KR20110044948A - 5-lipoxygenase activating protein inhibitor - Google Patents
5-lipoxygenase activating protein inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110044948A KR20110044948A KR1020107028984A KR20107028984A KR20110044948A KR 20110044948 A KR20110044948 A KR 20110044948A KR 1020107028984 A KR1020107028984 A KR 1020107028984A KR 20107028984 A KR20107028984 A KR 20107028984A KR 20110044948 A KR20110044948 A KR 20110044948A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- pyridin
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C)C(CC*)*N Chemical compound CC(C)(C)C(CC*)*N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
FLAP 억제제 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다. 또한, FLAP 억제제, 또는 이의 용매화물 및 다형태를 포함하는, 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 기재되어 있다. 또한, FLAP 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포유류에 투여되기에 적합한 약학적 조성물, 및 호흡기 질병 또는 질환을 비롯하여 다른 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 치료를 위한 이러한 약학적 조성물의 이용 방법이 기재되어 있다.FLAP inhibitor 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described herein. Also described are methods of preparing FLAP inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts thereof, including solvates and polymorphs thereof. In addition, pharmaceutical compositions suitable for administration to a mammal comprising a FLAP inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and such pharmaceuticals for the treatment of other leukotriene-dependent or leukotriene mediated diseases or disorders, including respiratory diseases or disorders. Methods of using the compositions are described.
Description
관련 출원Related application
본 출원은 2008년 5월 23일에 출원된 "플랩 억제제(flap inhibitor)의 경구 제형"을 표제로 하는 미국 가출원 번호 제 61/055,887; 및 2008년 5월 23일에 출원된 "5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제의 제조 방법 및 다형태"를 표제로 하는 미국 가출원 번호 제 61/055,899를 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.This application is directed to US Provisional Application No. 61 / 055,887, entitled “Oral Formulations of Flap Inhibitors,” filed May 23, 2008; And US Provisional Application No. 61 / 055,899, entitled "Methods and Polymorphisms for Preparing 5-Lipoxygenase Activating Protein Inhibitors," filed May 23, 2008, each of which is incorporated by reference in its entirety. As incorporated herein by reference.
발명의 분야Field of invention
본원은 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태, 프로드러그(prodrugs), 대사 산물 및 이의 N-옥사이드를 포함하는 약학적 조성물 및 5-리폭시게나아제-활성 단백질(FLAP)의 활성과 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 이를 이용하는 방법을 기재한다.Applicable herein is 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy ) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates (including hydrates), amorphous phase, partially crystalline and crystalline forms, prodrugs (Prodrugs), metabolites and pharmaceutical compositions comprising N-oxides thereof and methods of using the same for treating or preventing diseases or disorders associated with the activity of 5-lipoxygenase-active protein (FLAP).
발명의 배경Background of the Invention
류코트리엔은 류코트리엔 합성 경로에서 아라키돈산으로부터 형성된 생물학적 화합물이다. 류코트리엔은 호산구, 호중구, 비만 세포, 호염기구, 수지상 세포, 대식세포 및 단핵구에 의해 주로 합성된다. 류코트리엔은 단지 예시로서 평활근 수축, 백혈구 활성화, 사이토카인 분비, 점액 분비 및 혈관 기능을 포함하는 생물학적 작용과 관련되어 있다.Leukotriene is a biological compound formed from arachidonic acid in the leukotriene synthesis route. Leukotriene is mainly synthesized by eosinophils, neutrophils, mast cells, basophils, dendritic cells, macrophages and monocytes. Leukotriene is merely illustrative and associated with biological actions including smooth muscle contraction, leukocyte activation, cytokine secretion, mucus secretion and vascular function.
FLAP는 단백질의 MAPEG(에이코사노이드 및 글루타티온 대사와 관련된 막 관련 단백질) 패밀리의 일원이다. FLAP는 아라키돈산의 결합 및 이를 5-리폭시게나아제로 전달하는 것을 책임진다. 5-리폭시게나아제는 이후 2-단계 산소공급 및 아라키돈산의 탈수를 촉매할 수 있고, 아라키돈산을 중간 화합물 5-HPETE(5-히드로퍼옥시에이코사테트라에노산)으로 전환시킬 수 있고, FLAP의 존재하에서 5-HPETE를 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환시킬 수 있다. LTA4는 LTA4를 환원된 글루타티온(GSH)과 컨쥬게이션시키는 LTC4 합성효소에 의해 작용되어 세포내 생성물 류코트리엔 C4(LTC4)를 형성시킨다. LTC4는 감마-글루타밀-트랜스펩티다아제 및 디펩티다아제의 작용에 의해 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4)로 전환된다. LTC4 합성효소는 시스테이닐 류코트리엔의 형성에서 유일하게 집중적으로 작용하는 효소로서 중요한 역할을 한다.FLAP is a member of the MAPEG (membrane related proteins involved in eicosanoid and glutathione metabolism) family of proteins. FLAP is responsible for binding arachidonic acid and delivering it to 5-lipoxygenase. 5-lipoxygenase can then catalyze two-stage oxygenation and dehydration of arachidonic acid, convert arachidonic acid to intermediate compound 5-HPETE (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid), and FLAP 5-HPETE can be converted to leukotriene A4 (LTA 4 ) in the presence of. LTA 4 is acted upon by LTC 4 synthase, which conjugates LTA 4 with reduced glutathione (GSH) to form intracellular product leukotriene C4 (LTC 4 ). LTC 4 is converted to leukotriene D4 (LTD 4 ) and leukotriene E4 (LTE 4 ) by the action of gamma-glutamyl-transpeptidase and dipeptidase. LTC 4 synthase plays an important role as the only concentrated enzyme in the formation of cysteinyl leukotrienes.
발명의 개요Summary of the Invention
본원에는 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태를 포함), 전구약물, 대사 산물 및 이의 N-옥사이드를 포함하는 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산(화합물 1) 또는 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태를 포함), 전구약물, 대사 산물 및 이의 N-옥사이드를 포함하는 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염, 및 류코트리엔 매개 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 이를 이용하는 방법이 개시되어 있다. 또한 이러한 제형의 포유류(인간 포함)에서의 약동학적 및 약력학적 특성이 개시되어 있다.3- [3- includes all pharmaceutically acceptable solvates (including hydrates), amorphous phase, partially crystalline and crystalline forms (including all polymorphs), prodrugs, metabolites and N-oxides thereof (Tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy) -1 H-indole-2 -Yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (Compound 1) or any pharmaceutically acceptable solvate (including hydrates), amorphous phase, partially crystalline and crystalline forms (including all polymorphs), prodrugs, metabolism Pharmaceutically acceptable salts of
용어 "화합물 1"의 범위에, 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태를 포함), 전구약물, 대사 산물 및 N-옥사이드가 포함된다.The term "
용어 "화합물 1의 약학적으로 허용되는 염"의 범위에, 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태를 포함), 전구약물, 대사 산물 및 상기 약학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드가 포함된다.Within the term “pharmaceutically acceptable salts of
용어 "화합물 2"의 범위에, 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태를 포함), 전구약물, 대사 산물 및 N-옥사이드가 포함된다.The term "
일 양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염이 기재된다. 또 다른 양태에서, 화합물 1이 본원에 기재된다.In one aspect, pharmaceutically acceptable salts of
본원에, 약학적 조성물에서 활성 성분으로서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 부형제, 희석제, 및 담체 중에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 기재된다.Herein, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient in a pharmaceutical composition; Pharmaceutical compositions comprising one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients selected from excipients, diluents, and carriers are described.
일 양태에서, 음이온으로서 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트 및 Na+, K+, Li+, Ca2 +, NH4 +, 디사이클로헥실아민의 양자화된 형태, N-메틸-D-글루카민의 양자화된 형태, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 양자화된 형태, 아르기닌의 양자화된 형태, 리신의 양자화된 형태에서 선택된 양이온을 포함하는 약학적으로 허용되는 염이 기재된다. 일부 구체예에서, 상기 양이온은 Na+, K+, Li+, Ca2 + 및 NH4 +에서 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 양이온은 Na+, K+ 및 Li+에서 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 양이온은 Na+이다.In one embodiment, 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridine-2- as an anion Monomethoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionate and Na + , K + , Li + , Ca 2 + , NH 4 + , protonated form of dicyclohexylamine, N A pharmaceutically acceptable salt comprising a cation selected from a quantized form of -methyl-D-glucamine, a quantized form of tris (hydroxymethyl) methylamine, a quantized form of arginine, and a quantized form of lysine do. In some embodiments, the cation is selected from Na + , K + , Li + , Ca 2 + and NH 4 + . In some embodiments, the cation is selected from Na + , K + and Li + . In some embodiments, the cation is Na + .
일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 용매화되거나, 탈용매화된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 탈용매화된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 용매화된다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 유형 3(Class 3) 용매로 용매화된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 유형 3 용매 및 물로 용매화된다. 특정 구체예에서, 유형 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 터트-부틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 및 에탄올에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 검출가능한 양의 물을 포함한다.In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts are solvated or desolvated. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is desolvated. In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts are solvated. In certain embodiments, the pharmaceutically acceptable salt is solvated with a
일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 20 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 10 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 5 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 20 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt comprises a detectable amount of palladium of less than 20 ppm. In some other embodiments, the pharmaceutically acceptable salt comprises a detectable amount of palladium of less than 10 ppm. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable salt comprises a detectable amount of palladium of less than 5 ppm. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable salt comprises less than 20 ppm palladium.
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비정질 상, 부분적으로 결정질 형태, 또는 결정질 형태이다.In one embodiment,
일부 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비정질 상이다.In some embodiments,
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 결정질 형태이다.In another embodiment, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in crystalline form.
일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 메틸 터트-부틸에테르로부터 결정 형성(고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의한 결정화)을 겪는다.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt undergoes crystal formation (crystallization from solid to solid or crystalline internal conversion) from methyl tert-butylether.
일 양태에서, 본원에 화합물 소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트(화합물 2)가 기재된다:In one aspect, herein the compound sodium 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridine- 2-yl-methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropionate (Compound 2) is described:
일 양태에서, 화합물 2를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물 2는 비정질 상, 부분적으로 결정질 형태, 또는 결정질 형태, 가공된 형태, 또는 나노-입자 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 20 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 10 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 5 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. In one aspect, a
일부 구체예에서, 상기 조성물은 20 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 일부 구체예에서, 상기 조성물은 10 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 5 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. In some embodiments, the composition comprises less than 20 ppm palladium. In some other embodiments, the composition comprises less than 10 ppm palladium. In another embodiment, the composition comprises less than 5 ppm palladium.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 결정질 화합물 2를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 2는 다형태 형태(polymorph form) B이다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 2는 다형태 형태 C이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 비정질 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the composition comprises
일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 2의 결정질 다형태 형태 C를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 2의 결정질 다형태 형태 B를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 비정질 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the composition comprises Crystalline Polymorph Form C of
일부 구체예에서, 상기 조성물은 결정질 화합물 2 및 검출가능한 양의 비정질 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the composition comprises
일부 구체예에서, 상기 조성물은 검출가능한 양의 물을 포함한다.In some embodiments, the composition comprises a detectable amount of water.
일부 구체예에서, 화합물 2는 결정질이며, 메틸 터트-부틸 에테르로부터 결정화된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2의 조성물은 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 및 메틸 터트-부틸 에테르에서 선택된 검출가능한 양의 용매를 포함하고; 여기서 상기 용매는 약 5000 ppm 미만의 수준에서 검출된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 및 메틸 터트-부틸 에테르에서 선택된 검출가능한 양의 용매를 포함하고; 여기서 상기 용매는 약 4000 ppm 미만의 수준에서 검출된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 및 메틸 터트-부틸 에테르에서 선택된 검출가능한 양의 용매를 포함하고; 여기서 상기 용매는 약 3000 ppm 미만의 수준에서 검출된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 및 메틸 터트-부틸 에테르에서 선택된 검출가능한 양의 용매를 포함하고; 여기서 상기 용매는 약 2000 ppm 미만의 수준에서 검출된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 및 메틸 터트-부틸 에테르에서 선택된 검출가능한 양의 용매를 포함하고; 여기서 상기 용매는 약 1000 ppm 미만의 수준에서 검출된다.In some embodiments, the composition of
일부 구체예에서, 화합물 2는 약 pH 10 및 약 25℃에서 물에서 약 10mg/mL보다 높은 용해도를 지닌다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 본원에 기술된 상기 조성물은 메틸 터트-부틸 에테르로부터 결정화되거나 침전된 화합물 2를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 메틸 터트-부틸 에테르로부터 결정 형성(고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의한 결정화)을 겪었던 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the compositions described herein comprise
일부 구체예에서, 화합물 2의 조성물은 
일부 구체예에서, 화합물 2는 순도 97%를 초과한다. 추가 구체예에서, 화합물 2는 순도 98%를 초과한다. 추가 구체예에서, 화합물 2는 순도 99%를 초과한다.In some embodiments,
일 양태에서, 본원에 화합물 2의 비정질 형태가 기재된다. 일부 구체예에서, 본원에 하기에서 선택된 하나 이상의 특성을 갖는 화합물 2의 비정질 형태가 기재된다:In one aspect, described herein is an amorphous form of
(1a) 결정화도의 결핍을 보이는 XRPD 패턴;(1a) XRPD patterns showing lack of crystallinity;
(2a) 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)에 의해 관찰된 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열;(2a) one or more endotherms and one or more exotherms observed by differential scanning calorimetry (DSC);
(3a) 약 127℃의 유리 전이 온도;(3a) a glass transition temperature of about 127 ° C .;
(4a) 약 155℃의 용융점 후 약 200℃의 재-결정화 사건 후 약 288℃ 내지 약 295℃에서 2차 용융점;(4a) a secondary melting point at about 288 ° C. to about 295 ° C. after a re-crystallization event at about 200 ° C. after a melting point of about 155 ° C .;
(5a) 약 200℃ 이상으로 가열시 결정질 형태로의 상변화(여기서 약 200℃ 이상에서 형성된 결정질 형태가 실질적으로는 도 9에 제시된 XRPD 패턴 중 어느 하나와 유사한 XRPD 패턴에 의해 특징화됨);(5a) phase change to crystalline form upon heating to about 200 ° C. or higher, wherein the crystalline form formed at about 200 ° C. or higher is substantially characterized by an XRPD pattern similar to any of the XRPD patterns shown in FIG. 9;
(6a) 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA;(6a) DSC or TGA substantially similar to that shown in FIG. 12;
(5a) 흡습성(hygroscopicity); 및/또는(5a) hygroscopicity; And / or
(6a) 화학적 안정성.(6a) chemical stability.
일부 구체예에서, 본원에 (1a)의 결정화도의 결핍을 보이는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 2의 비정질 형태가 기재된다.In some embodiments, described herein is an amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (2a)의 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 관찰된 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열을 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (3a)의 약 127℃의 유리 전이 온도를 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (4a)의 약 155℃의 용융점 후 약 200℃의 재-결정화 사건 후 약 288℃ 내지 약 295℃에서 2차 용융점을 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (5a)의 약 200℃ 이상으로 가열시 결정질 형태로의 상변화(여기서 약 200℃ 이상에서 형성된 결정질 형태가 실질적으로는 도 9에 제시된 XRPD 패턴 중 어느 하나와 유사한 XRPD 패턴에 의해 특징화됨)를 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (6a)의 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA를 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (5a)의 흡습성(hygroscopicity)을 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 형태는 (6a)의 화학적 안정성을 갖는다.In some embodiments, the amorphous form of
일 양태는 화합물 2의 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 하기에서 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:One embodiment is a crystalline form of
(1c) 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴;(1c) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern, substantially similar to that shown in FIG. 1;
(2c) 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴;(2c) an XRPD pattern with peaks at about 17.2 ° 2-Theta, about 18.4 ° 2-Theta, about 19.1 ° 2-Theta, about 20.8 ° 2-Theta, and about 23.8 ° 2-Theta;
(3c) 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정시 약 290℃ 내지 약 295℃에서의 단일 용융점;(3c) a single melting point at about 290 ° C. to about 295 ° C. as measured by a differential scanning calorimeter (DSC);
(4c) 도 15에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열-중량 분석(thermo-gravimetric analysis, TGA);(4c) DSC or thermo-gravimetric analysis (TGA) substantially similar to that shown in FIG. 15;
(5c) 물리적 및 화학적 안정성(습도 챔버에서 적어도 한달 동안 5℃, 25℃/60% 상대 습도(RH), 및/또는 40℃/75% RH에서);(5c) physical and chemical stability (at 5 ° C., 25 ° C./60% relative humidity (RH), and / or 40 ° C./75% RH for at least one month in a humidity chamber);
(6c) 비-흡습성;(6c) non-hygroscopic;
(7c) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼; 및/또는(7c) an IR spectrum substantially similar to that shown in FIG. 19; And / or
(8c) 메틸-터트-부틸 에테르 또는 아세토니트릴로부터 획득된 화합물 2의 결정에 대해 얻은 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴.(8c) X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to the XRPD pattern obtained for the crystal of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 하기로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다: (1c) 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴; 및 (2c) 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (1c) 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (2c) 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (3c) 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 측정시 약 290℃ 내지 약 295℃에서의 단일 용융점을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (4c) 도 15에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열-중량 분석(TGA)를 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (5c) 물리적 및 화학적 안정성(습도 챔버에서 적어도 한달 동안 5℃, 25℃/60% 상대 습도(RH), 및/또는 40℃/75% RH에서)을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (6c) 비-흡습성을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (7c) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 (8c) 메틸-터트-부틸 에테르 또는 아세토니트릴로부터 획득된 화합물 2의 결정에 대해 얻은 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2는 결정질 다형태 형태 B이다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 결정질이며, 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다: (1b) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴; (2b) 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 및 약 21.9°2-세타 및 약 22.1°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴.In some embodiments,
일 양태에서, 화합물 1은 인간의 천식을 치료, 운동-유도성 기관지 수축(exercise-induced bronchoconstriction)을 예방, 비염(알레르기성 및 비-알레르기성)을 치료 또는 예방, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료, 심혈관 질환을 치료, NSAID-유발 위 병변을 치료, 통증(pain)을 치료, 안질환을 치료 또는 예방 또는 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질이다.In one aspect,
일 양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 천식을 치료, 운동-유도성 기관지 수축을 예방, 비염(알레르기성 및 비-알레르기성)을 치료 또는 예방, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료, 심혈관 질환을 치료, NSAID-유발 위 병변을 치료, 통증을 치료, 안 질환을 치료 또는 예방하거나 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of
일 양태에서, 결정질 화합물 2는 인간의 천식을 치료, 운동-유도성 기관지 수축을 예방, 비염(알레르기성 및 비-알레르기성)을 치료 또는 예방, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료, 심혈관 질환을 치료, NSAID-유발 위 병변을 치료, 통증을 치료, 안질환을 치료 또는 예방하거나 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 결정질 화합물 2는 형태 C이다.In one aspect,
일 양태에서, 비정질 화합물 2는 인간의 천식을 치료, 운동-유도성 기관지 수축을 예방, 비염(알레르기성 및 비-알레르기성)을 치료 또는 예방, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료, 심혈관 질환을 치료, NSAID-유발 위 병변을 치료, 통증을 치료, 안 질환을 치료 또는 예방하거나 피부 질환을 치료하기 위해 사용된다.In one aspect,
일 양태에서, 천식의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 운동-유도성 기관지 수축의 치료, 예방에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 비염(알레르기성 및 비-알레르기성)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect,
일 양태에서, NSAID-유발 위 병변의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 안질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 통증의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
일 양태에서, 인간의 피부 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.In one aspect, there is provided
본원에 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 화합물 1을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 부형제, 희석제, 및 담체 중에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 추가로 포함한다.Provided herein is a pharmaceutical
일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 음이온으로서 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트를 포함하고, 양이온은 금속 양이온 또는 암모늄 양이온이다. 특정 구체예에서, 양이온은 Li+, Na+, K+ 및 NH4 +에서 선택된다. 더 특정한 구체예에서, 상기 양이온은 Li+, Na+, 및 K+에서 선택된다. 더 특정한 구체예에서, 상기 양이온은 Na+이다.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of
일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 포유류의 경구 투여에 적합한 형태이다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 환약, 캡슐, 정제, 수성 용액 또는 수성 현탁액의 형태로 존재한다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are in a form suitable for oral administration of a mammal. In certain embodiments, the composition is in the form of pills, capsules, tablets, aqueous solutions or aqueous suspensions.
다양한 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. In various embodiments, the pharmaceutical compositions described herein comprise less than about 10 ppm palladium.
일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트(화합물 2)이고, 화합물 2는 비정질 상, 부분적으로 결정질 형태, 또는 결정질 형태이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 정제로 제형화되며, 화합물 2는 결정질 형태이다.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt of
일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질 상, 부분적으로 결정질 형태, 또는 결정질 형태이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 정제로 제형화되며, 화합물 1은 결정질 형태이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 정제로 제형화되며, 화합물 1은 비정질 상이다. In some embodiments,
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 한가지는 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는 화합물 2의 결정질 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 2는 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 또 다른 특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 한가지는 화합물 2를 비정질 상으로 포함한다. 또 다른 특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 한가지는 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 및 약 21.9°2-세타, 및 약 22.1°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는 화합물 2의 결정질 형태를 포함한다. 추가 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 2는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정질 형태이다.In certain embodiments, any one of the pharmaceutical compositions described herein is about 17.2 ° 2-Theta, about 18.4 ° 2-Theta, about 19.1 ° 2-Theta, about 20.8 ° 2-Theta, and about 23.8 ° 2- Crystalline forms of
일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 결정질 화합물 2 및 검출가능한 양의 비정질 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein comprise
일부 구체예에서, 화합물 2는 pH 약 9 내지 약 10 및 약 25℃에서, 물에서, 약 10 mg/mL보다 높은, 용해도를 갖는 형태/상이다.In some embodiments,
일 양태에서, 본원에 (a) 화합물 1의 알칼리 금속염; (b) 임의의 솔비톨 또는 에탄올; 및 (c) 수성 완충용액을 포함하는, 경구 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 상기 알칼리 금속염은 소듐이다. 일 양태에서, (a) 음이온으로서, 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트 및 Li+, Na+, 및 K+에서 선택된 양이온을 포함하는 약학적으로 허용되는 염; (b) 수성 완충용액; 및 선택적으로 (c) 에탄올 또는 폴록사머 124를 포함하는 경구 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 양이온은 Na+이다. 일부 구체예에서 수성 완충용액은 수성 소듐 카보네이트 완충용액이다. 일부 구체예에서, 경구 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 감미료를 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 약학적으로 허용되는 감미료는 수크로오스, 수크랄로즈, 심플 시럽, 및 실팔타(syrpalta)에서 선택된다. 더 특정한 구체예에서, 약학적으로 허용되는 감미료는 수크랄로즈이다. 또 다른 특정 구체예에서, 약학적으로 허용되는 감미료는 아스파르탐(aspartame)이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 경구 약학적 조성물 중 어느 하나는 약 10ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 약학적 조성물은 최대 약 60 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 60 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, , 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL의 화합물 2의 농도를 갖는다.In one aspect, provided herein is (a) an alkali metal salt of
일부 구체예에서, 본원에 (a) 약 1g의 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산(화합물 2)의 소듐 염; 및 (b) 약 100mL의 1%(w/w) 폴록사머 124 및 99%(w/w)의 수성 소듐 카보네이트 완충용액(0.010M, pH 9-10)(수크랄로즈로 감미됨(sweeten))을 포함하는 경구 약학적 조성물이 제공된다.In some embodiments, herein disclosed is (a) about 1 g of 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5 Sodium salt of -methyl-pyridin-2-yl-methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2); And (b) about 100 mL of 1% (w / w) poloxamer 124 and 99% (w / w) aqueous sodium carbonate buffer (0.010M, pH 9-10) (sweeten with sucralose) Oral pharmaceutical compositions comprising) are provided.
일부 구체예에서, 본원에 (a) 약 1g 또는 약 10 mg/mL의 화합물 1의 소듐염(화합물 2); 및 (b) 약 10%w/w의 무수 에탄올 및 약 0.003%w/w의 아스파르탐을 포함하는 약 pH 9-10을 지닌 약 10mM 수성 소듐 카보네이트 완충 용액 약 100mL을 포함하는 경구 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에 (a) 약 10 mg/mL의 화합물 2, (b) 약 1%(w/w) 폴록사머 124 및 약 99%(w/w)의 수성 소듐 카보네이트 완충용액(약 0.010M, 약 pH 9-10); 및 (c) 수크랄로즈(약 5mg/100mL)를 포함하는 경구 약학적 조성물이 제공된다.In some embodiments, disclosed herein is (a) about 1 g or about 10 mg / mL of the sodium salt of Compound 1 (Compound 2); And (b) about 100 mL of about 10 mM aqueous sodium carbonate buffer solution having about pH 9-10 comprising about 10% w / w anhydrous ethanol and about 0.003% w / w aspartame. This is provided. In certain embodiments, provided herein is (a) about 10 mg / mL of
일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 경구 약학적 조성물은 화합물 1의 약 10mg 내지 약 1000mg의 약학적 활성 염을 포함하는 단일 용량으로 제형화되거나 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 단일 용량은 화합물 1의 약 10mg 내지 약 600mg, 약 20mg 내지 약 600mg, 약 40mg 내지 약 600mg,또는 약 50mg 내지 약 600mg의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 구체예에서, 공복 상태의 건강한 성인 피검체에 투여시, 단일 용량은 약 0.1μM 내지 약 30 μM, 약 0.2μM 내지 약 30 μM, 약 0.1μM 내지 약 5μM의 Cmax를 제공한다. 일부 구체예에서, 공복 상태의 건강한 성인 피검체에 투여시, 단일 용량은 약 1 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 3 시간의 tmax를 제공한다. 일부 구체예에서, 공복 상태의 건강한 성인 피검체에 투여시, 단일 용량은 약 4 hrㆍμM 내지 160 hrㆍμM, 약 5 hrㆍμM 내지 110 hrㆍμM, 약 5 hrㆍμM 내지 90 hrㆍμM, 약 5 hrㆍμM 내지 50 hrㆍμM, 약 5 hrㆍμM 내지 25 hrㆍμM의 AUC0 -24를 제공한다. 일부 구체예에서, 공복 상태의 건강한 성인 피검체에 투여시, 약학적 조성물의 단일 용량은 약 5 μM 미만, 약 9 μM 미만, 또는 약 12 μM 미만인 Cmax를 제공한다. 일부 구체예에서, 공복 상태의 건강한 성인 피검체에 투여시, 경구 약학적 조성물의 단일 용량은 약 8 시간 후 혈액 LTB4 수준에 있어서 25% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 단일 용량은 약 24시간 후 혈액 LTB4 수준에 있어서, 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상의 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 단일 용량은 소변 LTE4 수준에 있어서, 25% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적 활성 염은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물의 단일 용량은 약 10mg 내지 약 1g, 약 10mg 내지 약 600mg, 약 10mg, 약 50mg, 약 150mg, 약 300mg, 약 600mg, 약 1000mg의 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, any of the oral pharmaceutical compositions described herein is formulated or comprises in a single dose comprising about 10 mg to about 1000 mg of the pharmaceutically active salt of
일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 경구 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 1000mg의 화합물 1을 포함하는 단일 용량으로 제형화되거나 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 단일 용량은 약 50mg 내지 약 1g, 약 10mg 내지 약 600mg, 또는 약 50mg 내지 약 600mg의 화합물 1을 포함한다. 추가 또는 대안적 구체예에서, 경구 약학적 조성물의 단일 용량은 약 10mg 내지 약 1g, 약 10mg 내지 약 600mg, 약 10mg, 약 50mg, 약 150mg, 약 300mg, 약 600mg, 약 1000mg의 화합물 1을 포함한다.In some embodiments, any of the oral pharmaceutical compositions described herein is formulated or included in a single dose comprising about 10 mg to about 1000 mg of
경구 고체 투여량(dosage) 형태 약학적 조성물은 (a) 약 10mg 내지 약 1g, 또는 약 50mg 내지 약 1g, 또는 약 50mg 내지 약 600mg의 화합물 2; 및 (b) 하나 이상의 비활성 약학적 성분을 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 약 10mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg의 화합물 2를 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 약 10mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 또는 약 300mg의 화합물 2를 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 약 10ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 약 5000ppm 미만의 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 약 5000ppm 미만의 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 결정질 형태의 화합물 2를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 2는 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물 2는 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-레이 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물 2는 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 약 21.9°2-세타, 및 약 22.1°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물 2는 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-레이 회절 스펙트럼을 갖는 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 비정질 상(상 A)의 화합물 2를 포함한다.Oral solid dosage form pharmaceutical compositions comprise (a) about 10 mg to about 1 g, or about 50 mg to about 1 g, or about 50 mg to about 600 mg of
경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 (a) 약 10mg 내지 약 1g, 또는 약 50mg 내지 약 1g, 또는 약 50mg 내지 약 600mg의 화합물 1; 및 (b) 하나 이상의 비활성 약학적 성분을 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 약 10mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 450mg, 또는 약 600mg의 화합물 1을 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 약 10ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 약 5000ppm 미만의 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태는 약 5000ppm 미만의 에탄올을 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 결정질 형태의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질 상이다.Oral solid dosage form pharmaceutical compositions comprise (a) about 10 mg to about 1 g, or about 50 mg to about 1 g, or about 50 mg to about 600 mg of
일 양태에서, 본원에 기술된 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물 중 어느 하나는 위 및 상부 위장관에서 활성 성분의 빠른 흡수를 가능케 한다. 특정 구체예에서, 본원에 정제 형태의 경구 고체 투여량 형태가 제공된다. 더 특정한 구체예에서, 상기 정제는 속방출 정제(immediate release tablet)이다.In one aspect, any one of the oral solid dosage form pharmaceutical compositions described herein allows for rapid absorption of the active ingredient in the stomach and upper gastrointestinal tract. In certain embodiments, provided herein are oral solid dosage forms in tablet form. In a more particular embodiment, the tablet is an immediate release tablet.
일부 구체예에서, 화합물 2를 포함하는 경구 고체 투여량 형태는 약 10분 뒤, 약 pH 7 및 약 37℃에서, 약 1%의 소듐 라우릴 설페이트 용액 중에 약 90%를 초과하는 화합물 2의 생체내 방출을 보인다. 특정 구체예에서, 상기 생체내 방출은 약 pH 7 및 약 37℃에서, 약 500mL의 약 1% 소듐 라우릴 설페이트 용액과 약 100rpm에서 유나이티드 스테이츠 파마코페아(United States Pharmacopea, USP) 유형 1, 바스켓(basket)을 이용하여, 약물 방출 테스트에 의해 측정된다.In some embodiments, the oral solid dosage
일부 구체예에서, 본원에 화합물 2, 즉, 경구 고체 투여량 형태를 포함하는 약학적 조성물이 제공되는데, 상기 약학적 조성물의 단일 용량을 공복 상태의 건강한 성인 피검체에게 투여하는 것은 약 5 μM 미만의 Cmax를 제공하고, 약 8 시간 후 혈액 LTB4 수준에 있어서 80% 이상의 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 약학적 조성물, 예를 들어, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물이 제공되는데, 상기 약학적 조성물의 단일 용량을 공복 상태의 건강한 성인 피검체에게 투여하는 것은 약 24시간 후 혈액 LTB4 수준에 있어서 30% 이상의 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 약학적 조성물, 예를 들어, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물이 제공되는데, 상기 약학적 조성물의 단일 용량을 공복 상태의 건강한 성인 피검체에게 투여하는 것은 약 24시간 후 소변 LTE4 수준에 있어서 50% 이상의 감소를 제공한다.In some embodiments, provided herein is a pharmaceutical
일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 경구 고체 투여량 형태는 결합제, 붕해제(disintegrant), 및 글라이던트(glidant)를 비활성 약학적 성분으로서 포함한다. 특정 구체예에서, 비활성 약학적 성분은 규화된 비정질 셀룰로오스(SMCC), 만니톨, 크로스포비돈(crospovidone), 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.In some embodiments, any oral solid dosage form described herein comprises a binder, disintegrant, and glidant as inactive pharmaceutical ingredients. In certain embodiments, the inert pharmaceutical component comprises silicified amorphous cellulose (SMCC), mannitol, crospovidone, and magnesium stearate.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 약 1% 내지 약 99%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 10 중량 % 내지 약 20 중량 %의 화합물 2를 포함한다.In some embodiments, the oral solid dosage form pharmaceutical composition provided herein comprises about 1% to about 99%, about 1% to about 30%, about 1% to about 20%, or about 10% to about 20
본원에 포유류에 투여 후 화합물 1의 하나 이상의 대사산물을 포유류에 제공하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 대사산물은 하기에서 선택된다: 3-[3-(터트-부틸설피닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산; 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-히드록시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산; 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-N-옥시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산; 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 아실 글루코누라이드; 및 이들의 혼합물. 특정 구체예에서, 하나 이상의 대사산물은 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 아실 글루코누라이드이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 소듐)을 포함한다.Provided herein are pharmaceutical compositions that provide one or more metabolites of
특정 구체예에서, 본원에 최대 40μM 또는 50 μM 복용시, 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP)을 저해하고, CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, 및 CYP 2E1에서 선택된 하나의 사이토크롬 P450 효소를 실질적으로 저해하지 않는 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 기술된다. 일부 구체예에서, 활성 FLAP 저해제를 포함하는 약학적 조성물은 CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, 및 CYP 2E1에서 선택된 하나의 사이토크롬 P450 효소에 대해 약 40μM 또는 50μM 보다 높은 IC50을 갖는다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 최대 40μM 또는 50 μM에서, 사이토크롬 P450 CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19, 또는 CYP 2D6를 실질적으로 유도하지 않는다. 일부 구체예에서, 활성 FLAP 저해제를 포함하는 약학적 조성물은 CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19 및 CYP 2D6에서 선택된 하나의 사이토크롬 P450 효소에 대해 약 40μM 또는 50μM 보다 높은 IC50을 갖는다. 특정 구체예에서, FLAP 저해제는 화합물 1이거나, 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 특정 구체예에서, FLAP 저해제는 화합물 1이다. 또 다른 특정 구체예에서, FLAP 저해제는 화합물 2이다.In certain embodiments, at a maximum dose of 40 μM or 50 μM herein, 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) is inhibited and CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, A pharmaceutical composition is described comprising CYP 2D6 and an active ingredient that does not substantially inhibit one cytochrome P450 enzyme selected from CYP 2E1. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising the active FLAP inhibitor comprises one cytochrome P450 enzyme selected from CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, and CYP 2E1 Have an IC 50 of greater than about 40 μM or 50 μM. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not substantially induce cytochrome P450 CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19, or CYP 2D6 at up to 40 μM or 50 μM. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising the active FLAP inhibitor has an IC 50 higher than about 40 μM or 50 μM for one cytochrome P450 enzyme selected from CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19 and CYP 2D6. In certain embodiments, the FLAP inhibitor is
특정 구체예에서, 본원에 (a) 화합물 2; (b) 선택적으로 하나 이상의 비활성 약학적 성분을 포함하는 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물이 기재된다. 특정 구체예에서, 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물은 캡슐 형태이다. 더 특정한 구체예에서, 캡슐은 단단한 젤라틴 캡슐이다. 다양한 구체예에서, 본원에 기술된 캡슐은 하나 이상의 부형제를 포함하거나 전혀 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 경구 투여량 형태의 화합물 2는 비정질, 부분적으로 결정질, 또는 결정질이다. 특정 구체예에서, 화합물 2는 결정질이다.In certain embodiments, disclosed herein is (a)
본원에 기술된 특정 구체예에서, 고-밀도 폴리에틸렌(HDPE) 캡이 장착된 고-밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 본원에 기술된 경구 고체 투여량 형태 약학적 조성물 중 어느 하나의 다단위(multiple unit) 용량을 포함하는 제조물품이 제공된다. 특정 구체예에서, 제조물품은 알루미늄 박 유도 밀봉(aluminum foil induction seal) 및 임의의 실리카 겔 건조제를 추가로 포함한다.In certain embodiments described herein, multiple units of any of the oral solid dosage form pharmaceutical compositions described herein in high-density polyethylene (HDPE) bottles equipped with high-density polyethylene (HDPE) caps. There is provided an article of manufacture comprising a volume). In certain embodiments, the article of manufacture further comprises an aluminum foil induction seal and optional silica gel desiccant.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 천식을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 천식의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein are methods of treating asthma in a human comprising administering one or more pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of human asthma. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of human asthma.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 운동-유도성 기관지 수축을 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 운동-유도성 기관지 수축의 예방에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 운동-유도성 기관지 수축의 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein is a method of preventing exercise-induced bronchial contraction in a human comprising administering to the human one or more pharmaceutical compositions described herein. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the prevention of motor-induced bronchial contraction in humans. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the prevention of motor-induced bronchial contraction in humans.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 알레르기성 비염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 경구 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 알레르기성 비염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein are methods of treating allergic rhinitis in humans comprising administering one or more pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein are methods of treating allergic rhinitis in humans comprising administering one or more oral pharmaceutical compositions described herein to a human.
특정 구체예에서, 상기 방법은 흡입형 코르티코 스테로이드, 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체(GR) 작용제(non-steroidal glucocorticoid receptor (GR) agonists), 속효성 베타-작용제(short acting beta-agonists), 지속형 베타-작용 제(long acting beta-agonists) 및 항히스타민에서 선택된 하나 이상의 추가 약물 제제(pharmaceutical agent)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.In certain embodiments, the method comprises inhaled corticosteroids, non-steroidal glucocorticoid receptor (GR) agonists, short acting beta-agonists, long-acting Further comprising administering one or more additional pharmaceutical agents selected from long acting beta-agonists and antihistamines.
특정 구체예에서, 인간의 알레르기성 비염의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 알레르기성 천식의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment or prevention of human allergic rhinitis. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of allergic asthma.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein are methods of treating chronic obstructive pulmonary disease in a human comprising administering to the human one or more pharmaceutical compositions described herein. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in humans. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in humans.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 하나를 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 심혈관 질환의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 심혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. In certain embodiments, provided herein are methods of treating cardiovascular disease in a human comprising administering any one of the pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of cardiovascular disease in humans. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiovascular disease in humans.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 하나를 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 NSAID-유발 위 병변을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 NSAID-유발 위 병변의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 NSAID-유발 위 병변의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.In certain embodiments, provided herein are methods of treating a NSAID-induced gastric lesion in human comprising administering to a human any of the pharmaceutical compositions described herein. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of human NSAID-induced gastric lesions. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of human NSAID-induced gastric lesions.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 하나를 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 통증의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.In certain embodiments, provided herein are methods of treating pain in a human comprising administering any one of the pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of pain in humans. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of pain in humans.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 하나를 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 피부 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 피부 질환의 치료에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 피부 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.In certain embodiments, provided herein are methods of treating a skin disorder in a human comprising administering any one of the pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment of skin diseases in humans. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of human skin diseases.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 중 어느 하나를 인간에 투여하는 것을 포함하는 인간의 안질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 안질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 인간의 안질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.In certain embodiments, provided herein are methods of treating ocular disease in a human comprising administering any one of the pharmaceutical compositions described herein to a human. In certain embodiments, provided herein is one or more pharmaceutical compositions described herein for use in the treatment or prevention of human eye disease. In certain embodiments, provided herein is the use of one or more pharmaceutical compositions described herein for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of human eye disease.
일 양태에서, FLAP을 저해하지만 포유류의 간 중량의 증가를 실질적으로 유발하지 않는 활성 성분을 포함하는, 포유류에게 경구 투여를 위한 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이거나, 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 한 특정 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 특정 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a pharmaceutical composition for oral administration to a mammal comprising an active ingredient that inhibits FLAP but substantially does not cause an increase in mammalian liver weight. In some embodiments, the active ingredient is
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 천식을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating asthma in a human comprising administering to the human an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 천식의 치료에 이용되기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 약학적 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함하는, 인간의 운동-유도성 기관지 수축의 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, a method of preventing exercise-induced bronchial contraction in a human, comprising administering to the human an oral pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 운동-유도성 기관지 수축의 예방에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 운동-유도성 기관지 수축의 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 알레르기성 비염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating allergic rhinitis in a human comprising administering to the human an oral pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 알레르기성 비염의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 알레르기성 비염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
상기 기술된 치료의 방법 중 어느 하나에서, 상기 방법은 흡입형 코르티코스테로이드, 속효성 베타-작용제, 지속형 베타-작용제 및 항히스타민, 항콜린성, 비-스테로이드성 GR 작용제, 항감염성 및 항바이러스성에서 선택된 하나 이상의 추가 약물 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.In any of the methods of treatment described above, the method is selected from inhaled corticosteroids, fast-acting beta-agonists, sustained beta-agonists and antihistamines, anticholinergic, non-steroidal GR agents, anti-infective and antiviral Further comprising administering one or more additional drug formulations.
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating a chronic obstructive pulmonary disease in a human comprising administering to the human an oral pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating cardiovascular disease in a human comprising administering to the human a pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 심혈관 질환의 치료에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 심혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating pain in a human comprising administering to the human a pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 통증의 치료에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 NSAID-유발 위 병변을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, a method of treating NSAID-induced gastric lesions of a human, comprising administering to a human a pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 NSAID-유발 위 병변의 치료에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 NSAID-유발 위 병변의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 경구 약학적 조성물 내에 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 안질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다.In one aspect, provided herein is a method of treating an ocular disease in a human comprising administering to the human a pharmaceutical
일 양태에서, 인간의 안질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위해, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 인간의 안질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, provided herein is the use of a pharmaceutical
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 알레르기성 비염, 성인 호흡곤란 증후군, 및 염증성 질병을 포함하나, 이에 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 이용된다.In one aspect,
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 5-리폭시게나아제 활성 단백질의 활성을 직접적 또는 간접적으로 감소 및/또는 저해하는 것을 포함, 조절하기 위한 방법이 제공된다.In one aspect, direct or indirect activity of a 5-lipoxygenase active protein in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 류코트리엔의 활성을 직접적 또는 간접적으로 감소 및/또는 저해하는 것을 포함, 조절하기 위한 방법이 제공된다.In one aspect, directly or indirectly reducing and / or inhibiting the activity of leukotriene in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.In one aspect, there is provided a method of treating a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprising administering to a mammal an effective amount of
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 및/또는 알레르기성 질병을 지닌 포유류를 치료하는 방법이 제공된다.In one aspect, a method of treating a mammal having an inflammatory and / or allergic disease comprising administering to the mammal an effective amount of
일 양태에서, 포유류에서 염증성 및/또는 알레르기성 질병의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 경구 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. In one aspect, provided herein is an oral pharmaceutical composition as described herein comprising
일 양태에서, 포유류에서 염증성 및/또는 알레르기성 질병의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 약제의 제조를 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 화합물 2이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 경구 약학적 조성물이다.In one aspect, as described herein comprising
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 염증을 치료하는 방법이 제공된다.In one aspect, provided is a method of treating inflammation in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 양태의 특정 구체예에서, 호흡기 질환은 천식이다.In one aspect, provided is a method of treating a respiratory disease in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
호흡기 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비-알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도성 천식, 이소캡닉 과호흡증후군(isocapnic hyperventilation), 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 알레르기성 비염, 혈관 운동성 비염, 혈관 반응, 내독소 쇼크, 섬유생성, 폐 섬유증, 알레르기성 질환, 만성 염증, 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는다.Respiratory diseases include adult respiratory distress syndrome and allergic (exogenous) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma Sex asthma, isocapnic hyperventilation, child-onset asthma, adult-onset asthma, cough dysfunction, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma, allergic rhinitis, vasomotor rhinitis, vascular reactions, Endotoxin shock, fibrosis, pulmonary fibrosis, allergic diseases, chronic inflammation, and adult respiratory distress syndrome.
일 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법이다.One aspect is a method of treating chronic obstructive pulmonary disease in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
만성 폐쇄성 폐질환은, 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.Chronic obstructive pulmonary diseases include, but are not limited to, chronic bronchitis or emphysema, pulmonary arterial hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, and / or airway inflammation and cystic fibrosis.
일 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 증가된 점막 분비 및/또는 부종을 예방하기 위한 방법이다.One aspect is a method for preventing increased mucosal secretion and / or edema in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
일 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내에 호산구(eosinophil) 및/또는 호염구(basophil) 및/또는 돌기 세포(dendritic cell) 및/또는 호중구(neutrophil) 및/또는 단핵구(monocyte) 보충(recruitment)을 예방하기 위한 방법이다. One aspect is directed to eosinophil and / or basophil and / or mammals in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
또 다른 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내의 안질환(예를 들어, 안구 염증, 알레르기 결막염, 춘계막 결막염(vernal keratoconjunctivitis) 및 유두 결막염(papillary conjunctivitis))을 예방하는 방법이다.Another embodiment provides ocular diseases (eg, ocular inflammation, allergic conjunctivitis) in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
또 다른 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 내의 호산구의 활성 또는 보충에 관한 급성 또는 만성 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.Another embodiment provides for acute or chronic disorders related to the activity or supplementation of eosinophils in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of
또 다른 양태는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량을 적어도 한번 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 NSAID-유발 위 병변을 예방 또는 치료하는 방법이다.Another aspect is a method of preventing or treating NSAID-induced gastric lesions in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of
앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에서, 포유류는 인간이다. 구체예를 포함하는 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에서, 포유류는 인간이며, 여기서, (a) 인간은 천식 질병 또는 알레르기성(외인성) 천식, 비-알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도 천식, 아스피린-민감 천식, 운동-유도성 천식, 이소캡닉 과호흡증후군(isocapnic hyperventilation), 어린이-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식 또는 계절성 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐질환 또는 폐동맥 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 다른 질병을 갖는다. 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는 포유류가 폐 염증을 위한 동물 모델인 구체예가 추가로 존재한다(이의 예시는 본원에 제공됨).In any of the aforementioned embodiments, the mammal is a human. In any of the aforementioned embodiments, including embodiments, the mammal is a human, wherein (a) the human is an asthma disease or allergic (exogenous) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, acute severe asthma, Chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, child-onset asthma, adult-onset asthma, cough atypical asthma, occupation One or more other diseases selected from the group consisting of sexual asthma, steroid-resistant asthma or seasonal asthma, or chronic obstructive pulmonary disease or pulmonary hypertension or interstitial pulmonary fibrosis. In any of the aforementioned embodiments there is further an embodiment in which the mammal is an animal model for lung inflammation (examples of which are provided herein).
앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가 구체예가 존재하며, 이는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 (i) 하루에 한번 투여되거나; (ii) 하루에 두번 투여되거나; (iii) 하루의 기간에 걸쳐 여러 차례 투여되는 추가 구체예를 포함한다. In any of the aforementioned embodiments there is a further embodiment comprising a single administration of an effective amount of
앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는 상기 화합물의 유효량의 다중 투여(multiple administrations)를 포함하는 추가 구체예가 존재하며, 이는 (i) 상기 화합물이 단일 용량으로 투여되고; (ii) 다중 투여 간의 시간은 매번 6시간이고; (iii) 다중 투여 간의 시간은 매번 8시간이고; (iv) 다중 투여 간의 시간은 매번 12 시간인, 추가 구체예를 포함한다.In any of the aforementioned embodiments there is a further embodiment comprising multiple administrations of an effective amount of the compound, wherein (i) the compound is administered in a single dose; (ii) the time between multiple administrations is 6 hours each time; (iii) the time between multiple administrations is 8 hours each time; (iv) A further embodiment, wherein the time between multiple administrations is 12 hours each time.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 치료 또는 예방 방법은 휴약 기간(drug holiday)을 포함하는데, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여는 일시적으로 중단되거나 투여된 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약 기간 후반에 복용(dosing)이 다시 시작된다. 일부 구체예에서, 휴약 기간의 기간은 2일에서 1년까지 다양하다.In some embodiments, the treatment or prophylaxis methods disclosed herein include a drug holiday wherein administration of
일 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 몬테루카스트(montelukast)에 비-반응적인 인간에서 류코트리엔 의존성 병, 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 이용된다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 의존성 질병, 장애 또는 질환은 호흡기 질환 또는 질병이다. 특정 구체예에서, 호흡기 질환 또는 병은 천식이다.In one aspect,
임의의 질환 또는 병을 치료하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 본원에 개시된다.Disclosed herein are
임의의 이용 및 방법에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.Disclosed herein are pharmaceutical
포유류에서 임의의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도가 본원에 개시된다. 일 양태는 인간의 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 알레르기성 비염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 알레르기성 비염의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 안구 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 심혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 피부 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 NSAID-유발 위 병변의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다. 일 양태는 인간에서 통증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도이다.Disclosed herein is the use of
일 양태에서, 본원에는 몬테루카스트에 비-반응적인 인간의 류코트리엔 의존성 질병, 질환, 또는 장애의 치료가 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 의존성 질병, 질환, 또는 장애는 호흡기 질환 또는 질병이다. 특정 구체예에서, 호흡기 질환 또는 질병은 천식이다. 특정 구체예에서, 몬테루카스트에 대한 비-반응자는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 투여된다.In one aspect, described herein is the treatment of a leukotriene dependent disease, disease, or disorder in humans that is non-responsive to montelukast. In some embodiments, the leukotriene dependent disease, disorder, or disorder is a respiratory disease or disorder. In certain embodiments, the respiratory disease or condition is asthma. In certain embodiments, the non-responder to montelukast is administered
일 양태에서, 건강한 인간 환자에 투여된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용량은, 인간에 정상적으로 존재하는 UDP-글루쿠론산 전이효소(UDP-glucuronosyltransferase enzyme)에 결함을 갖거나, 이 효소가 결핍된 인간 환자에서는 감소된다.In one embodiment, the dose of
일 양태에서, 본원에는, 포유류에게 (1) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용량; 및 (2) 포유류에 정상적으로 존재하는 UDP-글루쿠론산 전이효소의 억제제를 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 건강한 인간 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 경구적으로 투여된 용량의 생체 이용률을 증가시키는 방법이 기술된다. 일부 구체예에서, UDP-글루쿠론산 전이효소는 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, 및 UGT2B7에서 선택된다.In one aspect, provided herein is a mammal comprising (1) a dose of
염증의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는 (a) 포유류에서의 염증 모니터링; (b) 포유류에서 기관지 수축의 측정; (c) 포유류에서 호산구 및/또는 호염구 및/또는 돌기 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 림프구(lymphocyte)의 보충(recruitment) 측정; (d) 포유류에서 점막 분비 모니터링; (e) 포유류에서 점막 부종의 측정; (f) 포유류의 칼슘 이오노포어-비활성 혈액(calcium ionophore-challenged blood) 내 LTB4 수준 측정; (g) 포유류의 소변 배출에서 LTE4 수준 측정; 또는 (h) 류코트리엔-유도 염증 생체마커, 예컨대, LTB4, LTC4, II-6, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAMs, II-4, II-13을 측정함에 의한 환자의 식별을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.Any one of the aforementioned aspects of treating or preventing inflammation includes (a) monitoring inflammation in a mammal; (b) measurement of bronchial contraction in mammals; (c) measuring the recruitment of eosinophils and / or basophils and / or dendritic cells and / or neutrophils and / or monocytes and / or lymphocytes in a mammal; (d) monitoring mucosal secretion in mammals; (e) measuring mucosal edema in mammals; (f) LTB 4 in calcium ionophore-challenged blood in mammals Level measurement; (g) measuring LTE 4 levels in urine excretion of mammals; Or (h) measuring leukotriene-induced inflammatory biomarkers such as LTB 4 , LTC 4 , II-6, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAMs, II-4, II-13 There are further embodiments involving the identification of a patient.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는 류코트리엔 유전자 일배체형에 대한 스크리닝에 의한 환자의 식별을 포함하는 추가 구체예가 존재한다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 일배체형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 특정 구체예에서, 류코트리엔 유전자 일배체형은 FLAP 일배체형이다.In any one of the aforementioned embodiments of the treatment or prevention of a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder there is a further embodiment comprising the identification of the patient by screening for a leukotriene gene haplotype. In some embodiments, the leukotriene gene haplotype is the leukotriene pathway gene. In certain embodiments, the leukotriene gene haplotype is a FLAP haplotype.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는, i) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커; 또는 ii) 류코트리엔 개질제(modifying agent)에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응; 또는 iii) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커 및 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응 중 어느 하나에 대해 환자를 모니터링함으로써 환자를 식별하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.In any one of the aforementioned embodiments of treating or preventing a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder, i) one or more leukotriene associated inflammatory biomarkers; Or ii) at least one functional marker response to a leukotriene modifying agent; Or iii) identifying the patient by monitoring the patient for one or more of the one or more leukotriene associated inflammatory biomarkers and one or more functional marker responses to the leukotriene modifier.
