KR20110061194A - 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 20:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된 탄닌산과 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 아토피성 피부염의 병변을 개선시키며, 혈관신생을 억제하여 아토피 피부염의 진행을 막아 아토피 피부염 예방 또는 치료에 효과적이다.
아토피, 피부염, 탄닌산, 퀘르세틴
Description
본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 20:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된 탄닌산과 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염은 만성 염증성 피부질환이다. 이는 대기오염, 진드기, 정신적 스트레스 등과 같은 여러 가지 유전적 환경적 요인(Mutou et al., (2007) Photodermatol Photoimmunol Photomed 23:135-144.)을 내재한 복합적인 피부의 이상증이다.
아토피 피부염은 심한 가려움을 동반한 홍반성 구진과 인설로 시작하여 심해지면 수포 및 장액성 삼출액과 가피를 보이는 급성 증상으로 진행한다. 가장 특징 적인 증상인 소양증은 그 정도가 매우 심해서 피가 날 정도로 긁게 되며, 가려움-긁기-가려움의 악순환으로 계속 악화되며, 더 지속되면 피부가 두꺼워지고 주름이 뚜렷해지는 태선화 현상이 나타난다. 대부분의 임상 양상은 긁거나 문지른 결과에 의해 발생하며, 밤에는 소양증이 더욱 심해져 수면장애를 일으킨다.
근래에 전세계적으로 아토피 피부염의 발생 빈도가 증가하는 양상을 보이고 있는데 이는 대기오염, 주거 환경의 변화로 항원에 대한 노출 증가, 모유 수유의 감소, 소아기 감염 질환의 감소 등을 그 원인으로 추정하고 있다. 1995년 대한 소아과 알레르기 및 호흡기학회에서 시행한 전국적 역학 조사에 의하면 초등학생의 경우 12 내지 24%, 중학생의 경우 6 내지 8%에서 아토피 피부염으로 진단받은 적이 있으며, 2000년도에는 초등학생의 24.9%, 중학생의 12.8%가 아토피 피부염을 진단받은 것을 비롯하여 성인 아토피 피부염도 국내에서 그 빈도가 점증하고 있다.
비록 아토피 피부염의 병리학적 기작이 명확하게 밝혀지지는 않았지만 아토피 피부염은 심한 가려움, IgE 상승 및 Th2 극성 증가 등의 특징을 보인다고 기록되어 있다(De Benedetto et al., (2009) J Invest Dermatol 129:14-30; Esparza-Gordillo et al., (2009) Nat Genet 41:596-601.). 아토피 피부염은 또한 혈관신생을 유도하는 염증적 변화 및 상피 이형성증으로 특징지워 진다(Groneberg et al., (2005) Allergy 60:90-97). 혈관신생형성은 또한 아토피 피부염에서 표피층에 가까이 존재하는 메스트 세포에 의해 자극되며 이는 염증세포를 아토피 피부염 부위의 표피층으로 이동시켜 만성 염증을 지속하도록 한다(Groneberg et al., (2005) Allergy 60:90-97). 따라서 이러한 혈관신생은 아토피 피부염의 진행에 있어서 중추적 요인으로 여겨진다.
아토피 피부염은 Th2 극성 이상증으로 특징지워 지는데, 이는 아토피 피부염 환자가 IL-4와 IL-13과 같은 Th2 관련 사이토카인을 과발현함으로써 입증되었다(Howell, (2007) Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:413-417; Ong et al., (2002) N Engl J Med 347:1151-1160). 흉선 및 활성 조절된 케모카인 (TARC/CCL17)은 CCR4를 통하여 Th2 세포와 조절 T 세포를 공격한다(Pokharel et al., 2008). TARC는 CC 또는 베타 케모카인 패밀리의 일종이다. 이는 전구 단백질로서 94개의 아미노산으로 되어있으며 전사후 프로세싱으로 성숙 단백질이 되면 71 개의 아미노산으로 구성된다(Imai et al., (1996) J Biol Chem 271:21514-21521). 성숙 TARC 단백질은 글리코실화되지 않고, 약 8.0 kDa의 중량을 가진다(Lieberam and Forster, (1999) Eur J Immunol 29:2684-2694). 일반적으로 흉선에서 발현되고 keratinocytes, monocytes, CD4+ T cells, 및 fibroblasts의 활성에 의해 생산된다(Campbell et al., (1999) Nature 400:776-780; Imai et al., (1999) Int Immunol 11:81-88; Sallusto et al., (1999) Eur J Immunol 29:1617-1625; Sekiya et al., (2000) J Immunol 165:2205-2213). 실제로, 이들의 생산은 아토피 피부염에 연관되어 있고, TARC의 상승은 아토피 피부염의 중증도와 상관성이 있다(Kakinuma et al., (2001) J Allergy Clin Immunol 107:535-541). 따라서 TARC는 아토피 피부염 관련 염증 반응의 중요한 매개체로 여겨진다.
