KR20110054377A - 니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 강력한 항산화 작용 및 기미나 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용 때문에 화장품에 이용되고 있는 아스코르빈산에 아토피 피부의 보습 효과, 여드름 개선, 자외선 노출에 의한 홍반이나 주근깨 등에 효능을 지닌 니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 또한 본 발명은 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제조하는 방법에 대한 것이다.
비타민 B, 아스코르빈산, 비타민 C, 니아신, 니아신아마이드

Description

니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법{niacine or niacinamide substituted ascorbic acid derivatives and process for their preparation}
본 발명은 강력한 항산화 작용 및 기미나 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용 때문에 화장품에 이용되고 있는 아스코르빈산에 아토피 피부의 보습 효과, 여드름 개선, 자외선 노출에 의한 홍반이나 주근깨 등에 효능을 지닌 니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 또한 본 발명은 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제조하는 방법에 대한 것이다.
L-아스코르빈산은 강한 항산화 작용을 가진 생체 활성 물질로서 괴혈병 치료 등의 의약품으로 사용되고, 또한 기미나 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용 때문에 화장품에 이용되고 있으며, 또한 콜라겐 생합성 증가 효과와 섬유 아세포의 생장촉진효과로 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 신선도를 유지하는 등의 목적으로 사용되고 있다.
비타민 C는 자외선, 특히 UVA에 대한 차단기능이 강하다(Darr, D. et al., 1996, Acta Derm. Venereol.(Strckh). 76: 264-268; Black, H. S. et a.., 1975, J. Invest. Dermatol. 65:412-414). 또한, 비타민 C는 UVB에 의해 발생하는 피부 손상을 보호하는 역할을 하는데, UVB 조사 전에 비타민 C를 돼지와 인간의 UVB가 쬐여지는 피부 부위에 바르면 홍반과 햇볕에 타는 현상이 방지된다고 밝혀졌다(Darr, D. et al., 1992, Brit. J. Dermatil. 127: 247-253; Murry, J. et al., 1991, J. Invest. Dermatol. 96: 587).
피부, 혈액 및 기타 조직에서 화학적 오염, 흡연, 특히 자외선(UV)에 의해 유발되는 활성산소종(ROS, Reactive Oxygen Species)을 중화시키는 강력한 생체 항산화제로서의 비타민 C의 작용은 비타민 C가 두개의 전자를 받아들여 탈수소-L-아스코르빈산(Dehydro-L-ascorbic acid) 형태로 쉽게 산화될 수 있는 구조를 가지기 때문이다. 비타민 C는 피부의 비효소적 항산화제 방어 시스템의 중요한 요소로 비타민 C가 고농도로 존재할 때 싱글렛 산소(singlet oxygen), 수퍼옥사이드 음이온(superoxide anion), 히드록시 라디칼(hydroxy radical)과 같은 ROS 등이 단백질, 핵산, 세포막지질 등의 생체성분을 산화시키거나 변성시키기 전에 이들을 중화시키는 역할을 하는 것이다(Buettner, G. R. et al. 1996. Cadenas, E., Packer, L., eds. Handbook of antioxidants. pp.91-115).
각질층으로 경피적으로 공급됨으로써 피부 광택, 피부색 개선, 주름 감소, 탄력 증가 등을 나타내는 비타민 C의 효과는(미국특허 제4,983.382호) 비타민 C에 의해 콜라겐 합성이 촉진되기 때문이다. 콜라겐 폴리펩타이드의 10% 정도를 차지하는 히드록시프롤린은 프롤린 히드록실라제(proline hydroxylase)에 의해 생합성되 는데 이 효소의 보조인자(cofactor)로 비타민 C가 작용한다(Tomita, Y. et al., 1980, J. Invest. Drematol. 75(5):379-382). 즉, 비타민 C는 프롤린 히드록실라제의 활성을 촉진하여 히드록실프롤린의 합성을 촉진하고, 이는 삼중나선 구조의 콜라겐(대한민국 공개특허 제10-2004-0094302호) 생합성을 촉진하여 피부 주름 형성 억제 등의 피부개선 효과를 가지는 것이다. 비타민 C의 미백효과는 비타민 C가 멜라닌 형성에 중요한 티로시나아제(tyrosinase) 활성과 멜라닌 형성을 억제하기 때문이다(Tomita, Y. et al., 1980, J. Invest. Drematol. 75(5):379-382).
