 조직의 분화를 감소시키고, 그 크기를 감소시킴으로서 장기적으로 요속을 증가시키고 배뇨장애증상을 완화시킨다. 그러나 최소 6개월 이상 장기 복용하여야 약효가 발현되며 발기부전, 성욕감소, 사정장애 및 여성형 유방 등의 부작용이 나타나는 단점이 있다. Finasterides, or 5-alpha-reductase inhibitors, on the other hand, block dihydrotestosterone (DHT), which thickens the prostate, thereby reducing the differentiation of prostate tissue and reducing its size, resulting in increased urinary velocity and urination in the long term. It alleviates the symptoms of disability. However, at least six months of long-term administration of the drug is expressed, and there are disadvantages such as erectile dysfunction, decreased libido, ejaculation disorders and gynecomastia.

그러나, 상기 약제는 폐색 증상에 대하여는 어느 정도 효과적이나 빈뇨, 요절박과 같은 저장 증상에 대한 개선 효과는 거의 나타내지 않는다. However, the medicament is somewhat effective against occlusion symptoms, but shows little improvement in storage symptoms such as urinary frequency and urinary urgency.

또한, 최근 전립선비대증에 따른 방광기능을 개선하고자 항콜린제가 사용되기도 하나 그 효과 또한 제한적이고 부작용에 대한 우려가 항상 존재하고 있어 이를 개선할 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.In addition, although anticholinergic agents have been used to improve bladder function in recent years due to enlargement of the prostate, their effects are also limited and there are always concerns about side effects, and there is an urgent need for the development of drugs to improve them.

연구에 따르면 cyclic nucleotide인 cAMP와 cGMP가 평활근의 긴장도를 감소시킬 수 있으며 이러한 물질들은 세포내 cAMP와 cGMP 농도를 효과적으로 조절하는 cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs)에 의하여 분해 되는 것으로 알려져 있다. PDE 5 억제제는 c-GMP (cyclic guanosin monophosphate)의 분해를 저해함으로서 전립선 평활근 및 방광 평활근을 이완시켜 전립선 비대증으로 인해 수반되는 하부요로증상을 치료할 수 있을 뿐만 아니라(Curr Opin Urol 2009 19:7-12, Eur J Pharmacol 1994 266:269-275), 사람 전립선 간질세포의 증식을 억제(BJU Int 2006 98;1259-1263)하여 전립선의 비정상적인 비대를 억제한다고 보고 된 바 있다. Studies have shown that cyclic nucleotides, cAMP and cGMP, can reduce smooth muscle tone and these substances are degraded by cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) that effectively regulate intracellular cAMP and cGMP levels. PDE 5 inhibitors inhibit the degradation of cyclic guanosin monophosphate (c-GMP) to relax the prostate smooth muscle and bladder smooth muscle, as well as to treat the lower urinary tract symptoms associated with prostatic hyperplasia (Curr Opin Urol 2009 19: 7-12 , Eur J Pharmacol 1994 266: 269-275), inhibiting the proliferation of human prostate stromal cells (BJU Int 2006 98; 1259-1263) has been reported to inhibit abnormal hypertrophy of the prostate.

이와 관련하여, 현재까지 11 가지의 PDE 유형이 발견되었으며 각각은 구조 및 그 특이성에 있어서 차이가 있다. 여러 가지 PDE 유형 중 PDE 5가 방광에도 존 재하는 것으로 밝혀졌고 이의 변화가 임상적으로 과활동성방광 등 하부요로증상의 발현에 관여할 가능성이 높아졌다. 세계 최초로 개발된 PDE 5 저해제인 실데나필(sildenafil, Viagra, Pfizer)은 PDE 5의 활성을 저해함으로써 c-GMP의 분해를 억제하여, 산화질소와 연관된 c-GMP 경로를 통해 전립선 평활근을 이완시켜 하부요로증상의 치료에 사용될 수 있다고 보고 된 바 있다(BJU International 2002 90:836-839).In this regard, to date, eleven PDE types have been discovered, each with a difference in structure and specificity. Among the various PDE types, PDE 5 was found to be present in the bladder, and its change was more likely to be involved in the manifestation of lower urinary tract symptoms such as overactive bladder. Sildenafil (Viagra, Pfizer), the world's first PDE 5 inhibitor, inhibits the degradation of c-GMP by inhibiting PDE 5 activity and relaxes the prostate smooth muscle through the c-GMP pathway associated with nitric oxide. It has been reported that it can be used to treat symptoms (BJU International 2002 90: 836-839).

또한, 현재 발기부전 치료제로서 사용중인 타다라필(tadalafil, Cialis, Lilly ICOS)과 바데나필(vardenafil, Levitra, GSK)이 전립선비대증 치료제 및 과활동성방광 치료제로서 적응증을 추가해가고 있다. 바데나필은 220명의 45세에서 65세의 양성전립선 비대증 환자에게 1일 2회 8주간 투여한 결과 IPSS (International Prostatic Symptom Score)와 QoL (Quality of Life)를 유의하게 개선하였다(Euro Urol 2008;1236-44). 또한, 타다라필은 양성전립선 비대증 치료제로서 임상 2상 시험결과 281명의 양성전립선 비대증 환자에게 1일 1회 6주 동안 5 mg을 투약하고 이후 20 mg으로 증량한 결과 6주와 12주 모두에서 placebo 군과 비교해서 유의하게 IPSS을 개선하였고 전립선비대증으로 인한 하부요로증상도 개선하였다(J Uro 2007;1401-7). 또한, 유데나필(Udenafil) 역시 PDE 5 저해제로 공지된 이후, 전립선 비대증 치료제로 개발 중에 있다(한국 등록특허 공보 제10-0792126호).In addition, tadalafil (tadalafil, Cialis, Lilly ICOS) and vardenafil (vardenafil, Levitra, GSK), which are currently used as treatment for erectile dysfunction, are adding indications for treating prostatic hyperplasia and overactive bladder. Vardenafil significantly improved the International Prostatic Symptom Score (IPSS) and the Quality of Life (QoL) of 220 45-65-year-old patients with benign prostatic hyperplasia twice daily for 8 weeks (Euro Urol 2008; 1232--6). 44). In addition, tadalafil is a treatment for benign prostatic hyperplasia. In phase 2 clinical trials, 281 patients with benign prostatic hyperplasia received 5 mg once daily for 6 weeks, and then increased to 20 mg. In comparison, IPSS was significantly improved and lower urinary tract symptoms due to enlarged prostate were also improved (J Uro 2007; 1401-7). In addition, since Udenafil is also known as a PDE 5 inhibitor, it is being developed as a prostatic hypertrophy treatment (Korea Patent Publication No. 10-0792126).

그러나, 지금까지 공지된 PDE5 저해제로 인한 전립선 비대증 치료제는 PDE6 선택성 부재로 인한 시각장애 및 PDE 11 선택성 부재로 인한 요통, 근육통 및 정자수 감소와 같은 부작용이 있는 것으로 밝혀졌다. However, prostate hypertrophy treatments due to PDE5 inhibitors known to date have been found to have side effects such as visual impairment due to lack of PDE6 selectivity and low back pain, myalgia and decreased sperm count due to lack of PDE 11 selectivity.

한편, 본 발명자들은 신규한 퀴나졸린 유도체들을 합성하였고, 이 화합물이 PDE 5 저해효과가 있음을 보고한 바 있다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter",18 (2008) 6279-6282). 그러나 상기 문헌의 화합물은 높은 약효에도 불구하고 사람 간 마이크로솜에 노출시켰을 때 대사 안정성이 현저히 떨어지는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 대사 불안정성으로 인해 상기 문헌의 화합물들은 임상 시험에서 그 효과가 현저히 떨어질 것으로 판단하였고, 이후 대사 안정성을 획기적으로 증가시킨 퀴나졸린 유도체에 대한 연구를 계속 수행하여 본 발명을 완성하게 되었다. 그 결과, 본 발명의 화학식 1의 퀴나졸린 유도체가 전립선 비대증 및 이에 수반되는 하부요로증상에 대하여, 종래의 개발물질 중 PDE 5 억제능이 가장 우수한 바데나필보다 더욱 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 유사효소 선택성이 기존의 물질들과 비교해 월등하여 부작용의 우려가 없고, 다른 PDE 5 저해제와 비교 시 적당한 생체 내 반감기를 가져, 약물 축적의 걱정 없이 1일 1회 투약으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있어 복약 순응도가 증대됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.On the other hand, the inventors have synthesized novel quinazoline derivatives and have reported that this compound has an inhibitory effect on PDE 5 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter ", 18 (2008) 6279-6282). In spite of its high potency, it was found that the metabolic stability was significantly decreased when exposed to human liver microsomes. As a result, the present invention was completed by continuing to study the quinazoline derivatives having increased significantly, and as a result, the conventional development of the quinazoline derivatives of the general formula (I) in relation to prostate hyperplasia and accompanying lower urinary tract symptoms, PDE 5 inhibitors have a better effect than the best vardenafil In addition, similar enzyme selectivity is superior to conventional substances, so there is no risk of side effects, and compared with other PDE 5 inhibitors, it has a suitable in vivo half-life, so that once-a-day dosing without worry of drug accumulation is possible. Sufficient efficacy can be exerted, confirming that the medication compliance is increased to complete the present invention.

