KR20110055740A

KR20110055740A - 글리코시드 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20110055740A
Application number: KR1020117008771A
Authority: KR
Inventors: 데브나쓰 부니야; 수레쉬 에크나쓰 쿠라데; 피. 벤카타 팔레; 둠발라 스리니바스 레디
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-09-19
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2011-05-25
Also published as: US20110230403A1; WO2010031813A1; EP2342187A1; EA201100502A1; JP2012502950A; CN102159561A; AU2009294606A1; BRPI0919411A2; MX2011002989A; CA2737830A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염, 제제, 및 특히 대사 장애의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

글리코시드 유도체 및 그의 용도 {GLYCOSIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF}

본 발명은 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 SGLT에 대해 억제 효과를 갖는 화합물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 일련의 신규 글리코시드 유도체, 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 그의 제제에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 나트륨-D-글루코스 공동수송체 (SGLT)의 억제가 유익할 질환 및/또는 의학적 상태, 예컨대 당뇨병 (제I형 및 제II형 포함), 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 기타 대사 증후군, 및/또는 당뇨병-관련 합병증, 예컨대 망막병증, 신장병증, 신경병증, 허혈성 심장 질환, 동맥경화증, β-세포 기능장애의 예방, 관리, 치료, 진행 제어 또는 보조 치료에 유익하고 비만을 위한 치료제 및/또는 예방제로서 유익한, 나트륨-D-글루코스 공동수송체 (SGLT) 억제 효과를 갖는 치환된 글루코시드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

당뇨병은 단일 질환 또는 상태와 구분되는 바와 같이, 재발성 또는 지속성 고혈당증 (고혈당) 및 다른 징후를 특징으로 하는 대사 장애이다. 혈당 수준 이상은 심혈관 질환, 만성 신부전, 망막 손상, (여러 종류의) 신경 손상, 미세혈관 손상 및 비만을 비롯한 심각한 장기간 합병증을 야기할 수 있다.

제1형 당뇨병 (인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로서도 공지됨)은 인슐린 결핍으로 이어지는, 췌장의 랑게르한스섬의 인슐린-생성 β-세포 손실을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병 (이전에, 성인-발병 당뇨병, 성숙기-발병 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로서 공지됨)은 간 글루코스 방출의 증가, 인슐린 분비의 결함, 및 인슐린 저항성 또는 인슐린 감수성의 감소 (인슐린에 대한 조직 반응성의 결함)의 조합으로 인한 것이다.

만성 고혈당증은 또한 β-세포로부터의 인슐린 분비의 감소, 인슐린 감수성의 감소를 특징으로 하는 글루코스 독성의 개시 또는 진행으로 이어질 수 있고; 결과적으로, 당뇨병은 자체-악화된다 [Diabetes Care, 1990, 13, 610]

혈당 수준의 만성 상승은 또한 혈관 손상으로 이어진다. 당뇨병에서, 결과적인 문제점은 "미세혈관 질환" (소혈관 손상으로 인한 것임) 및 "대혈관 질환" (동맥 손상으로 인한 것임)으로 분류된다. 미세혈관 질환의 예는 당뇨병성 망막병증, 신경병증 및 신장병증을 포함하며, 대혈관 질환의 예는 관상 동맥 질환, 졸중, 말초 혈관 질환 및 당뇨병성 근괴사를 포함한다.

망막 뿐만 아니라 황반 부종 (황반 종창)에서 약화된 혈관의 성장을 특징으로 하는 당뇨병성 망막병증은 중증의 시력 상실 또는 실명을 야기할 수 있다. (미세혈관병증으로부터의) 망막 손상은 미국에서 비-중장년층 성인의 가장 흔한 실명 원인이 된다. 당뇨병성 신경병증은 하지에서의 신경 기능 손상을 특징으로 한다. 손상된 혈관과 합쳐지는 경우, 당뇨병성 신경병증은 당뇨병성 족부를 야기할 수 있다. 당뇨병성 신경병증의 다른 형태는 단신경염 또는 자율 신경병증으로서 나타날 수 있다. 당뇨병성 신장병증은 결국 투석이 필요한 만성 신부전으로 이어질 수 있는 신장 손상을 특징으로 한다. 당뇨병은 전세계에서 성인 신장 부전증의 가장 흔한 원인이다. 고혈당 식이 (즉, 식후 혈당을 높여주는 음식으로 구성된 식단)는 비만 진행에 기여하는 원인 인자 중 하나인 것으로 알려져 있다.

제2형 당뇨병은 상승된 혈당 수준에 대한 반응에서 인슐린 저항성 및/또는 부적절한 인슐린 분비를 특징으로 한다. 제2형 당뇨병을 위한 치료제는 인슐린 감수성의 증가 (예컨대 TZD), 간 글루코스 활용 (예컨대 비구아니드), 인슐린 수준의 직접적 변경 (예컨대 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 분비촉진제), 인크레틴 호르몬 작용의 증가 (예컨대 엑세나티드 및 시타글립틴) 또는 식이로부터의 글루코스 흡수 억제 (예컨대 알파 글루코시다제 억제제)를 표적으로 한다 [Nature 2001, 414, 821-827].

글루코스는 세포 막을 가로질러 확산될 수 없으며, 운반 단백질을 필요로 한다. 글루코스의 상피 세포로의 운반은 Na+/K+-ATPase에 의해 생성되는 나트륨-구배에 의해 가동되는 2차 활성 공동수송 시스템인 나트륨-D-글루코스 공동수송체 (SGLT)에 의해 매개된다. 상피 세포 내에 축적된 글루코스는 또한 촉진된 확산에 의해 GLUT 수송체를 통해 막을 가로질러 혈액 내로 운반된다 [Kidney International 2007, 72, S27-S35].

SGLT는 나트륨/글루코스 공동수송체 패밀리 SLCA5에 속한다. 2가지 상이한 SGLT 이소형 (SGLT1 및 SGLT2)은 인간에서 신세뇨관 글루코스 재흡수를 매개하는 것으로 확인되었다 [[Curr . Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292] 및 여기에 인용된 참조문헌]. 이들 둘 다는 이들의 상이한 기질 친화성을 특징으로 한다. 이들 둘 다가 이들의 아미노산 서열에서 59％ 상동성을 나타내지만, 이들은 기능상으로 상이하다. SGLT1은 글루코스 뿐만 아니라 갈락토스도 운반하고 신장 및 장 모두에서 발현되지만, SGLT2는 전적으로 신장 근위뇨세관의 S1 및 S2 절편에서만 발견된다. 결과적으로, 사구체에서 여과된 글루코스는 S1 및 S2 세뇨관 절편에서 상피 세포 라이닝의 표면 상에 존재하는 저-친화성/고-수용성 시스템인 SGLT2에 의해 근위뇨세관 상피 세포 내로 재흡수된다. 더 적은 양의 글루코스가 근위뇨세관의 보다 원위 절편 상에 있는 고-친화성/저-수용성 시스템으로서의 SGLT1에 의해 회수된다. 건강한 인간에서, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99％ 초과가 재흡수되고, 결과적으로 여과된 총 글루코스 중 1％ 미만이 소변으로 배설된다. 총 신장 글루코스 흡수 중 90％가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10％가 아마도 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다 [J. Parenter . Enterl Nutr. 2004, 28, 364-371].