일부 구체예에서, 류코트리엔 연관 염증 생체마커는 LTB4, 시스테닐 류코트리엔(cysteinyl leukotrienes), CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 기능성 마커 반응은 상당한 폐 부피(FEV1)이다.In some embodiments, the leukotriene associated inflammatory biomarkers are LTB 4 , cysteinyl leukotrienes, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, and IL It is selected from the group consisting of -13. In some embodiments, the functional marker response is significant lung volume (FEV1).
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는, i) 인트론(intronic) 또는 엑손(exonic) 위치에서 SNP's를 포함하는 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 및/또는 일배체형에 대해 환자 스크리닝; 또는 ii) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커에 대해 환자 모니터링; 또는 iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자 모니터링 중 어느 하나에 의해 환자를 식별하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.In any one of the aforementioned embodiments of treating or preventing a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder, i) one or more leukotriene gene SNPs comprising SNP's at intronic or exonic positions and / or Patient screening for haplotype; Or ii) patient monitoring for one or more leukotriene associated inflammatory biomarkers; Or iii) identifying the patient by any one of patient monitoring for one or more functional marker responses to the leukotriene modifier.
일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 특정 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 FLAP SNP 또는 일배체형이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 연관 염증 생체마커는 LTB4, 시스테닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 기능성 마커 반응은 상당한 폐 부피(FEV1)이다.In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is the leukotriene pathway gene. In certain embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is a FLAP SNP or haplotype. In some embodiments, the leukotriene associated inflammatory biomarker consists of LTB 4 , cysteinyl leukotriene, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, and IL-13 Selected from the group. In some embodiments, the functional marker response is significant lung volume (FEV1).
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는, i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형에 대해 환자 스크리닝; ii) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커에 대해 환자 모니터링; iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자 모니터링 중 적어도 두개에 의해 환자를 식별하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.In any of the aforementioned embodiments of treating or preventing a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder, i) patient screening for one or more leukotriene gene SNPs or haplotypes; ii) patient monitoring for one or more leukotriene associated inflammatory biomarkers; iii) There is a further embodiment comprising identifying the patient by at least two of the patient monitorings for one or more functional marker responses to the leukotriene modifier.
일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 FLAP SNP 또는 일배체형이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 연관 염증 생체마커는 LTB4, 시스테닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 기능성 마커 반응은 상당한 폐 부피(FEV1)이다.In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is the leukotriene pathway gene. In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is a FLAP SNP or haplotype. In some embodiments, the leukotriene associated inflammatory biomarker consists of LTB 4 , cysteinyl leukotriene, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, and IL-13 Selected from the group. In some embodiments, the functional marker response is significant lung volume (FEV1).
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 관한 앞서 언급한 양태들 중 어느 하나에는, i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형에 대해 환자 스크리닝; ii) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커에 대해 환자 모니터링; 및 iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자 모니터링에 의해 환자를 식별하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.In any of the aforementioned embodiments of treating or preventing a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder, i) patient screening for one or more leukotriene gene SNPs or haplotypes; ii) patient monitoring for one or more leukotriene associated inflammatory biomarkers; And iii) identifying the patient by patient monitoring for one or more functional marker responses to the leukotriene modifier.
일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 FLAP SNP 또는 일배체형이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 연관 염증 생체마커는 LTB4, 시스테닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 기능성 마커 반응은 상당한 폐 부피(FEV1)이다.In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is the leukotriene pathway gene. In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is a FLAP SNP or haplotype. In some embodiments, the leukotriene associated inflammatory biomarker consists of LTB 4 , cysteinyl leukotriene, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, and IL-13 Selected from the group. In some embodiments, the functional marker response is significant lung volume (FEV1).
또 다른 양태에서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방으로, 여기서 상기 환자는, i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형에 대해 환자 스크리닝; 및 ii) 하나 이상의 류코트리엔 연관 염증 생체마커에 대해 환자 모니터링; 및 iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자 모니터링에 의해 획득한 정보를 이용하여 식별된다.In another embodiment the treatment or prevention of a leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprising administering to a patient an effective amount of
일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 일배체형은 FLAP SNP 또는 일배체형이다. 일부 구체예에서, 류코트리엔 연관 염증 생체마커는 LTB4, 시스테닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 기능성 마커 반응은 상당한 폐 부피(FEV1)이다. 일부 구체예에서, 상기 세가지 진단 방법으로부터 획득한 정보는 알고리즘에 이용되는데, 이 정보는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 및 치료법(treatment regimen)을 필요로 하는 환자를 식별하기 위해 분석된다.In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is the leukotriene pathway gene. In some embodiments, the leukotriene gene SNP or haplotype is a FLAP SNP or haplotype. In some embodiments, the leukotriene associated inflammatory biomarker consists of LTB 4 , cysteinyl leukotriene, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, and IL-13 Selected from the group. In some embodiments, the functional marker response is significant lung volume (FEV1). In some embodiments, the information obtained from the three diagnostic methods is used in an algorithm that is analyzed to identify patients in need of treatment and treatment regimen of
언급한 양태들 중 어느 하나에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는다.In any of the embodiments mentioned, the leukotriene-dependent or leukotriene mediated disease or condition includes, but is not limited to, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis, rhinitis, allergy, adult respiratory distress syndrome.
또한 본원에는, 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 방법이 기재된다. 일 양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.Also described herein are methods for the preparation of
일 양태에서, 하기 단계를 포함하는, 소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트(화합물 2)의 결정질 형태의 제조를 위한 방법이 기재된다:In one embodiment, sodium 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl, comprising the following steps: A process for the preparation of the crystalline form of -pyridin-2-yl-methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropionate (compound 2) is described:
(1) 화합물 2를 메틸 터트-부틸에테르에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;(1) adding
(2) 상기 단계 (1)로부터의 혼합물을 가열한 뒤, 상기 용액을 식히는 단계; 및(2) heating the mixture from step (1) and then cooling the solution; And
(3) 상기 단계 (2)로부터 형성된 고체를 분리하여 화합물 2의 결정질 형태를 생성시키는 단계.(3) separating the solid formed from step (2) to produce a crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 및 약 21.9°2-세타 및 약 22.1°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 2에 제시된 X-레이 회절 패턴과 서로 관련된 X-레이 회절 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 특징적인 deg 2-세타 값을 지닌 X-레이 회절 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일부 구체예에서, 화합물 2의 결정질 형태는 도 1에 제시된 X-레이 회절 패턴과 서로 관련된 X-레이 회절 패턴을 갖는다.In some embodiments, the crystalline form of
일 양태에서, 하기 단계를 포함하는 화합물 2의 제조를 위한 방법이 기술된다:In one aspect, a method for the preparation of
(a) 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드와 4-브로모벤질 브로마이드를 트리에틸아민과 톨루엔의 존재하에 반응시켜 N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 생성시키는 단계;(a) 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride and 4-bromobenzyl bromide are reacted in the presence of triethylamine and toluene to yield N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) Producing hydrazine hydrochloride;
(b) 단계(a)의 생성물을 HCl로 처리하여 N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 생성시키는 단계;(b) treating the product of step (a) with HCl to produce N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride;
(c) N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드와 아세트산, 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르, 및 소듐 아세테이트를 톨루엔 중에서 반응시켜 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;(c) N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride and acetic acid, 5-tert-butylsulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-phene Carbonic acid ethyl ester, and sodium acetate are reacted in toluene to give 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-methoxy-1H-indol-2-yl] -2, Producing 2-dimethyl-propionic acid ethyl ester;
(d) 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 2-메틸-2-프로판티올 및 알루미늄 클로라이드와 디클로로메탄 중에서 반응시켜 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;(d) 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-methoxy-1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester Reaction with methyl-2-propanethiol and aluminum chloride in dichloromethane 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1H-indol-2-yl ] -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester;
(e) 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 비스(피나콜라토)디보론과 팔라듐 매개 반응 조건을 이용하여 반응시켜 3-{3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;(e) 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester Pinacolato) diborone was reacted with palladium mediated reaction conditions to give 3- {3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [
(f) 3-{3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르와 5-브로모-2-에톡시피리딘을 팔라듐 매개 반응 조건을 이용하여 반응시켜 3-{3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;(f) 3- {3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane-2 -Yl) -benzyl] -1H-indol-2-yl} -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester and 5-bromo-2-ethoxypyridine are reacted using palladium mediated reaction conditions to yield 3- {3- tert-butyl sulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -1H- indole-5-hydroxymethyl-2-yl} -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester Generating a;
(g) 3-{3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-yl)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-yl}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르와 2-클로로-5-메틸피리딘 히드로클로라이드를 염기 및 용매의 존재하에 반응시켜, 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;(g) 3- {3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridine-3-yl) -benzyl] -5-hydroxy-1 H -indole-2-yl}- 2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester and 2-chloro-5-methylpyridine hydrochloride were reacted in the presence of a base and a solvent to give 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-e Toxin-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester ;
(h) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 잔여 팔라듐의 양을 감소(reduce)시키는 단계; 및(h) 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)- Reducing the amount of residual palladium from 1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester; And
(i) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 화합물 2를 형성시키는 단계.(i) 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)- Forming
일부 구체예에서, 단계 (h)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 실리카 겔(thiol derivatized silica gel)로 처리하는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (h) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine Treating -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with a thiol derivatized silica gel.
일부 구체예에서, 단계 (h)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 실리카 겔 또는 활성탄으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (h)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 실리카 겔 및 활성탄으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (h)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 실리카 겔로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (h)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 활성탄으로 처리하는 단계를 포함한다. In some embodiments, step (h) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine Treating -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with thiol derivatized silica gel or activated carbon. In some embodiments, step (h) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine Treating -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with thiol derivatized silica gel and activated carbon. In some embodiments, step (h) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine Treating -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with thiol derivatized silica gel. In some embodiments, step (h) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine Treating -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with thiol derivatized activated carbon.
일부 구체예에서, 단계 (i)는 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르와 소듐 히드록사이드를 적합한 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (i) is 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine -2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester and sodium hydroxide in a suitable solvent.
일부 구체예에서, 단계 (i)는 메틸 터트-부틸 에테르로부터 화합물 2를 침전시키거나 결정 형성(고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의한 결정화)시키는 것을 추가로 포함한다.In some embodiments, step (i) further comprises precipitating or crystallizing the
일부 구체예에서, 화합물 2의 샘플은 20ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일 양태에서, 화합물 2의 샘플은 20ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. In some embodiments, the sample of
일 양태에서, 본원은 하기 단계를 포함하는 소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트(화합물 2)의 제조를 위한 방법을 기술한다:In one embodiment, the present application provides sodium 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5- A method for the preparation of methyl-pyridin-2-yl-methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropionate (compound 2) is described:
(A) 화학식(III)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계;(A) reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (II) in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (I);
(B) 단계 (A)의 화학식(I)의 화합물로부터 화합물 2를 형성시키는 단계.(B) forming
일부 구체예에서, 단계 (A)는 단계 (B) 이전에 화학식(I)의 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함한다.In some embodiments, step (A) further comprises separating the compound of formula (I) before step (B).
일부 구체예에서, 단계 (A)는 팔라듐의 양을 약 20ppm 미만으로 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 팔라듐의 양의 감소 단계는 화학식(I)의 화합물을 티올 유도체화된 실리카 겔로 처리하는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (A) further comprises reducing the amount of palladium to less than about 20 ppm. In one embodiment, the step of reducing the amount of palladium comprises treating the compound of formula (I) with thiol derivatized silica gel.
일부 구체예에서, 단계 (A)로부터의 생성물이 분리된다. 일부 구체예에서, 단계 (A)로부터의 생성물이 분리되지 않는다. 일부 구체예에서, 팔라듐 커플링 반응을 이용하여 화학식(III)의 화합물이 제조되고, 이는 잔여 팔라듐을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (A)로부터의 생성물 분리 단계는 잔여 팔라듐을 감소시키는 단계를 포함한다.In some embodiments, the product from step (A) is separated. In some embodiments, the product from step (A) is not separated. In some embodiments, a compound of Formula (III) is prepared using a palladium coupling reaction, which includes residual palladium. In some embodiments, product separation from step (A) includes reducing residual palladium.
일부 구체예에서, 활성탄은 잔여 팔라듐의 감소에 이용된다. 특정 구체예에서, 활성단은 DARCO®KB-G, DARCO®KB-WJ이다. 일부 구체예에서, 잔여 팔라듐의 감소 단계는 유도체화된 실리카 겔을 포함한다. 일부 구체예에서, 잔여 팔라듐의 감소 단계는 티올 유도체화된 실리카 겔을 포함한다.In some embodiments, activated carbon is used to reduce residual palladium. In certain embodiments, the active group is DARCO ® KB-G, DARCO ® KB-WJ. In some embodiments, the step of reducing residual palladium comprises derivatized silica gel. In some embodiments, the step of reducing residual palladium comprises thiol derivatized silica gel.
일부 구체예에서, 단계 (A)의 반응은 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도까지 가열된다.In some embodiments, the reaction of Step (A) is heated to a temperature of about 50 ° C to about 90 ° C.
일부 구체예에서, 단계 (B)는 단계 (A)의 생성물의 에스테르 잔기의 가수분해를 포함한다.In some embodiments, step (B) comprises hydrolysis of the ester moiety of the product of step (A).
일부 구체예에서, 단계 (B)는 단계 (A)로부터의 화학식 (I)의 화합물을 a) LiOH, KOH, 또는 Ca(OH)2에 이어 카르복실산 형성을 위해 pH를 조절 후 NaOH; 또는 b) NaOH로 처리하는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (B) comprises: a) compound of formula (I) from step (A): a) LiOH, KOH, or Ca (OH) 2 followed by pH adjustment for carboxylic acid formation followed by NaOH; Or b) treating with NaOH.
일부 구체예에서, 단계 (B)는 단계 (i)로부터의 화학식 (I)의 화합물을 LiOH로 처리 후 NaOH로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 단계 (B)는 단계 (i)로부터의 화학식 (I)의 화합물을 NaOH로 처리하는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (B) comprises treating the compound of formula (I) from step (i) with NaOH after treatment with LiOH. In some other embodiments, step (B) comprises treating the compound of formula (I) from step (i) with NaOH.
일부 구체예에서, 단계 (B)는 테트라히드로퓨란, 물 및 메탄올과 에탄올에서 선택된 알코올을 포함하는 용매계에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (B)는 테트라히드로퓨란, 물 및 에탄올을 포함하는 용매계에서 수행된다.In some embodiments, step (B) is carried out in a solvent system comprising tetrahydrofuran, water and an alcohol selected from methanol and ethanol. In some embodiments, step (B) is performed in a solvent system comprising tetrahydrofuran, water and ethanol.
일 양태에서, 화합물 2의 제조를 위한 단계는 메틸 터트-부틸 에테르를 지닌 화합물 2의 결정체를 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 결정 형성은 결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의해 발생 될 수 있다.In one aspect, the step for preparing
일부 구체예에서, R1은 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 특정 구체예에서, R1은 -CH2CH3이다.In some embodiments, R 1 is —CH 3 or —CH 2 CH 3 . In certain embodiments, R 1 is —CH 2 CH 3 .
일부 구체예에서, 단계(A)에서의 염기는 세슘 염기, 포타슘 염기 또는 소듐 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 세슘 염기이다. 특정 구체예에서, 염기는 세슘 카보네이트이다.In some embodiments, the base in step (A) is cesium base, potassium base or sodium base. In some embodiments, the base is cesium base. In certain embodiments, the base is cesium carbonate.
일부 구체예에서, X'는 Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(4-메틸페닐), -OSO2(페닐) 및 -OSO2CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, X'는 Cl이다.In some embodiments, X 'is selected from Cl, Br, I, -OSO 2 CF 3 , -OSO 2 (4-methylphenyl), -OSO 2 (phenyl), and -OSO 2 CH 3 . In certain embodiments, X 'is Cl.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제 1 커플링 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 생성시키는 단계에 의해 제조된다:In one embodiment, the compound of formula (III) is prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) in the presence of a first coupling catalyst to produce a compound of formula (III):
일부 구체예에서, X는 할로겐화물 또는 트리플레이트(triflate)이다. 일부 구체예에서, X는 Cl, Br, I, -OSO2CF3, -OSO2(4-메틸페닐), -OSO2(페닐) 및 -OSO2CH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, X는 Cl, Br, I 및 -OSO2CF3에서 선택된다. 일부 구체예에서, X는 Br이다.In some embodiments, X is a halide or triflate. In some embodiments, X is selected from Cl, Br, I, -OSO 2 CF 3 , -OSO 2 (4-methylphenyl), -OSO 2 (phenyl), and -OSO 2 CH 3 . In some embodiments, X is selected from Cl, Br, I and -OSO 2 CF 3 . In some embodiments, X is Br.
일부 구체예에서, B는 
일부 구체예에서, B는 
일 양태에서, 제 1 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4)이다. 일부 구체예에서, 화학식(III)의 화합물의 합성을 위한 반응은 약 60℃ 내지 약 95℃의 온도까지 가열하는 단계를 추가로 포함한다.In one aspect, the first coupling catalyst is a palladium catalyst. In some embodiments, the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ). In some embodiments, the reaction for the synthesis of the compound of formula (III) further comprises heating to a temperature of about 60 ° C to about 95 ° C.
일 양태에서, 화학식 (VI)의 화합물을 보릴화 반응물(borylation reagent)과 제 2 커플링 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 생성시키는 단계에 의해, 화학식 (Ⅳ)의 화합물이 제조된다:In one embodiment, the compound of formula (IV) is prepared by reacting a compound of formula (VI) in the presence of a borylation reagent with a second coupling catalyst to produce a compound of formula (IV). do:
일부 구체예에서, X''는 Cl, Br, I 및 -OSO2CF3에서 선택된다.In some embodiments, X '' is selected from Cl, Br, I and -OSO 2 CF 3 .
일부 구체예에서, 보릴화 반응물은 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸글리코라토)디보론, 비스(피나코라토)디보론, 비스(헥실렌글리코라토)디보론, 및 비스(카테초라토)디보론에서 선택된다. 특정 구체예에서, 보릴화 반응물은 비스(피나코라토)디보론이다.In some embodiments, the borylation reactants include pinacolborane, catecholborane, bis (neopentylglycolato) diboron, bis (pinacolato) diboron, bis (hexyleneglycolato) diboron, and bis (catech) Chorato) divoron. In certain embodiments, the borylation reactant is bis (pinacorato) diboron.
일 양태에서, 제 2 커플링 촉매는 제 2 팔라듐 촉매이다. 특정 구체예에서, 제 2 팔라듐 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)펠로센]팔라듐(Pd(dppf)Cl2)이다. 일부 구체예에서, 상기 반응은 약 60℃ 내지 약 95℃의 온도까지 가열하는 단계를 추가로 포함한다.In one aspect, the second coupling catalyst is a second palladium catalyst. In certain embodiments, the second palladium catalyst is dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) fellocene] palladium (Pd (dppf) Cl 2 ). In some embodiments, the reaction further comprises heating to a temperature of about 60 ° C to about 95 ° C.
일 양태에서, 화학식(VI)는, In one embodiment, Formula (VI) is
(C) 화학식(VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시키는 단계, (C) reacting a compound of formula (VII) with a compound of formula (VIII),
(D) 단계(i)의 생성물을 디메틸화하여 화학식(VI)의 상응하는 페놀을 생성시키는 단계에 의해 제조된다:(D) dimethylation of the product of step (i) to produce the corresponding phenols of formula (VI):
일부 구체예에서, 단계(C)는 약 10℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.In some embodiments, step (C) is performed at a temperature of about 10 ° C to about 35 ° C.
일부 구체예에서, X''는 Br, Cl, 및 I에서 선택된다. 특정 구체예에서, R1은 -CH2CH3이다.In some embodiments, X '' is selected from Br, Cl, and I. In certain embodiments, R 1 is —CH 2 CH 3 .
일부 구체예에서, 단계(D)는 단계(i)의 생성물과 2-메틸-2-프로판티올 및 AlCl3를 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (D) comprises reacting the product of step (i) with 2-methyl-2-propanethiol and AlCl 3 in a solvent.
일부 구체예에서, 단계(D)는 단계(i)의 생성물과 루이스 산을 용매 중에서 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 루이스 산 반응물은 알루미늄 트리클로라이드(AlCl3), Fe (III) 클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 니오비움 펜타클로라이드 및 란타니드(lanthanide) 트리플레이트(예컨대, 단지 예시로서, 이테르븀 (III) 트리플레이트)에서 선택된다. 추가 구체예에서, 단계(D)의 용매는 디클로로메탄이다. 일 구체예에서, 단계(D)는 단계(i)의 생성물과 2-메틸-2-프로판티올 및 AlCl3를 용매중에서 반응시키는 단계를 포함한다.In some embodiments, step (D) comprises reacting the product of step (i) with the Lewis acid in a solvent. In some embodiments, the Lewis acid reactant is aluminum trichloride (AlCl 3 ), Fe (III) chloride, boron trifluoride, niobium pentachloride, and lanthanide triflate (eg, only by way of example, ytterbium (III) Triflate). In a further embodiment, the solvent of step (D) is dichloromethane. In one embodiment, step (D) comprises reacting the product of step (i) with 2-methyl-2-propanethiol and AlCl 3 in a solvent.
화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성을 위한 개시된 방법이 제공된다. 본원에 개시된 이 방법은 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 대규모 화학적 생산에 특히 적용가능하다. 또한, 우수한 수율로, 좋은 용해도 및 좋은 경구 생체이용률을 지닌 화합물 2의 제조를 위한 방법이 본원에 개시된다.Provided are methods for the synthesis of
본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 구체예를 나타낸다 할지라도 단지 설명을 위해 주어진 것일 뿐, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변화 및 개질이 이러한 상세한 설명에서 당업자에게 명확해질 것임을 이해해야 한다.Other objects, features and advantages of the methods and compositions described herein will become apparent from the following detailed description. However, it is to be understood that various changes and modifications, within the spirit and scope of the invention, will be apparent to those skilled in the art, although the description and the specific examples are intended to be illustrative only, even though they represent specific embodiments.
도면의 간단한 설명Brief description of the drawings
도 1은 화합물 2의 다형태 형태 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.1 shows the XRPD pattern of Polymorph Form C of
도 2는 화합물 2의 다형태 형태 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.2 shows the XRPD pattern of Polymorph Form B of
도 3은 화합물 2의 비정질 상 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.3 shows the XRPD pattern of amorphous Phase A of
도 4는 화합물 2의 XRPD 패턴의 비교를 나타내는데, 결정 형태(결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의함) 또는 침전이 다양한 용매 중에서 발생하였다.4 shows a comparison of the XRPD patterns of
도 5는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 전 및 후에 화합물 2의 비정질 상 A의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.5 shows a comparison of the XRPD pattern of amorphous Phase A of
도 6은 GVS 실험 전 및 후에 화합물 2의 다형태 형태 B의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.6 shows a comparison of the XRPD pattern of Polymorph Form B of
도 7은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 전 및 후에 화합물 2의 다형태 형태 C의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.FIG. 7 shows a comparison of the XRPD pattern of Polymorph Form C of
도 8은 화합물 2의 비정질 상 A의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.8 shows various temperature XRPD patterns of amorphous Phase A of
도 9는 다형태 형태 C의 XRPD 패턴과 함께 230℃ 및 280℃에서 화합물 2의 비정질 상 A의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.FIG. 9 shows a comparison of the XRPD pattern of Amorphous Phase A of
도 10은 화합물 2의 다형태 형태 B의 다양한 온도 XRPD 패턴을 나타낸다.FIG. 10 shows various temperature XRPD patterns of Polymorph Form B of
도 11은 다형태 형태 C의 XRPD 패턴과 함께 180℃, 220℃ 및 260℃에서 화합물 2의 다형태 형태 B의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.FIG. 11 shows a comparison of the XRPD pattern of Polymorph Form B of
도 12는 화합물 2의 비정질 상 A에 대한 DSC(하단) 및 TGA(상단) 트레이스(trace)를 나타낸다.12 shows the DSC (bottom) and TGA (top) traces for Amorphous Phase A of
도 13은 화합물 2의 비정질 상 A에 대한 개질된 DSC(하단) 및 TGA(상단) 트레이스를 나타낸다.FIG. 13 shows modified DSC (bottom) and TGA (top) traces for amorphous Phase A of
도 14는 화합물 2의 다형태 형태 B에 대한 DSC(하단) 및 TGA(상단) 트레이스를 나타낸다.FIG. 14 shows DSC (bottom) and TGA (top) traces for Polymorph Form B of
도 15는 화합물 2의 다형태 형태 C에 대한 DSC(하단) 및 TGA(상단) 트레이스를 나타낸다.FIG. 15 shows the DSC (bottom) and TGA (top) traces for Polymorph Form C of
도 16은 화합물 2의 비정질 상 A에 대한 GVS 다이아그램(diagram)을 나타낸다.FIG. 16 shows a GVS diagram for Amorphous Phase A of
도 17은 화합물 2의 다형태 형태 B에 대한 GVS 다이아그램을 나타낸다.17 shows the GVS diagram for Polymorph Form B of
도 18은 화합물 2의 다형태 형태 C에 대한 GVS 다이아그램을 나타낸다.18 shows the GVS diagram for Polymorph Form C of
도 19는 화합물 2의 다형태 형태 C에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.19 shows the IR spectrum for Polymorph Form C of
도 20은 화합물 2의 CYP 유도를 평가하기 위해 수행된 실험의 결과를 나타낸다.20 shows the results of experiments performed to assess CYP induction of
도 21은 화합물 2의 수성 용액의 단일 용량 및 다중 용량의 약물 동력학 특성을 나타낸다.21 shows single dose and multiple dose pharmacokinetic properties of an aqueous solution of
도 22는 화합물 2의 수성 용액의 단일 용량 투여의 약물 동력학 특성(혈액 LTB4 수준)을 나타낸다.FIG. 22 shows pharmacokinetic properties (blood LTB 4 levels) of single dose administration of aqueous solution of
도 23은 화합물 2의 수성 용액의 단일 용량 투여의 약물 동력학 특성(소변 LTE4 수준)을 나타낸다.FIG. 23 shows the pharmacokinetic properties (urine LTE 4 levels) of single dose administration of an aqueous solution of
도 24는 화합물 2의 투여 후 150mg의 다중 용량 코호트에서 관찰된 화합물 1의 혈장 농도를 나타낸다.FIG. 24 shows plasma concentrations of
도 25는 화합물 2의 수성 용액의 다중 용량 투여의 약물 동량학 특성(혈액 LTB4 수준)을 나타낸다.FIG. 25 shows pharmacokinetic properties (blood LTB 4 levels) of multiple dose administration of an aqueous solution of
발명의 상세한 설명Detailed description of the invention
류코트리엔(LTs)은 다수의 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는, 아라키돈산으로부터 유래된 전염증성 지질 매개체 부류이다. 아라키돈산은 효소 5-리폭시게나아제(5-LO)에 의해 매개되는 2단계의 과정으로 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환된다. 최초 단계는 5(S)-히드로퍼옥시-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-에이코사테트라에노산(5-HPETE)을 형성하는 아라키돈산의 산화, 및 이후 불안정한 에폭시드 LTA4를 생성하는 탈수이다. LTA4는 LTA4 하이드롤라아제를 통해 LTB4로 전환되거나, LTC4 합성효소에 의해 매개되는 글루타티온과의 컨쥬게이션을 통해 LTC4로 전환된다. 아미드 결합 분해는 LTC4를 LTD4로 전환시키고, 이후 LTE4로 전환시킨다. 최초 산화 단계는 5-LO 및 막 결합 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP) 둘 모두의 밀접한 관련을 필요로 하는 과정이다. FLAP 또는 5-LO의 억제는 모든 류코트리엔 생성을 억제시킨다. LTB4는 G 단백질 커플링된 수용체(GPCR) BLT1 및 BLT2에 대한 리간드이고, 둘 모두의 수용체는 염증 반응에서 화학주성 및 세포 자극과 관련된다. 기관지수축, 기도 부종 및 점액 과다분비는 시스테이닐 류코트리엔(cysLT) LTC4, LTD4 및 LTE4의 작용의 결과이다. LTD4 및 LTE4 둘 모두는 cysLT1 수용체에 대한 리간드이다.Leukotriene (LTs) is a class of proinflammatory lipid mediators derived from arachidonic acid that play an important role in many biological processes. Arachidonic acid is converted to leukotriene A 4 (LTA 4 ) in a two step process mediated by the enzyme 5-lipoxygenase (5-LO). The first step is oxidation of arachidonic acid to form 5 (S) -hydroperoxy-6,8,11,14 (E, Z, Z, Z) -eicosatetraenoic acid (5-HPETE), and then unstable. Dehydration to produce epoxide LTA 4 . LTA 4 is converted to LTB 4 via LTA 4 hydrolase or to LTC 4 through conjugation with glutathione mediated by LTC 4 synthase. Amide linkage cleavage converts LTC 4 to LTD 4 and then to LTE 4 . The initial oxidation step is a process that requires close involvement of both 5-LO and membrane bound 5-lipoxygenase activating protein (FLAP). Inhibition of FLAP or 5-LO inhibits all leukotriene production. LTB 4 is a ligand for the G protein coupled receptor (GPCR) BLT 1 and BLT 2 , both receptors involved chemotactic and cellular stimulation in the inflammatory response. Bronchoconstriction, airway edema and mucus hypersecretion are the result of the action of cysteinyl leukotriene (cysLT) LTC 4 , LTD 4 and LTE 4 . Both LTD 4 and LTE 4 are ligands for the cysLT 1 receptor.
류코트리엔은 호흡기 및 심혈관 질병의 발병기전과 관련된 염증의 지질 매개체이다. 면역 복합체에 의한 세포 활성화 및 다른 염증성 자극은 세포내 칼슘의 증가, 및 세포질로부터 핵막으로의 세포질 포스포리파아제 A2(cPLA2) 및 5-리폭시게나아제(5-LO)의 전위를 발생시킨다. 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP)의 존재하에서, cPLA2에 의해 핵막으로부터 방출된 아라키돈산(AA)은 5-(S)-히드로퍼옥시-6,8,11,14-에이코사테트라에노산(5-HpETE) 및 이후 류코트리엔 A4(LTA4)로의 전환을 위해 5-LO로 전달된다. 5-LO와 FLAP의 막 상호작용은 류코트리엔 생합성에서 필수적이다. FLAP은 MAPEG(에이코사노이드 및 글루타티온 대사 중의 막 결합 단백질) 상과에 속하는 통합 막 단백질이다. 다른 MAPEG와는 대조적으로, FLAP는 효소 활성을 가지거나 글루타티온에 의해 기능적으로 조절되는 것으로 밝혀지지 않았다.Leukotriene is a lipid mediator of inflammation associated with the pathogenesis of respiratory and cardiovascular diseases. Cell activation and other inflammatory stimuli by immune complexes result in an increase in intracellular calcium and the translocation of cytoplasmic phospholipase A 2 (cPLA 2 ) and 5-lipoxygenase (5-LO) from the cytoplasm to the nuclear membrane. In the presence of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP), the arachidonic acid (AA) released from the nuclear membrane by cPLA 2 is applied to 5- (S) -hydroperoxy-6,8,11,14-eicosatetra. It is delivered to 5-LO for conversion to no acid (5-HpETE) and then to leukotriene A 4 (LTA 4 ). Membrane interaction of 5-LO with FLAP is essential for leukotriene biosynthesis. FLAP is an integrated membrane protein belonging to the MAPEG (membrane binding protein in eicosanoid and glutathione metabolism) superfamily. In contrast to other MAPEGs, FLAP has not been found to have enzymatic activity or be functionally regulated by glutathione.
류코트리엔은 염증 및 기관지연축의 효능 있는 매개체이다. 류코트리엔은 알레르기 또는 염증 자극에 대한 반응으로 주로 비만 세포, 호산구, 단핵구/대식세포 및 호중구에 의해 생성된다. 류코트리엔의 세포 합성을 위해, 5-리폭시게나아제는 비막(nonmembrane) 구획(세포질 또는 핵질(nucleosol))으로부터 막(핵 또는 소포체)으로 전위되어, FLAP와 상호작용한다. FLAP는 포스포리파아제에 의해 막 인지질로부터 방출된 아라키돈산을 5-LO로 이동시킨다. 이후, 2단계 반응이 발생하여 아라키돈산을 LTA4로 전환시킨다. LTA4는 세포횡단 대사를 위해 세포로부터 외수송되거나, LTB4 또는 LTC4로 전환될 수 있다. LTC4는 세포로부터 외수송되어 LTD4로 전환되고, 이후 혈액에서 LTE4로 전환된다. LTB4는 BLT1 및 BLT2 수용체를 활성화시키고, 시스테이닐 류코트리엔은 cysLT1 및 cysLT2 수용체(혹은 cysLT3 수용체)를 활성화시킨다.Leukotriene is an effective mediator of inflammation and bronchospasm. Leukotriene is produced primarily by mast cells, eosinophils, monocytes / macrophages and neutrophils in response to allergic or inflammatory stimuli. For cell synthesis of leukotriene, 5-lipoxygenase is translocated from the nonmembrane compartment (cytoplasm or nucleosol) to the membrane (nucleus or endoplasmic reticulum) and interacts with FLAP. FLAP transfers arachidonic acid released from membrane phospholipids by phospholipase to 5-LO. Thereafter, a two-step reaction takes place to convert the arachidonic acid to LTA 4 . LTA 4 can be exported from cells for transmembrane metabolism or converted to LTB 4 or LTC 4 . LTC 4 is transported out of the cell and converted to LTD 4 , and then to LTE 4 in the blood. LTB 4 activates the BLT 1 and BLT 2 receptors, and cysteinyl leukotrienes activate the cysLT 1 and cysLT 2 receptors (or cysLT 3 receptors).
시스테이닐 류코트리엔 매개 인간 기관지수축은 cysLT1 수용체 활성화에 의해 발생하고, cysLT1 및 cysLT2 수용체 둘 모두는 비만 세포, 호산구 및 단핵구를 포함하는 알레르기 염증과 관련된 세포에 존재한다.Cysteinyl leukotriene mediated human bronchial contraction occurs by cysLT 1 receptor activation, and both cysLT 1 and cysLT 2 receptors are present in cells associated with allergic inflammation, including mast cells, eosinophils and monocytes.
다수의 경구 활성 약물은 류코트리엔 경로에 영향을 미친다. 몬테루카스트(montelukast)는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 프란루카스트(pranlukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)는 천식 및 알레르기 비염의 치료에 사용되는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 이러한 약물은 cysLT1 수용체를 길항시키나, cysLT2 또는 LTB4 수용체를 길항시키지 않는다. 상기 cysLT1 수용체 길항제를 이용한 임상 연구는 시스테이닐 류코트리엔이 알레르겐 유도 폐용적 저하(초기 및 후기 단계) 뿐만 아니라 만성 천식의 중요한 매개체임을 입증한다. 한 5-리폭시게나아제 억제제인 질류톤(zileuton)은 만성 천식에서 임상 효능을 나타내지만, 알레르겐 공격 연구에서는 효과적이지 않다.Many orally active drugs affect the leukotriene pathway. Montelukast is a leukotriene receptor antagonist. Franlukast and zafirlukast are leukotriene receptor antagonists used to treat asthma and allergic rhinitis. Such drugs antagonize the cysLT 1 receptor but do not antagonize the cysLT 2 or LTB 4 receptor. Clinical studies using these cysLT 1 receptor antagonists demonstrate that cysteinyl leukotrienes are important mediators of chronic asthma as well as allergen-induced lung volume reduction (early and late stages). One 5-lipoxygenase inhibitor, zileuton, has clinical efficacy in chronic asthma, but is not effective in allergen challenge studies.
임상 시험에서의 3개의 FLAP 억제제(MK-0591, MK-866 및 BAYX-1005)는 알레르겐 유도 폐용적 저하의 초기 및 후기 단계에 대한 효능을 나타낸다. MK-0591는 또한 만성 천식 연구에서 효능을 나타낸다.Three FLAP inhibitors (MK-0591, MK-866 and BAYX-1005) in clinical trials show efficacy at early and late stages of allergen induced lung volume lowering. MK-0591 also shows efficacy in chronic asthma studies.
베타-효능제 및 코르티코스테로이드와 같은 흡입 약물은 효과적이고 전신 노출을 최소화시킬 수 있으나, 상기 약물 전달 장치와의 환자 순응성은 덜 최적이다. 또한, 흡입용 스테로이드를 사용하는 환자는, 예를 들어, 아동에서 성장이 지연될 수 있거나, 성인에서 백내장이 유도될 수 있다.Inhalation drugs such as beta-agonists and corticosteroids are effective and can minimize systemic exposure, but patient compliance with the drug delivery device is less optimal. In addition, patients using inhaled steroids may, for example, delay growth in children or cataracts may be induced in adults.
화합물 1은 류코트리엔 경로의 초기 단계, 즉, 5-리폭시게나아제 활성화를 차단하는 효능 있는 FLAP 억제제이다. 화합물 1은 시험관내 및 경구 투여 후에 약리학적으로 활성이며, 비임상 연구에서 잘 용인된다. 또한, 이는 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 형성을 억제하므로, 화합물 1은 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제에 비해 추가의 임상적 이점을 제공한다.
류코트리엔 합성 경로에서의 FLAP의 역할은 유의한데, 이는 5-리폭시게나아제와 협력하여 FLAP가 류코트리엔의 합성을 위한 경로에서 첫번째 단계를 수행하기 때문이다. 따라서, FXAP 억제는, 예를 들어, 혈관 및 염증 질환, 증식 질병, 호흡기 및 비암성 질환을 포함하는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 치료에 유용한 화합물에 대한 표적을 제공한다. FLAP 억제제는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.The role of FLAP in the leukotriene synthesis pathway is significant because, in cooperation with 5-lipoxygenase, FLAP takes the first step in the pathway for the synthesis of leukotriene. Thus, FXAP inhibition provides a target for compounds useful in the treatment of leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases or disorders, including, for example, vascular and inflammatory diseases, proliferative diseases, respiratory and noncancerous diseases. FLAP inhibitors are useful for the treatment of leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases or disorders.
본원에는 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 약학적 조성물, 및 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 이용한 치료 방법, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제형화시키는 방법, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 방법, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 이용한 치료 전략, 및 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 이용한 약리학적 전략이 기재된다.A composition comprising a compound of
"화합물 1" 또는 "3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로판산"은 하기 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물을 포함함), 비정질 상, 부분적 결정질 및 결정질(모든 다형태를 포함함), 프로드러그, 대사물 및 N-옥사이드를 의미한다:"
"화합물 2" 또는 "소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트"는 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로판산의 소듐염, 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물을 포함함), 비정질 상, 부분적 결정질 및 결정질(모든 다형태를 포함함), 프로드러그, 대사물 및 N-옥사이드를 의미한다."
소듐 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트(화합물 2로도 공지됨)는 하기 구조를 갖는다:Sodium 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropionate (also known as compound 2) has the structure:
화합물 1은 2개의 염기성 부위(피리디닐기) 및 1개의 산성 부위(카르복실산)를 함유한다. 광범위한 염이 형성된다. 화합물 1의 염은 하기를 포함한다:
A) 화합물 1의 카르복실산의 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리금속 이온(예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘), 알칼리토 이온(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 암모늄 양이온(NH4 +)에 의해 대체되어 형성된 염;A) The acidic protons of the carboxylic acid of
B) 화합물 1과, 알킬아민, 예를 들어, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하는 약학적으로 허용되는 유기 염기를 반응시켜 형성된 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염;B)
C) 화합물 1과 산부가염을 제공하는 약학적으로 허용되는 산(약학적으로 허용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등을 포함함), 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸 아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 반응시켜 형성된 염.C) A pharmaceutically acceptable acid that provides
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 활성의 약학적 성분(API)을 포유류에 투여하기에 적합한 형태로 가공하는 것을 허용하는, 담체, 희석제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 등과 같은 물질을 의미한다. 한 양태에서, 포유류는 인간이다. 약학적으로 허용되는 부형제는 화합물(즉, API)의 요망되는 생물학적 활성 또는 요망되는 특성을 실질적으로 파괴하지 않고, 비교적 비독성인 물질을 의미하며, 상기 실질적 비독성은, 즉, 상기 물질이 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 상기 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여되는 것을 의미한다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a carrier, diluent, stabilizer, dispersant, suspending agent, thickener that allows processing of an active pharmaceutical ingredient (API) into a form suitable for administration to a mammal. It means such a substance. In one embodiment, the mammal is a human. Pharmaceutically acceptable excipients refer to substances that are relatively non-toxic and do not substantially destroy the desired biological activity or desired properties of the compound (ie API), wherein the substantially non-toxic means that the substance is not desired. Non-induced biological effects, or administered to a subject without interacting in any detrimental manner with any component of the composition containing the substance.
"활성의 약학적 성분" 또는 API는 요망되는 생물학적 활성 또는 요망되는 특성을 지니는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, API는 화합물 1이다. 일부 구체예에서, API는 화합물 2이다."Active pharmaceutical ingredient" or API means a compound having the desired biological activity or desired properties. In some embodiments, the API is
화합물 1과 관련하여 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되는 포유류에 유의한 자극을 야기시키지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 파괴하지 않는 화합물 1의 염을 의미한다.The term “pharmaceutically acceptable salts” in the context of
약학적으로 허용되는 염의 언급은 용매 첨가 형태(용매화물)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 이는 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 메틸 터트-부틸 에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴 등을 이용한 결정 형성(결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의함)의 과정 동안 형성된다. 한 양태에서, 용매화물은 클래스 3 용매(들)을 이용하여 형성되나, 이에 제한되지는 않는다. 용매의 범주는, 예를 들어, 인간사용을 위한 약물의 등록을 위한 기술적 조건의 국제조화기구(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)의 간행물["Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 규정되어 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올화합물이 형성된다. 한 구체예에서, 화합물 1의 용매화물 또는 이의 염은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 또한, 화합물 1 또는 이의 염은 용매화되지 않은 형태로 존재한다.Reference to pharmaceutically acceptable salts should be understood to include solvent addition forms (solvates). Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent, which crystallization (crystallization) using pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, methyl tert-butyl ether, isopropanol, acetonitrile and the like , Solid to solid or by crystalline internal transformation). In one embodiment, solvates are formed using, but not limited to,
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합시킴으로써 생성된 생성물을 의미하고, 이는 활성 성분의 고정된 조합물 및 고정되지 않은 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 및 공동-작용제(co-agent)가 단일한 존재물 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "고정되지 않은 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 및 공동-작용제가 별개의 존재물로 동시에, 함께 또는 특별한 개재 시간 제한이 없이 순차적으로 환자에 투여되는 것을 의미하고, 상기 투여는 환자의 체내에 2개 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 고정되지 않은 조합물은 또한 칵테일(cocktail) 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.As used herein, the term "pharmaceutical combination" means a product produced by mixing or combining one or more active ingredients, which includes both fixed and unfixed combinations of active ingredients. The term “fixed combination” means that the active ingredient, eg,
용어 "약학적 조성물"은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 다른 화학적 성분, 예를 들어, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 부형제 등의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 포유류로의 화합물의 투여를 촉진한다.The term "pharmaceutical composition" refers to a mixture of
본원에서 사용되는 작용제의 조합물의 투여는 단일한 조성물, 또는 하나 이상의 작용제가 하나 이상의 다른 작용제와 별개로 투여되는 조합 요법에 기재된 작용제의 투여를 포함한다.Administration of a combination of agents as used herein includes the administration of an agent described in a single composition, or a combination therapy in which one or more agents are administered separately from one or more other agents.
형태 및 상Form and phase
2개 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력인 다형성은 결정 격자 내의 분자의 다양한 배열 및/또는 형태를 가능하게 한다. 이러한 배열은 물질 및 부형제의 물리화학, 제형 및 가공 파라미터뿐만 아니라 저장 기간 또는 안정성에 현저히 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 다형태는 또한 개선된 용해도를 제공하고, 개선된 용해 속도를 제공한다. 열용량, 자유 에너지 및 화학 전위, 증기압, 용해도, 및 열역학 활성과 같은 열역학적 특성뿐만 아니라 용해 속도 및 안정화도와 같은 동역학적 특성이 다형태에서 상이하다. 본원에는 화합물 2의 다형태를 포함하는 조성물이 제공된다.Polymorphism, the ability of a material to exist in two or more crystalline phases, enables various arrangements and / or forms of molecules in the crystal lattice. This arrangement can significantly affect the physicochemistry, formulation and processing parameters of the materials and excipients as well as the shelf life or stability. In general, polymorphisms also provide improved solubility and provide improved dissolution rates. The thermodynamic properties, such as heat capacity, free energy and chemical potential, vapor pressure, solubility, and thermodynamic activity, as well as the dynamic properties, such as dissolution rate and stability, differ in polymorphism. Provided herein is a composition comprising a polymorph of
본원에는 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과의 순도를 갖는, 활성의 약학적 성분(API)인 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에는 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과의 순도를 갖는, 활성의 약학적 성분(API)인 화합물 2가 제공된다.
화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다양한 형태가 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 형태 중 임의의 것은 약학적 조성물의 제조에 이용된다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 용매화물의 형태는 비정질, 부분적 결정질, 결정질, 분쇄된 형태, 및 나노입자 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 결정질은 다형태로 공지되어 있다. 다형태는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 특정 구체예에서, 다형태는 보통 다양한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정질, 광학 및 전기 특성, 안정성 및/또는 용해도를 갖는다. 결정 형성 용매, 결정 형성(결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의함) 속도 및/또는 저장 온도와 같은 다양한 인자가 특정 다형태가 제조되도록 한다.Provided herein are various forms of
일부 구체예에서, 화합물 2는 메틸-t-부틸-에테르로부터 침전된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 메틸-t-부틸-에테르로부터 결정 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 아세토니트릴로부터 결정 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 이소프로판올로부터 결정 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 디메틸술폭시드로부터 결정 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 메틸-t-부틸-에테르/물로부터 결정 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 결정 형성되고, 용매화된다. 특정 구체예에서, 용매화물은 물, MTBE 또는 이의 조합물을 포함한다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 탈용매화된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 2는 결정체이다.In some embodiments,
본원에는 화합물 2의 다형태가 제시된다. 한 구체예에서, 본원에는 화합물 2의 다형태가 기재되고, 여기서 상기 다형태는 비정질 또는 결정체이다. 한 구체예에서, 화합물 2의 다형태는 비정질이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2의 다형태는 결정질이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2의 다형태는 결정질이고, 용매화된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2의 다형태는 결정질이고, 탈용매화된다.Provided herein is a polymorph of
비정질 상 AAmorphous Phase A
일부 구체예에서, 화합물 2는 비정질 상 A이다. 도 3은 비정질 화합물 2의 XRPD 패턴을 예시한다. 특정 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는 하기로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:In some embodiments,
(1a) 결정화도의 결핍을 나타내는 XRPD 패턴;(1a) an XRPD pattern indicating a lack of crystallinity;
(2a) 시차주사열량계(DSC)에 의해 관찰되는 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열;(2a) one or more endotherms and one or more exotherms observed by a differential scanning calorimeter (DSC);
(3a) 약 127℃의 유리 전이 온도;(3a) a glass transition temperature of about 127 ° C .;
(4a) 약 155℃에서의 용융점, 이후 약 200℃에서의 재결정화 사건, 이후 약 288℃ 내지 약 295℃에서의 두번째 용융점;(4a) a melting point at about 155 ° C., then a recrystallization event at about 200 ° C., then a second melting point at about 288 ° C. to about 295 ° C .;
(5a) 약 200℃를 초과하여 가열하는 경우에 결정질로의 상 변화(여기서, 약 200℃ 초과에서 형성되는 결정질은 도 9에 기재된 XRPD 패턴 중 어느 하나의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 함);(5a) Phase change to crystalline when heated above about 200 ° C., wherein the crystalline formed above about 200 ° C. is characterized by an XRPD pattern substantially similar to any of the patterns of XRPD described in FIG. 9 . box);
(6a) 도 12에 기재된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA;(6a) DSC or TGA substantially similar to that described in FIG. 12 ;
(5a) 흡습성; 및/또는(5a) hygroscopicity; And / or
(6a) 화학적 안정성(1개월 이상 동안, 5℃, 25℃/60% RH, 및/또는 40℃/75% RH).(6a) chemical stability (5 ° C., 25 ° C./60% RH, and / or 40 ° C./75% RH for at least 1 month).
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는 (1a) 내지 (6a)로부터 선택된 2개 이상의 특성을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는 (1a) 내지 (6a)로부터 선택된 3개 이상의 특성을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는 (1a) 내지 (6a)로부터 선택된 4개 이상의 특성을 갖는다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (1a) 결정화도의 결핍을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (2a) 시차주사열량계(DSC)에 의해 관찰되는 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열을 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (3a) 약 127℃의 유리 전이 온도를 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (4a) 약 155℃에서의 용융점, 이후 약 200℃에서의 재결정화 사건, 이후 약 288℃ 내지 약 295℃에서의 두번째 용융점을 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (5a) 약 200℃를 초과하여 가열하는 경우에 결정질로의 상 변화(여기서, 약 200℃ 초과에서 형성되는 결정질은 도 9에 기재된 XRPD 패턴 중 어느 하나의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 함)를 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, amorphous phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (6a) 도 12에 기재된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA를 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, amorphous phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (5a) 흡습성을 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
일부 구체예에서, 화합물 2의 비정질 상 A는, (6a) 화학적 안정성을 갖는 것으로 규정된다.In some embodiments, Amorphous Phase A of
다형태Polymorphic 형태 B Form B
한 양태에서, 본원에는 하기로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 제공된다:In one aspect, provided herein is crystalline B of
(1b) 도 2에 기재된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;(1b) an XRPD pattern substantially similar to that described in FIG. 2 ;
(2b) 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 약 21.9°2-세타 및 약 22.1°2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;(2b) XRPD pattern with peaks at about 6.6 ° 2-theta, about 8.1 ° 2-theta, about 19.7 ° 2-theta, about 21.0 ° 2-theta, about 21.9 ° 2-theta, and about 22.1 ° 2-theta ;
(3b) 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE) 또는 이소프로판올로부터 수득된 화합물 2의 결정에 대한 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;(3b) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to the XRPD pattern for the crystal of
(4b) 시차주사열량계(DSC)에 의해 관찰되는 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열;(4b) one or more endotherms and one or more exotherms observed by a differential scanning calorimeter (DSC);
(5b) 약 180℃를 초과하여 가열하는 경우에 두번째 결정질로의 상 변화(여기서, 약 180℃ 초과에서 형성되는 두번째 결정질은 도 11에 기재된 XRPD 패턴 중 어느 하나의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 함);(5b) Phase change to second crystalline when heated above about 180 ° C., where the second crystalline formed above about 180 ° C. produces an XRPD pattern substantially similar to any of the patterns of XRPD described in FIG. 11 . Features);
(6b) 흡습성; 및/또는(6b) hygroscopic; And / or
(7b) GVS 실험의 완전한 수착/탈착 주기 후의 결정화도의 상실.(7b) Loss of crystallinity after the complete sorption / desorption cycle of the GVS experiment.
