KR20110038093A - 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체 - Google Patents

신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110038093A
KR20110038093A KR1020117002496A KR20117002496A KR20110038093A KR 20110038093 A KR20110038093 A KR 20110038093A KR 1020117002496 A KR1020117002496 A KR 1020117002496A KR 20117002496 A KR20117002496 A KR 20117002496A KR 20110038093 A KR20110038093 A KR 20110038093A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxa
nonane
diazabicyclo
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020117002496A
Other languages
English (en)
Inventor
아나톨리 마쥬로브
란 미아오
윈-데 치아오
다니엘 요하네스
스리니비사 라오 애키레디
스캇 알. 브레이닝
데이비드 콤보
브이. 스리니바사 머씨
니콜라이 페도로프
토드 쇼월터
Original Assignee
타가셉트 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타가셉트 인코포레이티드 filed Critical 타가셉트 인코포레이티드
Publication of KR20110038093A publication Critical patent/KR20110038093A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하여 그의 활성을 조절하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 중추신경계(CNS)의 기능부전과 연관된 상태 및 질환을 포함한 다양한 상태 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체{Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands}
본 발명은 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체에 결합하여 그의 활성을 조절하는 식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 중추신경계(CNS)의 기능부전과 연관된 상태 및 질환을 포함한 다양한 상태 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)로도 알려진, 신경원성 니코틴 수용체(NNR)을 표적으로 하는 화합물의 치료적 효능이 여러 연구의 주제였다. 예를 들면, 각각 그와 같은 교시에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004), Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004), Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)를 참조한다. NNR 리간드가 치료제로 제안된 종류의 적응증 중에 알쯔하이머병, 주의력 결핍 장애, 및 정신분열증을 포함한 인지 장애(Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004), Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002), Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002), Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004), and McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)); 통증 및 염증 (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004), Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)); 우울증 및 불안 (Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002), Damaj et al., MoI. Pharmacol. 66: 675 (2004), Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)); 신경퇴행증 (O'Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002), Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)); 파킨슨병 (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)); 중독 (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002), Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)); 비만증 (Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 i (2003)); 및 뚜렛 증후군(Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004), Young et al., CHn. Ther. 23(4): 532 (2001))이 있으며, 이 참조문헌들 각각은 수용체의 교통반점(nexus) 및 기재된 적응증과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 니코틴 화합물의 한계는 그들이 예를 들면, 근육 및 신경절 수용체를 자극하는 것에 의해 일어날 수 있는 다양한 원치않는 부작용과 연관된다는 것이다. 따라서, 화합물, 조성물 및 상기 화합물이 예를 들면, 심혈관 및 골격근 부위에서 감지가능한 활성을 포함한 원치않는 부작용을 유도하는 능력을 갖는 수용체 서브타입에 유의성 있게 영향을 미치지 않으면서, 유용한 효과를 도출하기 위해 충분히 높은 수준의 nAChR 서브타입 특이성을 보이는 것인 다양한 상태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 식 I을 가지며:
Figure pct00001
식 I
식 중에서:
X1은 아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨) 또는 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨)이고;
각 R은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, -(CH2)qC3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴, -(CH2)q아릴, 헤테로아릴, -(CH2)q헤테로아릴, 할로, -ORI, -NRIRII, C1 -6 할로알킬, -CN, -NO2, -C2RI, -SRI, -N3, -C(=O)NRIRII, -NRIC(=O)RII, -OC(=O)NRIRII, -NRIC(=O)ORII, -SO2RI, -SO2NRIRII, 또는 -NRISO2RII이며;
RI 및 RII 각각은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -(CH2)q C3 -8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), -(CH2)q아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 또는 -(CH2)q헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨)이거나, 또는
RI 및 RII는 그들이 결합된 원자와 함께 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
각 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
X2는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -(CH2)qC3 -8 시클로알킬, -(CH2)q아릴, 또는 -(CH2)q헤테로아릴;인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 CNS에서 발견되는 α4β2 및 α7 서브타입의 NNR에 높은 친화도로 결합한다. 본 발명은 또한 이 화합물들로부터 제조된 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 상태 또는 질환, 및 특히, 니코틴 콜린성 신경전달(nicotinic cholinergic neurotransmission)의 기능부전 또는 니코틴 콜린성 뉴런의 퇴행을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에서 이용될 수 있다.
본 발명은 CNS 질환 및 기능부전과 같은 질환 및 기능부전을 치료 또는 예방하고, 특정 상태를 치료 또는 예방하는 방법, 예를 들면, 그와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에서 통증 및 염증을 경감시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 그의 염을 포함한 본 발명의 화합물, 또는 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
I. 화합물
본 발명의 일 구체예는 하기 식 I에 의해 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00002
식 I
식 중에서:
X1은 아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨) 또는 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨)이고;
각 R은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬, -(CH2)qC3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴, -(CH2)q아릴, 헤테로아릴, -(CH2)q헤테로아릴, 할로, -ORI, -NRIRII, C1 -6 할로알킬, -CN, -NO2, -C2RI, -SRI, -N3, -C(=O)NRIRII, -NRIC(=O)RII, -OC(=O)NRIRII, -NRIC(=O)ORII, -SO2RI, -SO2NRIRII, 또는 -NRISO2RII이며;
RI 및 RII 각각은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -(CH2)q C3 -8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), -(CH2)q아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 또는 -(CH2)q헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨)이거나, 또는
RI 및 RII는 그들이 결합된 원자와 함께 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
각 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
X2는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -(CH2)qC3 -8 시클로알킬, -(CH2)q아릴, 또는 -(CH2)q헤테로아릴이다.
일 구체예에서, X1는 미치환이거나 또는 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 페닐 또는 피라진이다. 또 다른 구체예에서, X1는 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -(CH2)qC3 -8 시클로알킬, C1 -6 알킬, -CN, -ORI, -NRIRII, 또는 아릴에 의해 치환된다.
일 구체예에서, X2는 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
일 구체예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-메톡시-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-브로모피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리딘-4-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,3-디플루오로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-페닐피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3-메톡시페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3,5-디플루오로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-(퓨란-3-일)-피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3-메톡시피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,3-디플루오로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피라진-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피리딘-4-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3,5-디플루오로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메톡시피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,3-디클로로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-페닐피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(3-메톡시페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2-페닐피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-(퓨란-3-일)피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(피라진-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2-페닐피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2-브로모피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2-브로모피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(퓨로[3,2-b]피리딘-6-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-플루오로-피리딘-1-옥시드-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-메틸-7-(피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-메틸-7-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(6-시아노-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-시아노-6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-메톡시-6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-시클로프로필-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(3-플루오로프로폭시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
3-(5-(4-플루오로부톡시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난; 및
3-(5-(2-플루오로에톡시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난.
본 발명의 일 양태는 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00003
.
본 명세서 내에서, 이 화합물은 화합물 명칭에 의해 지칭될 수 있으며, 다른 명명법에 따르면, 3-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 또는 7-(5-플루오로-3-피리딜)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난일 수 있거나, 또는 화합물 A로도 지칭될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 신경원성 니코틴 수용체는 α4β2 또는 α7 서브타입이다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 하나 이상의 세균성 감염 또는 바이러스성 감염과 연관된 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 신혈관형성(neovascularization)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
본 발명의 일 양태는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α4β2 또는 α7 서브타입이다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 하나 이상의 세균성 감염 또는 바이러스성 감염과 연관된 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 신혈관형성이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
본 발명의 일 양태는 활성 치료 물질(active therapeutic substance)로서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 일 양태는 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α4β2 또는 α7 서브타입이다. 일 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 CNS 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 하나 이상의 세균성 감염 또는 바이러스성 감염과 연관된 염증 또는 염증성 반응이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 통증이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 신혈관형성이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 상태는 본 명세서에 기재된 또 다른 질환이다.
본 발명의 범위는 양태와 구체예의 모든 조합을 포함한다.
하기의 정의는 정의된 용어들을 명확하게 하도록 의도되나, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 특정한 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그와 같은 용어는 불명료한 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 그들의 인정된 의미 내에서 사용된다.
본 명세서 전체에서 사용된, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 갯수는 예를 들면, 특정된 갯수의 탄소 원자를 포함하는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하는, 표현 "Cx -y 알킬"에 의해 표시될 것이다. 유사한 용어가 다른 바람직한 용어 및 범위에 대해서도 적용될 것이다. 따라서, 예를 들면, C1 -6 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 터트-부틸, 이소펜틸, 및 n-펜틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용되는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알케닐"의 예는 비닐 및 알릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알키닐"의 예는 에티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 다중 치환도가 허용되는, 완전 포화되고, 선택적으로 치환되는 모노시클릭, 비시클릭(bicyclic) 또는 다리연결된(bridged) 탄화수소 고리를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 대표적인 "시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 선택적으로 1 이상의 불포화도(degree of unsaturation)를 포함하고, 또한 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템(ring system)을 의미한다. 대표적인 헤테로원자는 N-산화물, 황 산화물 및 이산화물을 포함한, 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 3원 내지 12원(three to twelve-membered)이고, 바람직하게는 3원 내지 8원이며, 완전히 포화되거나 또는 1 이상의 불포화도를 갖는다. 그와 같은 고리는 선택적으로 하나 이상의 또 다른 헤테로시클릭 고리 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "헤테로시클릭" 기의 예는 테트라히드로퓨란, 피란(pyran), 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴(aryl)"은 다중 치환도가 허용되는, 선택적으로 치환될 수 있는 단일 벤젠 고리 또는 융합된 벤젠 고리 시스템을 의미한다. 사용된 "아릴"기의 예는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센, 및 페난트렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 아릴 고리는 5개 내지 10개의 구성원소(member)를 갖는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴" 내에 포함되는 융합된 고리 시스템은 융합된 다중고리(polycyclic) 탄화수소, 즉, 최대 갯수 미만의 비누적(noncumulative) 이중 결합을 갖는 고리형 탄화수소, 예를 들면, 포화 탄화수소 고리(시클로펜틸 고리와 같은 시클로알킬)가 방향족 고리(벤젠 고리와 같은 아릴)와 융합되어, 예를 들면, 인다닐 및 아세나프탈레닐과 같은 작용기를 형성하는 것인 융합된 다중고리 탄화수소를 포함하고, 또한, 비-한정적인 예로서, 디히드로나프탈렌 및 테트라히드로나프탈렌과 같은 작용기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 다중 치환도가 허용되며, 선택적으로 치환될 수 있는, 단일고리 5원 내지 7원 방향족 고리, 또는 두 개의 그와 같은 방향족 고리를 포함하는 융합된 이중고리 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 그와 같은 고리는 5개 내지 10개의 구성원소를 포함한다. 이 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 포함하고, N-산화물, 황 산화물, 및 이산화물은 허용가능한 헤테로원자 치환이다. 본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"기의 예는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤족사졸, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 및 피라졸로피리미딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 분지형 또는 직쇄형 "할로알킬"기의 예는 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 -CF3와 같은 퍼플루오로알킬기와 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알콕시(alkoxy)"는 Ra는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬인 것인 작용기 -ORa를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "니트로(nitro)"는 작용기 -NO2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노(cyano)"는 작용기 -CN을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아지도(azido)"는 작용기 -N3을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "아미노(amino)"는 Ra 및 Rb 각각은 개별적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴인 것인 작용기 -NRaRb를 의미한다. 본 명세서에서 사용된, Ra 또는 Rb가 수소가 아닌 경우, 그와 같은 작용기는 "치환된 아미노"로 지칭될 수 있고, 예를 들면, Ra가 수소이고, Rb가 알킬인 경우, "알킬아미노"로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "히드록실(hydroxyl)"은 작용기 -OH를 의미한다.