상기 언급한 다양한 역할을 담당하는 비타민 C는 C6H8O6의 화학식을 가지는 수용성의 물질이다. 비타민 C는 분자의 2, 3, 5, 6번 탄소에 위치하는 수산화 그룹때문에 친수성(hydrophilicity)을 가진다. 물과 같은 중성의 pH에서는 이들 수산화 그룹, 특히 2번과 3번 탄소가 음의 전하를 가지게 되는데 이로 인해 수용액에 빠르게 완전하게 녹게 되지만 수용액이 아닌 피부와 같은 유기적인 환경에서는 용해도의 제한이 있다.
또한, 비타민 C는 외용제에 공식적으로 사용되는 유기용매 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 다양한 지방(fat) 등에 잘 녹지 않아서 비타민 C를 피부로 운반하는데 한계를 가진다. 즉 비타민 C가 이온화되지 않았을 때 피부장벽을 쉽게 통과하여 흡수되는데 비이온 상태를 유지하기 위해서는 pH가 4.2 이하여야만 한다는 제한점이 있다.
비타민 C의 피부 축적량은 경구 투여보다 외용제로 사용하였을 때 20배 내지 40배 정도 높은 것으로 알려져 있다. 자외선(UV) 차단 효과, 항산화 효과, 콜라겐 형성 촉진을 통한 피부 주름 개선, 기미, 주근깨, 검버섯 등의 색소 침착개선 효과, 면역체계 강화 등을 도모하기 위한 목적으로 사용하는 피부외용제의 경우에는 효능물질이 피부의 각질층을 통과하여 표피에 있는 세포까지 도달하여야 작용을 하므로 효능물질의 경피흡수율이 높아야한다.
일반적으로 어떤 물질의 피부 침투율은 그 물질의 친유성(lipophilicity)과 관계가 있다. 피부의 친유성과 유사한 물질인 경우 피부로의 분배계수가 커져 경피흡수가 잘 되는 것으로 알려져 있으나, 비타민 C의 경우 친수성이 높아 피부로의 분배가 낮아 경피흡수가 어렵다.
아스코르빈산, 즉 비타민 C는 멜라닌 생합성 과정 중 율속 단계 효소인 타이노시나아제에 대한 타이로신과의 경쟁적 결합을 시도하는 경쟁물질이고, 타이로시나아제 유전자의 발현 자체에 대한 억제제이며, 산화된 멜라닌을 환원하여 필요 이상의 멜라닌 생합성을 억제함으로써 미백 관련 생체 과정에 대한 전반적인 활성을 나타낸다(Postaire E ea al., Biochem Mol Int, 42, 1023 pp - 1033 pp, 1997). 그러나, 이러한 아스코르빈산은 불안정성으로 인하여 사용에 어려움이 있었다. 특히 파괴 정도에 따라 노란색에서 갈색을 거쳐 거의 흑색에 가까운 짙은 갈색까지 색상이 변화하게 되어 상품성을 크게 감소시킨다.
이러한 문제를 해결하기 위한 방법으로서, 아스코르빈산의 변질되기 쉬운 부위에 여러가지 다른 염들과 화학반응에 의한 결합으로 다양한 유도체를 만드는 방법이 사용되었다(대한민국 특허 제10-0459679-0000호 및 대한민국 특허공개 제 2001-0109730호).
그러나 현재까지 만들어진 거의 모든 아스코르빈산 유도체는 그 효능에 있어서 순수 아스코르빈산보다 떨어지며 유도체화에 따른 합성 공정에서 유해한 용매들이 잔존함에 따른 피부자극 등의 우려가 있을 수 있어 문제되었다. 또한, 아스코르빈산은 분해가 쉽고, 친수성이기 때문에 세포에 대란 투과도가 매우 낮아 미백효과를 위해서는 다량 상용해야 하는 단점이 있었다.
