KR20110010763A - 피부/점막 질환을 치료하기 위한 프로구아닐 - Google Patents

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KR20110010763A
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Abstract

프로구아닐은 다양한 질환을 유발하는 미생물에 대해 신속하고 효과적인 사멸 효과를 가지는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 프로구아닐은 국소 적용하였을 때, 특히 여드름을 유발하는 박테리아인 프로피오니박테리움 아크네스; 홍색음선을 유발하는 박테리아인 코리네박테리움 미누티시멈; 질증을 유발하는 박테리아인 가르디네렐라 버지날리스; 트리코모나스증을 유발하는 원생동물인 트리코모나스 버지날리스, 및 진균(효모 형태)인 칸디다 알비칸스에 대해 특히 효과적이다.

Description

피부/점막 질환을 치료하기 위한 프로구아닐{PROGUANIL TO TREAT SKIN/MUCOSAL DISEASES}
본 출원은 2008년 5월 9일자 미국 가출원번호 61/051,812에 대한 우선권을 주장하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 국소용 프로구아닐 조성물 및 프로구라닐의 국소 적용 용도에 관한 것이다.
여드름은 안드로겐과 박테리아의 복합적인 상호작용으로 인해 일반적으로 청소년기에 얼굴과 몸에 발생되는 만성적인 모피지 단위 염증이다. 일반적으로 여드름에 의해 영향을 받는 각각의 모피지 단위는, 거대한 다엽성 피지선, 미발달기 체모 및 중층 편평 상피가 정렬된 여포관으로 이루어져 있다. 이러한 단위는 인체 피부의 거의 모든 부위에서 나타나지만, 이러한 특정한 모피지 단위 유형은 얼굴, 가슴 및 등의 상부에서 주로 나타난다. 일부 여성에서는 얼굴 여드름이 청소년기를 지나고도 계속될 수 있지만, 여드름은 순환성 안드로겐의 수준이 피지 산물을 현저하게 증가시키는 청소년기에 시작되며, 피지선이 매우 커져서 미성숙 모피지관 보다 더 많이 피지를 다량 분비하는 시기에 질병 상태는 최고조에 이르게 된다. 여드름은 다인성 질환으로, 질병의 주요 인자는 피지의 증가와 동시에 피지를 먹이로 하는 혐기성 박테리아가 급격하게 증가한다는 것이다. 박테리아 증가, 피지의 트리글리세라이드의 지방산으로의 변환 및 박테리아 부산물의 양적 증가가 조합하여, 여포관의 염증 발병, 중층 편평 상피의 박리 변형 및 여드름의 기본적인 병변인 미세면포 형성을 유발시킨다.
미세면포 아래의 피지와 케라틴성 잔해물의 축적으로 가시적으로 폐쇄된 면포나 비립종이 생기게 된다. 비립종의 연속 팽창으로 개방형 면포 또는 블랙헤드가 된다. 비립종과 블랙헤드는 비염증성 여드름 병변이다. 일부 면포는 다시 종기, 농포, 소절이라고 하는 여드름의 염증성 병변으로 발전된다.
여드름 치료에서 가장 성공적인 전략 중 한가지는 모피지 단위 내부에 서식하는 프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes)의 양을 줄이기 위해 항생제를 사용하는 것이다. 이는 경구 및 국소 항생제의 사용과 국소 항생제 및 항균제의 사용에 의해 달성되고 있다. 미노사이클린과 독시클리클린은 경구로 사용되며, 신다마이신과 에리트로마이신 2가지는 국소 항생제의 예이다. 가장 성공적인 국소 항생제 여드름 치료제의 예는 벤조일 퍼옥사이드이다. 여드름 치료에 항생제를 사용하는 방법은 다수의 감염성 질환을 치료하는 의사들로부터 냉혹한 비판을 받고 있다. 여드름은 생명을 위협하진 않지만, 여드름 치료에서의 항생제의 장기간 사용은 공중 보건에 훨씬 큰 위협이 되는, 항생제에 저항성을 보이는 유기체의 출현을 야기할 수 있다. 지역 사회에서 감염된 메티실린 저항성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)는, 미노사이클린 또는 독시사이클린이 가장 최선의 치료제로 제시되는, 심각한 감염증의 구체적인 예이다. 만일에 여드름의 항생제 치료로 MRSA가 이들 테트라사이클린 중 한가지 또는 2가지에 덜 민감해지는 일이 발생하게 된다면, 치명적이고 치료 불가능한 감염증이 유행될 가능성이 있다.
또한, 여드름의 치료에 항생제의 국소 사용은 내성 박테리아의 발생 문제를 가지고 있다. 항생제의 사용으로 인한 다중 약물 저항성 병원체의 발생 문제는 경구 투여에 비해 국소 투여 경로에서는 낮지만, 에리트로마이신 내성 프로피오니박테리움 아크네스와 클린다마이신 내성 프로피오니박테리움 아크네스 균주가 잘 확립되어 있어, 여드름 치료용으로 단독 사용시 이러한 활성제의 효능은 현저하게 감소된다. 항균제 벤조일 퍼옥사이드와 국소 항생제의 병용은 국소 에리트로마이신과 클린다마이신에 대한 추가적인 내성 발생을 줄이기 위한 성공적인 전략이었다.
현재 여드름 치료제로 2가지 국소 항생제만 시판되고 있는데, 이들 2가지 화합물들은 상당한 수준으로 프로피오니박테리움 아크네스 내성을 나타내고 있어, 국소 사용될 수 있으며 프로피오니박테리움 아크네스의 생존성을 신속하고 효과적으로 낮추는 항생제를 개발하는 것이, 여드름 치료를 현저하게 개선시킬 것이다. 나아가, 만일 이러한 항생제가 기존 프로피오니박테리움 아크네스에 대해 측정가능한 수준의 내성을 나타내지 않는다면, 여드름 치료는 현저하게 진보될 것이다.
다른 세균성 피부 감염증에는 다양한 병인들이 있다. 스타필로코커스 아우레우스 감염증은 다수의 피부 질환을 일으킬 수 있다. 농가진, 종기, 모낭염 및 등창이 모두 스타필로코커스 아우레우스의 감염에 의해 야기되는 질환이다. 스타필로코커스 아우레우스에 의해 유발되는 기본적인 피부 병변은 발열성 삼출물을 동반한 종기이다. 이것은 발진을 수반하거나 수반하지 않으며, 때로는 일반적인 박리가 수반되는 국소 발열성 감염증일 수 있다. 국지화된 감염증, 심지어 대부분의 양성 병변 감염증은 신속하게 잠재적인 치사성 균혈증으로 발전될 수 있다. 이러한 질환들은 국소 또는 전신 항생제를 사용하여 치료할 수 있다.
스트렙토코커스 피로게네스(그룹 A) 역시 수많은 피부 질환을 일으킬 수 있다. 농가진, 양두, 단독 및 소포염 모두 스트렙토코커스 피로게네스 감염으로부터 발병되는 질환이다. 이러한 다수의 질환들은 때로 피부 림프관이 연루된 급성 피부 염증으로 나타난다. 일부 감염증은 화농성이며, 치명적일 수 있다. 이들 질환들은 국소 또는 전신성 항생제를 사용하여 치료할 수 있다.
코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)은 홍색음선, 즉 서서히 퍼지는 소양성의 적갈색 반점 패치가 특징이며, 일부 미세한 박리를 보이며 중심 소해 경향이 없는, 피부의 표재 감염증의 병인이다. 피부색은 대게 과다 색소 침착된다. 감염된 피부를 우드광(Wood's light)(장파 UV)에서 검경하면, 유기체로부터의 코프로포르피린 III 생산으로 인해 특징적인 코랄 레드 형광이 나타난다. 홍색음선은 당뇨병, 비만을 가진 사람, 그리고 따뜻하고 다습한 기후에서 더 많이 나타난다. 발병율은 일반 집단의 경우 약 4%이다. 코리네박테리움 미누티시뭄 감염증은 홍색음선 외에도 다른 질병을 유발할 수 있다. 이러한 질병으로 종기 형성, 혈관내 카테터 관련 균혈증, 눈 증상, 심내막염, 복막염, 피부 육아종, 유아의 신우신염, 및 기저 혈관 악성 종양을 동반한 원발성 균혈증 사례가 보고되었다. 코리네박테리움 미누티시뭄으로 인한 균혈증과 수막염 사례도 보고되고 있다(Journal of Infection , 56(2008), 77-79).
홍색음선은 흔한 사소한 감염증이기는 하지만, 홍색음선으로 인한 피부 갈라짐과 스크렙토콕시로 인한 이차 감염증으로 인해, 코리네박테리움 미누티시뭄의 일차 감염을 치료할 필요가 있다. 치료는 또한 드물기는 하지만 표재성 감염에서 종기 형성, 균혈증 및 심지어 수막염으로 진행되는 것을 방지하기 위해서는 필요하다. 홍색음선은 국소 이미다졸, 국소 항생제(예, 푸시딕산 및 프라마이세틴 설페이트) 및 국소 에리트로마이신으로 치료되며, 미국에서는 홍색음선 치료용으로 전신 에리트로마이신이 승인되었다. 매우 관용적이며 효과적인 홍색 음석 국소 치료제가 이러한 감염증의 치료를 상당히 진전시킬 것이다.
스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(그룹 B), 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi)(그룹 C) 및 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae )(그룹 G) 감염은 단독 및 소포염과 같은 피부 질환을 일으킬 수 있다.
세균성 질증(BV)은 일반적으로 pH가 증가되어 4.5 보다 높은 질 분비물이 특징적이다. 염증과 질 주위 자극은 보통 약한 편이다. 혐기성 박테리아들이 BV와 관련있고, 이러한 박테리아들 모두 질의 내재 세균총의 일부이지만, 증상이 나타난 여성의 98%에서 그람 가변성 바실러스인 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis)가 분리되었다. BV는 정상적인 세균총을 변화시켜, 가르드네렐라 버지날리스의 수를 증가시키고 락토바실러스의 수는 감소시키는 것으로 확인되었다. 항생제 치료제는 메트로니다졸 또는 클린다마이신 중 한가지이며, 경구 또는 질내(국소) 투여된다. 항생제로 치료한 이후의 BV 재발율은 치료 후 1년 경과시 50-80%일 수 있다. 클린다마이신 내성 균주의 발생율도 60%로 높은 편이다.
성 접촉에 의해 전달되는 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas vaginalis) 감염은, 일반적으로 여성에게 질 분비물 및 외음질부 자극을 수반하지만, 무증상일 수도 있다. 이 질환은 점상 출혈, 자궁 경부 침식, 또는 천공성 출혈 병변으로 진행될 수 있다. 남성의 경우, 이 질환은 일반적으로 무증상인데, 원생 동물이 전립선, 요도 또는 정낭에서 서식하게 된다. 감염된 질 분비물에는 원생 동물이 10-100,000 개/ml 함유되어 있으며, 대부분의 환자들의 경우 그 수가 더 많다. 트리코모나스 버지날리스는 편모 원생 동물로, 배 모양의 10 x 7　㎛ 크기이고, 앞부분에 3-5개의 편모가 있고 파상형 막을 가지고 있다. 이 유기체는 능동적인 운동형이며 혐기 조건하 35-37℃에서 가장 잘 생장한다. 메트로니다졸 2g을 경구로 사용하면서 국소 메트로니다졸 크림 또는 젤을 사용하는 방법을 일반적으로 트리코모나스증 치료법으로 사용하고 있지만 내성 증가(최대 5%)가 보고되고 있다.
외이염(OE)은 이도 피부의 급성 세균성 감염인 일반 질환이지만, 진균성 감염증에 의해서도 유발될 수 있다. OE는 외도 피부의 표재성 감염증이다. 감염이 확립되면, 염증 반응이 피부 부종과 함께 발생된다. 또한, 삼출액과 고름이 이도에서 나타나기도 한다. 심각한 경우, 감염이 확산되어 얼굴이나 목에 소포염이 발생할 수도 있다. 가장 일반적인 병원체는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)이고, 다음은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)이며, 그 다음은 그람 음성의 유기체들이다. 가끔은 칸디다나 아스퍼질러스 종 등의 진균이 외이염을 유발하기도 한다. 승인된 치료제는 이도에 직접 적용되는 약용 용액에 의한 국소 항균제 또는 항진균제 요법이다.
칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 이배체 진균(효모 형태)이며, 인간에서 경구 및 생식기로 기회 감염되는 병원체이다. 칸디다증은 일반적으로 효모 감염증 또는 아구창이라고도 하며, 또한 "칸디다증", "모닐리아증" 및 "오이디오마이코시스(Oidiomycosis)"라고도 하는데, 칸디다 종에 속하는 임의 균주로 인한 진균 감염증(진균증)으로, 칸디다 알비칸스가 가장 일반적인 칸디다 종 균주이다. 칸디다증은 구내염 및 질염 등의 표재에서부터 전신에 이르는 감염증을 포괄하는데, 잠재적으로 생명을 위협하는 질환이다. 대부분의 칸디다 감염증은 치료가능하며, 홍조, 소양증 및 불편함 등의 미미한 합병증을 동반하지만, 어떤 집단에서는 감염증을 치료하지 않고 방치하면 심각해지거나 치명적이 될 수도 있다. 칸디다증은 일반적으로 구강(아구창), 인두, 식도, 위장관, 방광 또는 생식기(질, 음경) 등의 피부 또는 점막에만 매우 국한된 감염이다. 칸디다증은 질 자극 또는 질염의 매우 흔한 요인이다. 칸디다 알비칸스는 질 주위 소양증 및 질 홍반 등의 피부 질환을 유도할 수 있다.
피부와 점막의 질환 및 장애에 대해 매우 관용적이며 효과적인 국소 치료제는 피부와 점막의 질환과 장애 치료를 크게 진보시킬 수 있다.
본원에서, 프로구아닐 또는 그것의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 조성물이, 놀랍게도 박테리아, 원생 동물 및 진균에 대해 예측하지 못했던 신속하고 효과적인 사멸 활성을 보이는 것으로 확인되었다. 특히, 프로구아닐은 놀랍게도 박테리아에 대해 예측하지 못한 신속하고 효과적인 사멸 활성을 보이는 것으로 확인되었는데, 상기 박테리아로는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acne), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes)(그룹 A), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(그룹 B), 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi )(그룹 C), 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)(그룹 G), 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis ), 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원생 동물인 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas vaginalis)와 진균 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에도 효과적이다.
따라서, 본원의 국소 조성물은, 피부나 점막(예, 볼 점막, 질 점막, 구강 점막, 코 점막, 항문 점막, 호흡기 점막, 식도 점막, 위 점막, 장 점막, 후각 점막, 기관지 점막, 자궁 점막 포함)에 작용하는, 여드름, 홍색음선, 세균성 질증, 농가진, 종기, 모낭염, 등창, 양두, 단독, 소포염, 트리코모나스증, 이염(예, 외이염), 진균 감염증( 진균증, 예컨대 효모 감염증 또는 백선 감염증 포함) 등의, 다양한 질환 또는 장애를 치료하는데 이용할 수 있다.
예컨대, 여드름을 치료하기 위해 약학 조성물 또는 화장료 조성물 제품으로서 국소 적용한 경우, 프로구아닐이 급성 병변을 개선시킨다. 부가적으로, 예컨대 여드름, 홍색음선, 세균성 질증, 농가진, 종기, 모낭염, 등창, 양두, 단독, 소포염, 트리코모나스증, 진균 감염증(예, 효모 감염증 포함)을 치료하기 위해, 약학 제품으로서 국소 사용시 감염증이 효과적으로 치료된다.