SGLT2는 후보 나트륨 글루코스 공동수송체로서 클로닝되었고, 그의 조직 분포, 기질 특이성 및 친화성은 신장 근위뇨세관에서 저-친화성 나트륨 글루코스 공동수송체의 그것과 매우 유사한 것으로 보고되었다. SGLT2 억제 작용 모드를 갖는 약물은 인슐린 분비를 보존하는 동안의 혈당 제어 모두에 대한 환자의 필요를 충족시키는, 당뇨병 및 그의 관련 질환을 위한 기존 약물 부류에 대한 신규하고 보완적인 접근법일 것이다. 또한, 과량의 글루코스 손실을 유도함으로써 과량의 열량 손실을 도출하는 SGLT2 억제제는 비만 치료를 위한 추가적인 잠재력을 가질 수 있다.

사실상 소분자 SGLT2 억제제가 발견되었고, 이러한 분자의 항당뇨병성 치료 잠재력은 문헌에 보고되어 있다 [T-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800), 다파글리플로진 (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)].

다양한 O-아릴 및 O-헤테로아릴 글리코시드는 특허 등록공보, 예컨대: WO 01/74834, WO 03/020737, US 04/0018998, WO 01/68660, WO 01/16147, WO 04/099230, WO 05/011592, US 06/0293252, WO 05/021566에서 SGLT-2 억제제로서 보고되어 있다.

다양한 글루코피라노실-치환된 방향족 및 헤테로방향족 화합물은 또한 특허 등록공보, 예컨대: WO 01/27128, WO 04/080990, US 06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237, WO 06/054629, WO 06/011502에서 SGLT-2 억제제로서 보고되어 있다.

SGLT1은 장에서 우세하게 발견되고, D-글루코스 및 D-갈락토스 흡수에서 주요 역할을 한다. 따라서, SGLT1 억제제는 신장 뿐만 아니라 장 둘 다에서 작용하여 열량 섭취 및 고혈당증을 감소시키는 잠재력을 갖는다.

WO2004/018491은 SGLT1 억제제인 피라졸 유도체를 개시한다.

일반적으로 당 잔기가 피라노스의 C4, C5 또는 C6 위치에서 변형된 글루코피라노실-치환된 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이 공개되어 있다 (US 06/0009400, US 06/0019948, US 06/0035841, US 06/0074031, US 08/0027014, WO 08/016132).

본 발명의 목적을 위해, SGLT의 억제는 SGLT2 단독 억제, SGLT1 단독 억제, 또는 SGLT1 및 SGLT2 모두의 억제를 의미한다.

따라서, 제1 실시양태로서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

고리 A 및 B는 독립적으로 C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;

L₁은 -S(O)_p-, -N(R³)- 또는 -(CH₂)_n-이되, 단 X가 -O-인 경우, L₁은 -N(R³)-이 아니고;

L₂는 -(CH₂)_nO(CH₂)_m-, -S(O)_p-, -N(R³)-, -Si(R')(R")-, -(C(R')(R"))_n-, -(CH₂)_nC(O)(CH₂)_m-, -(CH₂)_nC(O)NR³(CH₂)_m-, -(CH₂)_nNR³C(O)(CH₂)_m-, -C₂ _- ₆알케닐-, -C(O)C_2-6알케닐-, -N(R³)C(O)N(R³)-, -N(R³)SO₂- 또는 -SO₂N(R³)-이고;

V는 할로겐, OR^1b 또는 수소이되;

단, V가 -OR^1b이고, Y가 C₆ _- ₁₀아릴이고, L₁이 결합이고, L₂가 -CH₂-이고, 고리 A 및 B가 페닐인 경우, Y는 비치환된 아릴, 또는 치환기로서의 할로겐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알콕시, C₁ _- ₆퍼할로알콕시 또는 시아노로 전적으로 치환된 아릴이 아니고;

t는 1-4의 정수이고;

m은, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-4의 정수이고;

n은, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-4의 정수이고;

p는, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-2의 정수이고;

R' 및 R"는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆퍼할로알킬이거나, 또는 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 시클릭 고리를 형성하고;

R¹, R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 또는 -C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택되고;

R² 및 R^2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -CH₂C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클로옥시이고;

R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, -NR⁴R⁵ 또는 헤테로시클릴이고;

q는, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 1-3의 정수이고;

Y는 C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;

X는 S(O)_p 또는 O이고;

R⁴ 및 R⁵는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬이거나, 또는

R⁴ 및 R⁵는 함께, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계는 임의로 더 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이거나; 또는

R⁶ 및 R⁷은 함께, 포화 또는 부분 포화일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 스피로, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계는 임의로 더 치환될 수 있고;

여기서, 기가 임의로 치환되는 경우, 치환기는 히드록실, 시아노, 니트로, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐옥시, C₂ _- ₆알키닐옥시, 할로겐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₁ _-6-알킬카르보닐, (CH₂)_n-COOR³, 아미노, C₁ _-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노, 아미노카르보닐, C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, 디-C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, C₁ _-6-알킬카르보닐아미노, C₁ _-6-알킬카르보닐(C_1-6-알킬)아미노, C_1-6알콕시카르보닐아미노, C₁ _-6-알킬술포닐아미노, C₁ _-6-알킬술포닐(C_1-6-알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C₁ _-6-알킬술파닐, C₁ _-6-알킬술피닐, C₁ _-6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C₁ _-6-알킬아미노술포닐 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노술포닐, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 디-C₁ _- ₆알킬아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 술파닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술파닐C_1- ₆알킬, 술피닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술피닐C₁ _- ₆알킬, 술포닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술포닐C_1-6알킬, 시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴 (예컨대 페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 아제티디노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, C₆ _- ₁₀아릴카르보닐아미노 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 하나 이상의 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 옥소, C₁ _-6-알콕시, 아미노, C₁ _-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며, 그 반대의 경우도 가능하다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

"알킬렌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다. 알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 대한 알킬렌의 부착 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬렌기는 하기 기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있다: C₁ _- ₄알킬, 트리할로C₁ _- ₄알킬, 할로겐 또는 히드록실.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 치환기를 가질 수 있다. 디할로알킬기 및 폴리할로알킬기는 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기들의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12, 10, 8, 6, 4, 3 또는 2개의 할로기로 치환된다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는 히드록시알킬은 모노히드록시알킬 또는 디히드록시알킬일 수 있다. 히드록시알킬의 비제한적인 예는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 등을 포함한다.

용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C₂-C₆알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 1가 탄화수소를 지칭한다.

용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C₂-C₆-알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 1가 탄화수소를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 할로알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 할로알콕시의 대표적인 예는 1,2-디클로로에톡시이다. 바람직하게는, 할로알콕시기는 약 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "퍼할로알콕시"는 퍼할로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 퍼할로알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 할로알콕시의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시이다. 바람직하게는, 퍼할로알콕시기는 약 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.