따라서 당업계에서는 미백제의 환원성은 유지하면서 생체 친화성과 안정성을 높일 수 있는 기술의 개발이 오랫동안 요구되어 왔다.
니아신아마이드는 니아신 또는 니코틴산의 아미드이고 니코틴아미드, 니코틴산아미드, 피리딘-3-카르복실산아미드 및 비타민 B3로도 알려져 있다. 또한, 니아신아마이드는 물리적으로 활성을 지닌 아마이드로써 수용성 비타민으로 아토피 피부의 보습 효과, 여드름 개선, 자외선 노출에 의한 홍반, 주근깨 등에 효능을 지닌 생체 활성물질이다.
이에, 본 발명자들은 아스코르빈산의 구조적 변화에 따라 유기용매에 대한 용해도를 증가시키고 피부 내 세포로의 전달 효과를 증가시키며 아스코르빈산과의 상호작용으로 인한 효능의 증대를 유도하기 위하여 니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체를 제조하였다. 그 결과 미백효과를 유지하며 피부트러블에 도움이 되며 피부에 부작용이 없고 장기 보관에도 안정성을 유지할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 항산화 작용 및 기미나 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용 때문에 화장품에 이용되고 있는 아스코르빈산에 아토피 피부의 보습 효과, 여드름 개선, 자외선 노출에 의한 홍반이나 주근깨 등에 효능을 지닌 니아신 또는 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명에 따른 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 니아신 또는 니아신아마이드가 도입된 아스코르빈산 유도체인 것 을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112009070540829-PAT00001
[R은
Figure 112009070540829-PAT00002
또는
Figure 112009070540829-PAT00003
이고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고;
a는 0 내지 7의 정수이고, b는 1 내지 4의 정수이다.]
본 발명의 아스코르빈산 유도체는 구체적으로 하기의 화합물로서 예시될 수 있으나, 하기 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112009070540829-PAT00004
본 발명에 따른 화학식 1의 아스코르빈산 유도체는 유기용매 내에서 하기 화학식 2의 산 유도체와 화학식 3의 5,6-알킬리덴 아스코르빈산 유도체를 반응시킨 후 화학식 4의 카르보디이미드 존재하에서 탈보호화하여 제조된다.
[화학식 1]
Figure 112009070540829-PAT00005
[화학식 2]
Figure 112009070540829-PAT00006
[화학식 3]
Figure 112009070540829-PAT00007
[화학식 4]
R1-N=C=N-R2
[R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1-C30)알킬카보닐, (C1-C30)알킬(C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C1- C30)알콕시(C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시(C6-C30)아릴 또는 모노 또는 디(C1-C30)알킬아미노이고;
상기 R1 및 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬아릴, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알킬아미노는 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1-C30)알킬카보닐, (C1-C30)알킬(C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C1-C30)알콕시(C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시(C6-C30)아릴, 모노 또는 디(C1-C30)알킬아미노 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R은
Figure 112009070540829-PAT00008
또는
Figure 112009070540829-PAT00009
이고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고;
a는 0 내지 7의 정수이고, b는 1 내지 4의 정수이다.]
상기 반응 온도는 0~100℃ 이며 바람직하게는 0~60℃이다. 또한, 상기 반응은 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등의 촉매 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 또한 반응의 용매로는 pH 완충용액, 아미드류, 술폭시드류, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 지방족 유기산류 또는 이들의 혼합용매로 선택되며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 메틸피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 또는 디클로로메탄 등의 끊는점이 낮은 단일 또는 두 가지 이상의 혼합용매를 사용한다.
또한 본 발명은 니아신아마이드를 도입시킨 아스코르빈산 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제조하는 방법에 대한 것으로, 유기용매 내에서 하기 화학식 5의 니아신아마이드 유도체와 하기 화학식 6의 클로로아세트산 유도체 또는 브로모아세트산유도체를 반응시켜 화학식 2의 산 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure 112009070540829-PAT00010
[화학식 5]
Figure 112009070540829-PAT00011
[화학식 6]
Figure 112009070540829-PAT00012
[R은
Figure 112009070540829-PAT00013
또는
Figure 112009070540829-PAT00014
이고; R' 및 R''는 서로 독립적으 로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고; a는 0 내지 7의 정수이다.]