일부 구체예에서, (1b) 내지 (7b)로부터 선택된 2개 이상의 특성을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, (1b) 내지 (7b)로부터 선택된 3개 이상의 특성을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, (1b) 내지 (7b)로부터 선택된 4개 이상의 특성을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is crystalline B of
일부 구체예에서, (1b) 도 2에 기재된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is crystalline B of
일부 구체예에서, (2b) 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 약 21.9°2-세타 및 약 22.1°2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, (2b) at about 6.6 ° 2-Theta, about 8.1 ° 2-Theta, about 19.7 ° 2-Theta, about 21.0 ° 2-Theta, about 21.9 ° 2-Theta, and about 22.1 ° 2-Theta Provided herein is Crystalline B of
일부 구체예에서, (3b) 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE) 또는 이소프로판올로부터 수득된 화합물 2의 결정에 대한 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, (3b) Crystalline B of
일부 구체예에서, (4b) 시차주사열량계(DSC)에 의해 관찰되는 하나 이상의 흡열 및 하나 이상의 발열을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is crystalline B of
일부 구체예에서, (5b) 약 180℃를 초과하여 가열하는 경우에 두번째 결정질로의 상 변화(여기서, 약 180℃ 초과에서 형성되는 두번째 결정질은 도 11에 기재된 XRPD 패턴 중 어느 하나의 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 함)를 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, (5b) a phase change to a second crystalline when heated above about 180 ° C., where the second crystalline formed above about 180 ° C. is substantially equivalent to the pattern of any of the XRPD patterns described in FIG. 11 . Crystalline B of
일부 구체예에서, (6b) 흡습성의 특성을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is crystalline B of
일부 구체예에서, (7b) GVS 실험의 완전한 수착/탈착 주기 후의 결정화도의 상실을 갖는 화합물 2의 결정질 B가 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is crystalline B of
일부 구체예에서, 형태 B는 MTBE 또는 이소프로판올로부터 결정화된다. 일부 구체예에서, 형태 B는 이소프로판올로부터 결정화된다. 일부 구체예에서, 형태 B는 MTBE 용액으로부터 수득되고, 여기서 양성자성 공용매(예를 들어, 물 또는 에탄올)가 결정 형성(결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의함) 동안 존재한다. 일부 구체예에서, 형태 B는 양성자성 용매, 비제한적인 예로, 이소프로판올로부터의 결정 형성에 의해 수득된다. 일부 구체예에서, 형태 B는 형태 B 결정으로부터 양성자성 용매의 제거(탈수)에 의해 형태 C로 전환된다.In some embodiments, Form B is crystallized from MTBE or isopropanol. In some embodiments, Form B is crystallized from isopropanol. In some embodiments, Form B is obtained from an MTBE solution, where protic cosolvents (eg, water or ethanol) are present during crystal formation (by crystallization, solid to solid conversion or crystalline internal transformation). In some embodiments, Form B is obtained by crystal formation from a protic solvent, including but not limited to isopropanol. In some embodiments, Form B is converted to Form C by removal (dehydration) of the protic solvent from the Form B crystals.
다형태Polymorphic 형태 C Form C
일부 구체예에서, 결정체 화합물 2는 다형태 형태 C로 존재한다. 화합물 2의 다형태 형태 C는 하기로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다:In some embodiments,
(1c) 도 1에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;(1c) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to that described in FIG. 1 ;
(2c) 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;(2c) an XRPD pattern with peaks at about 17.2 ° 2-Theta, about 18.4 ° 2-Theta, about 19.1 ° 2-Theta, about 20.8 ° 2-Theta, and about 23.8 ° 2-Theta;
(3c) 약 290℃ 내지 약 295℃에서의 단일한 용융점;(3c) a single melting point at about 290 ° C. to about 295 ° C .;
(4c) 도 15에 기재된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA;(4c) DSC or TGA substantially similar to that described in FIG. 15 ;
(5c) 물리적 및 화학적 안정성(1개월 이상 동안 5℃, 25℃/60% RH, 및/또는 40℃/75% RH);(5c) physical and chemical stability (5 ° C., 25 ° C./60% RH, and / or 40 ° C./75% RH for at least 1 month);
(6c) 비-흡습성;(6c) non-hygroscopic;
(7c) 도 19에 기재된 것과 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼; 및/또는(7c) an IR spectrum substantially similar to that described in FIG. 19 ; And / or
(8c) 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE) 또는 아세토니트릴로부터 수득된 화합물 2의 결정에 대한 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴.(8c) X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to the XRPD pattern for the crystal of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는 (1c) 내지 (8c)로부터 선택된 2개 이상의 특성을 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는 (1c) 내지 (8c)로부터 선택된 3개 이상의 특성을 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는 (1c) 내지 (8c)로부터 선택된 4개 이상의 특성을 갖는다. 특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는 (1c) 내지 (8c)로부터 선택된 5개 이상의 특성을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (1c) 도 1에 기재된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (2c) 약 17.2°2-세타, 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (3c) 약 290℃ 내지 약 295℃에서의 단일한 용융점을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (4c) 도 15에 기재된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA를 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (5c) 물리적 및 화학적 안정성(1개월 이상 동안 5℃, 25℃/60% RH, 및/또는 40℃/75% RH)을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (6c) 비-흡습성을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (7c) 도 19에 기재된 것과 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 화합물 2의 다형태 형태 C는, (8c) 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE) 또는 아세토니트릴로부터 수득된 화합물 2의 결정에 대한 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.In certain embodiments, Polymorph Form C of
특정 구체예에서, 다형태 형태 C는 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로부터 형성된다. 또 다른 양태에서, 다형태 형태 C는 아세토니트릴로부터 형성된다.In certain embodiments, polymorphic Form C is formed from methyl tert-butyl ether (MTBE). In another embodiment, polymorph Form C is formed from acetonitrile.
특정 구체예에서, 형태 C는 형태 B 결정으로부터 양성자성 용매의 제거(탈수)에 의해 수득된다.In certain embodiments, Form C is obtained by removal of deprotic solvent (dehydration) from Form B crystals.
본원에 기재된 바와 같이, XRPD 패턴은 (a) 지멘스(Siemens) D5000 회절계; 또는 (b) 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 회절계를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 방식으로 수득된다. 특정 구체예에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선(40kV, 40 mA), θ-θ 각도계, V20의 발산(divergence) 및 수광 슬릿(receiving slit), 흑연 이차 단색발광기 및/또는 신틸레이션 계수기를 이용하여 지멘스 D5000 회절계에서 수득된다. 또 다른 특정 구체예에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선(40kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 단계, 자동-샘플 위치결정을 위한 레이저 비디오 현미경, 하이스타(HiStar) 2차 영역 검출기, 0.3 mm의 핀홀 조준기와 커플링된 괴벨(Goebel) 다층 거울, 약 4 mm의 빔 발산, θ-θ 연속 스캔 모드, 20 cm의 샘플 검출기 거리, 3.2°-29.7°의 효과적인 2θ 범위 및/또는 약 120초 동안의 X-선 빔에 대한 샘플 노출을 이용하여 브루커 AXS C2 GADDS 회절계에서 수득된다.As described herein, the XRPD pattern includes (a) a Siemens D5000 diffractometer; Or (b) a Bruker AXS C2 GADDS diffractometer, but is obtained in any manner. In certain embodiments, the XRPD pattern is a Siemens using Cu Kα radiation (40 kV, 40 mA), θ-θ goniometer, divergence and receiving slit of V20, graphite secondary monochromator and / or scintillation counter Obtained in a D5000 diffractometer. In another specific embodiment, the XRPD pattern comprises Cu Kα radiation (40 kV, 40 mA), automated XYZ steps, laser video microscope for auto-sample positioning, HiStar secondary region detector, 0.3 mm pinhole Goebel multilayer mirror coupled with aimer, beam divergence of about 4 mm, θ-θ continuous scan mode, sample detector distance of 20 cm, effective 2 θ range of 3.2 ° -29.7 ° and / or for about 120 seconds Sample exposure to an X-ray beam of is obtained on a Bruker AXS C2 GADDS diffractometer.
본원에 기재된 바와 같이, 용융점은 고온현미경(hot stage microscopy, HSM) 또는 시차주사열량계(DSC)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 방식으로 결정될 수 있다. 특정 구체예에서, 고온현미경은 약 10℃/분 내지 약 20℃/분의 속도로 주위 온도로부터 가열하는, 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) MTFP82HT 고온-스테이지와 결합된 레이카(Leica) LM/DM 편광현미경이다. 특정 구체예에서, DSC 측정치는, (a) TA 인스트루먼트(Instrument) Q1000; 또는 (b) 메틀러(Mettler) DSC 823e를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 방식으로 수득된다. 특정 구체예에서, TA 인스트루먼트 Q1000은 확인된 인듐, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 샘플, 핀-홀 알루미늄 팬, 약 25℃로부터 350℃로의 약 10℃/분의 가열 속도, 약 50 mL/분의 질소 퍼지 속도를 이용하여 에너지 및 온도에 대해 교정되고, 이는 기계 제어 소프트웨어로서 써멀 어드밴티지(Thermal Advantage) v4.6.6을 이용하고/하거나, 데이터 분석 소프트웨어로서 유니버셜 어낼리시스(Universal Analysis) v4.3A를 이용한다. 다른 특정 구체예에서, 메틀러(Mettler) DSC 823e는 확인된 인듐, 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 샘플, 핀-홀 알루미늄 팬, 25℃로부터 350℃로의 약 10℃/분의 가열 속도, 약 50 mL/분의 질소 퍼지 속도를 이용하여 에너지 및 온도에 대해 교정되고/되거나, 이는 기계 제어 및 데이터 분석 소프트웨어로서 STARe v9.01을 이용한다.As described herein, the melting point can be determined in any manner including, but not limited to, hot stage microscopy (HSM) or differential scanning calorimetry (DSC). In certain embodiments, the microscopy is a Leica LM / combined with a Mettler-Toledo MTFP82HT hot-stage, which heats from ambient temperature at a rate of about 10 ° C./min to about 20 ° C./min. DM polarized light microscope. In certain embodiments, the DSC measurement is determined by: (a) TA Instrument Q1000; Or (b) Mettler DSC 823e, but is obtained in any manner. In certain embodiments, the TA instrument Q1000 is identified indium, about 0.5 mg to about 3 mg of sample, pin-hole aluminum pan, heating rate of about 25 ° C. to 350 ° C., about 10 ° C./min, about 50 mL / min Is calibrated for energy and temperature using a nitrogen purge rate of 10%, which uses Thermal Advantage v4.6.6 as the machine control software and / or Universal Analysis v4.3A as the data analysis software. Use In another specific embodiment, the Mettler DSC 823e is an indium identified, about 0.5 mg to about 3 mg of a sample, a pin-hole aluminum pan, a heating rate of about 10 ° C./min from 25 ° C. to 350 ° C., about Calibrated for energy and temperature using a nitrogen purge rate of 50 mL / min, and / or using STARe v9.01 as machine control and data analysis software.
FLAPFLAP 억제제의 합성 Synthesis of Inhibitors
화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법이 본원에 기재된다.Described herein are methods of preparing
화합물 1의 합성은 2-클로로메틸-5-메틸-피리딘 히드로클로라이드 및 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르의 제조(구조 2-4, 반응식 2)와 함께 시작한다. 2-클로로메틸-5-메틸-피리딘 히드로클로라이드의 제조는 반응식 1에 개설되어 있다.Synthesis of
반응식 1. 2-
2,5-디메틸피리딘의 산화는 2,5-디메틸피리딘 N-옥사이드를 발생시킨다. 2,5-디메틸피리딘 N-옥사이드에 대한 아세트산 무수물, 이후 염기, 예를 들어, 수산화나트륨의 처리는 (5-메틸-피리딘-2-일)-메탄올을 발생시킨다. 이후, (5-메틸-피리딘-2-일)-메탄올에 티오닐 클로라이드가 처리되어, 2-클로로메틸-5-메틸-피리딘 히드로클로라이드가 생성된다.Oxidation of 2,5-dimethylpyridine results in 2,5-dimethylpyridine N-oxide. Treatment of acetic anhydride, followed by a base such as sodium hydroxide to 2,5-dimethylpyridine N-oxide, results in (5-methyl-pyridin-2-yl) -methanol. The (5-methyl-pyridin-2-yl) -methanol is then treated with thionyl chloride to yield 2-chloromethyl-5-methyl-pyridine hydrochloride.
5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르는 반응식 2에 개설된 바와 같이 제조된다. 5-tert-butylsulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic acid alkyl ester is prepared as outlined in
반응식 2: 5-터트-Scheme 2: 5-tert 부틸설파닐Butylsulfanyl -2,2-디메틸-4-옥소--2,2-dimethyl-4-oxo- 펜탄산Pentanic acid 알킬Alkyl 에스테르의 제조 Preparation of ester
구조(2-1)(여기서, R1은 알킬임)의 알킬 이소부티레이트는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 이후 2,3-디클로로-1-프로펜으로 처리되어, 구조(2-2)의 4-클로로-2,2-디메틸-펜트-4-엔산 알킬 에스테르가 생성된다. 한 양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R1은 에틸이다. 구조(2-2)의 4-클로로-2,2-디메틸-펜트-4-엔산 알킬 에스테르에 브롬이 처리되어, 구조(2-3)의 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르가 생성된다. 구조(2-3)의 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르에 염기의 존재하에서 2-메틸-2-프로판티올이 처리되어, 구조(2-4)의 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르가 생성된다.Alkyl isobutyrate of structure 2-1 , wherein R 1 is alkyl, is treated with lithium diisopropylamide (LDA) followed by 2,3-dichloro-1-propene to give structure ( 2-2 ) 4-chloro-2,2-dimethyl-pent-4-enoic acid alkyl ester of is obtained. In one embodiment, R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. In another embodiment, R 1 is methyl or ethyl. In another embodiment, R 1 is ethyl. Structure (2-2) of 4-chloro-2,2-dimethyl-pent-4-enoic acid alkyl ester to be treated is bromine, 5-bromo-2,2-dimethyl-4-structure (2-3) Oxo-pentanoic acid alkyl esters are produced. Structure (2-3) 5-Bromo-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic is a 2-methyl-2-propane thiol treatment in the presence of a base to the acid alkyl ester, structure (2-4) of 5-tert-butylsulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic acid alkyl ester is produced.
3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로판산(구조(3-5)의 화합물)의 합성이 반응식 3에 개설된다.3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)- The synthesis of 1H-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropanoic acid (compound of structure ( 3-5 )) is outlined in
반응식 3. 화합물 1의
4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드는 염기의 존재하에서 4-브로모벤질 브로마이드와 반응되어, N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드가 생성된다. N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드는 구조(2-4)(여기서, R1은 C1-C6 알킬임)의 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 알킬 에스테르와 반응되어, 구조(3-1)의 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 알킬 에스테르가 생성된다. 한 양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R1은 에틸이다.4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride is reacted with 4-bromobenzyl bromide in the presence of a base to produce N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride do. N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride is a 5-tert of structure ( 2-4 ), wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl. -Butylsulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic acid alkyl ester to react with 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfa of structure ( 3-1 ) Nyl-5-methoxy-1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid alkyl ester is produced. In one embodiment, R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. In another embodiment, R 1 is methyl or ethyl. In another embodiment, R 1 is ethyl.
구조(3-1)의 알킬 에스테르의 탈메틸화는 2-메틸-2-프로판티올 및 알루미늄 클로라이드를 이용하여 수행되며, 이는 구조(3-2)의 알킬 에스테르를 생성시킨다.Demethylation of the alkyl ester of structure ( 3-1 ) is carried out using 2-methyl-2-propanethiol and aluminum chloride, which produces an alkyl ester of structure ( 3-2 ).
브로마이드의 보로네이트 에스테르로의 전환은 비스(피나콜레이토)디보론, 포타슘 아세테이트, 및 팔라듐 촉매로 달성된다. 한 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 이후, 구조(3-3)의 알킬 에스테르는 스즈키(Suzuki) 매개 커플링 조건하에서 5-브로모-2-에톡시피리딘과 커플링되어, 구조(3-4)의 알킬 에스테르가 생성된다. 한 양태에서, 스즈키 매개 커플링 조건은 무기 염기 및 팔라듐 촉매를 포함한다. 한 양태에서, 스즈키 매개 커플링 조건은 탄산칼륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 포함한다.Conversion of bromide to boronate esters is achieved with bis (pinacolato) diboron, potassium acetate, and palladium catalysts. In one embodiment, the palladium catalyst is Pd (dppf) Cl 2 . The alkyl ester of structure ( 3-3 ) is then coupled with 5-bromo-2-ethoxypyridine under Suzuki mediated coupling conditions to yield an alkyl ester of structure ( 3-4 ). In one embodiment, Suzuki mediated coupling conditions include an inorganic base and a palladium catalyst. In one embodiment, Suzuki mediated coupling conditions include potassium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
팔라듐 매개 반응에 사용되는 염기는 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 및 인산칼륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Bases used for palladium mediated reactions are cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, tributylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, acetic acid Potassium, and potassium phosphate.
이후, 구조(3-4)의 알킬 에스테르는 염기로 처리된 후, 2-클로로-5-메틸피리딘 히드로클로라이드로 처리되어, 구조(3-5)의 화합물이 생성된다. 한 양태에서, 염기는 탄산세슘이다.The alkyl ester of structure 3-4 is then treated with a base and then with 2-chloro-5-methylpyridine hydrochloride to give the compound of structure 3-5 . In one embodiment, the base is cesium carbonate.
일부 구체예에서, 구조(3-5)의 화합물은 약 20ppm 미만으로 팔라듐의 양을 감소시키기 위해 정제 수단으로 처리된다. 한 양태에서, 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 수단은 티올 유도체화된 실리카 겔을 포함한다.In some embodiments, the compound of structure 3-5 is treated with purification means to reduce the amount of palladium to less than about 20 ppm. In one embodiment, the purification means for reducing the amount of palladium comprises thiol derivatized silica gel.
한 양태에서, 구조(3-5)의 화합물은 에스테르의 가수분해 전에 분리된다. 또 다른 양태에서, 구조(3-5)의 화합물은 에스테르의 가수분해 전에 분리되지 않는다. 한 양태에서, 구조(3-5)의 화합물을 분리시키는 것은 잔여 팔라듐을 감소시키는 수단을 포함한다. 한 양태에서, 잔여 팔라듐을 감소시키는 수단은 활성탄을 포함한다. 한 추가 구체예에서, 활성탄은 DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ이다. 다른 구체예에서, 잔여 팔라듐을 감소시키는 수단은 유도체화된 실리카 겔을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 잔여 팔라듐을 감소시키는 수단은 티올 유도체화된 실리카 겔을 포함한다.In one embodiment, the compound of structure 3-5 is separated before hydrolysis of the ester. In another embodiment, the compound of structure 3-5 is not separated before hydrolysis of the ester. In one embodiment, separating the compound of structure 3-5 includes means for reducing residual palladium. In one embodiment, the means for reducing residual palladium comprises activated carbon. In a further embodiment, the activated carbon is DARCO ® KB-G, DARCO ® KB-WJ. In another embodiment, the means for reducing residual palladium comprises derivatized silica gel. In another embodiment, the means for reducing residual palladium comprises thiol derivatized silica gel.
한 양태에서, 구조(3-5)의 화합물은 반응식 4에 개설된 바와 같은 2단계 절차를 통해 화합물 2로 전환된다.In one embodiment, the compound of structure 3-5 is converted to
반응식 4. 가수분해 및 염 형성
적합한 용매 중에서의 구조(3-5)의 알킬 에스테르의 LiOH를 이용한 가수분해는, pH 조정 후에, 카르복실산, 화합물 1을 형성시킨다. 이후, 화합물 1은 에탄올 중에서 수산화나트륨으로 처리되어, 화합물 2가 생성된다.Hydrolysis with LiOH of the alkyl ester of structure ( 3-5 ) in a suitable solvent, after pH adjustment, forms carboxylic acid,
한 양태에서, 화합물 2는 1단계 가수분해 및 염 형성 반응을 수행함으로써 고수율 및 고순도로 구조(3-5)의 화합물로부터 제조된다. 한 양태에서, 구조(3-5)의 알킬 에스테르는 반응식 5에 개설된 바와 같이 1단계 절차로 고수율로 화합물 2로 전환된다.In one embodiment,
반응식 5. 1단계 가수분해 및 염 형성
적합한 용매 중에서 구조(3-5)의 알킬 에스테르에 50% 수산화나트륨 수용액이 처리되어, 화합물 2가 형성된다. 한 양태에서, 상기 반응은 가열된다.The alkyl ester of structure 3-5 in a suitable solvent is treated with 50% aqueous sodium hydroxide solution to form
한 양태에서, 화합물 2는 클래스 3 용매로부터 형성(결정화, 고체에서 고체로 변환 또는 결정질 내부 변환에 의함)되거나, 침전된다. 한 양태에서, 화합물 2는 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로부터 형성되거나, 침전된다. 한 양태에서, 화합물 2는 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로부터 결정화된다.In one embodiment,
한 양태에서, 클래스 3 용매로 용매화된 화합물 2의 결정질이 본원에 기재된다. 한 양태에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 터트-부틸 에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다. 한 양태에서, 화합물 2의 결정질은 MTBE로 용매화된다. 한 양태에서, 화합물 2의 결정질은 메틸 터트-부틸 에테르 및 물로 용매화된다.In one aspect, described herein is a crystalline of
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 수산화칼륨으로 처리되어, 포타슘 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트가 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 수산화리튬으로 처리되어, 리튬 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피오네이트가 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 수산화칼슘으로 처리되어, 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로판산의 칼슘염이 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 디시클로헥실아민으로 처리되어, 상응하는 염이 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 N-메틸-D-글루카민으로 처리되어, 상응하는 염이 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 트리스(히드록시메틸)메틸아민으로 처리되어, 상응하는 염이 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 아르기닌으로 처리되어, 상응하는 염이 형성된다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 화합물 1은 용매 중에서 리신으로 처리되어, 상응하는 염이 형성된다.In some embodiments,
특정 술어Specific predicates
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항을 포함하는 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태의 용어는 문맥이 달리 명백히 지정하지 않는 경우 복수의 지시대상을 포함한다. 달리 지정되지 않는 경우, 당 분야의 기술에 속하는 질량분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 유기 합성, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "-를 포함하는" 뿐만 아니라 "-를 포함하다", "-들을 포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용이 제한되지 않는다.Unless stated otherwise, the following terms used in this application, including the specification and claims, have the definitions provided below. As used in the specification and the appended claims, the singular forms “a”, “an” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Unless otherwise specified, conventional methods of mass spectrometry, NMR, HPLC, protein chemistry, organic synthesis, biochemistry, recombinant DNA techniques, and pharmacology, which are within the skill of the art, are used. In this application, the use of “or” means “and / or” unless stated otherwise. In addition, other forms of use, such as the terms "comprising-" as well as "comprises", "comprises" and "comprised", are not limited.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭이다. 알킬기는 "C1-C6 알킬"로 지정될 수 있다. 한 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된다."Alkyl" group means an aliphatic hydrocarbon group. The alkyl moiety is branched, straight chain or cyclic. Alkyl groups may be designated as "C 1 -C 6 alkyl". In one embodiment, alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, ethenyl, propenyl, allyl, butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , Cyclohexyl and the like.
"검출가능한 양"은 표준 분석 방법(예를 들어, 이온 크로마토그래피, 질량분광법, NMR, HPLC, 가스 크로마토그래피, 원소 분석, IR 분광법, 유도결합 플라즈마 분광분석법(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry), USP<231>Method Ⅱ, 등)(ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995) and Q2B Validation of Analytical Procedures : Methodology (November 1996))을 이용하여 측정가능한 양을 의미한다.“Detectable amounts” means standard analytical methods (eg, ion chromatography, mass spectrometry, NMR, HPLC, gas chromatography, elemental analysis, IR spectroscopy, inductively coupled plasma atomic emission spectrometry, USP). Method II, et al. (ICH guidances, Q2A) Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995) and Q2B Validation of Analytical Procedures : Means measurable quantities using Methodology (November 1996).
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 피검체의 전반적인 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 가지지 않는 것을 의미한다.As used herein, the term “acceptable” in connection with a formulation, composition or ingredient means that it does not have a lasting deleterious effect on the overall health of the subject being treated.
본원에서 사용되는 용어 "호흡기 질병"은 호흡과 관련된 기관(organ), 예를 들어, 코, 인후, 후두, 기관(trachea), 기관지 및 폐에 영향을 미치는 질병을 의미한다. 호흡기 질병은 천식, 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동-유도성 천식, 이소캡닉 과호흡증후군, 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 통년성 알레르기 비염, 만성 폐쇄폐병, 예를 들어, 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐고혈압증, 간질성 폐섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “respiratory disease” means a disease that affects the organs associated with breathing, such as the nose, throat, larynx, trachea, bronchus, and lung. Respiratory diseases include asthma, adult respiratory distress syndrome and allergic (exogenous) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, night asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma Asthma, Isocapnic hyperrespiratory syndrome, Child-onset asthma, Adult-onset asthma, Cough-released asthma, Occupational asthma, Steroid-resistant asthma, Seasonal asthma, Seasonal allergic rhinitis, Perennial allergic rhinitis, Chronic obstructive pulmonary disease, for example Chronic bronchitis or Emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and / or airway inflammation and cystic fibrosis and hypoxia.
본원에서 사용되는 용어 "천식"은 어떠한 원인(내인성, 외인성 또는 둘 모두; 알레르기성 또는 비알레르기성)의 기도 압축과 관련된 폐 가스 유입의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 질환을 의미한다. 용어 천식은 원인을 나타내는 하나 이상의 형용사와 함께 사용될 수 있다.The term "asthma" as used herein means any disease of the lungs characterized by changes in lung gas inflow associated with airway compression of any cause (endogenous, exogenous or both; allergic or nonallergic). The term asthma may be used with one or more adjectives indicating the cause.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 질병"은 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 주는 질병을 의미하며, 이는 부정맥; 죽상경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심근 허혈; 심근경색증; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 수족, 기관 또는 조직의 말초 폐색 동맥병증; 뇌, 심장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈후 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 심장판막질환, 심부전, 비정상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 혈관수축을 포함함); 하나의 기관 또는 조직에 제한되는 혈관 이상, 염증 또는 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “cardiovascular disease” means a disease that affects the heart or blood vessels or both, including arrhythmia; Atherosclerosis and its sequelae; angina pectoris; Myocardial ischemia; Myocardial infarction; Heart or vascular aneurysms; Vasculitis, stroke; Peripheral occlusion arterial disease of the limbs, organs or tissues; Post-ischemic reperfusion injury of the brain, heart or other organs or tissues; Endotoxin, surgery or traumatic shock; Hypertension, heart valve disease, heart failure, abnormal blood pressure; shock; Vasoconstriction (including vasoconstriction associated with migraine headaches); Vascular abnormalities, inflammations or dysfunctions limited to one organ or tissue include, but are not limited to.
본원에서 사용되는 용어 "안구 질환"은 눈 또는 눈들 및 잠재적으로는 주위 조직에 또한 영향을 미치는 질병을 의미한다. 안구 질환은 안구 염증, 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 유두 결막염 및 포도막결막염(uveoretinitis)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term "eye disease" refers to a disease that also affects the eye or eyes and potentially surrounding tissue. Ocular diseases include, but are not limited to, eye inflammation, conjunctivitis, retinitis, scleritis, uveitis, allergic conjunctivitis, spring conjunctivitis, papillary conjunctivitis and uveoretinitis.
본원에서 사용되는 용어 "통증"은 중추 또는 말초 통증일 수 있는 급성 또는 만성 통증을 의미한다. 통증은 침해성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증 및 비염증성 통증, 예를 들어, 말초 신경병증 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “pain” means acute or chronic pain, which can be central or peripheral pain. Pain includes, but is not limited to, invasive pain, neuropathic pain, inflammatory pain and non-inflammatory pain, such as peripheral neuropathic pain.
본원에서 사용되는 용어 "피부 질환"은 습진, 건선, 피부 질환, 신경피부염, 소양증, 박탈피부염, 알레르기성 피부염, 천포창 및 과민성 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term "skin disease" includes, but is not limited to, eczema, psoriasis, skin disease, neurodermatitis, pruritis, deprived dermatitis, allergic dermatitis, pemphigus and hypersensitivity reactions.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시키는, 투여되는 작용제의 충분한 양을 의미한다. 상기 결과는 질병의 증상, 증후 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도에 대한 "유효량"은 질병 증후에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용어 "치료적 유효량"은, 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. 유효량은 특정 환자 및 질병 수준에 기초하여 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 약물의 대사, 피검체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 중증도, 및 주치의의 판단의 다양성으로 인해 피검체마다 다양함이 이해된다. 한 구체예에서, 임의의 개별적 환자에서의 적절한 "유효량"은 용량 점증 연구(dose escalation study)와 같은 기술을 이용하여 결정된다.As used herein, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” means a sufficient amount of an agent to be administered that alleviates one or more of the symptoms of the disease or condition being treated. The result can be a reduction and / or alleviation of the symptoms, symptoms or causes of the disease, or any other desired change in the biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound described herein necessary to provide a clinically significant reduction in disease symptoms. The term "therapeutically effective amount" includes, for example, a prophylactically effective amount. An effective amount will be selected based on the specific patient and disease level. It is understood that an "effective amount" or "therapeutically effective amount" varies from subject to subject due to the metabolism of the drug, the age, weight, general condition of the subject, the condition being treated, the severity of the disease being treated, and the variety of judgment of the attending physician. . In one embodiment, the appropriate “effective amount” in any individual patient is determined using techniques such as dose escalation studies.
본원에서 사용되는 용어 "공동투여" 등은 단일 환자로의 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 이는 작용제가 동시에 또는 상이한 시간에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 치료 요법을 포함한다.As used herein, the term “co-administration” and the like is meant to encompass administration of a selected therapeutic agent to a single patient, which includes therapeutic regimens in which the agents are administered by the same or different routes of administration at the same time or at different times.
본원에서 사용되는 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 역가 또는 지속기간에서 요망되는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것에 관해서는, 용어 "향상시키는"은 역가 또는 지속기간에서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 "향상시키는 유효량"은 요망되는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키는데 적합한 양을 의미한다.As used herein, the term "enhancing" or "enhancing" means increasing or extending the desired effect on the titer or duration. Thus, with regard to enhancing the effectiveness of a therapeutic agent, the term "enhancing" means the ability to increase or prolong the effect of another therapeutic agent on the system at a titer or duration. As used herein, “improving effective amount” means an amount suitable to enhance the effectiveness of another therapeutic agent in the desired system.
본원에서 사용되는 용어 "섬유증" 또는 "섬유증 질환"은 급성 또는 만성 염증에 후속하는 질환을 의미하고, 이는 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적과 관련되고, 이는 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개별적 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 특발성 폐섬유증 및 특발성 섬유성 폐포염(cryptogenic fibrosing alveolitis)과 같은 질환을 포함한다.As used herein, the term “fibrosis” or “fibrotic disease” means a disease following acute or chronic inflammation, which is associated with abnormal accumulation of cells and / or collagen, which is associated with the heart, kidneys, joints, lungs or skin. Such as, but not limited to, fibrosis of individual organs or tissues, such as diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis and cryptogenic fibrosing alveolitis.
본원에서 사용되는 용어 "류코트리엔 유도성 매개체"는 세포의 류코트리엔 자극의 과도한 생성으로부터 발생하는, 환자에서 생성될 수 있는 분자, 비제한적인 예로, LTB4, LTC4, LTE4, 시스테이닐 류코트리엔, 단핵구 염증 단백질(MIP-1α), 인터루킨-8(IL-8), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-13(1L-13), 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1), 가용성 세포내 부착 분자(sICAM; 가용성 ICAM), 미엘로퍼옥시다아제(MPO), 호산구 퍼옥시다아제(EPO), 및 일반적인 염증 분자, 예를 들어, 인터루킨-6(IL-6), C-반응성 단백질(CRP), 및 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA)을 의미한다.As used herein, the term “leukotriene inducible mediator” refers to a molecule that can be produced in a patient resulting from excessive production of leukotriene stimulation of a cell, including, but not limited to, LTB 4 , LTC 4 , LTE 4 , cysteinyl leukotriene, Monocyte inflammatory protein (MIP-1α), interleukin-8 (IL-8), interleukin-4 (IL-4), interleukin-13 (1L-13), monocyte chemotactic protein (MCP-1), soluble intracellular adhesion Molecules (sICAM; soluble ICAM), myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO), and common inflammatory molecules such as interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), and serum Amyloid A protein (SAA).
본원에서 사용되는 용어 "류코트리엔 관련 매개체"는 세포의 류코트리엔 자극의 과도한 생성으로부터 발생하는, 환자에서 생성될 수 있는 분자, 비제한적인 예로, LTB4, LTC4, LTE4, 시스테이닐 류코트리엔, 단핵구 염증 단백질(MIP-1α), 인터루킨-8(IL-8), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-13(IL-13), 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1), 가용성 세포내 부착 분자(sICAM; 가용성 ICAM), 미엘로퍼옥시다아제(MPO), 호산구 퍼옥시다아제(EPO), 및 일반적인 염증 분자, 예를 들어, 인터루킨-6(IL-6), C-반응성 단백질(CRP), 및 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA)을 의미한다.As used herein, the term “leukotriene related mediator” refers to molecules that can be produced in a patient resulting from excessive production of leukotriene stimulation of a cell, including, but not limited to, LTB 4 , LTC 4 , LTE 4 , cysteinyl leukotrienes, monocytes Inflammatory protein (MIP-1α), interleukin-8 (IL-8), interleukin-4 (IL-4), interleukin-13 (IL-13), monocyte chemotactic protein (MCP-1), soluble intracellular adhesion molecule (sICAM; soluble ICAM), myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO), and common inflammatory molecules such as interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), and serum amyloid A protein (SAA).
본원에서 사용되는 용어 "류코트리엔 의존성"은 하나 이상의 류코트리엔의 부재하에서 발생하지 않거나, 동일 범위로 발생하지 않는 질환 또는 장애를 의미한다.As used herein, the term “leukotriene dependency” means a disease or disorder that does not occur in the absence of one or more leukotriene, or that does not occur to the same extent.
본원에서 사용되는 용어 "류코트리엔 매개"는 류코트리엔의 부재하에서 발생하나, 또한 하나 이상의 류코트리엔의 존재하에서도 발생하는 질환 또는 장애를 의미한다.As used herein, the term "leukotriene mediated" means a disease or disorder that occurs in the absence of leukotriene, but also occurs in the presence of one or more leukotriene.
본원에서 사용되는 용어 "류코트리엔 반응성 환자"는 FLAP 일배체형의 유전형분석 또는 류코트리엔 경로 중의 하나 이상의 다른 유전자의 유전형분석, 및/또는 비제한적인 예로, 질류톤, 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트를 포함하는 또 다른 류코트리엔 조정자에 대한 기존의 양성 임상 반응에 의한 환자의 표현형분석, 및/또는 류코트리엔 조정자 요법에 우호적으로 반응할 가능성이 높은 염증 세포의 과다한 류코트리엔 자극을 나타내는 류코트리엔 유도성 매개체의 환자의 프로파일에 의해 확인된 환자를 의미한다.As used herein, the term “leukotriene reactive patient” refers to genotyping of FLAP haplotypes or genotyping of one or more other genes of the leukotriene pathway, and / or non-limiting examples, such as zileuton, montelukast, franlukast, zafirlukast. Phenotypic analysis of the patient by an existing positive clinical response to another leukotriene modulator, and / or of a patient of a leukotriene-inducing mediator that exhibits excessive leukotriene stimulation of inflammatory cells likely to respond favorably to leukotriene modulator therapy. By patient identified by profile.
용어 "키트" 및 "제조물품"은 동의어로 사용된다.The terms "kit" and "article of manufacture" are used synonymously.
본원에 기재된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은, 화합물이 대사(생체변화)되는 경우에 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변경되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)의 합계를 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에서 특정한 구조적 변화를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화적 및 환원적 반응을 촉매하며, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라아제(UGT)는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 자유 술피드릴기로 활성화된 글루쿠론산 분자의 전달(예를 들어, 컨쥬게이션 반응)을 촉매한다. 추가로, 대사에 대한 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 이용가능하다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 화합물의 대사물은 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석, 또는 시험관내에서의 화합물과 간 세포의 인큐베이션 및 발생된 화합물의 분석에 의해 확인된다.A “metabolite” of a compound described herein is a derivative of a compound that is formed when the compound is metabolized. The term "active metabolite" refers to a biologically active derivative of a compound that is formed when the compound is metabolized (biochange). As used herein, the term “metabolized” refers to the sum of the processes in which a particular substance is altered by an organism, including but not limited to hydrolysis reactions and enzyme catalyzed reactions. Thus, enzymes can produce specific structural changes in a compound. For example, cytochrome P450 catalyzes various oxidative and reductive reactions, and uridine diphosphate glucuronyltransferase (UGT) is activated with aromatic alcohols, aliphatic alcohols, carboxylic acids, amines and free sulfidyl groups Catalyze the delivery of glucuronic acid molecules (eg, a conjugation reaction). In addition, information on metabolism is available in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). In one embodiment, metabolites of compounds described herein are identified by administration of a compound to a host and analysis of tissue samples from the host, or incubation of the compound with liver cells in vitro and analysis of the resulting compound.
본원에서 사용되는 용어 "조정하다"는, 비제한적인 예로, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장시키는 것을 포함하는, 표적의 활성을 직접 또는 간접적으로 변경시키기 위해 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.As used herein, the term “modulate” refers to a target, including, but not limited to, enhancing the activity of the target, inhibiting the activity of the target, limiting the activity of the target, or expanding the activity of the target. By interacting with a target to directly or indirectly alter the activity.
본원에서 사용되는 용어 "조정자"는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term "modulator" refers to a molecule that interacts directly or indirectly with a target. Interactions include, but are not limited to, interactions of agonists and antagonists.
본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체내에서 모(parent) 약물로 전환되는 작용제를 의미한다. 프로드러그는 종종 유용한데, 이는 일부 상황에서 이들이 모 약물보다 관리하기에 용이할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있는 반면, 모 화합물은 그렇지 않을 수 있다. 프로드러그는 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 비제한적인 예는 세포막을 가로지르는 투과를 촉진시키기 위해 에스테르("프로드러그")로 투여되는 화합물 1일 수 있으며, 상기 세포막에서 수 용해도는 이동성에 불리하나, 이후에 활성 존재물인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되면, 세포 내에서 수 용해도는 유리하다. 프로드러그의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있으며, 상기 펩티드는 대사되어 활성 부분이 드러나게 된다.As used herein, the term “prodrug” refers to an agent that is converted to a parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because in some situations they may be easier to manage than the parent drug. For example, they may be bioavailable by oral administration, while the parent compound may not. Prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug. A non-limiting example of a prodrug may be Compound 1 administered as an ester ("prodrug") to facilitate permeation across the cell membrane, where water solubility is detrimental to mobility, but is subsequently an active entity carr Once metabolically hydrolyzed to an acid, water solubility in the cells is advantageous. Further examples of prodrugs may be short peptides (polyamino acids) bound to acid groups, which are metabolized to reveal the active moiety.
용어 "피검체" 또는 "환자"는 포유류를 포함한다. 한 양태에서, 포유류는 인간이다. 또 다른 양태에서, 포유류는 비인간 영장류, 예를 들어, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종이다. 한 양태에서, 포유류는 가축, 예를 들어, 소, 말, 양, 염소 또는 돼지이다. 한 양태에서, 포유류는 애완동물, 예를 들어, 토끼, 개 또는 고양이이다. 한 양태에서, 포유류는 실험실 동물, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등이다.The term "subject" or "patient" includes mammals. In one embodiment, the mammal is a human. In another embodiment, the mammal is a non-human primate, such as a chimpanzee, and other apes and monkey species. In one embodiment, the mammal is a livestock such as a cow, horse, sheep, goat or pig. In one embodiment, the mammal is a pet, for example a rabbit, a dog or a cat. In one embodiment, the mammal is a laboratory animal such as a rodent such as rat, mouse and guinea pig, and the like.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 전신 순환으로 전달되는, 투여된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 중량의 백분율을 의미한다. 정맥내 투여되는 경우의 약물의 전체 노출(AUC(0-∞))은 보통 100% 생체이용률(F%)로 정의된다. "경구 생체이용률"은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이, 약학적 조성물이 정맥내 주사에 비해 경구 섭취되는 경우에 전신 순환으로 흡수되는 정도를 의미한다."Bioavailability" means the percentage by weight of
"혈장 농도"는 포유류의 혈액의 혈장 성분 내의 화합물 1의 농도를 의미한다. 화합물 1의 혈장 농도는 다른 치료제와의 대사 및/또는 상호작용과 관련된 다양성으로 인해 피검체 사이에서 유의하게 다양할 수 있음이 이해된다. 한 양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 피검체마다 다양하다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하기 위한 시간(Tmax), 또는 전체 혈장 농도 시간 곡선하 영역(AUC(0-∞))과 같은 값은 피검체마다 다양하다. 이러한 다양성으로 인해, 한 구체예에서, 화합물 1의 "치료적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 피검체마다 다양하다."Plasma concentration" means the concentration of
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 통상적으로 약물의 투여 부위로부터 장벽을 가로질러 혈관 또는 작용 부위로의 약물의 이동(예를 들어, 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로 이동하는 약물) 과정을 의미한다."Drug uptake" or "absorption" typically refers to the process of movement of a drug (eg, a drug that moves from the gastrointestinal tract to the portal or lymphatic system) across the barrier from the site of administration of the drug to the vessel or site of action.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 통상적으로 투여 후에 혈류로 흡수된, ml, dl 또는 l의 혈청당 mg, μg 또는 ng의 치료제로 측정되는 혈청 또는 혈장 농도를 기재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 통상적으로 ng/ml 또는 μg/ml로 측정된다.“Measurable serum concentration” or “measurable plasma concentration” describes serum or plasma concentrations, typically measured with mg, μg or ng of therapeutic agent per ml, dl or l of serum absorbed into the bloodstream after administration. As used herein, measurable plasma concentrations are typically measured in ng / ml or μg / ml.
"약력학"은 작용 부위에서 약물의 농도에 비한 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다."Pharmacodynamics" means factors that determine the observed biological response relative to the concentration of drug at the site of action.
"약동학"은 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 의미한다."Pharmacokinetics" means factors that determine the attainment and maintenance of the appropriate concentration of drug at the site of action.
본원에서 사용되는 "항정상태"는, 투여되는 약물의 양이 하나의 투여 간격 내에서 제거되는 약물의 양과 동등하여, 안정기 또는 일정한 혈장 약물 노출을 발생시키는 것이다.As used herein, “steady state” is one in which the amount of drug administered is equivalent to the amount of drug removed within one dosing interval, resulting in a plateau or constant plasma drug exposure.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 임의의 치료, 예를 들어, 질환 또는 질병에 걸리기 쉬우나, 아직 질환 또는 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 피검체로부터 질환 또는 질병 발생을 예방하는 것; 질환 또는 질병의 발달을 억제하는 것, 질환 또는 질병의 회귀를 야기시켜 질환 또는 질병을 경감시키는 것, 질환 또는 질병에 의해 야기된 상태를 경감시키는 것, 질병 또는 질환의 증후를 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것과 같이 질환 또는 질병을 억제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다"는 용어 "예방하다"와 동의적으로 사용된다.As used herein, the term “treat” or “treatment” refers to any treatment of a disease or condition, eg, the occurrence of a disease or condition from a subject who is susceptible to a disease or condition but has not yet been diagnosed with the disease or condition. To prevent; Inhibiting the development of the disease or condition, reducing the disease or condition by causing regression of the disease or condition, alleviating the condition caused by the disease or condition, preventing and / or preventing the symptoms of the disease or condition By inhibiting a disease or condition, such as therapeutically stopping. Thus, as used herein, the term "treat" is used synonymously with the term "prevent."
"팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 수단" 또는 "잔여 팔라듐을 감소시키기 위한 수단"(또는 유사하게 표현된 구)은 팔라듐 명세 지침을 충족시키기 위해 활성 약학적 성분을 포함하는 샘플 내의 팔라듐의 양을 감소시키는데 사용되는 수단을 의미한다("Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre - authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.). 한 양태에서, 팔라듐의 양을 감소시키는 것은 고체 트리머캅토트리아진(TMT), 폴리스티렌 결합된 TMT, 멀캅토-다공성 폴리스티렌 결합된 TMT, 폴리스티렌 결합된 에틸렌디아민, 활성탄, 유리 비드 스폰지, 스모펙스™(Smopex™), 실리카 결합된 스캐빈저, 티올 유도체화된 실리카 겔, N-아세틸시스테인, n-Bu3P, 결정화, 추출, 1-시스테인, n-Bu3P/락트산을 이용한 처리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다(Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900). 한 양태에서, 활성탄은 DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 양태에서, 실리카 결합된 스캐빈저는 
적합한 용매Suitable solvent
포유류, 예를 들어, 인간에게 투여되는 치료제는 하기 규정 지침에 의해 제조되어야 한다. 이러한 정부 규정 지침은 우수 제조 규정(Good Manufacturing Practice, GMP)으로 언급된다. GMP 지침에는 활성 치료제의 허용가능한 오염 수준, 예를 들어, 최종 제품 내의 잔여 용매의 양이 개설되어 있다. 바람직한 용매는 GMP 설비에 사용하기에 적합하고, 산업 안전 우려와 일치하는 용매이다. 용매의 범주는, 예를 들어, 인간사용을 위한 약물의 등록을 위한 기술적 조건의 국제조화기구(ICH)의 간행물["Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 규정되어 있다.Therapeutic agents administered to mammals, such as humans, should be prepared by the following regulatory guidelines. These government regulatory guidelines are referred to as Good Manufacturing Practices (GMP). The GMP guidelines outline acceptable levels of contamination of active therapeutic agents, for example the amount of residual solvent in the final product. Preferred solvents are those solvents suitable for use in GMP plants and in line with industrial safety concerns. The categories of solvents are defined, for example, in the publication of the International Harmonized Organization (ICH) of Technical Conditions for the Registration of Drugs for Human Use ["Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C (R3), (November 2005)]. It is.
용매는 3개의 부류로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이고, 회피되어야 한다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 동안 사용에 제한이 있는 용매이다. 클래스 3 용매는 낮은 독성 잠재성 및 인간 건강에 대해 낮은 위험성을 갖는 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 덜 독성이고, 유전독성 연구에서 음성임을 나타낸다.Solvents are classified into three classes.
회피되어야 할 클래스 1 용매는 벤젠; 탄소 테트라클로라이드; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.
클래스 2 용매의 예는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 술폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌이다.Examples of
낮은 독성을 갖는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 터트-부틸메틸 에테르(MTBE), 큐멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
활성 약학적 성분(API) 내의 잔여 용매는 API의 제조로부터 발생한다. 일부 경우에, 용매는 실제 제조 기술에 의해 완전히 제거되지 않는다. API의 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시킬 수 있거나, 결정질, 순도 및 용해도와 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 과정에서 중요한 파라미터이다.Residual solvent in the active pharmaceutical ingredient (API) arises from the preparation of the API. In some cases, the solvent is not completely removed by actual manufacturing techniques. Proper selection of solvents for the synthesis of the API can improve yield or determine properties such as crystalline, purity and solubility. Therefore, solvent is an important parameter in the synthesis process.
일부 구체예에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔여량의 유기 용매(들)을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔여량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 터트-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 터트-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다.In some embodiments, the composition comprising a salt of
한 양태에서, 화합물 1의 염의 다형태를 포함하는 조성물이 기재된다. 한 양태에서, 다형태는 비정질, 반-결정체 또는 결정체이다. 한 양태에서, 다형태는 결정체이다. 또 다른 양태에서, 다형태는 비정질이다.In one embodiment, compositions comprising polymorphs of the salts of
한 양태에서, 화합물 1의 염의 결정질을 포함하는 조성물이 기재된다. 한 양태에서, 화합물 2의 결정질을 포함하는 조성물이 기재된다.In one aspect, a composition comprising the crystalline of the salt of
한 양태에서, 화합물 1의 염의 비정질 형태를 포함하는 조성물이 기재된다. 한 양태에서, 화합물 2의 비정질 형태를 포함하는 조성물이 기재된다.In one embodiment, a composition comprising an amorphous form of the salt of
한 양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 검출가능한 양의 유기 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 염은 소듐염이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 터트-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 추가 구체예에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 터트-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 유기 용매는 이소프로판올, 아세토니트릴, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 수중 메틸셀룰로오스로부터 선택된다.In one embodiment, the composition comprising a salt of
한 양태에서, 화합물 1의 염은 소듐염, 포타슘염, 리튬염, 칼슘염, 암모늄염, 양성자화된 디시클로헥실아민염, 양성자화된 N-메틸-D-글루카민염, 양성자화된 트리스(히드록시메틸)메틸아민염, 아르기닌염, 또는 리신염이다. 한 양태에서, 화합물 1의 염은 소듐염이다.In one embodiment, the salt of
다른 구체예는 화합물 2를 포함하는 조성물이며, 상기 조성물은 약 1% 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함하고, 상기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 헵탄 및 2-프로판올로부터 선택된다. 한 추가 구체예는 화합물 2를 포함하는 조성물이며, 상기 조성물은 약 5000 ppm 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함한다. 한 추가 구체예는 화합물 2를 포함하는 조성물이며, 여기서 용매의 검출가능한 양은 약 5000 ppm 미만, 약 4000 ppm 미만, 약 3000 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 또는 약 100 ppm 미만이다.Another embodiment is a
약학적 조성물/제형Pharmaceutical Compositions / Formulations
약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제조물품로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적합한 기술, 담체 및 부형제는, 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 발견되는 것을 포함하며, 상기 문헌은 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다.Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and auxiliaries which facilitate processing of the active compounds into articles of manufacture which are used pharmaceutically. Suitable techniques, carriers and excipients are described, for example, in Remington : The Science and Practice of Pharmacy , Nineteenth Ed (Easton, Pa .: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, NY, 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), which is incorporated herein by reference in its entirety.
경구 투여를 위해, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)는 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 조합시킴으로써 제형화된다. 이러한 담체는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 분말, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서(elixir), 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다.For oral administration,
약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서 화합물 1을 포함할 것이다.The pharmaceutical composition will comprise
본원에 기재된 경구 고체 투여 제형은 결정질, 비정질 형태, 반-결정질, 반-비정질 형태 또는 이의 조합 형태의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 입자를 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 경구 고체 투여 제형은 화합물 2의 결정체 입자를 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 경구 고체 투여 제형은 화합물 1의 결정체 입자(유리산)를 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 경구 고체 투여 제형은 화합물 1의 비정질 입자(유리산)를 포함한다.Oral solid dosage forms described herein comprise particles of
본원에 기재된 약학적 조성물은, (a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2); 및 하기 중 하나 이상을 포함한다: (b) 결합제; (c) 붕해제; (d) 충전제(희석제); (e) 윤활제; (f) 활택제(유동 향상제); (g) 압축 보조제(compression aid); (h) 착색제; (i) 감미료; (j) 보존제; (k) 현탁제/분산제; (l) 필름 형성제/코팅; (m) 착향제; (o) 프린팅 잉크.The pharmaceutical compositions described herein include (a)
한 양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 외에 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 마그네슘 스테아레이트; (b) 락토오스; (c) 미정질 셀룰로오스; (d) 규산화된 미정질 셀룰로오스; (e) 만니톨; (f) 전분(옥수수); (g) 이산화실리콘; (h) 이산화티타늄; (i) 스테아르산; (j) 소듐 전분 글리콜레이트; (k) 젤라틴; (l) 활석; (m) 수크로오스; (n) 아스파탐; (o) 칼슘 스테아레이트; (p) 포비돈; (q) 전호화(pregelatinized) 전분; (r) 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스; (s) OPA 생성물(코팅 & 잉크); (t) 크로스카르멜로오스; (u) 히드록시 프로필 셀룰로오스; (v) 에틸셀룰로오스; (w) 칼슘 포스페이트(이염기); (x) 크로스포비돈; (y) 셸락(및 유약(glaze)); (z) 탄산타트륨.In one embodiment, the pharmaceutical compositions described herein comprise one or more of the following in addition to
한 구체예에서, 경구 사용을 위한 약학적 제조물품은 하나 이상의 고체 부형제와 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 제분시키고, 요망시 적합한 보조제의 첨가 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어, 당, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔쓰, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 규산화된 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 기타 부형제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트이다. 요망시, 붕해제, 예를 들어, 가교된 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 알긴산나트륨이 첨가된다.In one embodiment, the pharmaceutical preparation for oral use comprises mixing one or more solid excipients with one or more of the compounds described herein, milling the resulting mixture optionally, and processing the mixture of granules after addition of a suitable adjuvant, if desired. To obtain a tablet. Suitable excipients are in particular fillers such as sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; Cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose ; Or other excipients such as polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate. If desired, disintegrants, for example cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or salts thereof, such as sodium alginate are added.
한 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 수성 경구 분산액, 고체 경구 투여 형태, 신속 용해 제형, 발포 제형, 동결건조된 제형, 정제, 캡슐, 연장 방출 제형, 흡입 분말, 흡입 분산액, Ⅳ 제형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 투여 형태로 제형화된다.In one embodiment, the pharmaceutical compositions described herein comprise aqueous oral dispersions, solid oral dosage forms, rapid dissolution formulations, foam formulations, lyophilized formulations, tablets, capsules, extended release formulations, inhaled powders, inhalation dispersions, IV formulations. It is formulated in any suitable dosage form, including but not limited to.