본 발명의 화합물은 공지된 표준 합성 방법을 포함한, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기에 제시되며 본 발명의 특정한 화합물이 실시예에서 제조된다.
하기에 기재된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적 원리에 따라 필요한 경우, 선택성이거나 반응성인 작용기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 보호기와 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함됨). 이 보호기들은 당해 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정 및 반응 조건 및 그들의 실행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법과 함께, 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법을 제공한다.
화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질 및 시약을 이용하여 하기에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 반응들에서, 당해 기술 분야의 당업자에게 그 자체로 공지되어 있으나, 보다 상세하게 설명되지 않는 변형들이 이용될 수 있다.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서에 표시된 구조는 하나 이상의 동위원소 강화 원자(isotopically enriched atom)의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 이중 수소 또는 삼중 수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-강화 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고는 본 발명의 화합물의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 예를 들면, 이중 수소는 생물학적 활성 화합물의 약동학 및 대사를 조사하기 위해 널리 이용된다. 이중 수소가 화학적 관점에서 수소와 유사하게 거동하더라도, 이중수소-탄소 결합과 수소-탄소 결합 간에 결합 에너지 및 결합 길이의 상당한 차이가 있다. 결과적으로, 생물학적 활성 화합물에서 이중수소에 의한 수소의 대체는 전반적으로 그의 생화학적 효능 및 선택성을 유지하나 그의 동위원소-불포함 대응물에 비해 유의성 있게 상이한 흡수, 분포, 대사 및/또는 분비(absorption, distribution, metabolism, and/or excretion: ADME) 특성을 보이는 화합물을 초래할 수 있다. 따라서, 이중수소 치환은 일부 생물학적 활성 화합물에 대해 개선된 약물 효능, 안전성 및/또는 내약성(tolerability)을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다형성(polymorphism)으로 알려진 특성인, 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 그와 같은 다형 형태("다형체(polymorph)")는 본 발명의 범위 내에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 온도와 압력 모두의 변화에 대한 반응으로 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정의 변화로부터 초래될 수 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해도, 및 용융점과 같은 당해 기술 분야에서 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하거나, 또는 복수 개의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 및 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 강화 혼합물(enantiomerically/diastereomerically enriched mixture)을 포함한다. 또한, 본 발명의 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체, 및 이들의 완전한 또는 부분적 평형화(equilibrated) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 것인 이성질체를 포함하는 혼합물로서, 상기 식에 의해 표시된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.
화합물이 단일 거울상이성질체로서 필요한 경우, 그와 같은 화합물은 입체특이적(stereospecific) 합성에 의해, 최종 생성물 또는 편리한 중간체의 분해(resolution)에 의해, 또는 당해 기술 분야에서 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당해 기술 분야에서 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 입체 화학과 관련하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-lnterscience, 1994)를 참조한다.
본 발명은 염의 용매화물과 같은 조합을 포함한, 본 발명에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태, 및 비용매화(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 그와 같은 형태를 포함한다.
절대적인 것은 아니나, 통상적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)" 내에 속하는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산에 의한 염; 소디움 염 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 염기성 염; 및 라이신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산에 의한 염을 포함한다. 일부 경우에 염은 수화물 또는 에탄올 용매화물로 존재할 수 있다. 대표적인 염이 Dull 등에 의한 미국특허 제5,597,919호, Dull 등에 의한 미국특허 제5,616,716호 및 Ruecroft 등에 의한 미국특허 제5,663,356호에 기재된 바와 같이 제공되고, 상기 특허 각각은 그와 같은 염에 대해 참조에 의해 분 명세서에 포함된다.
II. 일반적 합성 방법
본 발명의 화합물을 위해, 도표(scheme) 1에 예시된 바와 같이, Stetter 등(Chem. Ber. 96(11): 2827 (1963), 합성 교시에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)의 절차의 변형을 통해 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 스카폴드가 제조된다. 디알릴아민(1)이 트리에틸아민 중 벤질클로로포르메이트와 반응하여 벤질옥시카르보닐(Cbz) 보호된 디알릴아민(2)을 생성하게 된다. 이 화합물과 수성 아세트산 수은(II)(aqueous mercury (II))의 반응이 화합물 (3)을 생성하고, 상기 화합물은 뒤이어 요오드와 반응하여 디요오드 화합물(4)을 생성하게 된다. 이 화합물을 메탄올 암모니아(methanolic ammonia)에 의해 처리하면 Cbz 보호된 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(5)이 생성된다. 5와 디-t-부틸 디카르보네이트의 반응(화합물 (6) 생성)에 의한 제2 아민기의 t-부톡시카르보닐(Boc) 보호기에 의한 보호 및 뒤이은 수산화 팔라듐 상에서의 수소화에 의한 Cbz 모이어티의 제거는 Boc-보호된 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (Boc-옥사비스피딘) (7)을 생성한다.
Figure pct00004
도표(Scheme) 1
본 발명의 화합물은 디아자비시클(7)과 적합하게 관능화된(functionalized) 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물 또는 기타 반응성 아릴 또는 헤테로아릴 유도체와의 커플링을 통해 제조될 수 있다. 그와 같은 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 유기 합성의 분야에서 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. N-아릴화 후, 수성 또는 무수 조건 하에서 산에 의한 (다른 질소로부터) Boc-보호기의 제거는 본 발명의 화합물을 가져올 것이다. 본 발명의 다른 화합물은 알킬 할로겐화물과 같은 활성화된 알킬 화합물에 의한 나머지 염기성 질소의 알킬화에 의해 합성될 수 있다. 다른 알킬화 반응도 이용될 수 있다. 따라서, 2차 아민과 포름산 중 포름알데히드의 반응은 메틸화를 초래하여 3차 아민을 생성한다.
유기 합성 분야의 당업자는 다양한 용도에 적합한 방사성 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 제조하는 다양한 수단들이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 11C- 또는 18F-표지된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 화합물 (5) 또는 화합물 (7) 간의 커플링 및 뒤이은 전술된 바와 같은 보호기의 제거는 PET(positron emission tomography)에서 사용하기에 적합한 화합물을 생성할 것이다. 마찬가지로, 3H- 또는 14C-표지된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 화합물 (5) 또는 화합물 (7) 간의 커플링 및 뒤이은 전술된 바와 같은 보호기의 제거는 수용체 결합 및 대사 연구에서 사용하기에 적합한 화합물을 생성할 것이다.
III. 약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 순수한 상태 또는 화합물이 불활성이거나 생리적으로 활성일 수 있는 다른 약제학적으로 적합한 산물(pharmaceutically compatible product)과 조합된 것인 조성물의 형태로 본 명세서에 기재된 염을 포함한다. 결과적으로 수득된 약제학적 조성물은 상태 또는 질환에 대한 감수성을 갖는 개체에서 그와 같은 상태 또는 질환을 예방하기 위해서, 및/또는 상기 상태 또는 질환을 앓는 개체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화합물이 투여되는 방식은 다양할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구로(예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체와 같은 용매 중의 액체 제형, 또는 고체 담체 중의 액체 제형) 투여된다. 바람직한 경구 투여용 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 및 지연-방출 캡슐(time-release capsule)을 포함한 환제(pill), 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 시럽, 및 용액을 포함한다. 표준 부형제는 결합제, 충진제, 착색제, 가용화제 등을 포함한다. 조성물은 단위 투여 제형, 또는 다중 또는 서브유닛 투여량으로 제제화될 수 있다. 바람직한 조성물은 액체 또는 반고체 제형이다. 물 또는 기타 약제학적으로 적합한 액체와 같은 액체 약제학적 불활성 담체 또는 반고체를 포함하는 조성물이 이용될 수 있다. 그와 같은 액체 및 반고체의 이용은 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.
조성물은 주사를 통해, 즉, 정맥내, 근육내, 피하, 복막내, 동맥내, 경막내; 및 뇌실내(intracerebroventricularly)로 투여될 수 있다. 정맥내 투여가 바람직한 주사 방법이다. 적합한 주사용 담체는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고 5% 덱스트로오스 용액, 염수, 및 인산염-완충 염수를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 주입(infusion) 또는 주사로서(예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 액체 또는 액체의 혼합물 중 현탁액 또는 에멀젼으로서) 투여될 수 있다.