상기 반응 온도는 0~100℃ 이며 바람직하게는 0~60℃이고, 더욱 바람직하게는 20~40℃이다. 또한 상기 중간체의 제조반응은 트리에틸아민과 같은 염기 촉매의 존재 또는 부재 하에서 수행될 수 있다. 또한 반응의 용매로는 아미드류, 술폭시드류, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 지방족 유기산류 또는 이들의 혼합용매로 선택되며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 메틸피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 또는 디클로로메탄 등의 끊는점이 낮은 단일 또는 두 가지 이상의 혼합용매를 사용한다.
본 발명에 따른 니아신 또는 니아신아마이드가 도입된 아스코르빈산 유도체는 강력한 항산화 작용 및 다양한 생리활성 작용으로 인하여 화장품에 이용되고 있는 아스코르빈산에 아토피 피부의 보습 효과, 여드름 개선, 자외선 노출에 의한 홍반 또는 주근깨 등에 효능을 지닌 니아신 또는 니아신아마이드를 도입하여 유기용매에 대한 용해도를 증가시키고 상호작용에 의한 효능을 증진시키는 효과를 나타낸 다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
[ 실시예 1] 니코티뉴릭산(화합물 A, nicotinuric acid )의 제조
Figure 112009070540829-PAT00015
테트라하이드로퓨란 300mL에 니아신아마이드 10g과 클로로아세트산 7.7g을 용해시킨 후 35℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 교반이 완료된 후 감압증류하여 얻어진 농축액을 디클로로메탄 15mL로 재결정 한 후 여과하고 디클로메탄 20mL로 세척하여 니큐티뉴릭산(화합물 A) 14.8g을 백색 고체로 수득하였다[도 1].
[ 실시예 2] 니코티뉴릭 아스코르빈산(화합물 1)의 제조
Figure 112009070540829-PAT00016
테트라하이드로퓨란 100mL에 화합물 A 5g과 다이사이클로카르보다이이미드(C6H11N=C=NC6H11) 5.8g 및 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 6g을 용해시킨 후 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 교반이 완료된 후 여과하여 얻어진 여액을 75mL로 농축한 후 다시 한번 더 여과한 후 농축시켰다. 얻어진 농축액을 다이에틸에테르 400mL로 재결정한 후 여과하여 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈 니코티뉴릭산(화합물 B) 3.7g을 옅은 노란색 고체로 수득하였다[도 2].
테트라하이드로 퓨란 30mL에 상기 화합물 B 2g을 용해시킨 후 0.1N 트리플릭산(Triflic acid) 5mL를 첨가하고 45℃에서 3시간동안 교반시켰다. 교반이 완료된 후 감압농축하고 다이에틸에테르 150mL로 재결정하고 여과하여 니코티뉴릭 아스코르빈산(화합물 1)을 1g의 옅은 노란색 고체로 수득하였다[도 3].
[ 실시예 3] 6-( 카르복시메틸 )피리딘-3- 카르복사미드(화합물 C)의 제조
Figure 112009070540829-PAT00017
메탄올 600mL에 니아신아마이드 50g을 녹인 후 4℃로 반응을 유지시키며 트라이에틸아민 50g을 천천히 넣어 주었다. 30분동안 동온도를 유지시켜 준 이후 클로로아세트산 50.75g을 넣고 온도를 서서히 올려 상온에서 12시간 반응시켰다. 반응 후 증류하여 메탄올 및 트라이에틸아민을 제거하여 옅은 노란색의 액체를 얻었다. 여기에 정량의 디에틸에테르로 재결정하고 진공건조하여 6-(카르복시메틸)피리 딘-3-카르복사미드(화합물 C)를 10.3g의 백색 고체로 얻었다[도 4].