일부 구체예에서, 제형은, 예를 들어, 요망시 1주일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 3회, 1주일에 4회, 1주일에 5회, 격일로 1회, 매일 1회, 하루에 2회(b.i.d.), 또는 하루에 3회(t.i.d.) 투여가 가능한 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다. 한 구체예에서, 제형은 하루에 1회 투여가 가능한 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다.In some embodiments, the formulation is, for example, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, once every other day, daily A therapeutically effective amount of
특정 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)는 용량당 약 1mg 내지 약 5g, 용량당 약 10mg 내지 약 2g, 용량당 약 10mg 내지 약 1g, 용량당 약 10mg 내지 약 1g, 용량당 약 10mg 내지 약 0.5g, 또는 용량당 약 10mg 내지 약 0.4g이다. 일부 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 하루당 약 1mg 내지 약 5g, 하루당 약 10mg 내지 약 2g, 하루당 약 10mg 내지 약 1g, 하루당 약 10mg 내지 약 0.6g, 하루당 약 10mg 내지 약 0.5g, 또는 하루당 약 10mg 내지 약 0.4g이다.In certain embodiments, an effective amount of
한 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 용량당 약 5mg, 용량당 약 10mg, 용량당 약 50mg, 용량당 약 150mg, 용량당 약 300mg, 용량당 약 450mg, 용량당 약 600mg, 또는 용량당 약 1000mg이다.In one embodiment, an effective amount of
한 양태에서, 경구용 약학적 용액은 약 10mg/ml 내지 약 50mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)를 포함한다. 한 양태에서, 경구용 약학적 용액은 약 10mg/ml 내지 약 40mg/ml, 약 10mg/ml 내지 약 30mg/ml, 또는 약 10mg/ml 내지 약 20mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 한 양태에서, 경구용 약학적 용액은 약 10mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In one embodiment, the oral pharmaceutical solution comprises about 10 mg / ml to about 50 mg / ml of
한 구체예에서, 소아 경구용 약학적 용액은 약 1mg/ml 내지 약 20mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 한 구체예에서, 소아 경구용 약학적 용액은 약 1mg/ml 내지 약 15mg/ml, 또는 약 5mg/ml 내지 약 15mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 구체예에서, 소아 경구용 약학적 용액은 약 10mg/ml의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In one embodiment, the pediatric oral pharmaceutical solution comprises from about 1 mg / ml to about 20 mg / ml of
한 양태에서, 속방출 정제는 약 5% w/w 내지 약 50% w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 구체예에서, 속방출 정제는 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 또는 약 10% w/w 내지 약 40% w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 구체예에서, 속방출 정제는 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 33% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In one embodiment, the rapid release tablet comprises from about 5% w / w to about 50% w / w of
한 양태에서, 속방출 캡슐(immediate release capsules)은 약 1.25% w/w 내지 약 50% w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 구체예에서, 속방출 캡슐은 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 구체예에서, 속방출 캡슐은 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20 % w/w, 약 25 % w/w, 또는 약 30 % w/w의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In one embodiment, immediate release capsules comprise from about 1.25% w / w to about 50% w / w of
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 하루에 1회 투여를 제공하는 속방출 형태로 제형화된다. 일반적으로, 치료 효과를 유발하는데 효과적인 기간 동안 생체내에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도와 상응하는 혈장 수준을 달성하는데 효과적인 양의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것이 바람직할 것이다.In one embodiment,
결합제는 점착 특성을 부여한다. 한 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 2% w/w 내지 약 10% w/w의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 5% w/w의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 2% w/w 내지 약 25% w/w의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 18% w/w의 결합제를 포함한다.The binder imparts tack characteristics. In one embodiment, the solid oral dosage form comprises about 2% w / w to about 10% w / w of the binder. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 5% w / w of the binder. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 2% w / w to about 25% w / w of the binder. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 5% w / w to about 25% w / w of the binder. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 18% w / w of the binder.
한 양태에서, 결합제는 히프로멜로오스(hypromellose)(예를 들어, 메토셀(Methocel) E5)이다. 또 다른 양태에서, 결합제는 포비돈 또는 전분이다.In one embodiment, the binder is hypromellose (eg, Methocel E5). In another embodiment, the binder is povidone or starch.
담체 물질은 약제 내에 임의의 부형제를 포함하고, 이는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과의 양립성 및 요망되는 투여 형태의 방출 프로파일 특성을 기초로 하여 선택되어야 한다. 예시적 담체 물질은, 예를 들어, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 용해화제, 안정제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.The carrier material comprises any excipient in the medicament, which should be selected based on the compatibility with
분산제 및/또는 점성 조절제는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 작용제는 또한 코팅 또는 부식 매트릭스의 효과를 촉진한다.Dispersants and / or viscosity modifiers include substances which control the diffusion and homogeneity of the drug via liquid media or granulation methods or blend methods. In some embodiments, these agents also promote the effect of the coating or corrosion matrix.
희석제는 압축을 촉진하기 위해 조성물의 벌크를 증가시키거나, 캡슐 충전을 위한 균질한 블렌드를 위해 충분한 벌크를 생성시킨다.Diluents increase the bulk of the composition to promote compression, or produce sufficient bulk for a homogeneous blend for capsule filling.
용어 "붕해시키다"는 위장관액과 접촉하는 경우에 투여 형태의 용해 및 분산 둘 모두를 포함한다. "붕해 작용제 또는 붕해제"는 물질의 붕괴 또는 붕해를 촉진한다.The term “disintegrate” includes both dissolution and dispersion of the dosage form when in contact with gastrointestinal fluid. A "disintegrant or disintegrant" promotes the disintegration or disintegration of a substance.
한 양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 소듐이다. 또 다른 양태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈이다.In one embodiment, the disintegrant is croscarmellose sodium. In another embodiment, the disintegrant is sodium starch glycolate or crospovidone.
한 양태에서, 고체 경구 투여 형태는 15% w/w 이하의 붕해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.5% w/w 내지 약 10% w/w의 붕해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 붕해제를 포함한다.In one embodiment, the solid oral dosage form comprises up to 15% w / w disintegrant. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 0.5% w / w to about 10% w / w disintegrant. In some embodiments, the solid oral dosage form comprises about 0.5% w / w to about 5% w / w disintegrant.
충전제는 락토오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.Fillers include lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, dextrate, dextran, starch, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol Compounds such as sodium chloride, polyethylene glycol, and the like.
한 양태에서, 충전제는 락토오스(예를 들어, 모노히드레이트)이다. 또 다른 양태에서, 충전제는 만니톨, 또는 디칼슘 포스페이트이다. 또 다른 양태에서, 충전제는 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트 또는 소르비톨이다.In one embodiment, the filler is lactose (eg monohydrate). In another embodiment, the filler is mannitol, or dicalcium phosphate. In another embodiment, the filler is mannitol, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate or sorbitol.
위장관액은 본원에 기재된 조성물 또는 이의 동등물의 경구 투여 후의 피검체의 위 분비액 또는 피검체의 타액이다. "위 분비액의 동등물"은, 예를 들어, 위 분비액과 유사한 내용물 및/또는 pH를 갖는 시험관내 액체, 예를 들어, 1% 소듐 도데실 술페이트 용액 또는 0.1N HCl 수용액을 포함한다. 또한, 모사장액(simulated intestinal fluid)(USP)은 pH 6.8의 수성 인산염 완충 시스템이다.Gastrointestinal fluid is gastric secretion of a subject or saliva of a subject after oral administration of a composition described herein or an equivalent thereof. "Equivalent of gastric secretions" includes, for example, in vitro liquids, such as 1% sodium dodecyl sulfate solution or 0.1N HCl aqueous solution, having a content and / or pH similar to gastric secretions. In addition, simulated intestinal fluid (USP) is an aqueous phosphate buffer system at pH 6.8.
윤활제 및 활택제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물이다. 한 양태에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.25% w/w 내지 약 2.5% w/w의 윤활제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 고체 경구 투여 형태는 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w의 윤활제를 포함한다.Lubricants and glidants are compounds that prevent, reduce or inhibit adhesion or friction of materials. In one embodiment, the solid oral dosage form comprises about 0.25% w / w to about 2.5% w / w of lubricant. In another embodiment, the solid oral dosage form comprises about 0.5% w / w to about 1.5% w / w of lubricant.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 정제(속방출 정제, 서방출 정제(extended release tablet), 현탁 정제, 신속-용해 정제, 바이트(bite) 붕해 정제, 신속-붕해 정제, 발포 정제 또는 캐플릿(caplet)을 포함함), 환약, 분말(패키징된 멸균 분말, 분산가능한 분말, 또는 발포 분말을 포함함), 캡슐(연성 또는 경성 캡슐 둘 모두, 예를 들어, 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC로 제조된 캡슐, 또는 "스프링클(sprinkle) 캡슐"을 포함함), 고체 분산액, 다중미립자 투여 형태, 펠렛, 또는 과립의 형태이다.In some embodiments, the solid dosage forms described herein are tablets (fast-release tablets, extended release tablets, suspension tablets, quick-dissolve tablets, bite disintegrating tablets, quick-disintegrating tablets, effervescent tablets or Caplets), pills, powders (including packaged sterile powders, dispersible powders, or foamed powders), capsules (both soft or hard capsules, eg, animal derived gelatin or plant derived) Capsules made from HPMC, or “including sprinkle capsules”), solid dispersions, multiparticulate dosage forms, pellets, or granules.
다른 구체예에서, 약학적 제형은 분말의 형태이다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 속방출 정제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 정제의 형태이다. 추가로, 본원에 기재된 약학적 제형은 단일 투여량(single dosage) 또는 다중 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 약학적 제형은 2개, 또는 3개, 또는 4개의 정제로 투여된다.In another embodiment, the pharmaceutical formulation is in the form of a powder. In another embodiment, the pharmaceutical formulation is in the form of a tablet, including but not limited to a rapid release tablet. In addition, the pharmaceutical formulations described herein are administered in a single dosage or multiple dosages. In some embodiments, the pharmaceutical formulation is administered in two, three, or four tablets.
일부 구체예에서, 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 발포 정제, 및 캡슐은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 하나 이상의 약학적 부형제를 혼합시켜 벌크 블렌드 조성물을 형성시킴으로써 제조된다. 상기 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 입자가 조성물을 통해 균일하게 분산되어, 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미한다. 한 구체예에서, 개별적 단위 투여량은 또한 경구 섭취 또는 희석제와의 접촉 후에 붕해되는 필름 코팅을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 제형은 통상적인 기술에 의해 제조된다.In some embodiments, solid dosage forms, such as tablets, effervescent tablets, and capsules, are bulk blended by mixing
통상적인 기술은, 예를 들어, (1) 건조 혼합, (2) 직접 압축, (3) 분쇄, (4) 건조 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합의 방법 중 하나 이상의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조하라. 다른 방법은, 예를 들어, 스프레이 건조, 팬(pan) 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유체화 베드(bed) 스프레이 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터(wurster) 코팅), 접선(tangential) 코팅, 상단 스프레잉(top spraying), 정제화(tableting), 사출 등을 포함한다.Conventional techniques are, for example, methods of (1) dry mixing, (2) direct compression, (3) grinding, (4) dry or non-aqueous granulation, (5) wet granulation, or (6) fusion. Combinations of one or more of them. For example, Lachman et al ., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Other methods include, for example, spray drying, pan coating, melt granulation, granulation, fluidized bed spray drying or coating (eg wurster coating), tangential ) Coating, top spraying, tableting, injection, and the like.
본원에 기재된 약학적 고체 투여 형태는 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어, 양립성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 착향제, 감미료, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 투과 향상제, 습윤제, 포움형성 방지제, 항산화제, 보존제, 또는 이의 하나 이상의 조합물을 포함한다.The pharmaceutical solid dosage forms described herein may comprise the
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 상부 위장관에서 신속히 흡수되고, 따라서, 용해 속도와 생체이용률 사이에는 강한 상관 관계가 존재한다. 따라서, 생체내 흡수를 향상시키기 위해 생물학적 매트릭스 내에서의 용해 속도를 최적화시키는 것이 중요하다. 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 가능한 한 효과적으로 고체 투여 형태 매트릭스로부터 방출시키기 위해, 특히 투여 형태가 결합제와 함께 압축되는 경우에 붕해제가 제형에서 종종 사용된다. 붕해제는, 투여 형태로 수분이 흡수되는 경우에 팽창 또는 모세관 작용에 의해 투여 형태 매트릭스를 파열시키는 것을 돕는다.
결합제는 고체 경구 투여 형태 제형에 점착성을 부여하고; 분말 충전된 캡슐 제형에 대해, 이들은 연성 또는 경성 껍질 캡슐로 충전되는 플러그 형성을 돕고, 정제 제형에 대해, 이들은 정제가 압축 후에 온전하게 유지되는 것을 보장하고, 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하는 것을 돕는다.The binder imparts cohesion to the solid oral dosage form formulation; For powder filled capsule formulations, they aid in the formation of plugs filled with soft or hard shell capsules, and for tablet formulations, they ensure that the tablets remain intact after compression and ensure blend uniformity before the compression or filling step To help.
일반적으로, 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제형에서 20-70%의 결합제 수준이 이용된다. 정제 제형에서의 결합제 사용 수준은, 직접적 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 자체로 적당한 결합제로 작용하는 충전제와 같은 다른 부형제의 사용에 따라 다양하다.Generally, binder levels of 20-70% are used in powder filled gelatin capsule formulations. The level of binder use in tablet formulations varies with the use of other excipients, such as direct compression, wet granulation, roller compaction, or fillers that act as appropriate binders by themselves.
압축 제형은 상기 기재된 벌크 블렌드 제형을 압축시킴으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 구체예에서, 구강에서 용해되도록 디자인되는 압축 제형은 하나 이상의 착향제를 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 압축 제형은 최종 압축 제형을 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 필름 코팅은 환자 순응을 돕는다(예를 들어, 오파드리®(Opadry®) 코팅 또는 당 코팅). 오파드리®을 포함하는 필름 코팅은 통상적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 다른 구체예에서, 압축제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다.Compressed formulations are solid dosage forms prepared by compacting the bulk blend formulations described above. In various embodiments, compressed formulations designed to dissolve in the oral cavity will include one or more flavoring agents. In another embodiment, the compressed dosage form will include a film surrounding the final compressed dosage form. In some embodiments, the film coating aids in patient compliance (e.g., Opadry ® (Opadry ®) coating or coating each). Film coating containing Opadry ® is about 1% to about 3% of the conventional tablet, by weight. In other embodiments, the compression formulations comprise one or more excipients.
특정 구체예에서, 약 5 내지 약 20 Kp, 또는 약 5 내지 약 15 Kp 또는 약 8-12 Kp의 경도를 갖는 정제가 본원에 제공된다. 추가 또는 대안적 구체예에서, 1% 미만의 유약성(friability)을 갖는 정제가 본원에 제공된다.In certain embodiments, provided herein is a tablet having a hardness of about 5 to about 20 Kp, or about 5 to about 15 Kp, or about 8-12 Kp. In further or alternative embodiments, provided herein are tablets having less than 1% friability.
한 구체예에서, 예를 들어, 상기 기재된 벌크 블렌드 제형을 캡슐 내에 배치시킴으로써 캡슐이 제조된다. 일부 구체예에서, 제형(비수성 현탁액 및 용액)은 연성 젤라틴 캡슐에 배치된다. 다른 구체예에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예를 들어, HPMC를 포함하는 캡슐에 배치된다. 다른 구체예에서, 제형은 스프링클(sprinkle) 캡슐에 배치되고, 여기서 상기 캡슐은 전체가 삼켜지거나, 캡슐이 개방되어 내용물이 섭취 전에 음식에 뿌려진다. 일부 구체예에서, 치료량은 다수(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐로 나누어진다. 일부 구체예에서, 제형의 전체량은 캡슐 형태로 전달된다.In one embodiment, the capsule is prepared, for example, by placing the bulk blend formulation described above into the capsule. In some embodiments, the formulations (non-aqueous suspensions and solutions) are placed in soft gelatin capsules. In another embodiment, the formulation is placed in a standard gelatin capsule or a non-gelatin capsule, eg, a capsule comprising HPMC. In another embodiment, the formulation is placed in a sprinkle capsule, where the capsule is swallowed whole or the capsule is opened so that the contents are sprayed onto the food before ingestion. In some embodiments, the therapeutic amount is divided into multiple (eg, two, three or four) capsules. In some embodiments, the total amount of the formulation is delivered in capsule form.
한 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 부형제는 건조 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 10분 미만, 약 15분 미만, 약 20분 미만, 약 25분 미만, 약 30분 미만, 약 35분 미만, 또는 약 40분 미만 이내에 충분히 붕해됨으로써 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제형을 위장액으로 방출시키는 약학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예를 들어, 정제로 압축된다.In one embodiment,
다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제형을 포함하는 분말이 하나 이상의 약학적 부형제 및 착향제를 포함하도록 제형화된다. 이러한 분말은, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제형 및 임의의 약학적 부형제를 혼합시켜 벌크 블렌드 조성물을 형성시킴으로써 제조된다. 추가 구체예는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 투여 패키징 또는 다중 투여 패키징 단위로 균일하게 세분된다. 용어 "균일한"은 패키징 과정 동안 벌크 블렌드의 균질성이 실질적으로 유지되는 것을 의미한다.In another embodiment, a powder comprising a
또 다른 구체예에서, 발포 분말이 제조된다. 경구 투여를 위해 물에 약물을 분산시키는데 발포 염이 사용되어 왔다. 발포 염은 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 보통 구성된 건조 혼합물 중의 약물 작용제를 함유하는 과립 또는 조립 분말이다.In another embodiment, foamed powders are prepared. Effervescent salts have been used to disperse drugs in water for oral administration. Effervescent salts are granules or granulated powders containing drug agents in a dry mixture usually composed of sodium bicarbonate, citric acid and / or tartaric acid.
본원에 기재된 발포 과립의 제조 방법은 습식 과립화, 건조 과립화 및 융합의 3개의 기본적인 과정을 이용한다. 융합 방법은 대부분의 시판되는 발포 분말의 제조에 사용된다. 상기 방법은 과립의 제조를 위한 것이나, 한 구체예에서, 본 발명에 기재된 발포 염의 제형은 또한 정제 제조 기술에 따라 정제로 제조되는 것이 인지되어야 한다.The method for producing the foamed granules described herein utilizes three basic processes: wet granulation, dry granulation and fusion. Fusion methods are used for the production of most commercially available foam powders. Although the method is for the preparation of granules, in one embodiment, it should be appreciated that the formulation of the effervescent salts described herein is also made into tablets according to the tablet preparation technique.
습식 과립화는 과립 제조의 가장 오래된 방법 중 하나이다. 정제 제조의 습식 과립화 공정의 개별적 단계는 성분의 분쇄 및 체질(sieving), 건조 분말 혼합, 습식 덩어리화, 과립화, 건조 및 최종 제분을 포함한다. 다양한 구체예에서, 조성물은 습식 과립화된 후에 약학적 제형의 다른 부형제에 첨가된다.Wet granulation is one of the oldest methods of producing granules. Individual steps of the wet granulation process of tablet manufacture include grinding and sieving of the ingredients, dry powder mixing, wet agglomeration, granulation, drying and final milling. In various embodiments, the composition is wet granulated and then added to other excipients of the pharmaceutical formulation.
건조 과립화는 분말 혼합물을 강력 회전 정제 압축기(heavy-duty rotary tablet press) 상에서 가공되지 않은 정제 또는 "슬러그(slug)"로 압축시키는 것을 포함한다. 이후, 슬러그는 보통 진동 제립기(oscillation granulator)를 통한 통과에 의한 제분 작업에 의해 과립 입자로 분쇄된다. 개별적 단계는 분말을 혼합시키고, 압축(슬러깅)시키고, 제분(슬러그 감소 또는 과립화)시키는 것을 포함한다. 습식 결합제 또는 수분이 상기 단계 중 어느 단계에도 포함되지 않는다. 일부 구체예에서, 제형은 약학적 제형 내에서 다른 부형제와 함께 건조 과립화된다. 다른 구체예에서, 제형은 건조 과립화된 후에 약학적 제형의 다른 부형제에 첨가된다.Dry granulation involves compacting the powder mixture into raw tablets or “slugs” on a heavy-duty rotary tablet press. The slug is then crushed into granulated particles, usually by a milling operation by passing through an oscillation granulator. Individual steps include mixing, compacting (slugging) and milling (slugging or granulating) the powder. Wet binders or moisture are not included in any of the above steps. In some embodiments, the formulation is dry granulated with other excipients in the pharmaceutical formulation. In another embodiment, the formulation is dry granulated and then added to other excipients of the pharmaceutical formulation.
일부 구체예에서, 피검체로의 경구 투여를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 한 구체예에서, 제형은 현탁용 분말 및/또는 과립이고, 물과의 혼합 후, 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.In some embodiments, a pharmaceutical formulation is provided comprising
현탁액은 대부분이 균일한 경우, 즉, 현탁액이 현탁 전체에 걸쳐서 임의의 지점에서 대략 동일한 농도의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)으로 구성되는 경우에 "실질적으로 균일"하다.Suspensions are "substantially" substantially when the homogeneous, ie when the suspension consists of approximately equal concentrations of
경구 투여용 액체 제형 투여 형태는, 비제한적인 예로, 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액 및 시럽으로부터 선택된 수성 현탁액이다. 예를 들어, 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조하라. 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 것 외에, 액체 투여 형태는, (a) 붕해제, (b) 분산제, (c) 습윤제, (d) 하나 이상의 보존제, (e) 점도 향상제, (f) 하나 이상의 감미료, 및 (g) 하나 이상의 착향제와 같은 첨가제를 포함한다.Liquid formulation dosage forms for oral administration are, by way of non-limiting example, aqueous suspensions selected from pharmaceutically acceptable aqueous oral dispersions, emulsions, solutions and syrups. For example, Singh et al. al ., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 2 nd Ed., Pp. 754-757 (2002). In addition to including
한 구체예에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 USP 챕터(Chapter) 905에 의해 상기 정의된 바와 같이 4시간 이상 동안 균질한 상태로 유지된다. 균질성은 전체 조성물의 균질성 결정과 일치하는 샘플링 방법에 의해 결정되어야 한다. 한 구체예에서, 수성 현탁액은 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 구체예에서, 수성 현탁액은 45초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 구체예에서, 수성 현탁액은 30초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 구체예에서, 균질한 수성 현탁액을 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.In one embodiment, the aqueous suspensions and dispersions described herein remain homogeneous for at least 4 hours as defined above by USP Chapter 905. Homogeneity should be determined by a sampling method consistent with the determination of homogeneity of the overall composition. In one embodiment, the aqueous suspension is resuspended into a homogeneous suspension by physical agitation lasting less than one minute. In another embodiment, the aqueous suspension is resuspended into a homogeneous suspension by physical agitation lasting less than 45 seconds. In another embodiment, the aqueous suspension is resuspended into a homogeneous suspension by physical agitation lasting less than 30 seconds. In another embodiment, no agitation is necessary to maintain a homogeneous aqueous suspension.
한 구체예에서, 본원에 기재된 수성 현탁액, 용액 또는 분산액은 용액의 약 5mg/ml 내지 약 50mg/ml의 농도로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In one embodiment, the aqueous suspension, solution, or dispersion described herein comprises
일부 구체예에서, 본원에 기재된 수성 현탁액, 용액 또는 분산액은 용액의 약 5mg/ml 내지 약 30mg/ml의 농도로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In some embodiments, the aqueous suspensions, solutions, or dispersions described herein comprise
일부 구체예에서, 본원에 기재된 수성 현탁액, 용액 또는 분산액은 용액의 약 10mg/ml의 농도로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.In some embodiments, the aqueous suspensions, solutions, or dispersions described herein comprise
본원에 기재된 수성 현탁액은 유아(2세 미만), 10세 미만의 아동 및 고체 경구 투여 형태를 삼키거나 섭취할 수 없는 임의의 환자군으로의 투여에 유리하다.The aqueous suspensions described herein are advantageous for administration to infants (under 2 years), children under 10 years of age, and to any group of patients who cannot swallow or ingest solid oral dosage forms.
협측 또는 설하 투여를 위해, 한 구체예에서, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화(예를 들어, 미국 특허 제 4,229,447호, 제 4,596,795호, 제 4,755,386호 및 제 5,739,136호 참조)된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취한다.For buccal or sublingual administration, in one embodiment, the composition is formulated in a conventional manner (see, eg, US Pat. Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 and 5,739,136), or lozenges, or Take the form of a gel.
한 구체예에서, 적합한 코팅으로 당의정 코어가 제조된다. 이를 위해, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 농축된 당 용액이 사용된다. 한 구체예에서, 확인 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성규명하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 색소 또는 안료가 첨가된다.In one embodiment, dragee cores are prepared with suitable coatings. To this end, optionally a concentrated sugar solution containing gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide, lacquer solution, and a suitable organic solvent or solvent mixture is used. In one embodiment, a pigment or pigment is added to a tablet or dragee coating to characterize various combinations of identification or active compound doses.
한 구체예에서, 경구적으로 사용되는 약학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연성의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 한 구체예에서, 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토오스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 한 구체예에서, 연성의 캡슐 내에서, 활성 성분이 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 또한, 한 구체예에서, 안정화제가 첨가된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합한 투여량이어야 한다.In one embodiment, pharmaceutical preparations to be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft sealed capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. do. In one embodiment, the push-fit capsules comprise the active ingredient in admixture with a filler such as lactose, a binder such as starch, and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and optionally a stabilizer. It contains. In one embodiment, in a soft capsule, the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable liquid, such as fatty oil, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycol. In addition, in one embodiment, stabilizers are added. All formulations for oral administration should be in dosages suitable for such administration.
액체 조성물은 예시적으로 작용제(화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2))가 용액, 현탁액 또는 둘 모두에 존재하는 액체 형태를 취한다. 한 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다.Liquid compositions illustratively take the form of a liquid in which an agent (
한 구체예에서, 수성 현탁액은 또한 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예를 들어, 셀룰로오스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 수-불용성 중합체, 예를 들어, 가교된 카르복실 함유 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 유용한 조성물은 또한, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막점착성 중합체를 포함한다.In one embodiment, the aqueous suspension also contains one or more polymers as suspending agent. Useful polymers include water soluble polymers such as cellulose polymers such as hydroxypropyl methylcellulose, and water-insoluble polymers such as crosslinked carboxyl containing polymers. In one embodiment, useful compositions also include, for example, carboxymethylcellulose, carbomer (acrylic acid polymer), poly (methylmethacrylate), polyacrylamide, polycarbophil, acrylic acid / butyl acrylate copolymer, alginic acid Mucoadhesive polymers selected from sodium and dextran.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젓산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들어, 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises one or more pH adjusting or buffering agents, such as acetic acid, boric acid, citric acid, lactic acid, phosphoric acid and hydrochloric acid; Bases such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium borate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate and tris-hydroxymethylaminomethane; And buffers such as citrate / dextrose, sodium bicarbonate and ammonium chloride. Such acids, bases and buffers are included in the amounts necessary to maintain the pH of the composition in an acceptable range.
한 구체예에서, 액체 약학적 조성물은 또한 조성물의 오스몰랄농도(osmolality)를 허용되는 범위로 발생시키는데 필요한 양의 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 소듐, 포타슘 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 티오술페이트, 소듐 비술파이트 및 암모늄 술페이트를 포함한다.In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition also includes one or more salts in an amount necessary to produce an osmolality of the composition in an acceptable range. Such salts include salts with sodium, potassium or ammonium cations and chloride, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, sulfate, thiosulfate or bisulfite anions; Suitable salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium thiosulfate, sodium bisulfite and ammonium sulfate.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예를 들어, 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.In one embodiment, the pharmaceutical composition also includes one or more preservatives that inhibit microbial activity. Suitable preservatives include mercury containing materials such as muffins and thiomersal; Stabilized chlorine dioxide; And quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide and cetylpyridinium chloride.
또 다른 조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀(octoxynol) 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.Another composition includes one or more surfactants for improving physical stability or for other purposes. Suitable nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid glycerides and vegetable oils such as polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil; And polyoxyethylene alkyl ethers and alkylphenyl ethers such as
또 다른 조성물은 필요시 화학적 안정성을 향상시키기 위한 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는, 비제한적인 예로, 아스코르브산, 토코페롤, 및 소듐 메타비술파이트를 포함한다.Another composition includes one or more antioxidants to improve chemical stability if necessary. Suitable antioxidants include, but are not limited to, ascorbic acid, tocopherol, and sodium metabisulfite.
한 구체예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀봉불가(non-reclosable) 용기에 패키징된다. 대안적으로, 다중 용량 재밀봉불가 용기가 사용되고, 이러한 경우, 조성물 내에 보존제를 포함하는 것이 통상적이다.In one embodiment, the aqueous suspension composition is packaged in a single dose non-reclosable container. Alternatively, multiple dose resealable containers are used, in which case it is common to include a preservative in the composition.
약동학 분석Pharmacokinetic Analysis
한 구체예에서, 임의의 표준 약동학 프로토콜이 본원에 기재된 제형(화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함함)의 투여 후의 인간에서의 혈장 농도 프로파일을 결정함으로써, 상기 제형이 본원에 기재된 약동학 기준을 충족시키는지 확립하기 위해 사용된다. 예를 들어, 건강한 성인 피검체 군을 이용하여 무작위화된 단일 용량 교차 연구가 수행된다. 피검체의 수는 통계 분석에서 편차의 적당한 조절을 제공하기에 충분하며, 이는 통상적으로 약 10 이상이나, 특정 목적상 보다 적은 군도 충분하다. 각각의 피검체에 보통 밤새의 단식 후 오전 8시인 0시간에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 제형의 단일 용량(예를 들어, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg, 또는 약 1000mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 함유하는 용량)이 투여된다. 피검체는 지속적으로 단식되고, 제형의 투여 후에 약 2시간 동안 직립 자세로 유지된다. 투여 전(예를 들어, 15분) 및 투여 후의 여러 간격으로 각각의 피검체로부터 혈액 샘플이 수거된다. 특정 예에서, 처음 1시간 이내에 여러 샘플이 수득되고, 이후에는 덜 빈번히 수거된다. 예시적으로, 혈액 샘플은 투여 후 0(용량전), 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간, 및 투여 후 24, 36, 48, 60 및 72시간에 수거된다. 두번째 시험 제형의 연구에서 동일 피검체가 이용되는 경우, 두번째 제형의 투여 전에 10일 이상의 기간이 경과되어야 한다. 혈장이 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리되고, 분리된 혈장이, 예를 들어, 문헌[Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)]에서와 같이 유효한 고성능 액체 크로마토그래피/이중 질량 분광법(high performance liquid chromatography/tandem weight spectrometry, LC/APCI-MS/MS) 절차에 의해 화합물 1에 대해 분석된다.In one embodiment, any standard pharmacokinetic protocol is determined by determining a plasma concentration profile in a human following administration of a formulation described herein (comprising
요망되는 약동학 프로파일을 제공하는 임의의 제형이 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합하다.Any formulation that provides the desired pharmacokinetic profile is suitable for administration according to the methods of the invention.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 또는 제형은 약 20μM 미만, 약 15μM 미만, 약 10μM 미만, 또는 약 5μM 미만의 화합물 1의 Cmax(피크 혈장 농도)를 제공한다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations provided herein provide a C max (peak plasma concentration) of
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 또는 제형은 소변 LTE4 수준을 24시간에서 50% 이상, 24시간에서 60% 이상, 24시간에서 70% 이상, 24시간에서 80% 이상 또는 24시간에서 90% 이상 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 또는 제형은 혈액 LTB4 수준을 8시간에서 50% 이상, 8시간에서 60% 이상, 8시간에서 70% 이상, 8시간에서 80% 이상 또는 8시간에서 90% 이상 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 제형은 혈액 LTB4 수준을 24시간에서 5% 이상, 24시간에서 10% 이상, 24시간에서 20% 이상, 또는 24시간에서 30% 이상 감소시킨다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations provided herein have a urine LTE 4 level of at least 50% at 24 hours, at least 60% at 24 hours, at least 70% at 24 hours, at least 80% at 24 hours or at 24 hours. Reduce by more than 90%. In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations provided herein have a blood LTB 4 level of at least 50% at 8 hours, at least 60% at 8 hours, at least 70% at 8 hours, at least 80% at 8 hours or at 8 hours. Reduce by more than 90%. In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations described herein reduce blood LTB 4 levels at least 5% at 24 hours, at least 10% at 24 hours, at least 20% at 24 hours, or at least 30% at 24 hours.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 또는 제형은 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 또는 약 2시간의 화합물 1의 Tmax(피크 혈장 농도까지의 시간)를 제공한다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations provided herein provide a T max (time to peak plasma concentration) of
일부 구체예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 또는 제형은 약 150 hr·μM 미만, 약 120 hr·μM 미만, 약 110 hr·μM 미만, 약 100 hr·μM 미만, 약 90 hr·μM 미만, 약 50 hr·μM 미만, 약 25 hr·μM 미만의 AUC0 -24(혈장 농도-시간 곡선하 영역)를 제공한다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions or formulations provided herein are less than about 150 hr · μM, less than about 120 hr · μM, less than about 110 hr · μM, less than about 100 hr · μM, less than about 90 hr · μM, about provides (plasma concentration-time curve zone) 50 hr · μM below, AUC 0 -24 of less than about 25 μM · hr.
투여 방법 및 치료 요법Dosing method and treatment regimen
한 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 함유하는 조성물이 예방 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 치료 적용에서, 조성물은 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 질병 또는 질환에 걸린 환자에 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 용도에 유효한 양은 질병 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및/또는 치료의의 판단에 좌우된다.In one embodiment, a
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 함유하는 조성물이 특정 질병, 장애 또는 질환에 민감하거나 그렇지 않으면 상기 특정 질병, 장애 또는 질환의 위험이 있는 환자에 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이의 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 환자에서 사용되는 경우, 상기 용도의 유효량은 질병, 장애 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료의의 판단에 좌우될 것이다.In prophylactic applications, a
특정 구체예에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법제의 투여는 만성 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 만성 투여는, 환자의 질환이 개선되지 않거나, 의사의 재량에 따른 특정 경우에 이용된다. 특정 구체예에서, 만성 투여는, 예를 들어, 환자의 질병 또는 질환의 증상을 개선시키거나, 달리 조절하거나, 제한하기 위해 환자의 삶의 지속 기간을 포함하는 연장된 기간 동안의 투여를 포함한다.In certain embodiments, administration of a compound, composition, or therapy described herein includes chronic administration. In certain embodiments, chronic administration is used in certain cases where the patient's disease does not improve or at the discretion of the physician. In certain embodiments, chronic administration includes administration for an extended period of time, including the duration of the patient's life, for example to ameliorate, otherwise control, or limit the symptoms of the patient's disease or condition. .
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법제의 투여는 연속적으로 제공된다. 대안적 구체예에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 감소되거나, 특정 길이의 기간 동안 일시적으로 중단(즉, 휴약 기간)된다. 휴약 기간의 길이는, 비제한적인 예로, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일을 포함하는, 2일 내지 1년으로 다양하다. 휴약 기간 동안의 약물 감소는, 비제한적인 예로, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하는, 10% 내지 100%이다.In some embodiments, administration of a compound, composition, or therapy described herein is provided continuously. In alternative embodiments, the dose of drug administered is temporarily reduced or temporarily suspended (ie, a drug holiday) for a certain length of time. The length of the drug holiday can be, for example and without limitation, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days, 35 days, 50 days, It can vary from 2 days to 1 year, including 70 days, 100 days, 120 days, 150 days, 180 days, 200 days, 250 days, 280 days, 300 days, 320 days, 350 days, and 365 days. Drug reduction during the drug holiday, including but not limited to, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 10% to 100%, including%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% and 100%.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법제는 1회 이상의 프라이밍(priming) 용량, 이후 1회 이상의 유지 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 작용제(들)의 프라이밍 용량은, 치료되는 장애, 질병 또는 질환의 증상이 감소(예를 들어, 만족스러운 수준으로의 감소)될 때까지 투여된다. 감소 후, 요망시 또는 필요시 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법제의 유지 용량이 투여된다. 일부 구체예에서, 유지 용량은 프라이밍 용량의 투여에 의해 달성된 감소를 적어도 부분적으로 유지하기에 충분한 양의 본원에 기재된 작용제(들)의 투여를 포함한다. 다양한 구체예에서, 프라이밍 용량에 비해 유지 용량은 상기 방법에서 투여된 작용제 또는 작용제 중 하나 이상의 투여량 및/또는 투여 빈도의 감소를 포함한다. 그러나, 특정 구체예에서, 임의의 증상의 재발 후에 증가된 빈도 및/또는 투여량을 이용한 간헐적 치료가 필요할 수 있다.In some embodiments, a compound, composition, or therapy described herein is administered in one or more priming doses, followed by one or more maintenance doses. In certain embodiments, the priming dose of the agent (s) is administered until the symptom of the disorder, disease or condition being treated is reduced (eg, to a satisfactory level). Following reduction, maintenance doses of the compounds, compositions or therapies described herein are administered as desired or as needed. In some embodiments, the maintenance dose comprises administration of an agent (s) described herein in an amount sufficient to at least partially maintain the reduction achieved by administration of the priming dose. In various embodiments, the maintenance dose relative to the priming dose comprises a decrease in the dose and / or frequency of administration of one or more of the agents or agents administered in the method. However, in certain embodiments, intermittent treatment may be necessary with increased frequency and / or dosage after recurrence of any symptom.
특정 구체예에서, 프라이밍 또는 유지량에 해당하는 제공된 작용제의 양은, 비제한적인 예로, 사용되는 특정 작용제(들), 질병, 질환 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 피검체 또는 숙주의 신원(예를 들어, 체중), 및/또는 투여 경로를 포함하는 요인에 따라 다양하다. 다양한 구체예에서, 요망되는 용량은 편리하게는 단일 용량 또는 동시(또는 짧은 기간에 걸침)에 투여되거나, 하루당 2, 3, 4회 이상과 같이 적절한 간격으로 투여되는 분배된 용량으로 제공된다.In certain embodiments, the amount of provided agent corresponding to the priming or maintenance amount is, by way of non-limiting example, the particular agent (s) used, the disease, the disease and its severity, the identity of the subject or host in need of treatment (eg, Weight, and / or route of administration. In various embodiments, the desired dose is conveniently provided in a single dose or in simultaneous (or short periods of time) or in divided doses administered at appropriate intervals, such as two, three, four or more times per day.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적절한 양의 활성 약물을 함유하는 단위 용량으로 분배된다. 한 구체예에서, 단위 투여량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태이다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이얼 또는 앰플 내의 분말이다. 한 구체예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀봉불가 용기에 패키징된다. 대안적으로, 다중 용량의 재밀봉불가 용기가 사용되고, 이러한 경우 조성물 내에 보존제를 포함시키는 것이 통상적이다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein are in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. In unit dosage form, the formulation is dispensed in unit doses containing an appropriate amount of active drug. In one embodiment, the unit dose is in the form of a package containing discrete amounts of the formulation. Non-limiting examples are packaged tablets or capsules, and powders in vials or ampoules. In one embodiment, the aqueous suspension composition is packaged in a single dose non-resealable container. Alternatively, multiple doses of resealable containers are used, in which case it is common to include a preservative in the composition.
류코트리엔Leukotrien 의존성 또는 Dependencies or 류코트리엔Leukotrien 매개 질병 또는 질환 Mediated disease or condition
한 양태에 따르면, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나, 역전시키거나, 상기 질병 또는 질환의 발달을 정지시키거나 늦추고, 상기 질환 또는 질병이 임상적으로 명백해진 후, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약학적 조성물 또는 약물을 피검체에 투여함으로써 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환과 연합되거나 관련된 증상을 치료하는 조성물 및 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 피검체는 이미 투여시에 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환에 걸려 있거나, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환이 발달할 위험(예를 들어, 상기 질병에 대해 의학 문헌에 기재된 증상)이 있다.In one embodiment, the compositions and methods described herein treat, prevent, reverse, or stop or slow the development of a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or condition, and wherein the disease or condition is clinically And then associated with or associated with a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder by administering
한 구체예에서, 포유류에서의 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성은 포유류로의 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 (1회 이상) 투여에 의해 직접 또는 간접적으로 조절된다. 이러한 조절은 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성을 감소시키고/시키거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 한 구체예에서, 포유류에서의 류코트리엔의 활성은 포유류로의 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 (1회 이상) 투여에 의해 감소 및/또는 억제를 포함하여 직접 또는 간접적으로 조절된다. 이러한 조절은 5-리폭시게나아제 활성화 단백질을 감소시키고/시키거나 억제하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In one embodiment, the activity of a 5-lipoxygenase activating protein in a mammal is determined by administration of an effective amount of
류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 염증 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료되는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환은 염증 질병 및 질환, 심혈관 질병 및 질환, 및 호흡기 질병 및 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 구체예에서, 본원에 기재된 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환은 하나 이상의 류코트리엔(예를 들어, LTE4, LTB4)에 의해 단독으로 의존되거나 매개되거나, 상기 하나 이상의 류코트리엔에 의해 부분적으로 직접 또는 간접적으로 의존되거나 매개된다.The prophylaxis and / or treatment of a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprises the administration of an effective amount of
특정 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 용량당 약 1mg 내지 약 5g, 용량당 약 5mg 내지 약 2g, 용량당 약 10mg 내지 약 1g, 용량당 약 10mg 내지 약 1g, 용량당 약 10mg 내지 약 0.5g, 또는 용량당 약 10mg 내지 약 0.4g이다. 일부 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 하루당 약 1mg 내지 약 5g, 하루당 약 10mg 내지 약 2g, 하루당 약 10mg 내지 약 1g, 하루당 약 10mg 내지 약 0.6g, 하루당 약 10mg 내지 약 0.5g, 또는 하루당 약 10mg 내지 약 0.4g이다.In certain embodiments, an effective amount of
한 구체예에서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 용량당 약 10mg, 용량당 약 50mg, 용량당 약 150mg, 용량당 약 300mg, 용량당 약 450mg, 용량당 약 600mg, 또는 용량당 약 1000mg이다.In one embodiment, an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 호흡기 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 호흡기 질병은 천식이다. 또한, 호흡기 질병은 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동-유도성 천식, 이소캡닉 과호흡증후군, 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식(cough-variant asthma), 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식, 알레르기 비염, 혈관운동성 비염, 혈관 반응, 내독소 쇼크, 섬유발생, 폐섬유증, 알레르기 질병, 만성 염증, 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include the administration of an effective amount of
비제한적인 예로, 상기 치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 만성폐쇄폐병을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다. 또한, 만성폐쇄폐병은 만성기관지염 또는 폐기종, 폐고혈압증, 간질성 폐섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.By way of non-limiting example, the method of treatment includes preventing and / or treating chronic obstructive pulmonary disease, including administering an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 질병 또는 질환에서 증가된 점막 분비 및/또는 부종을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include increased administration in a disease or condition, including the administration of an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 점증을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include eosinophils and / or basophils, including administering to a mammal at least once an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 안구 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 안구 염증, 알레르기 결막염, 춘계 각결막염(vernal keratoconjunctivitis) 및 유두결막염을 예방하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include administering an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 운동-유도성 기관지수축을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include exercise-induced bronchial contraction, including the administration of an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 심혈관 질병을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include the administration of an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 NSAID 유발 위 병변을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include administering an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 통증을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include administering an effective amount of
비제한적인 예로, 본원에 기재된 예방/치료 방법에는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 포유류에 투여하는 것을 포함하여 피부 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법이 포함된다.By way of non-limiting example, the prophylactic / treatment methods described herein include administering an effective amount of
조합 요법Combination therapy
한 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 치료되는 질환에 대한 특정 유용성에 대해 선택되는 다른 치료제와 함께 사용된다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물, 및 조합요법이 이용되는 구체예에서, 다른 작용제는 동일한 약학적 조성물로 투여되지 않는데, 이는 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여되기 때문이다. 한 구체예에서, 최초 투여는 확립된 프로토콜에 따라 이루어지고, 이후 관찰된 효과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 기초하여 투여가 변형된다.In one embodiment, the compositions and methods described herein are used in conjunction with other therapeutic agents selected for their particular utility for the disease being treated. In general, in the compositions described herein, and in embodiments in which combination therapy is used, other agents are not administered in the same pharmaceutical composition because of different routes due to different physical and chemical properties. In one embodiment, the initial administration is in accordance with established protocols, and then the administration is modified based on the observed effects, dosage, mode of administration, and time of administration.
다양한 구체예에서, 화합물은 질병의 특성, 환자의 상태 및 사용되는 화합물의 실제 선택에 따라 동반투여(예를 들어, 동시, 본질적으로 동시 또는 동일한 치료 프로토콜 내)되거나, 순차적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 투여 순서의 결정 및 치료 프로토콜 동안의 각각의 치료제의 투여의 반복수는 치료되는 질병의 평가 및 환자의 상태를 기초로 한다.In various embodiments, the compounds are co-administered (eg, concurrently, essentially simultaneously or in the same treatment protocol) or administered sequentially, depending on the nature of the disease, the condition of the patient and the actual choice of compound used. In certain embodiments, the number of repetitions of the determination of the order of administration and administration of each therapeutic agent during the treatment protocol is based on the assessment of the disease to be treated and the condition of the patient.
한 구체예에서, 경감이 추구되는 질환(들)을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키기 위한 투여 요법은 다양한 요인에 따라 변형되는 것이 이해된다. 이러한 요인은 피검체가 걸린 질환 뿐만 아니라 피검체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 한 구체예에서, 실제 이용되는 투여 요법은 매우 다양하고, 이에 따라 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어난다. 특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 제 2 작용제의 조합물을 이용한 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량이 감소되도록 한다.In one embodiment, it is understood that the dosage regimen for treating, preventing or ameliorating the disease (s) for which relief is sought is modified in accordance with various factors. These factors include the subject's disease as well as the subject's age, weight, sex, diet and medical condition. Thus, in one embodiment, the dosing regimens actually employed vary widely and thus deviate from the dosing regimens described herein. In certain embodiments, the prevention and / or treatment of a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder with a combination of
본원에 기재된 제형은 개별적 환자의 임상 질환, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 요인을 고려하여 양호한 의학적 실시에 따라 투여되고 복용된다.The formulations described herein are administered and dosed according to good medical practice in view of the clinical disease of the individual patient, the method of administration, the schedule of administration, and other factors known to the physician.
고려되는 약학적 조성물은, 예를 들어, 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회 등의 투여가 가능한 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다. 한 양태에서, 약학적 조성물은 하루에 1회 투여가 가능한 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다.Pharmaceutical compositions contemplated include, for example, a therapeutically effective amount of
특정 예에서, 또 다른 치료제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 투여하는 것이 적절하다.In certain instances, it is appropriate to administer
특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여와 관련하여 천식의 치료에서, 환자에게 천식에 대한 다른 치료제 또는 요법제를 또한 제공함으로써 증가된 치료적 이익이 발생한다. 다양한 구체예에서, 제 2 작용제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 개체로의 투여는, 예를 들어, 추가 또는 상승작용적 이점을 개체에 제공한다.In certain embodiments, in the treatment of asthma in connection with administration of
약물이 치료 조합물로 사용되는 경우에 치료적 유효 투여량은 다양하다. 조합 치료 요법에 사용되는 경우 약물 및 다른 작용제의 치료적 유효 투여량의 결정은 임의의 방식으로 달성된다. 예를 들어, 규칙적인 용량의 이용, 즉 독성 부작용을 최소화시키기 위해 보다 빈번히 보다 적은 용량을 제공하는 것이 이용될 수 있다. 특정 예에서, 조합 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 제 2 작용제 중 하나 또는 둘 모두가 작용제 단독으로 투여되는 경우에 수득되는 것보다 낮은 치료적 유효량을 갖도록 하는 것을 가능케 한다.The therapeutically effective dosages vary when the drug is used in the therapeutic combination. Determination of therapeutically effective dosages of drugs and other agents when used in a combination therapy regimen is achieved in any manner. For example, the use of regular doses, ie, providing fewer doses more frequently to minimize toxic side effects can be used. In certain instances, the combination therapy has a lower therapeutically effective amount than that obtained when one or both of
조합 치료 요법은, 비제한적인 예로, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여가 제 2 작용제를 이용한 치료 전, 치료 동안 또는 치료 후에 개시되고, 제 2 작용제를 이용한 치료 동안의 임의의 시간 또는 제 2 작용제를 이용한 치료의 종료때까지 지속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한 조합되어 사용되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 제 2 작용제가 동시 또는 상이한 시간에 투여되고/되거나 치료 기간 동안에 감소 또는 증가된 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에서 개시하고 종료하는 주기적 치료를 추가로 포함한다.Combination treatment regimens include, but are not limited to, administration of
일부 양태에 따르면, 본원에 기재된 약학적 조성물 중 임의의 조성물은 피검체에서 호흡기 질병, 예를 들어, 천식을 치료하고/하거나 기관지확장을 유도하기 위해 사용된다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 혈관 염증 유래 질환, 비제한적인 예로, 관상동맥 질병, 죽상경화증, 뇌졸중, 말초동맥 질병, 대동맥류, 심근경색증에 걸린 환자를 치료하는데 사용된다.In some embodiments, any of the pharmaceutical compositions described herein is used to treat respiratory diseases such as asthma and / or to induce bronchodilation in a subject. In one embodiment, the pharmaceutical compositions described herein are used to treat patients suffering from vascular inflammation derived diseases, including, but not limited to, coronary artery disease, atherosclerosis, stroke, peripheral artery disease, aortic aneurysm, myocardial infarction.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 조합 요법은 FLAP 억제제, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 동반 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하기 위한 특정 치료 요법의 일부로 사용된다. 특정 구체예에서, 경감이 추구되는 질환(들)을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키기 위한 투여 요법은 한 구체예에서 다양한 요인에 따라 변형된다. 이러한 요인은, 비제한적인 예로, 피검체가 걸린 호흡기 질환의 유형 및 기관지확장의 유형 뿐만 아니라 피검체의 연령, 체중, 성별, 식이 및/또는 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 이용되는 투여 요법은 다양하고/하거나 본원에 기재된 투여 요법에서 벗어난다.In certain embodiments, the combination therapy described herein is directed to providing a beneficial effect from the co-action of a FLAP inhibitor, eg,
본원에 기재된 특정 조합 요법에서, 공동 투여되는 화합물의 투여량은, 비제한적인 예로, 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물 및/또는 치료되는 질병 또는 질환에 따라 다양하다.In certain combination therapies described herein, the dosage of the compound to be coadministered varies, depending on non-limiting examples, the type of co-drug used, the particular drug used and / or the disease or condition being treated.