제제(formulation)는 또한 다른 수단, 예를 들면, 직장 투여를 이용하여 투여될 수 있다. 좌제와 같은, 직장 투여를 위해 유용한 제제가 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입(예를 들면, 비강을 통해 또는 참조에 의해 그의 개시 전체가 본 명세서에 포함된, Brooks 등에 의한 미국특허 제4,922,901호에 개시된 타입의 전달 장치(delivery article)를 이용하여 에어로졸의 형태로)에 의해; 국소로(예를 들면, 로션 형태로); 경피로(예를 들면, 경피 패치를 이용하여) 또는 이온영동에 의해(iontophoretically); 또는 설하(sublingual) 또는 구강(buccal) 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 벌크 활성 화합물의 형태로 투여할 수 있으나, 각 화합물을 효율적이고 효과적인 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 제제의 제형으로 제공하는 것이 바람직하다.
그와 같은 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 이 제제들의 유용성은 사용된 특정한 조성물 및 치료 대상인 특정 개체에 따라 결정될 수 있다. 이 제제들은 유성이거나, 수성이거나, 유화된 것일 수 있는 액체 담체를 포함할 수 있거나, 또는 투여 방식에 적합한 특정 용매를 포함할 수 있다.
조성물은 항온 동물(예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 말, 개, 돼지, 소, 또는 원숭이와 같은 포유동물)에게 간헐적으로, 또는 점진적 속도, 연속적 속도, 일정한 속도 도는 제어된 속도로 투여될 수 있으나, 유리하게는 인간에게 투여된다. 또한, 약제학적 제제가 투여되는 1일 중 시간 및 1일 투여 횟수는 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 적합한 방법은 참조에 의해 그 내용이 본 명세서에 포함된, Smith 등에 의한 미국특허 제5,604,231호에 기재된다.
본 발명의 일 구체예에서 및 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 NNR 리간드(예를 들면, 바레니클린(varenicline)), 항산화제(예를 들면, 자유 라디칼 제거제), 항세균제(예를 들면, 페니실린 항생제), 항바이러스제(예를 들면, 지도부딘 및 아시클로비르와 같은, 뉴클레오시드 유사체), 항응고제(예를 들면, 와파린), 항-염증제(예를 들면, NSAID), 해열제(anti-pyretic), 진통제, 마취제(예를 들면, 외과수술에서 이용되는 것과 같은 마취체), 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들면, 도네페질 및 갈란타민), 항정신병약(예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀), 면역-억제제(예를 들면, 시클로스포린 및 메토트렉세이트), 신경보호제, 스테로이드(예를 들면, 스테로이드 호르몬), 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손, 프레디손, 및 히드로코르티손), 비타민, 미네랄, 기능성 식품(nutraceutical), 항-우울증제(예를 들면, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 에시탈로프람, 세르트랄린, 벤라팍신 및 둘록세틴), 항불안제(예를 들면, 알프라졸람 및 부스피론), 항경련제(예를 들면, 페니토인 및 가바펜틴), 혈관확장제(예를 들면, 프라조신 및 실데나필), 기분 안정제(예를 들면, 발프로에이트 및 아리피프라졸), 항암제(예를 들면, 항-증식제), 항고혈압제(예를 들면, 아테놀롤, 클로니딘, 암로피딘, 베라파밀 및 올메사르탄), 하제, 변 연화제, 이뇨제(예를 들면, 푸로세미드), 진경제(예를 들면, 디시클로민), 운동장애-치료제(anti-dyskinetic agent), 및 항-궤양제(예를 들면, 에소메프파졸)와 조합되어 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 다른 화합물을 포함한, 다른 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 약제학적 활성제의 그와 같은 조합은 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화합물 또는 작용제의 양 및 투여의 상대적 시기는 원하는 치료적 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 그의 염 또는 용매화물을 포함한 본 발명의 식의 화합물과 다른 치료제의 조합의 투여는 (1) 두 화합물을 포함한 단일 약제학적 조성물로, 또는 (2) 각각 상기 화합물 중 하나를 포함하는 별개의 약제학적 조성물로 동시 투여되는 조합일 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고, 나머지 제2 투여제가 투여되는 것인 순차적 방식으로 별개로 투여될 수 있다. 그와 같은 순차적 투여는 투여 간격이 짧거나 또는 길 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료에서 이용될 수 있고, 따라서, 본 발명의 화합물은 그와 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 유용한 다양한 다른 치료제와 조합하여 이용될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 실시예에서, 모든 부(part) 및 퍼센트는 달리 표시되지 않으면 중량 기준이다.
화합물의 적합한 투여량은 환자가 앓고 있는 질환의 증상의 발생을 예방하거나 또는 상기 질환의 일부 증상을 치료하기 위해 유효한 양이다 "유효량(effective amount)", "치료량(therapeutic amount)" 또는 "유효 투여량(effective dose)"은 원하는 약리학적 또는 치료적 효과를 도출하여, 질환의 효과적인 예방 또는 치료를 가져오기에 충분한 양을 의미한다.
CNS 질환의 치료시, 화합물의 유효량은 개체의 혈뇌 장벽을 통과하여 개체의 뇌에서 관련된 수용체 부위에 결합하고, 관련된 NNR 서브타입의 활성을 조절(예를 들면, 신경전달물질 분비를 제공하여, 대상 질환의 효과적인 예방 또는 치료를 제공함)하기에 충분한 양이다. 질환의 예방은 해당 질환의 증상의 발병을 지연시키는 것에 의해 표시된다. 질환의 치료는 해당 질환과 연관된 증상의 감소 또는 해당 질환의 증상의 재발의 경감에 의해 발현된다. 바람직하게는, 유효량은 원하는 결과를 수득하기에 충분하나, 감지가능한 부작용을 유발하기에는 불충분하다.
유효 투여량은 환자의 상태, 질환의 증상의 중증도, 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식에 따라 변할 수 있다. 인간 환자의 경우, 통상적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 관련된 NNR의 활성을 조절하기에 충분한 양으로 화합물을 투여하는 것을 필요로 하나, 그 양은 골격근 및 신경절에 대해 유의성 있는 정도까지 효과를 유도하기에 불충분해야 한다. 화합물의 유효 투여량은 물론 환자별로 상이할 것이나, 일반적으로, CNS 효과 또는 다른 원하는 치료 효과가 일어나기 시작하는 양을 포함하나, 근육 효과가 관찰되는 양 미만이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유효량으로 이용되는 경우, CNS 또는 기타 질환의 진행을 어느 정도 예방하고, 그 증상을 경감시키고, 재발을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 이와 같은 화합물의 유효량은 통상적으로 감지가능한 부작용, 예를 들면, 골격근 또는 신경절과 관련된 효과를 유도하기 위해 요구되는 역치(threshold) 농도 미만이다. 화합물은 특정한 CNS 및 기타 질환이 치료되고 특정한 부작용이 회피되는 것인 치료 범위(therapeutic window)로 투여될 수 있다. 이상적으로, 본 명세서에 기재된 화합물의 유효 투여량은 해당 질환에 대한 원하는 효과를 제공하기에 충분하나, 원치않는 부작용을 제공하기에 불충분하다(즉, 충분히 높은 수준이 아니다). 바람직하게는, 화합물은 CNS 또는 기타 질환을 치료하기에 충분한 양으로, 그러나, 유의성 있는 정도까지 특정한 부작용을 유도하기 위해 요구되는 양의 1/5 미만, 및 종종 1/10 미만으로 투여된다.
가장 바람직하게는, 유효 투여량은 최소한의 부작용과 함께, 최대한의 효과가 일어나는 것으로 관찰되는, 매우 낮은 농도에서의 투여량이다. 그와 같은 화합물의 유효 투여량은 환자의 체중 kg당 5 mg 미만의 양으로 화합물을 투여하는 것을 필요로 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 환자의 체중 kg 당 약 1 mg 미만의 양 및 통상적으로 환자의 체중 kg 당 약 100 ㎍ 미만의 양으로 투여될 수 있으나, 환자의 체중 kg 당 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍ 미만일 수 있다. 전술된 투여량은 통상적으로 단일 투여량으로, 또는 24시간 동안 투여되는 1회 이상의 투여량으로 투여되는 양을 나타낸다.
인간 환자의 경우, 통상적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 1 mg/24시간/환자 이상, 종종 약 10 mg/24시간/환자 이상, 및 빈번하게 약 100 mg/24시간/환자 이상의 양으로 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 인간 환자의 경우, 통상적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 500 mg/24시간/환자를 초과하지 않고, 종종 약 400 mg/24시간/환자를 초과하지 않으며, 빈번하게 약 300 mg/24시간/환자를 초과하지 않는 화합물의 투여를 요구한다. 또한, 조성물은 환자의 혈장 내에서 화합물의 농도가 정상적으로 50 ng/mL를 초과하지 않고, 종종 30 ng/mL를 초과하지 않으며, 빈번하게 10 ng/mL를 초과하지 않도록, 유리하게 유효 투여량으로 투여될 수 있다.
IV. 약제학적 조성물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 다른 종류의 니코틴 화합물이 치료제로서 제안되었거나 또는 유용한 것으로 입증된 다양한 상태 또는 질환, 예를 들면, CNS 질환, 염증, 세균 감염 및/또는 바이러스 감염과 연관된 염증 반응, 통증, 대사 증후군, 자가면역 질환, 중독, 비만, 또는 본 명세서에서 보다 상세하게 기재된 기타 질환의 예방 또는 치료에서 이용될 수 있다. 이 화합물은 또한 수용체 결합 연구(인 비트로 및 인 비보)에서 진단제로 이용될 수 있다. 그와 같은 치료제 및 기타 교시가 예를 들면, 하기를 포함한, 본 명세서에서 앞서 열거된 참조 문헌에 기재된다: Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, and U.S. Patent Nos. 5,583,140 to Bencherif et al., 5,597,919 to Dull et al., 5,604,231 to Smith et al. and 5,852,041 to Cosford et al.