탄닌산(TA)은 자연적으로 발생하는 식물 폴리페놀으로 황백 또는 엷은 갈색 의 무정형의 분말, 광택이 있는 비늘모양 또는 해면상 물질로 냄새가 없거나 약간 특이한 냄새를 가지며 떫은맛이 있다. 탄닌산은 여러 암에서 항암작용은 물론 항산화제 및 항염증작용을 가진다(Bradford, (1976) Anal Biochem 72:248-254; Brouet and Ohshima, (1995) Biochem Biophys Res Commun 206:533-540; Chiesi and Schwaller, (1995) Biochem Pharmacol 49:495-501; Hortelano et al., (1992) J Biol Chem 267:24937-24940).
퀘르세틴은 자연에서 가장 일반적인 플라보노이드이며, 대개 루티노스(quercetin-3-rutinoside)나 포도당(isoquercetrin)과 같은 당에 결합되어 있다(Anderson and Coyle, (1994) Trends Pharmacol Sci 15:324-332; Faccioli et al., (1996) Mediators Inflamm 5:24-31; Wills-Karp, (1999) Annu Rev Immunol 17:255-281). 이는 항-고혈압 및 항-발암효과(Formica and Regelson, (1995) Food Chem Toxicol 33:1061-1080; Murota and Terao, (2003) Arch Biochem Biophys 417:12-17; Nakayama, (1994) Cancer Res 54:1991s-1993s)를 포함하여 항산화 특성을 가진다(Kandaswami and Middleton, (1994) Adv Exp Med Biol 366:351-376; Robak and Gryglewski, (1988) Biochem Pharmacol 37:837-841). 또한, 퀘르세틴은 정상 말초혈액 단핵구 세포에 있어서 Th2-유도성-IL4발현을 저하시키며, 복합적인 염증 관련 이상증인 천식의 동물모델에 있어서 항-염증 치료효과를 가진다(Dorsch et al., (1992) Int Arch Allergy Immunol 97:1-7; Rogerio et al., (2007) Inflamm Res 56:402-408).
그러나 현재까지 아토피 피부 병변에 있어서 탄닌산 및 퀘르세틴의 효과는 잘 알려져 있지 않다.
현재까지 알려진 아토피 피부염의 병인, 기전, 증상 등을 감안하여 다양한 아토피 피부염에 대한 치료제가 개발되고 있으며, 그 결과 천연 또는 합성의 면역억제제, 항히스타민제제, 스테로이드 제제 등 다수가 개발되어 있다. 예를 들면, 면역 억제제로는 싸이클로스포린(Cyclosporine) A, FK506(타크로리무스, Tacrolimus; Wasik et al, (1990) Immunopharmacology 20:57-61)과 SDZ ASM981(피메크로리무스, Pimecrolimus; Grassberger et al, (1999) Br. J. Dermatology 141:264-273)이 각광받고 있다. 반면 기존의 아토피 피부염에 대한 치료제로 사용되는 스테로이드제제와 항히스타민제 등은 증상을 일시적으로 완화해주는 효과는 있으나 외용 또는 경구용 스테로이드 호르몬제의 장기 사용 환자들에 있어서 피부가 엷어지는 현상 및 골다공증의 유발, 어린이의 경우 성장 저해 등 그에 따른 국소 및 전신 부작용으로 인하여 임상적으로 문제가 된다. 따라서 아토피를 치료에 뛰어난 효과를 가지면서도, 부작용은 적은 새로운 기작의 아토피 치료제의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 새로운 아토피 피부염 치료제에 관하여 연구하던 중 탄닌산과 퀘르세틴을 동시에 도포하는 경우 아토피 피부염 치료효과가 우수한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 탄닌산은 오배자 또는 Quercus infectoria Olivier의 어리고 작은 가지와 Quercus L.(Fam. Fagaceae)의 유사 종; Tara(Caesalpinia spinosa)의 꼬투리(콩, 평지등의); 여러 옻나무 종(Rhus semialata, R. coriaria, R. galabra, and R. typhia을 포함)의 오배자의 생성물을 용매 추출하여 얻는다. 탄닌산은 물, 아세톤과 알코올에 매우 잘 녹으며 순수한 알코올에는 미량 용해된다. 클로로포름, 에테르, 용매헥산에는 부분적으로 불용이다. 탄닌산은 청징제, 방향제, 향미증진제, 향미보조제, pH조절제, boiler water additive 등에 사용된다. (미국 FCC 규격기준).
퀘르세틴(Quercetin)은 후라보노이드계 일종으로, 일반적으로 퀘르세틴의 배당체 형태로 야채와 과실에 널리 분포해있다.