따라서, 일 구현예는 프로구아닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 일 구현예에서, 담체는, 추가로, a) 용매화 매질, b) 유화제 시스템, c) 오일상 성분, d) 물, 및/또는 e) 젤라틴화제 또는 증점제 중 한가지 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 담체는 추가로, f) 항산화제, g) 보존제, 및 h) 완충제 중 하나 이상을 포함한다. 일 구현예에서, 담체는 프로구아닐용 용매화 매질을 포함한다. 다른 구현예에서, 프로구아닐은 약 0.05 - 30 wt%로 존재하며, 담체는 약 99.95 - 약 70 wt%의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 담체는, a) 용매화 매질, b) 유화제 시스템, c) 오일상 성분, d) 물, 및/또는 e) 젤라틴화제 또는 증점제 중 한가지 이상을 포함한다.
일 구현예에서, a) 용매화 매질은 국소 조성물의 약 0.5　wt% - 약 99 wt%의 양으로 존재하며, b) 유화제 시스템은 국소 조성물의 약 0　wt% - 약 30 wt%의 양으로 존재하며, c) 오일상 성분은 국소 조성물의 약 0　wt% - 약 70 wt% 함량으로 존재하며, d) 물은 국소 조성물의 약 0 wt% - 약 99　wt%의 양으로 존재하며, e) 젤라틴화제 또는 증점제는 국소 조성물의 약 0.05 wt% - 약 10 wt%의 양으로 존재하거나; 또는 이의 조합으로 존재한다.
일 구현예에서, 조성물은 크림, 로션, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 현탁액, 페이스트, 에어로졸, 에어로졸 폼, 정량식 에어로졸, 에어로졸 분말, 에어로졸 스프레이, 의류, 농축액, 젤리, 연고, 립스틱, 액체, 오일, 패치, 서방성 패치, 전기적으로 조절되는 서방성 패치, 경고제, 습포제, 분말, 린스, 고약, 샴푸, 샴푸 현탁액, 스폰지, 스프레이, 정량식 스프레이, 스프레이 현탁액, 스틱, 솜 및 팅크제이다.
다른 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 더 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 활성 제제는 항-여드름제이거나 항-질증제이다.
일 구현예는, 필요한 포유류에게 프로구아닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 국소 투여하는 단계를 포함하는 피부 또는 점막의 질환이나 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 여드름, 등창, 소포염, 피부염, 피부 기생균증, 양두, 습진성 피부염, 단독, 다형성계 병변 홍반, 홍색음선, 박리성 홍피증, 모낭염, 종기, 농가진, 포도상 구균성 열상 피부 증후군, 트리코모나스증, 진균증, 질증, 또는 소포 수포성 발진 중 한가지 이상이다.
다른 구현예는, 유효량의 프로구아닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 포유류에 국소 투여하는 단계를 포함하는 여드름 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 암피실린, 아지트로마이신, 박시트락신, 벤조일 페록사이드, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 메트로니다졸, 미노사이클린, 무피로신, 네오마이신, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 티니다졸, 반코마이신 및 옥사실린으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 국소 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 구현예는, 프로구아닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을, 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 유발하는 박테리아, 원생 동물 또는 진균의 생육을 사멸 또는 저해하는데 유효한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 피부 또는 점막의 질환 또는 장애를 유발하는 박테리아, 원생 동물 또는 진균의 생장을 사멸 또는 저해하는 방법을 제공한다. 일 구현예는, 하나 이상의 추가적인 활성 제제(예, 암피실린, 박시트라신, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 메트로니다졸, 미노사이클린, 무피로신, 네오마이신, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 티니다졸, 반코마이신, 및/또는 옥사실린)의 병용 또는 동시 투여 등의 국소 투여를 제공한다.
일 구현예에서, 박테리아, 원생 동물 또는 진균은 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes)(그룹 A), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(그룹 B), 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi )(그룹 C), 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)(그룹 G), 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas vaginalis), 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis ), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 중 한가지 이상이다. 다른 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는, 여드름, 등창, 소포염, 피부염, 피부 기생균증, 양두, 습진성 피부염, 단독, 다형성 유사 병변 홍반, 홍색음선, 박리성 홍피증, 모낭염, 종기, 농가진, 포도상 구균성 열상 피부 증후군, 트리코모나스증, 질증, 진균증 또는 소포 수포성 발진 중 한가지이다.
일 구현예는, 피부나 점막에 작용하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 프로구아닐 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 약제는 담체를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 여드름, 홍색음선, 세균성 질증, 농가진, 종기, 모낭염, 등창, 양두, 단독, 소포염, 트리코모나스증, 진균 감염증(예, 효모 감염증 포함)이다.
도 1은 시간 함수로서 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 2는 시간 함수로서 코리네박테리움 미누티시뭄에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 시간 함수로서 스트렙토코커스 피로게네스 (그룹 A)에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 4는 시간 함수로서 스트렙토코커스 아갈락티애 (그룹 B)에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 5는 시간 함수로서 스트렙토코커스 에퀴 (그룹 C)에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 6은 시간 함수로서 스트렙토코커스 디스갈락티애 (그룹 G)에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 7은 시간 함수로서 스타필로코커스 아우레우스에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 8은 시간 함수로서 가르드네렐라 버지날리스에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
도 9는 시간 함수로서 칸디다 알비칸스에 대한 다양한 농도의 프로구아닐 활성을 나타낸 것이다.
이하 본원에 기술된 내용에 대한 특정 구현예를 들어 상세하게 설명하며, 그 예는 첨부된 구조식 및 식으로 예시된다. 언급된 내용은 열거된 청구항과 함께 설명되지만, 이는 이들 청구항에 기술된 내용을 한정하기 위한 의도는 아닌 것으로 이해된다. 오히려, 언급된 내용은 모든 대안책, 변형 및 동등체를 포괄하며, 청구항에 의해 명시된 본원에 기술된 내용의 범위내에 포함될 수 있다.
명세서에서 "일 구현예", "구현예", "예시적인 구현예" 등의 언급은 언급된 구현예가 특정 특징, 구조 또는 특징을 포함할 수 있지만, 모든 구현예가 특정 특징, 구조 또는 특징을 필수적으로 포함하지 않을 수도 있음을 의미한다. 또한, 이러한 표현은 동일 구현예를 반드시 언급하는 것은 아니다. 나아가, 특정 특징, 구조 또는 특징을 구현예와 연결지어 설명하는 경우, 이는 명확하게 언급되었거나 언급하지 않았는지와는 관계없이, 다른 구현예와 연결지어, 이러한 특징, 구조 또는 특징에 작용하는 것으로, 당해 기술 분야의 당업자들의 상식내에서 용인된다.
본원에서, 프로구아닐에 노출되면, 살아있는 박테리아, 원생 동물 및 진균이 다수 신속하게 감소된다는 것을 확인하였다. 국소 조성물로서 제형화하였을 때, 프로구아닐은, 여드름, 홍색음선, 및 세균성 질증을 비제한적으로 포함하는 피부 또는 점막에 작용하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유효하다. 일 구현예에서, 국소 프로구아닐은 용매화 매질에 프로구아닐을 완전히 또는 일부 용해함으로써 제형화하며, 이는 유화제 시스템, 오일상, 물, 부형제(예, 활성 성분의 담체로서 사용되는 비활성 물질), 젤화제, 증점제 또는 이의 조합으로 추가로 제형화할 수 있다.
일 구현예는, 제형 및 프로구아닐, 그것의 프로드럭 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염(이하, 총체적으로 프로구아닐이라 함)의 국소 투여에 의한 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예는 프로구아닐, 프로구아닐 프로드럭 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 안정한 국소 조성물을 제공하며, 프로구아닐은 박테리아, 원생동물 또는 진균의 생장을 사멸 또는 저해하는데 유효한 양으로 존재하며, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 용매화 매질, 유화제 시스템, 오일상 성분, 물, 부형제, 젤화제, 증점제 또는 그것의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 여드름, 홍색음석 또는 세균성 질증을 비제한적으로 포함하는 피부 또는 점막(점성 막)의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 예컨대, 일 구현예에서, 치료학적으로 유효한 양의 프로구아닐, 프로구아닐 프로드럭, 프로구아닐 대사산물(중간체 및 대사 산물; 활성 성분의 대사산물), 또는 약학적으로 허용가능한 프로구아닐 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체(예, 국소 적용에 적합한 담체)를 포유류의 피부에 국소 투여하여 피부 또는 점막 질환 또는 장애(예, 여드름, 홍색음선, 또는 세균성 질증)를 치료하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 가진 포유류에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 포유류는 인간이다.
일 구현예에서, 프로구아닐은 국소 조성물에 약 0.05 - 30 wt%의 양으로 존재하며, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약 99.95 - 약 70　wt %의 양으로 존재한다. 또다른 구현예에서, 프로구아닐은 국소 조성물에 약 0.2 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다.
또다른 구현예에서, 구아닐은 크림, 로션, 젤, 연고, 에멀젼, 용액 또는 현탁액으로서 제형화된 조성물로 존재한다.
일 구현예는 용매화 매질 중에 프로구아닐을 포함하는 국소 조성물(예, 물리적으로 안정한 조성물)을 제공한다. 상기 용매화 매질은 프로구아닐을 용매화하기 위한 유기 용매를 포함한다. 상기 용매화 매질은 부형제, 착색제 등의 추가적인 화합물을 포함할 수 있다. 용매화 매질은 한가지 이상의 오일 상 성분 및/또는 유화 시스템과 조합될 수 있다. 용매화 매질은 물과 조합을 형성하여 극성 상으로서 작용할 수 있다. 유화 시스템은 지방산 알코올 및 계면 활성제의 조합일 수 있다. 국소 조성물은 다양한 국소 조성물, 가볍고 무지질성 로션에서부터 무거운 연화 크림, 젤, 폼, 에어로졸, 스프레이, 연고, 샴푸, 용액 및 현탁액으로 제형화될 수 있다.
여드름, 홍색음선, 세균성 질증 및 다른 박테리아, 원생 동물 또는 진균의 피부 및 점막 감염을 치료하기 위해, 프로구아닐을 피부 및 점막(예, 질)에 적용하기 위한 국소 조성물로서 제형화할 수 있다. 국소 조성물은, 비제한적으로 항균, 항-원생 동물 또는 항진균 활성 및/또는 항-염증 특성 등의 치료학적 유용성을 제공하여, 여드름 등의 피부 장애 치료에 유용하다.
정의:
본 발명의 내용은 피부 또는 점막의 질환 및 장애를 국소 치료하기 위한 프로구아닐의 용도에 관한 것이다. 피부 또는 점막의 질환 또는 장애를 국소 치료하기 위한 프로구아닐의 용도를 언급할 때, 언급된 경우를 제외하고는, 본원에서 하기 용어 및 표현들은 하기 의미로 의도된다:
상표인 경우, 출원인은 독립적으로 상표 제품과 상표 제품의 활성 약학 성분(들)을 포함하는 것으로 의도된다:
프로구아닐은 또한 클로르구아니드라고도 하며, N-(4-클로로페닐)-N'-(1-메틸에틸)이미도디카르본이미드 디아미드이다. 이의 화학식은 C11H16ClN5이다. 프로구아닐은 또한 하이드로클로라이드 염으로서 상업적으로 구입가능하다. Merck Index (14th Edition) at entry no. 2090 참조. 구아닐(I)의 구조는 하기에 나타낸다.
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(I)
본원에서, 엽산 합성 저해제인 프로구아닐이 다양한 박테리아 뿐만 아니라, 효모(예, 칸디다 알비칸스) 또는 백선 등의 진균, 및 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas vaginalis), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 리슈마니아(Leishmania) 속의 원생 동물 및/또는 비아니아(Viannia) 아속의 원생 동물(예, 리슈만편모충증(leishmaniasis)(피부 및 질)을 야기하는 유기체, 비제한적으로, 리슈마니아 도노바니(L. donovani), 리슈마니아 인판툼(L. infantum), 리슈마니아 차가시(L. chagasi), 리슈마니아 멕시카나(L. mexicana), 리슈마니아 아마조네시스(L. amazonensis), 리슈마니아 베네주엘렌시스(L. venezuelensis), 리슈마니아 트로피칸(L. tropica); 리슈마니아 메이저(L. major); 리슈마니아 아티오피카(L. aethiopica), 리슈마니아(V.) 브라질리엔시스(L. (V.) braziliensis), 리슈마니아(V.) 구이아넨시스(L. (V.) guyanensis), 리슈마니아(V.) 파나멘시스(L. (V.) panamensis) 및 리슈마니아(V.) 퍼루비아나(L. (V.) peruviana) 등의 원생 동물에 대해, 놀랍게도 신속하고 효과적인 사멸 활성을 포함하는 것으로 확인되었다. 세포의 표면을 변형시키는 능력, 투과성을 증가시키는 능력, 고농도에서 세포를 용해시키는 능력을 추가적으로 포함한다. 이러한 활성은 바이구아니드의 화학 구조에 기인한 것일 수 있다.
본원에서, 용어 "프로구아닐"은 다르게 언급된 경우를 제외하고는 프로구아닐, 이의 유도체, 대사산물, 프로드럭 또는 염을 의미한다. 구아닐의 유도체는 비슷한 화학 구조를 가지고 있어 프로구아닐와 비슷한 치료 잠재성을 가지고 있는 화합물들을 지칭한다. 프로구아닐의 프로드럭은 피부나 점막 조직에 국소 투여하였을 때 프로구아닐로 변환되는 화합물을 의미한다.
용어 "프로드럭"은, 프로드럭을 포유류 개체에게 국소 투여하였을 때, 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물 또는 다른 포뮬러 또는 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 프로구아닐의 프로드럭은 변형물이 모 화합물에서 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 기능기를 변형시켜, 제조된다. 프로드럭은, 프로드럭이 포유류 개체에게 투여되었을 때, 절단되어 유리 아미노기가 형성되는, 임의의 아미노기가 임의의 다른 기에 결합된 프로구아닐의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는, 본 발명에 따른 화합물의, 알코올 및 아민 기능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
프로드럭은, 예컨대 임의의 프로구아닐 아미노기를 적합한 카르복시산 또는 카르복시산 클로라이드와 반응시켜 제조한 아미드 등의, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 아미노 유도체를 포함한다. 프로구아닐 중에서 아미노기로부터 유래된 지방족 또는 방향족 아미드가 바람직한 프로드럭이다. 아미드 타입의 프로드럭의 예로는 아실 아미드, 펜아실 아미드 또는 페닐카르보닐 아미드가 있다. 프로드럭으로서 적합한 구체적인 아미드로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 벤조익, 페닐아세틱 및 모르폴리노에틸 카르복시산 및 산 클로라이드를, 하나 이상의 프로구아닐 아미노기와 반응시켜, 제조되는 화합물을 포함한다. 일부 경우에, 이중 아미드 타입의 프로드럭을 제조하는 것이 적합할 수 있다.
"Hydrolysis in Drug and Pro-drug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology," by Bernard Testa and Joachim Mayer; Vch Verlagsgesellschaft Mbh (August 2003)에는 약물과 프로드럭의 가수분해에 관여하는 대사 반응과 효소에 대한 포괄적인 논의가 제공되어 있다. 또한, 이 문헌에는 생체내 변화가 기술되어 있으며, 가수분해 효소, 아미드의 가수분해 및 락탐의 가수분해에 대한 생리적 규칙이 논의되어 있다. 본 발명에서 사용되는 프로드럭을 설계하는데 유용한 추가적인 소스는, 예컨대, "Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs," Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 507, R.L. Juliano ed., (February 1988); Amer. Biological Agent Assn., Design of Biobiological Agent Properties through Pro - drugs and Analogs, Edward B. Roche ed., (June 1977); Marcel Dekker, "Pro-drugs: Topical and Ocular Drug Delivery," Drugs and the Biological Agent Sciences, Vol. 53, Kenneth B. Sloan ed., (March 17, 1992); Enzyme - Pro - drug Strategies for Cancer Therapy, Roger G. Melton and Richard J. Knox eds., Plenum Press (February 1999); Design of Pro - drugs, Hans Bundgaard ed., Elsevier Science (February 1986); Textbook of Drug Design and Development, Povl Krogsgaard-Larsen, Hans Bundgaard eds., Hardwood Academic Pub (May 1991); Conversion of Non - Toxic Pro - drugs to Active, Anti - Neoplastic Drugs Selectively in Breast Cancer Metastases, Basse, Per H. (September 2000); and Masson et al., "Marine Lipids for Prodrugs, of Compounds and Other Biological Agent Applications," Die Pharmazie, 55(3):172 (2000)이다.