CNS 질환
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 신경정신 질환, 신경 질환, 및 중독을 포함한 다양한 CNS 질환의 치료 또는 예방에서 유용하다. 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 연령-관련 및 기타의, 인지 결핍 및 장애(cognitive deficits and dysfunctions), 주의력 장애(attentional disorder) 및 감염원 또는 대사장애에 의한 치매를 포함한 치매를 치료 또는 예방하고; 신경보호(neuroproteciton)를 제공하고; 경련 및 다발성 대뇌 경색증(multiple cerebral infarcts)을 치료하며; 기분 장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동(addictive behavior)을 치료하고; 진통을 제공하며; 염증, 예를 들면, 사이토카인 및 핵 인자 카파 B에 의해 매개되는 염증을 제어하고; 염증성 질환을 치료하며; 통증 완화를 제공하고; 및 세균성, 진균성 및 바이러스성 감염을 치료하기 위한 항-감염제로서 감염을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 치료 및 예방을 위해 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물이 이용될 수 있는 질환, 질병 및 상태는 연령-관련 기억력 손상(AAMI), 경증 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI), 연령-관련 인지 약화(age-related cognitive decline, ARCD), 초로성 치매, 조발성 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 알쯔하이머병, 치매를 동반하지 않은 인지손상(cognitive impairment no dementia, CIND), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), HIV-치매, AIDS 치매 복합증(AIDS dementia complex), 혈관성 치매, 다운 증후군, 두부 외상, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury, TBI), 투사형 치매(dementia pugilistica), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 및 프리온 질환, 뇌졸중, 중추 허혈(central ischemia), 말초 허혈(peripheral ischemia), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 난독증, 정신분열증, 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 정신분열 정동장애, 정신분열증의 인지 장애, 정신분열증의 인지 결핍(cognitive deficits in schizophrenia), 파킨슨병을 포함한 파킨슨증(Parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(encephalitic parkinsonism), 괌의 파킨슨증-치매(parkinsonism-dementia of Gaum), 파킨슨형 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP), 피크병(Pick's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick's Disease), 헌팅턴병, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 운동과다증(hyperkinesia), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 진핵성 핵상 불완전 마비(progressive supranuclear paresis), 하지불안 증후군(restless leg syndrome), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 운동신경원 질환(motor neuron disease, MND), 다계통 위축(multiple system atrophy, MSA), 피질기저 퇴화(corticobasal degeneration), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome, GBS), 및 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP), 간질, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 조증, 불안, 우울증, 월경전 불쾌감(premenstrual dysphoria), 공황 장애, 폭식증, 식욕부진, 기면증, 주간 수면 과다증, 양극성 장애, 범불안 장애, 강박장애, 분노 폭발(rage outburst), 행동 장애, 적대적 반항 장애(oppositional defiant disorder), 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 자폐증, 약물 및 알코올 중독, 담배 중독, 비만증, 종말증(cachexia), 건선, 루푸스, 급성 담관염(acute cholangitis), 아프타 구내염(aphthous stomatitis), 궤양, 천식, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 크론씨 병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군, 경직 근육긴장이상(spastic dystonia), 설사, 변비, 낭염(pouchitis), 바이러스성 폐렴, 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함한 관절염, 내독소혈증(endotoxaemia), 패혈증, 죽상경화증, 특발성 폐 섬유증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증, 요실금, 당뇨병, 성기능 장애, 종양(neoplasia) 및 자간전증(preeclampsia)이 있다.
인지 손상 또는 인지 장애는 하기와 같은 정신 질환 또는 상태와 연관될 수 있다: 정신증병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동 장애, 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder), 및 전신 의학 상태(general medical condition)에 의한 정신증병을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 정신분열증 및 기타 정신증병(psychotic disorder); 경증 인지 장애, 초로성 치매, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 연령-관련 기억력 손상, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, AIDS 치매 복합증, 난독증, 파킨슨병을 포함한 파킨슨증, 파킨슨병의 인지 손상 및 치매, 다발성 경화증의 인지 손상, 외상성 뇌 손상에 의해 유발된 인지 손상, 기타 전신 의학 상태에 의한 치매를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치매 및 기타 인지 장애; 광장공포증 비수반 공황장애(panic disorder without agoraphobia), 광장공포증 동반 공황 장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정한 공포증, 사회 공포증, 강박성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애 및 전신 의학적 상태에 의한 범불안 장애(generalized anxiety disorder due to a general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 불안 장애; 주요 우울 장애(major depressive disorder), 기분저하 장애(dysthymic disorder), 양극성 우울증, 양극성 조증, 양극성 I 장애, 조증성, 우울성 또는 혼재성 삽화 연관 우울증(depression associated with manic, depressive or mixed episode), 양극성 II 장애, 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 및 전신 의학적 상태에 의한 기분 장애(mood disorders due to general medical condition)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기분 장애; 수면이상 장애, 일차성 불면증, 일차성 수면과다증, 기면증, 사건수면 장애(parasomnia disorder), 악몽 장애, 야경 장애 및 몽유병(sleepwalking disorder)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 수면 장애; 정신지체, 학습 장애, 운동 능력 장애, 의사소통 장애, 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder), 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애(attention-deficit and disruptive behavior disorder), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 영아기, 유아기 또는 성인기의 섭식 및 식사 장애(feeding and eating disorders of infancy, childhood or adults), 틱 장애, 배설 장애(elimination disorder), 물질 의존, 물질 남용, 물질 중독, 물질 금단(substance withdrawal), 알코올-관련 장애, 암페타민(amphetamine) 또는 암페타민-유사-관련 장애, 카페인-관련 장애, 칸나비스-관련 장애, 코카인-관련 장애, 환각제(hallucinogen)-관련 장애, 흡입제-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 아편-관련 장애, 펜시클리딘(phencyclidine) 또는 펜시클리딘-유사-관련 장애, 및 진정제-, 최면제(hypnotic)- 또는 항불안제-관련 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 물질-관련 장애, 강박성 인격 장애 및 충동 조절 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는 인격 장애.
인지 수행(cognitive performance)은 예를 들면, ADAS-cog(cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale)와 같은 검증된 인지 척도(cognitive scale)로 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물의 인지 개선에서의 효과에 대한 하나의 측정은 그와 같은 척도에 따라 환자의 변화 정도를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
강박 및 중독 행동에 대해, 본 발명의 화합물은 니코틴 중독 및 알코올 중독, 불법 처방 약물(illicit and prescription drug) 중독을 포함한 물질 남용, 비만증을 포함한 섭식 장애, 및 도박과 같은 행동성 중독(behavioral addiction), 또는 중독의 기타 유사한 행동적 표시와 같은 뇌-보상 장애(brain-reward disorder)를 위한 치료제로 이용될 수 있다.
전술된 상태 및 질환은 예를 들면, 미국 정신의학 협회(the American Psychiatric Association): Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000에서 보다 상세하게 검토된다. 이 매뉴얼은 또한 물질 이용, 남용 및 의존과 연관된 증상 및 진단 특성들에 대해 보다 상세한 사항을 위해 참조될 수 있다.
바람직하게는, 질병, 질환 및 상태의 치료 또는 예방은 예를 들면, 혈압 및 심장박동수의 유의성 있는 증가, 위장관에 대한 유의성 있는 부정적 효과, 및 골격근에 대한 유의성 있는 효과를 포함한, 감지가능한 유해한 부작용 없이 일어난다.
유효량으로 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 부신 크롬친화 조직(adrenal chromaffin tissue), 또는 골격근에서 니코틴 기능을 유도하는 능력의 부재에 의해 입증되고, 근육-형 니코틴 수용체를 발현하는 세포 제제(cell preparation)에서 니코틴 기능을 유도하는 능력의 부재에 의해 더 입증된 바와 같이, 인간 신경절을 특징짓는 니코틴 서브타입과의 감지가능한 상호작용 없이 α4β2 및 α7 NNR의 활성을 조절하는 것으로 사료된다. 따라서, 이 화합물들은 신경절 및 신경근육 부위에서 연관된 유의성 있는 부작용을 유발하지 않으면서 질병, 질환 및 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 상기 화합물들의 투여는 특정 질병, 질환 및 상태의 치료가 제공되고, 특정 부작용이 회피되는 것인 치료 범위를 제공하는 것으로 사료된다. 즉, 상기 화합물의 유효 투여량은 대상 질병, 질환 또는 상태에 대해 원하는 효과를 제공하기에 충분한 것으로 사료되나, 원치않는 부작용을 제공하기에는 불충한 것으로, 즉, 충분히 높지 않은 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명은 전술된 바와 같은 치료와 같은 치료에서의 이용을 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 전술된 질환, 질병 또는 상태와 같은 CNS 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
염증
주로 미주 신경을 통한, 신경계는 대식세포 종양 괴사 인자(TNF)의 방출을 방해하는 것에 의해 선천적 면역 반응의 양을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이 생리적 메카니즘은 "콜린성 항-염증 경로(cholinergic anti-inflammatory pathway)"로 알려져 있다(예를 들면, Tracey, "The inflammatory reflex," Nature 420: 853-9 (2002) 참조). 과다한 염증 및 종양 괴사 인자 합성은 다양한 질환에서 이환율 및 심지어 사망율을 유발한다. 이 질환들은 내독소혈증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 죽상경화증, 특발성 폐 섬유증, 및 염증성 장 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물의 투여에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 염증성 상태는 만성 및 급성 염증, 건선, 내독소혈증, 통풍, 급성 가성통풍(acute pseudogout), 급성 통풍성 관절염, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 동종이식 거부반응(allograft rejection), 만성 이식 거부반응, 천식, 죽상동맥경화증, 단핵성-식세포 의존성 폐 손상(mononuclear-phagocyte dependent lung injury), 특발성 폐 섬유증, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 성인 호흡곤란 증후군, 겸상 적혈구병증의 급성 흉부 증후군(acute chest syndrome in sickle cell disease), 염증성 장 질환, 크론씨병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 급성 담관염, 아프타 구내염, 낭염, 사구체신염, 루푸스 신장염, 혈전증, 및 이식편대 숙주 반응(graft vs. host reaction)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
세균 감염 및/또는 바이러스 감염과 연관된 염증성 반응
다수의 세균 및/또는 바이러스 감염은 독소의 형성에 의해 발생된 부작용, 및 세균 또는 바이러스 및/또는 독소에 대한 신체의 자연적인 반응과 연관된다. 앞서 검토된 바와 같이, 감염에 대한 신체의 반응은 종종 TNF 및/또는 다른 사이토카인의 상당한 양을 생성하는 것을 포함한다. 이 사이토카인의 과다-발현은 패혈성 쇼크(세균이 패혈증인 경우), 내독성 쇼크, 요로성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군과 같은 상당한 손상을 초래할 수 있다.