필요수의 탄소 원자를 함유한 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 필요수의 탄소는 C₁ _-6, C₁ _-4 등으로 나타낼 수 있다.

용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하고, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 C₁ _- ₆알킬, 트리플루오로메틸, C₃ _- ₇시클로알킬, 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, 아실, C₁ _- ₆알킬-C(O)-O--, C₆ _- ₁₀아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 아미노, 티올, C₁ _- ₆알킬-S--, C₆ _- ₁₀아릴-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, C₁ _- ₆알킬-O-C(O)--, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬-S(O)--, 술포닐, 술폰아미도 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 또한 모노시클릭 아릴 고리가 하나 이상의 헤테로시클릴 고리 또는 시클로알킬 고리에 융합되어 있는 비시클릭기를 지칭하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 테트라히드로나프틸렌, 인단, 벤족사진 및 크로만을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아실"은 기 R-C(O)-를 지칭하며, 여기서 아실 잔기에 있는 R은 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시 또는 C₆ _- ₁₀아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한 바람직하게는, 아실 잔기에 있는 1개 이상의 탄소는, 모 구조에 대한 부착 지점이 카르보닐에 남아있는 한, 질소, 산소 또는 황에 의해 대체될 수 있다. 아실의 예는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 H₂NC(O)-, C₁ _- ₆알킬-NHC(O)-, (C₁ _- ₆알킬)₂NC(O)-, C₆ _- ₁₀아릴-NHC(O)-, C₁ _- ₆알킬(C₆ _- ₁₀아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, C₁ _- ₆알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬-NHC(O)- 또는 C₁ _-6알킬(C₆ _- ₁₀아릴- C₁ _- ₆알킬)-NC(O)-를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "술포닐"은 R-SO₂--를 지칭하며, 여기서 R은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₃ _- ₇시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "술폰아미도"는 C₁ _- ₆알킬-S(O)₂-NH-, C₆ _- ₁₀아릴-S(O)₂-NH-, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-6알킬-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬-S(O)₂-NH-, C₁ _- ₆알킬-S(O)₂-N(C₁ _- ₆알킬)-, C₆ _- ₁₀아릴-S(O)₂-N(C₁ _- ₆알킬)-, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬-S(O)₂-N(C₁ _- ₆알킬)-, 헤테로아릴-S(O)₂-N(C₁ _- ₆알킬)- 또는 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬-S(O)₂-N(C₁ _- ₆알킬)-을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "술파모일"은 (R)₂NSO₂--를 지칭하며, 여기서 R은, 각각의 경우에 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₃ _- ₇시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이것은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)을 함유한다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 디히드로푸라닐, [1,3]디옥솔란, 1,4-디옥산, 1,4-디티안, 피페라지닐, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐 및 디아제피닐을 포함한다.

한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다:

(a) C₁ _- ₆알킬;

(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);

(c) 할로;

(d) 옥소, 즉, =O;

(e) 아미노 (즉, NH₂), C₁ _- ₆알킬아미노 또는 디-(C₁ _- ₆알킬)아미노;

(f) C₁ _- ₆알콕시;

(g) C₃ _- ₇시클로알킬;

(h) 카르복실;

(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타냄);

(j) C₁ _- ₆알킬-O-C(O)--;

(k) 메르캅토;

(l) 니트로;

(m) 시아노;

(n) 술파모일 또는 술폰아미도;

(o) C₆ _- ₁₀아릴;

(p) C₁ _- ₆알킬-C(O)-O--;

(q) C₆ _- ₁₀아릴-C(O)-O--;

(r) C₆ _- ₁₀아릴-S--;

(s) C₆ _- ₁₀아릴옥시;

(t) C₁ _- ₆알킬-S--;

(u) 포르밀, 즉, HC(O)--;

(v) 카르바모일;

(w) C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬--; 및

(x) C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₆알콕시, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₆알킬-C(O)-NH--, C₁ _- ₆알킬아미노, 디-(C₁ _- ₆알킬)아미노 또는 할로겐으로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬렌기를 통해 또 다른 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴린-CH₂-이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 9개, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화된 (그러나 방향족 제외) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 지칭하고, 이들 각각은 1 또는 2 또는 3개 또는 더 많은 치환기, 예컨대 C₁ _- ₆알킬, 할로, 옥소, 히드록시, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬-C(O)--, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬-NH--, (C₁ _- ₆알킬)₂N--, 티올, C₁ _- ₆알킬-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, C₁ _- ₆알킬-O-C(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적 모노시클릭 탄화수소기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적 비시클릭 탄화수소기는 보르닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸 또는 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적 트리시클릭 탄화수소기는 아다만틸을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴옥시"는 --O-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노시클릭- 또는 비시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원, 또는 5 내지 7원 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴기의 예는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈아미다졸릴 및 퀴놀리닐을 포함한다. 더 구체적인 헤테로아릴기는 2- 또는 3-티엔-2-일, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함한다.

헤테로아릴기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.

"헤테로아릴" 및 "헤테로시클릴"은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함한다.

알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬이 임의로 치환되는 경우, 이것은 히드록실, 시아노, 니트로, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐옥시, C₂ _-6-알키닐옥시, 할로겐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐, (CH₂)_n-COOR³, 아미노, C_1-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노, C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, 디-C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, C₁ _-6-알킬카르보닐아미노, C₁ _-6-알킬카르보닐(C_1-6-알킬)아미노, C₁ _-6-알킬술포닐아미노, C₁ _-6-알킬술포닐(C_1-6-알킬)아미노, C₁ _-6-알킬티올, C₁ _-6-알킬술파닐, C₁ _-6-알킬술피닐, C₁ _-6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C₁ _-6-알킬아미노술포닐 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노술포닐, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 디-C₁ _- ₆아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 술파닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술파닐C₁ _- ₆알킬, 술피닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술피닐C₁ _- ₆알킬, 술포닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술포닐C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C_6-10아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상술한 탄화수소기는 1개 이상의 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 옥소, C₁ _-6-알콕시, 아미노, C₁ _-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서 전반에 걸쳐서, 및 하기의 특허청구범위에서, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, "포함하다"란 단어, 또는 "포함하는" 또는 "포함한다"와 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.

"전구약물"은 생리 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사성 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 시에는 불활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해, 또는 장 또는 간에서의 전환에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).

전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al ., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987]에 제공된다.

"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 상기 기재가 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼, 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.

"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 (이에 제한되지 않음)를 포함한다.

"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.

"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 무기 산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다.

"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

결정화는 흔히 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 상기 용매화물은 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 몇몇 왜래 용매의 혼합물일 수 있다.

"제약 조성물"은 포유동물, 예컨대 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질 및 본 발명의 화합물의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 그이 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서가 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지되며 어느 정도의 구체적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예컨대 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC를 이용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.