본 발명의 탄닌산과 퀘르세틴은 식물에서 추출할 수 있으며 또는 정제된 것 을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물은 혈관내피 세포 성장 인자(VEGF) 발현을 억제하는 활성이 우수하다. VEGF는 내피세포에 특이적인 유사분열촉진제로서 신생혈관형성에 주역할을 하는 물질이다.
본 발명의 일실시예에서는 인간 케라티노사이트 세포주에 TNF-α를 처리하여 VEGF의 발현을 증가시킨 후 본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합조성물을 투여하여 그 발현 변화를 측정하였다. 그 결과 탄닌산과 퀘르세틴을 각각 투여한 경우보다 이를 혼합하여 동시에 투여하는 경우 VEGF 발현을 억제하는 효과가 매우 우수한 것을 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물은 또한 TSLP 및 TARC 발현을 억제하는 활성이 우수하다.
흉선간질성림프구신생인자(TSLP, thymic stromal lymphopoietin)는 Th2 사이토카인을 유도하며, 알레르기 반응, IgE 생산 및 eosinophia에 관련이 있다.
TARC(Thymus and activation regulated chemokine)는 아토피 피부염성 피부병변에서 과잉생산 되는 것으로 알려진 사이토카인이며 대표적인 Th2 케모카인이다.
본 발명의 일실시예에서는 아토피 피부염의 주요 기작인 Th2 극성 이상증의 원인인 TSLP와 TARC의 발현을 본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴의 혼합조성물이 조절 하는지 여부를 관찰하였다.
인간 케라티노사이트 세포주의 TSLP와 TARC의 발현을 증가시킨 후 본 발명의 조성물을 처리한 결과 본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물은 효과적으로 TSLP와 TARC의 발현을 억제하는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
이와 같이 본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴의 혼합 조성물은 아토피성 피부염 치료 효과가 우수함을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물의 아토피성 피부염 치료 효과는 동물 실험을 통하여서도 입증 되었다. 본 발명의 일실시예에서는 Nc/Nga 생쥐에 집먼지 진드기 알러지원을 이용하여 아토피 피부염을 유발하고 본 발명의 조성물을 도포하여 그 치료 효과를 관찰하였다.
실험대상 생쥐의 피부를 외관 관찰한 결과 본 발명의 조성물을 도포한 생쥐는 대조군에 비하여 아토피 피부염 병변이 확실히 호전된 것을 확인하였으며, 그 병변 피부조직을 채취하여 현미경 관찰을 한 결과에서도 침습, 부풀어오름, 홍반, 부종 및 미란이 억제 되며 표피 상층부의 염증이 감소되는 것을 확인하여 피부 변경 개선효과가 탁월한 것을 확인하였다(실시예 3-1 참조).
또한 혈관신생과 연관된 CD31의 발현을 면역조직학적 분석을 통하여 측정한 결과 본 발명의 조성물을 투여한 군의 경우 CD31의 발현이 억제되는 것을 확인하여 본 발명의 조성물은 혈관 신생 억제 효과가 뛰어난 것을 확인하였다(실시예 3-2 참 조).
본 발명의 조성물에 함유되는 탄닌산과 퀘르세틴의 비율은 아토피성 피부염 예방 또는 치료 효과를 보이는 한 특별히 제한되지 아니하나 바람직하게는 탄닌산과 퀘르세틴의 중량비율이 20:1 내지 1:1로 함유되며 더욱 바람직하게는 10:1 내지 5:1로 함유될 수 있으며 가장 바람직하게는 10:1로 함유될 수 있다.
따라서 본 발명에서는 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물의 경우에는 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴, 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 포함하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 "약학적으로 허용되는 염" 이란 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 종류는 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌에 약학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기술되어 있다(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1).
상기 약학적 조성물을 포유동물에 투여하는 방법으로는 특별히 한정되지 않으며 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 피하 내, 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내 투여할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성 성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용 연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1㎏ 당 0.01㎍ 내지 500mg, 가장 바람직하게는 0.1㎍ 내지 100mg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 가한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한 본 발명의 조성물은 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 아토피 피부염성 피부변병을 개선하는 효과가 있다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조 제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 조성물을 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 본 발명의 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%이다.