본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방 및 치료제를 제공하는 데 있다.An object of the present invention to provide a prostatic hyperplasia prevention and treatment containing a quinazoline derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 {methyl 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-8-(2-hydroxyethyl)-7-methoxyquinazolin-6-yl(methyl)carbamate} 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증의 예방 및 치료제를 제공한다.The present invention is a quinazoline derivative represented by the following formula 1 {methyl 4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -8- (2-hydroxyethyl) -7-methoxyquinazolin-6-yl (methyl) carbamate} or a pharmaceutical thereof Provided is a prophylactic and prophylactic agent for preventing prostatic hyperplasia containing an acceptable salt as an active ingredient.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009075068267-PAT00001
Figure 112009075068267-PAT00001

본 발명에서, 상기 화학식 1 화합물은 국제공개번호(WO 08/020711) 또는 한국특허공개공보 제10-2008-0015594호의 실시예 79 화합물에 기재된 방법에 따라 제조되거나, 시중에서 판매되는 것일 수 있다. In the present invention, the compound of Formula 1 may be prepared according to the method described in Example 79 compound of International Publication No. (WO 08/020711) or Korean Patent Publication No. 10-2008-0015594, or may be commercially available.

본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 제약업자에게 알려진 약제 학적으로 허용되는 염을 의미하며, 예를 들어 벤젠설폰산(Benzensulfonic acid), 벤조산(Benzoic acid), 캄포르산(Camphoric acid), 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 신남산(Cinnamic acid), 시트르산(Citric acid), 포름산(Formic acid), 푸말산(Fumaric acid), 브롬산(Hydrobromic acid), 염산(Hydrochloric acid), 락트산(Lactic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 말론산(Malonic acid), 메탄설폰산(Methanesulfulfonic acid), 옥살산(Oxalic acid), 포스포르산(Phosphoric acid), 황산(Sulfuric acid), 타르타르산(Tartaric acid) 및 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid) 등으로부터 제조된 염일 수 있다. 염산염이 보다 바람직하다. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt means a pharmaceutically acceptable salt known to a general pharmaceutical worker, and for example, benzenesulfonic acid, benzoic acid, and camphoric acid. ), Camphorsulfonic acid, Cinnamic acid, Citric acid, Formic acid, Fumaric acid, Hydrobromic acid, Hydrochloric acid, Lactic acid (Lactic acid), Maleic acid, Maleic acid, Malic acid, Malonic acid, Methanesulfulfonic acid, Oxalic acid, Phosphoric acid, Sulfuric acid acid), tartaric acid, salts prepared from p-Toluenesulfonic acid, and the like. Hydrochloride is more preferred.

본 발명의 전립선 비대증은 빈뇨, 야간 빈뇨, 절박뇨, 절박요실금, 배뇨통, 지연뇨, 단절뇨, 복압배뇨, 요선약화, 잔뇨감 또는 요폐 중에서 선택된 하부요로증상을 포함한다. Prostatic hyperplasia of the present invention includes a lower urinary tract symptom selected from urinary frequency, nocturnal urination, urgency, urge urinary incontinence, urinary pain, delayed urine, cessation urine, abdominal urination, urinary weakness, residual urine or urinary tract.

본 발명의 전립선 비대증 치료 및 예방은 전립선 평활근 또는 요도 평활근의 이완 작용에 의한 것이거나 또는 PDE 5 활성 억제 작용에 의한 것이다. Prostate hypertrophy treatment and prevention of the present invention is by the relaxation action of prostate smooth muscle or urethral smooth muscle or by inhibiting PDE 5 activity.

따라서, 본 발명은 화학식1의 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방 및 치료제는 전립선 비대증의 증상인 하부요로증상의 예방 및 치료제로 사용될 수 있으며, 전립선 평활근 또는 요도 평활근 이완제로 사용될 수 있다. Therefore, the present invention can be used to prevent and treat prostatic hyperplasia containing quinazoline derivative of Formula 1 as an active ingredient as a prophylactic and therapeutic agent for lower urinary tract symptoms, which is a symptom of prostatic hyperplasia, and can be used as a prostate smooth muscle or urethral smooth muscle relaxant. .

본 발명의 전립선 비대증 예방 및 치료제는 PDE 6(phosphodiesterase 6) 및 PDE5(phosphodiesterase 5)의 IC50 값의 비율이 300 내지 100 : 1인 것인, 바람직하게는 약 200 : 1인 것인 전립선 비대증 예방 또는 치료제를 제공한다. Prostate hypertrophy prevention and treatment agent of the present invention is a ratio of the IC 50 value of phosphodiesterase 6 (PDE 6) and phosphodiesterase 5 (PDE5) is 300 to 100: 1, preferably about 200: 1 Or provide a therapeutic agent.

본 발명의 전립선 비대증 예방 및 치료제는 PDE 11(phosphodiesterase 11) 및 PDE 5(phosphodiesterase 5)의 IC50 값의 비율이 20,000 내지 10,000 : 1인 것인, 바람직하게는 약 17,000: 1 인 것인 전립선 비대증 예방 또는 치료제를 제공한다. Prostatic hyperplasia of the present invention is a prostatic hyperplasia of which the ratio of the IC 50 value of phosphodiesterase 11 (PDE 11) and phosphodiesterase 5 (PDE 5) is 20,000 to 10,000: 1, preferably about 17,000: 1 Provide prophylactic or therapeutic agents.

본 발명은 전립선 비대증 치료 또는 예방 효과를 나타내는 용량에서 PDE6 활성으로 인한 시각 장애 또는 PDE 11 활성으로 인한 고환 독성 또는 근육통을 나타내지 않는 전립선 비대증 예방 또는 치료제를 제공한다. The present invention provides an agent for the prevention or treatment of prostatic hyperplasia that does not exhibit visual disturbances due to PDE6 activity or testicular toxicity or myalgia due to PDE 11 activity at doses that exhibit prophylactic hypertrophy treatment or prophylactic effect.

본 발명은 과활동성 방광을 개선시키는 것에 의한 전립선 비대증 예방 및 치료제를 제공한다.The present invention provides an agent for the prevention and treatment of enlarged prostate by improving overactive bladder.

본 발명은 1회의 투약 빈도로 약물의 축적 없이 5~10시간 약효가 지속되는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 및 치료제를 제공한다.The present invention provides an agent for the prevention and treatment of enlarged prostate, characterized in that the drug lasts for 5 to 10 hours without accumulating the drug at one dose frequency.

본 발명은 혈중 최고 농도에 도달하는 시간이 15~35분인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 및 치료제를 제공한다.The present invention provides a prostate hypertrophy prevention and treatment, characterized in that the time to reach the highest concentration in the blood is 15 ~ 35 minutes.

본 발명은 또한 본 발명의 화학식1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유류에게 투여하여 전립선 비대증의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method for preventing or treating prostatic hyperplasia by administering an effective amount of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal, including human.

또한, 본 발명은 전립선 비대증의 예방 또는 치료 위한 약제학적 제제를 제 조하는데 화학식 1 화합물을 사용하는 용도를 제공한다. The present invention also provides the use of a compound of formula 1 in the manufacture of a pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of enlarged prostate.

본 발명에서 용어 "전립선 비대증"은 전립선이 비대해져 방광 하부의 소변이 나오는 통로를 막아 요도 폐색을 일으켜 소변의 흐름이 감소된 상태로 정의하였고, 조직학적으로는 전립선 간질이나 전립선의 상피조직 세포가 증식된 것 뿐만아니라, 빈뇨, 야간 빈뇨, 강하고 갑작스런 요의(오줌이 마려운 느낌)를 느끼면서 소변이 마려우면 참을 수 없는 절박뇨, 절박요실금, 야간 빈뇨, 배뇨통 등의 방광 저장 장애 증상과 지연뇨(소변을 볼 때 뜸을 들여야 소변이 나오는 현상), 단절뇨(소변의 흐름이 끊기는 현상), 복압배뇨(배뇨 시 힘을 주어야 하는 현상), 요선약화, 배뇨감, 요폐 등의 방광의 배출 장애 증상을 통칭한 하부 요로증상을 나타내는 것을 의미한다. In the present invention, the term "prostate hyperplasia" is defined as a state in which the prostate is enlarged to block the passage of urine in the lower bladder, causing urethral obstruction, so that the flow of urine is reduced, and epithelial cells of prostate epilepsy or prostate are proliferated. Bladder storage disorders and delayed urination (urine urine, urinary incontinence, night urination, urinary pain, etc.) When urine is seen, urine is released), urinary discontinuation (a break in the flow of urine), abdominal urination (a phenomenon that should give strength during urination), urinary tract weakness, urination feeling, urinary tract symptoms such as urinary tract Refers to the common lower urinary tract symptoms.

또한, 본 발명의 전립선 비대증 예방 또는 치료제는 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.In addition, the prostatic hyperplasia prophylactic or therapeutic agent of the present invention may contain one or more active ingredients exhibiting the same or similar functions in addition to the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 전립선 비대증 예방 또는 치료제는, 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.The prostatic hyperplasia prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be prepared by including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above components for administration. Pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, as antioxidants, buffers And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added. Diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may also be added in addition to formulate into injectable formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like. Furthermore, it may be preferably formulated according to each disease or component by an appropriate method in the art or using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA.