임의의 경우, 다수의 치료제(이중 하나가 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)임)는, 예를 들어, 동시를 포함하여 임의의 순서로 투여된다. 동시 투여되는 경우, 다수의 치료제는 다양한 구체예에서 단일한 통합된 형태 또는 다수의 형태(비제한적인 예로, 단일한 환약 또는 2개의 별개의 환약)로 제공된다. 다양한 구체예에서, 체료제 중 하나는 다수의 용량으로 제공되거나, 둘 모두의 치료제가 다수의 용량으로 제공된다. 다수의 작용제의 투여가 동시가 아닌 특정 구체예에서, 다수의 작용제의 투여 사이의 시간간격은, 예를 들어, 0주 초과 내지 4주 미만을 포함하는 임의의 허용되는 범위이다. 일부 구체예에서, 조합 방법, 조성물 및 제형은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 제 2 작용제 및 제 3 작용제를 포함한다. 추가 구체예에서, 추가 작용제가 또한 사용된다.In any case, multiple therapeutic agents, one of which is
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 및 이의 조합 요법제는 질병 또는 질환의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간간격은 다양하다. 특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)(단독 또는 조합)은 예방제로 사용된다. 특정 구체예에서, 예방 치료는 질병 또는 질환의 발생을 예방하기 위해 질환 또는 질병이 발달할 경향이 있는 피검체로의 작용제(들)의 연속 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 작용제 및/또는 조성물은 증상의 발생 동안 또는 증상의 발생 후에 가능한 한 신속히 피검체에 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 작용제 또는 조성물의 투여는 증상 발생의 처음 48시간 이내, 증상 발생의 처음 6시간 이내, 또는 증상 발생의 처음 3시간 이내에 개시된다. 특정 구체예에서, 최초 투여는 경구 투여를 통해, 예를 들어, 환약, 캡슐, 정제, 용액, 현탁액 등 또는 이의 조합물을 통해 이루어진다. 특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은, 질병 또는 질환의 발생이 검출되거나 의심된 후에 실행가능할 수 있는 가능한 신속히, 질병의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 작용제, 제형 또는 조성물의 투여는 질병의 치료에 필요한 기간 동안이다.In one embodiment,
특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 이용한 치료와 류코트리엔 합성의 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제를 이용한 치료를 조합시키는 조합 요법이 본원에 제공된다. 다양한 구체예에서, 류코트리엔 합성의 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제는 류코트리엔 합성 경로에서 동일하거나 다른 지점에서 작용한다. 특정 구체예에서, 이러한 유형의 조합 요법은 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환을 치료하는데 사용된다.In certain embodiments, provided herein are combination therapies that combine treatment with
추가 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여와 항염증 작용제의 투여를 조합시키는 요법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 이러한 요법은 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환의 치료에 사용된다.In a further embodiment, provided herein is a therapy combining the administration of
호흡기 질병 또는 질환을 치료하는 작용제Agents to Treat Respiratory Diseases or Conditions
특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 호흡기 질환 또는 장애, 비제한적인 예로, 천식의 치료에 사용되는 또 다른 치료제를 환자에 투여함으로써 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 호흡기 질환을 치료하는데 유용한 치료제를 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물을 투여하는 방법이 본원에 제공된다. 호흡기 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 치료제는 글루코코르티코이드, 예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 질류톤; 비만세포 안정제, 예를 들어, 크로모글리케이트(크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린제/항콜린제, 예를 들어, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸; 메틸크산틴, 예를 들어, 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민, 예를 들어, 메피라민(피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민(클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 미졸라스틴, 터페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주맙, 올라파티딘 및 아젤라스틴; IgE 차단제; 베타2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어; 단기 작용 베타2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 터부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 및 장기 작용 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어, 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 밤부테롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In certain embodiments, leukotriene-dependent by administering
한 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용되거나, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 약학적 조성물은, 예를 들어, 항염증제, 항콜린제(특히, M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제 또는 항히스타민으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다. 한 경우에, 항감염제는 항생제 및/또는 항바이러스제를 포함한다. 한 추가 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물은 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하고, 여기서 하나 이상의 다른 치료적 활성제는 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어, 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민으로부터 선택된다. 한 구체예는 β2-아드레날린수용체 효능제, 및/또는 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민과 함께 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물을 포함한다. 또 다른 구체예는 코르티코스테로이드 또는 NSAID와 함께 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물을 포함한다.In one embodiment,
한 구체예는 하나 또는 두개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함하고, 상기 다른 치료제 중 하나는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이다.One embodiment includes a combination comprising one or two other therapeutic agents, wherein one of the other therapeutic agents is
한 양태에서, 다른 치료 성분(들)은 염(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민염 또는 산 부가염), 또는 프로드러그(예를 들어, 에스테르(예를 들어, 알킬 에스테르)), 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 사용될 것이다. 한 양태에서, 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 것이다. 또 다른 양태에서, 적절한 경우, 치료 성분은 라세미 형태로 사용될 것이다.In one embodiment, the other therapeutic ingredient (s) may be salts (eg, alkali metal or amine salts or acid addition salts), or prodrugs (eg, esters (eg, alkyl esters)), or solvates (Eg, hydrate). In one embodiment, where appropriate, the therapeutic ingredient will be used in optically pure form. In another embodiment, where appropriate, the therapeutic ingredient will be used in racemic form.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예는 살메테롤(라세메이트 또는 단일 거울상 이성질체, 예를 들어, R-거울상 이성질체), 살부타몰(라세메이트 또는 단일 거울상 이성질체, 예를 들어, R-거울상 이성질체), 포르모테롤(라세메이트 또는 단일 부분입체 이성질체, 예를 들어, R,R-부분입체 이성질체), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플러부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 터부탈린 및 이의 염, 예를 들어, 살메테롤의 지나포에이트(1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 술페이트염 또는 유리 염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트염을 포함한다. 한 구체예에서, β2-아드레날린수용체 효능제는 장기 작용 β2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어, 약 12시간 이상 동안 효과적인 기관지확장을 제공하는 화합물이다.Examples of β 2 -adrenoreceptor agonists include salmeterol (racemate or single enantiomer, eg, R -enantiomer), salbutamol (racemate or single enantiomer, eg, R -enantiomer ), Formoterol (racemate or single diastereomer, for example R, R -diastereomer), salmephamol, phenoterol, carmotrol, ethaneterol, naminterol, clenbuterol, pybuterol , Flubuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalin and salts thereof, such as the guapoate (1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate) salt of salmeterol, salbuta Molar sulfate salts or free base or fumarate salts of formoterol. In one embodiment, the β 2 -adrenoreceptor agonist is a long acting β 2 -adrenoreceptor agonist, eg, a compound that provides effective bronchodilation for at least about 12 hours.
다른 β2-아드레날린수용체 효능제는 WO02/066422호, WO02/070490호, WO02/076933호, WO03/024439호, WO03/072539호, WO03/091204호, WO04/016578호, WO04/022547호, WO04/037807호, WO04/037773호, WO04/037768호, WO04/039762호, WO04/039766호, WO01/42193호 및 WO03/042160호에 기재된 것을 포함한다.Other β 2 -adrenergic receptor agonists are WO02 / 066422, WO02 / 070490, WO02 / 076933, WO03 / 024439, WO03 / 072539, WO03 / 091204, WO04 / 016578, WO04 / 022547, WO04 / 037807, WO04 / 037773, WO04 / 037768, WO04 / 039762, WO04 / 039766, WO01 / 42193 and WO03 / 042160.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예는 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드; 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀; N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드; N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민; 및 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온을 포함한다.β 2 - Examples of the adrenergic receptor agonists are 3- (4 - {[6 - ({(2 R) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) phenyl] ethyl} Amino) hexyl] oxy} butyl) benzenesulfonamide; 3- (3 - {[7 - ({(2 R) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3-hydroxymethyl) phenyl] ethyl} -amino) heptyl] oxy} propyl) benzenesulfonamide amides; 4-{(1 R ) -2-[(6- {2-[(2,6-dichlorobenzyl) oxy] ethoxy} hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol; 4-{(1 R ) -2-[(6- {4- [3- (cyclopentylsulfonyl) phenyl] butoxy} hexyl) amino] -1-hydroxyethyl} -2- (hydroxymethyl) phenol; N- [2-hydroxyl-5-[( 1R ) -1-hydroxy-2-[[2-4-[[(2R) -2-hydroxy-2-phenylethyl] amino] phenyl] ethyl ] Amino] ethyl] phenyl] formamide; N-2 {2- [4- (3-phenyl-4-methoxyphenyl) aminophenyl] ethyl} -2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2 ( 1H ) -quinolinone-5 -Yl) ethylamine; And 5-[( R ) -2- (2- {4- [4- (2-amino-2-methyl-propoxy) -phenylamino] -phenyl} -ethylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one.
한 양태에서, β2-아드레날린수용체 효능제는 황산, 염산, 푸마르산, 히드록시나프토산(예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 산을 이용하여 형성된 염의 형태이다.In one embodiment, the β 2 -adrenergic agonist is sulfuric acid, hydrochloric acid, fumaric acid, hydroxynaphthoic acid (eg, 1- or 3-hydroxy-2-naphthoic acid), cinnamic acid, substituted cinnamic acid, tri Formed with pharmaceutically acceptable acids selected from phenylacetic acid, sulfamic acid, sulfanilic acid, naphthaleneacrylic acid, benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, 2- or 4-hydroxybenzoic acid, 4-chlorobenzoic acid and 4-phenylbenzoic acid In the form of a salt.
적합한 항염증제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드의 예는 경구 및 흡입 코르티코스테로이드 및 항염증 활성을 갖는 이의 프로드러그를 포함한다. 코르티코스테로이드의 예는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(플루티카손 푸로에이트), 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를 들어, 모메타손 푸로에이트), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드(16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126을 포함한다. 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다. 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.Suitable anti-inflammatory agents include corticosteroids. Examples of corticosteroids include oral and inhaled corticosteroids and their prodrugs with anti-inflammatory activity. Examples of corticosteroids are methyl prednisolone, prednisolone, dexamethasone, fluticasone propionate, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1,3-thiazole -5-carbonyl) oxy] -3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester, 6α, 9α-difluoro-17α-[(2-furanyl Carbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester (fluticasone furoate), 6α, 9α -Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S- (2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl) ester, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropylcarbonyl) oxy-androstar- 1,4-diene-17β-carboxylic acid cyanomethyl ester and 6α, 9α-difluoro -11β- hydroxy -16α- methyl -17α- (1- methyl-cyclopropyl carbonyl) oxy-3-oxo-androsta-1,4-diene carboxylic -17β- boti Osan S-fluoro-methyl ester, chopping claw Metason esters (eg 17-propionate esters or 17,21-dipropionate esters), budesonide, flunisolid, mometasone esters (eg mometasone furoate), triamcinolone aceto Needs, loplefonides, ciclesonides (16α, 17-[[( R ) -cyclohexylmethylene] bis (oxy)]-11β, 21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3, 20-dione), butyxocort propionate, RPR-106541, and ST-126. In one embodiment, the corticosteroid is fluticasone propionate, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-[(4-methyl-1,3-thiazole-5-carr Carbonyl) oxy] -3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester, 6α, 9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl) oxy ] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α -Methyl-3-oxo-17α- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropylcarbonyl) oxy-androsta-1,4-diene-17β-carboxylic acid cyanomethyl ester and 6α, 9α- Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α- (1-methylcyclopropylcarbonyl) oxy-3-oxo-androstar-1,4-diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester It includes. In one embodiment, the corticosteroid is 6α, 9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androstar-1,4- Diene-17β-carbothioic acid S -fluoromethyl ester.
코르티코스테로이드의 추가 예는 WO02/088167호, WO02/100879호, WO02/12265호, WO02/12266호, WO05/005451호, WO05/005452호, WO06/072599호 및 WO06/072600호에 기재된 것을 포함한다.Further examples of corticosteroids include those described in WO02 / 088167, WO02 / 100879, WO02 / 12265, WO02 / 12266, WO05 / 005451, WO05 / 005452, WO06 / 072599 and WO06 / 072600. .
트랜스액티베이션(transactivation)에 비해 트랜스리프레션(transrepression)을 선택적으로 가질 수 있고, 조합 요법에 유용할 수 있는 글루코스테로이드 효능작용을 갖는 비-스테로이드 화합물은 WO03/082827호, WO98/54159호, WO04/005229호, WO04/009017호, WO04/018429호, WO03/104195호, WO03/082787호, WO03/082280호, WO03/059899호, WO03/101932호, WO02/02565호, WO01/16128호, WO00/66590호, WO03/086294호, WO04/026248호, WO03/061651호, WO03/08277호, WO06/000401호, WO06/000398호, WO06/015870호, WO06/108699호, WO07/000334호, WO07/054294호, WO07/122165호, WO07/144327호 및 WO08/074814호의 공개 특허 출원 및 특허에 포함된 것을 포함한다.Non-steroidal compounds that can selectively have transrepression over transactivation and have glucosteroid agonism that can be useful in combination therapy include WO03 / 082827, WO98 / 54159, WO04 / 005229, WO04 / 009017, WO04 / 018429, WO03 / 104195, WO03 / 082787, WO03 / 082280, WO03 / 059899, WO03 / 101932, WO02 / 02565, WO01 / 16128, WO00 / 66590, WO03 / 086294, WO04 / 026248, WO03 / 061651, WO03 / 08277, WO06 / 000401, WO06 / 000398, WO06 / 015870, WO06 / 108699, WO07 / 000334, WO07 / And those included in the published patent applications and patents of 054294, WO07 / 122165, WO07 / 144327 and WO08 / 074814.
항염증제의 예는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 포함한다.Examples of anti-inflammatory agents include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
NSAID의 예는 소듐 크로모글리케이트, 네도크로밀 소듐, 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제(예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성의 억제제(예를 들어, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제(예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 사이토카인 길항제(예를 들어, 케모카인 길항제, 예를 들어, CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성의 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 억제제를 포함한다. iNOS(유도성 산화질소 합성효소 억제제)는 바람직하게는 경구 투여용이다. iNOS 억제제의 예는 WO93/13055호, WO98/30537호, WO02/50021호, WO95/34534호 및 WO99/62875호에 기재된 것을 포함한다. CCR3 억제제의 예는 WO02/26722호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Examples of NSAIDs include sodium chromoglycate, nedochromyl sodium, phosphodiesterase (PDE) inhibitors (eg, theophylline, PDE4 inhibitors or mixed PDE3 / PDE4 inhibitors), leukotriene antagonists, inhibitors of leukotriene synthesis (eg , Montelukast), iNOS inhibitors, tryptase and elastase inhibitors, beta-2 integrin antagonists and adenosine receptor agonists or antagonists (eg adenosine 2a agonists), cytokine antagonists (eg chemokine antagonists, Eg, CCR3 antagonists) or cytokine synthesis inhibitors, or 5-lipoxygenase inhibitors. iNOS (inducible nitric oxide synthase inhibitor) is preferably for oral administration. Examples of iNOS inhibitors include those described in WO93 / 13055, WO98 / 30537, WO02 / 50021, WO95 / 34534 and WO99 / 62875. Examples of CCR3 inhibitors include, but are not limited to, those described in WO02 / 26722.
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은, 특히 흡입에 적합된 제형의 경우 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제와 조합되거나 조합하여 투여된다. 상기 양태에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되거나 PDE4 억제제로 작용하는 것으로 밝혀진 임의의 화합물이고, 이는 PDE 패밀리의 다른 일원, 예를 들어, PDE3 및 PDE5 뿐만 아니라 PDE4를 억제하는 화합물이 아닌 오직 PDE4 억제제인 임의의 화합물이다.In one embodiment,
화합물은 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(실로밀라스트로도 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 또는 물리적 형태가 1996년 9월 3일에 발행된 미국 특허 5,552,438호에 기재되어 있으며; 이러한 특허 및 이에 기재된 화합물은 참조로서 모두 본원에 포함된다.Compound is cis -4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid, 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclo Propylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one and cis- [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1- Inclusive. In addition, cis -4-cyano-4- [3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl] cyclohexane-1-carboxylic acid (also known as scylilolast) and salts, esters, prodrugs thereof Or physical form is described in US Pat. No. 5,552,438, issued September 3, 1996; These patents and the compounds described therein are all incorporated herein by reference.
다른 화합물은 엘비온(Elbion)사의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613(INSERM)에 지정된 9-벤질아데닌 유도체; 키로사이언스(Chiroscience)사 및 쉐링-플로우(Schering-Plough)사의 D-4418; CI-1018(PD-168787)로 확인되고 화이자(Pfizer)사에 속하는 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO 99/16766으로 쿄와 하코(Kyowa Hakko)사에 의해 기재된 벤조디옥솔 유도체; 쿄와 하코사의 K-34; 나프(Napp)사의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); 비크-굴덴(Byk-Gulden)사의 로플루밀라스트(CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논(WO 99/47505, 이의 기재내용은 참조로서 본원에 포함됨); 현재 알타나(Altana)사인 비크-굴덴사에 의해 제조되고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 푸마펜트린, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; 알미랄-프로데스파르마(Almirall-Prodesfarma)사에 의해 개발 중인 아로필린; 버날리스(Vernalis)사의 VM554/UM565; 또는 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), 및 T2585를 포함한다.Other compounds include Elbion's AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P. 98; CAS reference No. 247584020-9 ); 9-benzyladenin derivatives assigned to NCS-613 (INSERM); D-4418 from Chiroscience and Schering-Plough; Benzodiazepine PDE4 inhibitors identified as CI-1018 (PD-168787) and belonging to Pfizer; Benzodioxole derivatives described by Kyowa Hakko, WO 99/16766; K-34 from Kyowa Hakosa; Napp V-11294A (Landells, LJ) et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Roflumilast (CAS reference No 162401-32-3) and phthalazinone (WO 99/47505, the contents of which are incorporated herein by reference) by Byk-Gulden; Fumafenthrin, a mixed PDE3 / PDE4 inhibitor, currently manufactured and published by Altana, Vik-Gulden, (-)-p-[(4 a R *, 10 b S *)-9- Oxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [c] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenz amides; Arophylline being developed by Almirall-Prodesfarma; VM554 / UM565 from Vernalis; Or T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162), and T2585.
추가 화합물은 공개 국제 특허 출원 WO04/024728호, WO04/056823호 및 WO04/103998호에 기재되어 있다.Further compounds are described in published international patent applications WO04 / 024728, WO04 / 056823 and WO04 / 103998.
항콜린제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체, M1/M3 또는 M2/M3의 이중 길항제, M1/M2/M3 수용체의 수용체 또는 범-길항제(pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적 화합물은 이프라트로퓸(예를 들어, 브로마이드), 옥시트로퓸(예를 들어, 브로마이드) 및 티오트로퓸(예를 들어, 브로마이드)을 포함한다. 또한 관심있는 것은 WO01/04118호에 기재된 레바트로페이트(예를 들어, 히드로브로마이드) 및 LAS-34273이다. 경구 투여를 위한 예시적 화합물은 피렌제핀, 다리페나신(히드로브로마이드), 옥시부티닌, 테로딜린, 놀테로딘, 톨테로딘 타르트레이트, 오틸로늄(예를 들어, 브로마이드), 트로스퓸 클로라이드, 솔리페나신, 및 솔리페나신 숙시네이트를 포함한다.Examples of anticholinergic agents are compounds which act as antagonists at muscarinic receptors, in particular M 1 or M 3 receptors, double antagonists of M 1 / M 3 or M 2 / M 3 , receptors of M 1 / M 2 / M 3 receptors, or It is a compound that is a pan-antagonist. Exemplary compounds for administration via inhalation include ypratropium (eg bromide), oxytropium (eg bromide) and tiotropium (eg bromide). Also of interest are the rebatroates (eg hydrobromide) and LAS-34273 described in WO01 / 04118. Exemplary compounds for oral administration include pyrenzepine, darfenacin (hydrobromide), oxybutynin, terodilin, noltelodine, tolterodine tartrate, otylonium (e.g. bromide), throsium chloride, Solifenacin, and solifenacin succinate.
다른 항콜린제는 US 특허 출원 60/487981호에 기재된 화합물을 포함하며, 이는 하기 화합물을 포함한다:Other anticholinergic agents include compounds described in
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; (3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠술포네이트; (3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는 (3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.(3- endo ) -3- (2,2-di-2-thienylethenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3.2.1] octane bromide; (3- endo ) -3- (2,2-diphenylethenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3.2.1] octane bromide; (3- endo ) -3- (2,2-diphenylethenyl) -8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo [3.2.1] octane 4-methylbenzenesulfonate; (3- endo ) -8,8-dimethyl-3- [2-phenyl-2- (2-thienyl) ethenyl] -8-azoniabicyclo [3.2.1] octane bromide; And / or (3- endo ) -8,8-dimethyl-3- [2-phenyl-2- (2-pyridinyl) ethenyl] -8-azoniabicyclo [3.2.1] octane bromide.
추가 항콜린제는 US 특허 출원 60/511009호에 기재된 화합물을 포함하고, 이는 하기와 같은 화합물을 포함한다: (엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴; (엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄; 3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드; 3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올; N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드; (엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아; 1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아; N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드; N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드; 3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠술폰아미드; [3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아; N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄술폰아미드; 및/또는 (엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.Additional anticholinergic agents include compounds described in US Patent Application 60/511009, which include the following compounds: ( endo ) -3- (2-methoxy-2,2-di-thiophen-2- Mono-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane iodide; 3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionitrile; ( Endo ) -8-methyl-3- (2,2,2-triphenyl-ethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octane; 3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionamide; 3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionic acid; ( Endo ) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane iodide; ( Endo ) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane bromide; 3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propan-1-ol; N -benzyl-3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propionamide; ( Endo ) -3- (2-carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane iodide; 1-benzyl-3- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea; 1-ethyl-3- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea; N- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -acetamide; N- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -benzamide; 3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-di-thiophen-2-yl-propionitrile; (Yen Figure) -3- (2-cyano-2,2-di-thiophen-2-yl-ethyl) -8,8- dimethyl-8-azo California-bicyclo [3.2.1] octane iodide Id; N- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -benzenesulfonamide; [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -urea; N- [3-(( endo ) -8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -2,2-diphenyl-propyl] -methanesulfonamide; And / or ( endo ) -3- {2,2-diphenyl-3-[(1-phenyl-methanoyl) -amino] -propyl} -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2 .1] octane bromide.
추가 화합물은 (엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; (엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; (엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는 (엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드를 포함한다.Further compounds were ( endo ) -3- (2-methoxy-2,2-di-thiophen-2-yl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane Iodide; ( Endo ) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane iodide; ( Endo ) -3- (2-cyano-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane bromide; ( Endo ) -3- (2-carbamoyl-2,2-diphenyl-ethyl) -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2.1] octane iodide; (Yen Figure) -3- (2-cyano-2,2-di-thiophen-2-yl-ethyl) -8,8- dimethyl-8-azo California-bicyclo [3.2.1] octane iodide Id; And / or ( endo ) -3- {2,2-diphenyl-3-[(1-phenyl-methanoyl) -amino] -propyl} -8,8-dimethyl-8-azonia-bicyclo [3.2 .1] octane bromide.
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H1 길항제와 조합되거나 조합하여 투여된다. H1 길항제의 예는 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 터페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘, 특히 아젤라스틴, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In one embodiment,
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H3 길항제(및/또는 역효능제)와 조합되거나 조합하여 투여된다. H3 길항제의 예는, 예를 들어, WO2004/035556호, WO2006/045416호, WO2006/090142호, WO2006/125665호, WO2007/009739호 및 WO2007/009741호에 기재된 화합물을 포함한다.In another embodiment,
또 다른 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H1/H3 이중 길항제(및/또는 역효능제)와 조합되거나 조합하여 투여된다. H1/H3 이중 길항제의 예는, 예를 들어, WO2004/035556호, WO2007/071691호, WO2007/122156호 및 WO2007/135081호에 기재된 화합물을 포함한다.In another embodiment,
한 추가 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-디메틸-1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1-나프탈레닐)프로판산 및 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)프로필]옥시}페닐)부틸]-2-피롤리디닐}메틸)-1(2H)-프탈라지논으로부터 선택된 H1/H3 이중 길항제와 조합되거나 조합하여 투여된다. 다른 히스타민 수용체 길항제는 H4 수용체의 길항제(및/또는 역효능제), 예를 들어, 문헌[Jablonowski et al., J. Med. Chem . 46:3957-3960 (2003)]에 기재된 화합물을 포함한다.In a further embodiment,
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 PDE4 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising a PDE4 inhibitor in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising a β 2 -adrenoreceptor agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising a corticosteroid in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 또 다른 비스테로이드성 GR 효능제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising another nonsteroidal GR agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항콜린제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising an anticholinergic with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항히스타민을 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising an antihistamine in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising a PDE4 inhibitor and a β 2 -adrenoreceptor agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항콜린제 및 PDE-4 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a combination comprising an anticholinergic and a PDE-4 inhibitor in combination with
이러한 화합물의 개별적 화합물은 연속적으로 또는 별개로 동시에 또는 조합된 약학적 제형으로 투여된다. 한 구체예에서, 개별적 화합물은 조합된 약학적 제형으로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자에 의해 인지될 것이다.Individual compounds of these compounds are administered in pharmaceutical formulations, either continuously or separately simultaneously or in combination. In one embodiment, the individual compounds will be administered simultaneously in a combined pharmaceutical formulation. Appropriate doses of known therapeutic agents will be appreciated by those skilled in the art.
본원에 언급된 조합물은 약학적으로 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)과 함께 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제시된다.Combinations mentioned herein are conveniently presented for use in the form of pharmaceutical compositions with pharmaceutically acceptable diluent (s) or carrier (s).
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 PDE4 억제제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a PDE4 inhibitor in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a β 2 -adrenoreceptor agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a corticosteroid in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 다른 비스테로이드성 GR 효능제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising another nonsteroidal GR agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항콜린제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising an anticholinergic agent with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항히스타민을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising an antihistamine in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a PDE4 inhibitor and a β 2 -adrenoreceptor agonist in combination with
또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 함께 항콜린제 및 PDE4 억제제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising an anticholinergic agent and a PDE4 inhibitor in combination with
특정 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 조합 흡입제(플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트(예를 들어, 애드베어), 부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트(예를 들어, 심비코트) 및 인다카테롤 및 모메타손 푸로에이트); 흡입용 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무기 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입제; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입제; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입제; 살메테롤 에어로졸 흡입제; 살메테롤 분말 흡입제; 터부탈린 흡입제); 흡입용 코르티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입제; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입제; 플루니솔리드 경구 흡입제; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 모메타손 흡입 분말; 트리암시놀론 경구 흡입제); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 자피르루카스트; 질류톤); 비만 세포 안정화제(크로몰린 흡입제; 네도크로밀 경구 흡입제); 모노클로날 항체(오말리주맙); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 터부탈린); 기관지확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 천식을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제와 조합되거나 조합하여 투여된다.In certain embodiments,
한 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항히스타민 및 충혈제거제 조합물(세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민(아젤라스틴 비내 스프레이; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구 현탁액; 카르비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민 경구 시럽; 경구 디펜히드라민; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈제거제(슈도에페드린); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 몬테루카스트 과립); 비내 항콜린제(이프라트로퓸); 비내 코르티코스테로이드(베클로메타손 비내 흡입제; 부데소니드 비내 흡입제; 플루니솔리드 비내 흡입제; 플루티카손 비내 흡입제; 모메타손 비내 스프레이; 트리암시놀론 비내 흡입제; 트리암시놀론 비내 스프레이); 비내 충혈제거제(페닐에프린); 비내 비만 세포 안정화제(크로몰린 비내 스프레이)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알레르기를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제와 조합되거나 조합하여 투여된다.In one embodiment,
한 양태에서, 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산은 항콜린제 - 이프라트로퓸 브로마이드 경구 흡입제); 조합 흡입제(알부테롤 및 이프라트로퓸(예를 들어, 콤비벤트, 듀오넵(DuoNeb)); 플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입제(예를 들어, 애드베어)); 코르티코스테로이드(덱사메타손 정제; 플루드로코르티손 아세테이트; 히드로코르티손 정제; 메틸프레드니솔론; 프레드니솔론 액체; 경구 프레드니손; 경구 트리암시놀론); 흡입용 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무기 용액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입제; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입제; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입제; 살메테롤 에어로졸 흡입제; 살메테롤 분말 흡입제; 터부탈린 흡입제); 흡입용 코르티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입제; 부데소니드 흡입 용액; 부데소니드 흡입제; 플루니솔리드 경구 흡입제; 플루티카손 흡입 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분말; 트리암시놀론 경구 흡입제); 점액용해제(mukolytics)(구아이페네신); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 터부탈린); 기관지확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 만성폐쇄폐병(COPD)을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제와 조합되거나 조합하여 투여된다.In one embodiment, 3- [3- (tert-butylsulfanyl) -1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl- Methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid is an anticholinergic-ipratropium bromide oral inhalant); Combination inhalants (albuterol and ifpratropium (eg, Combivent, DuoNeb); fluticasone and salmeterol oral inhalants (eg, Ad Bear)); Corticosteroids (dexamethasone tablets; fludrocortisone acetate; hydrocortisone tablets; methylprednisolone; prednisolone liquid; oral prednisone; oral triamcinolone); Beta-2 agonists for inhalation (albuterol inhalers; albuterol nebulizer solutions; formoterol; isoproterenol oral inhalers; levalbuterol; metaproterenol inhalers; pybuterol acetate oral inhalers; salmeterol aerosol inhalers Salmeterol powder inhalants; terbutalin inhalants); Inhaled corticosteroids (veclomethasone oral inhaler; budesonide inhalation solution; budesonide inhaler; flunisolide oral inhaler; fluticasone inhalation aerosol; oral inhalation fluticasone powder; triamcinolone oral inhalant); Mukolytics (guipenesine); Oral beta-2 agonists (albuterol oral syrup; albuterol oral tablets; metaproterenol; terbutalin); And administered in combination with one or more agents used to treat chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including but not limited to bronchodilators (aminophylline; oxtriphylline; theophylline).
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 노라스테미졸과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 로라타딘과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 데스로라타딘과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 터페나딘과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다.In one embodiment,
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 세티리진과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 (-)-세티리진과 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 (+)-세티리진과 조합되거나, 이와 조합되어 투여된다.In one embodiment,
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 흡입용 코르티코스테로이드와 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다.In one embodiment,
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 베타2-아드레날린 수용체 효능제와 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 단기 작용 베타2-아드레날린 수용체 효능제와 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 장기 작용 베타2-아드레날린 수용체 효능제와 조합되거나, 이와 조합되어 환자에게 투여된다.In one embodiment,
본원에 기재된 조성물, 조합물, 치료 방법 또는 조합 치료 방법 중 임의의 것에서, 화합물 2가 사용된다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물 2는 형태 C이다. 다른 특정한 구체예에서, 화합물 2는 상 A 또는 용매화 형태 B이다.In any of the compositions, combinations, treatment methods or combination treatment methods described herein,
본원에 기재된 조성물, 조합물, 치료 방법 또는 조합 치료 방법 중 임의의 것에서, 화합물 1(유리산)이 사용된다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물 1은 결정질이다. 다른 특정한 구체예에서, 화합물 1은 비정질 상이다.In any of the compositions, combinations, treatment methods or combination treatment methods described herein, compound 1 (free acid) is used. In a more particular embodiment,
본원에 기재된 일부 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법은 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제, 및 CysLT1 수용체 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 류코트리엔 수용체 길항제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제는 BAY u9773(Cuthbert et al EP 00791576 (published 27 Aug 1997)), DUO-LT(Galczenski et al, D38, Poster F4 presented at American Thoracic Society, May 2002 and Tsuji et al, Org . Biomol . Chem., 1, 3139-3141, 2003)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 특정 환자에 대해, 상기 조합 치료에 가장 적절한 제형 또는 이의 사용 방법은 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 상기 질환을 치료하기 위해 작용하는 기간, 및 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제가 CysLT 수용체 활성을 억제하기 위해 작용하는 기간에 좌우된다. 비제한적인 예로, 상기 조합 치료는 호흡기 질환을 가진 환자를 치료하기 위해 사용된다.In some embodiments described herein, a method for treating a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or condition is in combination with a leukotriene receptor antagonist, including but not limited to CysLT 1 / CysLT 2 dual receptor antagonist, and CysLT 1 receptor
본원에 기재된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법은 CysLT1 수용체 길항제와 조합된 본원에 기재된 화합물, 약학적 조성물 또는 약물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. CysLT1 수용체 길항제는 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 이러한 조합물은 호흡기 질환을 포함하는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환을 치료하는데 사용된다.In another embodiment described herein, a method for treating a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprises administering to a patient a compound, pharmaceutical composition or drug described herein in combination with a CysLT 1 receptor antagonist. CysLT 1 receptor antagonists include, but are not limited to, zafirlukast, montelukast, franlukast and derivatives or analogs thereof. In one embodiment, such combinations are used to treat leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases, including respiratory diseases.
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 CysLT1 수용체 길항제 또는 이중 CysLT1/CysLT2 수용체 길항제의 공동 투여는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 또는 CysLT1R 길항제 단독의 투여로부터 유래된 치료 이익을 초과하는 치료 이익을 갖는다. 류코트리엔 생성의 실질적 억제가 요망되지 않는 효과를 갖는 경우, CysLT1 수용체의 차단 및/또는 이중 CysLT1/CysLT2 수용체 차단과 조합된 전염증성 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 효과의 개선을 통한 상기 경로의 부분적 억제는, 특히 호흡기 질병에 대해 실질적인 치료적 이익을 발생시킨다.In one embodiment, co-administration of
본원에 기재된 일부 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 방법은 항염증제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 항염증제를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 투여하는 방법이 본원에 제공된다. 항염증제는, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID) 및 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In some embodiments described herein, the method of treating a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprises administering to a
NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티신산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 소듐 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 소듐, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(비제한적인 예로, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.NSAIDs include aspirin, salicylic acid, gentinsic acid, choline magnesium salicylate, choline salicylate, choline magnesium salicylate, choline salicylate, magnesium salicylate, sodium salicylate, diflunisal, caprophen, phenof Lofen, Phenopropene Calcium, Fluroprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Nabuton, Ketorolac, Ketorolac Tromethamine, Naproxen, Oxaprozin, Diclofenac, Etodolac, Indomethacin, Sulindac, Tolmethine, meclofenamate, meclofenamate sodium, mefenamic acid, pyroxicam, meloxycamp, COX-2 specific inhibitors (including but not limited to celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, paré Coxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 and NS398).
코르티코스테로이드는 베타메타손(셀레스톤), 프레드니손, 델타손), 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플류코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Corticosteroids include betamethasone (Selestone), prednisone, deltason), alclomethasone, aldosterone, amcinolone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, clobetasol, clobetason, clocor Tolon, Clofredol, Cortisone, Cortibazole, Deplazacort, Deoxycorticosterone, Desonide, Desoxymethasone, Desoxycortone, Dexamethasone, Diploson, Diflucortolone, Diflupred Nate, Fluchlorolone, Fludrocortisone, Fluoxycortide, Flumethasone, Flunisolid, Fluorcinolone acetonide, Fluorinoid, Fluorocortin, Fluortolone, Fluorometholone, Fluferolone, Flu Predniden, fluticasone, formocortal, halogeninide, halomethasone, hydrocortisone / cortisol, hydrocortisone acenate, hydrocortisone butate, hydride Cortisone butyrate, loteprednol, meridone, meprednisone, methylprednisolone, methylprednisolone acenate, mometasone furoate, paramethasone, prednicarbate, prednisone / prednisolone, limexolone, thixocortol, triamcinolone, and Include, but are not limited to, uribetasol.
코르티코스테로이드는 류코트리엔 생성을 직접 억제하지 않고, 따라서 한 구체예에서 스테로이드와의 공동 투여는 추가의 항염증 이익을 제공한다.Corticosteroids do not directly inhibit leukotriene production, so in one embodiment coadministration with steroids provides additional anti-inflammatory benefits.
본원에 기재된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 방법은 다중불포화 지방산(PUFA), 예를 들어, 도코사헥사노산(DHA), 에이코사펜타노산(EPA) 및 알파-리놀렌산(ALA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항염증제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.In another embodiment described herein, the method of treating leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder is a polyunsaturated fatty acid (PUFA), for example docosahexanoic acid (DHA), eicosaptanoic acid (EPA) and alpha- Administering to the
특정 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병, 예를 들어, 호흡기 질병은 호산구, 호염기구 및/또는 비만세포 염증을 포함한다. 특정 구체예에서, 호산구, 호염기구 및/또는 비만세포 염증은 폐 염증이다. 더욱 특정한 구체예에서, 폐 염증은 만성 염증 질환의 결과이다. 다른 특정한 구체예에서, 만성 염증 질병은 폐 염증 및 기도 과민성을 특징으로 하고, 이는 예를 들어, 천식이다. 추가로, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병은 천식이고, 여기서 류코트리엔이 비만세포, 호산구 및/또는 호염기구로부터 방출될 수 있다. 특정 구체예에서, 류코트리엔은 기도 평활근의 수축, 혈관 투과성 및 점액 분비의 증가와 관련되고, 천식환자의 기도에서 염증 세포를 유인하고 활성화시키는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 특정 구체예에서, 호흡기 질병을 치료하는 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 단독으로 또는 항염증제와 조합하여 환자에 투여하는 것을 포함한다.In certain embodiments, leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases or diseases, such as respiratory disease, include eosinophils, basophils and / or mast cell inflammation. In certain embodiments, the eosinophils, basophils and / or mast cell inflammation is lung inflammation. In more specific embodiments, lung inflammation is the result of chronic inflammatory disease. In another specific embodiment, the chronic inflammatory disease is characterized by pulmonary inflammation and airway hyperresponsiveness, for example asthma. Additionally, leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases or disorders are asthma, where leukotriene can be released from mast cells, eosinophils and / or basophils. In certain embodiments, leukotriene is associated with increased contraction of airway smooth muscle, vascular permeability and mucous secretion, and has been reported to attract and activate inflammatory cells in the airways of asthmatic patients. Thus, in certain embodiments described herein, the method of treating a respiratory disease comprises administering
본원에 기재된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 방법은 NSAID 및 NO-공여체 또는 NSAID 및 양성자-펌프 억제제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 작용제를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 투여하는 방법이 본원에 제공된다.In another embodiment described herein, the method of treating a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder comprises
UGTUGT 억제제 Inhibitor
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제(UGT)의 억제제인 하나 이상의 작용제와 조합되거나, 조합하여 투여된다. UGT 억제제는 U.S. 2003/0215462호; U.S. 2004/0014648호에 기재된 것을 포함한다. 일부 구체예에서, UGT 억제제의 공동 투여는 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용량을 낮춘다.In one embodiment,
환자 확인을 위한 진단 방법Diagnostic Methods for Identifying Patients
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 약학적 조성물 또는 약제로 치료하기 위해 선택되는 "류코트리엔 반응성 환자"의 스크리닝은 본원에 기재된 기술 및 방법을 이용하여 달성된다. 이러한 기술 및 방법은 류코트리엔 경로의 조정자에 대해 반응하는 환자를 나타내는 유전자 일배체형의 평가(유전형 분석), 생체마커의 모니터링/측정(표현형 분석), 기능성 마커의 모니터링/측정(표현형 분석) 또는 이의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Screening of a “leukotriene reactive patient” selected for treatment with
유전형 분석: Genotyping Analysis: FLAPFLAP 다형태Polymorphic
인간 FLAP가 정제되고 클로닝되었으며, 이는 인간 호중구에서 가장 높게 발현되는 18 킬로달톤의 막결합 단백질이다. FLAP 유전자는 13q12에 위치되어 있으며, 여러 집단에서 심근경색 및 뇌졸중 둘 모두에 대한 위험 증가와 관련되어 있다. FLAP를 엔코딩하는 유전자에서 다수의 다형태 및 일배체형이 개체에서 확인되었다(U.S. Patent Application 2005113408; Sayers, Clin. Exp . Allergy, 33(8):1103-10, 2003; Kedda, et al., Clin . Exp . Allergy , 35(3):332-8, 2005). 일부 경우에, 특정 유전자의 다형태는 제공된 요법에 대한 반응성과 상관관계가 있는 것으로 입증되었다. 따라서, 한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 약물 조합물을 이용한 치료를 고려중인 환자는 이의 FLAP 다형태 또는 일배체형을 기초로 하여 치료에 대한 잠재적인 반응성에 대해 스크리닝된다(본원에 참조로서 포함되는 WO99/052942호 참조).Human FLAP has been purified and cloned, which is the 18 kilodalton membrane binding protein that is highest expressed in human neutrophils. The FLAP gene is located at 13q12 and is associated with increased risk for both myocardial infarction and stroke in several populations. Many polymorphs and haplotypes have been identified in individuals in genes encoding FLAP (US Patent Application 2005113408; Sayers, Clin. Exp . Allergy , 33 (8): 1103-10, 2003; Kedda, et. al ., Clin . Exp . Allergy , 35 (3): 332-8, 2005). In some cases, polymorphisms of certain genes have been demonstrated to correlate with responsiveness to provided therapies. Thus, in one embodiment, a drug
추가로, 류코트리엔 경로에 속하는 합성 또는 신호전달 유전자 중 임의의 유전자의 다형태는 류코트리엔 조정자 요법(FLAP 또는 5-LO 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제)에 대해 더욱 반응적이거나 덜 반응적인 환자를 발생시킨다. 류코트리엔 경로에 속하는 유전자는 5-리폭시게나아제, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질, LTA4 하이드롤라아제, LTC4 합성효소, LTB4 수용체 1(BLT1), LTB4 수용체 2(BLT2), 시스테이닐 류코트리엔 수용체 1(CysLT1R), 시스테이닐 류코트리엔 수용체 2(CysLT2R)이다. 예를 들어, 5-LO 유전자는 아스피린 과민성 천식 및 기도 과민성과 관련되어 있다(Choi JH et al . Hum Genet 114:337-344 (2004); Kim, SH et al . Allergy 60:760-765 (2005)). 5-LO의 프로모터 영역의 유전적 변이는 천식환자에서 5-LO 억제제에 대한 임상 반응을 예측하는 것으로 밝혀졌다(Drazen et al, Nature Genetics, 22, p168-170, (1999)). LTC4 합성효소 유전자는 아토피 및 천식과 관련이 있다(Moissidis I et al . Genet Med 7:406-410 (2005)). CysLT2 수용체는 천식 및 아토피와 관련이 있다(Thompson MD et al . Pharmacogenetics 13:641-649 (2003); Pillai SG et al . Pharmacogenetics 14:627-633 (2004); Park JS et al . Pharmacogenet Genomics 15:483-492 (2005); Fukai H et al . Pharmacogenetics 14:683-690 (2004)). 임의의 류코트리엔 경로 유전자에서의 임의의 다형태 또는 다형태 또는 일배체형의 조합은 류코트리엔의 병리 영향을 감소시키는 것을 목적으로 하는 요법에 대한 환자의 민감성을 변경시킨다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 류코트리엔 조정자 요법에 대해 가장 최적으로 반응하는 환자의 선택은 부분적으로 류코트리엔 경로 유전자의 다형태의 지식 및 또한 류코트리엔 유도 조정자의 발현의 지식을 기초로 한다. 한 구체예에서, 환자 선택은 류코트리엔 경로 유전형 단독, 표현형 단독(생체마커 또는 기능성 마커) 또는 유전형과 표현형의 임의의 조합을 기초로 하여 이루어진다.In addition, polymorphisms of any of the synthetic or signaling genes belonging to the leukotriene pathway result in patients who are more responsive or less responsive to leukotriene modulator therapy (FLAP or 5-LO inhibitors or leukotriene receptor antagonists). Genes belonging to the leukotriene pathway include 5-lipoxygenase, 5-lipoxygenase-activating protein, LTA 4 hydrolase, LTC 4 synthase, LTB 4 receptor 1 (BLT 1 ), LTB 4 receptor 2 (BLT 2 ), Cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT 1 R), cysteinyl leukotriene receptor 2 (CysLT 2 R). For example, the 5-LO gene is associated with aspirin and asthma and airway hypersensitivity (Choi JH et. al . Hum Genet 114: 337-344 (2004); Kim, SH et al . Allergy 60: 760-765 (2005)). Genetic variation in the promoter region of 5-LO has been shown to predict clinical response to 5-LO inhibitors in asthma patients (Drazen et. al , Nature Genetics , 22, p168-170, (1999)). LTC 4 synthase gene is associated with atopy and asthma (Moissidis I et al . Genet Med 7: 406-410 (2005)). CysLT 2 receptors are associated with asthma and atopy (Thompson MD et al . Pharmacogenetics 13: 641-649 (2003); Pillai SG et al . Pharmacogenetics 14: 627-633 (2004); Park JS et al . Pharmacogenet Genomics 15: 483-492 (2005); Fukai H et al . Pharmacogenetics 14: 683-690 (2004)). Any polymorphic or polymorphic or haplotype combination in any leukotriene pathway gene alters the patient's sensitivity to therapies aimed at reducing the pathological impact of leukotriene. In one embodiment, the selection of the patients who respond most optimally to the leukotriene modulator therapy described herein is based in part on the knowledge of the polymorphisms of the leukotriene pathway genes and also the expression of the leukotriene induction modulators. In one embodiment, patient selection is based on leukotriene pathway genotype alone, phenotype alone (biomarker or functional marker) or any combination of genotype and phenotype.
FLAP 유전자의 여러 변이체가 환자에서 심근경색의 발병률과 관련이 있는 것으로 보고되었고(Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005), 또한 보고된 바에 의하면 천식 발달 위험과 관련된 FLAP 유전자 마커가 미국 특허 제 6,531,279호에 기재되었다. FLAP 서열 변이체를 확인하기 위한 방법은, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 공개 공보 2005/0113408호 및 미국 특허 제 6,531,279호에 기재되어 있다.Several variants of the FLAP gene have been reported to be associated with the incidence of myocardial infarction in patients (Hakonarson, JAMA , 293 (18): 2245-56, 2005), and also reported that FLAP gene markers associated with risk of asthma development US Pat. No. 6,531,279. Methods for identifying FLAP sequence variants are described, for example, in US Publication No. 2005/0113408 and US Pat. No. 6,531,279, which are incorporated herein by reference in their entirety.
한 구체예에서, 일배체형을 검출하는 것은 다형태 부위의 서열을 검출하는 방법에 의해 달성되며, 이에 따라 환자는 FLAP, 5-LO 또는 다른 류코트리엔 경로 유전자 다형태의 유전형 선택을 이용하여 선택된다. 한 구체예에서, 류코트리엔 경로 유전자 다형태 또는 일배체형의 존재 또는 부재는, 예를 들어, 효소적 증폭, 제한 단편 길이 다형성 분석, 핵산 서열분석, 개체로부터의 핵산의 전기영동 분석, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정된다. 특정 구체예에서, SNP 또는 일배체형의 결정은 FLAP 억제제를 이용한 치료에 대해 반응하거나 이로부터 이익을 얻을 환자를 확인한다. 예를 들어, 개체에서 심근경색 또는 뇌졸중에 대한 민감성을 진단하는 방법은 특정 단일 누클레오티드 다형태(SNP) 또는 특정 일배체형의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함하고, SNP 또는 일배체형의 존재는 심근경색 또는 뇌졸중에 대한 민감성의 증상을 나타낸다.In one embodiment, detecting the haplotype is achieved by a method of detecting the sequence of the polymorphic site, such that the patient is selected using genotyping selection of FLAP, 5-LO or other leukotriene pathway gene polymorphisms. In one embodiment, the presence or absence of the leukotriene pathway gene polymorphism or haplotype is, for example, enzymatic amplification, restriction fragment length polymorphism analysis, nucleic acid sequencing, electrophoretic analysis of nucleic acid from an individual, or any thereof Determined by various methods, including combinations. In certain embodiments, determining the SNP or haplotype identifies patients who will respond to or benefit from treatment with a FLAP inhibitor. For example, methods for diagnosing sensitivity to myocardial infarction or stroke in an individual include determining the presence or absence of a particular single nucleotide polymorphism (SNP) or a specific haplotype, and the presence of the SNP or haplotype is myocardial infarction. Or symptoms of sensitivity to stroke.
표현형 분석: Phenotype analysis: 생체마커Biomarker
한 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약물 조합물을 이용한 치료를 고려 중인 환자는 류코트리엔 유도 염증 생체마커 표현형을 기초로 하여 치료에 대한 잠재적 반응성에 대해 스크리닝된다.In one embodiment, a patient contemplating treatment with
한 구체예에서, 류코트리엔 유도 염증 생체마커 표현형을 기초로 하는 환자 스크리닝은 류코트리엔 경로 유전자 일배체형 검출에 의한 환자 스크리닝에 대한 대안으로 이용되거나, 이에 대한 보충으로 이용된다. 본원에서 사용되는 용어 "생체마커"는 정상적인 생물학적 과정, 병리 과정, 또는 치료 시술에 대한 약리학적 반응의 지시자로서 측정되고 평가되는 특성을 의미한다. 따라서, 생체마커는 신체 또는 이의 생성물에서 측정되고, 결과 또는 질병의 발생률에 영향을 주거나 이를 예측하는 임의의 물질, 구조 또는 과정이다. 생체마커는 노출, 영향 및 민감성의 마커로 분류된다. 생체마커는 생리학적 종점, 예를 들어, 혈압이거나, 이는 분석 종점, 예를 들어, 혈당 또는 콜레스테롤 농도이다. 생체마커를 모니터하고/하거나 측정하는데 사용되는 기술은 NMR, LC-MS, LC-MS/MS, GC-MS, GC-MS/MS, HPLC-MS, HPLC-MS/MS, FT-MS, FT-MS/MS, ICP-MS, ICP-MS/MS, 펩티드/단백질 서열분석, 핵산 서열분석, 전기영동 기술, 면역분석, 면역블로팅(immuno-blotting), 인-시츄 하이브리드화(in - situ hybridization), 형광 인-시츄 하이브리드화, PCR, 방사-면역 측정법, 및 효소-면역 측정법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단일 누클레오티드 다형태(SNP)는 또한 특정 질병 경향 및 또한 약물, 예를 들어, 화학요법제 및 항바이러스제에 대한 민감성 또는 반응성에 대한 생체마커의 확인에 유용하다. 한 구체예에서, 이러한 기술 또는 이의 임의의 조합은 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환에 대해 환자를 스크리닝하는데 사용되고, 여기서 이러한 환자는 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 또는 약물 조합물로 유익하게 치료된다.In one embodiment, patient screening based on the leukotriene-induced inflammatory biomarker phenotype is used as an alternative to, or as a supplement to, patient screening by leukotriene pathway gene haplotype detection. As used herein, the term “biomarker” refers to a property that is measured and evaluated as an indicator of a pharmacological response to a normal biological process, pathological process, or therapeutic procedure. Thus, a biomarker is any substance, structure or process that is measured in the body or a product thereof and that affects or predicts the outcome or incidence of a disease. Biomarkers are classified as markers of exposure, effect and sensitivity. The biomarker is a physiological endpoint, eg, blood pressure, or it is an assay endpoint, eg, blood glucose or cholesterol concentration. Techniques used to monitor and / or measure biomarkers are NMR, LC-MS, LC-MS / MS, GC-MS, GC-MS / MS, HPLC-MS, HPLC-MS / MS, FT-MS, FT -MS / MS, ICP-MS, ICP-MS / MS, peptide / protein sequencing, nucleic acid sequencing, electrophoresis techniques, immunoassay, immuno-blotting (immuno-blotting), in-situ hybridization (in-situ hybridization), fluorescence in-situ hybridization, PCR, radio-immunoassay, and enzyme-immunoassay. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are also useful for identifying biomarkers for specific disease trends and also sensitivity or reactivity to drugs such as chemotherapeutic and antiviral agents. In one embodiment, this technique or any combination thereof is used to screen a patient for a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder, wherein the patient is a
비제한적인 예로, 환자는 향상된 염증 혈액 생체마커, 비제한적인 예로, 자극된 LTB4, LTC4, LTE4, 미엘로퍼옥시다아제(MPO), 호산구 퍼옥시다아제(EPO), C-반응성 단백질(CRP), 가용성 세포내 부착 분자(sICAM), 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1), 단핵구 염증성 단백질(MIP-1a), 인터루킨-6(IL-6), TH2 T 세포 활성제 인터루킨 4(IL-4), 및 13(IL-13) 및 다른 염증성 사이토카인에 대한 스크리닝에 의해 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 또는 약물 조합물을 이용한 치료에 대해 선택된다. 특정 구체예에서, 천식 및 COPD를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증성 호흡기 질환을 가진 환자는 류코트리엔 유도 염증성 생체마커의 패널을 이용함으로써 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 이용한 류코트리엔 합성 억제에 대해 반응할 가능성이 가장 높은 환자로 선택된다.By way of non-limiting example, the patient may have improved inflammatory blood biomarkers, such as but not limited to stimulated LTB 4 , LTC 4 , LTE 4 , myeloperoxidase (MPO), eosinophil peroxidase (EPO), C-reactive protein (CRP) , Soluble intracellular adhesion molecule (sICAM), monocyte chemotactic protein (MCP-1), monocyte inflammatory protein (MIP-1a), interleukin-6 (IL-6), TH2 T cell activator interleukin 4 (IL-4), And 13 (IL-13) and other inflammatory cytokines for treatment with
표현형 분석: 기능성 Phenotypic Analysis: Functionality 마커Marker
한 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 또는 약물 조합물을 이용한 치료를 고려중인 환자는 류코트리엔 경로의 공지된 조정자에 대한 반응에 대해 스크리닝된다. 한 구체예에서, 류코트리엔 경로의 공지된 조정자에 대한 환자의 반응의 지시자로서의 기능성 마커의 평가에 의한 환자 스크리닝은 류코트리엔 경로 유전자 일배체형 검출(유전형 분석) 및/또는 류코트리엔 유도 염증성 생체마커 표현형의 모니터링/측정에 의한 환자 스크리닝에 대한 대안으로 이용되거나, 이에 대한 보충으로 이용된다. 기능성 마커는 류코트리엔 의존성 질환 또는 질병과 관련된 임의의 신체적 특성, 또는 현재 또는 과거의 약물 치료 요법의 지식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In one embodiment, a patient contemplating treatment with
비제한적인 예로, 폐용적 및/또는 기능의 평가는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환, 예를 들어, 호흡기 질병에 대한 기능성 마커로 이용된다. 한 구체예에서, 폐 기능 시험은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약학적 조성물 또는 약제를 이용한 치료를 위해 상기 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔 매개 질병 또는 질환을 갖는 환자를 스크리닝하는데 이용된다. 이러한 시험은 폐용적 및 폐용량, 예를 들어, 일호흡량, 예비흡기량, 호기예비량, 잔기량, 흡기용적, 기능적 잔기 용량, 폐활량, 전폐용량, 분시 환기량, 폐포환기, 시간폐활량, 및 환기능력의 평가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폐용적 및 폐용량의 측정 방법은 최대 호기 유량 용적 곡선, 1초간 강제 호기 용적(FEV1), 최대 호기 유속을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 환자 평가를 위한 기능성 마커로 사용되는 다른 폐 기능 시험은 호흡 근력, 최대 흡기압, 최대 호기압, 가로막양쪽압(transdiaphragmatic pressure), 환기 분포, 단호흡 질소 시험, 폐 질소 세척법, 및 가스이동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As a non-limiting example, evaluation of lung volume and / or function is used as a functional marker for leukotriene dependent or leukotriene mediated diseases or disorders, such as respiratory diseases. In one embodiment, the pulmonary function test is directed to a leukotriene dependent or leukotriene mediated disease or disorder for treatment with
추가로, 환자의 과거 또는 현재의 치료 요법의 지식이 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약학적 조성물 또는 약제를 이용한 류코트리엔 의존성 질환 또는 질병의 치료에 대해 환자를 스크리닝하는 것을 돕기 위한 기능성 마커로 이용된다. 비제한적인 예로, 이러한 치료 요법은 질류톤, 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트를 이용한 과거 또는 현재의 치료를 포함한다.In addition, knowledge of a patient's past or current treatment regimens may be used to treat leukotriene-dependent diseases or
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 또는 약물 조합물을 이용한 치료를 고려중인 환자는 감소된 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 수지상 세포 및/또는 림프구 점증, 감소된 점막 분비, 감소된 점막 부종, 및/또는 증가된 기관지확장을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 기능성 마커에 대해 스크리닝된다.In addition, patients contemplating treatment with
특정 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 일배체형, 비제한적인 예로, FLAP 일배체형에 대해 분석되고, 수득된 정보는 다양한 치료 방법을 이용한 치료를 필요로 하는 환자를 확인한다. 이러한 치료 방법은 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약학적 조성물 또는 약제를 단독으로, 또는 치료적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제)와 조합하여 투여하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 일배체형, 비제한적인 예로, FLAP 일배체형, 및/또는 표현형 생체마커, 및/또는 류코트리엔 개질제에 대한 표현형 기능성 마커에 대해 분석된다. 한 구체예에서, 환자는 이후에 다양한 치료 방법을 이용하여 치료된다. 이러한 치료 방법은 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2), 또는 이의 약학적 조성물 또는 약제를 단독으로, 또는 치료적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제), 또는 다른 항염증제와 조합하여 투여하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 일배체형, 비제한적인 예로, FLAP 일배체형, 및 표현형 생체마커, 및 류코트리엔 개질제에 대한 표현형 기능성 마커 반응에 대해 분석된다. 한 구체예에서, 환자는 이후에 다양한 치료 방법을 이용하여 치료된다. 이러한 치료 방법은 치료적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 약제를 투여하거나, 치료적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제)와 조합된 치료적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 약제를 투여하거나, 치료적 유효량의 또 다른 항염증제와 조합된 치료적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.In certain embodiments, patient samples are analyzed for leukotriene gene haplotypes, including but not limited to FLAP haplotypes, and the information obtained identifies patients in need of treatment using a variety of treatment methods. Such methods of treatment may comprise a therapeutically effective amount of
키트Kit /제조물품/ Products
본원에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한, 키트 및 제조물품이 또한 본원에 기재된다. 이러한 키트는 담체, 패키지, 또는 하나 이상의 용기, 예를 들어, 바이얼, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함하고, 상기 용기(들)의 각각은 본원에 기재된 방법에 사용되는 별개의 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이얼, 주사기 및 시험관을 포함한다. 한 구체예에서, 용기는 다양한 물질, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.Kits and articles of manufacture for use in the methods of treatment described herein are also described herein. Such kits include a carrier, a package, or a container compartmentalized to receive one or more containers, such as vials, tubes, etc., each of the container (s) being one of the discrete components used in the methods described herein. It includes one. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes and test tubes. In one embodiment, the container is formed from various materials, such as glass or plastic.