본 발명에 사용되는 프로드럭은, 용매화 분해에 의해, 또는 생물학적으로 활성인 화합물을 제공하기 위한 생리 조건 하에서, 화학적으로 또는 대사적으로 절단될 수 있는, 임의의 적합한 기능기를 포함할 수 있다. 프로구아닐에 대한 특히 적합한 기능기는 아미드기이다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 적정한 효과/위험 비율을 갖춘 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없으면서 인간과 동물의 조직(예, 피부 및/또는 점막)에 접촉시켜 이용하는데 적합가능한, 프로구아닐 및 다른 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"이라는 표현은 비이온성 모 화합물을 그것의 산 또는 염기 염으로 제조함으로써 변형시킨 이온성 화합물을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염, 또는 카르복시산과 같은 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 일반적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 또는 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 무독성의 무기 또는 유기 상으로부터 형성된 모 화합물의 일반적인 무독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 무독성염은 염산, 브롬화 수소산, 요오드 수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염을 포함할 수 있다. 유기산으로부터 제조된 염은 아세틱, 2-아세톡시벤조익, 아스코르빅, 벤젠설포닉, 벤조익, 시트릭, 에탄설포닉, 에탄 디설포닉, 포르믹, 푸마릭, 겐티시닉, 글루카로닉, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 하이드록시말레익, 이세티오닉, 이소니코티닉, 락틱, 말레익, 말릭, 메탄설포닉, 옥살릭, 파모익(1,2'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트), 판토테닉, 페닐아세틱, 프로피오닉, 살리실릭, 설파닐릭, 톨루엔설포닉, 스테아릭, 숙시닉, 타르타릭, 비타르타릭 등을 포함할 수 있다. 특정 화합물은 다양한 아미노산을 이용하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 내용은 Berge et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66(1), 1-19를 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따른 프로구아닐의 약학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 화학 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는, 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 수중 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 2가지 혼합물 중에서, 적절한 염기 또는 산과 화학량적 함량으로 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수계 매질이 바람직하다. 적합한 다수 염의 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), 1418에 기재되어 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
"치료학적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은, 예컨대 포유류에서 질환 또는 장애의 한가지 이상의 증상을 치료하기 위해, 본원에 기술된 화합물을 상당량, 또는 본원에 기술된 화합물의 조합을 상당량 포함하는 것을 의미한다. 화합물의 조합은 상승 조합일 수 있다. 예컨대 Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul ., 22:27 (1984)에서 언급된 상승 작용은, 화합물을 조합 투여하였을 때의 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여하였을 때의 화합물의 상가 효과 보다 큰 것이다. 상승 작용은 화합물의 최적 농도 이하에서 확인될 수 있다. 상승 작용은 개별 성분들에 비해, 조합시 낮은 세포 독성, 높은 활성 또는 그외 다른 유익한 효과일 수 있다.
본원에서, "치료하는" 또는 "치료한다"는, (i) 병적 증상(예, 질환 또는 장애)의 발병 방지(예, 예방); (ii) 병적 증상 저해 또는 발병 저지; (iii) 병적 증상 완화; 및/또는 (iv) 병적 증상과 관련있는 한가지 이상의 증상의 약화를 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 수준으로 분리하는 과정으로 수득하고 유효한 치료제로 제형화하는데 충분히 강건한 화합물을 의미한다. "안정한" 조성물은 상품 라벨에 따라 보관하였을 때 제품의 보존 기간에 대한 모든 사항들을 충족시킨다. 예컨대, 프로구아닐이 함유된 여드름 제품의 전형적인 기준은, 주위 조건에서 25℃에 저장하였을 때 2년 동안 프로구아닐의 양을 표시된 양의 90 내지 110%로 잔존시키는 것일 수 있다. 다른 예로, 제조 후 9개월 동안 냉장 보관에 저장하는 시판 제품 역시 모든 사항을 충족하는 경우 안정적인 것으로 간주된다.
유화제는 계면활성제(하기에서 별도로 정의됨)이다. 그러나, 모든 계면활성제가 유화제인 것은 아니다. 유화제는 전형적으로 2가지 용매가 혼합되지 않는 경우, 한가지 용매 중에서 다른 하나의 용매가 균일하게 분산된 형태를 안정화시키는 유기 화합물을 설명하는데 사용되는 용어이다. 유화제는 일부 상이한 상에 용해되어, 분산은 2가지 분리된 액체가 합체되지 않도록 한다.
용어 "알코올"은 하나 이상의 하이드록시(OH) 기를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 알코올은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 일반적인 모노-하이드록시 알코올은 예컨대 에탄올, 메탄올 및 프로판올을 포함한다. 일반적인 폴리-하이드록시 알코올은 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜을 포함한다. 2개 이상의 하이드록시기를 가지는 알코올을 "폴리올"이라고 한다.
용어 "글리콜"은 인접한 탄소 원자 상에 하이드록시기를 가진 폴리하이드록시 알코올이다. 일반적인 글리콜은, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "지방산 알코올"은 탄소수 약 10 - 34의 직쇄 또는 분지형 알코올을 지칭한다. 지방산으로부터의 제조로, 말단 탄소에 부착된 알코올기(-OH)를 가진 노말-체인 알코올이 수득된다. 탄소쇄는 완전히 포화 또는 불포화(이중 및/또는 삼중 결합)될 수 있으며, 또한, 할로겐 원소로 치환될 수 있다. 지방 알코올은 일반적으로 짝수개의 탄소 원자를 가진다. "지방 알코올"의 예는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 올레일 알코올이다.
용어 "물-비혼화성 용매"는 물과 혼화되지 않는(즉, 어떤 비율로도 혼합 불가능) 용매이다.
용어 "불용성" 및 "비혼화성"은 2가지 액체를 사용하였을 때, 한가지 액체가 두번째 액체에 반드시 용해되지 않는 것을 의미한다. 측정가능한 용해도가 0일 필요는 없지만, 국소 제품 제형화를 위한 실무적인 측면에서는, 성분이 다른 것에 불용성이거나 비혼화성으로 설명되어 있는 한 용해도 수준은 중요한 사항이 아니다.
용어 "용매화 매질"은, 물에 적당하게 용해되거나 혼화되는 수준에서부터 용매화 매질과 물의 조합에 프로구아닐이 용해되거나 또는 용해될 수 있는, 유기 용매이다.
용어 "혼화"가 2가지 액체에 사용되는 경우, 모든 비율로도 서로 용해되는 2가지 액체를 지칭한다.
용어 "용액"은 액체 용매에 용질(액체, 고체 또는 기체)이 용해되는 화학적 평형 시스템이다.
용어 "젤화제"는 액체 용액, 에멀젼 및 현탁액을 걸쭉하게 하고 안정화시키는데 사용할 수 있는 물질이다. 이것은 액체 상에 내부 구조를 형성하는 콜로이드 혼합물로서 용해되어, 젤이 고체 물질 형상을 가지지, 대부분은 액제로 구성된다. 젤화제는 증점제와 매우 비슷하다.
"계면활성제" 또는 "계면-활성 제제"는 물 또는 물 용액에 용해하였을 때 표면 장력을 감소시키는 유기 화합물을 의미한다. 에멀젼에서, 계면활성제는 비혼화성 상들 사이 표면의 표면 장력을 감소시키는 작용을 하는 친수성 부분과 친지성 부분을 함유할 것이다. 기능적으로, 피부에 적용시, 계면 활성제는 유화제, 습윤제, 청결제, 폼 부스터 및 가용제를 포함한다. 계면활성제는, 중분자량 내지 고분자량(약 100 내지 300,000 달톤)의 임의의 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성(예, 비제한적으로 베타인(예, 코카미도프로필 베타인), 디터전트(detergent) 및 아미노산) 화합물이며, 분자의 상당 부분은 친수성이고, 상당 부분은 친지성이다.
용어 "크림"은 직장 또는 질 등의 피부 또는 점막에 적용하기 위한 국소 조제물을 지칭한다. 크림은 오일과 물의 혼합물인 반고체 에멀젼이다. 이는 2가지 타입으로 나뉜다: 연속 수상에 분산된 작은 오일 액적으로 구성된 수중유(O/W) 및 연속 오일상에 분산된 작은 수 액적으로 구성된 유중수(W/O) 에멀젼.
용어 "로션"은 저점성 내지 중점성의 국소 조제물이다.
용어 "젤" 또는 "젤리"는 실질적으로 희석 가교 시스템으로 형성된 고체, 젤 유사 물질이며, 정상 상태(steady-state)일 때 흐르지 않는다. 웨이트로는, 젤은 대체적으로 액체이지만, 액체 내부에 형성된 3차원의 가교 네트워크로 인해 고체처럼 작용한다.
용어 "연고"는 눈(안연고), 질, 항문 코의 피부 및 점막과 같은 다양한 신체 표면에 국소적으로 사용되는, 점성의 균질한 반고체 조제물이다.
용어 "에멀젼"은 2종 이상의 비혼화성(비혼합성) 액체 혼합물이다. 한가지 액체(분산된 상)가 다른(연속 상)에 분산되어 있다. 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다.
용어 "현탁제"는 미세 입자가 부력에 의해 지탱되는 유체에 현탁되어 있는 혼합물 뿐만 아니라 미세 입자가 유체보다 밀도가 더 높고 부력에 의해 지지되지 않는 혼합물을 의미한다.
용어 "페이스트"는, 분말이 현탁된, 지방 베이스, 물 및 한가지 이상의 고체 물질로 구성되는, 약제학적 형태를 의미한다.
용어 "에어로졸"은 기체 중의 미세 고체 입자 또는 액체 액적 현탁물을 의미한다. 용어 "에어로졸 폼"은 액체나 고체 중에 다수의 가스 버블을 포획시킨 물질이다. 프로구아닐은 병에 걸린 표면 상에 전달하기 위한 폼을 형성하는 폼 물질에 혼입될 수 있다. 용어 "정량 에어로졸"은 에어로졸화 장치를 쇼트 버스트(short burst)시키면 특정 정량의 약품(예, 프로구아닐)을 전달하도록 보조하 장치를 의미한다. 용어 "에어로졸 분말"은 고체 입자의 에어로졸 미스트를 만드는 분배 시스템의 한 형태이다. 용어 "에어로졸 스프레이"는 액체 입자의 에어로졸 미스트를 만드는 분배 시스템의 한 형태이다.
용어 "도포제"는 피부에 적용하기 위한 국소 의약 조제물이다. 또한, 이러한 타입의 조제물은 밤 또는 바르는 약(embrocation)이라고도 한다. 도포제는 로션과 비슷한 점도이다. 도포제는 연고나 크림 보다는 일반적으로 점도가 상당히 낮다.
용어 "팅크제"는 비휘발성 물질의 알코올 추출물(예, 프로구아닐의 알코올 추출물) 또는 용액(예, 프로구아닐의 용액)이며, 알코올 추출물은 에탄올 백분율이 적어도 40 - 60%이어야 한다.
용어 "고약(salve)"은 머리나 다른 신체 표면을 진정시키기 위해 사용하는 의약 연고이다.
용어 "습포제(poultice)"는 신체의 쑤시고, 열나고 아픈 부분을 치료하기 위해 피부 위 직물에 살포하는, 부드러운 축축한 매스이며, 때로는 가열되거나 의약제가 처리된(예, 프로구아닐 함유) 것이다.
용어 "패치", "경피 패치" 또는 "피부 패치"는 약제(예, 프로구아닐)를 특정량으로 전달하기 위해 피부 위에 두면 피부를 통과하여 치유를 촉진시키는, 의약 접착 패치를 의미한다. 패치는 장기간 동안 환자에게 약제를 조절성 방출 형태로 제공할 수 있다.
용어 "스프레이"는 액체 액적과 동반 배출되는 주위 기체를 총칭한다. 용어 "정량 스프레이"는 액체 액적과 동반 배출되는 주위 기체를 쇼트 버스트하여 특정량의 약제(예, 프로구아닐)가 전달되게 돕는 장치를 의미한다. 용어 "스프레이 현탁액"은 액체 중의 활성 제제(예, 프로구아닐)의 현탁액으로, 주위 기체에 동반 배출되는 매우 작은 액체 액적 중의 활성 제제의 현탁액으로서 표면(예, 피부) 상에 살포될 수 있다.
용어 "스왑(swab)"은 약제(예, 프로구아닐)를 적용하기 위해 사용하는 거즈나 면과 같은 작은 물질 조각을 의미한다.
용어 "스폰지"는 목욕, 청결화 및 다른 목적으로 사용되는, 일종의 흡수제, 다공성 플라스틱, 고무, 셀룰로스 또는 흡수성이 비슷한 다른 물질을 의미한다.
용어 "스틱" 또는 "립스틱"은 폐쇄면을 제공하여 수분을 가두는, 밀랍이나 페트롤륨 젤리로 일반적으로 제조되는 "스틱-형상의" 물질을 의미한다. 폐쇄 물질은 수분 유실을 방지하고 입술 편안함을 유지시키며, 향료, 착색제, 광차단제 및 다양한 제제는 추가적인 특정한 유익함을 제공할 수 있다.
용어 "샴푸"는 머리카락과 두피를 세정하기 위해 사용하는 솝 또는 세정제의 다양한 임의의 액체 또는 크림 조제물을 의미한다. 용해 또는 분산된 활성 제제(예, 프로구아닐)이 포함된 샴푸를 프로구아닐의 국소 전달 용도로 사용할 수 있다. 용어 "샴푸 현탁액"은 세정하는 동안에 제제를 국소 전달하기 위해, 샴푸에 활성 제제가 현탁 포함된 샴푸를 의미한다.
용어 "약학 활성 제제" 또는 "활성 약학 성분"(API)은 국소 투여에 적합하며 바람직한 생리 효과를 유도하는, 화학 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "국소 투여"는 피부나 점막 조직(예, 질)에 조성물 또는 활성 제제를 전달하는 것을 의미한다. 국소 조성물은 국소 투여에 적합한 것이다.
용어 "여드름 병변 개선"은 치료 후 염증성 또는 비염증성 병변의 수가 베이스라인, 즉 1차 치료 투약 전 병변 수 보다 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상 또는 약 20% 이상 감소되는 것을 의미한다. 용어 "여드름제"는 전술한 바와 같이 "여드름 병변 개선"을 제공할 수 있는, 프로구아닐과 같은 제제를 지칭한다.
용어 "홍색음선 치료"는 우드 램프로 보았을 때 치료 부위에 코랄 레드 형광이 사라졌거나 감소된 것을 의미한다. 용어 "홍색음선 제제"는 치료 부위의 코랄 레드 형광을 사라지거나 감소시킬 수 있는, 프로구아닐과 같은 제제를 지칭한다.
용어 "세균성 질증 치료"는 질내 부적절한 박테리아의 감소 또는 박멸, 또는 pH 감소(예, pH 약 4-5까지)를 의미한다. 용어 "질 제제"는 부적절한 박테리아를 감소 또는 박멸시킬 수 있는 프로구아닐과 같은 제제를 지칭한다.