본 발명의 전립선 비대증 예방 또는 치료제는 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1 화합물의 일일 투여량은 약 0.1 내지 300mg 이고, 바람직하게는 1 내지 30㎎ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.The prostatic hyperplasia prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is the weight, age and sex of the patient. The range varies depending on health, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion and severity of disease. The daily dosage of the compound of formula 1 of the present invention is about 0.1 to 300 mg, preferably 1 to 30 mg, and more preferably administered once to several times a day.

본 발명의 전립선 비대증 예방 또는 치료제는 전립선 비대증의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.The prostatic hyperplasia prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, hormonal therapy, drug treatment and biological response modifiers for the prevention and treatment of prostatic hyperplasia.

실데나필, 바데나필, 유데나필은 PDE 6 을 저해하여 시각장애의 부작용이 있으며, 타다라필은 PDE 11을 저해하여 근육통 및 정자 생성 감소 등의 부작용이 우려되고 있지만, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 PDE 6 와 PDE 11에 대비 PED 5에 대한 선택성이 크기 매우 때문에 이와 같은 부작용이 발현되지 않는 효과가 있다. Sildenafil, vardenafil, and udenafil have side effects of visual impairment due to inhibition of PDE 6, and tadalafil inhibits PDE 11 and has side effects such as decreased muscle pain and sperm production, but the compound of Formula 1 of the present invention is PDE 6 Since the selectivity for PED 5 is very high compared to PDE 11, such side effects are not expressed.

또한, 본 발명의 화학식 1 화합물은 수축된 랫드의 전립선 평활근을 유의하게 이완시키고, 방광출구폐색으로 유발한 전립선비대증 및 하부요로증상 랫드 모델 에서 단회 투여로 수축간격 및 불수의적 방광수축을 개선시키며, 그 효과는 기존 개발물질인 바데나필과 타다라필보다 우수하다.In addition, the compound of formula 1 significantly relaxes the prostate smooth muscle of contracted rats, and improves the contraction interval and involuntary bladder contraction with a single dose in the prostate hyperplasia and lower urinary tract symptom rat model induced by bladder outlet obstruction. The effect is superior to the existing development materials vardenafil and tadalafil.

이와 더불어, 본 발명은 화학식 1의 화합물은 5~10 시간의 반감기를 가지며 7일 반복투여시도 약물축적이 관찰되지 않아, 약물 축적의 걱정 없이 1일 1회 투약으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있어 복약 순응도를 증대시킬 수 있으며, 사람의 간 마이크로솜에서도 우수한 안정성을 나타낸다. In addition, the compound of Formula 1 has a half-life of 5 to 10 hours and no drug accumulation is observed upon repeated dosing for 7 days. Thus, the compound of Formula 1 can exhibit sufficient efficacy even once a day without worrying about drug accumulation. It can increase the compliance and shows excellent stability even in human liver microsomes.

따라서, 본 발명의 화학식 1 화합물은 전립선 비대증 및 이와 관련된 하부요로증상의 예방 및 치료제, 또는 전립선 평활근 이완제로서 효과적이면서 안전하고 편리하게 사용될 수 있다.Accordingly, the compound of formula 1 of the present invention can be effectively, safely and conveniently used as an agent for preventing and treating prostatic hyperplasia and related lower urinary tract symptoms, or for relaxing prostate smooth muscle.

본 발명은 화학식 1의 화합물의 전립선 비대증 치료 효과 및 안전성을 확인하기 위해 기존 개발물질인 실데나필, 타다나필, 바데나필, 유데나필을 대조군으로 하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.In order to confirm the effect and safety of the prostate hypertrophy of the compound of the formula (1), the following experiments were carried out using sildenafil, tadanafil, vardenafil, and udenafil as controls.

그러나, 하기의 실시 예는 본 발명을 예시하는 것 일뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예의 의하여 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited by the following examples.

<실시예 1> 화학식 1 화합물의 PDE 효소 억제 효과 확인 (<Example 1> Confirmation of the PDE enzyme inhibitory effect of the compound of formula (1) in vitroin vitro ))

A. A. PDEPDE 5 효소 활성 측정 시험 방법 5 enzyme activity measurement test method

PDE 5 효소(phosphodiesterase 5)는 소 혈소판(Thrombosis Research, 1991, 62, 31, Journal of Biological Chemistry, 1990, 265, 14964, Molecular Pharmacology, 1999, 56, 124)에서 추출하여 효소활성 측정 완충용액(40 mM MOPS pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT)으로 희석하여 실험에 사용하였다. 음성 대조군은 소혈청 알부민 0.2 mg/mL가 포함된 완충용액 140μL와 이 효소의 기질인 약 0.13 μM의 [8-3H]표지-guanosine 3', 5'-cyclic phosphate와 0.5 μM cold guanosine 3', 5'-cyclic phosphate가 포함된 기질용액 60 μL를 넣었다. 양성대조군인 well에는 완충용액 90 μL, 효소의 기질용액 60 μL와 효소용액 50 μL를 첨가하였다. 이와 같이 용출된 효소용액, 기질 및 효소 활성측정 완충용액을 다 넣은 후 35℃로 맞춘 항온조에서 30분간 반응시켰다. 이 후, 5 mM MOPS 완충 용액( 3-(N-morpholino) propanesulfonic acid buffer solution, pH 7.5)에 10 mg/mL로 용해된 사독 20 μL를 각 well에 첨가하여 잘 흔들어 섞어 35℃로 맞춘 항온조에서 30분간 추가적으로 반응시켰다. 효소 활성의 결과 생성된 [8-3H] 표지-구아노신(guanosine)을 미반응된 [8-3 H] 표지-cGMP 등으로부터 분리하기 위하여 활성화된 음이온교환 수지가 100 μL 부피로 충진된 96-well 여과 플레이트에 well당 반응액 100 μL를 로딩한 후 여과하여 여액(filtrate)을 세포배양용 96-well 플레이트에 수집하였다. 수집된 여액 중 20 μL를 취하여 96-well 방사능 측정용 플레이트에 옮긴 다음 방사능 측정용 칵테일을 well당 100 μL씩 첨가하여 1시간 동안 저속교반한 후 베타선 검출기로 방사능을 측정하였다.PDE 5 enzyme (phosphodiesterase 5) was extracted from bovine platelets (Thrombosis Research, 1991, 62, 31, Journal of Biological Chemistry, 1990, 265, 14964, Molecular Pharmacology, 1999, 56, 124). mM MOPS pH7.5, 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT) and used for the experiment. The negative control group was of bovine serum albumin from about 0.13 μM of the substrate of the buffer solution, 140μL and the enzyme contains a 0.2 mg / mL [8- 3 H ] labeled -guanosine 3 ', 5'-cyclic phosphate and 0.5 μM cold guanosine 3' , 60 μL of a substrate solution containing 5′-cyclic phosphate was added. To the positive control well, 90 μL of buffer solution, 60 μL of substrate solution of enzyme and 50 μL of enzyme solution were added. After adding the eluted enzyme solution, substrate, and enzyme activity measurement buffer solution, the reaction was carried out for 30 minutes in a thermostat set at 35 ° C. Afterwards, 20 μL of dead venom dissolved in 10 mg / mL in 5 mM MOPS buffer solution (3- (N-morpholino) propanesulfonic acid buffer solution, pH 7.5) was added to each well, shaken well, and mixed in a thermostat set at 35 ° C. The reaction was further performed for 30 minutes. The result of the enzymatic activity [8- 3 H] labeled - guanosine (guanosine) the unreacted [8- 3 H] The anion exchange resin activated to separate from the cover such that -cGMP filled with a volume of 100 μL 96 Filtrate was collected in a 96-well plate for cell culture by loading 100 μL of the reaction solution per well into a -well filtration plate and filtering. 20 μL of the collected filtrate was taken and transferred to a 96-well radiometric plate, and then a radioactive cocktail was added at 100 μL per well, followed by low stirring for 1 hour, and then radioactivity was measured by a beta-ray detector.

B. PDE 6 효소 활성 측정 시험 방법B. Test Methods for Determining PDE 6 Enzyme Activity

PDE 6 효소(phosphodiesterase 6)는 소 안구 망막(Journal of Cell Biology, 1965, 27, 459 , PNAS, 1980, 77, 2500 , Journal of Biological Chemistry, 1982, 257, 11094)에서 추출하여 실험에 사용하였다. 효소활성 측정 완충용액(10 mM HEPES pH 7.5, 77 mM KCl, 35 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1.25 mM EGTA([Ca2+]free = 240 nM), 1 mM DTT)로 희석한 후 trypsin을 최종 농도 50 μg/mL 로 첨가하였다. Ice bath에서 30분간 반응한 후 2.5 mg/mL의 trypsin inhibitor를 최종 농도가 250 μg/mL이 되도록 첨가하여 5분간 추가 반응한 후, 완충용액으로 희석하여 활성화된 PDE 6 효소용액을 제조하였다. 효소활성 측정방법은 PDE 5 효소활성측정과 동일하게 진행하였다.PDE 6 enzyme (phosphodiesterase 6) was extracted from bovine ocular retina (Journal of Cell Biology, 1965, 27, 459, PNAS, 1980, 77, 2500, Journal of Biological Chemistry, 1982, 257, 11094). With enzyme activity measurement buffer (10 mM HEPES pH 7.5, 77 mM KCl, 35 mM NaCl, 2 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 1.25 mM EGTA ([Ca 2+ ] free = 240 nM), 1 mM DTT) After dilution trypsin was added to a final concentration of 50 μg / mL. After 30 minutes of reaction in an ice bath, 2.5 mg / mL trypsin inhibitor was added to a final concentration of 250 μg / mL for 5 minutes, followed by dilution with a buffer solution to prepare an activated PDE 6 enzyme solution. Enzyme activity was measured in the same manner as PDE 5 enzyme activity.