본원에 제공된 제조물품은 패키징 물질을 포함한다. 패키징 약학적 제품에 사용하기 위한 패키징 물질은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,323,907호, 제 5,052,558호 및 제 5,033,252호를 포함한다. 약학적 패키징 물질의 예는 수포 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택 제형 및 투여 및 의도된 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제형의 광범위한 세트가 FLAP의 억제에 의해 이득을 얻거나, FLAP이 증상 또는 원인에 대한 매개체 또는 기여물질(contributor)인 임의의 질병, 장애 또는 질환에 대한 다양한 치료제로 고려된다.The articles of manufacture provided herein include packaging materials. Packaging materials for use in packaging pharmaceutical products include, for example, US Pat. Nos. 5,323,907, 5,052,558 and 5,033,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, bags, containers, bottles, and optional packaging materials suitable for administration and intended treatment. A broad set of formulations of the compounds and compositions provided herein benefit from the inhibition of FLAP, or is considered to be a variety of therapeutic agents for any disease, disorder or condition in which FLAP is a mediator or contributor to the symptoms or cause. do.
예를 들어, 용기(들)은, 임의로 조성물 중의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하거나, 본원에 기재된 다른 작용제와 조합된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 사용과 관련된 식별 기재 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.For example, the container (s) optionally comprise
키트는 통상적으로 사용을 위한 라벨 목록 내용물 및/또는 사용을 위한 설명성, 및 사용을 위한 설명서와 함께 패키지 삽입물을 포함한다. 한 세트의 설명서가 또한 통상적으로 포함될 것이다.Kits typically include a package insert with label list contents for use and / or descriptive for use, and instructions for use. A set of instructions will also typically be included.
한 구체예에서, 라벨은 용기 상에 존재하거나, 용기와 관련하여 존재한다. 한 구체예에서, 라벨은 라벨을 구성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 부착되거나, 형상화되거나, 용기 자체에 식각되는 경우에 용기 상에 존재하고; 라벨은 또한 용기가 수용하는 저장소(receptacle) 또는 담체, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우에 용기와 관련된다. 한 구체예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용에 사용되는 것을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용을 위한 지시를 나타낸다.In one embodiment, the label is on the container or in relation to the container. In one embodiment, the label is on the container when the letters, numbers or other letters constituting the label are attached, shaped or etched into the container itself; The label is also associated with the container when the container is present as a receptacle or carrier for receiving, for example a package insert. In one embodiment, a label is used to indicate that the contents are to be used for a particular therapeutic application. The label also indicates instructions for the use of the contents as in the methods described herein.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 분배기 장치로 제공된다. 예를 들어, 팩은 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 수포 팩을 함유한다. 한 구체예에서, 팩 또는 분배기 장치는 투여용 설명서를 동반한다. 한 구체예에서, 팩 또는 분배기는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 공지를 동반하고, 이러한 공지는 인간 또는 가축 투여용 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 예를 들어, 상기 공지는 처방 약물에 대한 미국 식품의약품안전국(FDA)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 구체예에서, 양립가능한 약학적 담체에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지정된 질환의 치료를 위해 라벨링된다.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is provided in a pack or dispenser device containing one or more unit dosage forms containing a compound provided herein. For example, the pack contains metal or plastic foil, such as blister packs. In one embodiment, the pack or dispenser device is accompanied by instructions for administration. In one embodiment, the pack or dispenser is also accompanied by a notice relating to the container in a form defined by a governmental agency that prescribes the manufacture, use or sale of the pharmaceutical, which notice is directed to an organ in the form of a drug for human or livestock administration. To reflect approval. For example, the notice is a labeling approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for prescription drugs, or an approved product insert. In one embodiment, a composition containing a compound provided herein formulated in a compatible pharmaceutical carrier is also prepared, placed in an appropriate container, and labeled for the treatment of the indicated disease.
본원에서 사용되는 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 기재된 약학적 조성물, 예를 들어, 액체 용액이 염의 회합된 형태 및/또는 해리된 형태를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 화합물 2의 수용액을 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 소듐 양이온의 집단 및 3-[3-(터트-부틸설파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트 음이온의 집단을 포함하는 조성물을 포함한다.
As used herein, it is understood that a pharmaceutical composition described as comprising the pharmaceutically acceptable salts described herein, eg, a liquid solution, comprises a pharmaceutical composition comprising the associated and / or dissociated form of the salt. Should be. Thus, for example, a pharmaceutical composition described herein comprising an aqueous solution of
실시예Example
약어Abbreviation
본원에 기술된 방법을 실행하기 위한 하기 성분, 제형, 공정 및 과정은 상술된 것과 일치한다. 하기 과정은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형, 및 이들의 약물 동력학 프로파일 및 약력학 효과의 예시적인, 비-제한적 구체예와 함께 기술한 것이다. 단지 일 예로서, 화합물 1은 US 2007/0105866호, 또는 본원에 개략된 바와 같이 임의적으로 제조된다.The following ingredients, formulations, processes and procedures for carrying out the methods described herein are consistent with those described above. The following procedure is described in conjunction with a
실시예Example
1; 화합물 1, 이의 에스테르, 용매화물, 염, 및 One;
단계 1 : 2-Step 1: 2- 클로로메틸Chloromethyl -5--5- 메틸methyl -피리딘 Pyridine 히드로클로라이드의Hydrochloride 합성 synthesis
단계 1-1: 2,5-디메틸-피리딘 1-Step 1-1: 2,5-Dimethyl-pyridine 1- 옥사이드의Oxide 합성 synthesis
2,5-루티딘 (1419g)을 클로로포름 (13.5L)에 용해시키고, 10℃ 미만으로 냉각시켰다. m-클로로퍼옥시벤조산 (70%, 3354.21g)을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하기 위해 조금씩 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 더 이상 보이지 않을 때, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 수성 20% 소듐 히드록사이드 (2.5L 내지 3L)로 적가하여 켄칭시켰으며, 매우 진한 현탁액을 형성시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 분리하였다. 물 (5L)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름 (4L)으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 수성 1% 소듐 히드록사이드로 세척한 후에, 수성 1N 염산으로 세척하고, 진공하에 농축시켜 요망되는 생성물 (1365g)을 수득하였다.2,5-Lutidine (1419 g) was dissolved in chloroform (13.5 L) and cooled to below 10 ° C. m-chloroperoxybenzoic acid (70%, 3354.21 g) was added portionwise to maintain the temperature below 10 ° C., and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. When the starting material was no longer visible by TLC analysis, the mixture was cooled to 10 ° C., quenched dropwise with aqueous 20% sodium hydroxide (2.5 L to 3 L) while maintaining the temperature below 20 ° C., and very concentrated A suspension was formed. The mixture was stirred for 30 minutes and then separated. Water (5 L) was added, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with chloroform (4 L). The combined organic layers were washed with aqueous 1% sodium hydroxide, then with aqueous 1N hydrochloric acid and concentrated in vacuo to afford the desired product (1365 g).
단계 1-2: (5-Step 1-2: (5- 메틸methyl -피리딘-2-일)메탄올의 합성Synthesis of -pyridin-2-yl) methanol
온도를 90-100℃로 유지시키면서, 90℃에서의 아세트산 무수물 (1.61L)에, 2,5-디메틸-피리딘-1-옥사이드 (100Og)를 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 교반하면서 하룻밤 동안 냉각시켰다. 혼합물을 4 시간에 걸쳐 수성 25% NaOH (3L)에 서서히 붓고, CH2Cl2 (8L) 및 H2O (8L)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 분리하였다. 수층을 분리하고, CH2Cl2 및 EtOAc로 개별적으로 추출하고, 합친 유기층을 건조상태로 농축하였다. 미정제 물질을 실리카의 패드(~1kg) 위에 도포하고, 생성물이 용리액에서 관찰되지 않을 때까지 EtOAc로 용리하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 요망되는 생성물 (32Og)을 수득하였다.2,5-dimethyl-pyridine-1-oxide (100Og) was added dropwise over 3 hours to acetic anhydride (1.61L) at 90 ° C while maintaining the temperature at 90-100 ° C. The reaction was stirred at 90 ° C. for 1.5 hours, then cooled overnight with stirring. The mixture was poured slowly into aqueous 25% NaOH (3 L) over 4 hours, CH 2 Cl 2 (8 L) and H 2 O (8 L) were added and the mixture was separated for 2 days. The aqueous layer was separated, extracted separately with CH 2 Cl 2 and EtOAc, and the combined organic layers were concentrated to dryness. The crude material was applied onto a pad of silica (˜1 kg) and eluted with EtOAc until no product was observed in the eluent. The filtrate was concentrated in vacuo to afford the desired product (32Og).
단계 1-3: 2-Step 1-3: 2- 클로로메틸Chloromethyl -5--5- 메틸methyl -피리딘 Pyridine 히드로클로라이드의Hydrochloride 합성 synthesis
CH2Cl2 (1.2L) 중의 (5-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (31Og)에 티오닐 클로라이드 (200mL)를 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반한 후에, 진공하에서 농축하였다. EtOAc (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 다시 건조상태로 농축하였다. 추가 EtOAc (1.5L)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반한 후에, 여과하여 요망되는 생성물을 고형물로서 분리하고, 이를 N2 하에서 건조시켰다.Thionyl chloride (200 mL) was added dropwise over 1.5 h to (5-methyl-pyridin-2-yl) -methanol (31Og) in CH 2 Cl 2 (1.2 L). The reaction was stirred for 2 hours and then concentrated in vacuo. EtOAc (1 L) was added and the mixture was concentrated to dryness again. Additional EtOAc (1.5 L) was added and the suspension was stirred for 30 minutes, then filtered to separate the desired product as a solid which was dried under N 2 .
반응식 2: 5-Scheme 2: 5- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -2,2-디메틸-4-옥소--2,2-dimethyl-4-oxo- 펜탄산Pentanic acid 에틸 에스테르의 제조 Preparation of Ethyl Ester
단계 2-1: 4-클로로-2,2-디메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 Step 2-1: 4-Chloro-2,2-dimethyl-pent-4-enoic acid ethyl ester
디이소프로필아민 (1.25 eq)을 N2하에서 THF (10.0배, 에틸 이소부티레이트의 V/W)를 함유한 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각시키고, n-부틸리튬 (2.7M; 1.14 eq)을, 온도를 -65℃ 미만으로 유지시키면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후에 N2하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각시키고, 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 에틸 이소부티레이트 (1.0eq)를 첨가한 후에 2,3-디클로로-1-프로펜 (1.09eq)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, N2하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 얼음물(10.0배, 출발 물질의 V/W)로 켄칭시키고, 수성 6M HCl로 pH를 pH 7로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 생성물을 추가 정제없디 다음 단계에서 사용하였다.Diisopropylamine (1.25 eq) was added to the reaction flask containing THF (10.0 fold, V / W of ethyl isobutyrate) under N 2 . The mixture was cooled to below -70 ° C and n-butyllithium (2.7M; 1.14 eq) was added to the reaction mixture while maintaining the temperature below -65 ° C. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature and then stirred for 2 hours under N 2 . The reaction mixture was cooled below −70 ° C. and ethyl isobutyrate (1.0eq) was added while maintaining the temperature below −70 ° C. followed by 2,3-dichloro-1-propene (1.09eq). The reaction was warmed to rt and stirred overnight under N 2 . The reaction was quenched with ice water (10.0 fold, V / W of starting material) and the pH was adjusted to
단계 2-2: 5-Step 2-2: 5- 브로모Bromo -2,2-디메틸-4-옥소--2,2-dimethyl-4-oxo- 펜탄산Pentanic acid 에틸 에스테르의 합성 Synthesis of Ethyl Ester
4-클로로-2,2-디메틸-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 (1.0eq)를 N2하에서 EtOH (4.4배, 출발 물질의 V/W) 및 H2O (3.2배, 출발 물질의 V/W)를 함유한 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만으로 냉각시키고, 브롬 (1.02eq)을, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응의 완결을 NMR로 체크하였다. 출발 물질이 NMR 분석에 의해 보이지 않을 때, 반응물을 냉수 (10.0배, 출발 물질의 V/W)로 희석시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 유기층(바닥)을 분리하고, 생성물이 수층에서 보이지 않을 때까지 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 수성 5% Na2CO3 (6배, 출발 물질의 V/W) 및 염수 (3.0배, 출발 물질의 V/W)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였다.4-chloro-2,2-dimethyl-pent-4-enoic acid ethyl ester (1.0eq) was added EtOH (4.4 times V / W of starting material) and H 2 O (3.2 times, V / of starting material) under N 2 It was added to the reaction flask containing W). The reaction mixture was cooled to below 0 ° C. and bromine (1.02eq) was added to the reaction mixture while maintaining the temperature below 0 ° C. After stirring for 2 hours, the completion of the reaction was checked by NMR. When starting material was not seen by NMR analysis, the reaction was diluted with cold water (10.0 times, V / W of starting material) and stirred for 5-10 minutes. The organic layer (bottom) was separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 until the product was not visible in the aqueous layer. The combined organic layers were washed with aqueous 5% Na 2 CO 3 (6 times, V / W of starting material) and brine (3.0 times, V / W of starting material). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to afford the desired product.
단계 2-3: 5-터트-Step 2-3: 5-tert- 부틸설파닐Butylsulfanyl -2-디메틸-4-옥소--2-dimethyl-4-oxo- 펜탄산Pentanic acid 에틸 에스테르의 합성 Synthesis of Ethyl Ester
THF (5.0배, 출발 물질의 V/W)를 함유한 반응 플라스크에, N2하에 5-브로모-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (1.0eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -5-0℃의 온도로 냉각시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 2-메틸-2-프로판티올 (1.2eq) 및 트리에틸아민 (1.25eq)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 25 시간 동안 교반하고, 헥산 (3.0배, 출발 물질의 V/W)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 고체 물질을 여과로 제거하고, 50% EtOAc/헥산 용액으로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 요망되는 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.To a reaction flask containing THF (5.0 times, V / W of starting material), 5-bromo-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic acid ethyl ester (1.0eq) was added under N 2 . The mixture was cooled to a temperature of -5-0 ° C and a solution of 2-methyl-2-propanethiol (1.2 eq) and triethylamine (1.25 eq) was added while maintaining the temperature below 0 ° C. The reaction was stirred at rt for 25 h and hexanes (3.0-fold, V / W of starting material) were added slowly. After stirring for 30 minutes, the solid material was removed by filtration and washed with 50% EtOAc / hexane solution. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the desired product which was used in the next step without further purification.
반응식 3: 3-[3-터트-Scheme 3: 3- [3-tert- 부틸설파닐Butylsulfanyl -1-[4-(6--1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-Pyridine-2- 일메톡시Ylmethoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 소듐 염) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, sodium salt
단계 3-1: N-(4-Step 3-1: N- (4- 브로모Bromo -벤질)-N-(4--Benzyl) -N- (4- 메톡시Methoxy -- 페닐Phenyl )-히드라진 ) -Hydrazine 히드로클로라이드의Hydrochloride 합성 synthesis
4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (1.0eq)를 N2하에서 톨루엔 (16.5배, 출발 물질의 V/W)을 함유한 반응 플라스크에 첨가하였다. 4-브로모벤질 브로마이드 (1.05eq) 및 트리에틸아민 (2.1eq)을 첨가하고, 혼합물을 100-105℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 반응의 완결을 TLC 분석으로 체크하였다. 출발 물질이 TLC 분석으로 보이지 않은 후에, 반응물을 EtOAc (10.0배, 출발 물질의 V/W)로 희석시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체 생성물을 수집하고, 이후에 이를 톨루엔으로 세척하고, 진공하, 60-65℃에서 건조시켰다. EtOAc (10.0배, 출발 물질의 V/W)를 생성물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. HCl/EtOAc 포화 용액으로 용액의 pH를 pH 2로 조정하고, 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 차가운 EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (1.0eq) was added to the reaction flask containing toluene (16.5 fold, V / W of starting material) under N 2 . 4-bromobenzyl bromide (1.05eq) and triethylamine (2.1eq) were added and the mixture was heated to 100-105 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and the completion of the reaction was checked by TLC analysis. After the starting material was not seen by TLC analysis, the reaction was diluted with EtOAc (10.0 times, V / W of starting material) and stirred for 1.5 hours. The mixture was filtered to collect the solid product which was then washed with toluene and dried under vacuum at 60-65 ° C. EtOAc (10.0 fold, V / W of starting material) was added to the product and the mixture was stirred. The pH of the solution was adjusted to
단계 3-2: 3-[1-(4-Step 3-2: 3- [1- (4- 브로모Bromo -벤질)-3-Benzyl) -3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -5--5- 메톡시Methoxy -1H-인돌-2-일]- 2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성-1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester
N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (1.0eq)를 N2하에서 톨루엔 (10.0배, 출발 물질의 V/W)을 함유한 반응 플라스크에 첨가하였다. 아세트산 (5.0배, 출발 물질의 V/W)을 첨가한 후에, 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (1.05eq) 및 소듐 아세테이트 (2.3eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 냉수 (15.0배, 출발 물질의 V/W)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 톨루엔 (2.0배, 출발 물질의 V/W)으로 추출하여 추가 생성물을 회수하였다. 합친 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질의 슬러리를 MeOH (5.0배, 출발 물질의 V/W) 중에서 제조하고, 혼합물을 4 시간 동안 0-5℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 분리된 물질을 감압하, 28-30℃에서 건조시켰다.Reaction flask containing N- (4-bromo-benzyl) -N- (4-methoxy-phenyl) -hydrazine hydrochloride (1.0eq) containing toluene (10.0 times, V / W of starting material) under N 2 Was added. After addition of acetic acid (5.0 times, V / W of starting material), 5-tert-butylsulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic acid ethyl ester (1.05eq) and sodium acetate (2.3eq) Was added and the reaction mixture was stirred at rt for 4 days. Cold water (15.0 times, V / W of starting material) was added to the reaction and the mixture was stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with toluene (2.0 times, V / W of starting material) to recover additional product. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure. A slurry of crude material was prepared in MeOH (5.0 times, V / W of starting material) and the mixture was cooled to 0-5 ° C. for 4 hours. The solid was collected by filtration, washed with cold methanol and the separated material was dried at 28-30 ° C. under reduced pressure.
단계 3-3: 3-[1-(4-Step 3-3: 3- [1- (4- 브로모Bromo -벤질)-3-Benzyl) -3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -5-히드록시-1H-인돌-2-일]- 2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성-5-hydroxy-1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester
CH2Cl2 (3.3배, 출발 물질의 V/W)를 함유한 반응 용기에 N2하에서 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0eq)를 첨가하였다. 2-메틸-2-프로판티올 (7.80eq)을 혼합물에 첨가하고, 반응을 -5-0℃의 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 미만으로 유지시키면서, 알루미늄 클로라이드 (3.30eq)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC 분석(5% EtOAc/헥산)으로 출발 물질이 보이지 않은 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 얼음물 (6.5배, 출발 물질의 V/W)로 켄칭시켰다. 혼합물을 수성 2.0M HCl로 pH 2까지 산성화시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하여 잔류 생성물을 회수하고, 합친 유기층을 수성 1.0M HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. EtOAc (1.0배, 출발 물질의 V/W)를 미정제 물질에 첨가하고, 모든 생성물이 용액으로 존재할 때까지 혼합물을 가열하였다. 플라스크를 0-2℃까지 점진적으로 냉각시키고, 헥산 (11.0배, 출발 물질의 V/W)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과로 분리하고, 진공 하에서 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.In a reaction vessel containing CH 2 Cl 2 (3.3-fold, V / W of starting material) under N 2 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-methoxy -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1.0eq) was added. 2-methyl-2-propanethiol (7.80eq) was added to the mixture and the reaction was cooled to -5-0 ° C. While maintaining the reaction mixture below 0 ° C., aluminum chloride (3.30eq) was added in portions and the reaction was stirred at 0-5 ° C. for 2 hours. After TLC analysis (5% EtOAc / hexanes) showed no starting material, the reaction was warmed to room temperature and quenched with ice water (6.5 times, V / W of starting material). The mixture was acidified to
단계 3-4: 3-{3-Step 3-4: 3- {3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5--5-hydroxy-1- [4- (4,4,5,5- 테트라메틸Tetramethyl -[1,3,2]디-[1,3,2] di 옥사Oksa 보롤란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 Borol-2-yl) -benzyl] -1H-indol-2-yl} -2,2-dimethyl-propionate ethyl 에스s 테르의 합성Synthesis of Ter
3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0eq), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.1 Oeq), 및 칼륨 아세테이트 (3.Oeq)를 N2하에서 DMF (10.0배, 출발 물질의 V/W)에 용해시켰다. 교반하면서 용액에 30분 동안 N2를 살포한 후에, Pd(dppf)Cl2 (0.057eq)를 첨가하고, 교반하면서 혼합물에 추가 15분 동안 N2를 살포하였다. 반응물을 N2하, 8O-85℃로 2 시간 동안 가열하였다. TLC 분석 (7% EtOAc/헥산)으로 출발 물질이 보이지 않은 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (12.0배, 출발 물질의 V/W)로 희석시켰다. 수층에 생성물이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O (10.O배, 출발 물질의 V/W)로 2회 세척하고, 염수 (6.0배, 출발 물질의 V/W)로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 실리카의 패드 (2.0배, 출발 물질의 V/W, MTBE로 사전세척됨)를 통해 여과하였다. 여액 중에서 생성물이 관찰되지 않을 때까지 실리카의 패드를 MTBE로 세척하고, 용매를 진공 중에 제거하여 미정제 물질을 수득하였다. 고형물을 EtOAc (0.85배, 출발 물질의 V/W)에 용해시키고, 30분 동안 교반한 후에, 0-2℃로 냉각시켰다. 헥산 (10.0배, 출발 물질의 V/W)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 현탁액을 0-2℃에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 분리하고, 50% EtOAc/헥산으로 세척하고, 진공하, 3O-35℃에서 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.3- [1- (4-Bromo-benzyl) -3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1.0eq), Bis (pinacolato) diboron (1.1 Oeq), and potassium acetate (3.Oeq) were dissolved in DMF (10.0 fold, V / W of starting material) under N 2 . After 30 minutes of N 2 sparging the solution with stirring, Pd (dppf) Cl 2 (0.057eq) was added and N 2 was sparged for an additional 15 minutes to the mixture with stirring. The reaction was heated to 8-85 ° C. under N 2 for 2 hours. After TLC analysis (7% EtOAc / hexanes) showed no starting material, the reaction was cooled to room temperature and diluted with H 2 O (12.0 fold, V / W of starting material). The mixture was extracted with MTBE until no product was observed in the aqueous layer. The combined organic layers were washed twice with H 2 O (10.O times, starting material V / W), washed once with brine (6.0 times, starting material V / W) and dried over Na 2 SO 4 . Thereafter, it was filtered through a pad of silica (2.0 times, V / W of starting material, prewashed with MTBE). The pad of silica was washed with MTBE until no product was observed in the filtrate and the solvent was removed in vacuo to afford crude material. The solid was dissolved in EtOAc (0.85 fold, V / W of starting material), stirred for 30 minutes and then cooled to 0-2 ° C. Hexane (10.0 times, V / W of starting material) was added slowly over 30 minutes and the suspension was stirred at 0-2 ° C. for an additional 3 hours. The precipitate was separated by filtration, washed with 50% EtOAc / hexanes and dried in vacuo at 30-35 ° C. to afford the desired product.
단계 3-5: 3-{3-Step 3-5: 3- {3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -1-[4-(6--1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성-Pyridin-3-yl) -benzyl] -5-hydroxy-1H-indol-2-yl} -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester
N2하, 5OL 반응 플라스크에서의 DME (16.5L) 및 H2O (6.6L)의 교반 혼합물에, 3-{3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1652.19g), 5-브로모-2-에톡시피리딘 (650.3Og), 및 칼륨 카르보네이트 (605.03g)를 첨가하였다. 혼합물에 30분 동안 N2를 살포하여 용해된 O2를 제거한 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59.15g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 65-85℃로 가열하고, N2하, 65-85℃에서 19 시간 동안 교반하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 보이지 않은 후에, 반응물을 40℃로 냉각시키고, H2O (6.6L)를 첨가하고, EtOAc (6.6L)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 1.5 시간에 걸쳐 분리하였다. 수층을 분리하고, 추가 H2O (6.6L)를 유기층에 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 교반한 후에 1 시간에 걸쳐 분리하고, 추가 EtOAc (1.4L)를 첨가하여 상분리를 촉진시켰다. 수층을 분리하고, 두개의 수층을 합쳤다. EtOAc (5.0L)를 합친 수층에 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 교반하고, 2분에 걸쳐 분리하였다. 수층을 분리하고, 두개의 유기층을 합치고, 활성 탄소, Novit Neutral (446.43g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후에, 셀라이트의 1-2" 패드를 통해 여과하였다. 반응 플라스크를 EtOAc (1.25L)로 2회 세척하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. MTBE (8.2L)를 고형물에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 플라스크를 MTBE (1 L)로 3회 세정한 후에, 필터 케이크를 통해 여과하였다. 분리된 고형물을 진공 하, 25℃의 건조 오븐에서 3일 동안 건조시켜 요망되는 생성물 (1314g)을 수득하였다.To a stirred mixture of DME (16.5L) and H 2 O (6.6L) in a 5OL reaction flask under N 2 , 3- {3-tert-butylsulfanyl-5-hydroxy-1- [4- (4 , 4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -1H-indol-2-yl} -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1652.19 g), 5-bromo-2-ethoxypyridine (650.3Og), and potassium carbonate (605.03 g) were added. After sparging N 2 for 30 minutes to remove dissolved O 2 , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (59.15 g) is added and the reaction mixture is heated to 65-85 ° C. over 2 hours. Heated and stirred at 65-85 ° C. under N 2 for 19 h. After TLC analysis showed no starting material, the reaction was cooled to 40 ° C., H 2 O (6.6 L) was added, EtOAc (6.6 L) was added and the mixture was stirred for 20 minutes, then at 1.5 h. Isolate over. The aqueous layer was separated and additional H 2 O (6.6 L) was added to the organic layer. The mixture was stirred for 2 minutes and then separated over 1 hour and additional EtOAc (1.4 L) was added to facilitate phase separation. The aqueous layer was separated and the two aqueous layers were combined. EtOAc (5.0 L) was added to the combined aqueous layers and the mixture was stirred for 3 minutes and separated over 2 minutes. The aqueous layer was separated, the two organic layers were combined and treated with activated carbon, Novit Neutral (446.43 g). The mixture was stirred at rt for 17 h and then filtered through a 1-2 "pad of celite. The reaction flask was washed twice with EtOAc (1.25 L), filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated The crude product was added MTBE (8.2 L) to the solid and the mixture was stirred for 1.5 h and filtered The flask was washed three times with MTBE (1 L) and then filtered through a filter cake. The separated solid was dried under vacuum in a drying oven at 25 ° C. for 3 days to give the desired product (1314 g).
단계 3-6: 3-[3-Step 3-6: 3- [3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -1-[4-(6--1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2--Pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine-2- 일메톡시Ylmethoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성) -1H-Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester
N2하, 5OL 반응 플라스크에서, 3-{3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1313.2g)를 MeCN (20.0L) 중에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 30-40℃로 가열하였다. 세슘 카르보네이트 (2118.67g)를 첨가한 후에, 2-클로로메틸-5-메틸피리딘 히드로클로라이드 (497.17g)를 첨가하고, 온도를 2 시간에 걸쳐 70-80℃로 증가시켰다. 70-80℃에서 4 시간 동안 가열한 후에, TLC 분석으로 출발 물질이 보이지 않았으며, 혼합물을 55℃로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (2L) 및 H2O (2L)에 용해시키고, CH2Cl2 (4L) 및 H2O (4L)를 함유한 플라스크로 옮겼다. 본래 플라스크를 CH2Cl2 (2L) 및 H2O (2L)로 2회 세정하고, 합친 물질을 13L CH2Cl2 및 16L H2O의 전체 부피까지 추가 3L CH2Cl2 및 6L H2O로 희석시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 10분에 걸쳐 분리하였다. 유기층을 분리하고, 추가 CH2Cl2 (9L)를 수층에 첨가하였다. 혼합물을 6분 동안 교반하고, 5분에 걸쳐 분리하였다. 유기층을 분리하고, 두개의 유기층을 합치고, 활성 탄소, Novit Neutral (433.07g) 및 티올 유도체화된 실리카겔 (91.17g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후에, 셀라이트의 1-2" 패드를 통해 여과하였다. 플라스크를 CH2Cl2 (2.6L)로 세정하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. EtOH (9.2L)를 고형물에 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 서서히 첨가하고 여과하였다. 분리된 고형물을 진공하, 45℃의 건조 오븐에서 2일 동안 건조시켜 요망되는 생성물 (1459.4g)을 수득하였다.In a 5OL reaction flask under N 2 , 3- {3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5-hydroxy-1H-indole- 2-yl} -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1313.2 g) was dissolved in MeCN (20.0 L) and the mixture was stirred and heated to 30-40 ° C. After addition of cesium carbonate (2118.67 g), 2-chloromethyl-5-methylpyridine hydrochloride (497.17 g) was added and the temperature increased to 70-80 ° C. over 2 hours. After heating at 70-80 ° C. for 4 hours, no starting material was seen by TLC analysis and the mixture was cooled to 55 ° C. and concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (2L) and H 2 O (2L) and transferred to a flask containing CH 2 Cl 2 (4L) and H 2 O (4L). Washed twice with the original flask in CH 2 Cl 2 (2L) and H 2 O (2L) and added to the combined material to the total volume of 13L CH 2 Cl 2 and 16L H 2 O 3L CH 2 Cl 2 and 6L H 2 Dilute with O. The mixture was stirred for 10 minutes and separated over 10 minutes. The organic layer was separated and additional CH 2 Cl 2 (9L) was added to the aqueous layer. The mixture was stirred for 6 minutes and separated over 5 minutes. The organic layer was separated and the two organic layers were combined and treated with activated carbon, Novit Neutral (433.07 g) and thiol derivatized silica gel (91.17 g). The mixture was stirred at rt for 17 h and then filtered through a 1-2 "pad of celite. The flask was washed with CH 2 Cl 2 (2.6 L), filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated EtOH (9.2 L) was added to the solids, the mixture was slowly added for 17 hours and filtered The separated solids were dried under vacuum and dried in a drying oven at 45 ° C. for 2 days. Obtained the product (1459.4 g).
단계 3-7: 3-[3-Step 3-7: 3- [3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -1-[4-(6--1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2--Pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridine-2- 일메톡시Ylmethoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 소듐 염의 합성) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, sodium salt synthesis
5OL 반응 플라스크에서 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1298.9g)를 EtOH (5.2L) 및 THF (2.6L)에 용해시켰다. 50% 소듐 히드록사이드 용액 (148.48g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 1.5 시간에 걸쳐 66-75℃로 가열하였다. 66-75℃에서 16 시간 동안 가열한 후에, 반응을 TLC로 분석하여 출발 물질이 존재하는 지의 여부를 결정하였다. TLC 분석으로 반응이 완료될 때까지 50% 소듐 히드록사이드 용액을 ~1%씩 증가시키면서 첨가하고, 이는 추가 1.56g의 50% 소듐 히드록사이드 수용액의 첨가를 초래하였다. 반응물을 90 mm 1 마이크론 필터 막을 통해 여과하고, 여액을 농축하여 생성물 (1344.3g)을 수득하였다.3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) in a 5OL reaction flask -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester (1298.9 g) was dissolved in EtOH (5.2 L) and THF (2.6 L). 50% sodium hydroxide solution (148.48 g) was added and the mixture was stirred and heated to 66-75 ° C. over 1.5 h. After heating for 16 hours at 66-75 ° C., the reaction was analyzed by TLC to determine whether the starting material was present. TLC analysis added 50% sodium hydroxide solution in increments of ˜1% until the reaction was complete, which resulted in the addition of an additional 1.56 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution. The reaction was filtered through a 90
단계 3-8: 3-[3-Step 3-8: 3- [3- 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl -(4-(6--(4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)-벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-Pyridine-2- 일메톡시Ylmethoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 소듐 염의 ) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, sodium salt 다형태Polymorphic 조절 control
MTBE (10.6L)를 1 마이크론 필터 막을 통해 5OL 반응 플라스크로 여과하였다. 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 소듐 염 (1324.3g)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 5 시간 동안 53-55℃로 가열하였다. 고형물을 여과로 분리하고, 진공하, 실온에서 5일 동안 건조시켜 형태 C의 생성물 (1161.4g)을 수득하였다.MTBE (10.6 L) was filtered through a 1 micron filter membrane into a 5OL reaction flask. 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H-indole 2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, sodium salt (1324.3 g) was added and the mixture was heated to 53-55 ° C. for 5 hours with stirring. The solid was separated by filtration and dried in vacuo at room temperature for 5 days to afford the product of form C (1161.4 g).
소듐 3-[3-(Sodium 3- [3- ( 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl )-1-[4-(6-) -1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-일--Pyridin-2-yl- 메톡시Methoxy )-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸-) -1H-indol-2-yl) -2,2-dimethyl- 프로피오네이트의Propionate 다형태Polymorphic
3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2- 일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 소듐 염을 3.45, 4.71, 및 5.82의 pKa 값, 및 5.9의 log PO/W를 갖는 백색 내지 오프-화이트 결정질 분말이다. 적어도 세개의 다형태 형태가 특정되는데, 이는 비정질 상 A, 결정질 형태 B(용매화됨), 및 결정질 형태 C (탈용매화됨)으로서 라벨링된다. 형태 C는 물리적 및 화학적으로 안정하고, 결정질이고, 비-흡습성이고, 탈용매화된다. 일 양태에서, 다형태 형태 B 및 다형태 형태 C는 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로부터 결정 형성 (결정화, 고체-대-고체 변형, 또는 결정질 내부변환에 의함)에 의해 얻어진다.3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H-indole -2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid, the sodium salt is a white to off-white crystalline powder having pKa values of 3.45, 4.71, and 5.82, and log PO / W of 5.9. At least three polymorphic forms are specified, which are labeled as amorphous phase A, crystalline form B (solvated), and crystalline form C (desolvated). Form C is physically and chemically stable, crystalline, non-hygroscopic, and desolvated. In one embodiment, polymorphic Form B and Polymorphic Form C are obtained by crystal formation (by crystallization, solid-to-solid transformation, or crystalline internal transformation) from methyl tert-butyl ether (MTBE).
형태 B는 양성자성 보조-용매 (예를 들어 H2O 또는 EtOH)가 결정 형성 동안에 존재하는 MTBE 용액으로부터 얻어진다(결정화, 고체-대-고체 변형 또는 결정질 상호전환에 의함). 일 양태에서, 양성자성 보조-용매는 MTBE 용매 중에 존재한다. 다른 양태에서, 양성자성 보조-용매는 가수분해 반응(즉, 에스테르의 가수분해) 이전으로 제공된다.Form B is obtained from a MTBE solution in which a protic co-solvent (eg H 2 O or EtOH) is present during crystal formation (by crystallization, solid-to-solid modification or crystalline interconversion). In one aspect, the protic co-solvent is in MTBE solvent. In another embodiment, the protic co-solvent is provided prior to the hydrolysis reaction (ie, hydrolysis of the ester).
형태 C는 MTBE로부터의 분리 동안에 임의의 양성자성 보조-용매의 제거(탈수화)를 확실하게 함으로써 얻어진다. 가열시키면서 무수 MTBE 중의 미정제 최종 물질의 재현탁액의 사용은 양성자성 용매를 확실하게 제거하기 위해 의도되는 것이다(이에 의해, 결정 형태가 형태 C로 된다).Form C is obtained by ensuring the removal (dehydration) of any protic co-solvent during separation from MTBE. The use of the resuspension of the crude final material in dry MTBE while heating is intended to ensure removal of the protic solvent (thereby crystalline form to form C).
형태 B가 최종 결정 형성 동안에 형성되는 경우에, 형태 B는 무수 MTBE 중에서 현탁/가열을 통해 형태 C로 전환될 수 있다(결정질 상호 전환이 탈수 공정을 통해 진행됨).When Form B is formed during final crystal formation, Form B can be converted to Form C via suspension / heating in dry MTBE (crystalline interconversion proceeds through dehydration process).
소듐 3-[3-(Sodium 3- [3- ( 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl )-1-[4-(6-) -1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-일--Pyridin-2-yl- 메톡시Methoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl- 프로피오네이트Propionate , 형태 B의 제조:Manufacture of Form B:
비정질 상 A (50 mg)를 조절된 가열과 함께 200 ㎕의 이소프로필 알코올 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 약 1 시간 후에 결정을 형성하였다. 분리된 결정들의 XRPD 패턴 및 DSC 열분석도 둘 모두는 결정질 형태 B의 것과 일치하였다.Amorphous Phase A (50 mg) was dissolved in 200 μl of isopropyl alcohol with controlled heating. The resulting solution was cooled to room temperature and crystals formed after about 1 hour. Both XRPD pattern and DSC thermal analysis of the separated crystals were consistent with that of crystalline Form B.
비정질Amorphous 상 A Phase A
비정질 상 A는 화학적으로 안정하고 비정질이고 흡습성을 나타낸다. 흡습성은 GVS에 의해 평가되며, 비정질 물질은 90% RH에서 20% 초과의 물을 흡수하였다. 비정질 물질에 대한 TGA에서는 저온에서 4.6%의 중량 손실을 나타내었으며, DSC 실험에서는 보다 안정한 결정형으로의 상변화를 나타내었다.Amorphous Phase A is chemically stable, amorphous and hygroscopic. Hygroscopicity is assessed by GVS and the amorphous material absorbed more than 20% water at 90% RH. The TGA for amorphous material showed a weight loss of 4.6% at low temperatures and the phase change to a more stable crystalline form in DSC experiments.
다형태Polymorphic 형태 B Form B
다형태 형태 B는 결정질이고, MTBE 및 H2O로 용매화되고, 물리적 및 화학적으로안정하다. 형태 B에 대한 융점 범위는 130-170℃이다. 형태 B에 대한 DSC에서는 보다 안정한 형태로의 상변화를 나타내었다. 형태 B는 가열시에 형태 C로 전환한다. GVS 실험에서는 형태 B가 흡습성 물질로서, 전체 흡착/탈착 사이클 후에 90% RH에서 30% 초과의 물을 흡수한다.Polymorph Form B is crystalline, solvated with MTBE and H 2 O, and is physically and chemically stable. The melting point range for Form B is 130-170 ° C. DSC for Form B showed a phase change to a more stable form. Form B converts to Form C upon heating. In the GVS experiment, Form B is a hygroscopic material, absorbing more than 30% water at 90% RH after the entire adsorption / desorption cycle.
다형태Polymorphic 형태 C Form C
다형태 형태 C는 물리적 및 화학적으로 안정하고(적어도 한달 동안 5℃, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서), 결정질이고, 탈용매화된다. 형태 C에 대한 융점 범위는 295-300℃이다. 동적 증기 흡착 분석에 의하여, 형태 C는 90% 상대 습도에서 9% 미만의 물을 가역적으로 흡수하고, 이에 따라 비흡습성인 것으로 여겨진다. 형태 C는 분해 전에 TGA에서 어떠한 중량 손실도 나타내지 않으며, DSC 열분석도에서 단지 하나의 용융물을 나타낸다.Polymorph Form C is physically and chemically stable (at 5 ° C., 25 ° C./60% RH, and 40 ° C./75% RH for at least one month), crystalline, and desolvated. The melting point range for Form C is 295-300 ° C. By dynamic vapor sorption analysis, Form C is reversibly absorbing less than 9% water at 90% relative humidity and is therefore considered nonhygroscopic. Form C does not show any weight loss in the TGA prior to decomposition and only one melt in the DSC thermal analysis.
랫트에 비정질 상 A 및 다형태 형태 C 둘모두의 경구 투약은 동일한 혈장 노출을 제공하였다.Oral dosing of both amorphous phase A and polymorphic form C in rats gave the same plasma exposure.
다른 결정 형성 또는 침전 조건을 연구하기 위하여 다수의 다른 용매를 시험하였다. 이러한 과정은 조절된 가열의 도움으로, 상응하는 용매계 중에 50 mg의 물질 (비정질 배치)을 용해시키는 것으로 구성되었다. 샘플을 이후에 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후에 어떠한 고체가 형성되지 않는 경우에, 용매를 서서히 증발시켰다. 이러한 결과는 하기 표 1에 요약되었다.Many different solvents were tested to study different crystal formation or precipitation conditions. This procedure consisted of dissolving 50 mg of material (amorphous batch) in the corresponding solvent system with the aid of controlled heating. The sample was then cooled to room temperature. If no solids formed after cooling, the solvent was evaporated slowly. These results are summarized in Table 1 below.
표 1. 결정 형성을 위해 사용되는 용매 시스템Table 1. Solvent Systems Used for Crystal Formation
아세토니트릴로부터 얻어진 결정은 형태 C의 XRPD 패턴과 상호관련된 XRPD 패턴을 갖는다. 이소프로판올 또는 디메틸설폭사이드로부터 얻어진 결정은 상이한 결정질 패턴을 나타내었다. 이소프로판올로부터 얻어진 결정은 형태 B에 대한 XRPD 패턴과 관련된 XRPD 패턴을 갖는다. 둘 모두의 물질에 대한 DSC 열분석도 또한 일치한다.Crystals obtained from acetonitrile have an XRPD pattern that correlates with the XRPD pattern of Form C. Crystals obtained from isopropanol or dimethylsulfoxide showed different crystalline patterns. Crystals obtained from isopropanol have an XRPD pattern associated with the XRPD pattern for Form B. DSC thermal analysis of both materials is also consistent.
실시예Example 3: 3: 비정질Amorphous 칼륨 3-[3-( Potassium 3- [3- ( 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl )-1-[4-(6-) -1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-일--Pyridin-2-yl- 메톡시Methoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl- 프로피오네이트Propionate
화합물 1 (1.03g, 1.62mmol)을 1N 칼륨 히드록사이드 (1.62mL, 1.62mmol)가 첨가된 에탄올(20mL)에 현탁시키고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 급속 냉동시키고 건조될 때까지 동결건조시켰다.Compound 1 (1.03 g, 1.62 mmol) was suspended in ethanol (20 mL) added with 1N potassium hydroxide (1.62 mL, 1.62 mmol), and the solution was stirred for 1 hour. The solvent was then evaporated and the residue was dissolved in water, lyophilized and lyophilized until dryness.
실시예Example 4: 4: 비정질Amorphous 3-[3-( 3- [3- ( 터트Tert -- 부틸설파닐Butylsulfanyl )-1-[4-(6-) -1- [4- (6- 에톡시Ethoxy -피리딘-3-일)벤질]-5-(5--Pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5- 메틸methyl -피리딘-2-일--Pyridin-2-yl- 메톡시Methoxy )-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl- 프로프리온산Proprioric acid 콜린 염 Choline salt
화합물 1 (1.05g, 1.64mmol)을 콜린 히드록사이드 (0.97mL, 1.64mmol)의 20%(중량) 용액이 첨가된 에탄올(20mL)에 용해시키고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 급속 냉동시키고 건조될 때까지 동결건조시켰다.Compound 1 (1.05 g, 1.64 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) to which a 20% (weight) solution of choline hydroxide (0.97 mL, 1.64 mmol) was added, and the suspension was stirred for 1 hour. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in water, lyophilized and lyophilized until dryness.
실시예Example 5: 이온 크로마토그래피 ( 5: ion chromatography ( ICIC ))
IC Net 소프트웨어 v2.3을 이용하여 Metrohm 861 Advanced Compact IC 상에서 데이타를 수집하였다. 샘플을 수중에서 1000 ppm 모액으로서 제조하였다. 샘플 용해도가 낮은 경우에, 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매를 사용하였다. 샘플을 시험 전에 적절한 용매로 50ppm 또는 100ppm까지 희석시켰다. 분석된 공지된 농도의 이온의 표준 용액과 비교하여 정량화를 달성하였다.Data was collected on the Metrohm 861 Advanced Compact IC using IC Net software v2.3. Samples were prepared as 1000 ppm mother liquors in water. If the sample solubility was low, a suitable solvent such as dimethylsulfoxide was used. Samples were diluted to 50 ppm or 100 ppm with an appropriate solvent before testing. Quantification was achieved compared to a standard solution of known concentrations of ions analyzed.
표 2. 이온 크로마토그래피 (Table 2. Ion Chromatography ( ICIC ) 조건) Condition
소듐 염의 화학양론은 이온 크로마토그래피에 의해 약 1:1인 것으로 결정되었다.The stoichiometry of the sodium salt was determined to be about 1: 1 by ion chromatography.
실시예Example 6: 6: HPLCHPLC 에 의한 열역학적 수용해도Thermodynamic water solubility
수중에 충분한 화합물을 현탁시켜 ≥10mg.ml-1의 최대 최종 농도의 모화합물 자유 형태의 화합물을 수득함으로써 수용해도를 결정하였다. 현탁액을 25℃에서 24 시간 동안 평형화시킨 후에 pH를 측정하였다. 이후에 현탁액을 유리 섬유 C 필터를 통해 96 웰 플레이트로 여과시켰다. 이후에 여액을 101배로 희석시켰다. DMSO 중 대략 0.1mg.ml-1의 표준 용액을 참조로 하여 HPLC로 정량분석하였다. 상이한 부피의 희석된 및 희석되지 않은 표준 샘플 용액들을 주입하였다. 표준 주입에서의 주요 피크와 동일한 잔류 시간에서 발견된 피크의 적분에 의해 결정된 피크 면적을 이용하여 용해도를 계산하였다.Water solubility was determined by suspending sufficient compound in water to give a parent compound free form compound of maximum final concentration of ≧ 10 mg · ml −1 . The pH was measured after the suspension was equilibrated at 25 ° C. for 24 hours. The suspension was then filtered through a glass fiber C filter into a 96 well plate. The filtrate was then diluted 101 fold. Quantification was by HPLC with reference to a standard solution of approximately 0.1 mg.ml −1 in DMSO. Different volumes of diluted and undiluted standard sample solutions were injected. Solubility was calculated using the peak area determined by the integration of the peaks found at the same residence time as the main peak in the standard injection.
HPLC 프로토콜은 하기 표 3에 기술된 바와 같다.HPLC protocols are as described in Table 3 below.
표 3. Table 3. HPLCHPLC 에 의한 열역학적 Thermodynamic 수용해도에In water solubility 대한 실험 조건 For experimental condition
ChemStation 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하여 다이오드 어래이 검출기가 장착된 Agilent HP1100 상에서 분석을 실시하였다.Analysis was performed on an Agilent HP1100 equipped with a diode array detector using ChemStation software vB.02.01-SR1.
3개 샘플의 열역학적 용해도의 측정 결과는 하기 표 4에 나타내었다.The measurement results of the thermodynamic solubility of the three samples are shown in Table 4 below.
표 4: 수용해도 측정 결과Table 4: Water solubility measurement results
화합물 2의 두개의 배치에 대한 수중 용해도는 10mg.ml-1 보다 크다. 여과되지 않은 포화 용액의 pH는 두개의 물질에 대해 9를 초과한다.The solubility in water for two batches of
실시예Example 7: 용해도 대 7: solubility pHpH
상이한 pH 수치에서 화합물 2의 용해도 연구를 수행하였다. 현탁액을 0.15M 소듐 클로라이드 (수성) 중에서 제조하고, pH를 묽은 염산 또는 소듐 히드록사이드를 이용하여 적절한 수치로 조정하여, 상이한 용해도를 갖는 상이한 염 형태가 용액 중에 형성되지 않도록 하였다. 이후에, 현탁액을 2 시간 동안 평형화하고, pH를 체크하고, 요망되는 경우에 다시 조정하였다.Solubility studies of
얻어진 용액의 pH를 측정하고, 용액 중 화합물의 농도의 HPLC-UV 검정으로 용해도를 계산하였다.The pH of the resulting solution was measured and the solubility was calculated by HPLC-UV assay of the concentration of the compound in the solution.