[ 실시예 4] 아스코르빈산 - 니아신 유도체의 제조
Figure 112009070540829-PAT00018
니아신 10g, 다이사이클로카르보다이이미드(C6H11N=C=NC6H11) 21.35g, 다이메틸아미노피리딘 2.4g 및 5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 8.6g을 디메틸아세트아미드150mL에 용해하여 35℃에서 24시간 반응시켰다. 반응 후 에틸아세테이트 1200mL을 부가하여 교반하고 증류수 300mL로 3회 추출하였다. 이후 에틸아세테이트층을 증류하고 여기에 이소프로필알콜 200g을 부가하여 용해하고 녹지 않는 부분을 여과하여 제거하였다. 이소프로필알콜층을 완전 증류하고 정량의 이소프로필 알콜을 넣어 재결정하고 여과한 후 진공건조하여 화합물 D를 5g의 매우 옅은 노란색의 고체로 얻었다.
테트라하이드로 퓨란 150mL에 상기 화합물 D 3g을 용해시킨 후 0.1N 트리플릭산(Triflic acid) 30mL를 첨가하고 55℃에서 3시간동안 교반시켰다. 교반이 완료된 후 감압농축하고 메탄올 25mL로 재결정하고 여과하여 아스코르빈산-니아신 유도체인 화합물 2를 1.6g의 매우 옅은 노란색 고체로 수득하였다.
도 1 - 실시예 1의 화합물 A의 1H NMR
도 2 - 실시예 2의 화합물 B의 1H NMR
도 3 - 실시예 2의 화합물 1의 1H NMR
도 4 - 실시예 3의 화합물 C의 1H NMR

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체.
    [화학식 1]
    Figure 112009070540829-PAT00019
    [R은
    Figure 112009070540829-PAT00020
    또는
    Figure 112009070540829-PAT00021
    이고;
    R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고;
    a는 0 내지 7의 정수이고, b는 1 내지 4의 정수이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체.
    Figure 112009070540829-PAT00022
  3. 유기용매 내에서 하기 화학식 2의 산 유도체와 화학식 3의 5,6-알킬리덴 아스코르빈산 유도체를 반응시킨 후 화학식 4의 카르보디이미드 존재하에서 탈보호화하여 화학식 1의 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체를 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009070540829-PAT00023
    [화학식 2]
    Figure 112009070540829-PAT00024
    [화학식 3]
    Figure 112009070540829-PAT00025
    [화학식 4]
    R1-N=C=N-R2
    [R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1-C30)알킬카보닐, (C1-C30)알킬(C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C1-C30)알콕시(C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시(C6-C30)아릴 또는 모노 또는 디(C1-C30)알킬아미노이고;
    상기 R1 및 R2의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐, 알킬아릴, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알킬아미노는 (C1-C30)알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, (C1-C30)알킬카보닐, (C1-C30)알킬(C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C1-C30)알콕시(C1-C30)알킬, (C1-C30)알콕시(C6-C30)아릴, 모노 또는 디(C1-C30)알킬아미노 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R은
    Figure 112009070540829-PAT00026
    또는
    Figure 112009070540829-PAT00027
    이고;
    R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고;
    a는 0 내지 7의 정수이고, b는 1 내지 4의 정수이다.]
  4. 제 3항에 있어서,
    반응온도는 0 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체를 제조하는 방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    유기용매는 아미드류, 술폭시드류, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류 및 지방산 유기산류로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체를 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 메틸피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체를 제조하는 방법.
  7. 유기용매 내에서 하기 화학식 5의 니아신아마이드 유도체와 하기 화학식 6의 클로로아세트산 유도체를 반응시켜 화학식 2의 산 유도체를 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112009070540829-PAT00028
    [화학식 5]
    Figure 112009070540829-PAT00029
    [화학식 6]
    Figure 112009070540829-PAT00030
    [R은
    Figure 112009070540829-PAT00031
    또는
    Figure 112009070540829-PAT00032
    이고; R' 및 R''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고; R''' 및 R''''는 서로 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 또는 아미노카보닐이고; a는 0 내지 7의 정수이다.]
  8. 제 7항에 있어서,
    반응온도는 0 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    유기용매는 아미드류, 술폭시드류, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 할로겐화 탄화수소류 및 지방산 유기산류로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 디옥산, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 메틸피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
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