사이토카인 발현은 NNR에 의해 매개되고, 이 수용체의 촉진제(agonist) 또는 부분적 촉진제를 투여하는 것에 의해 저해될 수 있다. 따라서, 이 수용체의 촉진제 또는 부분적 촉진제인 본 명세서에 기재된 화합물이 세균 감염, 및 바이러스 및 진균 감염과 연관된 염증 반응을 최소화하기 위해 이용될 수 있다. 그와 같은 세균 감염의 예는 탄저병, 보툴리눔 독소증, 및 패혈증을 포함한다. 이 화합물들 중 일부는 또한 항미생물 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 항생제, 항바이러스제 및 항진균제와 같은, 세균, 바이러스 및 진균 감염을 관리하기 위한 기존의 치료법과 조합되어 부가 요법(adjunct therapy)으로 이용될 수 있다. 항독소는 또한 감염제에 의해 생성된 독소에 결합하고 결합된 독소가 염증성 반응의 생성 없이 신체를 통과할 수 있게 하기 위해 이용될 수 있다. 항독소의 예는 예를 들면, Bundle 등에 의한 미국특허 제6,310,043호에 개시된다. 세균성 독소 및 기타 독소에 대해 효과적인 기타 작용제가 효과적일 수 있고, 그들의 치료 효과는 본 명세서에 기재된 화합물과의 병용-투여에 의해 보완될 수 있다.
통증
본 발명의 화합물은 급성 통증, 신경 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 만성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 아편제 중독의 가능성을 최소화하기 위해 아편제와 함께 이용될 수 있다(예를 들면, 모르핀 보전 치료법(morphine sparing therapy)). 본 명세서에 기재된 화합물의 진통 활성은 미국 공개 특허출원 제20010056084 A1호 (Allgeier et al .)에 기재된 바와 같이 수행된, 지속적인 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 모델에서 입증될 수 있다(예를 들면, 염증성 통증의 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant) 랫트 모델의 기계적 통각과민(mechanical hyperalgesia) 및 신경병증성 통증의 마우스 부분적 좌골 신경 결찰 모델의 기계적 통각 과민).
진통 효과는 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료, 특히, 염증성 통증 및 연관된 통각과민, 신경병증성 통증 및 연관된 통각과민, 만성 통증(예를 들면, 중증 만성 통증, 수술-후 통증, 및 암, 협심증, 신장 통증 또는 담도산통, 월경, 편두통 및 통풍과 연관된 통증)의 치료를 위해 적합하다. 염증성 통증은 관절염 및 류마티스 질환, 건초염 및 혈관염을 포함한, 다양한 기원일 수 있다. 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 삼차 신경통 또는 대상포진 신경통, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 요통 및 상완 신경총 통증과 같은 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)을 포함한다.
신혈관형성 ( Neovascularization )
α7 NNR은 신혈관형성과 연관된다. 신혈관형성의 억제, 예를 들면, α7 NNR의 길항제(또는 특정 투여량의 부분적 촉진제)의 투여에 의한 억제는 원치않는 신혈관형성 또는 혈관신생을 특징으로 하는 상태를 치료 또는 예방할 수 있다. 그와 같은 상태는 염증성 혈관신생 및/또는 허혈-유도 혈관신생을 특징으로 하는 상태를 포함할 수 있다. 종양 성장과 연관된 신혈관형성은 또한 α7 NNR의 길항제 또는 부분적 촉진제로 기능하는 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것에 의해 억제될 수 있다.
α7 NNR-특이적 활성의 특이적 길항작용은 염증, 허혈 및 종양에 대한 혈관신생 반응을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 화합물을 평가하기 위한 적합한 동물 모델 시스템에 대한 안내를 예를 들면, Heeschen, C. et al., "A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors," J. CHn. Invest. 110(4):527-36 (2002)에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 대표적인 종양 종류는 NSCLC, 난소암, 췌장암, 유방 암종, 결장 암종, 직장 암종, 폐 암종, 구인두 암종, 후두인두 암종, 식도 암종, 위 암종, 췌장 암종, 간 암종, 담낭 암종, 담관 암종, 소장 암종, 요로 암종, 신장 암종, 방광 암종, 요로상피 암종, 여성 생식로 암종, 자궁경부 암종, 자궁 암종, 난소 암종, 융모막암종, 임신성 영양모세포 질환(gestational trophoblastic disease), 남성 생식로 암종, 전립선 암종, 정낭 암종, 고환 암종, 생식세포 종양, 내분비샘 암종, 갑상선 암종, 부신 암종, 뇌하수체 암종, 피부 암종, 혈관종, 흑색종, 육종, 골 연부조직 종양(bone and soft tissue sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 뇌종양(tumors of the brain), 신경 종양, 안 종양(tumors of the eyes), 수막 종양(tumors of the meninges), 성상세포종, 신경아교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 슈반세포종, 수막종, 조혈성 암(hematopoietic malignancies)(예를 들면, 백혈병, 녹색종, 형질세포종, 및 균상식육종(mycosis fungoides) 및 피부 T 세포 림프종/백혈병의 플라크 및 종양)으로부터 유래된 고형 종양, 및 림프종 유래 고형 종양을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 당해 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 다우노마이신 등과 같은 항신생물 항종양(antineoplastic antitumor) 치료제 및/또는 항-VEGF(vascular endothelial growth factor) 작용제의 병용-투여를 포함한, 다른 형태의 항암 치료와 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 종양 부위를 표적화하는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 미세입자들을 종양으로 이끄는 다양한 항체에 접합된 미세소포(microsphere), 미세입자, 또는 리포좀으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 동맥 및 정맥을 통과하나, 종양을 둘러싼 모세혈관상(capillary bed)에 유지되도록 적합한 크기를 가지며, 상기 화합물을 종양에 국소로 투여할 수 있는 미세소포, 미세입자 또는 리포좀 내에 존재할 수 있다. 그와 같은 약물 전달 장치가 당해 기술 분야에서 공지되어 있다.
기타 질환
CNS 질환, 염증, 및 통증의 치료 외에, 본 발명의 화합물은 또한 NNR이 역할을 수행하는 것인 다른 상태, 질병, 및 질환을 예방 또는 치료하기 위해 이용될 수 있다. 예는 루푸스와 같은 자가면역 질환, 사이토카인 분비와 연관된 질환, 감염에 수반된 종말증(cachexia secondary to infection)(예를 들면, AIDS, AIDS 관련 증후군(AIDS related complex) 및 종양형성에서 일어나는 종말증), 비만, 천포창(pemphitis), 요실금, 망막 질환, 감염성 질환, 근무력증, 이튼-람베르트 증후군(Eaton-Lambert syndrome), 고혈압, 자간전증, 골다공증, 혈관수축, 혈관확장, 심장성 부정맥, 타입 I 당뇨병, 폭식증, 식욕부진, 및 PCT 출원 공개 WO 98/25619에 개시된 적응증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 간질 증상을 갖는 경련을 치료하고, 매독 및 크로이츠펠트-야콥병과 같은 상태를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
진단 용도
본 발명의 화합물은 특히, 그들이 적합한 표지를 포함하도록 변형되는 경우, 프로브와 같은 진단용 조성물(diagnostic composition)에서 이용될 수 있다. 프로브는 예를 들면, 특정한 수용체, 특히, α4β2 및 α7 수용체 서브타입의 상대적인 갯수 및/또는 기능을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 가장 바람직하게는 11C, 18F, 76Br, 123I 또는 125I와 같은 방사성 동위원소 모이어티로 표지된다.
투여된 화합물은 사용된 표지에 적합한 공지된 검출 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 검출 방법의 예는 양전자 방출 단층촬영법(position emission topography: PET) 및 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영법(single-photon emission computed tomography: SPECT)을 포함한다. 전술된 방사성표지는 PET (예를 들면, 11C, 18F or 76Br) 및 SPECT (예를 들면, 123I) 이미징에서 유용하며, 11C는 약 20.4분의 반감기를 가지며, 18F은 약 109분, 123I은 약 13시간, 및 76Br은 약 16시간의 반감기를 갖는다. 비-포화(non-saturating) 농도에서 선택된 수용체 서브타입을 가시화하기 위해서 높은 비활성(specific activity)이 바람직하다. 투여되는 용량은 일반적으로 독성 범위 미만이고 높은 콘트라스트 이미지(contrast image)를 제공한다. 본 발명의 화합물은 무독성 수준으로 투여될 수 있을 것으로 예상된다. 투여량의 결정은 방사성표지 이미징 분야에서 당업자에게 알려진 방식으로 수행된다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다.
본 발명의 화합물은 공지된 기법을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, London 등에 의한 미국특허 제5,969,144호를 참조한다. 본 발명의 화합물은 진단용 조성물을 제제화하는데 유용한 종류의 성분들과 같은, 다른 성분들을 내포하는 제제 조성물(formulation composition)로 투여될 수 있다. 본 발명의 실행에 따라 유용한 화합물은 가장 바람직하게는 고 순도의 제형으로 이용된다. Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다.