용어 "약"은 명기된 수치의 10% 편차를 의미하는데, 예컨대 약 50%는 45 내지 55%의 편차를 포함한다.
용어 "CFU/ml"은 ml 당 콜로니-형성 유닛의 수이다. 사용 배지와 인큐베이션 시간 및 온도에서 생존 박테리아 또는 진균의 수를 예측하는 것이다.
"피부 질환 또는 장애" 또는 "피부 또는 점막의 질환 또는 장애"는 피부 또는 점막의 임의 질환/장애로서 정의되며, 그 예로는 여드름(예컨대, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)), 무좀, 구내염, 등창, 칸디다증(비제한적으로, 구강, 질, 고환, 기저귀 부분(기저귀 발진) 및 피부 접힌는 부분(칸디다 간찰진)), 세균성 질염, 질증(vaginosis)(세균성, 진균성 또는 원생동물성; 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis); 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)), 소포염, 단순성 포진(cold sores), 비듬, 피부염(비제한적으로, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 크랜들 캡(cradle cap), 화폐상 피부염, 입 주위 피부염 및 포진성 피부염), 습진, 홍색음선, 단독, 다형 홍반, 종기, 농가진, 감염(비제한적으로 스트렙토코코스 감염증 포함), 이 감염증, 진균 감염증, 족부 백선(Tinea pedis), 손발톱 백선증, 체부 백선증, 완선증, 손 백선증, 머리 백선증, 수염 백선증, 얼굴 백선증, 변색 백선증, 원생 동물 감염증, 털진균증 또는 소낭 수포성 발진(또한, 표 1에 열거된 질환 참조)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "등창"은 일반적으로 피부로 고름을 배액하는 하나 이상의 개구부가 있는 종기 보다 큰 농양을 의미한다. 이것은 일반적으로 박테리아 감염, 가장 일반적으로는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 야기된다.
용어 "소포염"은 결합 조직의 확산 감염된 피부의 진피와 피하 층에서의 중증 염증을 의미한다. 소포염은 일반적으로 피부 절상, 찰과상 또는 절단, 찢어짐에 의해 피부로 유입되는 박테리아 타입에 의해 발생한다. 그룹 A의 스트렙토코커스와 스타필로코커스가 가장 대표적인 박테리아이다.
용어 "피부염"은 피부의 모든 염증(예, 발진 등)을 의미한다.
용어 "피부 기생균증"은 기생 진균(피부 기생균)에 의해 발생되는 피부의 진균증 감염 그룹으로서, 그 예로는 족부 백선(무좀; 일반적으로 발에서 나타남); 손발톱 백선증(일반적으로 손톱과 발톱에 나타남; 손발통 진균증); 체부 백선증(일반적으로 팔, 다리 및 몸통에 백선이 나타남); 완선증(음경 가려움; 일반적으로 서혜부에 나타남); 손 백선증(일반적으로 손과 손바닥 부분에서 나타남); 머리 백선증(일반적으로 두피에서 나타남); 수염 백선증(일반적으로 얼굴 털에 나타남); 또는 얼굴 백선증(얼굴 진균증; 얼굴에 나타남)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "양두"는 조직의 심부 부위에서 발생하는 다양한 농가진을 의미한다. 이것은 일반적으로 스타필로코커스와 관련있다.
용어 "습진 피부염" 또는 "습진"은 일반적으로 사용되는 용어로서, 피부의 상위 층에서 나타나는 알레르기 병증 상태이다. 이 증상은 지속적이고 재발성 피부 발진과, 홍조, 가려움, 건조함 및 피부 부종이 특징이다.
용어 "단독"은 진피의 급성 스트렙토코커스 세균성 감염증으로 염증이 나타나며, 특징적으로 기저 지방 조직까지 확산된다.
용어 "다형 홍반"은 일반적으로 이전의 감염증 또는 약물 노출로 인해 후차적으로 나타나는, 피부 및 구강 점막의 표재성 미소 혈관계내 면역 컴플렉스의 증착에 의해 매개되는 것으로 보이는 미확인 병인으로 인한 피부 증상이다. 경증 형태는 일반적으로 약한 소양증, 분홍-붉은빛의 반점, 대칭적인 배열로 나타나며 사지에서 시작된다. 이것은 대체적으로 고전적인 "타겟 병변" 외양을 보이며, 연한 중심부 주위의 분홍-붉은색 고리 형태를 띤다.
용어 "홍색음선"은 갈색 껍질로 변하게 되는 분홍 패치 형상의 피부 질환이다. 이것은 박테리움 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)에 의해 발생된다.
용어 "홍색피부증"(또한, "박탈 피부염," "피부염 박탈증," 및 "레드 만 증후군(Red man syndrome)"이라 함)은 거의 전체 피부 표면에 작용하는 홍반과 박리를 동반하는 염증성 피부 질환이다.
용어 "모낭염"은 하나 이상의 털 모낭염의 염증을 지칭한다. 증상은 피부 어느 곳에서도 나타날 수 있다.
용어 "종기" (또는 "절양(boil)")는 모낭 감염에 의해 발생되는 피부 질환으로, 고름 및 사멸 조직이 국지적으로 축적된다.
용어 "농가진"은 표재성 박테리아의 피부 감염증이다. 이는 일차적으로 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 발병되며, 때로는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에 의해 발병된다.
용어 "포도 구균성 열상 피부 증후군"은 또한 신생아 천포창 또는 리터 질환이라고도 하며, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의해 발병하는 피부 증상이다.
용어 "트리코모나스증"은 질염의 일반적인 원인이 되는 감염증이다. 이것은 단세포성 원생동물 기생충인 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)에 의해 발병한다.
용어 "질증"(예컨대, 세균성 질증)은 질 감염증(질염)이다. 이것은 천연적으로 형성되는 박테리아 세균총의 불균형이나 효모(칸디다증) 또는 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)(트리코모나스증)의 존재로 인해 발병한다.
용어 "소낭 수포성 발진"은 박테리아, 바이러스, 전신 질환 또는 광이나 열 노출에 의해 발생되는 물집이 생기는 질환이다.
용어 "프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)"는, 피부 증상 여드름과 관련있는, 상대적으로 생장이 느리고, 전형적으로 내기성 혐기성 그람 양성 박테리아이다.
용어 "스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes )"는 그룹 A의 스트렙토코커스 감염증의 원인이며, 장쇄로 증식하는, 구형의 그람 양성 박테리아이다.
용어 "코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)"은 홍색음선과 관련있는 코리네박테리움 종을 의미한다.
용어 "스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)" (또한, 그룹 C의 스크렙토코커스라고도 함)는 베타-용혈성 그람 양성 스트렙토코커스이다.
용어 "스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi)" (그룹 C)는 말 디스템퍼(equine distemper)를 일으키는 구형의 그람 양성 박테리아이다. 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi) (그룹 C) 감염증은, 인간에서, 단독 및 소포염과 같은 피부 질환을 야기할 수 있다. 용어 "스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)" (그룹 G)는 단독 및 소포염과 같은 질환을 일으키는 구형의 그람 양성 박테리아이다.
용어 "가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis)"는 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis)가 단독 종인 그람 양성의 호기성 박테리아 속이다. 이것은 세균성 질증을 일으킬 수 있다.
용어 "트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)"는 트리코모나스증의 원인 물질인 기생성 편모 원생동물이다.
용어 "스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)"는 구형의 박테리아로, 사람의 코와 피부에서 자주 발견된다. 이것은 농가진, 종기, 모낭염 및 등창(carbuncle)과 같은 질환과 스타필로코커스 감염증의 가장 주된 요인이다.
용어 "칸디다 알비칸스(Candida albicans)"는 질 점막의 감염증인 칸디다 외음질염의 원인 진균(효모 형태)이다.
일 구현예에서, 프로구아닐은 하나 이상의 다른 활성 제제(하나 이상의 다른 제제는 경구 또는 국소 투여될 수 있음)와 조합하여 투여된다. 예컨대, 제제는 항생제, 항진균제, 항염증제, 항바이러스제 또는 항균제일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 구체적인 제제로는, 암피실린, 아지트로마이신, 막시트라신, 벤조일 퍼옥사이드, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 메트로니다졸, 미노사이클린, 모노사일신, 무피로신, 네오마이신, 니스타틴, 이미다졸, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 폴리믹신, 티니다졸 또는 반코마이신을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "암피실린"은 (2S, 5R, 6R)-6-[(8)-2-아미노-2-페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-t-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복시산이다.
용어 "아지트로마이신"은 매크롤라이드 항생제의 서브클래스인 아잘리드이다. 아지트로마이신은 에리트로마이신으로부터 파생된 항생제이지만, 메틸-치환된 질소 원자가 락톤 고리에 통합되어 15원성 락톤 고리를 형성한다는 점에서, 에리트로마이신과는 화학적으로 상이하다. 아지트로마이신의 명칭은 아잔-치환 및 에리트로마이신으로부터 유래된다. 이의 공식적인 화학 명칭은 (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14S)-11-((2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-하이드록시-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-에틸-3,4,10-트리하이드록시-13-((2S,4R,5S)-5-하이드록시-4-메톡시-4-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)- 3,5,6,8,10,12,14-헵타메틸-1-옥사-6-아자사이클로펜타데칸-15-온이다.
용어 "박시트락신"은 바실러스 섭틸리스 바르 트라시(Bacillus subtilis var Tracy) 간균 그룹의 유기체에 의해 생산되는 동족의 환형 폴리펩타이드 혼합물이다. 이의 IUPAC 명칭은 (4R)-4-[(2S)-2-({2-[(1S)-1-아미노-2-메틸부틸]- 4,5-디하이드로-1,3-티아졸-5-일}포름아미도)-4-메틸펜타아미도]-4-{[(1S)-1-{[(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S)-18-(3-아미노프로필)-12-벤질-15-(부탄-2-일)-3-(카르바모일메틸)-6-(카르복시메틸)-9-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥소-1,4,7,10,13,16,19-헵타아자사이클로펜타코산-21-일]카르바모일}-2-메틸부틸]카르바모일}부탄산이다.
용어 "벤조일 퍼옥사이드"는 유기 퍼옥사이드 계열의 화합물이다. 이것은 2개의 벤조일기(벤조산의 카르복실산기에서 수소가 벤조일기)가 퍼옥사이드기로 연결된 것이다. 구조식은 C6H5-COO-OOC-C6H5, PhCO-O-O-COPh 및 (PhCO)2O2이다. 이 화합물은 보통 Bz2O2로 간략하게 표시된다. 일 구현예에서, 프로구아닐과 벤조일 퍼옥사이드의 조합을 투여하여 여드름을 치료하거나 또는 여드름 치료용 키트에 제공된다.
용어 "클라리트로마이신"은 매크롤라이드 항생제를 의미한다. 이의 화학명은 (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14S)-6-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-하이드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시}-14-에틸-12,13-디하이드록시-4-{[(2R, 4S, 5S, 6S)-5-하이드록시-4-메톡시-4,6-디메틸옥산-2-일]옥시}-7-메톡시-3, 5, 7, 9, 11, 13-헥사메틸-1-옥사사이클로테트라데칸-2,10-디온이다.
용어 "클린다마이신"은 (2S,4R)-N-{2-클로로-1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(메틸설파닐)옥산-2-일]프로필}-1-메틸-4-프로필피롤리딘-2-카르복스아미드이다.
용어 "독시사이클린"은 테트라사이클린 항생제 그룹에 속한다. 이의 IUPAC 명칭은 4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(디메틸아미노)-3,5,10,12,12a-펜타하이드록시-6-메틸-1,11-디옥소-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로테트라센-2-카르복스아미드이다.
용어 "에리트로마이신"은 예전에는 스트렙토마이세스 에리트라에우스(Streptomyces erythraeus)라고 알려진, 방선균 사카로폴리스포라 에리트레아(Saccharopolyspora erythraea) 균주를 지칭한다. 이의 IUPAC 명칭은 (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-하이드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시}-14-에틸-7,12,13-트리하이드록시-4-{[(2R, 4R, 5S, 6S)-5-하이드록시-4-메톡시-4,6-디메틸옥산-2-일]옥시}-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-1-옥사사이클로테트라데칸-2,10-디온이다.
용어 "메트로니다졸"은 2-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올이다.
용어 "미노사이클린" 하이드로클로라이드는, 또한 미노사이클린이라고도 하며, 광범위한 영역의 테트라사이클린 항생제를 지칭한다. 이의 IUPAC 명칭은 (4S,4aS,5aR,12aS,Z)-2-[아미노-(하이드록시)-메틸렌]-4,7-비스(디메틸아미노)-10,11,12a-트리하이드록시-4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센-1,3,12(2H,4H,12aH)-트리온이다.
용어 "무피로신"은 처음에 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) NCIMB 10586로부터 분리된 항생제이다. 이의 IUPAC 명칭은 9-[(E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-[[(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-하이드록시부탄-2-일]옥시란-2-일]메틸]옥산-2-일]-3-메틸부트-2-에노일]옥시노난산이다.
용어 "네오마이신"은 아미노글리코사이드 항생제이다. 이의 IUPAC 명칭은 (1R,2R,3S,4R,6S)-4,6-디아미노-2-{[3-O-(2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실)-베타-D-리보푸라노실]옥시}-3-하이드록시사이클로헥실 2,6-디아미노-2,6-디데옥시-알파-D-글루코피라노시드이다.
용어 "나프실린"은 페니실린 클래스의 베타-락탐 항생제이다. 이의 IUPAC 명칭은 (2S,5R,6R)-6-[(2-에톡시-1-나프토일)아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복시산이다.
용어 "옥사실린"은 페니실린 클래스의 일련의 베타-락탐 항생제이다. 이의 IUPAC 명칭은 (2S,5R,6R)-3,3-디메틸-6-[(5-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸-4-카르보닐)아미노]-7-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카르복시산이다.
용어 "페니실린" (때로는 PCN 또는 pen으로 약칭됨)은 페니실리움 진균으로부터 유래된 항생제 군이다. 이는, R이 가변기인 하기 구조로 표시된다.
Figure pct00002
용어 "폴리믹신"은 항생제이며, 일반 구조는 긴 소수성 꼬리를 가지고 있는 환형 펩타이드로 구성된다. 이것은 그람 양성 박테리아인 바실러스 폴리믹사(Bacillus polymyxa)에서 생산된다. 폴리믹신 항생제의 2가지 예를 아래에 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
폴리믹신 E 폴리믹신 B 설페이트
용어 "티니다졸"은 원생 동물 감염증에 대해 사용되는 항-기생충 약물이다. 이의 IUPAC 명칭은 1-(2-에틸설포닐에틸)-2-메틸-5-니트로-이미다졸이다.
용어 "반코마이신"은 그람 양성 박테리아에 의해 발생되는 감염을 예방 및 치료하는데 사용하는 글리코펩타이드 항생제이다. 이의 IUPAC 명칭은 (1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)-48-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3-{[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-하이드록시-4,6-디메틸옥산-2-일]옥시}-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)-옥산-2-일]옥시}-22-(카르바모일메틸)-5,15-디클로로-2,18,32,35,37-펜타하이드록시-19-[(2R)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜타아미도]-20,23,26,42,44-펜타옥소-7,13-디옥사-21,24,27,41,43-펜타아자-옥타사이클로-[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]-펜타콘타-3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49-펜타데카엔-40-카르복시산이다.