C. PDE 11 효소 활성 측정 시험 방법C. Test Methods for Determining PDE 11 Enzyme Activity

PDE 11 효소(phosphodiesterase 11)는 촉매활성부분유전자 포함 발현벡터를 유전공학적 방법으로 제조하여(PNAS, 2000, 97, 3702-3707) 곤충세포에서 발현(Bac-To-Bac Baculovirus)시켜 상기의 PDE 5의 효소 활성 측정 시험 방법과 동일한 방법으로 실험하였다.PDE 11 enzyme (phosphodiesterase 11) was prepared by the genetic engineering method (PNAS, 2000, 97, 3702-3707) expression vector containing catalytically active partial genes (Bac-To-Bac Baculovirus) to the PDE 5 The experiment was carried out in the same manner as in the enzyme activity measurement test method.

D. D. PDEPDE 1, 2, 3 효소 활성 측정 시험 방법 1, 2, 3 Enzyme Activity Test Method

PDE 1효소(phosphodiesterase 1)는 소 심근 조직으로부터 추출하였고, PDE 2 효소(phosphodiesterase 2)는 소 부신에서, PDE 3 효소(phosphodiesterase 3)는 소 혈소판으로부터 추출하여 효소활성 측정 완충용액(40 mM MOPS pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT)으로 희석하여 실험에 사용하였다. 효소활성 측정은 상기의 PDE 5의 효소 활성 측정 시험 방법과 동일한 방법으로 진행하였다.PDE 1 enzyme (phosphodiesterase 1) was extracted from bovine myocardial tissue, PDE 2 enzyme (phosphodiesterase 2) was extracted from bovine adrenal gland, PDE 3 enzyme (phosphodiesterase 3) was extracted from bovine platelets, enzyme activity measurement buffer (40 mM MOPS pH7 .5, 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT) was used for the experiment. Enzyme activity was measured in the same manner as the enzyme activity measurement test method of the PDE 5.

E. E. PDEPDE 5 및 1, 2, 3, 6, 11 효소 활성측정 시험 결과 5 and 1, 2, 3, 6, 11 enzyme activity test results

상기의 방법에 따라 실시한 화학식1(CDK 533), 및 실데나필(Sildenafil), 타다나필(Tadalafil), 바데나필(Vardenafil) 및 유데나필(Udenafil)의 PDE 5 효소 활성 억제효과 및 PDE 1, 2, 3, 6, 11 효소에 대한 PDE 5의 선택성 효과는 하기 [표1]과 같다.Formula 1 (CDK 533), sildenafil, tadalafil, vardenafil and vardenafil and udenafil were inhibited by PDE 5 enzyme activity and PDE 1, 2, 3 The selective effect of PDE 5 on enzymes 6, 11 is shown in Table 1 below.

[표 1] PDE 5 효소 억제효능 및 효소 선택성 [Table 1] PDE 5 enzyme inhibitory effect and enzyme selectivity

Figure 112009075068267-PAT00002
Figure 112009075068267-PAT00002

상기 [표1]과 같이, 화학식 1 화합물(CKD 533)은 PDE 5에 대하여 IC50 값이 0.7 nM로 강한 PDE 5 억제능을 가지며, 특히 기존 개발물질 중 가장 약효가 우수한 바데나필에 비해서도 더 강한 PDE 5 효소 억제효능을 보였다. As shown in [Table 1], the compound of Formula 1 (CKD 533) has a strong PDE 5 inhibitory ability with an IC 50 value of 0.7 nM with respect to PDE 5, and in particular, PDE 5 is stronger than vardenafil, which is the most effective among existing development materials. Enzyme inhibitory effect was shown.

또한, 유사효소 선택성 시험결과 실데나필, 바데나필, 유데나필은 PDE 6 효 소에 대한 선택성이 부족하였고, 타다라필은 PDE 11 효소에 대한 선택성이 부족하였다. 하지만, 화학식 1 화합물(CKD 533)은 PDE 6 및 11 효소에 대한 선택성을 충분히 확보하여 PDE 6 선택성 부재로 인한 시작장애 (visual color disturbance) 및 PDE 11 선택성 부재로 인한 back pain (요통), myalgia (근육통) 및 정자수 감소 등의 부작용을 현저히 줄어드는 효과가 있다. In addition, sildenafil, vardenafil, and udenafil lacked selectivity for PDE 6 enzyme, and tadalafil lacked selectivity for PDE 11 enzyme. However, the compound of Formula 1 (CKD 533) has sufficient selectivity for PDE 6 and 11 enzymes, resulting in visual color disturbance due to the absence of PDE 6 selectivity and back pain (back pain) due to the absence of PDE 11 selectivity, myalgia ( Muscle pain) and sperm count, such as side effects are significantly reduced.

<< 실시예Example 2>  2> 랫드Rat 적출 전립선  Extraction prostate 조직절편Tissue section 수축에서  In contraction 화학식1Formula 1 화합물의 이완 효과 확인  Identify the Relaxation Effect of the Compound

Phenylephrine으로 유발한 랫드의 적출전립선 조직절편 수축에서 화학식 1 화합물을 직접 관류하여 적출전립선 조직절편의 이완율을 측정함으로써 이완 효과를 검정하였다. Wistar 랫드에 pentobarbital sodium (50 mg/ml) 0.3 ± 0.05 ml/head을 복강 내 투여하여 마취시킨 후, 전립선을 조심스럽게 적출하여 Krebs-Henseleit solution에 넣었다. 적출전립선 조직절편을 organ bath 내에 고정시키고 반대쪽을 K30 FORCE transducer에 연결하였다. 60~90분 동안 0.5g의 휴지기 장력을 유지하여 적출전립선 조직절편을 안정화시키며 15~20분마다 Krebs- Henseleit solution을 교체하였다. 안정화된 적출전립선 조직절편을 50 mM KCl Krebs- Henseleit solution으로 적출전립선 조직절편을 긴장도 변화를 확인하였고 3회 이상 세척하여 안정화하였다. 안정화된 적출전립선 조직절편에 10-6M phenylephrine을 관류하여 수축반응을 유도한 후, 시험물질을 누적용량으로 가하여 적출전립선 조직절편의 긴장도 변화를 측정하였다. 이완율(%)은 10-6M phenylephrine으로 유발한 수 축장력과 동일한 크기로 이완되는 것을 이완율 100 %로 가정하고 시험물질 투여군의 이완율(%)을 산출하였다. 그 결과는 [표2] 및 도1에 나타내었다. The relaxation effect of the Phenylephrine-induced prostate tissue fragments in rats was directly perfused with the compound of Formula 1 to measure the relaxation rate of the extracted prostate tissue fragments. Wito rats were anesthetized by intraperitoneal administration of 0.3 ± 0.05 ml / head of pentobarbital sodium (50 mg / ml), and the prostate was carefully extracted and placed in Krebs-Henseleit solution. The isolated prostate tissue sections were fixed in an organ bath and the opposite side was connected to a K30 FORCE transducer. Stabilization of the extracted prostate tissue section was performed by maintaining a resting tension of 0.5 g for 60 to 90 minutes, and the Krebs- Henseleit solution was replaced every 15 to 20 minutes. Stabilized isolated prostate tissue sections were examined with 50 mM KCl Krebs- Henseleit solution. After inducing 10 -6 M phenylephrine to stabilize the isolated prostate tissue section, the contraction reaction was induced, and the change in the tension of the isolated prostate tissue section was measured by adding the test substance at a cumulative dose. The relaxation rate (%) was calculated to be the same as the contraction tension induced by 10 -6 M phenylephrine and assumed that the relaxation rate was 100%. The results are shown in [Table 2] and FIG.

[표 2] 랫드 적출 전립선 조직절편 수축에서 직접 관류의 이완효능 평가[Table 2] Assessment of Relaxation Efficacy of Direct Perfusion in the Contraction of Rat Extracted Prostate Tissue Sections

Figure 112009075068267-PAT00003
Figure 112009075068267-PAT00003

상기 [표2]에서 나타난 바와 같이 상기 화학식 1 화합물 처리군은 용량 의존적이며 통계학적으로 유의한(p<0.01) 이완율을 나타내어 전립선 조직의 이완을 유도하여 전립선 이완작용에 효능을 나타내었다. 이는 화학식 1 화합물이 PDE 5를 저해함으로서 직접 전립선 평활근을 이완시켰음을 의미하고, 이는 전립선 비대증 및 이로 인한 하부요로증상의 치료제로서 사용될 수 있는 실험적 근거를 제공하는 것이다. As shown in [Table 2], the compound of Formula 1 treatment group showed dose-dependent and statistically significant (p <0.01) relaxation rate to induce relaxation of prostate tissue and showed efficacy in prostate relaxation. This means that the compound of formula (1) relaxed the prostate smooth muscle directly by inhibiting PDE 5, which provides an experimental basis that can be used as a therapeutic agent for prostatic hyperplasia and consequent lower urinary tract symptoms.