본 발명의 화합물이 개체(예를 들면, 인간 개체)에게 투여된 후, 상기 개체 내에서 그 화합물의 존재는 선택된 NNR 서브타입의 존재, 양, 및 기능성(funcationality)을 표시하기 위해 적합한 기법에 의해 이미지화되고 정량될 수 있다. 인간 외에, 본 발명의 화합물은 또한 마우스, 랫트, 개, 및 원숭이와 같은 동물에 투여될 수 있다. 적합한 기법 및 장치를 이용하여 SPECT 및 PET 이미징이 수행될 있다. Villemagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) 및 Elmalch 등에 의한 미국특허 제5,853,696호를 참조한다.
방사성 표지된 화합물은 높은 친화도로 선택적인 NNR 서브타입(예를 들면, α4β2, α7)에 결합하고 바람직하게는 다른 니코틴 콜린성 수용체 서브타입(예를 들면, 근육 및 신경절과 연관된 수용체 서브타입)에 대해 무시할 수 있는 수준의 비-특이적 결합을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 CNS 질환 및 기능장애와 연관된 진단을 위해, 개체의 신체 내에서, 특히, 뇌 내에서 니코틴 콜린성 수용체 서브타입의 비침습적 이미징(noninvasive imaging)을 위한 물질로 이용될 수 있다.
일 양태에서, 진단용 조성물은 인간 환자와 같은 개체에서 질병을 진단하는 방법에서 이용될 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 검출가능하게 표지된 화합물을 환자에게 투여하는 단계, 및 상기 화합물의 선택된 NNR 서브타입(예를 들면, α4β2 및 α7 수용체 서브타입)으로의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. PET 및 SPECT와 같은, 진단 도구를 사용하는 기술 분야의 당업자는 중추신경계 및 자율신경계의 기능장애와 연관된 상태 및 질환을 포함한, 다양한 상태 및 질환을 진단하기 위해 본 명세서에 기재된 방사성표지된 화합물을 이용할 수 있다. 그와 같은 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 및 정신분열증을 포함한, 다양한 CNS 질환 및 질병을 포함한다. 치료될 수 있는 이 질병들 및 다른 대표적인 질환 및 질병은 Bencherif 등에 의한 미국특허 제5,952,339호에 개시된 것들을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 진단용 조성물은 인간 환자와 같은 개체의 선택적 니코틴 수용체 서브타입을 모니터링하는 방법에서 이용될 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 검출가능하게 표지된 화합물을 환자에 투여하는 단계 및 상기 화합물의 선택된 니코틴 수용체 서브타입, 즉, α4β2 및 α7 수용체 서브타입으로의 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
수용체 결합
본 발명의 화합물은 NNR 서브타입, 특히, α4β2 및 α7 수용체 서브타입에 결합하는 화합물에 대한 결합 분석법에서 기준 리간드(reference ligand)로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 3H, 또는 14C와 같은 방사성 동위원소 모이어티에 의해 표지된다. 그와 같은 결합 분석법의 예가 하기에서 상세하게 설명된다.
도 1은 3 mg/kg의 최저 유효 투여량의 예시를 포함한, 피하 투여시, 포르말린 테스트에서 통각수용성(nociceptive) 행동을 유의성 있게 감소시키는 화합물 A의 효과를 입증하는 그래프이다.
V. 합성예
실시예 1
실시예 1은 N-아실 커플링 반응에서 사용하기 위한 적합하게 보호된(바람직하게는 Boc 또는 Cbz 기에 의해 보호됨) 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난의 합성이다.
N-(벤질옥시카르보닐)디알릴아민
벤질 클로로포르메이트 (0.33 mol, 50 mL)를 디클로로메탄(300 mL) 중 디알릴아민 (0.30 mol, 37 mL) 및 트리에틸아민 (0.33 mol, 46 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반되게 하였다. 상기 혼합물을 물 (4 x 75 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 회전 증발에 의해 농축하여 엷은 갈색 오일을 생성하였다. 오일을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일로서 47g (68%)의 N-벤질옥시카르보닐 디알릴아민을 생성하였다.
N-( 벤질옥시카르보닐 )-2,6- 비스(머큐릴메틸)모르폴린 디아세테이트
물 (120 mL) 중 아세트산 수은(II)(0.130 mol, 41.4 g)의 용액에 N-(벤질옥시카르보닐)디알릴아민 (0.065 mol, 15 g)을 첨가하였다. 상기 용액을 24시간 동안 교반시켰고, 그동안 무색의 침전물이 나타났다. 회전 증발에 의해 물을 제거하고 잔류물을 에탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켜 40.6 g (81.6%)의 N-(벤질옥시카르보닐)-2,6-비스(머큐릴메틸)모르폴린 디아세테이트를 생성하였다.
N-( 벤질옥시카르보닐 )-2,6- 비스(요오도메틸)모르폴린
N-벤질옥시카르보닐-2,6-비스(머큐릴메틸)모르폴린 디아세테이트 (0.0530 mol, 40.6 g)를 클로로포름 (250 mL) 중 요오드(0.1589 mol, 40.36 g)의 용액에 첨가하였다. 물 (120 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 14시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시켜 결과적으로 생성된 적색 침전물을 제거하였다. 여과액을 소디움 티오술페이트 수용액 및 물로 순차적으로 세척하고, 무수 염화칼슘 상에서 건조시키고, 농축하여 짙은 갈색 오일 및 고체(~30g)의 혼합물을 생성하였다. 이 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 22.3 g (84%)의 N-(벤질옥시카르보닐)-2,6-비스(요오도메틸)모르폴린을 생성하였다.
3-(벤질옥시카르보닐)-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난
N-(벤질옥시카르보닐)-2,6-비스(요오도메틸)모르폴린 (0.01 mol, 5.0 g)을 7 N 메탄올 암모니아 (40 mL)에 용해시키고, 200 psi의 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 세척하고, HPLC에 의해 정제하여 1.0 g (39%)의 3-(벤질옥시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 생성하였다.
3-(벤질옥시카르보닐)-7-(t- 부톡시카르보닐 )-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3. 3.1]노난
3-(벤질옥시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.0156 mol, 4.08 g)을 무수 디클로로메탄(dry dichloromethan) (45 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (3.5 mL)과 디-t-부틸 디카르보네이트(0.0188 mol, 4.09 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 세척하고 (4 x10 mL), 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 5.4 g, (96%)의 3-(벤질옥시카르보닐)-7-(t-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 생성하였다.
3-(t- 부톡시카르보닐 )-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난
메탄올(80 mL) 중 3-(벤질옥시카르보닐)-7-(t-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.0041 mol, 1.5 g)의 용액을 수산화 팔라듐 상에서 수소화시켰다. 용액을 여과시키고 농축하여 1.2 g의 조 생성물을 생성하였다. 이를 에탄올에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하여 0.36 g (38%)의 3-t-부톡시카르보닐-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 생성하였다.
실시예 2-4
실시예 2-4는 3-(t-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난과 다양한 아실 할로겐화물 간의 커플링 반응을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 경우에, 그와 같은 커플링 반응은 팔라듐에 의해 촉매된다; 다른 경우(실시예 4의 경우에서와 같이)에, 커플링이 촉매 없이 달성될 수 있도록 일부 아실 할로겐화물이 친핵성(nucleophilic) 치환에 대해 충분히 반응성을 갖는 경우, 팔라듐 촉매가 요구되지 않는다.
실시예 2
3-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
5-브로모-3-플루오로피리딘 (1.14 g, 6.48 mmol)과 3-(t-부틸옥시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (1.14 g, 5.00 mmol)을 무수 톨루엔(45 mL) 중에서 조합하고, 뒤이어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (91.6 mg, 0.100 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸산텐(dimethylxanthene) (174 mg, 0.301 mmol), 및 소디움-t-부톡시드 (721 mg, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고 반응 용액을 95 ℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 결과물인 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(t-부톡시카르보닐)-7-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.81 g, 수율 50%)을 생성했다. 이를 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(1:1) (3 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공하에 농축시켜 3-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 (0.84 g, 99%)를 생성했다. 1H NMR (CD3OD) (δ) ppm: 3.22 (d, 2H), 3.5 (s, 4H), 3.70 (d, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H), and 8.05 (s, 1 H). LCMS: 224 (M+1).
3-(5- 시아노피리딘 -3-일)-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 헤미갈락타레이트를 제공하기 위해 유사한 방법을 사용하였다: 1H NMR (D2O) (δ) ppm: 8.44 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.25 (m, 2H).
실시예 3
3-(6- 클로로피리다진 -3-일)-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
3,6-디클로로피리다진 (44.7 mg, 0.300 mmol)과 3-(t-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (68.5 mg, 0.300 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL) 중에서 조합하였다. 트리에틸아민(0.1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다(3 x 3 mL). 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(t-부틸옥시카르보닐)-7-(6-클로로피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 0.061 g (60%)을 생성하였다. 이를 디클로로메탄:트리플루오로아세트산 (1:1) (1 mL)에 용해시키고 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 0.063 g (99%)을 생성하였다. LCMS: 241 (M+1).
실시예 4
3-(5-메톡시피리딘-3- 일 )-9-옥사-3,7- 디아자비시클 로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
3-브로모-5-메톡시피리딘 (56.4 mg, 0.300 mmol)과 3-(t-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (68.5 mg, 0.300 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL) 중에서 조합하고, 뒤이어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (13.7 mg, 0.0150 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (18.7 mg, 0.0300 mmol), 및 소디움-t-부톡시드 (115 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고 반응 용액을 95℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (2 x 3 mL). 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(t-부틸옥시카르보닐)-7-(5-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.055 g, 55%)을 생성하였다. 이를 1 mL의 디클로로메탄:트리플루오로아세트산 (1:1)에 용해시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 3-(5-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 (0.057 g, 99%)를 생성하였다. LCMS: 236 (M+1).