"입체이성질체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 구성되지만 3차원적 구조가 상이하여 상호교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울상의 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

본 발명은 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 것인 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 요오드의 동위원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인해 특정한 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이미 사용되고 있는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태가 하기에 기재된다. 각각의 실시양태에서 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명의 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,

R² 및 R^2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(O)_pR³, -OS(O)_pR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -CH₂C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

q는, 각각의 경우에, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

Y는 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 추가 또는 대안적인 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV 또는 V로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:

<화학식 IV>

<화학식 V>

상기 식에서,

p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

q는, 각각의 경우에, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

화학식 I의 화합물에 대한 이후의 언급은 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물에도 동일하게 적용된다.

본 발명의 실시양태에 대한 이후의 언급은 실시양태가 존재하는 한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물에 동일하게 적용된다.

본 발명의 다양한 실시양태는 하기에 기재되어 있다. 각각의 실시양태에서 구체화된 특징이 다른 구체화된 특징과 합쳐져 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.

한 실시양태에서, 고리 A 및 B는 페닐이다.

또 다른 실시양태에서, X는 O이다.

또 다른 실시양태에서, X는 S(O)_p이다.

또 다른 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 스피로 시클릭계의 비제한적인 예는

이다.

또 다른 실시양태에서, L₁은 결합이다.

또 다른 실시양태에서, L₂는 -(CH₂)-이다.

또 다른 실시양태에서, V는 할로겐, 예를 들어 플루오로이다. 추가 실시양태에서, V는 -OH이다.

또 다른 실시양태에서, R¹ 및 R^1a는 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 할로겐, 예를 들어 클로로이다.

또 다른 실시양태에서, R^2a는 C₁ _- ₄알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시이다.

또 다른 실시양태에서, q = 1이다.

또 다른 실시양태에서, 고리 A 및 B는 페닐이고, L₁은 결합이고, L₂는 -(CH₂)-이고, V는 -OH이고, R¹ 및 R^1a는 수소이고, R²는 클로로이고, R^2a는 에톡시이고, q = 1이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 C₆ _- ₁₀아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 치환된 페닐기이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서,

Y는

이고;

R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR¹⁶R¹⁷, 옥소 (=O), -CH₂NR¹⁶R¹⁷, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(O)_pR¹⁸, -OS(O)₂R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁸, -CH₂C(O)OR¹⁸, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -CH₂C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁸C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁸C(O)R¹⁸, -NR¹⁸C(O)OR¹⁸, -CH₂NR¹⁶C(O)OR¹⁸, -CH₂NR¹⁶C(O)NR¹⁶R¹⁷, -CH₂NR¹⁶S(O)_pR¹⁸, -S(O)₂NR¹⁶R¹⁷, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고;

R¹⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴(C₁ _-4)알킬, C_6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-4)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이거나, 또는

R¹⁶ 및 R¹⁷은 함께, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계는 임의로 더 치환될 수 있고;

p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

w는 0, 또는 1-4의 정수이다.

또 다른 실시양태에서, R¹⁰은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록실, C₁ _- ₄히드록실알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸, 시아노, -CN, -NR¹⁶R¹⁷, 예를 들어 메틸아미노 또는 디메틸아미노, -CH₂NR¹⁶R¹⁷, 예를 들어 메틸아미노메틸, -CH₂NR¹⁶C(O)R¹⁸, 예를 들어 CH₂NHC(O)CH₃, CH₂NR¹⁶C(O)OR¹⁸, 예를 들어 -CH₂NHC(O)₂CH₃, CH₂NR¹⁶C(O)NR¹⁶R¹⁷, 예를 들어 -CH₂NHC(O)NHCH₃, CH₂NR¹⁶S(O)_pR¹⁸, 예를 들어 -CH₂NHS(O)₂CH₃, -S(O)₂NR¹⁶R¹⁷, 예를 들어 -S(O)₂NHCH₃, 헤테로시클릴, 예를 들어 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리미딘, 피라졸, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 트리아졸, 피리딘 및 피라진이고, w는 1-3이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서 Y는

이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서 Y는

이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서 Y는

이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서 Y는

이다.

화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 구체적인 실시양태는 하기로부터 선택된다:

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}페닐)아세트산 메틸 에스테르;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}페닐)-아세트산;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}페닐)아세트산 카르복스아미드;

2-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}페닐)-N-메틸아세트아미드;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[4-(2-히드록시에틸)-페닐술파닐메틸]테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트산;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(피리미딘-2-일술파닐메틸)테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(티아졸-2-일술파닐메틸)테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일술파닐메틸)테트라히드로-피란-3,4,5-트리올:

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(티오펜-2-일술파닐메틸)테트라히드로-피란-3,4,5-트리올; 및

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-메틸-1,1-디옥소-1H-1람다*6*-[1,3,4]티아디아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-페닐티아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(벤조티아졸-2-일술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(피리미딘-2-일술포닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산 에틸 에스테르;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

6-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-니코틴산;

2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드;

N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤즈아미드;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술피닐}-페닐)-아세트산;

(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(2-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(3-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산;

2-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드;

2-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트아미드;

(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논;

아제티딘-1-일-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-메타논;

2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸 벤즈아미드;

2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸-벤즈아미드;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸-벤즈아미드;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드;

(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-이소프로필-벤즈아미드;

(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-이소프로필-벤즈아미드;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드;

2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드;

4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드;

시클로펜탄카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드;

시클로헥산카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드;

N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드;

시클로헥산카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

시클로펜탄카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드;

N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드;

시클로헥산카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

시클로펜탄카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

시클로프로판카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

시클로프로판카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드;

(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르;

(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르;

N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드;

(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르;

N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드;

시클로프로판카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[4-(2-히드록시 에틸)벤젠술포닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[3-(2-히드록시-에틸)벤젠술포닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[3-(2-히드록시-에틸)페닐술파닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드;

3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-벤즈아미드;

N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드;

N-(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-아세트아미드;

3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤즈아미드;

3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-N-메틸-벤즈아미드;

(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논;

아제티딘-1-일-(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-메타논;

4-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤즈아미드

및 그의 제약상 허용되는 염.

화학식 I, II 또는 III의 화합물의 특정 실시양태는 하기로부터 선택된다:

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-페닐-티아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

및 그의 제약상 허용되는 염.

화학식 I, IV 또는 V의 화합물의 구체적인 실시양태는 하기로부터 선택된다:

4-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤즈아미드;

및 그의 제약상 허용되는 염.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함하는 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 염을 형성한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

본 발명의 화합물은 SGLT-2 및 SGLT-1의 억제와 관련된 질환 또는 상태의 예방적 및 치유적 치료제 둘 다로서 유용하다.

따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, SGLT-2의 억제와 관련된 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다 .

화학식 I의 화합물은 대사 장애 또는 상태, 예컨대 (예컨대 예를 들어, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨병성 족부, 궤양, 대혈관병증), 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 상이한 기원의 이상지질혈증, 아테롬성동맥경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고요산혈증의 치료에 유용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 이뇨제 또는 항고혈압제로서의 용도를 위해서 및 급성 신부전의 예방 및 치료를 위해, 췌장 세포의 기능성을 향상 또는 복원시키고 췌장 베타 세포의 갯수 및 크기를 증가시키는 베타-세포 변성, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사를 예방하기에 적합할 수 있다.