<실시예 3> 흰쥐에서 방광출구폐색에 의해 발생한 과활동성 방광에서의 화학식1 화합물의 효과 확인Example 3 Confirmation of the Effect of Compound of Formula 1 in Overactive Bladder Caused by Bladder Outflow Obstruction in Rats

방광출구폐색이 발생하면 방광은 수축력의 변화 및 불안정 방광 등의 여러 기능적인 변화가 발생하게 되고, 여기에는 형태학적, 생화학적 그리고 생리학적인 변화가 관여하며, 이에 따라 그 기능이 다양하게 변화한다. 방광출구폐색은 임상적으로 여러 자극 증상을 야기 시킬 수 있으며, 방광출구폐색을 교정한 후에도 약 15~30%에서는 계속적인 자극증상을 호소하게 된다. 이러한 증상을 일으키는 생물학적인 원인으로는 폐색에 의해 유발된 배뇨근의 변화, 세포외 간질의 변화, 배뇨반사경로의 변화 등이 폐색교정 후에도 쉽게 교정되지 않은데 기인할 수 있다. 기존의 치료제는 폐색 증상에 대하여는 어느 정도 효과적이나 빈뇨, 요절박과 같은 저장 증상에 대하여는 제한점이 있다. 한편, 방광에는 여러 가지 유형의 PDE가 존재하며 이들의 변화는 방광의 기능과 밀접한 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 여러 가지 PDE의 유형 중 PDE 5가 방광기능에 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 이에 본 연구에서는 실험적으로 방광출구폐색으로 과활동성방광을 유발시킨 후 화학식 1 화합물을 투여한 후, 방광내압측정기를 이용해 수축간격(contraction interval) 및 비배뇨성 방광수축(non voiding contraction)을 측정하여 방광의 자극 증상에 대한 평가를 실시하였다.When bladder outlet obstruction occurs, the bladder causes various functional changes such as changes in contractile force and unstable bladder, which involves morphological, biochemical and physiological changes, and thus its function varies in various ways. Bladder outlet obstruction may cause clinically various irritation symptoms, and after correcting bladder outlet obstruction, persistent stimulation symptoms occur in about 15-30%. Biological causes of this symptom may be due to changes in the detrusor muscle caused by occlusion, changes in extracellular epilepsy, changes in urination reflex pathways, etc., after correction of occlusion. Existing therapies are somewhat effective against occlusion symptoms, but have limitations on storage symptoms such as urinary frequency and urinary urgency. On the other hand, there are several types of PDEs in the bladder and their changes have been found to be closely related to the function of the bladder. In particular, PDE 5 is known to affect bladder function among various PDE types. In this study, after experimentally inducing overactive bladder due to bladder outlet obstruction, the compound of Formula 1 was administered, and then the bladder pressure gauge was used to measure the contraction interval and non voiding contraction. Evaluation of bladder irritation symptoms was carried out.

Sprague-Dawley 수컷 흰쥐를 사용하며, 방광경부 부분폐색을 시키고 2주간 관찰하였다. 대조군으로는 Sham 수술을 시행한 동물을 사용하였다. 폐색 2주 후 각 군의 실험동물에서 방광내압측정술을 시행하여 하부요로증상의 발현을 확인하였다. 그 후 화학식 1 화합물을 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 공지된 PDE 5 억제제로 가장 좋은 효과를 보인 바데나필을 3 mg/kg 정맥 투여하여 각 군에서 수축간격 및 비배뇨성 방광수축의 변화를 관찰하였다. 또한 화학식 1 화합물의 각 용량에 대한 변화 및 본 계열 중 PDE 5 억제능이 가장 우수한 바데나필 및 임상결과 가장 우수 한 효능을 보인 타다라필과 비교 관찰하였다. 바데나필의 용량은 동물실험에서 우수한 효력이 있다고 논문에 알려진 용량(BJUI 2006;1259-63)을 사용하였으며, 실험동물, 실험방법의 구체적인 방법은 다음과 같이 실시하였다. Sprague-Dawley male rats were used, and bladder neck obstruction was observed for 2 weeks. As a control group, animals that underwent Sham surgery were used. Two weeks after the occlusion, the bladder pressure measurement was performed on each group of animals to confirm the expression of lower urinary tract symptoms. Thereafter, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg, and 3 mg / kg of vardenafil, which showed the best effect with a known PDE 5 inhibitor, were administered intravenously in each group. The change in bladder contraction was observed. In addition, the change of each dose of the compound of Formula 1 and the PDE 5 inhibitory ability of this series was compared with the best vardenafil and clinical results showed the best efficacy compared with tadalafil. The dose of vardenafil was used as the dose (BJUI 2006; 1259-63), which is known in the paper, to be effective in animal experiments.

A. 실험동물A. Experimental Animal

실험동물은 250-300g의 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐 70수를 사용하였다. 대조군 10수와 실험군 60수로 나누고, 대조군은 Sham 수술을 시행한 동물을 사용하였다. 실험군은 방광경부 부분폐색을 시키고 2주간 관찰하였다.Experimental animals used 70 male Sprague-Dawley male rats of 250-300 g. The control group was divided into 10 groups and 60 groups in the experimental group, and the control group was used for Sham surgery animals. The experimental group was partially obstructed by bladder neck and observed for 2 weeks.

B. 방광경부 B. Bladder Neck 부분폐색Partial obstruction

실험동물에 ketamine xylazine (15mg/kg ketamin, 5mg/kg xylazine)을 근육 주사하여 마취시킨 후 앙와위에서 하복부를 종 절개하여 방광경부 및 요도주위를 박리하였다. 25G angioneedle sheath를 사용하여 요도주위에 유치한 후 방광경부를 3-0봉합사로 결찰하고 angioneedle sheath를 제거하여 부분폐색을 일으킨 후 복부절개 부위를 봉합하였다. Sham 동물은 방광경부를 느슨하게 결찰하여 방광출구 폐색이 없도록 유도하였다.The animals were anesthetized by intramuscular injection of ketamine xylazine (15mg / kg ketamin, 5mg / kg xylazine), followed by a longitudinal incision in the lower abdomen to separate the bladder neck and the urethra. After 25G angioneedle sheath was placed around the urethra, the bladder neck was ligated with a 3-0 suture and the angioneedle sheath was removed to cause partial occlusion. Sham animals loosened the bladder neck and induced no obstruction of the bladder outlet.

C. 방광내압측정 C. Bladder Internal Pressure Measurement

폐색 2주 후 각 군의 실험동물에서 방광내압 측정을 시행하였다. Urethane (12 mg/kg)으로 마취시킨 후 복부를 종절개하고 25G needle을 방광상부를 통하여 방광내로 유치시킨 후 Harvard syringe pump를 이용하여 생리식염수를 0.04 ml/min의 속도로 방광내에 주입하였다. 방광의 압력을 변환기를 통해 기록하며, 수축간격 및 비배뇨성 방광수축을 분석하였다. 그 후 실험군 중 10 수를 대상으로 다음과 같은 7개 그룹으로 나누어 각 약제를 정맥 투여한 후 수축간격(contraction interval) 및 비배뇨성 방광수축(non voiding contraction)을 관찰 분석하였다. Two weeks after occlusion, bladder pressure was measured in each group of experimental animals. After anesthesia with urethane (12 mg / kg), the abdomen was dissected and a 25G needle was inserted into the bladder through the bladder upper part, followed by injecting physiological saline into the bladder at a rate of 0.04 ml / min using a Harvard syringe pump. The pressure of the bladder was recorded by means of a transducer and the contraction interval and non-urinary bladder contraction were analyzed. After that, 10 patients in the experimental group were divided into the following seven groups and each drug was intravenously administered, and then the contraction interval and non voiding contraction were observed and analyzed.

Sham: 대조군, sham 수술시행 3주 후 관찰 Sham: control group, observed 3 weeks after sham operation

BOO: 방광경부 부분폐색 3주 후 관찰 BOO: Observed after 3 weeks of partial obstruction of bladder neck

화학식 1, 1 mg/kg: 방광경부 부분폐색 3주 후 화학식 1을 1 mg/kg iv 투여후 관찰  Formula 1, 1 mg / kg: 3 weeks after bladder neck obstruction after 1 mg / kg iv administration

화학식 1, 3 mg/kg: 방광경부 부분폐색 3주 후 화학식 1을 3 mg/kg iv 투여후 관찰 Formula 1, 3 mg / kg: Observed after 3 mg / kg iv administration of Formula 1 after 3 weeks of partial obstruction of bladder neck

화학식 1, 10 mg/kg: 방광경부 부분폐색 3주 후 화학식 1을 10 mg/kg iv 투여후 관찰 Formula 1, 10 mg / kg: After 3 weeks of partial obstruction of bladder neck, Formula 1 was observed after 10 mg / kg iv administration

바데나필, 3 mg/kg: 방광경부 부분폐색 3주 후 바데나필을 3 mg/kg iv 투여후 관찰 Vardenafil, 3 mg / kg: 3 weeks after bladder neck obstruction after 3 mg / kg iv

타다라필, 3 mg/kg: 방광경부 부분폐색 3주 후 타다라필을 3 mg/kg iv 투여후 관찰 Tadalafil, 3 mg / kg: Observed after 3 mg / kg iv of tadalafil after 3 weeks of bladder neck obstruction

D. 통계 처리D. Statistical Processing

실험성적은 모두 평균 ± 표준오차(Mean ± SEM)로 표시하며 통계는 Sigma stat for Window 프로그램을 이용하였다. 통계학적 분석은 분산분석법(ANOVA)을 이용하여 분석하였다.The experimental results were all expressed as mean ± standard error (Mean ± SEM), and statistics were used for the Sigma stat for Window program. Statistical analysis was analyzed using ANOVA.