실시예 5
3-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
3-브로모-5,6-디클로로피리딘 (68 mg, 0.3 mmol)과 3-(t-부틸옥시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (68.49 mg, 0.3 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL) 중에서 조합하고, 뒤이어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (13.7 mg, 0.015 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (18.7 mg, 0.03 mmol), 및 소디움-t-부톡시드 (115.1 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고 반응 용액을 95℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (2 x 3 mL). 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(t-부틸옥시카르보닐)-7-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.056g, 50%)을 생성하였다. 생성된 화합물을 1 mL의 1:1 메틸렌 클로라이드:트리플루오로아세트산에 용해시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 (0.057g, 98%)를 생성하였다. LCMS: 274/276 (M/M+2).
실시예 6
5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4-플루오로부톡시)피리딘
무수 테트라히드로퓨란 (20 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-3-히드록시피리딘 (1.5 g, 7.20 mmol), 플루오로부탄올(7.92 mmol; 729.15 mg), 트리페닐포스핀 (7.92 mmol; 2.10 g)의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.92 mmoles; 1.67 mL; 1.70 g)를 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 생성하였다. 수율 2 g (98%). 1H NMR (δ) ppm: 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 4.50 (t, 1 H), 4.12 (t, 2H), 2.01 (m, 4H).
3-[6- 클로로 -5-(4- 플루오로부톡시 )피리딘-3-일]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
무수 톨루엔 (7 ml) 중의 5-브로모-2-클로로-3-(4-플루오로부톡시)피리딘 (56.4 mg, 0.300 mmol)과 3-(터트-부톡시카르보닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (150 mg, 0.657 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (30 mg, 0.033 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸산텐(dimethylxanthene) (57 mg, 0.099 mmol), 및 소디움 터트-부톡시드 (95 mg, 0.986 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱시키고, 반응 용액을 110℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 규조토의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 톨루엔으로 희석시키고 물로 세척하였다 (2 x 3 mL). 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(터트-부틸옥시카르보닐)-7-[(4-플루오로부톡시)피리딘-3-일]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.054 g, 19%)을 생성하였다. 이를 1 mL의 디클로로메탄:트리플루오로아세트산 (1:1)에 용해시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 3-[6-클로로-5-(4-플루오로부톡시)피리딘-3-일]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 (0.0179 g, 34%)를 생성하였다. 1H NMR (CD3OD) (δ) ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 1.96, (m, 4H). LCMS: 330, 332(M+1).
3-[6- 클로로 -5-(4- 플루오로프로폭시 )피리딘-3-일]-9-옥사-3,7- 디아자비시클 로[ 3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
및
3-[6- 클로로 -5-(4- 플루오로에톡시 )피리딘-3-일]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[ 3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트를 실시예 6에 기재된 절차의 변형된 버전을 통해 제조하였다.
3-[6- 클로로 -5-(4- 플루오로프로폭시 )피리딘-3-일]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 1H NMR (CD3OD) (δ) ppm: 7.78 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.75 (t, 1 H), 4.60 (t, 1 H), 4.25 (m, 4H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.28, (m, 2H).
3-[6- 클로로 -5-(4- 플루오로에톡시 )피리딘-3-일]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 1H NMR (CD3OD) (δ) ppm: 7.76 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H), 4.83 (m, 1 H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.27 (m, 2H).
실시예 7
3-(5-시클로프로필-6- 클로로피리딘 -3- 일 )-9-옥사-3,7- 디아자비시클 로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
물 (0.22 ml)과 톨루엔 (4.3 ml) 중의 7-(터트-부톡시카르보닐)-3-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (226 mg, 0.54 tnmol), 시클로프로필 보론산 (60 mg, 0.70 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (15 mg, 0.40 mmol), 포타슘 포스페이트 (401 mg, 1.89 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.027 mmol)의 용액을 아르곤 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 122 mg (59.5%)의 7-(터트-부톡시카르보닐)-3-(5-시클로프로필-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난을 생성하였다. 이 물질을 주변 온도에서 2시간 동안 메틸렌 클로라이드-트리플루오로아세트산 (1 ml, 1:1)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용(preparative) HPLC에 의해 정제하여 3-(5- 시클로프로필 -6- 클로로피리딘 -3-일)-9-옥사-3,7- 디아자 비시클로[ 3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트 (44%)를 생성하였다: 1H NMR (CD3OD) (δ) ppm: 7.93 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.22 (d, 2H), 2.14 (m, 1 H), 1.08 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
VIII. 생물학적 분석법
실시예 8: 니코틴 아세틸콜린 수용체에서의 상호작용의 특성규명
세포주
SH-EP1/인간 α4β2 (Eaton et al., 2003), SH-EP1/인간 α4β4 (Gentry et al., 2003), SH-EP1/α6β3β4α5 (Grinevich et al., 2005), TE671/RD 및 SH-SY5Y 세포주(Barrow Neurological Institute의 Dr. Ron Lukas로부터 수득함)를 10% 마혈청 (Gibco BRL), 5% 우태혈청 (HyClone, Logan UT), 1 mM 소디움 피루베이트, 4 mM L-글루타민을 포함하는 둘벡코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)(Gibco/BRL) 중에서 증식성 성장기에서 유지시켰다. 안정한 형질감염체(transfectant)의 유지를 위해, α4β2 및 α4β4 세포 배지를 0.25 mg/mL 제오신 및 0.13 mg/mL 히그로마이신 B로 보충하였다. α6β3β4α5 세포에 대한 선택을 0.25 mg/mL의 제오신, 0.13 mg/mL의 히그로마이신 B, 0.4 mg/mL의 게네티신, 및 0.2 mg/mL의 블라스티시딘으로 유지시켰다. HEK/인간 α7/RIC3 세포(U. Pennsylvania의 J. Lindstrom로부터 수득함)를 10% 우태혈청 (HyClone, Logan UT), 1 mM 소디움 피루베이트, 4 mM L-글루타민, 0.4 mg/mL 게네티신; 0.2 mg/ml 히그로마이신 B를 포함하는 둘벡코 변형 이글 배지(DMEM)(Gibco/BRL) 중에서 증식성 성장기에서 유지시켰다.
수용체 결합 분석법
랫트 조직으로부터 막의 제조. 랫트 피질(rat cortices)을 Analytical Biological Services, Incorporated (ABS, Wilmington, Delaware)로부터 수득하였다. 조직을 암컷 Sparague-Dawley 랫트로부터 절제하고, 동결시키고, 드라이 아이스 상에서 운반시켰다. 조직을 막 제조를 위해 필요할 때까지 -20 ℃에 보관하였다. 10마리의 랫트로부터의 피질을 모으고 10배 부피(중량:부피)의 얼음같이 차가운 제조용 완충액(preparative buffer)(KCl, 11 mM; KH2PO4, 6mM; NaCl 137 mM; Na2HPO4 8 mM; HEPES (유리 산), 20 mM; 요오도아세트아미드, 5 mM; EDTA, 1.5 mM; 0.1 mM PMSF pH 7.4) 중에서 폴리트론(Polytron)(Kinematica GmbH, Switzerland)에 의해 균질화시켰다. 결과적으로 수득된 균질액(homogenate)을 4℃에서 40,000 x g로 20분 동안 원심분리시키고, 결과물인 펠렛을 20배 부피의 얼음같이 차가운 물에 재현탁시켰다. 4℃에서 60분간 인큐베이션한 후, 4℃에서 40,000 x g로 20분 동안 원심분리하여 새로운 펠렛을 회수하였다. 최종 펠렛을 제조용 완충액에 재현탁시키고 -20℃에 보관하였다. 분석 당일에, 조직을 해동시키고 40,000 x g로 20분 동안 원심분리시키고 그 후, 2-3 mg 단백질/mL의 최종 농도까지 PBS(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, Life Technologies, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 우혈청 알부민을 표준으로 하여, Pierce BCA Protein Assay 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
클론 세포주로부터의 막의 제조. 세포를 얼음으로 냉각시킨 PBS, pH 7.4 중에 수집하고, 폴리트론(Brinkmann Instruments, Westbury, NY)으로 균질화시켰다. 균질물을 40,00Og에서 20분(4 ℃) 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 PBS에 재현탁시키고 Pierce BCA Protein Assay 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다.
막 제조물( membrane preparation ) 중 수용체에 대한 경쟁 결합. 니코틴 수용체로의 결합을 발표된 절차(Lippiello and Fernandes, 1986; Davies et al., 1999)로부터 개조된 표준 방법을 이용하여 막 상에서 분석하였다. 요약하면, 동결된 스톡(약 0.2 mg 단백질)으로부터 막을 재구성시키고 경쟁자 화합물(0.001 nM 내지 100 mM) 및 방사성 리간드의 존재 하에 150 ml 분석 완충액(PBS) 중에 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. [3H]-니코틴 (L-(-)-[N-메틸-3H]-니코틴, 69.5 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences)을 인간 α4β2 결합 연구를 위해 이용하였다. [3H]-에피바티딘(52 Ci/mmol, Perkin-Elmer Life Sciences)을 다른 수용체 서브타입에서의 결합 연구를 위해 이용하였다. 다중-매니폴드 조직 회수기(multi-manifold tissue harvester)(Brandel, Gaithersburg, MD) 상에서 비-특이적 결합을 줄이기 위해 0.33% 폴리에틸렌이민(w/v)에 미리 적신 GF/B 필터를 이용한 신속한 여과에 의해 인큐베이션을 종료시켰다. 필터를 3회 세척하고 액체 신틸레이션 카운팅(liquid scintillation counting)에 의해 유지된 방사성을 결정하였다.
결합 데이터 분석. 결합 데이터를 총 대조군 결합의 퍼센트로 표현하였다. 각 데이터 포인트에 대한 반복물(replicate)을 평균하고 약물 농도의 로그값에 대해 그래프를 작성하였다. IC50 (결합의 50% 방해를 가져오는 화합물의 농도)을 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPAD, San Diego, CA)를 이용하여 최소 자승 비선형 회귀법(least squares non-linear regression)에 의해 결정하였다. Ki값은 Cheng-Prussof 식(Cheng and Prusoff, 1973)을 이용하여 계산하였다.