본 명세서에 사용되는 모든 그외 용어와 표현들은 당업자들에게 이해되는 통상적인 의미를 가진다. 이러한 통상적인 의미는 Hawley's Condensed Chemical Dictionary 11th Edition, by Sax and Lewis, Van Nostrand Reinhold, New York, N.Y., 1987; The Merck Index, 11th Edition, Merck & Co., Rahway N.J. 1989; The Physician's Desk Reference (PDR), 2001 Edition, Medical Economics Company, Montvale, N.J.; 및 Stedman's Medical Dictionary, 25th Edition, Williams & Wilkens, Baltimore, Md., 1990와 같은, 기술 사전을 참조하여 알 수 있다.
국소 프로구아닐 조성물 및 제형:
프로구아닐을 포함하는 국소 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물로서 피부나 점막에 적용하기 적합한 제품의 경도와 감도 특징을 보일 수 있다.
프로구아닐을 포함하는 피부 또는 국소 제품에서, 용매화 매질인 용매 또는 용매 블랜드는 용액, 스프레이, 농축물, 젤리, 연고, 액체, 오일 린스 또는 그외 당해 기술 분야의 당업자에게 이용가능한 유사한 약제학적 투약 형태로 적용될 수 있다. 프로구아닐이 충분히 용해되지 않거나, 추가적인 활성 제제나 부형제가 고체로서 분산되는 경우, 투약 형태는 현탁액, 스프레이 현탁액, 페이스트, 경고제, 습포제 또는 산제일 수 있다. 추진제가 사용되는 경우, 제품은 에어로졸, 에어로졸 폼, 에어로졸 스프레이 또는 에어로졸 분말일 수 있다. 후면 필름이 저장소 또는 약물-함유(in)-접착 패치 기술과 함께 사용되는 경우, 투약 형태는 수동 패치 또는 서방성 패치이다. 전기적으로 조절되는 서방성 패치의 일 예는 피부를 통과하여 전기 전위 구배를 형성할 수 있는 패치이다. 액체 제품이 첨가된 스폰지 또는 패드는, 스폰지, 직물 또는 가제(피부에 약물을 적용하기 위해 사용하는 작고 평평한 흡착 패드) 투약 형태의 일 예이다.
프로구아닐 함유 조성물의 경도는 자유 유동성 액체일 수 있다. 이러한 경도는, 신속하게 피부에 발리게 하고 용이하게 적용할 수 있게 한다. 다른 구현예로, 조성물의 농도는 딱딱하거나 단단한 반고형으로 다양할 수 있다. 딱딱한 경도는, 프로구아닐 함유성 조성물을 피부 또는 점막의 제한된 부위에 두껍게 적용하는데 적용할 수 있다. 에어로졸 폼 또는 스프레이는 피부에 보다 가벼운 느낌이지만, 패치는 접착제로 코팅된 후면 필름으로 보다 뻣뻣한 느낌을 줄 것이다. 다양한 성분을 조절하면서, 조성물을 의도한 증상에 대해 프로구아닐을 전달하는데 최적의 경도와 감각을 보이도록 제형화할 수 있다.
피부 또는 국소 제품의 경우, 일반적인 에멀젼은 수중유 에멀젼 및 유중수 에멀젼이다. 전자의 경우, 오일상은 연속적인 수상 중에 분산된 내부 상이다. 후자의 경우, 오일 상이 연속적인 상일 수 있다. 보다 복잡한 에멀젼 시스템도 기술되어 있으며 피부 제품으로서 제형화된다. 수중유중수 에멀젼과 다른 복잡한 조합은 비혼화성 상들 간에 형성될 수 있다. 에멀젼으로서 국소 적용되는 피부 제품은 일반적으로 크림 또는 로션이다. 본원에 기술된 국소 프로구아닐 조성물은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제형화될 수 있다.
다수의 국소 에멀젼제는, 내부 오일 상에 실온에서 고체인 오일성 또는 지방 부형제가 포함되어 있어, 액체내 액체(liquid-in-liquid) 분산으로서 에멀젼을 정의하는데 혼란을 가중시킨다. 이러한 점은, 제조 시점에, 오일 상이 가열되거나 액체가 되게 조작될 수 있기 때문에 에멀젼이 액체내 액체 분산인 것으로 이해하면 명확해진다.
국소 에멀젼의 오일 상에는 서로 혼화가능하거나 상용가능하지만 물에 혼화 또는 용해되지 않거나 매우 낮은 수준으로 혼화 또는 용해되는, 오일성 또는 지방성 물질이 포함될 수 있다. 다수의 오일 상 부형제들이 표준 온도에서 고체이기 때문에, 혼화성은 일반적으로 부형제를 액체 상태에서 평가한다.
일 구현예에서, 국소 조성물의 총 중량에 상대적인 중량에 따른 성분의 농도는 다음과 같다:
a) 프로구아닐은 국소 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 8 중량% 또는 예컨대 국소 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%이며, 구현예로 국소 조성물에 대한 중량%는 1, 2, 5 및 7.5이다.
b) 용매화 매질은 국소 조성물의 0.5 중량% 내지 약 99 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 국소 조성물의 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 범위일 수 있다.
c) 유화제 시스템은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 30 중량%, 국소 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 국소 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 범위일 수 있다.
d) 오일 상은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 75 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 국소 조성물의 약 2 중량% 내지 약 40 중량%의 범위일 수 있다.
e) 물은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 99 중량%, 약 0 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 국소 조성물의 약 0 내지 약 35 중량%의 범위일 수 있다.
f) 부형제, 젤화제 또는 증점제는 국소 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 국소 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 3 중량%의 범위일 수 있다.
구성 성분들은 총합하면 100 중량%이다. 각각의 구성 성분들 a) 및 b)는 c), d), e) 및 f) 성분들 중 하나 이상과 함께 포함될 수 있다. c) - f)의 4가지 성분들 각각은 지정된 성분 카테고리에 해당되는 한가지 이상의 개별 성분들로 구성될 수 있다.
전형적인 국소 조성물의 제형에는 하기 성분들이 포함된다:
a) 전체 조성물의 약 0.5　wt% 내지 약 99 wt%의 용매화 매질,
b) 전체 조성물의 약 0　wt% 내지 약 30 wt%의 유화제 시스템,
c) 전체 조성물의 약 0　wt% 내지 약 70 wt%의 오일 상 성분,
d) 전체 조성물의 약 0 wt% 내지 약 99　wt%의 물, 및
e) 전*체 조성물의 약 0.05 wt% 내지 약 10 wt%의 젤화제 또는 증점제.
프로구아닐 :
본 발명에서, 프로구아닐의 농도는, 국소 조성물에 유효한 항세균제, 항원생동물제, 또는 항진균제, 및/또는 항염증 특성을 제공하는 임의의 함량일 수 있다. 특히, 국소 조성물내 프로구아닐의 농도는 국소 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 범위일 수 있다. 이 농도는 국소 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 8 중량%, 또는 국소 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 프로구아닐 농도는 국소 조성물의 1, 2, 5 및 7.5 중량%일 수 있다.
a) 용매화 매질:
용매화 매질은, 물에 적당히 용해되는 수준 내지 혼화되는 수준으로, 혼화성 용매화 매질 및 물과 조합하여, 프로구아닐을 용해하거나 또는 프로구아닐을 용해시킬 수 있는, 유기 용매일 수 있다.
다른 구현예에서, 즉, 용매화 매질만으로서의 유기 용매 또는 용매의 사용, 또는 유기 용매 또는 용매와의 물 조합의 사용은, 국소 조성물에 프로구아닐이 완전하게 용해되게 한다. 그러나, 용매화 매질로서만 사용되는 유기 용매의 양 또는 물과 용매화 매질의 조합내의 유기 용매의 농도는, 또한, 국소 조성물내에 프로구아닐이 일부 용해되게 할 수 있다. 후자인 경우, 용매화 매질이나 조합에 용해되지 않은 프로구아닐 일부는 국소 조성물 중의 미립자 또는 미소화된 입자의 분산으로서 현탁될 수 있다. 다른 구현예로, 용해되지 않은 프로구아닐 부분은 결정 프로구아닐의 분산으로서 현탁될 수 있다. 프로구아닐의 현탁된 입자 크기는 구아닐 원료의 제조에 의해 또는 국소 조성물이 혼합되는 방식에 의해 조절할 수 있다. 현탁된 입자의 크기는 약 10 ㎛ 미만(미립자 또는 미소화된 입자)에서부터 약 100 ㎛ 보다 큰 감지할 수 있는 입자 범위일 수 있다. 유화 시스템은 이러한 분산을 유지하는데 관여한다. 다른 예로, 용해되지 않은 프로구아닐 일부분은, 용매화 매질, 오일상 및 유화 시스템의 조합으로 제조하였을 때, 국소 조성물의 오일 상에 용해될 수도 있다.
프로구아닐의 일부 용해는 다수의 제형화 고안들 중 임의의 한가지 이상의 고안의 결과일 수 있다. 첫째, 프로구아닐이 보다 적은 양으로 완전히 용해되더라도, 유기 용매는 프로구아닐을 용매화 매질에 바람직한 농도로 완전히 용해시킬 수 없다. 두번째로, 오일 상의 부피가 용매화 매질에 용해되지 않은 프로구아닐의 일부분을 용해시키는데 충분하지 않을 수 있다. 셋째, 국소 조성물의 조성은, 오일 상, 유화 시스템 및 용매화 매질의 상호작용으로 인해, 용매화 매질내 프로구아닐의 용해도를 낮출 수 있다.
본 발명의 일 특정 구현예에서, 용매화 매질 및 국소 조성물 중의 프로구아닐의 용해 특징에도 불구하고, 프로구아닐 및 유기 용매의 양은 순 유기 용매에 프로구아닐을 완전하게 용해시키도록 선정된다. 프로구아닐이 유기 용매에 완전하게 용해될 수도 있지만, 이후의 국소 조성물 제조시 프로구아닐이 일부 석출될 수도 있거나 또는 완전히 용해된 상태로 유지될 수도 있다. 2가지 가능성 모두 본 발명에 포함된다.
용매화 매질은 낮은 용해성(예, 수용성 2 중량% 내지 10 중량%) - 물에 완전히 혼화되는 수준의 수용해도 범위를 보이는 유기 용매일 수 있다. 용매화 매질은 적어도 부분적으로 프로구아닐을 용해시켜 완전히 용해시킬 수 있다. 물을 용매화 매질과 조합하는 경우, 이러한 조합 역시 프로구아닐을 적어도 부분적으로 용해시켜 완전히 용해시킬 수 있다. 다른 측면으로, 용매화 매질 또는 용매화 매질 + 물은 프로구아닐을 안정한 용액 또는 분산액으로서 용해 또는 분산시킨다. 단독으로 또는 물과 조합하여 용매화 매질로서 작용하는 구체적인 유기 용매로는 폴리글리콜, 폴리올, 폴리글리콜 에테르, 폴리올 디에테르, 폴리글리콜 모노에테르, 폴리올 모노에테르, 또는 이의 조합이 있다.
국소 조성물의 총 중량에 대한 유기 용매로서의 용매화 매질 단독의 농도는 국소 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 99 중량%의 범위이다. 용매화 매질의 농도는 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있다. 또한, 용매화 매질의 농도는, 국소 조성물의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%일 수 있다.
물을 유기 용매 또는 용매들과 용매화 매질로서 조합하는 경우, 물 + 용매화 매질의 중량에 대한 용매화 매질의 농도는 약 0.005 중량% 내지 약 98 중량%의 범위이다. 이러한 예에서, 구성 성분은 용기 용매이거나 또는 용매들과 물이다.
에멀젼내 유기 용매의 농도는, 바람직한 프로구아닐의 농도, 용매화 매질에 대한 프로구아닐의 용해도 및 국소 조성물에 프로구아닐이 용해되는 바람직한 수준에 따라 변경될 것이다. 일부 유기 용매에 대한 프로구아닐의 용해도는 용액의 30 중량%를 초과한다. 이의 다른 유기 용매에 대한 용해도는 1 중량% 미만일 수 있다. 적합한 국소 조성물은 유효량의 프로구아닐을 용해시키도록 계산된 유기 용매를 이용하여 제형화할 수 있다. 또한, 2종 이상의 유기 용매의 농도 및 비율은 프로구아닐에 대한 상승적인 용해도에 따라 최적 효과를 보이도록 선택될 수 있다.
용매화 매질로 사용하기 적합하며, 물에 일부 용해 내지는 혼화되는, 유기 용매는, 다수의 광범위한 그룹들로 분류할 수 있다. 한가지 그룹은 글리콜 에테르이다. 글리콜 에테르는 하나 이상의 글리콜과 하나 이상의 저급 알킬 알코올로 형성된 에테르이다. 일 구현예에서, 글리콜은 에틸렌 글리콜, 프로피렌 글리콜, 또는 부틸렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜 중에서 선택된다. 글리콜 에테르의 에테르 부분은 C1 - C6 알코올과 같은 저급 알킬 알코올의 라디칼이다. 다른 구현예에서, 에테르 부분 알코올은 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 또는 이소부틸 알코올 중에서 선택된다. 글리콜 에테르는 일반식 CxHyOz로 표시되는데, 이때 x는 4 - 10이고, y는 약 10 - 22이고, z는 2 - 5이다. 본 발명에서, 글리콜 에테르는, 물에 용해되거나 물과 혼화가능하며, 분자식 C4 - 약 C10의 범위이다. 글리콜 에테르는 글리콜 디에테르 또는 글리콜 모노에테르일 수 있다. 일 구현예에서, 글리콜 에테르는 글리콜 모노에테르이다.
에틸렌 글리콜 에테르로 분류되는 글리콜 에테르의 예는, 에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르(프로폭시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르(부톡시에탄올), 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(메톡시디글리콜), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(에톡시디글리콜), 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르(부톡시-디글리콜), 디에틸렌 글리콜 모노이소프로필 에테르(이소프로필디글리콜), 및 디에틸렌 글리콜 모노이소부틸 에테르(이소부틸 디글리콜)이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 용매화 매질ㄹ은 에톡시디글리콜이다. 다른 구현예에서, 용매화 매질은 부톡시디글리콜이다.
프로필렌 글리콜 에테르로 분류되는 글리콜 에테르로는, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(PPG-2 메틸 에테르), 트리프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르(PPG-3 메틸 에테르), 프로필렌 글리콜 n-프로필 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-프로필 에테르(PPG-2 프로필 에테르), 프로필렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노부틸 에테르(PPG-2 부틸 에테르), 프로필렌 글리콜 모노이소부틸 에테르, 및 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르가 있다.
사용가능한 유기 용매의 제2 그룹은 디올로 분류되는 화합물을 포함한다. 디올은 2개의 하이드록시기를 가진 유기 화합물로서, 하이드록시기들은 동일 탄소에 결합되어 있지 않다. 전술한 에테르 글리콜도 2개의 하이드록시기도 포함될 수 있으므로, 이것 역시 디올로 분류될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사용에 적합한 디올로는 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로판디올, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이소펜틸디올이 있다.
적절한 수준의 수용해도 내지는 물과 혼화가능한 수준의 사용하기 적합한 추가적인 유기 용매로는, 식 C1 - C10의 모노 알코올류와 이의 에스테르가 있으며, 예컨대 디메틸 이소소르바이드(isosorbide), 벤질 알코올, 트리아세틴, 디아세틴, 에탄올, 부틸 알코올, 부틸 알코올, 프로필렌 카보네이트, 부틸렌 카보네이트, 에톡시디글리콜 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 에톡시디글리콜 아세테이트 및 이소프로필 알코올을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 적합한 유기 용매 그룹으로는 분자량 약 700 이하의 에틸렌 폴리머들이 있다. INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) 분류에 따라, 이러한 화합물들은 PEG-4 내지 PEG-16으로 알려져 있다.