또한, 본 발명의 조성물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
상기 본 발명의 화장료 조성물은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하며 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 보디오일), 색조 화장품 조성물(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들어, 피부연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있다. 또한, 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제 및 보습제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 물성개선을 목적으로 점증제, 무기염류, 합성 고분자 물질 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화장료 조성물로 세안제 및 비누를 제조하는 경우에는 통상의 세안제 및 비누 베이스에 탄닌산 및 퀘르세틴을 첨가하여 용이하게 제조할 수 있다. 크림을 제조하는 경우에는 일반적인 수중유적형(O/W)의 크림베이스에 탄닌산 및 퀘르세틴을 첨가하여 제조할 수 있다. 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등과 물성개선을 목적으로 한 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 함유되는 탄닌산 및 퀘르세틴의 혼합 조성물의 함량은 이에 한정되지 않지만 전체 조성물 총중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 0.01 내지 5 중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량이 0.001중량% 미만에서는 목적하는 효과를 기대할 수 없고, 10중량% 초과에서는 안전성 또는 제형상의 제조에 어려움이 있을 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 아토피성 피부염의 병변을 개선시키며, 혈관신생을 억제하여 아토피 피부염의 진행을 막아 아토피 피부염 예방 또는 치료 효과가 있어, 아토피 피부염 치료제 개발 또는 아토피 환자를 위한 기능성 식품 또는 화장품 개발에 효과적으로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
탄닌산과 퀘르세틴의 TNF-α 유도성 VEGF 발현 억제
<1-1> 탄닌산과 퀘르세틴의 VEGF 발현억제
혈관신생은 친-혈관신생 인자와 항-혈관신생 인자의 벨런싱으로 조절된다. 혈관내피 세포 성장 인자(VEGF, human vascular endothelial growth factor)는 대 표적인 친-혈관신생 인자이며 TNF-α에 의하여 그 발현이 증가한다. 탄닌산과 퀘르세틴의 VEGF 발현 억제 효능을 알아보기 위하여 HaCaT 세포(인간 케라티노사이트 세포주)를 실험에 사용하였다. 세포는 Dulbecco’s modified Eagle’s media (DMEM) 에 10% 불활화 우태아혈청(FBS), 100 mg/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신을 첨가하여, 37℃에서 5% CO2 존재하에 배양하였다.
HaCaT 세포주를 TNF-α (50ng/ml)의 존재 또는 부재하에 1시간 경과시킨 후 0, 10, 25, 및 50 μM의 탄닌산과 0, 1, 5, 및 10 μM의 퀘르세틴으로 6시간 처리하였다. 세포들을 각각 수획하여 총 RNA를 트리졸 용액(Invitrogen)으로 분리하고 cDNA를 합성하였다. cDNA와 하기의 프라이머들을 이용하여 Real time PCR 분석으로 VEGF mRNA를 확인하였다. 결과는 VEGF mRNA와 β-actin mRNA의 발현 비율로 표시하였다.
서열번호 1: VEGF-sense 5’-AGGCCGAGAAGGAGAAGCTGTTG-3’
서열번호 2: VEGF-antisense 5’-TGGCCACCTCTTTGCTCTGCTC-3’
서열번호 3: beta-actin-sense 5’-TCACCCACACTGTGCCCATCTACG-3’
서열번호 4: beta-actin-antisense 5’-CAGCGGAACCGCTCATTGCCAATG-3’
그 결과 도 1에서 보는바와 같이 TNF-α 처리로 인하여 VEGF 발현이 5배 상승하였고, 이 효과는 탄닌산과 퀘르세틴의 처리에 의해 감소하는 것을 확인하였다. 이는 케라티노사이트 세포에 있어서, 탄닌산과 퀘르세틴의 처리가 특이적으로 VEGF mRNA 수준을 조절하며, 이것은 혈관신생과 관련된 염증의 억제에 주요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
<1-2> 탄닌산 및 퀘르세틴 동시 처리시 VEGF 발현 억제 효과
탄닌산(25μM)과 퀘르세틴(5μM)의 복합 효과를 알아보고자, 이들 화합물을 개별적으로 또는 복합적으로 투여하고 PCR 및 ELISA를 통하여 VEGF 발현수준을 조사하였다.
HaCaT 세포주를 TNF-α (50ng/ml)로 1시간동안 전처리하고 25 μM의 탄닌산과 5 μM의 퀘르세틴으로 각각 또는 함께 6시간 동안 처리하였다. 세포를 이후 수획하여, 총 RNA를 분리하고, cDNA를 합성하였다. RT-PCR 분석으로 VEGF mRNA를 확인하고, Real time PCR 분석으로 HaCaT 세포주에서 VEGF mRNA 발현을 확인하였다. 결과는 VEGF mRNA와 β-actin mRNA의 발현 비율로 표시하였다.
발현되는 VEGF의 양의 변화를 직접 측정하기 위하여 HaCaT 세포주 및 인간 초대배양 케라티노사이트를 TNF- α (50ng/ml)의 존재 또는 부재하에 1시간 경과시킨 후 25 μM의 탄닌산과 5 μM의 퀘르세틴으로 각각 또는 함께 6시간 처리하였다. 이후 상층액을 취하여 VEGF의 양을 인간 VEGF-specific ELISA 키트(human VEGF ELISA kit, Raybiotech, 미국)를 사용하여 키트에 제공된 방법에 따라 조사하였다. 도 3은 3회의 실험을 반복한 결과중 대표적인 실험결과이다. 데이터는 평균값 ± SD로 표시되었다.