E. 시험결과E. Test Results

상기 실험 결과는 [표3], 도3 및 도4와 같으며, [도2]는 Sham 군과 B00군의 방광 내압 변화를 측정한 도이다.The experiment The results are shown in [Table 3], FIG. 3 and FIG. 4, and [FIG. 2] is a diagram measuring the change in bladder pressure of the Sham group and the B00 group.

[표 3] 방광출구폐색으로 유발한 랫드 과활동성 방광모델에서 하부요로증상 개선 효과[Table 3] Improvement of Lower Urinary Tract Symptoms in Rat Overactive Bladder Model Induced by Bladder Outflow Obstruction

Figure 112009075068267-PAT00004
Figure 112009075068267-PAT00004

도 2에서 나타난 바와 같이, 랫드에 방광출구폐색으로 과활동성방광 유발시(BOO군) 수축간격이 Sham군과 비교해 50% 정도 감소하여 실험이 적절하게 진행됨을 알 수 있었다(도 2의 큰 피크간의 간격). As shown in FIG. 2, the contraction interval was reduced by about 50% compared to the Sham group when the hyperactive bladder induced (BOO group) due to bladder outlet occlusion in the rat was found that the experiment proceeds properly (between the large peaks in FIG. 2). interval).

이러한 수축간격의 감소는 약물 처리 시 개선됨을 알 수 있었는데, 바데나필 3 mg/kg 투여 시 BOO군과 비교해서 75%, 개선되었고 타다라필 3 mg/kg 투여시 28%만이 개선된 것에 비해서, 화학식 1의 화합물을 투여 시 바데나필 동일 용량(3 mg/kg) 에서 104% 개선되는 탁월한 효과를 나타냈다. 또한 더 낮은 용량인 1 mg/kg 에서도 60% 이상 개선되어 동종 계열의 약제 중 PDE 5 억제능이 가장 우수한 바데나필보다 3배 이상의 약효를 보였고, 임상결과 가장 우수한 효능을 보이는 타다라필과 비교시에도 탁월한 효능을 보였다(표 3, 도 3).It was found that the reduction in contraction interval was improved in the treatment of the drug, 75% compared to the BOO group at 3 mg / kg vardenafil, and only 28% at 3 mg / kg tadalafil. The compound showed an excellent effect of 104% improvement at the same dose of vardenafil (3 mg / kg). In addition, the lower dose of 1 mg / kg improved more than 60%, more than three times more effective than the best vardenafil PDE 5 inhibitors of the same class of drugs, and excellent efficacy compared to tadalafil, the most effective clinical results (Table 3, Figure 3).

또한, BOO군에서는 Sham군에서는 나타나지 않는 비배뇨성 방광수축이 관찰되었다(도 2의 BOO 군에서 관측되는 잔가지 피크들). 방광내압측정기를 이용해 비배뇨성 방광수축을 측정한 결과, 바데나필 3 mg/kg 투여 시 BOO군과 비교해서 35% 억제되었고 동일용량에서 타다라필은 전혀 약효를 보이지 않았다. 그러나, 화학식 1의 화합물을 투여 시 바데나필 동일 용량에서 54% 억제되었고 더 낮은 용량인 1 mg/kg 에서도 42% 억제되어, 이 역시 동종 계열의 약제 중 PDE 5 억제능이 가장 우수한 바데나필보다 월등한 효능을 보였다(표 3, 도 4).In addition, in the BOO group, non-uritic bladder contraction was observed, which was not seen in the Sham group (twig peaks observed in the BOO group of FIG. 2). When urinary bladder contractions were measured using a bladder pressure gauge, the dose of vardenafil 3 mg / kg was suppressed by 35% compared to the BOO group, and tadalafil did not show any effect at the same dose. However, administration of the compound of Formula 1 was 54% inhibited at the same dose of vardenafil and 42% at the lower dose of 1 mg / kg, which is also superior to that of vardenafil, which is the most potent of PDE 5 inhibitors in its class of drugs. (Table 3, Figure 4).

<< 실시예Example 4> 간  4> liver 마이크로솜에서의At microsomes 대사안정성 비교 Metabolic Stability Comparison

본 발명의 화학식 1 화합물의 간 마이크로솜에 대한 대사안정성을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다. 사람, 랫드, 토끼의 간 마이크로솜은 BD Sciences사로부터 구입하여 사용하였다. 포스페이트 버퍼(pH 7.4)에 간 마이크로솜과 실험할 화합물을 녹인 후 NADPH 재생산 요소(2.5 mM MgCl2, 2.5 mM glucose-6- phosphate, 1 mM NADP, 1 U/ml glucose-6-phosphate dehydrogenase)를 넣고 37℃에서 1시간 동안 반응하였다. 샘플을 채취한 후 아세토니트릴을 넣어 반응을 종료하고 추출하여 LC/MS로 분석하였다. In order to evaluate the metabolic stability of hepatic microsomes of the compound of Formula 1, the following experiment was carried out. Liver microsomes of human, rat, and rabbit were purchased from BD Sciences. After dissolving the liver microsomes and the compound to be tested in phosphate buffer (pH 7.4), NADPH regeneration urea (2.5 mM MgCl 2 , 2.5 mM glucose-6-phosphate, 1 mM NADP, 1 U / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase) was added. Put and reacted at 37 ℃ for 1 hour. After taking a sample, acetonitrile was added to terminate the reaction, and extracted and analyzed by LC / MS.

그 결과를 [표 4]에 나타냈으며, 표에서 보듯이 본 발명의 화학식 1은 랫드, 토끼 및 사람의 간 마이크로솜에서도 매우 우수한 안정성을 나타내었다. The results are shown in [Table 4], and as shown in Table 1, the general formula (1) of the present invention showed very excellent stability even in liver microsomes of rats, rabbits, and humans.

[표 4] 간 마이크로솜에서의 대사안정성 비교Table 4 Comparison of metabolic stability in liver microsomes

Figure 112009075068267-PAT00005
Figure 112009075068267-PAT00005

<< 실시예Example 5>  5> 화학식1Formula 1 화합물의  Compound 랫드Rat 모델 내 약물동력학적 실험 Pharmacokinetic Experiments in the Model

본 발명의 화학식 1 화합물의 안전성, 내약성 및 약동학/약력학적 특성을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.In order to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetic / pharmacodynamic properties of the compound of Formula 1, the following experiment was carried out.

7주령 수컷 랫드에 화학식 1 화합물을 0.5% Tween 80에 녹여 10, 20 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 투여 전, 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간에 400 ul의 혈액을 취하여 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 100 ul에 내부표준물질(Carvedilol, 250 ng/ml) 10 ul를 넣은 후 1 ml의 에틸렌아세테이트로 제단백하였다. 상층액 900 ul를 취하여 질소가스하에서 농축한 후 100 ul의 아세토니트릴을 첨가하여 재용해 하였다. 그 용액을 원심분리한 후 상층액 10 ul를 주입하였다. 분석기기 조건은 아래 [표 5]와 같으며, 그 결과는 [표 6]과 같다.Seven-week-old male rats were dissolved in 0.5% Tween 80 in a compound of Formula 1 and orally administered at a dose of 10, 20 mg / kg. Plasma was isolated by centrifugation with 400 ul of blood before, 5, 15, 30 minutes, 1, 2, 4, 8, 24 hours after administration. 10 ul of an internal standard (Carvedilol, 250 ng / ml) was added to 100 ul of plasma, and the protein was deproteinized with 1 ml of ethylene acetate. 900 ul of the supernatant was collected, concentrated under nitrogen gas, and redissolved by adding 100 ul of acetonitrile. The solution was centrifuged and 10 ul of supernatant was injected. The analyzer conditions are shown in [Table 5] below, and the results are shown in [Table 6].