표 5. 상이한 Table 5. Different
pHpH
수치에서의 화합물 2의 용해도 Solubility of
수용해도는 약 pH 3-7에서 가장 낮은 수치를 나타내었다. 이러한 pH 범위에서, 화합물은 이의 중성 형태로 존재한다. pH가 매우 산성(pH 1-2)일 때, 약염기성 기가 양자화(protonated)될 수 있으며, 이에 따라 용해도는 약간 증가하지만, 예상한 만큼 크지 않을 것이다. 염기성 pH (pH > 8)에서, 용해도는 현저하게 증가하기 시작하여, 단지 상응하는 소듐 카르복실레이트가 용액 중에 존재할 때에, 10 보다 큰 pH에서 최대 용해도에 도달한다.Water solubility was lowest at about pH 3-7. In this pH range, the compound is present in its neutral form. When the pH is very acidic (pH 1-2), weakly basic groups may be protonated, so that the solubility will slightly increase but will not be as large as expected. At basic pH (pH> 8), the solubility begins to increase significantly, reaching maximum solubility at a pH greater than 10 only when the corresponding sodium carboxylate is present in solution.
실시예Example 8: 통상적인 유기 용매 중의 용해도 프로파일 8: Solubility Profile in Conventional Organic Solvents
표 6은 여러 유기 용매 중의 화합물 2에 대한 용해도 데이타를 제공한다.Table 6 provides solubility data for
표 6: 통상적인 유기 용매 중의 용해도 프로파일Table 6: Solubility Profiles in Common Organic Solvents
화합물 2는 메탄올 및 에탄올 중에서 매우 가용성이고 아세토니트릴 및 이소프로판올 중에서 난용성이다.
실시예Example 9: X-선 분말 9: X-ray powder 회절diffraction ( ( XRPDXRPD ) 패턴 결정Pattern determination
X-선 분말 회절 패턴을 Siemens D5000 또는 Bruker AXS C2 GADDS 회절 장치 상에서 수집하였다.X-ray powder diffraction patterns were collected on a Siemens D5000 or Bruker AXS C2 GADDS diffractometer.
Siemens D5000 상에서 수집된 X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 (40kV, 40mA), θ-θ 각도계, V20의 다이버전스 및 수용 슬릿, 흑연 2차 단색기, 및 섬광 계수기를 이용하였다. 증명된 강옥 표준물 (NIST 1976)을 이용하여 기기의 성능을 체크하였다. 샘플을 주변 조건 하에서 평평한 플레이트 시편으로서 제조하였다. 대략 35mg의 샘플을 연마된 제로-백그라운드(510) 실리콘 웨이퍼에서의 절단된 공동으로 온화하게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 이의 면으로 회전시켰다. 데이타 수집이 세부항목은 (1) 각 범위: 2 내지 42°2θ; 스텝 크기: 0.05°2θ; 수집 시간 4 s/스텝.X-ray powder diffraction patterns collected on Siemens D5000 used Cu Kα radiation (40 kV, 40 mA), θ-θ goniometer, divergence and receiving slit of V20, graphite secondary monochromator, and scintillation counter. The performance of the instrument was checked using a proven corundum standard (NIST 1976). Samples were prepared as flat plate specimens under ambient conditions. Approximately 35 mg of sample was gently packed into the cut cavity in a polished zero-background 510 silicon wafer. The sample was rotated to its side during analysis. The details of data collection are: (1) each range: 2 to 42 ° 2θ; Step size: 0.05 ° 2θ; Acquisition time 4 s / step.
Bruker AXS C2 GADDS 회절 장치 상에서 획득된 X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 (40kV, 40mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 자동-샘플 위치화를 위한 레이저 비디오 현미경, 및 HiStar 2-차원 면적 검출기를 이용하였다. X-선 광학은 0.3mm의 핀홀 시준기(collimator)가 결합된 단일 Gobel 다층 거울로 구성된다. 빔 다이버전스, 즉, 화합물 2의 샘플 상의 유효 크기의 X-선 빔은 대략 4mm였다. 3.2°-29.7°의 유효 2θ 범위를 얻는 20cm의 샘플-검출기 거리로 θ-θ 연속 스캔 모드를 이용하였다. 통상적으로, 샘플을 X-선 빔에 120초 동안 노출시켰다. 주변 조건 하에서 평평한 플레이트 시편으로서 샘플을 탑재하였다. 대략 1-2mg의 샘플을 유리 슬라이드 상에 가볍게 가압하여 평평한 표면을 얻었다. 비-주변 조건 하에서 샘플을 열-전도 화합물과 함께 실리콘 웨이퍼 상에 탑재하였다. 이후에 샘플을 적절한 온도까지 약 10℃/분으로 가열하고, 이후에 데이타 수집을 개시하기 전에 약 1 분 동안 등온으로 유지시켰다.X-ray powder diffraction pattern obtained on Bruker AXS C2 GADDS diffractometer using Cu Kα radiation (40kV, 40mA), automated XYZ stage, laser video microscope for auto-sample localization, and HiStar 2-dimensional area detector It was. X-ray optics consist of a single Gobel multilayer mirror combined with a 0.3 mm pinhole collimator. The beam divergence, ie the effective size X-ray beam on the sample of
다형태 형태 C에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있고, 특징적 피크는 표 7에 표로 작성되어 있다.The X-ray powder diffraction pattern for Polymorph Form C is shown in FIG. 1 and the characteristic peaks are tabulated in Table 7.
표 7: Table 7: 다형태Polymorphic 형태 C에 대한 For form C XRPDXRPD 패턴 피크 Pattern peak 데이타Data
다형태 형태 B에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있고, 특징적 피크는 표 8에 표로 작성되어 있다.The X-ray powder diffraction pattern for Polymorph Form B is shown in FIG. 2 and the characteristic peaks are tabulated in Table 8.
표 8: Table 8: 다형태Polymorphic 형태 B에 대한 For form B XRPDXRPD 패턴 피크 Pattern peak 데이타Data
이소프로판올 (IPA), 디메틸설폭사이드 (DMSO) 및 아세토니트릴 (MeCN)로부터 얻어진 결정의 XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있다. 아세토니트릴로부터 얻어진 결정은 다형태 형태 C와 관련된 XRPD 패턴을 갖는다. 이소프로판올 또는 디메틸설폭사이드로부터 얻어진 결정은 상이한 결정질 패턴을 나타내었다. 이소프로판올로부터 얻어진 결정은 다형태 형태 B에 대한 XRPD 패턴과 관련이 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 두개의 물질에 대한 DSC 열분석도 또한 일치한다.The XRPD pattern of the crystals obtained from isopropanol (IPA), dimethylsulfoxide (DMSO) and acetonitrile (MeCN) is shown in FIG. 4. Crystals obtained from acetonitrile have an XRPD pattern associated with polymorphic form C. Crystals obtained from isopropanol or dimethylsulfoxide showed different crystalline patterns. Crystals obtained from isopropanol have an XRPD pattern that is related to the XRPD pattern for polymorph Form B. DSC thermal analysis of the two materials is also consistent.
가변 온도 Variable temperature XRPDXRPD
가열시에 비정질 물질에서 일어나는 상 변화의 가능성을 평가하기 위하여, VT-XRPD를 실시하였다. DSC 실험에서 관찰된 사건들을 기초로 하여, XRPD 패턴이 수집되는 온도를 선택하였다. 도 8은 비정질 상 A에 대한 가변 온도 XRPD를 도시한 것이다. 이러한 물질은 180℃ 미만의 온도에서 비정질로 존재한다. 그러나, 보다 높은 온도에서, 이러한 물질이 다시 비정질이 될 때, 용융할 때까지 결정질 패턴을 도시한 것이다.In order to evaluate the possibility of phase change occurring in the amorphous material upon heating, VT-XRPD was performed. Based on the events observed in the DSC experiments, the temperature at which the XRPD pattern was collected was selected. 8 shows the variable temperature XRPD for amorphous phase A. FIG. Such materials are amorphous at temperatures below 180 ° C. However, at higher temperatures, when these materials again become amorphous, the crystalline pattern is shown until melting.
도 9는 고온에서 비정질 상 A의 XRPD와 형태 C의 XRPD의 비교를 도시한 것이다. 230℃ 및 280℃에서 비정질 상 A에 대한 신규한 결정질 패턴은 형태 C에 대한 것과 일치한다. 피크의 이동에서의 차이는 열팽창으로 인한 결정의 격자의 차이에 기인한 것일 수 있다.FIG. 9 shows a comparison of XRPD of amorphous phase A and XRPD of form C at high temperature. The new crystalline pattern for amorphous phase A at 230 ° C. and 280 ° C. is consistent with that for Form C. The difference in the shift of the peak may be due to the difference in the lattice of the crystal due to thermal expansion.
DSC 열분석도로부터의 관찰을 기초로 하여(하기 참조), 형태 B에서 형태 C로의 상 변화가 발생하는지의 여부에 대한 연구를 VT-XRPD 실험을 이용하여 조사하였다.Based on the observations from the DSC thermal analysis (see below), a study of whether a phase change from Form B to Form C occurred was investigated using the VT-XRPD experiment.
도 10은 다형태 형태 B의 VT-XRPD를 도시한 것이다. 형태 B는 저온에서 안정하다. 130℃ 내지 170℃에서, 상 변화가 발생하기 시작한다. 이러한 신규한 결정질 형태는 대략 300℃에서 용융할 때까지 안정하다. 이후에, 냉각시에, 물질은 재결정화되어, 약간의 분해가 발생함으로 인한 보다 낮은 결정화도를 갖는 형태 C를 형성시킨다.10 depicts the VT-XRPD of Polymorph Form B. FIG. Form B is stable at low temperatures. At 130 ° C. to 170 ° C., phase changes begin to occur. This novel crystalline form is stable until melting at approximately 300 ° C. Thereafter, upon cooling, the material recrystallizes to form Form C with lower crystallinity due to some decomposition occurring.
도 11은 형태 B에 대한 VT-XRPD와 형태 C의 비교를 도시한 것이다. 형태 B는 가열시에 형태 C로 변형된다. 180℃에, 이는 2개 형태의 혼합물로 존재하며, 상기 온도 초과시에만 단지 하나의 형태(형태 C)가 존재한다. 이는 형태 B에 대한 DSC 열분석도로부터 얻어진 관찰과 일치한다.FIG. 11 shows a comparison of VT-XRPD and Form C for Form B. Form B transforms into Form C upon heating. At 180 ° C., it is present in a mixture of two forms, and only one form (form C) is present above this temperature. This is consistent with the observations obtained from the DSC thermal analysis for Form B.
실시예Example
10: 40℃ 및 75% 10: 40 ° C. and 75
40℃ 및 75% RH에서의 비정질 상 A의 1주일 안정성 연구는 도 5에 도시되어 있다. 비정질 상 A는 습도 챔버에서 1주일 후에 비정질로 존재하는데, 이는 수화물 또는 그 밖의 다른 물질로의 어떠한 상 변화도 일어나지 않음을 나타내는 것이다.A one week stability study of amorphous phase A at 40 ° C. and 75% RH is shown in FIG. 5. Amorphous Phase A is present amorphous after one week in the humidity chamber, indicating that no phase change to hydrate or other material occurs.
40℃ 및 75% RH에서의 다형태 형태 C의 1주일 안정성 연구는 도 7에 도시되어 있다. 다형태 형태 C에 대한 결정질 패턴은 습도 챔버에서 1주일 후에 변화되지 않은 채로 존재한다.A one week stability study of polymorphic Form C at 40 ° C. and 75% RH is shown in FIG. 7. The crystalline pattern for polymorphic Form C remains unchanged after one week in the humidity chamber.
실시예Example 11: 시차주사열량계 ( 11: differential scanning calorimeter ( DSCDSC ) 및 ) And 열중량분석Thermogravimetric analysis ( ( TGATGA ))
TA Instruments Q1000 또는 Mettler DSC 823e 상에서 DSC 데이타를 수집하였다. 50 포지션 자동-샘플러가 장착된 TA Instruments Q1000 상에서 DSC 데이타를 수집하였다. 이러한 기기를 증명된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도 보정을 위해 보정하였다. 통상적으로, 핀-홀을 구비한 알루미늄 팬에서, 0.5-3 mg의 각 샘플을 25℃에서 350℃로 10℃.분- 1으로 가열하였다. 50ml.분-1로의 질소 퍼지를 샘플 상에서 유지시켰다. 기기 제어 소프트웨어는 Thermal Advantage v4.6.6이었으며, 데이타는 Universal Analysis v4.3A를 이용하여 분석되었다.DSC data were collected on a TA Instruments Q1000 or Mettler DSC 823e. DSC data were collected on a TA Instruments Q1000 equipped with a 50 position auto-sampler. These instruments were calibrated for energy and temperature calibration with proven indium. Typically, the pin - in an aluminum pan having a hole, 10 ℃ 0.5-3 mg of each sample at 25 ℃ to 350 ℃ minutes - and heated to 1. A nitrogen purge at 50 ml. Min- 1 was maintained on the sample. The instrument control software was Thermal Advantage v4.6.6 and the data was analyzed using Universal Analysis v4.3A.
50 포지션 자동-샘플러가 장착된 Mettler DSC 823e 상에서 DSC 데이타를 수집하였다. 이러한 기기를 증명된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도 보정을 위해 보정하였다. 통상적으로, 핀-홀을 구비한 알루미늄 팬에서, 0.5-3 mg의 각 샘플을 25℃에서 350℃로 10℃.분- 1으로 가열하였다. 50ml.분-1로의 질소 퍼지를 샘플 상에서 유지시켰다. 기기 제어 및 데이타 분석 소프트웨어는 STARe v9.01이었다.DSC data were collected on a Mettler DSC 823e equipped with a 50 position auto-sampler. These instruments were calibrated for energy and temperature calibration with proven indium. Typically, the pin - in an aluminum pan having a hole, 10 ℃ 0.5-3 mg of each sample at 25 ℃ to 350 ℃ minutes - and heated to 1. A nitrogen purge at 50 ml. Min- 1 was maintained on the sample. Instrument control and data analysis software was STARe v9.01.
34 포지션 자동-샘플러가 장착된 Mettler TGA/SDTA 851e 상에서 TGA 데이타를 수집하였다. 기기를 증명된 인듐을 이용하여 온도 보정하였다. 통상적으로, 5-30mg의 각 샘플을 사전-계량된 알루미늄 도가니 상에 로딩하고, 주변 온도에서 350℃까지 10℃.분-1로 가열하였다. 50℃.분-1로의 질소 퍼지를 샘플 상에 유지시켰다. 기기 제어 및 데이타 분석 소프트웨어는 STARe v9.01이었다.TGA data were collected on a Mettler TGA / SDTA 851e equipped with a 34 position auto-sampler. The instrument was temperature calibrated using certified indium. Typically, 5-30 mg of each sample was loaded onto a pre-weighed aluminum crucible and heated to 10 ° C. min −1 to 350 ° C. at ambient temperature. A nitrogen purge at 50 ° C. min −1 was maintained on the sample. Instrument control and data analysis software was STARe v9.01.
비정질Amorphous 상 A Phase A
도 12는 비정질 상 A에 대한 TGA(상부) 및 DSC(하부) 열분석도를 도시한 것이다. 비정질 상 A는 저온에서 4.6%의 중량 손실을 나타내었다. 이러한 화합물은 그 밖에 300℃ 초과의 온도에서 안정하다. DSC에서, 3개의 흡열 사건이 관찰되었으며 1개의 발열 상 변화가 관찰되었다. 35℃에서 일어난 제 1 사건은 TGA에서 관찰된 중량 손실과 관련이 있다. 126℃에서 다른 작은 흡열반응이 존재하고 212℃에서 발열반응이 나타내는데, 이는 거의 물질의 상 변화에 상응한다. 이후에, 화합물은 295℃에서 용융한다. 이러한 관찰들은 핫-스테이지 현미경(hot-stage microscopy)에 의해 관찰된 것과 일치한다. DSC 실험은 더욱 안정한 결정질 형태로의 상 변화를 나타내었다. 이러한 포인트는 후에 가변 온도 XRPD 실험에 의해 확인되었으며, 이는 핫-스테이지 현미경(hot-stage microscopy)에 의해 추가로 설명되었다.12 shows TGA (top) and DSC (bottom) thermal analyzes for amorphous phase A. Amorphous Phase A exhibited a weight loss of 4.6% at low temperatures. Such compounds are otherwise stable at temperatures above 300 ° C. In DSC, three endothermic events were observed and one exothermic phase change was observed. The first event that occurred at 35 ° C. was associated with the weight loss observed in the TGA. There is another small endothermic reaction at 126 ° C. and an exotherm at 212 ° C., which corresponds almost to the phase change of the material. Thereafter, the compound melts at 295 ° C. These observations are consistent with those observed by hot-stage microscopy. DSC experiments showed a phase change to a more stable crystalline form. This point was later confirmed by variable temperature XRPD experiments, which was further explained by hot-stage microscopy.
도 13은 비정질 상 A에 대한 조정된 DSC 열분석도를 나타낸 것이다. 비정질 형태의 유리전이온도를 측정하기 위하여, 조정된 DSC 실험을 수행하였다. Tg는 127℃인 것으로 추정되었다(표준 DSC 실험에서 약한 흡열과 동시 발생하는 것으로 관찰됨). 열분석도에성의 다른 단계(상 변화)가 관찰되며, 상응하는 용융물이 관찰되었다. 이러한 두가지 사건들은 또한 표준 DSC 실험에서 관찰된 것과 상호관련이 있다.FIG. 13 shows adjusted DSC thermal analysis for Amorphous Phase A. In order to measure the glass transition temperature in amorphous form, a tuned DSC experiment was performed. T g was estimated to be 127 ° C. (observed to coincide with weak endotherm in standard DSC experiments). Another phase of phase analysis (phase change) was observed, and the corresponding melt was observed. These two events also correlate with those observed in standard DSC experiments.
다형태Polymorphic 형태 B Form B
도 14는 다형태 형태 B에 대한 TGA(상단) 및 DSC(하단) 실험의 결과를 도시한 것이다. 80℃ 내지 160℃에서 4.8%의 중량 손실이 있었다. 이는 공정 용매 또는 용매화물의 탈용매화에 기인할 것일 수 있다. 이러한 흡습성 물질에 있어서, 수분의 존재는 무시되지 않을 수 있다. 이후에, 분해가 개시될 때, 온도가 310℃를 초과할 때까지 중량이 일정하게 유지된다. TGA에서 관찰된 중량 손실과 상호관련이 있는 DSC의 베이스라인의 일부 변동이 존재한다. 세개의 보다 현저한 사건들이 또한 관찰될 수 있다. 첫째로, 약한 흡열 (158℃에서 개시) 직후에 발열(173℃에서 개시), 상변화 및 새로운 형태로의 재결정화. 또한 297℃에서 흡열 사건이 존재하는데, 이는 이전 결정질 배치의 용융과 관련이 있다.FIG. 14 shows the results of TGA (top) and DSC (bottom) experiments for Polymorph Form B. There was a weight loss of 4.8% between 80 ° C and 160 ° C. This may be due to the desolvation of the process solvent or solvate. In such hygroscopic materials, the presence of moisture may not be neglected. Thereafter, when decomposition starts, the weight remains constant until the temperature exceeds 310 ° C. There is some variation in the baseline of the DSC that correlates with the weight loss observed in the TGA. Three more prominent events can also be observed. First, exotherm (starting at 173 ° C.), phase change and recrystallization to a new form immediately after weak endotherm (starting at 158 ° C.). There is also an endothermic event at 297 ° C., which is related to the melting of the previous crystalline batch.
다형태Polymorphic 형태 C Form C
도 15는 다형태 형태 C에 대한 TGA(상단) 및 DSC(하단) 열분석도를 나타낸 것이다. 다형태 형태 C에 대한 TGA 실험에서 현저한 중량 손실이 관찰되지 않았다. 화합물은 300℃ 초과의 온도에서 분해하기 시작한다. DSC 열분석도에서 295℃에서의 용융 이외에 다른 어떠한 사건도 관찰되지 않았다.FIG. 15 shows TGA (top) and DSC (bottom) thermal analyzes for Polymorph Form C. No significant weight loss was observed in the TGA experiments for polymorphic form C. The compound begins to decompose at temperatures above 300 ° C. No events other than melting at 295 ° C. were observed in the DSC thermal analysis.
실시예Example 12: 편광 12: polarized light 현미경법Microscopy ( ( PLMPLM ))
샘플을 이미지 캡쳐를 위한 디지탈 비데오 카메라를 구비한 Leica LM/DM 편광 현미경 상에서 연구하였다. 소량의 각 샘플을 유리 슬라이드 상에 배치시키고, 침지 오일 중에 탑재시키고, 유리 슬립으로 덮고, 개개 입자를 가능한한 분리하였다. 샘플을 λ위색(false-colour) 필터에 결합된 부분 편광 및 적절한 배열로 관찰하였다.Samples were studied on a Leica LM / DM polarized microscope with a digital video camera for image capture. A small amount of each sample was placed on a glass slide, mounted in immersion oil, covered with glass slip, and the individual particles separated as much as possible. Samples were observed with partial alignment and partial polarization coupled to a false-colour filter.
편광 현미경에서는 비정질 상 A와 다형태 형태 C 사이에 매우 명확한 차이를 나타내었다. 비정질 상 A는 복굴절을 나타내지 않으며, 이는 이러한 물질의 비정질 특징과 일치한다. 이러한 물질의 이자는 상이한 외형 및 크기를 초래한다. 형태 C는 직경이 약 40 ㎛인 니들의 클러스터로서 나타난다. 그러나, 일부 비정질 입자가 존재하지만, 결정질 물질이 대량의 이러한 배치를 구성한다.Polarization microscopy showed a very clear difference between amorphous phase A and polymorphic form C. Amorphous phase A does not exhibit birefringence, which is consistent with the amorphous nature of this material. The interest of these materials results in different appearances and sizes. Form C appears as a cluster of needles about 40 μm in diameter. However, although some amorphous particles are present, the crystalline material constitutes such a batch in large quantities.
실시예Example 13: 핫 스테이지 13: hot stage 현미경법Microscopy ( ( HSMHSM ))
핫 스테이지 현미경법을 Mettler-Toledo MTFP82HT 핫-스테이지 및 이미지 캡쳐를 위한 디지탈 비디오 카메라와 결합된 Leica LM/DM 편광 현미경을 이용하여 수행하였다. 소량의 각 샘플을 가능한한 개개 입자가 분리되게 유리 슬라이드 상에 배치시켰다. 샘플을 주변온도로부터 통상적으로 10-20℃.분- 1으로 가열하면서, λ위색 필터에 결합된 부분 편광 및 적절한 배열로 관찰하였다.Hot stage microscopy was performed using a Leica LM / DM polarized microscope coupled with a Mettler-Toledo MTFP82HT hot-stage and a digital video camera for image capture. A small amount of each sample was placed on a glass slide so that the individual particles were separated as much as possible. Typically 10-20 ℃ the sample from ambient temperature min. While heating to 1, was observed in a portion of the polarizing and suitable arrangement coupled to a λ false color filter.
핫-스테이지 현미경 실험에서는 비정질 물질(비정질 상 A)이 가열시에 상변화를 일으키는 것으로 나타났다. 비정질 상 A는 대략 155℃에서 용융하기 시작하였으며, 200℃에서 재결정화가 일어난다. 새로운 결정은 대략 288℃에서 용융하기 시작하고, 295℃까지 물질이 용융하고, 분해하기 시작한다.Hot-stage microscopy experiments showed that the amorphous material (Amorphous Phase A) caused a phase change upon heating. Amorphous Phase A began to melt at approximately 155 ° C. and recrystallization took place at 200 ° C. The new crystals begin to melt at approximately 288 ° C and the material melts and begins to decompose to 295 ° C.
형태 C만이 단일 주요 사건을 나타낸다. 입자들은 단지 290℃ 초과의 온도에서 용융하기 시작하여 295℃까지 모두가 용융하며, 분해하기 시작한다.Only form C represents a single major event. The particles only begin to melt at temperatures above 290 ° C. and all up to 295 ° C. melt and begin to decompose.
실시예Example 14: 중량 증기 흡수 ( 14: weight vapor absorption ( GravimetricGravimetric VapourVapour SorptionSorption ; ; GVSGVS ))
흡수 등온선을 CFRSorp 소프트웨어에 의해 제어된, Hiden IGASorp 수분 흡수 분석기를 이용하여 획득하였다. 샘플 온도를 Huber 재순환 수욕에 의해 25℃에서 유지하였다. 건조 및 습윤 질소의 스트림을 250 ml.분-1dml 전체 유속으로 혼합하여 습도를 조절하였다. 상대 습도를 샘플 가까이에 위치된, 보정된 Vaisala RH 프로브 (동적 범위 0-95 %RH)로 측정하였다. %RH의 함수로서 샘플의 중량 변화 (중량 감소)를 미량 저울(정확성 ±0.001mg)로 일정하게 모니터링하였다.Absorption isotherms were obtained using a Hiden IGASorp Moisture Absorption Analyzer, controlled by CFRSorp software. Sample temperature was maintained at 25 ° C. by Huber recycle water bath. Humidity was controlled by mixing a stream of dry and wet nitrogen at 250 ml. Min −1 dml total flow rate. Relative humidity was measured with a calibrated Vaisala RH probe (dynamic range 0-95% RH) located near the sample. The weight change (weight loss) of the sample as a function of% RH was constantly monitored on a microbalance (accuracy ± 0.001 mg).
통상적으로, 10-20 mg의 샘플을 주변 온도 하에서 용기 무게를 단(tared) 메시 스테인레스 스틸 바스켓에 배치시켰다. 샘플을 로딩하고, 40 %RH 및 25℃(통상적인 방 조건)에서 처리하였다.Typically, 10-20 mg of sample was placed in a tared mesh stainless steel basket under ambient temperature. Samples were loaded and treated at 40% RH and 25 ° C. (normal room conditions).
수분 흡수 등온을 하기에 개략된 바와 같이 실시하였다(1회 완전한 사이클을 제공하는 2 스캔). 표준 등온을 25℃, 10 %RH 간격에서 0-90%RH 범위에 걸쳐 실시하였다.Moisture absorption isotherms were performed as outlined below (2 scans providing one complete cycle). Standard isothermal was carried out over a range of 0-90% RH at 25 ° C, 10% RH intervals.
표 9. 중량 증기 흡착 (Table 9. Gravimetric Vapor Sorption ( GVSGVS ) 실험 조건Experimental conditions
점근선 수치(asymptotic value)를 예측하기 위하여, 소프트웨어는 질량 감소의 모델과 함께 최소 제곱 최소화 과정을 사용한다. 측정된 질량 감소 수치는, 다음 %RH 수치가 선택되기 전에, 소프트웨어에 의해 예측된 것의 5% 이내이어야 한다. 최소 평형화 시간은 1 시간 내지 최대 4 시간으로 셋팅되었다.To predict asymptotic values, the software uses a least squares minimization process with a model of mass loss. The measured mass reduction value must be within 5% of that predicted by the software before the next% RH value is selected. The minimum equilibration time was set from 1 hour up to 4 hours.
비정질Amorphous 상 A Phase A
도 16은 비정질 상 A에 대한 GVS 다이아그램을 도시한 것이다. 비정질 상 A는 흡습성 물질로서, 전체 흡착/탈착 사이클 후에 90%RH에서 22%가 넘는 물을 흡수한다. GVS 실험 후 비정질 상 A에 대한 XRPD 패턴에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.FIG. 16 shows the GVS diagram for Amorphous Phase A. FIG. Amorphous Phase A is a hygroscopic material that absorbs more than 22% water at 90% RH after the entire adsorption / desorption cycle. No change in XRPD pattern for amorphous phase A was observed after the GVS experiment.
다형태Polymorphic 형태 B Form B
도 17은 다형태 형태 B에 대한 GVS 다이아그램을 도시한 것이다. 다형태 형태 B는 흡습성 물질로서, 전체 흡착/탈착 사이클 후에 90%RH에서 30%가 넘는 물을 흡수한다. 이는 비정질 물질에 비해 더욱 흡습성을 나타낸다. 전체 흡착/탈착 사이클 후에, XRDPD(도 6 참조)에 의한 물질의 분석은 거의 전체적으로 비정질이지만, 본래 형태로부터의 일부 피크가 확인될 수 있는 것으로 나타난다.17 depicts a GVS diagram for Polymorph Form B. FIG. Polymorph Form B is a hygroscopic material that absorbs more than 30% water at 90% RH after the entire adsorption / desorption cycle. It is more hygroscopic than amorphous materials. After the entire adsorption / desorption cycle, the analysis of the material by XRDPD (see FIG. 6) shows that it is almost entirely amorphous, but some peaks from the original form can be identified.
다형태Polymorphic 형태 C Form C
도 18은 형태 C에 대한 GVS 다이아그램을 도시한 것이다. 결정질 형태, 다형태 형태 C는 비정질 물질에 비해 현저하게 낮은 흡습성을 나타내는데, 이는 90%RH에서 단지 8.2%의 물을 흡수한다. GVS 실험 후 다형태 형태 C에 대한 XRPD 패턴에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.18 depicts a GVS diagram for Form C. The crystalline form, polymorphic Form C, exhibits significantly lower hygroscopicity compared to amorphous material, which absorbs only 8.2% water at 90% RH. No changes were observed in the XRPD pattern for polymorphic Form C after the GVS experiment.
실시예Example 15: 칼 15: sword 피셔(Karl Fischer; KF)에In Fischer (KF) 의한 물 결정 Water crystals
각 샘플의 물 함량을 Hydranal Coulomat AG 제제 및 아르곤 퍼지를 이용하여 Mettler Toledo DL39 Coulometer 상에서 측정하였다. 계량된 고체 샘플을 물의 진입을 방지하게 위해 용기 중의 수바실(subaseal)에 연결된 백금 TGA 팬 상에 도입하였다. 적정 당 대략 10 mg의 샘플을 사용하고, 2회 결정(duplicate determination)ㄴ을 수행하였다.The water content of each sample was measured on a Mettler Toledo DL39 Coulometer using a Hydranal Coulomat AG formulation and an argon purge. The weighed solid sample was introduced onto a platinum TGA pan connected to a subaseal in a container to prevent the entry of water. Approximately 10 mg of sample per titration was used and duplicate determination b was performed.
비정질 물질 (비정질 상 A) 중의 물의 함량은 Coulometric Karl Fisher 분석에 의해 약 5.1%인 것으로 결정되었다. 이러한 결과는 TGA 실험에서 관찰된 4.6%의 중량 손실을 설명할 수 있다.The content of water in the amorphous material (Amorphous Phase A) was determined to be about 5.1% by Coulometric Karl Fisher analysis. These results can explain the 4.6% weight loss observed in the TGA experiment.
다형태 형태 C 중의 물의 함량은 Coulometric Karl Fisher 분석에 의해 1% 미만인 것으로 결정되었다. 다형태 형태 C 중의 물의 함량은 Coulometric Karl Fisher 분석에 의해 1% 미만인 검출가능한 양인 것으로 결정되었다. 다형태 형태 C 중의 물의 함량은 Coulometric Karl Fisher 분석에 의해 약 0.54%, 약 0.56%, 또는 약 0.85%인 것으로 결정되었다.The content of water in polymorphic Form C was determined to be less than 1% by Coulometric Karl Fisher analysis. The content of water in polymorphic form C was determined to be a detectable amount of less than 1% by Coulometric Karl Fisher analysis. The content of water in polymorphic Form C was determined to be about 0.54%, about 0.56%, or about 0.85% by Coulometric Karl Fisher analysis.
실시예Example 16: 16: HPLCHPLC 에 의한 화학적 순도 결정Determination of chemical purity by
순도 분석을 다이오드 어래이 검출기가 장착되고 ChemStation 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하는 Agilent HP1100 series 시스템 상에서 실시하였다.Purity analysis was performed on an Agilent HP1100 series system equipped with a diode array detector and using ChemStation software vB.02.01-SR1.
화합물 1 함량 및 약물-관련 불순물의 함량을 결정하기 위해 사용되는 안정성 표시 방법은 분리를 위한 Waters 150 x 4.6mm 3.5μm C8 컬럼을 이용하는 구배 역상 HPLC 방법이다. 이동상은 70% 이동상 A (수중 0.1% 트리플루오로아세트산)으로 개시하여 30% 이동상 A로 변경되는 2원 구배이다. 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 구성된다. 분석을 위한 샘플을 메탄올 중에 0.2 mg/ml의 공칭 농도로 용해시키고, 분리를 위한 주입 부피는 10 ㎕이다. 화합물 1 및 이의 관련 물질의 검출은 UV에 의해 260 nm의 파장에서 이루어졌다.The stability indication method used to determine
방법 검증 공정 동안에 본 방법의 특이성, 정확성, 선형성(범위), 정밀도(시스템 및 방법), 및 안정성 표시 능력이 평가되었다. 이러한 결과는 본 방법이 0.02mg/mL (공칭의 10%) 내지 0.30mg/mL (공칭의 ~120%)의 농도로 선형인 것으로 표시된다. 본 방법의 정확성은 0.2mg/mL의 공칭 농도의 80%, 100%, 및 120%에서 제조된 샘플을 주입함으로써 정하여졌다. 정확성 연구로부터의 결과는 모든 회수율이 이론치의 80-120% 내인 것으로 나타났다.During the method validation process, the specificity, accuracy, linearity (range), precision (system and method), and stability indication capabilities of the method were evaluated. These results indicate that the method is linear at a concentration of 0.02 mg / mL (nominal 10%) to 0.30 mg / mL (˜120% of nominal). The accuracy of the method was determined by injecting samples prepared at 80%, 100%, and 120% of the nominal concentrations of 0.2 mg / mL. The results from the accuracy study showed that all recoveries were within 80-120% of theory.
본 방법의 안정성 표시 능력은 산(0.1N 염삼), 염기(0.1N 소듐 히드록사이드), 산화(10% 과산화수소), 및 고광도(ICH 광안정성 조건 II)의 조건 하에서 강제적으로 분해되는 화합물 2의 샘플을 주입함으로써 평가하였다. 샘플을 최소 10% 까지 분해시켰다. HPLC 크로마토그램에서 주요 화합물 1과 간섭하는 어떠한 분해물질 피크가 발견되지 않았다. 이에 따라, 본 방법은 안정성 표시 방법으로서 사용하기 위한 적절한 특이성을 나타낸다.The stability indication capability of this method is that of
본 방법 검증의 결과는 화합물 1, 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 방출 시험 및 안정성 시험에서 사용하기에 적합한 것으로 나타내고 있다.The results of this method validation indicate that the
화합물 2를 함유하는 샘플 중 일부 관련된 불순물은 하기 화합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:Some related impurities in the
불순물의 총량(HPLC 면적을 기초로 함)은 4% 미만, 3.5% 미만, 3% 미만, 2.5% 미만, 2% 미만, 1.5% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만이다.The total amount of impurities (based on HPLC area) is less than 4%, less than 3.5%, less than 3%, less than 2.5%, less than 2%, less than 1.5%, less than 1%, or less than 0.5%.
본원에 기술된 화합물 2의 샘플은 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98.2% 초과, 98.98% 초과, 99% 초과, 또는 99.5% 초과의 순도(HPLC 면적을 기초로 함)를 갖는다.Samples of
잔류 용매Residual solvent
API에 존재할 수 있는 합성에서 사용된 소량의 용매를 검출하기 위하여 잔류 용매에 대한 시험을 실시하였다. 이러한 분석을 불꽃 이온화 검출기(FID)가 장착된 가스크로마토그래피를 이용하여 해드스페이스(headspace) 및 직접 주입 분석을 이용하여 실시하였다. 합성에서 사용된 모든 잔류 용매는 이러한 방법에 의해 검출될 수 있다.Residual solvents were tested to detect the small amount of solvent used in the synthesis that may be present in the API. This analysis was carried out using headspace and direct injection analysis using gas chromatography equipped with a flame ionization detector (FID). All residual solvents used in the synthesis can be detected by this method.
가능한 잔류 용매는 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸-터트-부틸-에테르(MTBE), 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄을 포함한다.Possible residual solvents include ethanol, acetonitrile, dichloromethane, methyl-tert-butyl-ether (MTBE), ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
표 10. Table 10. GCGC 해드스페이스에In headspace 의한 잔류 용매 Residual solvent
실시예Example 17: 17: ICPICP -- AESAES 에 의한 중금속 (By heavy metals ( PdPd ))
합성에서 촉매량의 Pd의 사용으로부터 형성된 트레이스 팔라듐(Pd)을 유도 결합 플라즈마 원자 방출 분광법(ICP-AES)으로 평가하였다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만인 팔라듐의 검출가능한 양이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 9 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 7 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만인 팔라듐의 검출가능한 양이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 9 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 7 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 10 ppm, 약 6 ppm, 약 5 ppm, 약 4 ppm, 약 3 ppm, 약 2 ppm, 또는 약 1 ppm이다. 일 양태에서, 샘플 또는 약제학적 조성물은 검출가능한 양의 팔라듐을 포함하지 않는다.Trace palladium (Pd) formed from the use of catalytic amounts of Pd in the synthesis was evaluated by inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy (ICP-AES). The Pd content by ICP-AES is a detectable amount of palladium that is less than about 20 ppm. The Pd content by ICP-AES is less than about 20 ppm. Pd content by ICP-AES is less than about 20 ppm, less than about 15 ppm, less than about 10 ppm, less than about 9 ppm, less than about 8 ppm, less than about 7 ppm, less than about 6 ppm, or less than about 5 ppm of palladium. Detectable amount. The Pd content by ICP-AES is less than about 20 ppm, less than about 15 ppm, less than about 10 ppm, less than about 9 ppm, less than about 8 ppm, less than about 7 ppm, less than about 6 ppm, or less than about 5 ppm. The Pd content by ICP-AES is about 10 ppm, about 6 ppm, about 5 ppm, about 4 ppm, about 3 ppm, about 2 ppm, or about 1 ppm. In one aspect, the sample or pharmaceutical composition does not comprise a detectable amount of palladium.
실시예Example 18: 중금속 (납) 18: Heavy metals (lead)
이러한 시험은 USP<231> Method II에 따라 실시되었다.This test was conducted according to USP <231> Method II.
실시예Example 19: 형태 C의 19: of form C IRIR 분광법 Spectroscopy
Harrick 내부 반사 나노샘플이 장착된 Nicolet Model 510M-O 적외선 분광기를 사용하였다. 샘플의 일부를 내부 반사 나노샘플 상에 배치시키고, 400 cm-1 내지 4000 cm-1의 백그라운드 보정된 스펙트럼을 수집하였다.Nicolet Model 510M-O infrared spectrometer equipped with Harrick internal reflection nanosample was used. A portion of the sample was placed on internal reflective nanosamples and background corrected spectra of 400 cm −1 to 4000 cm −1 were collected.
표 11. 형태 C에 대한 적외선 진동 분석Table 11. Infrared Vibration Analysis for Form C
실시예Example 20: 20: FLAPFLAP 결합 검정 Combine black
화합물 2를 막-결합 검정을 이용하여 인간 FLAP를 결합시키기 위한 이의 능력에 대해 시험하였다. 인간 FLAP에 대한 화합물 2의 친화력을 인간 다형핵 백혈구로부터의 막, 및 리간드로서 삼중수소화된 루코트리엔 합성 억제제 3H-3-[5-(피리드-2-일메톡시)-3-터트-부틸티오-1-벤질-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산을 이용하여 평가하였다. 이러한 FLAP 결합 검정의 비제한적인 예는 하기와 같다:
패킹된 인간 다형핵 세포 펠렛(1.8 x 109 세포)(Biological Speciality Corporation)을 재현탁시키고, 용해시키고, 100,000g 막을 기술된 바와 같이 제조하였다 [Charleson et al. Mol. Pharmacol, 41, 873-879, 1992]. 100,000g 펠렛화된 ㅁ마막을 트리스-트윈 검정 완충액 (100mM Tris HCl pH 7.4, 140mM NaCl, 2mM EDTA, 0.5mM DTT, 5% 글리세롤, 0.05% Tween 20) 중에 재현탁시켜 50-100 ㎍/mL의 단백질 농도를 수득하였다. 10 ㎕ 막 현탁액을 96 웰 Millipore 플레이트, 78 ㎕ 트리스-트윈 완충액, 10 ㎕ 3H 3-[5-(피리드-2-일메톡시)-3-터트-부틸티오-1-벤질-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산 (또는 125I MK591 derivative Eggler et al, J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV, 1147))m ~30,000cpm, 2 ㎕ 억제제에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 ㎕ 얼음냉각 세척된 완충액을 인큐베이션 혼합물에 첨가하였다. 플레이트를 여과하고 200 ㎕ 얼음 냉각 트리스-트윈 완충액으로 3회 세척하고, 불꽃 바닥을 밀봉하고, 100 ㎕ 섬광제를 첨가하고, 15분 동안 교반한 후에, TopCount에서 계수하였다. 전체 방사활성 결합 마이너스 10 μM 3-[5-(피리드-2-일메톡시)-3-터트-부틸티오-1-벤질-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산의 존재하에서의 비-특이적 결합으로서 정의되는 특이적 결합을 결정하였다. IC50 수치를 약물 적정 곡선의 Graphpad 프리즘 분석을 이용하여 결정하였다. 화합물 2는 2.9 ± 1.0nM의 평균 IC50을 갖는 약물-의존적인 방사리간드 결합을 억제한다. 이러한 결과는 하기 표 12에 기술되어 있다.Packed human polymorphonuclear cell pellet (1.8 × 10 9 cells) (Biological Specialty Corporation) was resuspended, lysed and 100,000 g membranes were prepared as described [Charleson et al. Mol. Pharmacol, 41, 873-879, 1992]. 100,000 g pelletized finishes were resuspended in Tris-Twin assay buffer (100 mM Tris HCl pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 5% Glycerol, 0.05% Tween 20) to 50-100 μg / mL of protein The concentration was obtained. 10 μl membrane suspension in 96 well Millipore plate, 78 μl Tris-Twin buffer, 10 μl 3 H 3- [5- (pyrid-2-ylmethoxy) -3-tert-butylthio-1-benzyl-indole-2 -Yl] -2,2-dimethylpropionic acid (or 125I MK591 derivative Eggler et al, J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV, 1147) m to 30,000 cpm, 2 μl inhibitor, for 30 minutes at room temperature Incubated. 100 μl ice cold washed buffer was added to the incubation mixture. The plate was filtered and washed three times with 200 μl ice cold Tris-Twin buffer, the flame bottom was sealed, 100 μl scintillant was added and stirred for 15 minutes before counting in TopCount. Ratio of total radioactive bond minus 10 μM 3- [5- (pyrid-2-ylmethoxy) -3-tert-butylthio-1-benzyl-indol-2-yl] -2,2-dimethylpropionic acid Specific binding was defined as specific binding. IC 50 values were determined using Graphpad Prism analysis of drug titration curves.
표 12: Table 12: FLAPFLAP 방사리간드Radiation ligand 결합의 억제 Inhibition of binding
실시예Example 21: 인간 혈액 21: human blood LTBLTB 44 억제 검정 Suppression test
화합물 2를 세척된 인간 백혈구 및 인간 및 랫트의 전혈에서 이오노포어 자극 후 LTB4의 생산을 억제하는 이의 능력에 대해 평가하였다. 이러한 인간 혈액 LTB4 억제 검정의 비제한적인 예는 하기와 같다: 동의한 인간 지원자로부터 헤파린 처리된 튜브로 혈액을 빼내고, 125 ㎕ 분취액을 2.5 ㎕ 50% 디메틸설폭사이드 (비히클) 또는 50% 디메틸설폭사이드 중 2.5 ㎕ 약물을 함유한 웰에 첨가하였다. 샘플을 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 2 ㎕ 칼슘 이오노포어 A23817 (Hanks 평형 염 용액(Invitrogen)에서 검정하기 바로 전에 1.25 mM로 희석된 50 mM 디메틸설폭사이드 모액으로부터)을 첨가하고, 용액을 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 1,000 rpm (~200 x g)으로 원심분리하고, 혈장을 제거하고, 1:100 희석액을 ELISA (Assay Designs)를 이용하여 LTB4 농도에 대해 검정하였다. 비히클 LTB4의 50% 억제율(IC50)을 달성하기 위한 약물 농도를 억제율 대 로그 약물 농도의 비선형 회귀 (Graphpad Prism)로 결정하였다. 인간 백혈구 검정으로부터의 결과는 하기 표 13에 기술되어 있다.
표 13. 세척된 인간 백혈구에서의 Table 13. In washed human leukocytes LTBLTB 44 의 억제Suppression of
인간 전혈 검정으로부터의 결과는 하기 표 14에 기술되어 있다.The results from the human whole blood assay are described in Table 14 below.
표 14. 인간 Table 14. Humans 전혈에서의In whole blood LTBLTB 44 의 억제Suppression of
랫트 전혈 검정으로부터의 검정은 하기 표 15에 기술되어 있다.Assays from the rat whole blood assay are described in Table 15 below.
표 15. Table 15. 랫트Rat 전혈에서의In whole blood LTBLTB 44 의 억제Suppression of
실시예Example 22: 대사경로의 확인 22: Identification of metabolic pathways
화합물 2의 대사 프로파일을 (1) 랫트, 개, 원숭이, 및 인간 간 마이크로좀; (2) 랫트 및 인간 간세포; 및 (3) 경구 투약 후 스프라그-둘리로부터 수집된 담즙을 이용하여 평가하였다.Metabolic profiles of
시험관내 마이크로좀 인큐베이션은 하기 화합물들을 포함하는 히드록실화된 대사물질을 발생시킨다:In vitro microsome incubation results in hydroxylated metabolites comprising the following compounds:
a) 히드록실화된 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M1); b) 3-[3-터트-부틸설피닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M2); 및 c) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-N-옥시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M3).a) hydroxylated 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylme Methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M1); b) 3- [3-tert-butylsulfinyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M2); And c) 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-N-oxy-pyridine-2- Monomethoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M3).
시험관내 간세포 인큐베이션은 하기 화합물들을 포함하는 대사물질을 형성시킨다:In vitro hepatocyte incubation forms a metabolite comprising the following compounds:
a) 3-[3-터트-부틸설피닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M2); b) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-N-옥시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M3), 및 c) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 아실 글루코누리드 (M4).a) 3- [3-tert-butylsulfinyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M2); b) 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-N-oxy-pyridin-2-ylme Methoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M3), and c) 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridine- 3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1H-indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid acyl gluconuride (M4).
경구 투약 후 스프라그-둘리 랫트로부터 수집된 담즙에서 확인된 대사물질은 하기 화합물들을 포함한다:Metabolites found in bile collected from Sprague-Duli rats after oral dosing include the following compounds:
a) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-히드록시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (M5); b) 히드록실화가 페닐-피리딘 부분에서 일어나는 히드록실화된 대사물질; 및 c) 히드록실화된 글루쿠로론화 대사물질.a) 3- [3-tert-butylsulfanyl-1- [4- (6-hydroxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (M5); b) hydroxylated metabolites where hydroxylation occurs in the phenyl-pyridine moiety; And c) hydroxylated glucuronylated metabolites.
랫트, 개, 원숭이, 및 인간 마이크로좀 또는 랫트 및 인간 간세포는 유사한 프로파일을 나타내었다.Rats, dogs, monkeys, and human microsomes or rats and human hepatocytes showed similar profiles.
실시예Example 23: 23: 세포외Extracellular 시토크롬Cytochrome P450P450 억제 control
화합물 2가 임의의 약물-약물 상호작용을 야기시킬 수 있을지를 평가하기 위해, 마이크로좀을 시험 기질과 인큐베이션시켰으며, 이는 화합물 2와 함께 또는 이의 없이, CYP 효소에 의해 대사작용되는 것으로 알려져 있다.To assess whether
각 검정에 대한 인큐베이션 조건의 특정 양태(예를 들어, 단백질 농도, 인큐베이션 시간 등)는 Walsky & Obach, 2004 (Walsky, R. L., and Obach, R. S. Validated assays for human Cytochrome P450 activities. Drug Met. Disp. 32:647-660, 2004)에서 정의되어 있다. 일반적으로, 표 1a 및 1b에서 정의된 바와 같은 단백질 농도에서의 마이크로좀은 완충액 (100mM 칼륨 디히드로겐 포스페이트, pH 7.4), 마그네슘 클로라이드 (3.3mM) 및 기질과 혼합되고, 얼음 위에서 유지시켰다. 이러한 혼합물의 분취액(89 ㎕)을 분취액의 억제제 (1 ㎕)가 함유된 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰로 옮겼다. 최종 용매 농도는 1%(v/v) 이하였다. 인큐베이션을 10 ㎕ β-NADPH (10mM 모액)을 첨가하면서 100 ㎕의 최종 부피까지 개시하였다. 인큐베이션을 내부 표준물 (부스피론 또는 CJ-13,610)을 함유한 1.5-2X 아세토니트릴을 첨가하여 종결시켰다. 샘플을 원심분리하고, 현탁액을 LC-MS 분석을 위해 옮겼다.Specific aspects of incubation conditions for each assay (eg, protein concentration, incubation time, etc.) are described in Walsky & Obach, 2004 (Walsky, RL, and Obach, RS Validated assays for human Cytochrome P450 activities.Drug Met.Disp. 32 : 647-660, 2004). In general, microsomes at protein concentrations as defined in Tables 1a and 1b were mixed with buffer (100 mM potassium dihydrogen phosphate, pH 7.4), magnesium chloride (3.3 mM) and substrate and kept on ice. Aliquots (89 μl) of this mixture were transferred to each well of a 96-well polypropylene plate containing an inhibitor of the aliquot (1 μl). The final solvent concentration was 1% (v / v) or less. Incubation was initiated to a final volume of 100 μl with the addition of 10 μl β-NADPH (10 mM mother liquor). Incubation was terminated by addition of 1.5-2X acetonitrile containing internal standard (buspyrone or CJ-13,610). Samples were centrifuged and the suspension was transferred for LC-MS analysis.
결과는 표 16에 나타내었다.The results are shown in Table 16.
표 16. Table 16. 세포외Extracellular 시토크롬Cytochrome P450P450 억제의 결여 Lack of restraint
화합물 2는 인큐베이션에서 화합물 2와 함께 및 화합물 2의 없이 공지된 대사물로의 기질의 변환에 따른 P450(CYP) 효소의 억제제가 아니다. CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19, 및 2D6 효소에 대해 40μM 이상의 농도에서 겉보기 억제가 관찰되지 않았다.
실시예Example 24: 세포 24: cell 시토크롬Cytochrome P450P450 유도의 결여 Lack of judo
화합물 2는 인큐베이션 중에 화합물 2와 함께 및 화합물 2의 없이 공지된 대사물로의 기질의 변환에 따른, 냉동보존된 인간 간세포에서 P450 CYP3A4 또는 CYP2C9의 유도제가 아니다. 간단하게, 냉동보존된 인간 간세포를 해동시키고, 제조업자 설명서에 따라 플레이팅하였다 (In Vitro Technologies, Gathersburg, MD). 세포를 가온시킨 후에, 사전-가온된 InVitroGRO CP 배지에 붓고, 온화하게 재현탁시킨 후에, 세포를 트리판 블루 배제를 이용하여 계수하였다. 이후에 세포를 CP 매질로 0.7 x 10-6 생존 세포/ml로 희석시켰다. 각 웰은 0.2 ml의 생존 세포 혼합물을 수용하였다. 플레이트를 웰에서 세포를 균일하게 분산시키기 위해 온화하게 흔들어주고, 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소에서 인큐베이션하였다. 24 시간째에, 배지를 새로운 CP 배지로 교체하였다. 48 시간 후에, CP 배지를 10 μM에서 시험된 화합물 2를 함유한 HI 배지로 교체하고, 양성 대조군인 리팜피신을 25 μM에서 시험하였다. 배지를 24 시간 후에 새로운 배지 플러스 시험 물품으로 교체하였다. 48 시간째에, 미다졸람 (50 μM) 및 디클로페나크 (50 μM)를 0.15 ml의 K-H 완충액 중에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 내부 표준물 (부스피론)을 함유한 0.15ml의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시키고, 물질을 원심분리하고, 현탁액을 LC-MS 분석을 위해 옮겼다. 10 μM에서 시험할 때 CYP3A4 및 CYP2C9에 대한 겉보기 유도가 관찰되지 않았다 (U.S. FDA Guidance for Industry, “Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling”, September2006). 반대로, CYP3A4 및 CYP2C9를 유발시키는 것으로 고이된 치료제인 리팜미신은 CYP3A4를 11배, 및 2C9를 2.5배 유도하였다. 도 20은 화합물 2에 의한 CYP3A4 및 2C9 유도의 결여를 나타낸 것이다.