말단이 알킬기인 에틸렌 글리콜 폴리머들은 폴리 글리콜 에테르라고 한다. 말단에 하나의 알킬기가 있는 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌글리콜 모노에테르라고 한다. 이러한 것들 중 가장 일반적인 것은 1개의 반응기를 가진 메틸 에테르 PEG, (메톡시폴리(에틸렌 글리콜)), 약칭하여 mPEG이다.
b) 유화제 시스템:
일부 구현예들에서, 국소 조성물은, 유화제 시스템에 포함된 경우 물리적으로 안정한 상태가 될 수 있는, 극성 상과 오일 상을 포함할 수 있다. 유화제 시스템은, 존재하는 경우, 하나 이상의 지방 알코올과 계면활성제를 포함한다. 이러한 지방 알코올과 계면활성제의 조합은 자가-유상화될 수 있으며, 다른 지방 또는 오일성 화합물과 프로구아닐을 용매화 매질이 포함된 에멀젼으로 분산시키는 유화제로서 작용할 수 있다.
유화제 시스템은 이온성 특징과 비이온성 특징 2가지를 포함하여, 국소 조성물을 안정화시키고 프로구아닐의 분리를 방지한다. 일 구현예에서, 이온성 특징들은 음이온성 특징들이다. 이러한 특징들의 조합은, 계면활성제와 포화 및/또는 불포화 지방 알코올의 혼합물에 의해 달성될 수 있다. 특히 C10 - C24 포화 및/또는 불포화 지방 알코올과, C8 - C24 포화 및/또는 불포화 지방 알코올 포스페이트 에스테르 또는 디에스테르, C8 - C24 포화 및/또는 불포화 지방 알코올 설페이트 에스테르 또는 디에스테르, C8 - C24 포화 및/또는 불포화 지방 알코올 카보네이트 에스테르 또는 디에스테르, 뿐만 아니라 이들 포화 및/또는 불포화 지방 알코올 포스페이트, 설페이트 및/또는 카보네이트 에스테르의 유도체들 중 임의의 하나 이상의 블랜드는 본 발명의 유화제 시스템으로서 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 유화제 시스템은 C12 - C18 지방 알코올, C12 - C18 지방 알코올의 포스페이트 디에스테르 및 불포화된 C12 - C18 지방 알코올의 포스페이트 모노에스테르의 조합이다.
본 발명에서, 유화제 시스템의 계면활성제 부분은 비이온성, 음이온성 및/또는 양이온성 계면활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 유화제 시스템의 계면활성제 부분은 비이온성 또는 음이온성 계면활성제이다. 예컨대, 유화제 시스템의 계면활성제 부분은 비이온성 계면활성제이다.
비이온성 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대,　폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 소르비탄 에스테르, 예컨대,　소르비탄 스테아레이트 및 소르비탄 세스퀴올레이트; 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대,　PEG-4 디올레이트 및 PEG-20 팔미테이트; 폴리옥시에틸렌 에테르, 예컨대,　세테스-20, 라우레스-4, 및 스테아레스-10; 폴리옥시에틸렌 알콕시화된 알코올류, 예컨대,　PEG-40 수소화된 캐스터 오일 및 PEG-5 라놀린; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 예컨대,　폴록사머 217 및 폴록사머 237; 폴리옥시에틸렌 페놀 에테르, 예컨대,　노녹시놀 10 중에서 선택되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 지방 알코올의 설페이트, 포스페이트 및 카보네이트 모노, 디, 및 트리 에스테르도 비이온성 계면활성제 그룹에 포함된다.
사용하기 적합한 음이온성 계면활성제로는 황산화된 고급 일차 지방족 알코올의 소듐 및 포타슘 염이 있다. 그 예로는, 소듐 카프릴릴 설포네이트, 소듐 세틸 설페이트, 소듐 세테아릴 설페이트, 소듐 데실 설페이트, 소듐 ㄹ라우릴 설페이트, 소듐 미리스틸 설페이트, 소듐 올레일 설페이트, 소듐 옥틸 설페이트, 소듐 트리데실 설페이트, 및 포타슘 라우릴 설페이트를 포함한다.
상용가능한 음이온성 계면활성제의 두번째 그룹은 황산화된 에폭시화 지방 알코올의 소듐 염으로서 기개된 것이다. 그 예로는, 소듐 데세스 설페이트, 소듐 미레스 설페이트, 소듐 라우레스 설페이트, 소듐 라네스 설페이트 및 소듐 트리데세스 설페이트를 포함한다. 일반적인 음이온성 계면활성제의 다른 그룹은, 인산기를 가진 에스테르를 형성하는 폴리옥시에텔렌 에테르 계면활성제의 염이다. 그 예로는, 소듐 C13 -15　파레스-8 부틸 포스페이트, 소듐 디세테아레스-10 포스페이트, 소듐 디올레스-8 포스페이트, 소듐 올레스-7 포스페이트 및 소듐 스테아레스-4 포스페이트를 포함한다. 설페이트, 카르복실레이트 또는 타르트레이트에 의해 포스페이트를 치환시킨, 유사한 계면활성제 그룹들을 만들 수 있다.
전술한 음이온성 계면활성제들 모두, 양이온, 지방 앙코올, 에폭시화된 체인 또는 복합체 음이온의 단순 치환으로 비슷한 계면활성제의 막대한 어레이를 만들 수 있다. 이는 가능성 있는 제제를 설명하기 위한 의도이며, 에멀젼 시스템에 사용하기 적합한 계면활성제 범위를 제한하고자 하거나 한정된 리스트를 의미하는 것이 아니다.
유화제로 사용하기 적합한 계면활성제의 3번째 그룹은 양이온성 계면활성제이다. 이러한 기능에 적합한 양이온성 계면활성제의 주요 기는 4급 암모늄 염으로부터 형성된다. 그 예로는, 베헨트리모늄 메토설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리모늄 클로라이드, 세트리모늄 메토설페이트,디세틸디모늄 클로라이드, 디스테아릴디모늄 클로라이드, 라피륨 클로라이드, 라우랄코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 및 PEG-3 디스테아로일아미도에틸모늄 메토설페이트, 쿼터늄-24(데실 디메틸 옥틸 암모늄 클로라이드)를 포함한다.
적합한 설페이트를 유화제 시스템에 개별 혼입하거나 또는 본 발명에 따른 유화제 시스템의 형성을 허용하기 위해 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.
계면활성제는 국소 조성물의 유화제 시스템을 형성하기 위해 지방 알코올과 혼합될 수 있다. 이러한 블랜드는 하나 이상의 지방알코올과 하나 이상의 계면활성제의 상승적인 조합일 수 있다. 계면활성제는 음이온 및/또는 비이온성일 수 있다. 지방 알코올/계면활성제 블랜드는 자가-유화성일 수 있으며, 또한 다른 오일 상 성분에 유화제로서 작용할 수도 있다.
매우 다양한 지방 알코올과 계면활성제의 시판 블랜드들을 사용할 수 있다. Croda, Inc. (Edison, NJ)에서는 유화 Wax N.F.를 상표 Polawax® 및 Polawax®A-31로 제조하고 있다. 또한, Croda는 상표 Cosmowax®로 세테아릴 알코올과 세테아레스-20의 블랜드 시리즈를 공급하고 있다. Croda는 또한 음이온성의 자기-유화 왁스, Crodafos®를 제조하고 있다. CES는 세테아릴 알코올, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 블랜드이다.
유화제 시스템으로서 Crodafos® CES의 농도 범위는 1 내지 20 중량%이며, 보다 구체적인 범위는 4 내지 12 중량%이다.
Gattefosse (Paramus, NJ)에서도 적합한 블랜드 다수를 제조하고 있다. Gattefosse 사의 Emulcire 61®은 세틸 알코올, 세테스-20, 스테아레스-20의 블랜드이다. 마찬가지로, 유용한 제형은, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트, PEG-75 스테아레이트, 세테스-20, 및 스테아레스-20의 블랜드인 Gattefosse의 Emulium Delta®을 포함한다. Emulium Delta®의 구체적인 농도는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%이다.
다른 구현예에서, 유화 시스템은 알릴펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산의 코폴리머 중에서 선택된다. 이러한 유화제에 대한 INCI 명칭은 아크릴레이트/C10 -30 알킬 알킬레이트 크로스폴리머이다. 국립 처방 모노그래프에 따르면 이러한 물질은 명칭 카보머 코폴리머이다. 이들 물질들은 상표 Pemulen TR-1™ and Pemulen TR-2™로 Lubrizol Corporation (Wickliffe, OH)사에서 판매하고 있다. 이들 제제는 유화 시스템으로서 단독으로 사용되거나, 또는 본 발명의 유화 시스템을 형성하기 위해 계면활성제 또는 계면활성제들과 조합하여 사용할 수 있다.
에멀젼의 오일 상 성분들이 프로구아닐을 용해시키는 액상 유기 화합물을 구성할 수 있지만, 추가적인 오일 상 성분들을 혼합하여 다양한 에멀젼 제품을 제공할 수 있다. 국소 제형 분야에서 이해되는 바와 같이, 이러한 부형제들로는 다양한 오일, 왁스, 에몰리언트, 증점제, 폐색제(occlusive) 및 피부-컨디셔닝제를 포함할 수 있다. 오일 상 부형제로는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 팔미테이트, 세틸 시트레이트, 화이트 왁스, 화이트 페트롤라툼, 파라핀, 미세결정 왁스, 스테아릴 시트레이트, 에톡시디글리콜 베헤네이트, 스테아릴 디메티콘, 미리스틸 미리스테이트, 세틸 에스레트 왁스, 디메티코놀 스테아레이트, 옥틸 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 오조케라이드 왁스 및 시어 버터를 포함한다.
부형제 뿐만 아니라 다른 첨가제들, 추진제, 후면 필름, 점착제, 패드 및 착색제들 역시 용매화 매질에 추가적인 화합물로서 포함될 수 있다. 국소 조성물의 각각의 성분들은 구성 성분 품목에 해당되는 하나 이상의 개별 화합물들로 구성될 수 있다. 이들 성분들로 구성된 최종 제형들은 Bushse et. al. (International Journal of Pharmaceutics, 295 (2005), 101-112)에 명시된 바와 같이, 크림, 로션, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 현탁액 또는 페이스트 투약 형태일 것이다. 다른 구현예로, 이들 성분들로 구성된 최종 제형은, CDER 데이타 스탠다드 매뉴얼에 명시된 바와 같이, 에어로졸, 에어로졸 폼, 정량 에어로졸, 에어로졸 분말, 에어로졸 스프레이, 의류, 농축물, 젤리, 도포제, 립스틱, 액체, 오일, 패치, 서방형 패치, 전기적으로 조절되는 서방성 패치, 경고제, 습포제, 산제, 린스, 고약, 샴푸, 샴푸 현탁제, 스폰지, 스프레이, 정량 스프레이, 스프레이 현탁제, 스틱, 스왑 또는 팅크제 투약 형태일 수 있다.
전술한 바와 같이, 유화제 시스템은 예컨대 약 0% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 25%, 예컨대 약 5% 내지 약 20%의 범위일 수 있다.
c) 오일 상 성분:
일부 구현예에서, 국소 조성물은 오일 상 성분을 포함한다. 상기 오일 상 성분은 상피 및 표피와 같은 피부 층을 부드럽게 하고 수분을 제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 유기성, 소수성 물질을 포함한다. 왁스, 오일, 지방산, 폴리올 및 에스테르화된 지방산이 오일 상 성분의 일부 예이다.
국소 조성물의 오일 상 성분은 프로구아닐을 용해시킬 일반적인 화합물 클래스를 포함할 수 있다. 이들은 프로구아닐에 대한 용매화 매질을 구성하진 않더라도, 국소 조성물의 2가지 상에서 프로구아닐을 완전히 또는 추가적으로 용해시킬 수 있다. 이러한 화합물들은 유기 용매 및 물의 조합이나 또는 유기 용매에 용해되지 않는 액체를 포함하거나, 또는 유기 용매나 사용하는 것으로 선택된 농도로의 물과의 조합에서 충분하지 않은 용해도를 보인다. 이들 화합물들 대부분은 물 및/또는 유기 용매와 조합하여 에멀젼을 형성할 수 있는 오일 액체이다. 이들 화합물이 오일 상 성분으로서 선택되는 경우, 프로구아닐 용해성으로 선택된다. 또한, 이는 에멀젼의 전체 오일 상을 구성할 수 있다.
프로구아닐을 더욱 용해시키기 위한 이들 오일 상 화합물에 대한 광범위한 그룹에는 디카르복시산, 예컨대 옥살산, 숙신산, 말레산, 글루타르산, 아디프산, 세박산과, 알킬 알코올, 예컨대 이소프로필 알코올, 이소부틸 알코올, 부틸 알코올, 에틸 알코올, 헥실 알코올, 이소데실 알코올, 이소노닐 알코올, 에틸헥실 알코올 및 프로필 알코올 사이에 형성되는 디-에스테르가 포함된다. 일반적인 예는, 디에틸 세박케이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 세박케이트, 디에틸 숙시네이트 및 디프로필 아디페이트이다.
이러한 오일 상 화합물의 두번째 그룹은 모노카르복시산과 알킬 또는 아르알킬 알코올 사이에 형성된 모노-에스테르를 포함한다. 모노산의 예로는 팔미트산, 라우르산, 올레산, 미리스트산, 이소스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀레산 및 벤조산이 있다. 알킬 또는 아르알킬 알코올의 예로는 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 이소부틸 알코올, 2-에틸헥실 알코올, 이소데실 알코올 또는 벤질 알코올이 있다. 일반적인 예로는 에틸 올레이트, 에틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소부틸 팔미테이트, 벤질 벤조에이트 및 옥틸 팔미테이트가 있다.
다수의 이들 화합물 및 유사한 에스테르 화합물들은 Croda (Oleochemicals) 사에서 일반 상표명 Crodamol으로, Noveon Division of Lubrizol (Wickliffe, OH) 사에서 일반 상표명 Schercemol으로 판매되고 있다.
에멀젼의 오일 상을 구성할 수 있는 추가적인 화합물은 오일산, 올레일 알코올, 올레일 올레이트, 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로피러렌 글리콜 디펠라르고네이트, 미리스틸 미시스테이트, 미리스틸 락테이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 에톡시디글리콜 올레이트, 옥틸도데카놀, 비스아볼롤 및 이소스테아르산을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
2가지가 적어도 어느 정도 혼화될 수 있는 유기 용매와 오일 상 성분의 조합을 선택하는 것이 특히 흥미롭다. 이러한 조합은 일부 수용성 유기 용매와 일부 수 불용성 유기 액체 간에 보여지는 혼화성에 의해 설명된다. 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 에톡시디글리콜 올레이트와 같은 다수의 오일 상 화합물들은 물과 혼화되진 않지만 수용성 유기 용매와 균질적인 용액을 형성하게 될 것이다. 물을 사용하지 않고 다수의 오일 상 액체의 용매로서 작용하여 균질적인 혼합물을 형성하게 되는, 물에 혼화가능한 모든 액체의 예는 에톡시디글리콜, 부톡시디글리콜 및 디메틸 이소소르비드이다.
일부 구체적인 구현예에서, 용매화 매질을 구성하는 유기 용매와 오일 상 간의 전술한 물질적인 혼화성은, 국소 조성물의 오일 상의 유기 액체 및 극성 상의 유기 용매를 물 사용없이 조합시켜 프로구아닐에 대한 균질적인 용매 혼합물을 형성할 수 있는, 제형을 선택할 수 있게 한다.
전술한 바와 같이, 오일 상은 국소 조성물의 0중량% 내지 약 75 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 45 중량% 또는 약 2 중량% 내지 약 40 중량%의 범위일 수 있다.
d) 수 상:
일부 구현예에서, 국소 조성물은 수 상을 포함한다. 국소 또는 피부 제품은, 수상 또는 수계 상에 다량의 물을 포함하며, 대체로 물에 용해, 혼화 또는 분산되는, 다양한 액체 또는 고체를 추가적으로 포함할 수 있다.