그 결과 도 2 또는 도 3에서 보는 바와 같이 탄닌산과 퀘르세틴을 함께 처리한 것이 각각을 처리한 것보다 더욱 강력한 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 이는 탄닌산과 퀘르세틴의 복합투여가 케라티노사이트에 있어서 VEGF 억제제로서 강력한 역할을 함을 시사한다.
<실시예 2>
탄닌산과 퀘르세틴의 Th2 극성 이상증 완화 효과
아토피 피부염은 염증성 Th2 극성 이상증으로 특징지어진다(Howell et al., (2007) Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:413-417). 따라서 본 발명자들은 thymic stromal lymphopoietin(TSLP)이 아토피 피부염에 있어서 탄닌산과 퀘르세틴의 치료효과와 상관성이 있는지 조사하였다. TSLP는 Thymus and activation regulated chemokine(TARC)을 포함한 Th2 사이토카인을 유도하며, 알레르기 반응, IgE 생산 및 eosinophia에 관련이 있다.
본 발명자들은 ELISA를 이용하여 TNF-α가 촉진된 인간 케라티노사이트에서 TSLP의 분비를 측정하였고,
HaCaT 세포 및 초대배양 인간 케라티노사이트를 TNF- α (50ng/ml) 존재 또는 부재로 1시간동안 전처리한 후 25μM의 탄닌산 및 5μM의 퀘르세틴을 각각 또는 조합으로 24시간동안 처리하였다. 이후 상층액을 취하여 TSLP의 양을 인간 TSLP-specific ELISA키트(human TSLP ELISA kit, R&D system, 미국)를 사용하여 키트에 제공된 방법에 따라 조사하였다. 결과는 평균값 ± SD로 표시되었다.
그 결과 도 4에서 보는 바와 같이 탄닌산과 퀘르세틴의 처리가 TNF-α 유도성 TSLP 발현을 억제함을 확인하였다.
아토피 피부염에 있어서 탄닌산과 퀘르세틴의 기작을 더 자세히 설명하고자, 본 발명자들은 TARC에 중점을 두었다. TARC는 아토피 피부염성 피부병변에서 과잉생산되는 것으로 알려진 사이토카인이다(Zheng et al., (2003) J Dermatol 30:26-32). 그러나 아토피 피부염 관련 모델에서 탄닌산과 퀘르세틴에 의한 TARC 발현조절은 아직 잘 알려져 있지 않다. TARC 발현에 있어서 탄닌산과 퀘르세틴의 효과를 인간 케라티노사이트로 실험하였다. TNF-α를 포함한 다양한 친-염증성 사이토카인들의 생산수준이 아토피 피부염에서 증가되며, 이것이 케라티노사이트에서 TARC 생산을 유도한다는 것은 보고된 바 있다(Maeda et al., (2009) Vet Immunol Immunopathol. 131(3-4):298-302). 따라서 HaCaT 세포를 탄닌산과 퀘르세틴으로 처리하기 전에 TNF-α로 1시간동안 전처리하고, TARC 단백질의 발현수준을 ELISA로 조사하였다.
HaCaT 세포 및 초대배양 인간 케라티노사이트를 TNF-α (50ng/ml) 존재 또는 부재로 1시간동안 전처리한 후 25μM의 탄닌산 및 5μM의 퀘르세틴을 각각 또는 조합으로 24시간동안 처리하였다. 이후 상층액을 취하여 TARC의 양을 인간 TARC-specific ELISA키트(human TARC ELISA kit, R&D systems, 미국)를 사용하여 키트에 제공된 방법에 따라 조사하였다. 결과는 3회 반복실험 중의 대표실험값이다. 데이터는 평균값 ± SD로 표시되었다.
그 결과 도 5에서 보는바와 같이 TNF-α 유도성 TARC의 단백질 발현수준은 HaCaT 세포에 있어서 탄닌산과 퀘르세틴 처리 이후에 감소됨을 확인하였다.
상기 결과로 탄닌산과 퀘르세틴이 HaCaT 세포에 있어서 TARC를 감소시킴을 알 수 있었다.