[표 5] 분석기기 조건[Table 5] Analyzer condition

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[표 6] 기존 치료제와의 약동학적 파라미터 비교 Table 6 Comparison of Pharmacokinetic Parameters with Existing Therapeutics

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화학식 1 화합물 10 및 20 mg/kg을 랫드에 경구 투여(p.o.)시 Tmax는 18 ~ 33분(0.31 내지 0.56 hr)으로 신속히 흡수되었다. 이는 화학식1 화합물이 1 mg/kg의 실데나필, 10 mg/kg의 타다라필 보다 빠른 약효 발현 나타냄을 의미한다. 경구흡수율은 30% 이상으로 실데나필, 바데나필과 비교 시 우수한 경구 흡수율을 보였다. When oral administration (po) of 10 and 20 mg / kg of the compound of Formula 1 to the rat (po) T max was rapidly absorbed in 18 to 33 minutes (0.31 to 0.56 hr). This means that the compound of formula 1 exhibits faster drug expression than sildenafil of 1 mg / kg and tadalafil of 10 mg / kg. The oral absorption rate was more than 30%, which was superior to sildenafil and vardenafil.

화학식 1 화합물 10, 20 mg/kg의 경구 투여 시 T1 /2는 5~10 시간으로 실데나필, 바데나필과 비교하여 긴 반감기를 가졌다. 또한, T1 /2가 24시간 이상으로 1일 1회 복용으로서는 너무 긴 T1 /2를 가진 타다라필과 비교해서 화학식 1은 1일 1회 투약에 적당한 반감기를 가진 것으로 확인되었다. 더욱이, 화학식1 화합물을 랫드에 1일 1회 7일 동안 반복 투여 시 유의한 약물축적이 관찰되지 않았다. 따라서, 화학식 1 화합물은 약물의 축적 없이 1회 복용으로 5 ~ 10 시간 이상 약효가 지속되며, 1일 1회 투약만으로 우수한 약효를 나타낼 수 있다.A compound of formula 10, 20 mg / kg T oral administration of 1/2 had a long half-life as compared to sildenafil, vardenafil from 5 to 10 hours. In addition, as compared to the tadalafil has a T 1/2 is too long T 1/2 As a once daily dose to 24 hours or more formula (I) was confirmed as having a half-life suitable for dosing once a day. Moreover, no significant drug accumulation was observed when the compound of Formula 1 was repeatedly administered to rats once a day for 7 days. Therefore, the compound of Formula 1 can maintain the drug efficacy for 5 to 10 hours or more with a single dose without accumulating drugs, and can exhibit excellent efficacy with only one dose per day.

<< 실시예Example 6> 화학식 1의 화합물의 다양한 염 제조 6> Preparation of Various Salts of Compounds of Formula 1

실온에서 화학식 1 화합물(5g)을 하기의 표에서 언급한 용매(50ml)에 녹인 후 하기의 실시예에서 언급된 산을 화학식1의 화합물의 사용 당량과 동일한 당량으로 첨가하고 1~2 시간 동안 반응시켜 화학식1 화합물의 염을 합성하였다. After dissolving the compound of formula 1 (5 g) at room temperature in the solvent (50 ml) mentioned in the following table, the acid mentioned in the following examples was added in the same equivalent amount as the equivalent equivalent of the compound of formula 1 and reacted for 1 to 2 hours. The salt of the compound of Formula 1 was synthesized.

실시예Example 6-A : 화학식 1 화합물의 염산염 제조 6-A: Hydrochloride Preparation of Compounds of Formula 1

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 염산과 반응시켜 염산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Hydrochloride was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with hydrochloric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.18 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.19 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.18 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.81 (d , 2H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트 Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9898 9191 9999 9696

실시예Example 6-B : 화학식 1 화합물의  6-B: Compound of Formula 1 벤젠설폰산염Benzene sulfonate 제조 Produce

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 벤젠설폰산과 반응시켜 벤젠설폰산 염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다.The compound of formula 1 was reacted with benzenesulfonic acid in the following solvent to synthesize a benzenesulfonic acid salt. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69-8.69 (m, 5H), 8.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69-8.69 (m, 5H), 8.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 ( s, 1 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9797 9292 9696 9595

실시예Example 6-C : 화학식 1 화합물의  6-C: Compound of Formula 1 푸말산염Fumarate 제조 Produce

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 푸말산과 반응시켜 푸말산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with fumaric acid in the following solvent to synthesize fumarate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.15 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.56 (br, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.15 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 7.02 (d, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.56 (br, 2H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 메탄올Methanol 에탄올ethanol 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9696 9393 9494 8989 9191 9696

실시예Example 6-D : 화학식 1 화합물의  6-D: Compound of Formula 1 말산염Malic acid 제조 Produce

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 말산과 반응시켜 말산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with malic acid in the following solvent to synthesize malate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.78 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.78 (d, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.42 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 2H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 메탄올Methanol 에탄올ethanol 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9898 9595 9898 8888 9292 9898

실시예Example 6-E : 화학식 1 화합물의  6-E: Compound of Formula 1 포스포르산염Phosphorate 제조 Produce

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 포스포르산과 반응시켜 포스포르산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Phosphorate was synthesized by reacting a compound of Formula 1 with phosphoric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.0 (br, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.0 (br, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에테르ether 에틸아세테이트Ethyl acetate 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9797 9696 9494 9898

실시예 6-F : 화학식 1 화합물의 벤조산염 제조Example 6-F Preparation of Benzoates of Compounds of Formula 1

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 벤조산과 반응시켜 벤조산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with benzoic acid in the following solvent to synthesize benzoate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.10 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60-8.12 (m, 5H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.10 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60-8.12 (m, 5H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 ( s, 1 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에테르ether 에틸아세테이트Ethyl acetate 에탄올ethanol 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9696 9898 9595 9292 9898

실시예Example 6-G : 화학식 1 화합물의  6-G: Compound of Formula 1 캄포르산염Camphorate 제조 Produce

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 캄포르산과 반응시켜 캄포르산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Camphor acid salt was synthesized by reacting a compound of Formula 1 with camphoric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 1.12 (m, 6H), 1.26-1.52 (m, 5H), 1.52-1.75 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 1.12 (m, 6H), 1.26-1.52 (m, 5H), 1.52-1.75 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58 -3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9898 9393 9999 8888

실시예Example 6-H : 화학식 1 화합물의 브롬산염 제조 6-H: Bromate Preparation of Compound of Formula 1

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 브론산과 반응시켜 브론산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Bromate was synthesized by reacting a compound of Formula 1 with bronic acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.20 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9999 9898 9797 9292

실시예Example 6-I : 화학식 1 화합물의 말론산염 제조 6-I: Preparation of Malonate Compound of Formula 1

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 말론산과 반응시켜 말론산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with malonic acid in the following solvent to synthesize malonate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9696 9494 9898 9090

실시예Example 6-J : 화학식 1 화합물의 황산염 제조 6-J: Sulfate Preparation of Compound of Formula 1

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 황산과 반응시켜 황산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Sulphate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with sulfuric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.0 (br, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 11.24 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.0 (br, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 11.24 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9595 9797 9797 9595

실시예 6-K : 화학식 1 화합물의 캄포설폰산염 제조Example 6-K: Camposulfonate Preparation of Compound of Formula 1

화학식 1의 화합물을 하기의 용매하에서 캄포설폰산과 반응시켜 캄포설폰산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Camposulfonic acid was synthesized by reacting a compound of Formula 1 with camphorsulfonic acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 1.12 (m, 6H), 1.35-2.14 (m, 7H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 7H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.23 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 1.12 (m, 6H), 1.35-2.14 (m, 7H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 7H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.83 ( s, 1 H), 11.23 (s, 1 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9797 9292 9494 9292

실시예Example 6-L : 화학식 1 화합물의  6-L: Compound of Formula 1 신남산염Cinnamic acid 제조 Produce

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 신남산과 반응시켜 신남산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with cinnamic acid in the following solvent to synthesize cinnamate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.39-7.55 (m, 6H), 7.60 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 6.41 (d, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.39-7.55 (m, 6H), 7.60 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9898 9191 9898 9494

실시예Example 6-M : 화학식 1 화합물의  6-M: Compound of Formula 1 락트산염Lactate 제조 Produce

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 락트산과 반응시켜 락트산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Lactate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with lactic acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 1.34 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.35 (br, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 1.34 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.27 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.35 (br, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9999 9393 9696 9494

실시예Example 6-N : 화학식 1 화합물의  6-N: of compound of formula 1 메탄설폰산염Methanesulfonate 제조 Produce

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 메탄설폰산과 반응시켜 메탄설폰산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with methanesulfonic acid in the following solvent to synthesize methanesulfonic acid salt. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.82 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.24 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.82 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) , 11.24 (s, 1 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9595 9393 9696 9696

실시예Example 6-O : 화학식 1 화합물의  6-O: Compound of Formula 1 타르타르산염Tartarate 제조 Produce

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 타르타르산과 반응시켜 타르타르산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Tartrate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with tartaric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (br, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.80 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (br , 2H), 4.5 (m, 2H), 4.80 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 2H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9898 9999 9595 9797

실시예 6-P : 화학식 1 화합물의 시트르산염 제조Example 6-P: Citrate Preparation of Compound of Formula 1

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 시트르산과 반응시켜 시트르산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Citrate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with citric acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.60-2.64 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.34 (br, 3H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.60-2.64 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 ( s, 1 H), 12.34 (br, 3 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9494 8787 9494 8282

실시예 6-Q : 화학식 1 화합물의 포름산염 제조Example 6-Q Preparation of Formate of Compound 1

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 포름산과 반응시켜 포름산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Compound 1 was reacted with formic acid in the following solvent to synthesize formate. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.12 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.6 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.12 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9999 9898 9898 9797