추가 측면으로서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 제1형 및 제2형 당뇨병, 당뇨병 합병증으로부터 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 요법에 사용하기 위해 또 다른 약리학적으로 활성인 화합물, 또는 2종 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 상기 열거된 장애의 치료를 위한 하나 이상의 작용제와 조합으로 투여될 수 있다.

이러한 조합에 적합한 치료제는, 예를 들어, 항당뇨병제, 예컨대 메트포르민, 술포닐우레아 (예를 들어 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온 (예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마-효능제 (예를 들어 Gl 262570) 및 길항제, PPAR-감마/알파 조절자 (예를 들어 KRP 297), 알파-글리코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 보글리보스), DPPIV 억제제 (예를 들어 LAF237, MK-431), 알파2-길항제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 (예를 들어 엑센딘-4) 또는 아밀린을 포함한다. 이 목록은 또한 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서의 탈조절된 글루코스 생산에 영향을 미치는 물질, 예컨대 글루코스-6-포스파타제, 또는 프룩토스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데히드로키나제, 지질 강하제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 억제제 (예를 들어 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트 (예를 들어 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 그의 유도체, PPAR-알파 효능제, PPAR-델타 효능제, ACAT 억제제 (예를 들어 아바시미브) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브, 담즙산-결합 물질, 예컨대 콜레스티라민, 회장 담즙산 수송의 억제제, HDL-상승 화합물, 예컨대 CETP 억제제 또는 ABC1 조절제, 또는 비만을 치료하기 위한 활성 물질, 예컨대 시부트라민 또는 테트라히드로리포스타틴, 덱스펜플루라민, 악소킨, 칸나비노이드 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제 또는 β3-효능제, 예컨대 SB-418790 또는 AD-9677, 및 5HT2c 수용체의 효능제를 포함한다.

더욱이, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성동맥경화증에 영향을 미치는 약물, 예컨대 A-Il 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용성 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈소판 응집 억제제 등 또는 그의 조합물과의 조합이 적합하다. 안지오텐신 Il 수용체 길항제의 예는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA-01 13, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이다. 안지오텐신 Il 수용체 길항제는 바람직하게는 종종 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드와 조합하여 고혈압 및 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.

요산 합성 억제제 또는 요산배설촉진제와의 조합은 통풍의 치료 또는 예방에 적합하다.

GABA-수용체 길항제, Na-채널 차단제, 토피라마트, 단백질-키나제 C 억제제, 고등 당화 최종 생성물 억제제 또는 알도스 리덕타제 억제제와의 조합은 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

이러한 조합은 요법에서 상승작용적 활성을 비롯한 확실한 이점을 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전구약물은 에스테르 및 수화물을 포함하는 군으로부터 선택된다.

용어 전구약물은 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 화합물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형이 통상의 조작에서 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 것인 그러한 방법으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 부형제는 결합제, 항부착제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제 및 감미제 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 연고제, 패치제, 겔제, 로션제, 치약, 캡슐제, 에멀젼제, 크림제, 스프레이제, 적하제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 경질 또는 연질 겔 캡슐 중 에멀젼제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하는 군으로부터 선택되는 다양한 투여 형태로 제제화된다.

물론, 본 발명의 실시에 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.1 내지 10 mg/kg 정도이다.

제조 방법

본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 하기에 상세설명된 반응식은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 반응식을 나타낸다.

<반응식 1>

화학식 1의 화합물 (여기서, m ≠ 0이고, 다른 모든 기호는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)은 화학식 2의 화합물 (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 토실 또는 메실임)로 전환시킬 수 있다. 반응은 문헌에 보고된 방법에 따라 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에 Y-XH (여기서, X는 S이고, Y는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, m ≠ 0이고, X는 S이고, 다른 모든 기호는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. X = S인 경우, 이것은 문헌에 잘 알려진 적합한 산화 시약 및 조건을 이용하여 술피닐 또는 술포닐로 더 산화시킬 수 있다. 또한, Y 상의 치환기로서의 관능기는 상이한 관능기, 예컨대 산, 아미드, 히드록시메틸, 케토, 알데히드 뿐만 아니라 에스테르로 전환되는 에스테르 관능기로 변형시킬 수 있다. 상기 전환은 문헌에 기록된 시약 및 조건을 이용하여 수행될 수 있다.

<반응식 2>

화학식 IV의 화합물 (여기서, m ≠ 0이고, X는 S이고, 다른 모든 기호는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)은 Y-LG (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 토실 또는 메실임)과 반응시킬 수 있다. 반응은 염기 및 용매의 존재 하에 수행되어 화학식 I의 화합물 (여기서, m ≠ 0이고, X는 S이고, 다른 모든 기호는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. X = S인 경우, 이것은 문헌에 잘 공지된 적합한 산화 시약 및 조건을 이용하여 술피닐 또는 술포닐로 더 신화될 수 있다. 또한, Y 상의 치환기로서의 관능기는 상이한 관능기, 예컨대 산, 아미드, 히드록시메틸, 케토, 알데히드 뿐만 아니라 에스테르로 전환되는 에스테르 관능기로 변형될 수 있다. 상기 전환은 문헌에 기록된 시약 및 조건을 이용하여 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 다른 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 및 본원의 다른 부분에서 상술된 방법이 오직 본 발명을 예시할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 비슷하거나 유사한 시약 및/또는 조건을 사용하는 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 근거하여 공지된 방식으로, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 상황에 따라 적절하거나 가능한 경우 염의 형성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.

용어 "포함하는"은 "비롯한" 뿐만 아니라 "이루어진"을 포함하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 이루어질 수 있거나, 또는 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.

단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물에는 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.

수치 값 x에 관련된 용어 "약"은 예를 들어 x±10％를 의미한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압 하에 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미시분석 및 분광분석적 특성, 예를 들어, MS 및 NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.

실시예 1: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.

단계 I. 디클로로메탄 (DCM, 20 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (500 mg, 0.98 mmol) (문헌 [J. Med. Chem. 2008; 51 (5); 1145-1149]에 기재된 절차에 따라 제조됨), PPh₃ (450 mg, 1.6 mmol) 및 이미다졸 (101 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 요오드 (400 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×200 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (DCM 중 0.5％ 메탄올) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-요오도메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 480 mg을 수득하였다.

단계 II. DMF (2 mL) 중 상기 화합물 (400 mg, 0.74 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (660 mg, 1.6 mmol)에 이어 4-메르캅토페닐아세트산 메틸 에스테르 (176 mg, 0.89 mmol)를 실온에서 첨가하고, 3-5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (2×200 mL). 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 1％ 메탄올) 표제 화합물 350 mg을 수득하였다.

실시예 2: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산.

용매 혼합물 (THF-MeOH-H₂O) (3:1:2, 5 mL) 중 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 LiOH (15 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 1N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다 (2×50 mL). 용매 제거 후에, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 카르복스아미드.

메탄올성 암모니아 (5.0 mL) 중 화합물 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol)를 밀폐된 튜브 내 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.

실시예 4: 2-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-N-메틸-아세트아미드.