실시예 9: 표로 정리한 스펙트럼 및 수용체 결합 데이터
표 1에 표시된 화합물을 제조하기 위해 앞서 예시된 아미드 커플링(coupling) 절차를 기반으로 이용하였다. 시약 및 조건은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 일부 경우에, 화합물을 NMR(nuclear magnetic resonance) 데이터에 의해 규명하였다. 다른 경우에, 화합물을 LCMS에 의해서만 구조적으로 규명하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013

니코틴 아세틸콜린 수용체 데이터의 요약
본 발명의 대표적인, 표 1의 화합물은 랫트 및 인간 α4β2 서브타입에서 각각 0.1 nM 내지 1800 nM 및 0.2 nM 내지 29,000 nM 범위의 억제 상수(Ki 값)를 보여, α4β2 서브타입에 대한 높은 친화도를 나타냈다. α7 서브타입에서 Ki 값은 14 nM 내지 61,000 nM 범위 내에서 다양하여, α7 서브타입에 대한 보다 낮은 친화도를 나타냈다. 또한, 일부 화합물들은 고수율(high through-put) 스크리닝에서 Ki 결정을 정당화할 정도로 충분하게 결합하지 않았다. 이는 α4β2 서브타입에 비해, α7 서브타입에서의 결합에 대해 훨씬 더 일반적이었다.
실시예 10: 포르말린 테스트
마우스를 대상으로 한 포르말린 테스트는 통각수용(nociception)의 유효하고 신뢰가능한 모델이고 다양한 종류의 진통제에 대해 민감하다. 통증수용성 자극은 우측 뒷발 등쪽면(dorsal surface)의 피부 아래로의 희석된 포르말린(염수 중 1 %)의 주사이다. 반응은 동물이 주사가 적용된 발을 핥는데 보내는 시간의 양이다. 높은 핥기 활성의 두 개의 별개의 기간을 확인할 수 있고, 초기 상태(phase)는 최초 5분 동안 지속되고 후기 상태는 포르말린의 주사 후 20 내지 30분 동안 지속된다. 포르말린 테스트에 관해 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Hunskaar et al., Pain, 1987, July; 30(1):103-14를 참조한다.
포르말린 테스트는 바닥에 거울이 있어서 발의 차단되지 않는 관찰을 가능하게 하는, 개방된 Plexiglas 케이지에서 수행하였다. 마우스를 포르말린 주사 전에 테스트 케이지에서 15분 동안 순응시켰다. 각 동물에 우측 뒷발의 족부 영역(intraplantar region)에 20 ㎕의 2.5% 포르말린을 주사하였다. 그 후, 마우스를 포르말린 주사 후 0-5분(상(phase) I) 및 20-45분(상 II) 관찰하고, 주사가 적용된 발을 핥는데 소요된 시간의 양(초로 표현함)을 기록하였다. 화합물 A 또는 비히클을 포르말린 주사 15분 전에 피하에 주사하였다.
도 1은 수컷 ICR 마우스를 대상으로 한 포르말린 테스트(2.5%)에서 화합물 A의 효과를 보여준다. 기재된 바와 같이, 대상 마우스를 화합물 A의 피하 주사로 예비처리하고 15분 뒤에 포르말린을 족부 내로(ipl) 투여했다. 화합물 A는 피하 투여 후 포르말린 테스트의 두 상 모두에서 통각수용성 행동을 유의성 있게 감소시켰다(각각, F(1,35) = 41.8; P< 0.0001, F(1,35) = 24.8; P< 0.0001). 최저 활성 투여량은 3 mg/kg이었다.
추가적으로, 화합물 A의 효과는 메카밀아민(2 mg/kg)에 의해 차단되었고, 이에 의해 nAChR을 통한 활성을 추가로 뒷받침했다.
관찰된 특이적 약리적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물에 따라 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용된 제제의 타입 및 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 결과에서 그와 같은 예상되는 변화 또는 차이가 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정한 구체예가 본 명세서에서 예시되고 상세하게 설명되나, 본 발명은 그에 한정되지 않는다. 전술된 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되고 본 발명의 한정을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 본 발명의 당업자에게 자명하고, 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 하기 식 I을 가지며:
    Figure pct00014

    식 I
    상기에서:
    X1은 아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨) 또는 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 R기에 의해 치환됨)이고;
    각 R은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -8 시클로알킬, -(CH2)qC3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴, -(CH2)q아릴, 헤테로아릴, -(CH2)q헤테로아릴, 할로, -ORI, -NRIRII, C1 -6 할로알킬, -CN, -NO2, -C2RI, -SRI, -N3, -C(=O)NRIRII, -NRIC(=O)RII, -OC(=O)NRIRII, -NRIC(=O)ORII, -SO2RI, -SO2NRIRII, 또는 -NRISO2RII이며;
    RI 및 RII 각각은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -(CH2)q C3 -8 시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH2)q헤테로시클릴, 아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), -(CH2)q아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨), 또는 -(CH2)q헤테로아릴(선택적으로 하나 이상의 C1 -6 알킬, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬에 의해 치환됨)이거나, 또는
    RI 및 RII는 그들이 결합된 원자와 함께 3원 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
    각 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    X2는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -(CH2)qC3 -8 시클로알킬, -(CH2)q아릴, 또는 -(CH2)q헤테로아릴;인 것인 화합물
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X1는 미치환이거나 또는 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 페닐 또는 피라진인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 X1는 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -(CH2)qC3 -8 시클로알킬, C1 -6 알킬, -CN, -ORI, -NRIRII, 또는 아릴에 의해 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X2는 수소 또는 C1 -6 알킬인 것인 화합물.
  5. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-(6-클로로피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-이소프로폭시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-메톡시-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-브로모피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리딘-4-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-페닐피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3-메톡시페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-(퓨란-3-일)-피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,3-디클로로페닐)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-시아노피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리딘-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3-메톡시피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,3-디플루오로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피라진-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피리딘-4-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메톡시피리딘-2-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,3-디클로로페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-페닐피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(3-메톡시페닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2-페닐피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-(퓨란-3-일)피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-시아노피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(피라진-2-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2-페닐피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-(피리딘-3-일)피리다진-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2-브로모피리미딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2-브로모피리미딘-5-일)-7-메틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(퓨로[3,2-b]피리딘-6-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-플루오로-피리딘-1-옥시드-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-메틸-7-(피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-메틸-7-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(퓨로[2,3-b]피리딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(6-시아노-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-시아노-6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-메톡시-6-플루오로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘-5-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-시클로프로필-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(3-플루오로프로폭시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난;
    3-(5-(4-플루오로부톡시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난; 및
    3-(5-(2-플루오로에톡시)-6-클로로피리딘-3-일)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난.
  6. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00015
    .
  7. 제1항 내지 제6항에 청구된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 투여를 포함하는, 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α4β2 또는 α7 서브타입인 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 상태는 통증인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 통증은 신경병증성 통증인 것인 방법.
  12. 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  13. 신경원성 니코틴 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항에 청구된 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 신경원성 니코틴 수용체는 α4β2 또는 α7 서브타입인 것인 용도 또는 화합물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 상태는 통증인 것인 용도 또는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 통증은 신경병증성 통증인 것인 용도 또는 화합물.
  17. 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항에 청구된 화합물.
KR1020117002496A 2008-07-03 2009-07-01 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체 KR20110038093A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7800508P 2008-07-03 2008-07-03
US61/078,005 2008-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110038093A true KR20110038093A (ko) 2011-04-13

Family

ID=41131776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002496A KR20110038093A (ko) 2008-07-03 2009-07-01 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110257168A1 (ko)
EP (1) EP2356125A1 (ko)
KR (1) KR20110038093A (ko)
CN (1) CN102131816A (ko)
AR (1) AR072467A1 (ko)
AU (1) AU2009266994A1 (ko)
CA (1) CA2731790A1 (ko)
CL (1) CL2009001515A1 (ko)
RU (1) RU2011103776A (ko)
TW (1) TW201004963A (ko)
WO (1) WO2010002971A1 (ko)
ZA (1) ZA201100805B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201311698A (zh) * 2011-08-22 2013-03-16 Targacept Inc 作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144340A0 (en) * 1999-01-29 2002-05-23 Abbott Lab Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2000066586A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
SE9903759D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
WO2001044243A2 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
WO2002096911A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
DE10232572A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
SE0401539D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
SE0401540D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
EP1863819B1 (en) * 2005-02-16 2011-01-12 NeuroSearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors
AU2006258293B2 (en) * 2005-06-13 2010-06-17 Astrazeneca Ab New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
US7687523B2 (en) * 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
US8129371B2 (en) * 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR072467A1 (es) 2010-09-01
CA2731790A1 (en) 2010-01-07
AU2009266994A1 (en) 2010-01-07
ZA201100805B (en) 2011-10-26
CL2009001515A1 (es) 2009-08-28
WO2010002971A1 (en) 2010-01-07
EP2356125A1 (en) 2011-08-17
RU2011103776A (ru) 2012-08-10
TW201004963A (en) 2010-02-01
CN102131816A (zh) 2011-07-20
US20110257168A1 (en) 2011-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120053168A1 (en) Fused benzoazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP5739398B2 (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプ選択的なジアザビシクロアルカンのアミド
AU2010206638B2 (en) Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US8802694B2 (en) 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetycholine receptor ligands
EP1917265B1 (en) HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
WO2010028011A1 (en) Amides of diazabicyclononanes and uses thereof
US20110263629A1 (en) Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof
US20140249141A1 (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
KR20110038093A (ko) 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 옥사비스피딘의 유도체
WO2013116413A1 (en) Diazabicyclo[3.3.1]nonanes, methods of synthesis, and uses thereof
US20150119378A1 (en) Azetidinyloxy-, pyrrolidinyloxy-, and piperidinyloxy-substituted metanicotines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application