실시예Example 6-R : 화학식 1 화합물의  6-R: Compound of Formula 1 말레산염Maleate 제조 Produce

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 말레산과 반응시켜 말레산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Maleate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with maleic acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.56 (br, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2H), 6.37 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.56 (br, 2H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 에탄올ethanol 수율(%)yield(%) 9797 9797 9595 9292 8080

실시예 6-S : 화학식 1 화합물의 옥살산염 제조Example 6-S: Oxalate Preparation of Compound of Formula 1

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 옥살산과 반응시켜 옥살산염을 합성하 였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. Oxalate was synthesized by reacting the compound of Formula 1 with oxalic acid in the following solvent. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2,), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.45 (br, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d , 2,), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.45 (br , 2H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9999 9898 9797 9595

실시예 6-T : 화학식 1 화합물의 p-톨루엔 설폰산염 제조Example 6-T Preparation of p-toluene sulfonate of the compound of formula 1

화학식 1 화합물을 하기의 용매하에서 p-톨루엔 설폰산과 반응시켜 p-톨루엔 설폰산염을 합성하였다. 그 생성물의 1H NMR 값 및 용매에 따른 수율은 다음과 같다. The compound of formula 1 was reacted with p-toluene sulfonic acid in the following solvent to synthesize p-toluene sulfonic acid salt. The yield of the product according to the 1 H NMR value and the solvent is as follows.

1H NMR (400MHz, DMSO) d, 2.43 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40-7.46 (m, 5H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) d, 2.43 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s , 3H), 4.80 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40-7.46 (m, 5H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.22 ( s, 1 H)

용매menstruum 아세톤Acetone 에틸아세테이트Ethyl acetate 에테르ether 이소프로필아세테이트Isopropyl Acetate 수율(%)yield(%) 9999 9898 9898 9696

<< 제제예Formulation example > 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조 > Preparation of Pharmaceutical Formulations for Oral Administration

1. One. 산제의Powder 제조 Produce

화학식 1 화합물 10mg10 mg of compound of formula 1

유당 200mgLactose 200mg

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.The above components were mixed and packed in airtight bags to prepare powders.

2. 정제의 제조2. Preparation of Tablets

화학식 1 화합물 10mg10 mg of compound of formula 1

옥수수전분 100mgCorn Starch 100mg

유당 100mgLactose 100mg

스테아린산 마그네슘 2mg 2 mg magnesium stearate

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.After mixing the above components, tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.

3. 캡슐제의 제조3. Preparation of Capsule

화학식 1 화합물 10mg10 mg of compound of formula 1

옥수수전분 100mgCorn Starch 100mg

유당 100mgLactose 100mg

스테아린산 마그네슘 2mg 2 mg magnesium stearate

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.After mixing the above components, the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.

도 1은 랫드 적출 전립선 조직절편 수축에 직접 관류시킨 화학식1 화합물의 전립선 조직절편의 이완 효과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the relaxation effect of prostate tissue sections of the compound of Formula 1 directly perfused to the contraction of rat isolated prostate tissue sections.

도 2는 Sham군 및 방광출구폐색으로 과활동성 방광 유발군(B00)의 방광 내압 변화를 측정한 도이다.Figure 2 is a measure of the change in bladder internal pressure of the overactive bladder inducing group (B00) in the Sham group and bladder outlet obstruction.

도 3은 방광출구폐색으로 유발한 랫드 과활동성 방광모델에서 화학식1, 바데나필, 타다라필의 수축간격 개선 효과를 나타낸 그래프이다.Figure 3 is a graph showing the effect of improving the contraction interval of formula 1, vardenafil, tadalafil in the rat overactive bladder model caused by bladder outlet obstruction.

도 4는 방광출구폐색으로 유발한 랫드 과활동성 방광모델에서 화학식1, 바데나필, 타다라필의 비배뇨성 방광수축 개선 효과를 나타낸 그래프이다.Figure 4 is a graph showing the non-uritic bladder contraction effect of Formula 1, vardenafil, tadalafil in rat overactive bladder model caused by bladder outlet obstruction.

Claims (13)

하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방 및 치료제.An agent for preventing and treating enlarged prostate gland, which contains the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. [화학식 1][Formula 1]
Figure 112009075068267-PAT00008
Figure 112009075068267-PAT00008
 제1항 있어서, 전립선 비대증은 빈뇨, 야간 빈뇨, 절박뇨, 절박요실금, 배뇨통, 지연뇨, 단절뇨, 복압배뇨, 요선약화, 잔뇨감 또는 요폐 중에서 선택된 하부요로증상을 포함하는 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The prostate enlargement prophylaxis and treatment according to claim 1, wherein the prostate hypertrophy includes lower urinary tract symptoms selected from urine, nocturia, urinary urgency, urinary incontinence, urination pain, delayed urination, discontinuation urine, abdominal urination, urinary weakness, residual urine or urinary tract. . 제1항 있어서, 전립선 비대증 치료 및 예방은 전립선 평활근 또는 요도 평활근의 이완에 의한 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The prostate hyperplasia prevention and treatment according to claim 1, wherein the treatment and prevention of prostatic hyperplasia is by relaxation of the prostate smooth muscle or urethral smooth muscle. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료는 PDE 5 활성 억제 작용에 의한 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The agent for preventing and treating enlarged prostate according to any one of claims 1 to 3, wherein the prevention and treatment of enlarged prostate is by inhibiting PDE 5 activity. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료제는 PDE 6(phosphodiesterase 6) 및 PDE 5(phosphodiesterase 5)의 IC50 값의 비가 300 내지 100 : 1인 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제. The prostate hyperplasia according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostatic hypertrophy preventing and treating agent has a ratio of IC 50 values of phosphodiesterase 6 (PDE 6) and phosphodiesterase 5 (PDE 5) from 300 to 100: 1. Prevention and treatment. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료제는 PDE 11(phosphodiesterase 11) 및 PDE 5(phosphodiesterase 5)의 IC50 값의 비가 20,000 내지 10,000 : 1인 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제. The prostate hyperplasia according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostatic hypertrophy preventing and treating agent has a ratio of IC 50 values of phosphodiesterase 11 (PDE 11) and phosphodiesterase 5 (PDE 5) from 20,000 to 10,000: 1. Prevention and treatment. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료제는 전립선 비대증 치료 또는 예방 효과를 나타내는 용량에서 시각 장애를 나타내지 않는 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The prostate hyperplasia preventive and therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostatic hypertrophy preventive and therapeutic agent does not exhibit visual impairment at doses that treat or prevent prostatic hyperplasia. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료제는 전립선 비대증 치료 또는 예방 효과를 나타내는 용량에서 고환 독성 또는 근육통을 나타내지 않는 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The agent for preventing and treating prostatic hyperplasia according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostatic hypertrophy preventing and treating agent does not exhibit testicular toxicity or myalgia at a dose that exhibits a prophylactic treatment or prophylactic effect. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전립선 비대증 예방 및 치료는 과활동성 방광을 개선시키는 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The prostate hyperplasia prevention and treatment according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostate hypertrophy prevention and treatment improves overactive bladder. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1회의 투약 빈도로 약물의 축적 없이 5~10시간 약효가 지속되는 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 및 치료제.The agent for preventing and treating prostatic hyperplasia according to any one of claims 1 to 3, wherein the drug lasts for 5 to 10 hours without accumulating drugs at one dose frequency. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈중 최고 농도에 도달하는 시간이 15~35인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 및 치료제.The prostate hyperplasia prevention and treatment according to any one of claims 1 to 3, wherein the time to reach the highest concentration in the blood is 15 to 35. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염은 벤젠설폰산(Benzensulfonic acid), 벤조산(Benzoic acid), 캄포르산(Camphoric acid), 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 신남산(Cinnamic acid), 시트르산(Citric acid), 포름산(Formic acid), 푸말산(Fumaric acid), 브롬산(Hydrobromic acid), 염산(Hydrochloric acid), 락트산(Lactic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 말론산(Malonic acid), 메탄설폰산(Methanesulfulfonic acid), 옥살산(Oxalic acid), 포스포르산(Phosphoric acid), 황산(Sulfuric acid), 타르타르산(Tartaric acid) 및 p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid) 중에서 선택된 것인 전립선 비대증 예방 및 치료제.The pharmaceutically acceptable salt of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is benzensulfonic acid, benzoic acid, camphoric acid, camphorsulfonic acid. , Cinnamic acid, Citric acid, Formic acid, Fumaric acid, Hydrobromic acid, Hydrochloric acid, Lactic acid, Maleic acid acid, Malic acid, Malonic acid, Malonic acid, Methanesulfulfonic acid, Oxalic acid, Phosphoric acid, Sulfuric acid, Tartaric acid and Prostatic hyperplasia prevention and treatment selected from p-Toluenesulfonic acid (p-Toluenesulfonic acid). 제12항에 있어서, 약제학적으로 유용한 염은 염산(Hydrochloric acid)인 전립선 비대증 예방 및 치료제. The prophylactic hyperplasia prevention and treatment according to claim 12, wherein the pharmaceutically useful salt is hydrochloric acid.
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