이러한 많은 특징들이 본 발명의 국소 조성물에 존재한다. 그러나, 물은 본 발명에 따른 용매화 매질과 조합될 필요는 없다.
e) 부형제, 젤화제 또는 증점제:
일부 구현예에서, 국소 조성물은 약학 또는 화장료 조성물에 사용되는 다양한 부형제, 젤화제 또는 증점제를 포함한다. 용어 "부형제"는 활성 성분에 담체로서 사용되는 비활성 물질을 의미한다.
당해 기술 분야의 당업자들은, 국소 제형에 사용가능한 다양한 부형제 그룹을 본 발명의 국소 조성물에 첨가할 수 있음을 이해할 것이다. 수 상에 첨가하기 적합한 부형제 그룹은 수용성 또는 수-분산성 젤화제이다. 이러한 제제의 예로는 폴리아크릴산 폴리머, 구아르검, 폴리쿼터늄-10, 히알루란산, 소듐 히알루로네이트, 잔탄검, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸셀룰로스, 잔탄검, 하이드록시-프로필-메틸-셀룰로스, 및 소듐 카르복시메톨셀룰로스를 포함한다.
부형제들은 제형화 분야에 잘 알려져 있으며, 첨가하여 본 발명의 국소 조성물의 오일 상을 증대시킬 수 있다. 이러한 그룹에는, 항산화제, 예컨대, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시 톨루엔, 부틸화된 하이드록시 아니졸, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 및 시트르산; 및 보존제, 예컨대 포타슘 소르베이트, 소르브산, 벤조산, 포타슘 벤조에이트, 메틸파라벤, 프로필 파라벤, 부틸파라벤, 벤질 알코올, 디메틸로-디메틸 하이단토인, 이미다졸리디닐 유레아, 디아졸리디닐 유레아 및 메틸-이소티아졸리논이 포함된다.
국소 조성물에 포함시킬 수 있는 부형제의 다른 예로는 완충제, 중화제, 습윤제, 킬레이트제, 착색제 및 불투명화제, 향제, 피부 컨디셔닝제, 용해제, 예컨대 사이클로덱스트린 및 생물학적 첨가제가 있다.
조성물의 pH 수치는 산 또는 염기를 단독으로 또는 조합하여 첨가하여 조절할 수 있다. 본 발명의 구체적인 수치로, 염기를 폴리아크릴 산 폴리머 또는 다른 산성 성분을 포함하는 조성물 예에 첨가하여 중화시킬 수 있다. 이러한 폴리머는 증점제 또는 젤화제로 존재하거나 유화제로서 존재할 수 있다. 또한, 2종 이상의 폴리아크릴산 폴리머가 조합 존재될 수 있다. 염기를 첨가하여 폴리아크릴 산 폴리머이 바람직한 효과 발휘가 가능한 pH 범위로 조성물을 중화시킬 수 있다. 적합한 염기는 소듐 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기 중에서 선택되거나 또는 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 디이소프로필아민 등의 유기 염기 중에서 선택될 수 있다. 이와 같이, 유기 산을 사용하여 아민 함유성 계면활성제와 같은 염기성 성분을 중화시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 부형제, 젤화제 또는 증점제는 국소 조성물의 약 0.05 중량%내지약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 3 중량%의 범위일 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 실시를 예시하기 위한 것이며, 본 발명은 실시예로 한정되는 것으로 해석되지 않는다.
실험 및 실시예의 재료 및 방법:
하기 실시예에 사용되는 모든 물질들은 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)와 같은 표준 상업적인 소스로부터 쉽게 구입할 수 있다. %는 별도로 언급된 경우를 제외하고는 중량%이다. 하기 추가적인 방법들과 재료들을 사용하였다.
실시예 1:
항세균 실험에서는 프로구아닐 항세균 활성의 인디케이터로서 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) ATCC　6919를 이용한 시간 사멸 분석을 사용하였다. 프로구아닐을 스톡 용액으로서 100%　디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)에 용해하고, 함량의 스톡 용액을 Mueller Hinton II 테스트 브로스에 약물 농도 0.16　㎍/ml, 1.6　㎍/ml, 16　㎍/ml 및 160　㎍/ml가 되도록 첨가하였다. 브로스 단독 배지와 용매 10% DGME 대조군을 바이얼에 총 부피 15 ml로 첨가하였다. 프로피오니박테리움 아크네스 　6919를 막 증식시킨 현탁액 100 ㎕를 0시간에 첨가하여, 107 - 108　CFU/ml의 초기 박테리아 현탁액을 제조하였다.
결과는 도 1에 나타낸다. 프로피오니박테리움 아크네스는 96시간 동안 브로스 단독 군에서는 약 103　CFU/ml에서 약 108　CFU/ml로 증가되었고, 저해는 없는 것으로 관찰되었다. 10% DGME 용매 대조군에서는, 일부 증식 저해가 실험 전 기간 동안 관찰되었다.
프로구아닐은 160　㎍/ml에서 24시간까지 박테리아를 97 - 100%로 소거시키는 신속하고 효과적인 프로피오니박테리움 아크네스 저해 효과를 나타내었다. 프로구아닐은 0.16 - 16　㎍/ml에서는 이러한 시험관내 테스트 시스템에서 프로피오니박테리움 아크네스를 사멸시키는데 매우 효과적이진 않았다.
일 구현예는, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 활성 제제(하기 표 1에 나열된 제제 포함)와 조합된 국소 조성물에서, 하기 표 1에 나열된 조성물 등의 박테리아를 사멸 또는 저해하기 위한 프로구아닐을 포함하는 국소 조성물의 용도를 제공한다. 다른 예로, 프로구아닐은 하나 이상의 추가적인 활성 제제와 조합하여 동반하여, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
다른 구현예는 1종 이상의 다른 활성 제제와 조합하여 또는 단독으로, 하기 표 1에 나열된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 프로구아닐의 용도를 제공한다.
프로구아닐에 대한 박테리아 민감성
원인 박테리아 질환/장애 현재 FDA 승인받은 약물 상대적인 민감도(다른 시험 균주와 비교) 대략적인 저해 수준 (㎍/ ml )*
피부
코리네박테리움 미누티시뭄(ATCC　23348) 홍색음선 에리트로마이신(전신); 클린다마이신(국소) 고민감성 80
프로피오니박테리움 아크네스 ATCC 6919 여드름 모노사이클린, 독시사이클린(전신); 클린다마이신, 에리트로마이신(국소) 민감성 80-160
스트렙토코커스 피로게네스 (그룹 A) ATCC　19615 농가진, 양두, 습진성 피부염/박리성 홍피증, 단독, 다형 홍반-유사 병변, 소포염, 피부 기생균증, 소낭성/구상 발진 (수두 천포창) 페니실린, 에리트로마이신(전신); 박시트라신-네오마이신-폴릭믹신, 무피로신(국소) 민감성 80-160
스트렙토코커스 아갈락티애(그룹 B) ATCC　49446 단독, 소포염 약한 민감성 160
스트렙토코커스 에퀴(그룹　C) ATCC　49446 단독, 소포염 민감성 80-160
스트렙토코커스 디스갈락티애(그룹　G) ATCC　6644 단독, 소포염 민감성 80-160
스타필로코커스 아우레우스 ATCC-6538P 농가진, 구상 농가진, 포도 구균성 열상 피부 증후군 (독성 상피 괴사 포함), 모낭염, 종기, 등창, 습진 피부염/박리성 홍색피부증, 소포염, 피부 기생균증, 소낭성/구상 발진(수두 천포창) 페니실린, 옥삭실린, 에리트로마이신(전신), 박시트라신-네오마이신-폴리믹신, 무피로신(국소), 나프실린(전신), 반코마이신 약한 민감성 320
질
가르드네렐라 버지날리스 ATCC　14018 세균성 질증 메트로니다졸, 암피실린(전신/국소) 고민감성 80
트리코모나스 바기날리스(기생성 원생동물) ATCC 30001 트리코모나스증 메트로니다졸, 티니다졸(전신/국소) 고민감성 80
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 칸디다 질증(Vulvovaginal) 니스타틴 또는 이미다졸(국소) 약한 민감성 320
* 부분 또는 전체 증식 저해가 관찰된 약물 수준
실시예 2
하기 조성의 프로구아닐(10 mg/g)을 포함하는 국소 로션을 제조하였다.
구성 성분 함량
프로구아닐, 하이드로클로라이드 10 g
유화 왁스 50 g
이소프로필 미리스테이트 50 g
폴리소르베이트 60 10 g
프로필렌 글리콜 170 g
정제수 전체 1000 g이 되는 잔량
유화 왁스, 이소프로필 미리스테이트 및 폴리소르베이트 60을 75℃에서 용해시켜 오일 상을 제조하였다. 프로구아닐 HCl 및 프로필렌 글리콜을 물에 75℃에서 용해하고 오일 상과 이 용액을 혼합한다. 에멀젼을 균질화하고, 30℃로 냉각 및 혼합한다.
실시예 3
하기 조성의 프로구아닐(10 mg/g)을 포함하는 국소 크림을 제조하였다.
구성 성분 함량
프로구아닐 HCl 10 g
프로필렌 글리콜 170 g
이소프로필 미리스테이트 100 g
폴리소르베이트 60 10 g
유화 왁스 40 g
글리세린 30 g
스테아릴 알코올 60 g
정제수 전체 1000 g이 되는 잔량
이소프로필 미리스테이트, 폴리소르베이트 60, 유화 왁슬 및 스테아릴 알코올을 75℃에서 용해하여 오일상을 제조한다. 프로구아닐 HCl, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 정제수에 75℃에서 용해하고 오일 상과 이 용액을 혼합한다. 에멀젼을 균질화하고, 30℃로 냉각 및 혼합한다.
실시예 4
하기 조성의 프로구아닐(30 mg/g)을 포함하는 국소 크림을 제조하였다.
구성 성분 % w/w
물 72.32
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 0.5
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.03
PEG-40 스테아레이트 2.00
소르비탄 모노스테아레이트 2.00
카프릴/카프르 트리글리세라이드 10.00
세토스테아릴 알코올 10.00
프로구아닐 HCl 3.00
카프릴/카프르 트리글리세라이드, 세토스테아릴 알코올, 소르비탄 모노스테아레이트 및 PEG-40 스테아레이트를 75℃에서 조합하고 용해하여 오일 상을 제조한다. 액체 오일 상에 메틸파라벤과 프로필파라벤을 첨가하여, 완전히 용해될 때까지 서서히 혼합한다. 프로구아닐 HCl을 물(65 - 75℃로 가열)에 분산시키고, HPC를 첨가한 다음, 균일해질 때까지 분산시킨다. HPC가 응집되지 않고 분산되면, 오일 상과 수상을 조합한다. 에멀젼을 균질화한 다음 혼합하면서 30℃로 냉각시킨다.
실시예 5
프로구아닐(20 mg/g)을 포함하는 하기 조성의 국소 젤을 제조하였다.
구성 성분 함량
프로구아닐 HCl 20 g
프로필렌 글리콜 30 g
에탄올 15 g
베타-사이클로덱스트란 10 g
벤질 알코올 20 g
하이드록시에틸 셀룰로스 20 g
정제수 총 1000 g이 되도록 잔량
프로구아닐, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 베타-사이클로덱스트란 및 벤질 알코올을 정제수에 용해한다. 하이드록시에틸 셀룰로스를 첨가하고, 30분간 고속으로 균질화한다.
실시예 6
프로구아닐(20 mg/g)을 포함하는 하기 조성의 국소 젤을 제조하였다.
구성 성분 함량
프로구아닐 HCl 20 g
프로필렌 글리콜 300 g
에탄올 150 g
벤질 알코올 20 g
하이드록시에틸 셀룰로스 12.5 g
정제수 총 1000 g이 되도록 잔량
프로구아닐, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 벤질 알코올을 정제수에 용해한다. 하이드록시에틸 셀룰로스를 첨가하고, 30분간 고속으로 균질화한다.
실시예 7
프로구아닐(10 mg/g)을 포함하는 하기 조성의 국소 젤을 제조하였다.
구성 성분 함량
프로구아닐 HCl 10 g
프로필렌 글리콜 100 g
벤질 알코올 20 g
하이드록시에틸 셀룰로스 12.5 g
정제수 총 1000 g이 되도록 잔량
프로구아닐, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 벤질 알코올을 정제수에 용해한다. 하이드록시에틸 셀룰로스를 첨가하고, 30분간 고속으로 균질화한다.
실시예 8
프로구아닐(30 mg/g)을 포함하는 국소 젤을 소듐 포스페이트 완충액을 이용하여 pH 8로, 락트산 완충액을 이용하여 pH 5.0으로 만들었다. 젤은 하기 조성을 가지며, 프로구아닐을 용해 블랜드에 용해시키고, pH를 조절한 다음 하이드록시에틸 셀룰로스를 첨가하고, 30분 이상 균질화하여, 제조하였다.
프로구아닐 3% 젤 - pH 8.0
구성 성분 w/w%
프로구아닐 3
에톡시디글리콜 20
에탄올 20
벤질 알코올 2
소듐 포스페이트 완충액 pH 7.5 0.5
하이드록시에틸 셀룰로스 1.25
물 53.25
프로구아닐 3% 젤 - pH 5.0
구성 성분 w/w%
프로구아닐 3
에톡시디글리콜 20
에탄올 20
벤질 알코올 2
락트산 완충액 pH 5 0.5
하이드록시에틸 셀룰로스 1.25
물 53.25
실시예 9
실시예 8과 비슷하게 하기 조성의 프로구아닐(30mg/g)을 포함하는 국소 비알코올성 젤을 제조하였다.
프로구아닐 3% 젤 - pH 5, 에탄올 결핍
구성 성분 w/w%
프로구아닐 3
에톡시디글리콜 25
디메틸 이소소르비드 10
벤질 알코올 4
락트산 완충액 pH 5 0.5
하이드록시에틸 셀룰로스 1.25
물 56.25
실시예 10
프로구아닐을 최대 50 mg/g으로 포함하는 국소 젤을 실시예 8과 유사하게 제조하였다.
구성 성분 % w/w % w/w
프로구아닐 1-5 1-5
알코올 100%의 잔량 30
하이드록시프로필 셀룰로스 0.5-3 0.5-3
에디테이트 디소듐 0.05 0.05
글리세린 3.0 -
이소프로필 미리스테이트 3.0 -
벤질 알코올 2.0 2.0
프로필렌 글리콜 3.0 30
정제수 - 100%의 잔량
실시예 11
프로구아닐 10mg/g, 20mg/g, 30mg/g 또는 40mg/g을 용해시킬 수 있는 국소 용액 시리즈를 하기에 제공한다. 프로구아닐 HCl 2% 제형 C 및 프로구아닐 HCl 3% 제형 D에 1.25% 하이드록시 에틸 셀룰로스를 첨가하는 등의 적절한 제제를 첨가하여 중도를 높이거나 젤화시킬 수 있다.