2M 메탄올성 메틸암모니아 (5.0 mL) 용액 중 화합물 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol)를 밀폐된 튜브 내 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg).

실시예 5: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐술파닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

THF-물-MeOH 혼합물 (1:1:1, 5 mL) 중 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 NaBH₄ (10 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 6 시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×20 mL), 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 1％ MeOH) 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg).

실시예 6: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르

DCM (10 mL) 중 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (120 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 메타-클로로퍼벤조산 (m-CPBA) (72 mg, 0.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (2×20 mL), 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 120 mg을 수득하였다.

실시예 7: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트산

표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

하기하는 실시예를 상기 기재된 유사한 절차를 이용하여 수득하였다.

실시예 8: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(피리미딘-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 9: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(티아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 10: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 11: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(티오펜-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 12: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-메틸-1,1-디옥소-1H-1람다*6*-[1,3,4]티아디아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 13: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-페닐-티아졸-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 14: (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(벤조티아졸-2-일술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 15: (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 16: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 17: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(피리미딘-2-일술포닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 18: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산 에틸 에스테르.

실시예 19: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산.

실시예 20: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 21: 6-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-니코틴산.

실시예 22: 2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤조산.

실시예 23: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올.

실시예 24: 2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드.

실시예 25: N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드.

단계 I. 티오닐 클로라이드 (12 mL)를 얼음 냉각 하에 물 (72 mL)에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 구리(I)클로라이드 (42 mg)를 -3 내지 0℃에서 첨가하고, 생성된 황색빛 녹색 용액을 -3℃에서 저장하였다.

단계 II. 진한 HCl (15 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아닐린 (2.0 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 NaNO₂ 용액 (물 1.5 mL 중 1.05 g, 15.3 mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하여 황색 디아조늄 염을 얻었다.

단계 III. 단계 II에서 얻어진 상기 디아조늄 염을 단계 I에서 얻어진 용액에 -10 내지 0℃에서 적가하고, 1 시간 동안 0℃에서 및 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하고 (3×25 mL), 생성된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (25×2 mL)으로 세척하였다. 용매를 제거하여 2-플루오로-5-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (1.4 g)를 수득하였다.

단계 IV. 진한 HCl (7 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (1.4 g, 5.85 mmol)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O (6.6 g, 29.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl (3 mL)을 첨가하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×25 mL). 용매를 제거하여 조질 2-플루오로-5-아미노-벤젠티올 (0.48 g)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 V. DMF (2 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-요오도메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (150 mg, 0.28 mmol)의 빙냉 용액에, 탄산세슘 (182 mg, 0.56 mmol)에 이어 조질 2-플루오로-5-아미노-벤젠티올 (200 mg, 1.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×20 mL). 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 1％ 메탄올) (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(5-아미노-2-플루오로-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (85 mg)을 수득하였다.

단계 VI. 피리딘 (0.5 mL), 아세트산 무수물 (0.3 mL) 중 (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(5-아미노-2-플루오로-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에, DMAP (1 mg)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 생성물은 아세트산 (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-(5-아미노-2-플루오로-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (85 mg)를 제공하였다.

단계 VII. THF:MeOH:H₂O (3:1:2, 13 mL) 중 아세트산 (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-(5-아미노-2-플루오로-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (85 mg, 0.12 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (10 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (20 mg)를 수득하였다.

실시예 26: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤즈아미드.

단계 I. 4-플루오로벤조산 (3.0 g, 21.4 mmol)을 클로로술폰산 (9.0 mL)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130-140℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (250 mL)에 서서히 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×25 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물은 3-클로로술포닐-4-플루오로-벤조산 (3.3 g)을 제공하였다.

단계 II. 진한 HCl (10 mL) 중 3-클로로술포닐-4-플루오로-벤조산 (3.2 g, 1.34 mmol)의 혼합물에, SnCl₂.2H₂O (9.0 g, 4.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 무기 물질을 여과하고, 여과물을 1N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (4×25 mL). 용매를 제거하여 4-플루오로-3-메르캅토-벤조산 (2.5 g)을 제공하였다.

단계 III. 메탄올 중 4-플루오로-3-메르캅토-벤조산 (2.4 g, 13.9 mmol)의 혼합물에, 티오닐 클로라이드 (3.0 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×25 mL). 용매를 제거하여 조질 4-플루오로-3-메르캅토-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g)를 제공하였다.

단계 IV. DMF (2 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-요오도메틸-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (100 mg, 0.19 mmol)의 빙냉 용액에, 탄산세슘 (125 mg, 0.38 mmol)에 이어 4-플루오로-3-메르캅토-벤조산 메틸 에스테르 (53 mg, 0.28 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×20 mL). 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 1％ 메탄올) 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (80 mg)를 수득하였다.

단계 IV. 용매 혼합물 (THF-MeOH-H₂O) (3:1:2, 6 mL) 중 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (0.3 g, 0.52 mmol)의 용액에 LiOH (43 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 1N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×50 mL). 용매를 제거하여 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤조산 (210 mg)을 제공하였다.

단계 V. DMF (1 mL) 중 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤조산 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에, HOBt (28 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, EDCI (40 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL X2). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤즈아미드 (30 mg)를 제공하였다.

실시예 27: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드.

2M 메탄올성 메틸암모니아 (5.0 mL) 중 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1,5,7-트리아조 비사이클[4,4,0]데스-5-엔 (19 mg, 0.13)을 첨가하고, 밀폐된 튜브 내 90℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 (8.0 mg)를 제공하였다.

실시예 28: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술피닐}-페닐)-아세트산.

단계 I. 헥사플루오로이소프로판올 (1 mL), 50％ 수성 H2O2 (20 μL, 0.34 mmol) 중 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액을 0℃에서 및 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 메타비술피드 (2 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×20 mL), 용매를 제거하여 조질 (4-(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술피닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg)를 제공하였다.

단계 II. THF:MeOH:H₂O (3 mL) 중 (4-(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술피닐}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (15 mg, 0.34 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술피닐}-페닐)-아세트산 (90 mg)을 제공하였다.

실시예 29: (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(2-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

실시예 30: (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(3-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

실시예 31: (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(4-아미노-페닐술파닐메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

실시예 32: (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산

실시예 33: (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트산

실시예 34: 2-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드

표제 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

실시예 35: 2-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-페닐)-아세트아미드

실시예 36: (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논

실시예 37: 아제티딘-1-일-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-4-플루오로-페닐)-메타논

실시예 38: 2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸 벤즈아미드

실시예 39: 2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드

실시예 40: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸-벤즈아미드

실시예 41: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드

실시예 42: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-메틸-벤즈아미드

실시예 43: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드

실시예 44: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-에틸-벤즈아미드

실시예 45: (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논

실시예 46: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-이소프로필-벤즈아미드

실시예 47: (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논

실시예 48: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N-이소프로필-벤즈아미드

실시예 49: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논

실시예 50: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드

실시예 51: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드

실시예 52: 2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-N,N-디메틸-벤즈아미드

실시예 53: 4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드

실시예 54: 시클로펜탄카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

표제 화합물을 실시예 25에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

실시예 55: N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드

실시예 56: 시클로헥산카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 57: N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드

실시예 58: N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-벤즈아미드

실시예 59: 시클로헥산카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 60: 시클로펜탄카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 61: N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드

실시예 62: N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드

실시예 63: 시클로헥산카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 64: 시클로펜탄카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 65: 시클로프로판카르복실산 (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 66: 시클로프로판카르복실산 (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 67: N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드

실시예 68: (2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르

실시예 69: (3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르

실시예 70: N-(4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드

실시예 71: (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르

실시예 72: N-(2-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-프로피온아미드

실시예 73: 시클로프로판카르복실산 (4-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아미드

실시예 74: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[4-(2-히드록시-에틸)벤젠술포닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

실시예 75: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[3-(2-히드록시-에틸)벤젠술포닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

실시예 76: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-[3-(2-히드록시-에틸)페닐술파닐메틸]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

실시예 77: (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-히드록시메틸-페닐술파닐메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올

실시예 78: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-벤즈아미드.