<실시예 3>
동물 모델에서의 탄닌산과 퀘르세틴의 아토피성 피부염 치료 효과
<3-1> 탄닌산과 퀘르세틴의 아토피 피부염성 피부병변 개선효과
본 발명자들은 이후 탄닌산과 퀘르세틴의 복합 도포가 in vivo 상으로도 치료효과가 있는지를 Nc/Nga 생쥐에 아토피 피부염을 유발하여 알아보았다. 5주령 암컷 NC/Nga 생쥐를 SCL 사(일본)에서 구입하였다. 생쥐들을 다음의 3 개의 군으로 나누었다: 건강한 정상군(음성 대조군), 아토피 피부염 대조군(아토피 피부염을 유도하였으나, 치료기간동안 인산완충용액 만을 투여 받는 군), 탄닌산과 퀘르세틴 공동처리 그룹(아토피 피부염을 유발시킨 후 탄닌산 및 퀘르세틴을 병변에 도포하는 군).
아토피 피부염은 집먼지 진드기 알러지원을 3주간 3차례 귀 피부부위에 도포 함으로서 유도하였다.
이후 0.5ml 탄닌산(25mM)과 퀘르세틴(2.5mM)을 3주간 주 5회씩 중증 아토피 피부염이 발생된 부위에 도포하였다. 대조군 동물은 인산완충용액을 도포하였다.
치료 3주후, 피부염의 중증도는 3명의 피부학자들에 의해 평가되었다. 아토피 피부염 점수는 홍반/출혈, 흉터/건조, 부종 및 찰과상/미란을 기준으로 평가하였다. 각 요소는 0(정상), 1(가벼움), 2(중간), 3(심함)으로 기록되었다. 4개 요소의 점수로 아토피 점수가 매겨졌다.
이후 실험을 위하여 생쥐를 희생하고, 심장채혈로 ELISA용 혈액을 채취하였다.
조직관찰을 위하여 대조군 및 실험군의 아토피성 병변 피부조직을 채취하여 10%(w/v)의 중성 완충 포르말린이 포함된 용액에 고정시키고 25% 수크로즈 용액에 침지하였다. 시료들을 frozen medium에 포매하고 8um의 두께로 냉동절편을 제작하였다. 상기 절편을 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색하고 광학현미경에서 조직학적 관찰을 하였다. 디지털 영상을 현미경(CH30; Olympus, Tokyo, Japan)에 연결된 고해상도 디지털 카메라(C3040-AD6; Olympus, Tokyo, Japan)로부터 얻었다.
그 결과 도 6B에서 보는 바와 같이, 아토피 피부염 유발후 탄닌산/퀘르세틴의 도포가 아토피 점수를 감소시킴을 확인하였다.
또한 도 6A에서 보는 바와 같이, 탄닌산 및 퀘르세틴을 치료받은 군에서 확연히 증상의 개선이 보였다. 아토피 피부염 대조군과 비교하여 탄닌산 및 퀘르세틴 을 치료받은 Nc/Nga 생쥐는 침습, 부풀어오름, 홍반, 부종 및 미란의 억제를 보였다. 광학현미경으로 조직을 관찰한 결과에서도 건강한 정상군에서는 특별한 변화를 관찰할 수 없었다. 대조적으로, 아토피 피부염 대조군은 귀의 두께가 두꺼워지고 표피 상층부의 백혈구 염증이 증진된 것을 볼 수 있었다. 흥미롭게도 아토피 피부염 대조군과 비교하여 탄닌산과 퀘르세틴 처리 그룹은 귀 및 표피 두께 및 백혈구 염증의 명백한 감소를 보였다.
이로서 탄닌산과 퀘르세틴이 아토피 증상완화를 초래하며 아토피 피부염의 치료효과가 우수함을 알 수 있다.
<3-2> 탄닌산과 퀘르세틴의 아토피 피부염성 피부병변의 혈관신생 억제효과
혈관신생은 아토피 피부염과 같은 알레르기 관련 질환에 있어서 결정적인 요소이다. in vivo상에서 혈관신생에 있어 탄닌산과 퀘르세틴의 효과를 연구하고자, 본 발명자들은 탄닌산과 퀘르세틴을 아토피 피부염성 병변에 3주간 도포한 후 vascularization을 관찰하였다. 상기에 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 인간 케라티노사이트에 있어서 처리하지 않은 군과 대비하여 탄닌산과 퀘르세틴을 처리한 군에서 VEGF 발현 수준이 확연히 감소함을 관찰하였다(실시예 1-2참조). 따라서 본 발명자들은 아토피 피부염성 피부병에의 탄닌산과 퀘르세틴 치료가 in vivo 상에서 혈관신생에 효과가 있다고 추론하였다. 이 추론을 확립하기 위해 본 발명자들은 CD31의 면역조직 염색을 실시하였다. CD31-매개성 내피 세포-세포간 상호작용은 혈관신생과 연관되어 있고 관(vessel)을 검출할 때 일반적으로 사용되는 마커이 다(Saban et al., (2007) BMC Cancer 7:219). 아토피 피부염 유도성 혈관신생에 있어서 탄닌산과 퀘르세틴의 억제효과(A) 탄닌산(25mM)/퀘르세틴(25uM)의 존재 또는 부재하에 아토피 피부염 유발 Nc/Nga 생쥐를 3주간 치료한 후 면역조직학적 분석을 실시하였다. 혈관신생 수준은 CD31(적색)로 검출하였다.