실시예Example 25: 혈장 결합 25: plasma binding
화합물 2 (10 μM)는 랫트, 개, 원숭이 및 인간 혈장에서 상당히 결합되었다. 실험을 평형 투석을 이용하여 실시하였다. 표 17은 이러한 결합을 요약한 것이다.Compound 2 (10 μM) was significantly bound in rat, dog, monkey and human plasma. Experiments were conducted using equilibrium dialysis. Table 17 summarizes these combinations.
표 17. 혈장 결합 단백질Table 17. Plasma Binding Proteins
실시예Example 26: 마우스에서 간 중량 변화 26: Liver weight change in mice
비히클 대조군 (n=6/그룹, 표 11)과 비교하여 250mg/kg/일로 4일 동안 화합물 2를 경구 투여한 후에 암컷 CD-1 마우스에서 현저한 간 중량 증가가 관찰되지 않았다. 간 중량은 유의미하게 변경되지 않았으며(비히클 대조군에 대해 5%), 부검에서 전체적인 이상이 나타나지 않았다. 반대로, 질레우톤(250mg/kg/일)은 간 중량을 유의미하게 증가시켰다(비히클 대조군에 대해 31.0%; P<0.05). 화합물 2, 질레우톤 및 아세트아미노펜 (APAP)을 0.5% 메틸 셀룰로즈 비히클 중 균일한 현탁액으로서 제조하고 체중 1 kg 당 10 ml의 부피로 투여하였다. 마우스 (6/그룹)는 4일 동안 매일 비히클 화합물 2 (250mg/kg), 질레우톤 (250mg/kg) 또는 APAP (250mg/kg)를 수용하였다. 최종 약물 투여하고 24 시간 후에 마우스를 둘러싸여진 Plexiglas 챔버에 배치시키고, 숨이 멈출때까지 30-60 초 동안 CO2에 노출시켰다. 이러하 마우스를 경추 탈골 시키고, 혈액을 심장 천공으로 취득하였다. 마우스를 앙아위로 배치시키고, 중간선을 절개하였다. 모든 기관들을 검사하고, 간을 조심스런 절개로 제거하였다. 간 중량을 임의의 전체 이상과 함께 기록하였다.No significant liver weight gain was observed in female CD-1 mice after oral administration of
표 18. 반복 투약 후 간 중량Table 18. Liver weight after repeated dosing
약제학적 조성물Pharmaceutical composition
화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 여러 형태를 포함한다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여형의 형태이다. 일 양태에서, 경구 투여형은 경구 용액, 경구 현탁액, 정제, 환제, 또는 캡슐제로서 제형화된다:Pharmaceutical
실시예Example 27: 경구 용액/현탁액 27: oral solution / suspension
일 구체예에서, 인간 사용을 위해 적합한 경구 수용액을 경구 투여를 위해 제조하였다. 일 구체예에서, 경구 수용액을 투여 전에 제조하였다.In one embodiment, an aqueous oral aqueous solution suitable for human use is prepared for oral administration. In one embodiment, an oral aqueous solution is prepared prior to administration.
특정 구체예에서, 화합물 2를 포유류에게 경구 투여하기에 적합한 용액으로 제형화하였다.In certain embodiments,
화합물 2, 무수 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 무수 에탄올, Syrpalta™ (Humco), 심플 시럽(Simple syrup; Humco), 및 70% 소르비톨 용액 (Humco)을 하기에 도시된 모든 제형을 위해 사용하였다. 보고된 pH의 값은 스트립에 표시되는 pH를 기초로 하여 추정하였다. 화합물 1은 특정 용매 시스템에서 약 9-10의 pH 값 미만에서 난용성인 것으로 관찰되었다. 이에 따라, 본원의 특정 구체예에서, 약 9 초과, 약 10 초과, 또는 약 10의 pH를 갖는 제형을 제공하였다. 특정 구체예에서, 제형을 약 10의 pH에서 완충시켰다. 제조된 모든 제형을 약 10분 동안 초음파처리하였다. 제조된 제형은 하기 표 10에 기술된 바와 같다.
표 19: 액체 제형Table 19: Liquid Formulations
약 2℃ 내지 약 8℃에서 24 시간 동안 저장한 후에 맑은 용액은 맑은 상태로 유지되었다.After 24 hours of storage at about 2 ° C. to about 8 ° C., the clear solution remained clear.
수컷 스프라그-둘리 랫트에 표 19에 개략된 용액이 투여는 약 2 시간 이하의 Tmax를 나타내었는데, 이는 화합물 2가 위 및 상부 위장관에서 빠르게 흡수됨을 나타내는 것이다.Administration of the solution outlined in Table 19 to male Sprague-Duli rats showed a T max of about 2 hours or less, indicating that
속방출 소아 제형의 예는 하기 표 20 및 표 21에 나타내었다.Examples of rapid release pediatric formulations are shown in Tables 20 and 21 below.
표 20: 경구 현탁액 제형 (10Table 20: Oral Suspension Formulations (10 mgmg /Of mlml - 1.0% w/v) -1.0% w / v)
표 21: 경구 용액 제형 (10Table 21: Oral Solution Formulations (10 mgmg /Of mlml - 1.0% w/v) -1.0% w / v)
경구 재구성된 과립 제형은 하기 표 22에 나타내었다.Oral reconstituted granule formulations are shown in Table 22 below.
표 22: 경구 재구성된 과립 제형 10Table 22: Oral
분산성 정제 제형의 예는 하기 표 23에 나타내었다.Examples of dispersible tablet formulations are shown in Table 23 below.
표 23: 분산성 정제 제형Table 23: Dispersible Tablet Formulations
실시예Example 28: 28: 속방출Immediate release 정제 refine
정제를 하기 표 24에 기술된 성분들로 제조하였다.Tablets were made with the ingredients described in Table 24 below.
표 24: Table 24: IRIR 정제의 성분들 Tablet Ingredients
마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분들을 스테인레스 스틸 용기에 계량하였다. 분말 혼합물을 다른 SS 용기로 70-메시 시브를 통해 통과시켰다. 시빙된 분말을 강화 바(intensifying bar)를 구비한 V-블랜더(Peterson-Kelly Blend Master 17425102Q)로 옮기고, 30분 동안 혼합하였다. 이후에 마그네슘 스테아레이트를 V-블랜더에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 분말 블랜드를 스크류 캡을 구비한 플라스틱 병에 수집하였다. 특정 로트(lot)를 콜톤(Colton) 4-스테이션 회전 정제 프레스를 이용하여 10mm 직경 둥근형태의 B-툴링(tooling)으로 제조하였다. 다른 로트를 피콜라(Piccola) 10-스테이션 회전 정제 프레스를 이용하여 새로운 세트의 10mm 직경 둥근형태의 B-툴링으로 제조하였다. 정제를 333.3±10 mg의 평균 중량으로 8-12 Kp의 경도로 가압하였다. 정제 중량 및 경도를 가압하는 동안 무작위적으로 체크하였다. "케이킹(caking)," "칩핑(chipping)," "펀칭에 대한 점착성(sticking to punch)," 오프 웨이트(off weight)"를 포함하는 결함 정제를 제거하고, 정제 수율의 전체 수를 계산하였다. 정제를 건조제 부재의 HDPE 병에 저장하였다.All ingredients except magnesium stearate were weighed into a stainless steel container. The powder mixture was passed through a 70-mesh sieve to another SS vessel. The sieved powder was transferred to a V-blender (Peterson-Kelly Blend Master 17425102Q) with an intensifying bar and mixed for 30 minutes. Magnesium stearate was then added to the V-blender and mixed for 1 minute. The powder blends were collected in plastic bottles with screw caps. Certain lots were prepared by B-tooling in a 10 mm diameter round shape using a Colton 4-station rotary tablet press. Another lot was made with a new set of 10 mm diameter rounded B-tooling using a Piccola 10-Station Rotary Tablet Press. The tablets were pressed to a hardness of 8-12 Kp at an average weight of 333.3 ± 10 mg. Tablet weight and hardness were randomly checked during pressurization. Eliminate defective tablets including “caking,” “chipping,” “sticking to punch,” “off weight,” and calculate the total number of tablet yields. Tablets were stored in HDPE bottles without desiccant.
붕해: 정제 붕해 시험을 증류수 매질을 구비하고 37℃±2℃의 온도의 USP 붕해 장치를 이용하여 29-32 사이클/분의 속도로 실시하였다. 측정된 평균 붕해 시간은 75초이었고 표준 편차는 7초이었다. Disintegration : The tablet disintegration test was carried out at a rate of 29-32 cycles / minute using a USP disintegration apparatus equipped with a distilled water medium and having a temperature of 37 ° C ± 2 ° C. The average disintegration time measured was 75 seconds and the standard deviation was 7 seconds.
파쇄성: 20개의 정제를 No.10 시브에 배치시키고, 연질 브러시를 이용하여 지분(loose dust)을 제거하였다. 정제의 중량을 기록하였다. 이후에 정제를 USP 파쇄성 장비의 드럼에 배치시키고, 25 rpm에서 100회 회전시켰다. 정제를 드럼에서 꺼내고, 임의의 지분을 연질 브러시로 제거하였다. 정제의 전체 중량을 다시 기록하여 중량 손실율을 계산하였다. 중량 손실율은 약 0.17%이었다. Crushability : 20 tablets were placed in No. 10 sieve and loose dust was removed using a soft brush. The weight of the tablet was recorded. The tablets were then placed in a drum of USP crushable equipment and rotated 100 times at 25 rpm. The tablets were removed from the drum and any stake was removed with a soft brush. The total weight of the tablet was recorded again to calculate the weight loss rate. The weight loss rate was about 0.17%.
경도: 정제 경도 측정을 Schleuniger 모델 2E/106 정제 시험기로 실시하였다. 결정된 평균 경도는 8.5 Kp이었으며, 표준 편차는 0.8이었다. Hardness : Tablet hardness measurements were performed with a Schleuniger model 2E / 106 tablet tester. The average hardness determined was 8.5 Kp and the standard deviation was 0.8.
용해: 6개의 정제에 대한 용해 시험을 하기 조건에서 USP 용해 장치를 이용하여 실시하였다: Dissolution : Dissolution testing for six tablets was carried out using a USP dissolution apparatus under the following conditions:
매질: 증류수 중 1% 소듐 도데실 설페이트, pH 7.0Medium: 1% sodium dodecyl sulfate in distilled water, pH 7.0
부피: 500 mLVolume: 500 mL
온도: 37℃Temperature: 37 ℃
USP 방법: USP 타입 U. 바스켓Baske)USP Method: USP Type U. Basket Baske)
속도: 100 rpmSpeed: 100 rpm
HPLC로 측정한 바와 같이, 용해 프로필은 표 25에 기술하였다(n=6).As measured by HPLC, dissolution profiles are described in Table 25 (n = 6).
표 25: 정제 용해Table 25: Tablet dissolution
안정성: 하기 표 26-30은 정제에 대해 실시된 안정성 시험의 결과를 나타낸 것이다.Stability: Tables 26-30 below show the results of stability tests conducted on tablets.
표 26: 경도 (n=3)Table 26: Hardness (n = 3)
표 27: Table 27: HPLCHPLC 에 의한 검정 (n=3)Test by (n = 3)
1 각 정제의 실제 중량을 기초로 하여 정제 당 333.3 mg으로 일반화시킴 1 generalize to 333.3 mg per tablet based on the actual weight of each tablet
표 28: 함량시험%(% Table 28:% content test LabelLabel ClaimClaim ) (n=3)) (n = 3)
표 29: Table 29: HPLCHPLC 에 의한 순도% (n=3) Purity% by (n = 3)
표 30: 용해 시험 (n=6)Table 30: Dissolution Test (n = 6)
다른 양태에서, 본원에 표 31 및 표 32에 기술된 바와 같은 속방출 (IR) 정제 제형이 제공된다. 제조 공정은 통상적으로 과립화 (건식, 습식 또는 용융) 또는 직접 압출일 것이다. 하기에 제공된 예는 50 mg 정제에 대한 것이다.In another aspect, provided herein are rapid release (IR) tablet formulations as described in Tables 31 and 32. The manufacturing process will typically be granulation (dry, wet or melt) or direct extrusion. The example provided below is for a 50 mg tablet.
표 31: Table 31: IRIR 정제의 성분들 Tablet Ingredients
1 붕해제는 과립내, 과립외에 존재하거나, 두개 사이를 분리시킬 수 있다. 1, the disintegrant may be present in addition to the granules, granules, or separation between the two.
표 32: Table 32: IRIR 정제의 성분들 Tablet Ingredients
또다른 구체예에서, 본원에서 속방출 캡슐 제형이 제공된다. 속방출 캡슐 제형의 예는 하기 표 33 및 표 34에 기술된 것들을 포함한다.In another embodiment, an immediate release capsule formulation is provided herein. Examples of rapid release capsule formulations include those described in Tables 33 and 34 below.
표 33: Table 33: 속방출Immediate release 캡슐의 성분들 Ingredients of the Capsule
표 34: Table 34: 속방출Immediate release 캡슐의 성분들 Ingredients of the Capsule
실시예Example 30: 단일 용량 30: single dose 동력학kinetics
화합물 2를 금식시키고 현탁액 및 50 mg 속방출 (IR) 환제로서 암컷 비글견(beagle dog)에 공급하였다. 결과를 표 35에 나타내었다.
표 35: 단일-용량 Table 35: Single-Capacity 약력동력학Pharmacokinetics 비글견Beagle dog
데이타는 그룹 평균이다. 반감기는 곡선의 종결부로부터 계산되었다.Data is group mean. Half-life was calculated from the end of the curve.
AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래의 영역; Cmax = 최대 혈장 농도; Clp = 전신 혈장 제거; F% = AUC0 -∞로부터 계산된 생체이용률; iv = 정맥내; NA = 적용되지 않음; NC = 계산되지 않음; t½ = 종말 반감기; Tmax = 최대 혈장 농도에 대한 시간; Vdss = 정류 상태에서 분포의 부피; f = 암컷 비글견.AUC = area under the plasma concentration-time curve; C max = maximum plasma concentration; Cl p = systemic plasma clearance; F% = bioavailability calculated from AUC 0- ∞ ; iv = intravenous; NA = not applicable; NC = not calculated; t½ = terminal half-life; T max = time for maximum plasma concentration; Vd ss = volume of the distribution at steady state; f = female beagle dog.
금식되거나 화합물 2가 공급된 암컷 비글견에 경구 현탁액의 투여는 생체이용률(F)의 감소를 나타내고 공급 동물에서 용량-조정된 AUC (52% 및 19%; 각각 26 및 13.6?g·hr/mL)를 나타낸다. IR 환제는 또한 금식되거나 섭취된 비교체 견에서의 경구 현탁액과 비교할 때, 경구 생체이용률 및 투약-조정된 AUC에 있다 대략 30% 감소를 나타낸다. 화합물 2는 음식물 및 UR 환제 형태의 존재하에 경구 흡수의 약간의 감소를 갖는다Administration of oral suspensions to female beagle dogs fasted or fed
실시예Example 31: 제 1 임상 연구 31: First Clinical Study
이는 건강한 지원자에서 화합물 2의 제 1 임상, 단일-중심, 이중-맹검 연구(phase 1, Single-Center, Double-Blind Study)이다.This is the first clinical, single-center, double-blind study of
목적: (1) 경구 투약 후 화합물 2의 단일 및 다중 용량의 안전성 및 내약성; 및 (2) 단일 및 다중 용량 후 화합물 2의 약물 동력학; 및 (3) 약력학 (PD) 마커에 대한 화합물 2의 효과:, 전혈 이오노포어(ionophore)-자극된 류코트리엔 LTB4 및 소변 LTE4(urinary LTE4) 생산을 평가. Purpose : (1) safety and tolerability of single and multiple doses of
연구 디자인: 단일 중심, 이중-맹검, 무작위화된, 플라시보-조절된 단일 상승 용량 후 다중 상승 용량 연구 Study Design : Multiple Climbing Dose Study After Single Centered, Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Single Climbing Dose
샘플 크기: (1) 단일 용량 상: 투약 수준 당 8명의 대상(6명 활성 물질, 2명 플라시보)에서 최대 5회 투약 수준을 계획하였다(모두 5회 투약 수준이 완료되는 경우에 총 40개의 대상); 및 (2) 다중 투약 상: 투약 수준 당 8명의 대상(6명 활성 물질, 2명 플라시보); 최대 4회 투약 수준을 계획하였다(모두 4회 투약 수준이 완료되는 경우에 총 32개의 대상). Sample size : (1) Single dose phase: Up to 5 dose levels were planned for 8 subjects (6 active substances, 2 placebos) per dose level (total 40 subjects if all 5 dose levels were completed) ); And (2) multiple dosing phase: 8 subjects per dose level (6 active substances, 2 placebos); Up to four dose levels were planned (32 subjects in total if all four dose levels were completed).
제형: 화합물 2를 재구성을 위한 경구 분말로서 공급하였다. 플라시보 용액을 매칭시켰다. 화합물 2 (10mg/mL)를 1% (w/w) 루트롤 L-44 (Poloxamer 124) 및 99% (w/w) 수성 소듐 카르보네이트 완충액 (0.010 M, pH 9-10), 및 수크랄로즈 (감미료로서, 약 5mg/100 mL의 농도)를 포함하는 수용액으로 제조하였다. 플라시보는 활성 물질의 부재만 상이하다. Formulation :
투약 및 용량 향상: (1) 단일 용량 상: 플라시보; 및 화합물 2 투약; (2) 다중 투약 상: 플라시보; 및 11일 동안 매일 화합물 2 투약. 하기 투약 코호트를 사용하였다: Dosing and Dose Enhancement : (1) Single Dose Phase: Placebo; And
표 36: 투약 코호트(Table 36: Dosing Cohort ( DosingDosing CohortCohort ))
투여 경로: 모든 용량을 대략 100 mL의 물 세정과 함께 경구적으로 투여하였다. 피검체를 투약하기 적어도 8 시간 전 및 투약한 후 2 시간 동안 금식시켰다. 다중 용량 상에서 BID 투약을 위하여, 적용가능한 경우에, 피검체는 제 2 일일 투약하기 적어도 2 시간 전에 금식시켰다. Route of Administration : All doses were administered orally with approximately 100 mL of water wash. Subjects fasted for at least 8 hours prior to dosing and for 2 hours after dosing. For BID dosing on multiple doses, if applicable, subjects fasted at least 2 hours before the second daily dose.
연구 절차: Study procedure :
화합물 1의 혈장 농도를 입증된 LC/MS 방법을 이용하여 결정하였다. 전혈 이오노포어-자극된 루코트리엔 LTB4 및 소변 LTE4 생산을 ELISA 및 질량 분광법으로 각각 검정하였다.Plasma concentrations of
스크리닝 방문( Screening Visit ) 절차: 피검체가 포함 및 배제 기준을 만족하는지의 여부를 결정하기 위해 약물 투여를 연구하기 전 21일내(3주 내)에 하기 실험 및 평가를 실시하였다. 모든 포함 및 배제 기준을 충족하지 않는 피검체를 본 연구에서 기록하지 않았다. 스크리닝 방문 절차는 하기와 같다: 적어도 8 시간 밤새 금식시킨 후 아침식사 전 아침에 연구부에 피검체를 보고해야 한다; 동의 문서 검토 및 사인; 스크리닝 절차를 포함한 임의의 연구-관련 절차를 실시하기 전 고지된 동의서를 획득해야만 한다; 의학적 히스토리 수집; 키 및 높이 측정; 물리적 시험 실시, 및 바이탈 사인 (혈압, 심박수(펄스) 포함), 호흡수, 및 체온 체크; 표준 12-리드 ECG 실시; 수반되는 약제 기록; 혈액학 결정을 위한 금식 혈액 샘플을 획득; 혈창 HCG(단지 암컷 피검체)를 포함하는 혈청 화학을 위한 금식 혈액 샘플을 획득; HIV, HCV 및 HBsAg에 대한 바이러스 스크린 실시; 소변검사 및 소변 약물 스크린을 위한 금식 소변 샘플을 획득. Screening Visit (Screening Visit ) Procedure : The following experiments and assessments were performed within 21 days (within 3 weeks) before studying drug administration to determine whether subjects met inclusion and exclusion criteria. Subjects not meeting all inclusion and exclusion criteria were not recorded in this study. The screening visit procedure is as follows: Subjects should be reported to the Research Department in the morning before breakfast after fasting for at least 8 hours overnight; Review and sign consent documents; You must obtain the informed consent prior to performing any study-related procedures, including screening procedures; Medical history collection; Height and height measurements; Performing physical tests and checking vital signs (including blood pressure, heart rate (pulse)), respiratory rate, and body temperature; Standard 12-lead ECG implementation; Accompanying pharmaceutical records; Obtaining fasted blood samples for hematology determinations; Acquiring fasted blood samples for serum chemistry including bloodred HCG (only female subjects); Virus screening for HIV, HCV and HBsAg; Obtained fasted urine samples for urinalysis and urine drug screens.
첫째날 전날 저녁 절차: 연구 약물 투여하기 하루 전날 오후 대략 3:00 PM에 연구부에 피검체가 통보되어야 한다. 10:00 PM 이후에 음식을 허용하지 않는다(10:00 PM 이전까지 표준화된 스낵을 먹을 수 있다). 방문 절차는 하기와 같다: 지속적인 적격성 확인; 업데이트된 의학적 히스토리 획득; 업데이트된 수반되는 약제 기록; 비아탈 사이(혈압, 심박수(펄스), 호흡횟수, 및 체온 포함) 체크; 반복 소변 약물 스트린 실시; 베이스라인 (투약전) LTE4를 위한 소변 수집; 혈청 HCG 임신 시험 실시(단지 암컷 피검체에 대해서만). Evening procedure on the day before the first day : Subjects should be notified to the study department at approximately 3:00 PM on the day before the study drug administration. Do not allow food after 10:00 PM (you can eat standardized snacks before 10:00 PM). The visit procedure is as follows: continuous eligibility verification; Obtaining updated medical history; Updated accompanying medication record; Checking between the viatals (including blood pressure, heart rate (pulse), respiratory rate, and body temperature); Repeated urine drug screening; Urine collection for baseline (predose) LTE4; Serum HCG Pregnancy Test (only for female subjects).
1일 절차: 투여전 바이탈 사인을 기록한다. 혈액학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 혈청 화학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 베이스라인 PK 및 LTB4에 대한 투여전 혈액 샘플(5 ml EDTA 및 4 ml 헤파린 처리됨)을 획득한다. 베이스라인 (투여전) LTE4에 대한 연구 약물 투여 전이 '스폿' 소변을 수집한다. 연구 약물을 투여한다. 연구 약물을 투여하고 1, , 4 및 12 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. AE를 기록한다. 수반하는 약제를 기록한다. 연구 약물을 투여하고 2-4 시간 후에 표준 12-리드 ECG를 실시한다. 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 16 시간에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플 (5ml EDTA)을 수집한다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12 시간에 LTB4에 대한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 하기 별도의 간격 동안에 LTE4를 위한 소변을 수집한다: 0-3, 3-6, 6-9, 및 9-12 시간, 및 16 시간에 스폿 소변. 이틀에 한번의 투약 그룹(실시되는 경우에)을 위하여, ≥ 2 시간 금식이 선행되고, 사전 투약하고 12 시간 ± 30분 후에 연구 약물을 투여한다. One-Day Procedure : Record vital signs prior to dosing. Predose fasting blood samples for hematology determinations are obtained. Predose fasting blood samples for serum chemistry determinations are obtained. Pre-dosing blood samples (5 ml EDTA and 4 ml heparinized) for baseline PK and LTB4 are obtained. Study drug baseline (prior to administration) for LTE4 Before 'dose' urine is collected. Administer study drug. The vital signs are recorded 1, 4 and 12 hours after the study drug is administered. Record the AE. Record the accompanying medication. Standard 12-lead ECGs are administered 2-4 hours after study drug administration. Blood samples (5 ml EDTA) for PK of
2일 절차 (투약 후 24 → 최대 48 시간): 모든 피검체에 대해(참조: 연구 약물은 단일 용량 상 대상으로 투여되지 않을 것임), 투여전 바이탈 사인을 기록한다(첫번째 연구 약물 투여하고 1일 후 24시간). 혈액학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 혈청 화학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. AE를 기록한다. 수반되는 약제를 기록한다. 제 1 연구 약물 투여하고 24 시간 및 36 시간 후에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플(5 ml EDTA)을 수집한다. 제 1 연구 약물 투여하고 24 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플 (4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 제 1 연구 약물 투여하고 24 시간 및 36 시간 후에 LTE4를 위한 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 다중 용량 상 대상에 대하여: 연구 약물을 투여한다. 연구 약물을 투여하고 2 시간 및 12 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. 이틀에 한번 투약 그룹 (실시되는 경우에)에 대하여, ≥ 2 시간 금식이 선행되고, 사전 투약하고 12 시간 ± 30분 후에 연구 약물을 투여한다. 2-day procedure (24 to 48 hours post-dose) : For all subjects (see: Study drug will not be administered to subjects on a single dose), record vital signs prior to dosing (1 day after first study drug administration) After 24 hours). Predose fasting blood samples for hematology determinations are obtained. Predose fasting blood samples for serum chemistry determinations are obtained. Record the AE. Record the medication involved. 24 and 36 hours after the first study drug administration, a blood sample (5 ml EDTA) for PK of
3일 절차 (투약 후 ≥ 48 시간): 모든 피검체에 대하여(참조, 연구 약물은 단일 용량 상 대상으로 투여되지 않을 것임), AE를 기록한다. 수반되는 약물을 기록한다. 제 1 연구 약물을 투여하고 48 시간 및 60 시간 후에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플 (5 ml EDTA)을 수집한다. 제 1 연구 약물을 투여하고 48 시간 후에 LTE4를 위한 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 단일 용량 대상: 제 1 연구 약물을 투여하고 48 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 다중 용량 상 대상에 대해: 1, 2, 3, 4, 및 6 시간에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플 (5 ml EDTA)을 수집한다. 투여전 바이탈 사인을 기록한다. 연구 약물을 투여한다. 연구 약물을 투여하고 2 및 12 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. 이틀에 한번 투약 그룹 (실시하는 경우에)을 위하여, ≥ 2 시간 금식이 선행되고, 사전 투약하고 12 시간 ± 30분 후에 연구 약물을 투여한다. 3-day procedure (≧ 48 hours post-dose) : For all subjects (see study drug will not be administered to subjects on a single dose), record AE. Record the medications involved. 48 and 60 hours after administration of the first study drug, a blood sample (5 ml EDTA) for PK of
4-10일 절차: 4일째 단일 용량 상 대상을 위하여: 연구 절차의 종결을 언급한다. 다중 용량 상 대상을 위하여, 투여전 바이탈 사인을 기록한다. 제 1 연구 약물을 투여하고 72 시간 후에 LTE4를 위한 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 화합물 2의 PK를 위한 일일 투여전 금식 혈액 샘플(5 ml EDTA)을 수집한다. 5일째에 연구 약물을 투여하고 2-4 시간 후에 표준 12-리드 ECG를 실시한다. 5일 및 7일째에 혈액학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 5일 및 7일째에 혈청 화학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 연구 약물을 매일 투여한다. 연구 약물을 투여하고 2 및 12 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. AE를 기록한다. 수반되는 약제를 기록한다. 이틀에 한번 투약 그룹 (실시하는 경우에)을 위하여, ≥ 2 시간 금식이 선행되고, 사전 투약하고 12 시간 ± 30분 후에 연구 약물을 투여한다. 4-10 Day Procedure : For subjects on a single dose on Day 4: Refer to the conclusion of the study procedure. For subjects with multiple doses, the vital signs prior to dosing are recorded. 72 hours after the first study drug is administered a 'spot' urine sample for LTE4 is collected. Fasting blood samples (5 ml EDTA) are collected prior to daily dosing for PK of
11일 절차: 투여전 바이탈 사인을 기록한다. 혈액학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. 혈청 화학 결정을 위한 투여전 금식 혈액 샘플을 획득한다. PK 및 LTB4를 위한 투여전 혈액 샘플 (5 mL EDTA 및 4 mL 헤파린처리됨)을 획득한다. LTE4를 위한 투여전 소변을 수집한다. 연구 약물을 투여한다(약물의 최종 용량). 연구 약물을 투여하고 2 및 12 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. AE를 기록한다. 수반되는 약제를 기록한다. 연구 약물을 투여하고 2-4 시간 후에 표준 12-리드 ECG를 실시한다. 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 16 시간에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플 (5 ml EDTA)을 수집한다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12 시간에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 하기 별도의 간격으로 LTE4를 위한 소변을 수집한다: 연구 약물을 투여하고 0-3, 3-6, 6-9, 및 9-12 시간, 및 16 시간에 '스폿' 소변.
12일 절차(마지막 투약 후 24 → 48 시간 후): 11일 연구 약물을 투여하고 24 시간 후에 바이탈 사인을 기록한다. AE를 기록한다. 수반되는 약제를 기록한다. 11일 연구 약물을 투여하고 24 시간 및 36 시간 후에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플(5 ml EDTA)을 수집한다. 11일 연구 약물을 투여하고 24 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 11일 연구 약물을 투여하고 24 시간 및 36 시간 후에 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 12 day procedure (24 → 48 hours after the last dose) : Vital signs are recorded 24 hours after the 11 day study drug administration. Record the AE. Record the medication involved. Blood samples for PK of compound 2 (5 ml EDTA) are collected 24 and 36 hours after the 11-day study drug administration. Blood samples for LTB4 (4 ml heparinized) are collected 24 hours after the 11 day study drug administration. 'Spot' urine samples are collected 24 and 36 hours after the 11-day study drug administration.
13일 절차: 11일 연구 약물를 투여하고 48 시간, 및 60 시간 후에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플(5 ml EDTA)을 수집한다. 11일 연구 약물를 투여하고 48 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 11일 연구 약물을 투여하고 48 시간 후에 LTE4를 위한 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 13-Day Procedure : Blood samples (5 ml EDTA) for PK of
연구 마지막날 절차(마지막 연구 약물을 투여하고 ≥ 72 시간 후): 물리적 시험을 실시하고 바이탈 사인(혈압, 심박수(펄스), 호흡횟수, 및 체온을 포함)을 기록한다. 혈액학 결정을 위한 금속 혈액 샘플을 획득한다. 혈청 화학 결정을 위한 금식 혈액 샘플을 획득한다. 소변분석을 위한 금식 '스폿' 금식 소변 샘플을 획득한다. 연구 약물을 투여하고 72 시간 후에 화합물 2의 PK를 위한 혈액 샘플(5 ml EDTA)을 수집한다. 11일 연구 약물을 투여하고 72 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 1일 연구 약물을 투여(단지 단일 용량 상)하고 72 시간 후에 LTB4를 위한 혈액 샘플(4 ml 헤파린처리됨)을 수집한다. 연구 약물을 투여하고 72 시간 후에 LTE4를 위한 '스폿' 소변 샘플을 수집한다. 표준 12-리드 ECG를 실시한다. AE를 기록한다. 수반되는 약제를 기록한다. Procedure on the last day of the study (≥ 72 hours after the last study drug administration) : The physical test is performed and the vital signs (including blood pressure, heart rate (pulse), respiratory rate, and body temperature) are recorded. Metal blood samples for hematology determinations are obtained. Fasting blood samples for serum chemistry determinations are obtained. Fast 'spot' fast urine samples for urine analysis are obtained. 72 hours after the study drug is administered, a blood sample (5 ml EDTA) for PK of
절차 시간 윈도우: 하기 시간 윈도우를 본 연구에서 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 연구 특정된 평가를 위하여 ± 15 분의 윈도우를 갖는다. 안정성 실험실 평가를 위하여(금식 혈액학 및 혈청 화학), 윈도우는 특정된 시간 포인트의 ± 4 시간이다. 소변 스폿 체크를 위하여, 윈도우는 특정된 시간 포인트의 ± 30 분이다. Procedure Time Window : The following time window was used in this study. Unless otherwise specified, there is a window of ± 15 minutes for study specified evaluation. For stability lab evaluation (fasting hematology and serum chemistry), the window is ± 4 hours of the specified time point. For the urine spot check, the window is ± 30 minutes of the specified time point.
수집된 혈액의 부피: 하기는 본 연구의 단일 및 다중 용량 상 동안에 수집된 혈액의 추정된 부피이다. BID 투약이 다중 용량 상으로 조사되는 경우에, PK 및 PD 평가를 위해 수집된 혈액의 부피는 하기 표 37에 기술된 양 보다 적다. Volume of Blood Collected : The following is an estimated volume of blood collected during the single and multiple dose phases of this study. When BID dosing is investigated in multiple doses, the volume of blood collected for PK and PD evaluation is less than the amount described in Table 37 below.
표 37: 수집된 혈액 부피Table 37: Collected Blood Volumes
샘플의 분석: 화합물 1의 농도를 피검체로부터 수집된 혈장 샘플에서 결정하였다. 유사하게, 혈장중의 LTB4 및 소변 LTE4의 농도를 수집된 혈액 및 소변 샘플에서 결정하였다. Analysis of Samples : The concentration of
단일 용량 연구로부터의 pK 결과는 하기 표 38 및 도 21에 나타내었다.The pK results from the single dose study are shown in Table 38 and FIG. 21 below.
표 38: 경구 용액을 이용한 단일 용량 약물 Table 38: Single Dose Drugs with Oral Solutions 동력학kinetics 데이타Data
단일 용량이 투여된 후 약력학 성질(혈액 LTB4 수진; 소변 LTE4 수준)은 도 22 및 도 23, 및 표 39에 나타내었다.Pharmacodynamic properties (blood LTB4 sulphide; urine LTE4 levels) after a single dose was administered are shown in FIGS. 22 and 23, and Table 39.
표 39: 경구 용액을 이용한 단일 용량 Table 39: Single Dose with Oral Solution LTB4LTB4
단일 용량 및 다중 용량이 투여된 후 약력학 성질(혈액 LTB4 수진; 소변 LTE4 수준)은 표 40 및 표 41에 나타내었다.Pharmacodynamic properties (blood LTB4 sulphide; urine LTE4 levels) after single dose and multiple doses were given in Tables 40 and 41.
표 40: 화합물 2로 처리하는 동안 Table 40: During Treatment with
EC50은 50% 억제율이 도달되는 농도이며; EC90은 90% 억제율이 도달되는 농도이며; Emax는 최대 억제이며; tE >50%는 50% 초과의 LTB4 억제되는 시간이며; tE >90%는 90% 초과의 LTB4 억제되는 시간이며; Tmax는 Emax에 도달하는 시간이다.EC 50 is the concentration at which 50% inhibition is reached; EC 90 is the concentration at which 90% inhibition is reached; E max is the maximum inhibition; t E > 50% is greater than 50% LTB4 inhibition time; t E > 90% is greater than 90% LTB4 inhibition time; T max is the time to reach E max .
표 41: 화합물 2로 처리하는 동안 Table 41: During Treatment with
다중 용량 약물 동력학 데이타는 표 42에 기술되어 있다.Multiple dose pharmacokinetic data is described in Table 42.
표 42: 경구 용액을 이용한 다중 용량 약물 Table 42: Multidose Drugs with Oral Solutions 동력학kinetics
수치는 평균 ± 표준편차이다.Numbers are mean ± standard deviation.
화합물 2의 단일 및 다중 용량은 전혈에서 생체외 이오노포어-자극된 LTB4 형성을 크게 억제하였으며, 연구된 용량 범위에 걸쳐 61% 내지 102%의 중간 최대 억제율을 나타내었다.Single and multiple doses of
화합물 2의 단일 및 다중 용량은 소변 LTE4 배출을 크게 억제하였으며, 연구된 용량 범위에 걸쳐 54% 내지 98%의 중간 최대 억제율을 나타내었다.Single and multiple doses of
평균적으로, Tmax는 이오노포어-자극된 LTB4의 억제를 위해 2 시간 내지 12 시간이며, LTE4의 억제를 위해 9 시간 내지 24 시간이었다.On average, Tmax ranged from 2 hours to 12 hours for inhibition of ionophores-stimulated LTB4 and from 9 hours to 24 hours for inhibition of LTE4.
화합물 1 혈장 농도와 연구된 용량 범위에 대한 이오노포어-자극된 LTB4 생산의 억제간에 상호관련이 있으며, EC50 수치는 대략 70 ng/mL이며, EC90은 대략 320 ng/mL이다.There is a correlation between
이오노포어-자극된 LTB4 생산의 완전한 억제는 대략 1000-1500 ng/mL의 화합물 1 혈장 농도에서 도달되었다.Complete inhibition of ionophores-stimulated LTB4 production was reached at
도 24는 150 mg 다중 용량 코호트에서 관찰된 화합물 1의 혈장 농도를 도시한 것이다. 3-9일에, 혈장 농도는 투여전에 측정된다.FIG. 24 depicts plasma concentrations of
도 25는 150 mg 다중 용량 코호트에서 관찰된 혈액을부터 이오노포어-자극된 LTB4 형성의 억제를 도시한 것이다. P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, 및 P8은 150 mg 다중 용량 코호트에서 인간에 대한 것이다. P1 및 P2는 화합물 2를 수용하지 않은 대조군이다.FIG. 25 shows inhibition of ionophore-stimulated LTB4 formation from blood observed in a 150 mg multi-dose cohort. P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, and P8 are for humans in the 150 mg multi dose cohort. P1 and P2 are controls that did not receive
화합물 2의 약물 동력학 측정은 양자화된 형태(화합물 1)의 측정을 포함한다.Pharmacokinetic measurements of
상기 임상 시험에서는, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 인간에서 혈액으로부터의 이오노포어-자극된 LTB4 형성 및 LTE4 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. LTB4 및 시스테이닐 루코트리엔 (LTC4, LTD4 및 LTE4)는 루코트리엔-의존성 또는 루코트리엔 매개 질환 또는 질병을 갖는 인간에서 상승된 루코트리엔이다. 루코트리엔-의존성 또는 루코트리엔 매개 질환 또는 질병을 갖는 인간에서의 루코트리엔 수준의 감소는 질환 또는 질병에 이점을 제공한다. 상기 임상 시험에서는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 루코트리엔-의존성 또는 루코트리엔 매개 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 유용한 것으로 나타내고 있다.In these clinical trials,
본원에 기술된 실시예 및 구체예들은 예시적인 것으로서, 당업자에게 제시된 여러 변형예 또는 변경예는 본 명세서내에 포함될 것이다. 당업자에게 인식되는 바와 같이, 상기 실시예에 기술된 특정 성분들은 다른 기능적으로 동일한 성분들, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제 등으로 대체될 수 있다.The embodiments and embodiments described herein are illustrative, and various variations or modifications presented to those skilled in the art will be included herein. As will be appreciated by those skilled in the art, certain components described in the above examples may be replaced with other functionally identical components, such as diluents, binders, lubricants, fillers, and the like.
Claims (129)
(1c) 도 1에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴;
(2c) 약 17.2°2-세타(Theta), 약 18.4°2-세타, 약 19.1°2-세타, 약 20.8°2-세타, 및 약 23.8°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴;
(3c) 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)에 의해 측정시 약 290℃ 내지 약 295℃에서의 단일 용융점;
(4c) 도 15에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 열-중량 분석(thermo-gravimetric analysis, TGA);
(5c) 물리적 및 화학적 안정성(5℃, 25℃/60% 상대 습도(RH), 및/또는 40℃/75% RH에서, 습도 챔버에서 1개월 이상);
(6c) 비-흡습성;
(7c) 도 19에 제시된 것과 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼; 및/또는
(8c) 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE) 또는 아세토니트릴로부터 수득된 화합물 2의 결정에 대해 획득한 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴.The pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 12 to 14, wherein compound 2 has one or more of the following properties:
(1c) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern, substantially similar to that shown in FIG. 1 ;
(2c) an XRPD pattern with peaks at about 17.2 ° 2-Theta, about 18.4 ° 2-Theta, about 19.1 ° 2-Theta, about 20.8 ° 2-Theta, and about 23.8 ° 2-Theta;
(3c) a single melting point at about 290 ° C. to about 295 ° C. as measured by differential scanning calorimetry (DSC);
(4c) DSC or thermo-gravimetric analysis (TGA) substantially similar to that shown in FIG. 15 ;
(5c) physical and chemical stability (5 ° C., 25 ° C./60% relative humidity (RH), and / or 40 ° C./75% RH, at least 1 month in a humidity chamber);
(6c) non-hygroscopic;
(7c) an IR spectrum substantially similar to that shown in FIG. 19 ; And / or
(8c) X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to the XRPD pattern obtained for the crystal of Compound 2 obtained from methyl- tert -butyl ether (MTBE) or acetonitrile.
(1b) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한, X-레이 분말 회절(XRPD) 패턴;
(2b) 약 6.6°2-세타, 약 8.1°2-세타, 약 19.7°2-세타, 약 21.0°2-세타, 약 21.9°2-세타 및 약 22.1°2-세타에서 피크를 지닌 XRPD 패턴.The pharmaceutically acceptable salt of claim 16, wherein Compound 2 has one or more of the following properties:
(1b) an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern, substantially similar to that shown in FIG. 2 ;
(2b) XRPD pattern with peaks at about 6.6 ° 2-theta, about 8.1 ° 2-theta, about 19.7 ° 2-theta, about 21.0 ° 2-theta, about 21.9 ° 2-theta, and about 22.1 ° 2-theta .
(1a) 결정화도(crystallinity)의 결핍을 나타내는 XRPD 패턴;
(2a) 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 관찰된 하나 이상의 흡열(endotherm) 및 하나 이상의 발열(exotherm);
(3a) 약 127℃의 유리 전이 온도;
(4a) 약 155℃의 용융점 이후 약 200℃의 재-결정화 사건 이후 약 288℃ 내지 약 295℃에서 2차 용융점;
(5a) 약 200℃ 이상으로 가열시 결정질 형태로의 상변화로서, 여기서 약 200℃ 이상에서 형성된 결정질 형태가 실질적으로는 도 9에 제시된 XRPD 패턴 중 어느 하나와 유사한 XRPD 패턴에 의해 특징화되는, 상변화;
(6a) 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA;
(7a) 흡습성(hygroscopicity); 및/또는
(8a) 화학적 안정성.The pharmaceutically acceptable salt of claim 18, wherein compound 2 has one or more properties selected from:
(1a) an XRPD pattern indicating a lack of crystallinity;
(2a) one or more endotherms and one or more exotherms observed by a differential scanning calorimeter (DSC);
(3a) a glass transition temperature of about 127 ° C .;
(4a) a secondary melting point at about 288 ° C. to about 295 ° C. after a re-crystallization event at about 200 ° C. after a melting point of about 155 ° C .;
(5a) Phase change to crystalline form upon heating to about 200 ° C. or higher, wherein the crystalline form formed at about 200 ° C. or higher is characterized by an XRPD pattern substantially similar to any of the XRPD patterns shown in FIG. 9. Phase change;
(6a) DSC or TGA substantially similar to that shown in FIG. 12 ;
(7a) hygroscopicity; And / or
(8a) chemical stability.
b. 부형제(excipients), 희석제(diluents), 및 담체 중에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물. a. 23. A pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 22; And
b. A pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients selected from excipients, diluents, and carriers.
b. 부형제, 희석제, 및 담체 중에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함하는 약학적 조성물. a. Compound 2 according to any one of claims 2 to 22; And
b. A pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients selected from excipients, diluents, and carriers.
(b) 수성 완충용액; 및 선택적으로
(c) 에탄올 또는 폴록사머(Poloxamer) 124를 포함하는 경구 약학적 조성물.(a) A pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 22, wherein the cation is selected from Na + , K + , and Li + ;
(b) an aqueous buffer solution; And optionally
(c) oral pharmaceutical composition comprising ethanol or Poloxamer 124.
a. 약 1g의 3-[3-(터트-부틸설파닐])-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산(화합물 2)의 소듐 염; 및
b. 수크랄로즈로 감미된(sweeten), 약 100mL의 1%(w/w) 폴록사머 124 및 99%(w/w)의 수성 소듐 카보네이트 완충용액(0.010M, pH 9-10)을 포함하는,
경구 약학적 조성물.The method according to any one of claims 33 to 40,
a. About 1 g of 3- [3- ( tert -butylsulfanyl])-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-yl- Sodium salt of methoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid (compound 2); And
b. Comprising about 100 mL of 1% (w / w) poloxamer 124 and 99% (w / w) of aqueous sodium carbonate buffer (0.010M, pH 9-10) sweeten with sucralose
Oral pharmaceutical composition.
b) 하나 이상의 비활성 약학적 성분을 포함하는,
경구 고체 투여량 형태의 약학적 조성물.a) a pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 22; And
b) comprising one or more inert pharmaceutical ingredients,
Pharmaceutical compositions in oral solid dosage form.
a) 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 약학적으로 허용되는 염; 및
b) 하나 이상의 비활성 약학적 성분을 포함하는,
경구 고체 투여량 형태의 약학적 조성물.The method of claim 47,
a) about 10 mg to about 1000 mg of a pharmaceutically acceptable salt; And
b) comprising one or more inert pharmaceutical ingredients,
Pharmaceutical compositions in oral solid dosage form.
경구 고체 투여량 형태의 약학적 조성물.49. The compound of claim 47 or 48, wherein the composition comprises about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 250 mg, or about 300 mg of Compound 2.
Pharmaceutical compositions in oral solid dosage form.
a. 3-[3-터트-부틸설피닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산;
b. 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-히드록시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸- 피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산;
c. 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-N- 옥소-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산;
d. 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)- 벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 아실 글루코누라이드(acyl gluconuride); 및
e. 이들의 조합체(combinations)
중에서 선택된 것인, 약학적 조성물.64. The method of claim 63, wherein said at least one metabolite is
a. 3- [3- tert -butylsulfinyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H- Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid;
b. 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-hydroxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H- Indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid;
c. 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl- N -oxo-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid;
d. 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H- Acyl gluconuride of indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid; And
e. Combinations of these
The pharmaceutical composition is selected from.
(2) 단계 (1)로부터의 혼합물을 가열한 뒤 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
(3) 단계 (2)로부터 형성된 고체를 분리하여 화합물 2의 결정질 형태를 생성시키는 단계;
를 포함하는, 제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.(1) adding compound 2 to methyl tert -butylether to form a mixture;
(2) heating the mixture from step (1) and then cooling the solution; And
(3) separating the solid formed from step (2) to produce a crystalline form of compound 2;
A method for preparing a pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 12 to 17, comprising.
(b) 단계(a)의 생성물을 HCl로 처리하여 N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 생성시키는 단계;
(c) N-(4-브로모-벤질)-N-(4-메톡시-페닐)-히드라진 히드로클로라이드와 아세트산, 5-터트-부틸설파닐-2,2-디메틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르, 및 소듐 아세테이트를 톨루엔 중에서 반응시켜 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;
(d) 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 2-메틸-2-프로판티올 및 알루미늄 클로라이드와 디클로로메탄 중에서 반응시켜 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;
(e) 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 비스(피나콜라토)디보론과 팔라듐 매개 반응 조건을 이용하여 반응시켜 3-{3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;
(f) 3-{3-터트-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸 프로피온산 에틸 에스테르와 5-브로모-2-에톡시피리딘을 팔라듐 매개 반응 조건을 이용하여 반응시켜 3-{3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;
(g) 3-{3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-히드록시-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르와 2-클로로-5-메틸피리딘 히드로클로라이드를 염기(base) 및 용매의 존재하에 반응시켜, 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 생성시키는 단계;
(h) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 티올 유도체화된 실리카 겔(thiol derivatized silica gel)로 처리하는 단계; 및
(i) 3-[3-터트-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 화합물 2를 형성시키는 단계;
를 포함하는, 제 2항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.(a) 4-methoxy-phenylhydrazine hydrochloride by reacting with 4-bromobenzyl bromide in the presence of triethylamine and toluene, N - (4-Bromo-benzyl) - N - (4-methoxy-phenyl) Producing hydrazine hydrochloride;
(4-Bromo-benzyl) - (b) N Treat the product of step (a) with HCl N - (4-methoxy-phenyl) step of generating a hydrochloride;
(c) N - (4- bromo-benzyl) - N - (4- methoxy-phenyl) - hydrazine hydrochloride and ethyl 5-tert-butyl-sulfanyl-2,2-dimethyl-4-oxo-pentanoic Carbonic acid ethyl ester and sodium acetate are reacted in toluene to react 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3- tert -butylsulfanyl-5-methoxy-1 H -indol-2-yl] -2 Producing, 2-dimethyl-propionic acid ethyl ester;
(d) 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3- tert -butylsulfanyl-5-methoxy-1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester Reaction with 2-methyl-2-propanethiol and aluminum chloride in dichloromethane 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3- tert -butylsulfanyl-5-hydroxy-1 H -indole-2 -Yl] -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester;
(e) Bis 3- [1- (4-bromo-benzyl) -3- tert -butylsulfanyl-5-hydroxy-1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester Reaction with (pinacolato) diboron using palladium-mediated reaction conditions to yield 3- {3- tert -butylsulfanyl-5-hydroxy-1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- Producing [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzyl] -1 H -indol-2-yl} -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester;
(f) 3- {3- tert -butylsulfanyl-5-hydroxy-1- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane-2 -Yl) -benzyl] -1 H -indol-2-yl} -2,2-dimethyl propionic acid ethyl ester and 5-bromo-2-ethoxypyridine are reacted using palladium mediated reaction conditions to yield 3- {3 - tert-butyl-sulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) benzyl] -5-hydroxy -1 H-indol-2-yl} -2,2-dimethyl-propionic acid Producing an ethyl ester;
(g) 3- {3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5-hydroxy-1 H -indol-2-yl}- 2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester and 2-chloro-5-methylpyridine hydrochloride were reacted in the presence of a base and a solvent to give 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- ( 6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy) -1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester Generating;
(h) 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)- Treating 1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester with thiol derivatized silica gel; And
(i) 3- [3- tert -butylsulfanyl-1- [4- (6-ethoxy-pyridin-3-yl) -benzyl] -5- (5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)- Forming Compound 2 from 1 H -indol-2-yl] -2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester;
A method for preparing a pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 2 to 22, comprising.
(A) 하기 화학식 (III)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기 및 용매의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계;
(B) 단계 (A)의 하기 화학식(I)의 화합물로부터 화합물 2를 형성시키는 단계:
(A) reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (II) in the presence of a base and a solvent to form a compound of formula (I);
(B) forming compound 2 from the compound of formula (I) of step (A):
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020107028984A KR20110044948A (en) | 2008-05-23 | 2010-03-12 | 5-lipoxygenase activating protein inhibitor |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/055,899 | 2008-05-23 | ||
| US61/055,887 | 2008-05-23 | ||
| KR1020107028984A KR20110044948A (en) | 2008-05-23 | 2010-03-12 | 5-lipoxygenase activating protein inhibitor |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167030366A Division KR20160129109A (en) | 2008-05-23 | 2009-05-22 | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110044948A true KR20110044948A (en) | 2011-05-03 |
Family
ID=44240050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107028984A KR20110044948A (en) | 2008-05-23 | 2010-03-12 | 5-lipoxygenase activating protein inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20110044948A (en) |
-
2010
- 2010-03-12 KR KR1020107028984A patent/KR20110044948A/en active Search and Examination
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2724726C (en) | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor | |
| US8697730B2 (en) | 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor | |
| EP3466944B1 (en) | Nicotinyl alcohol ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof | |
| KR20120047273A (en) | Dp2 antagonist and uses thereof | |
| JP2013501052A6 (en) | DP2 antagonist and use thereof | |
| JP7253866B1 (en) | Orally Administered Formulations Containing Triazine Derivatives | |
| SG182398A1 (en) | Dp2 antagonist and uses thereof | |
| US9096595B2 (en) | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators | |
| KR20110044948A (en) | 5-lipoxygenase activating protein inhibitor | |
| US20110319461A1 (en) | Novel salts, polymorphs, and synthetic processes regarding imidazole derivative | |
| TWI614021B (en) | Fpr1 antagonist derivatives and use thereof (1) | |
| WO2023125947A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of tetrahydroisoquinoline compound, and crystal form and use thereof | |
| TWI428337B (en) | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor | |
| TW201534298A (en) | FPR1 antagonist derivatives and use thereof (2) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2016101005642; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20160928 Effective date: 20161118 |