실시예 79: 3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메탄술포닐}-벤즈아미드.

표제 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다.

실시예 80: N-(3-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸술파닐}-페닐)-아세트아미드.

표제 화합물을 실시예 25에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 81: N-(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-아세트아미드.

단계 I. 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (150 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에, 3-니트로페놀 (74 mg, 0.53 mmol), 탄산칼륨 (150 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (4×25 mL), 생성된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 용매 제거 후에 얻어진 생성물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-니트로-페녹시메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (120 mg)을 제공하였다.

단계 II. 메탄올 (5 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-니트로-페녹시메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에, 탄소상 Pd/C 10％ (30 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 조질 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-아미노-페녹시메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (90 mg)을 제공하였다.

단계 III. 피리딘 (0.5 mL), 아세트산 무수물 (0.1 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-아미노-페녹시메틸)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올 (90 mg, 1.8 mmol)의 용액에, DMAP (1 mg)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 생성물은 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-(3-아세틸아미노-페녹시메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (150 mg)를 제공하였다.

단계 IV. THF:MeOH:H₂O (3:1:2, 13 mL) 중 아세트산 (2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-2-(3-아세틸아미노-페녹시메틸)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (445 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (56 mg, 1.33 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 N-(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-아세트아미드 (14 mg)를 수득하였다.

실시예 82: 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤즈아미드.

단계 I. 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸 에스테르 (700 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에, 3-히드록시메틸벤조에이트 (377 mg, 2.48 mmol), 탄산칼륨 (685 mg, 4.96 mmol)을 첨가하고, 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (4×25 mL), 생성된 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 용매 제거 후에 얻어진 생성물은 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (350 mg)를 제공하였다.

단계 II. THF:MeOH:H₂O (3 mL) 중 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (33 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에, 수산화리튬 (4 mg, 0.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N 묽은 HCl (0.2 mL)로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물은 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤조산 (30 mg)을 제공하였다.

단계 III. DMF (1 mL), 테트라히드로푸란 중 암모니아 (1 mL) 중 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤조산 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에, HOBt (30 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, EDCI (43 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×20 mL). 용매 제거 후에 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg).

실시예 83: 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-N-메틸-벤즈아미드.

2M 메탄올성 메틸아민 (2.0 mL) 중 3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 1,5,7-트리아조비사이클[4,4,0]데스-5-엔 (25 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 밀폐된 튜브 내 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7 mg).

실시예 84 및 85를 실시예 83에 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.

실시예 84: (3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논

실시예 85: 아제티딘-1-일-(3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-페닐)-메타논

실시예 86: 4-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일메톡시}-벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 120에 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.

실시예 87: 시험관내 검정

나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 SGLT, SGLT1 및 SGLT2에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과는 하기 시험 절차를 이용하여 증명할 수 있다:

SGLT-2 활성을 억제하는 물질의 능력은, 인간 나트륨 글루코스 공동수송체 2 (진뱅크 등록 번호 NM_003041) (CHO-hSGLT2 또는 HEK-hSGLT2)의 코딩 서열에 대한 cDNA를 함유하는 발현 벡터 pZeoSV (인비트로겐, EMBL 등록 번호 L36849)로 안정적으로 형질감염된 CHO-K1 세포주 (ATCC 번호 CCL 6 1) 또는 별법으로 HEK293 세포주 (ATCC 번호 CRL-1573)에서의 시험 설정에서 증명할 수 있다. 이러한 세포주는 나트륨-의존성 방식으로 14 C-표지된 알파-메틸-글루코피라노시드 (14 C-AMG, 아머샴)를 세포 내로 운반한다.

SGLT-2 검정은 다음과 같이 수행된다: CHO-hSGLT2 세포는 10％ 소 태아 혈청 및 250 μg/mL 제오신 (인비트로겐)을 함유한 함(Ham) F12 배지 (바이오위테이커) 중에서 배양하고, HEK293-hSGLT2 세포는 10％ 소 태아 혈청 및 250 μg/mL 제오신 (인비트로겐)을 함유한 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 후속적으로 트립신/EDTA로 처리하여 배양 플라스크로부터 탈착시켰다. 세포 배양 배지를 첨가한 후에, 세포를 원심분리하고, 배양 배지 중에 재현탁시키고, 카시(Casy) 세포 카운터에서 카운팅하였다. 이어서, 웰 당 40,000개 세포를 폴리-D-리신으로 코팅된 백색 96-웰 플레이트 내에 시딩하고, 밤새 37℃, 5％ CO₂에서 인큐베이션하였다. 세포를 검정 완충액 (행크스 균형 염 용액, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl₂ _, 1.2 mM MgSO₄ 및 10 mM HEPES (pH 7.4), 50 μg/mL 겐타마이신) 250 μl로 2회 세척하였다. 이어서, 검정 완충액 250 μl 및 시험 화합물 5 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터 내에서 추가 15 분 동안 인큐베이션하였다. 10％ DMSO 5 μl를 음성 대조군으로서 사용하였다. 14 C-AMG (0.05 μCi) 5 μl를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 37℃, 5％ CO₂에서의 2 시간 인큐베이션 후에, 세포를 PBS 250 μl로 다시 세척하고 (200C), 이어서 0.1 N NaOH (37℃에서 5 분) 25 μl를 첨가함으로써 용해시켰다. 마이크로신트20 (팩커드) 200 μl를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이션을 추가 20 분 동안 37℃에서 계속하였다. 이러한 인큐베이션 후에, 흡수된 14 C-AMG의 방사활성을 14 C 섬광 프로그램을 이용하여 탑카운트 (팩커드)에서 측정하였다.

인간 SGLT1 억제 활성을 측정하기 위해, hSGLT2 cDNA 대신 hSGLT1에 대한 cDNA (진뱅크 등록 번호 NM000343)가 CHO-K1 또는 HEK293 세포에서 발현되도록 하는 유사한 시험을 설정하였다. hSGLT1 검정의 경우에서 섭취 검정 완충액은 0.5 mM의 α-메틸-D-글루코피라노시드 (AMG), 10 μM의 [¹⁴C]-α-메틸-D-글루코피라노시드 및 상이한 농도의 억제제를 함유한, 10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂ 및 1 mM MgCl₂ (pH 7.4)를 함유하였다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 SGLT2 억제에 대해 1000 nM 미만, 특히 100 nM 미만, 가장 바람직하게는 10 nM 미만의 IC₅₀ 값을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 SGLT1 억제 활성을 가질 수 있다.