CD31 발현을 확인하는 면역조직염색은 실시예 3-1에서 제조한 냉동절편을 사용하여 다음과 같이 수행하였다. 시료를 실온에서 건조하고 4℃의 차가운 아세톤으로 고정하였다. 고정된 시료는 렛트 항-생쥐 CD 31 항체(rat anti-mouse CD31 antibody, BD Pharmingen) 로 1시간동안 습실(wet chamber)에 반응시켰다. 이후, 이들을 바이오티닐레이티드 염소 항-렛트 IgG 항체(biotinylated goat anti-rat IgG antibody, Sigma, 미국)에 30분 동안 동일조건에서 반응시켰다. 최종적으로 조직을 포스파테이즈-콘쥬게이티드 스트렙트아비딘(phosphatase-conjugated streptavidin)과 반응시켰다. 표지된 세포들은 혼합된 기질용액(fast red, naphtha, and levamisole; Sigma, 미국)을 사용하여 가시화 하였다. 면역조직염색결과는 염색농도 정량화를 이용하여 수치화 하였으며, imagePro Plus 3.0(Media Cybernetics LP, Silver Spring, 미국) 프로그램을 사용하여서 CD31이 양성 염색된 부분만을 수치화하였다.
그 결과 도 7에서 보는 바와 같이 탄닌산과 퀘르세틴 처리군(n=10)의 CD31 발현수준은 아토피 피부염 대조군(n=10)과 비교하였을 때 확연히 낮았다. 탄닌산과 퀘르세틴 처리군(n=10)은 음성 대조군(n=10)과 유사한 정도의 CD31 발현패턴을 보 였다. 이미지 분석에 의한 CD31양성염색 정량분석결과에서도 탄닌산과 퀘르세틴 처리군에서의 CD31의 발현은 아토피 피부염 대조군과 비교하여 확연히 낮은 것으로 나타났다.
상기 결과에 의하여 탄닌산과 퀘르세틴이 혈관신생(neoangiogenesis)의 억제를 이끌어내고, 이는 또한 아토피 피부염성 피부병변의 염증수준을 감소시키는 것을 확인하였다.
<3-3> 동물 모델에서 탄닌산과 퀘르세틴의 Th2 극성 이상증 완화 효과
혈청내 IgE의 수치상승은 아토피 피부염의 특성중 하나이다(Park et al., (2007) J Biochem Mol Biol 40:486-493). 따라서 본 발명자들은 탄닌산과 퀘르세틴이 또한 아토피 피부염이 유도된 Nc/Nga 생쥐에서 in vivo상으로 TARC 발현을 조절하는지 여부와 탄닌산과 퀘르세틴을 도포에 의해 혈청내 IgE가 감소하는지 여부를 ELISA로 조사하였다.
혈청은 실시예 3-1의 3주간의 처치가 끝난 생쥐에서 채취하였다. 에버틴(15ul/g)으로 마취시킨 Nc/Nga 생쥐로부터 심장 채혈하여 혈액을 채취하여 응고시켜 혈청을 수획하고, 12,000g로 10분간 원심분리하였다. 혈청내 IgE 및 TARC 농도는 ELISA 키트(mouse TARC ELISA kits, BD bioscience, 미국; mouse IgE ELISA kit, SHIBAYGI, 일본)를 사용하여 키트에 제공된 방법에 따라 측정하였다.
그 결과 도 8에서 보는 바와 같이 TARC의 발현은 정상군과 대조할 때, 아토 피 피부염 대조군에서 상승되었다. 상승된 TARC 수치는 탄닌산과 퀘르세틴 처리에 의해 감소되는 것을 확인하였는데, 이는 in vitro 결과(도 5 참조)와 일치하는 결과이다.
또한 IgE 수치를 측정한 결과 아토피 피부염 대조군은 건강한 대조군보다 3.5배 가량 IgE 수치가 높았다. 그러나 상승된 혈청내 IgE 수치는 탄닌산과 퀘르세틴 처리에 의해 50% 이상 확연히 감소되었다. 이로서 탄닌산/퀘르세틴의 도포가 아토피 피부염을 보이는 생쥐에 있어서 혈청내 IgE 수치를 감소시키는 것을 확인하였다.
따라서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 아토피성 피부염의 병변을 개선시키며, 혈관신생을 억제하여 아토피 피부염의 진행을 막아 아토피 피부염 예방 또는 치료 효과가 있어, 아토피 피부염 치료제 개발 또는 아토피 환자를 위한 기능성 식품 또는 화장품 개발에 효과적으로 이용될 수 있어 산업상 이용 가능성이 크다.
도 1은 TNF-α에 의하여 증가된 VEGF의 발현이 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴에 의하여 억제되는지 여부를 real time PCR로 측정한 결과 그래프이다(TA: 탄닌산, Quercetin: 퀘르세틴, TNF-α: TNF-α(50ng/ml), 표시된 농도: 탄닌산 또는 퀘르세틴 투여농도(uM), (-)control: 음성대조군)
도 2는 TNF-α에 의하여 증가된 VEGF의 발현이 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴 단독 투여시보다 동시 투여시 더욱 억제되는지 여부를 알아본 결과이다. 도 2A는 RT-PCR로 mRNA의 양을 측정한 결과이며, 도 2B는 real time PCR로 측정한 결과 그래프이다(TA: 탄닌산(25uM), Quercetin: 퀘르세틴(5uM), TNF-α: TNF-α(50ng/ml)).
도 3은 TNF-α에 의하여 증가된 VEGF의 발현이 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴 단독 투여시보다 동시 투여시 더욱 억제되는지 여부를 ELISA로 VEGF의 양을 측정하여 알아본 결과이다(TA: 탄닌산(25uM), Quercetin: 퀘르세틴(5uM), TNF-α: TNF-α(50ng/ml), HaCaT: 인간 케라티노사이트 세포주, Primary: 인간 초대배양 케라티노사이트).
도 4는 TNF-α에 의하여 증가된 TSLP의 발현이 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴 단독 투여시보다 동시 투여시 더욱 억제되는지 여부를 ELISA로 TSLP의 양을 측정하여 알아본 결과이다(TA: 탄닌산(25uM), Quercetin: 퀘르세틴(5uM), TNF-α: TNF-α(50ng/ml), HaCaT: 인간 케라티노사이트 세포주, Primary: 인간 초대배양 케라티노사이트).
도 5는 TNF-α에 의하여 증가된 TARC의 발현이 본 발명의 탄닌산 또는 퀘르세틴 단독 투여시보다 동시 투여시 더욱 억제되는지 여부를 ELISA로 TARC의 양을 측정하여 알아본 결과이다(TA: 탄닌산(25uM), Quercetin: 퀘르세틴(5uM), TNF-α: TNF-α(50ng/ml), HaCaT: 인간 케라티노사이트 세포주, Primary: 인간 초대배양 케라티노사이트).
도 6은 Nc/Nga 생쥐를 이용한 아토피 피부염 모델에서 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물에 의한 아토피 피부염 치료 효과를 관찰한 결과이다. 도 6A는 아토피 피부염을 일으킨 생쥐의 외관 사진 및 현미경으로 관찰한 조직 사진이다. 도 6B는 피부염 점수 그래프이다((-)control: 음성대조군, AD control: 양성대조군, TA/Quercetin: 탄닌산(25uM) 및 퀘르세틴(5uM) 투여군).
도 7은 Nc/Nga 생쥐를 이용한 아토피 피부염 모델에서 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물에 의한 혈관신생억제 효과를 관찰한 결과이다. 도 7A는 실험 대상 생쥐에서 CD31의 발현여부를 면역조직염색을 통하여 관찰한 현미경 사진이며 도 7B는 이미지 분석을 통하여 CD31의 상대적 농도를 측정한 결과 그래프 이다((-)control: 음성대조군, AD control: 양성대조군, TA/Quercetin: 탄닌산(25uM) 및 퀘르세틴(5uM) 투여군).
도 8은 Nc/Nga 생쥐를 이용한 아토피 피부염 모델에서 탄닌산 및 퀘르세틴 혼합 조성물에 의한 혈액내 TARC와 IgE의 농도를 ELISA로 측정한 결과 그래프이다((-)control: 음성대조군, AD control: 양성대조군, TA/Quercetin: 탄닌산(25uM) 및 퀘르세틴(5uM) 투여군).
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Sookmyung Women's University
<120> Composition for preventing, improving or treating atopyic
dermatitis comprising tannic acid and quercetin as an active
ingredient
<160> 4
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VEGF-sense: Froward primer for VEGF
<400> 1
aggccgagaa ggagaagctg ttg 23
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VEGF-antisense: Reverse primer for VEFG
<400> 2
tggccacctc tttgctctgc tc 22
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-sense: Forward primer for beta-actin
<400> 3
tcacccacac tgtgcccatc tacg 24
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-actin-antisense: Reverse primer for beta-actin
<400> 4
cagcggaacc gctcattgcc aatg 24
Claims (4)
- 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 탄닌산 및 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 탄닌산 및 퀘르세틴은 20:1 내지 1:1 중량비율로 포함되는 조성물.
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