상기 실시예의 표제 화합물은 상기 기재된 검정에서 평가하였고, 그 결과는 표 1에 수집하였다.

본 발명의 화합물이 SGLT2의 억제제로서 유용하고 따라서 SGLT2에 의해 매개되는 질환 및 증상, 예컨대 본원에 개시된 대사 장애의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.

본 발명은 실시예에 의해서 단지 설명되며, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있다면, 그 변형이 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
고리 A 및 B는 독립적으로 C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
L₁은 -S(O)_p-, -N(R³)- 또는 -(CH₂)_n-이되, 단 X가 -O-인 경우, L₁은 -N(R³)-이 아니고;
L₂는 -(CH₂)_nO(CH₂)_m-, -S(O)_p-, -N(R³)-, -Si(R')(R")-, -(C(R')(R"))_n-, -(CH₂)_nC(O)(CH₂)_m-, -(CH₂)_nC(O)NR³(CH₂)_m-, -(CH₂)_nNR³C(O)(CH₂)_m-, -C₂ _- ₆알케닐-, -C(O)C_2-6알케닐-, -N(R³)C(O)N(R³)-, -N(R³)SO₂- 또는 -SO₂N(R³)-이고;
V는 할로겐, OR^1b 또는 수소이되;
단, V가 -OR^1b이고, Y가 C₆ _- ₁₀아릴이고, L₁이 결합이고, L₂가 -CH₂-이고, 고리 A 및 B가 페닐인 경우, Y는 비치환된 아릴, 또는 치환기로서의 할로겐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알콕시, C₁ _- ₆퍼할로알콕시 또는 시아노로 전적으로 치환된 아릴이 아니고;
t는 1-4의 정수이고;
m은, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-4의 정수이고;
n은, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-4의 정수이고;
p는, 각각의 경우에, 독립적으로, 0 또는 1-2의 정수이고;
R' 및 R"는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆퍼할로알킬이거나, 또는 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 시클릭 고리를 형성하고;
R¹, R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, -C(O)C_6- ₁₀아릴 또는 -C(O)C_1- ₆알킬로부터 선택되고;
R² 및 R^2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₃ _- ₇시클로알콕시, -S(O)_pR³, -S(O)₂NR⁴R⁵, -OS(O)₂R³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -CH₂C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클로옥시이고;
R³은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, -NR⁴R⁵ 또는 헤테로시클릴이고;
q는, 각각의 경우에, 독립적으로 0 또는 1-3의 정수이고;
Y는 C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 S(O)_p 또는 O이고;
R⁴ 및 R⁵는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C_1- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬이거나, 또는
R⁴ 및 R⁵는 함께, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계는 임의로 더 치환될 수 있고;
R⁶ 및 R⁷은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C₁ _- ₄알킬이거나; 또는
R⁶ 및 R⁷은 함께, 포화 또는 부분 포화일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 스피로, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계는 임의로 더 치환될 수 있고;
여기서, 기가 임의로 치환되는 경우, 치환기는 히드록실, 시아노, 니트로, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알케닐옥시, C₂ _- ₆알키닐옥시, 할로겐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₁ _-6-알킬카르보닐, (CH₂)_n-COOR³, 아미노, C₁ _-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노, 아미노카르보닐, C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, 디-C₁ _-6-알킬아미노카르보닐, C₁ _-6-알킬카르보닐아미노, C₁ _-6-알킬카르보닐(C_1-6-알킬)아미노, C_1-6알콕시카르보닐아미노, C₁ _-6-알킬술포닐아미노, C₁ _-6-알킬술포닐(C_1-6-알킬)아미노, C_1-6알킬티오, C₁ _-6-알킬술파닐, C₁ _-6-알킬술피닐, C₁ _-6-알킬술포닐, 아미노술포닐, C₁ _-6-알킬아미노술포닐 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노술포닐, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 디-C₁ _- ₆알킬아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 술파닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술파닐C_1- ₆알킬, 술피닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술피닐C₁ _- ₆알킬, 술포닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬술포닐C_1-6알킬, 시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴 (예컨대 페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 아제티디노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, C₆ _- ₁₀아릴카르보닐아미노 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 기는 하나 이상의 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 히드록실, 옥소, C₁ _-6-알콕시, 아미노, C₁ _-6-알킬아미노, 디-C₁ _-6-알킬아미노 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II 또는 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,
R² 및 R^2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(O)_pR³, -OS(O)_pR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -CH₂C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는, 각각의 경우에, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
Y는 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 V로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
<화학식 IV>

<화학식 V>

상기 식에서,
R² 및 R^2a는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR⁴R⁵, -CH₂NR⁴R⁵, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(O)_pR³, -OS(O)_pR³, -C(O)R³, -C(O)OR³, -CH₂C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -CH₂C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)NR⁴R⁵, -NR³C(O)OR³, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
p는, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는, 각각의 경우에, 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
Y는 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C₆ _- ₁₀아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가
이고;
R¹⁰이 독립적으로 할로겐, 히드록시, C₁ _- ₄히드록실알킬, 시아노, -NR¹⁶R¹⁷, 옥소 (=O), -CH₂NR¹⁶R¹⁷, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₁ _- ₄알콕시, -S(O)_pR¹⁸, -OS(O)₂R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁸, -CH₂C(O)OR¹⁸, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -CH₂C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁸C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁸C(O)R¹⁸, -NR¹⁸C(O)OR¹⁸, -CH₂NR¹⁶C(O)OR¹⁸, -CH₂NR¹⁶C(O)NR¹⁶R¹⁷, -CH₂NR¹⁶S(O)_pR¹⁸, -S(O)₂NR¹⁶R¹⁷, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆퍼할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고;
R¹⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R¹⁶ 및 R¹⁷이 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴(C₁ _-4)알킬, C_6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C_1-4)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이거나, 또는
R¹⁶ 및 R¹⁷이 함께, 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 형성할 수 있고, 상기 고리계가 임의로 더 치환될 수 있고;
p가, 각각의 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
w가 0, 또는 1-4의 정수인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
제약상 허용되는 부형제 또는 담체
를 포함하는 제약 조성물.
당뇨병 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
나트륨 D-글루코스 공동수송체의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 나트륨 D-글루코스 공동수송체의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
제14항에 있어서, 질환 또는 상태가 대사성 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당성 감소, 비인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 손실, 체질량 지수 또는 렙틴 관련 질환인 방법.
제15항에 있어서, 대사성 증후군이 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진인 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 조합으로 포함하는 제약 조성물.
나트륨 D-글루코스 공동수송체의 억제에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제12항 또는 제17항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
나트륨 D-글루코스 공동수송체의 억제에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 제12항 또는 제17항에 따른 제약 조성물의 용도.