프로구아닐 HCl, 1%
구성 성분 A B C D
프로구아닐 HCl 1.0 1.0 1.0 1.0
에톡시디글리콜 --- --- 25.0 25.0
베타-사이클로덱스트린 1.0 --- --- ---
프로필렌 글리콜 --- 20.0 --- ---
벤질 알코올 2.0 1.0 1.0 1.0
포스페이트 완충액 (200mM) (pH 6.5) --- --- --- 2.0
세테스-20 --- --- --- 2.0
정제수 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량
프로구아닐 HCl, 2%
구성 성분 A B C
프로구아닐 HCl 2.0 2.0 2.0
에톡시디글리콜 25.0 --- 25.0
벤질 알코올 2.0 2.0 2.0
세테스-20 2.0 2.0 2.0
프로필렌 글리콜 --- 20.0 ---
포스페이트 완충액 (200mM) (pH 6.5) --- --- 2.0
정제수 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량
프로구아닐 HCl , 3%
구성 성분 A B C D
프로구아닐 HCl 3.0 3.0 3.0 3.0
에톡시디글리콜 25.0 25.0 25.0 20.0
에탄올 15.0 --- 10.0 20.0
세테스-20 2.0 2.0 2.0 ---
벤질 알코올 --- 3.0 2.0 2.0
프로필렌 글리콜 --- 10.0 --- ---
포스페이트 완충액 (200mM) (pH 6.5) --- --- --- 1.0
정제수 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량
프로구아닐 HCl, 4%
구성 성분 A B
프로구아닐 HCl 4.0 4.0
에톡시디글리콜 25.0 25.0
에탄올 25.0 20.0
벤질 알코올 --- 2.0
세테스-20 --- 2.0
포스페이트 완충액 (200mM) (pH 6.5) --- 0.5
정제수 총 100의 잔량 총 100의 잔량
실시예 12
모든 성분들을 혼합하고, 적절한 에어로졸 컨테이너 클로져 시스템에 충진하여, 프로구아닐을 포함하는 국소 폼을 제조하였다. 그런 후, 추진제를 밸브를 통해 넣고, 캡 아래에 첨가하였다. 폼 제형 조성은 하기에 나타낸다.
프로구아닐 HCl 폼 조성물
구성 성분 A B C
프로구아닐 HCl 3.0 3.0 2.0
에톡시디글리콜 25.0 25.0 20.0
세테스-20 2.0 1.5 2.0
벤질 알코올 2.0 2.0 2.0
세토스테아릴 알코올 2.0 --- ---
카프릴/카프르 트리글리세라이드 --- 1.0 1.0
스테아릴 알코올 --- 1.0 1.0
에탄올 10.0 10.0 ---
추진제 4.0 4.0 4.0
정제수 총 100의 잔량 총 100의 잔량 총 100의 잔량
실시예 13
프로구아닐을, 프로필렌 글리콜, DGME, PEG-400 및 PEG 3350의 용해 블랜드에 용해시켜, 프로구아닐(20 mg/g)이 포함된 국소 연고를 제조하였다. 연고 조성은 하기와 같다.
구성 성분 % w/w
프로필렌 글리콜 20.00
에톡시디글리콜 20.00
폴리에틸렌 글리콜 400 20.00
폴리에틸렌 글리콜 3350 37.00
프로구아닐 3.00
실시예 14
프로구아닐 및 벤조일 퍼옥사이드를 포함하는 젤을 하기에 나타낸다.
구성 성분 % w/w % w/w
프로구아닐 2.0 2.0
벤조일 퍼옥사이드 5.0 2.0
1% 베타실로코덱스틴/정제수, USP 76 76
Carbomer 980 (Carbomer Homopolymer Type C), NF 1.40 1.40
도쿠세이트 소듐 용액 0.25 0.25
메틸 살리실레이트, NF 0.01 0.01
소듐 하이드록사이드, NF 0.40 0.40
알코올, USP 총 100%의 잔량 총 100%의 잔량
실시예 15
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염은 많은 피부 질환을 야기할 수 있다. 스타필로코커스 아우레우스의 감염에 의해 발생되는 질환은 농가진, 종기, 모낭염 및 등창이다. 미생물 실험에서는 프로구아닐 항세균 활성의 인디케이터로서 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC　6538-P를 이용한 시간 사멸 분석을 이용하였다. 프로구아닐을 스톡 용액으로서 100% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)에 용해하고, 이 스톡 용액을 Mueller Hinton 테스트 브로스에 약물 농도 160　㎍/ml, 320　㎍/ml, 480　㎍/ml, 640 및 1280　㎍/ml로 첨가하였다. 브로스 단독 대조군과 용액 10% DGME 대조군을 바이얼에 총 테스트 부피 15 ml로 첨가하였다. 그런 후, 신선한 스타필로코커스 아우레우스 현탁액 100 ㎕를 0시간에 첨가하여, 초기 박테리아 현탁액이 103 - 104　CFU/ml이 되게 하였다. 모든 테스트 및 대조군 현탁액을 혐기성 조건 하에 35℃에서 인큐베이션하였다. 테스트 현탁액 및 대조군 현탁액의 분액을 24, 48 및 72시간에 취하여, 나선형 플레이터를 이용하여 3세트로 트립트 소이 아가에 도말하였다. 이 플레이트를 35℃에서 1-3일간 혐기 배양하였다. 살아있는 콜로니를 계수하고, 테스트 현탁액과 대조군 현탁액의 CFU/ml을 계산하여 그래프 작성하였다.
결과는 도 7에 나타낸다. 프로구아닐은 테스트 농도 1280, 640, 및 480 ㎍/ml에서 4시간까지 그리고 이후 72시간 까지 박테리아를 완전히 박멸시키는 것으로 관찰되었다. 약물 농도 320 ㎍/ml에서는 24시간까지 그리고 그 이후 72시간 까지 스타필로코커스 아우레우스를 완전히 박멸시켰다. 약물 농도 160 ㎍/ml에서는 모든 시간대에서 박테리아를 약간 저해하였지만, 이는 DGME 용매 대조군과 비슷하였다. 브로스 대조군은 4시간대에서 부터 72시간까지 모든 시간대에서 왕성한 증식이 확인되었다.
실시예 16
코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)은 서서히 퍼지는 소양성의 적갈색 반점 패치가 특징인 표재성 피부 감염증의 병인이다. 미생물 실험에서는 프로구아닐 항세균 활성의 인디케이터로서 코리네박테리움 미누티시뭄 ATCC 23348을 이용한 시간 사멸 분석을 이용하였다. 프로구아닐을 스톡 용액으로서 100% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)에 용해하고, 이 스톡 용액을 Mueller Hinton 테스트 브로스에 약물 농도 1.6　㎍/ml, 8 ㎍/ml, 16　㎍/ml, 80 ㎍/ml 및 160　㎍/ml로 첨가하였다. 브로스 단독 대조군과 용액 10% DGME 대조군을 바이얼에 총 테스트 부피 15 ml로 첨가하였다. 그런 후, 신선한 코리네박테리움 미누티시뭄 현탁액 100 ㎕를 0시간에 첨가하여, 초기 박테리아 현탁액이 107 - 108　CFU/ml이 되게 하였다. 모든 테스트 및 대조군 현탁액을 혐기성 조건 하에 35℃에서 인큐베이션하였다. 테스트 현탁액 및 대조군 현탁액의 분액을 24, 48 및 72시간에 취하여, 나선형 플레이터를 이용하여 3세트로 트립트 소이 아가에 도말하였다. 이 플레이트를 35℃에서 1-3일간 혐기 배양하였다. 살아있는 콜로니를 계수하고, 테스트 현탁액과 대조군 현탁액의 CFU/ml을 계산하여 그래프 작성하였다. 코리네박테리움 미누티시뭄에 대한 프로구아닐의 효과를 관찰하였다.
결과는 도 2에 나타낸다. 프로구아닐은 테스트 농도 160 및 80 ㎍/ml에서 놀라운 효과를 보였는데, CFU/ml을 24시간까지 0으로 감소시켰다. 4시간째에, 160 및 80 ㎍/ml 농도에서 CFU/ml이 감소되었는데, 160 ㎍/ml이 80 ㎍/ml 보다 효과가 우수하였다. 그외 테스트한 프로구아닐 농도 모두 Mueller Hinton II 브로스 대조군 및 DGME에 비해 낮은 효과를 보였다. 대조군에서는 박테리아의 왕성한 증식이 관찰되었다.
실시예 17
스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes ) (그룹 A)는 수많은 피부 질환 증후군을 야기할 수 있다. 농가진, 양두, 단독, 및 소포염은 모두 스트렙토코커스 피오게네스의 감염에 의해 야기되는 질환이다. 미생물 실험에서는 프로구아닐 항세균 활성의 인디케이터로서 스트렙토코커스 피오게네스 ATCC　19615를 이용한 시간 사멸 분석을 이용하였다. 프로구아닐을 스톡 용액으로서 100% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)에 용해하고, 이 스톡 용액을 Mueller Hinton 테스트 브로스에 약물 농도 1.6　㎍/ml, 8 ㎍/ml, 16　㎍/ml, 80 ㎍/ml, 100 ㎍/ml, 및 160　㎍/ml로 첨가하였다. 브로스 단독 대조군과 용액 10% DGME 대조군을 바이얼에 총 테스트 부피 15 ml로 첨가하였다. 그런 후, 신선한 스트렙토코커스 피오게네스 현탁액 100 ㎕를 0시간에 첨가하여, 초기 박테리아 현탁액이 107 - 108　CFU/ml이 되게 하였다. 모든 테스트 및 대조군 현탁액을 혐기성 조건 하에 35℃에서 인큐베이션하였다. 테스트 현탁액 및 대조군 현탁액의 분액을 24, 48 및 72시간에 취하여, 나선형 플레이터를 이용하여 3세트로 트립트 소이 아가에 도말하였다. 이 플레이트를 35℃에서 1-3일간 혐기 배양하였다. 살아있는 콜로니를 계수하고, 테스트 현탁액과 대조군 현탁액의 CFU/ml을 계산하여 그래프 작성하였다. 스트렙토코커스 피오게네스에 대한 프로구아닐의 효과를 관찰하였다.
결과는 도 3에 나타낸다. 프로구아닐은 160 ㎍/ml에서, 다른 프로구아닐 농도와 대조군과 비교하여 박테리아에 대해 가장 높은 효과를 보였다. 모든 시간대에, 160 ㎍/ml 테스트 농도가 가장 낮은 CFU/ml 수치를 보였다. T= 24, 48 및 72시간에, 테스트 농도 160 ㎍/ml는 박테리아를 모두 박멸시켜, CFU/ml이 0이 되었다. 프로구아닐 100 ㎍/ml도 상당한 효과가 있으며, 72시간 동안 CFU/ml은 약간 증가되었다. 프로구아닐 100 ㎍/ml은 단일 분석하여, 다른 데이타처럼 3회 값의 평균을 구하진 않았다. 프로구아닐 80 ㎍/ml 시험 농도에서는 효과가 160 및 100 ㎍/ml 보다 낮았지만, 다른 테스트 용액에 비해 증식 저해 효과가 우수하였다. 테스트 농도 8 ㎍/ml, 16 ㎍/ml 및 10% DGME 대조군은 모든 시간대에 매우 비슷한 CFU를 나타내었는데 이는 Mueller Hinton II 대조군에 비해 약간 저해시킬 수 있다. 테스트 농도 1.6 ㎍/ml은 거의 Mueller Hinton II 브로스 대조군 다음이었다.
실시예 18
스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) (그룹 B) 감염은 단독 및 소포염과 같은 피부 질환을 야기할 수 있다. 시간 사멸 분석을 이용하여, 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) ATCC 49446 배양물에 대해 다양한 농도의 프로구아닐 효과를 테스트하였다. 스트렙토코커스 아갈락티애 접종물을 준비하여, Muller Hinton II 브로스와 프로구아닐 160, 80, 16, 8 및 1.6㎍/ml이 든 바이얼에 접종하였다. 포스페이트 완충화된 염수 A(PBSA) + Mueller Hinton II 브로스는 항미생물 효과가 없어, 이를 이용한 배양 대조군을 약물 대신 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 72시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 0, 4, 24, 48 및 72 시간대에 취하여, 나선형 플레이트에 도말하여 CFU/ml을 계산하였다. 스트렙토코커스 아갈락티애에 대한 프로구아닐 효과를 관찰하였다.
결과는 도 4에 나타낸다. 프로구아닐은 160 ㎍/ml에서, 다른 프로구아닐 농도와 대조군과 비교하여 박테리아에 대해 놀라운 저해 효과를 보였다. 모든 시간대에, 160 ㎍/ml 테스트 농도가 가장 낮은 CFU/ml 수치를 보였다. T= 48 및 72시간에, 테스트 농도 160 ㎍/ml는 박테리아를 모두 박멸시켜, CFU/ml이 0이 되었다. 프로구아닐 80 ㎍/ml은 이 보다 낮은 농도와 대조군과 비교하여 약간의 효과가 있었다. 다른 농도들은 모두 매우 유사하여, Mueller Hinton II 브로스 대조군의 CFU/ml와 거의 비슷하였다. 10% DGME 대조군은 Mueller Hinton II 브로스 대조군과 비교하여 CFU/ml을 약간 감소시켰다.
실시예 19
스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi) (그룹 C) 감염은 단독 및 소포염과 같은 피부 질환을 야기할 수 있다. 시간 사멸 분석을 이용하여, 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi) subsp. equi ATCC 33398 배양물에 대해 다양한 농도의 프로구아닐 효과를 테스트하였다. 스트렙토코커스 에퀴 접종물을 준비하여, Muller Hinton II 브로스와 프로구아닐 160, 80, 16, 8 및 1.6 ㎍/ml이 든 바이얼에 접종하였다. 포스페이트 완충화된 염수 A(PBSA) + Mueller Hinton II 브로스는 항미생물 효과가 없어, 이를 이용한 배양 대조군을 약물 대신 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 72시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 0, 4, 24, 48 및 72 시간대에 취하여, 나선형 플레이트에 도말하여 CFU/ml을 계산하였다. 본 실험에서 스트렙토코커스 에퀴에 대한 프로구아닐 효과를 관찰하였다.
결과는 도 4에 나타낸다. 프로구아닐은 160 ㎍/ml에서, 다른 프로구아닐 농도와 대조군과 비교하여 박테리아에 대해 강력한 저해 효과를 보였다. T= 48 및 72시간에, 테스트 농도 160 ㎍/ml는 박테리아를 모두 박멸시켜, CFU/ml이 0이 되었다. 프로구아닐 80 ㎍/ml이 그 다음으로 1시간에서 72시간대까지 스트렙토코커스 에퀴에 대해 높은 효과를 보여, CFU/ml이 약간 증가되었다. 다른 농도들은 모두 매우 유사하여, Mueller Hinton II 브로스 대조군의 CFU/ml와 거의 비슷하였다. 10% DGME 대조군은 Mueller Hinton II 브로스 대조군과 비교하여 CFU/ml을 약간 감소시켰다.
실시예 20
스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)(그룹 G) 감염은 단독 및 소포염과 같은 피부 질환을 유발할 수 있다. 시간 사멸 분석을 이용하여, 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae) subsp. equisimilis ATCC 6644 배양물에 대해 다양한 농도의 프로구아닐 효과를 테스트하였다. 스트렙토코커스 디스갈락티애 접종물을 준비하여, Muller Hinton II 브로스와 프로구아닐 160, 80, 16, 8 및 1.6 ㎍/ml이 든 바이얼에 접종하였다. 포스페이트 완충화된 염수 A(PBSA) + Mueller Hinton II 브로스는 항미생물 효과가 없어, 이를 이용한 배양 대조군을 약물 대신 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 72시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 0, 4, 24, 48 및 72 시간대에 취하여, 나선형 플레이트에 도말하여 CFU/ml을 계산하였다. 본 실험에서 스트렙토코커스 디스갈락티애에 대한 프로구아닐 효과를 관찰하였다.
결과는 도 6에 나타낸다. 프로구아닐은 160 ㎍/ml에서, 다른 프로구아닐 농도와 대조군과 비교하여 박테리아에 대해 강력한 저해 및 사멸 효과를 보였다. T= 48 및 72시간에, 테스트 농도 160 ㎍/ml는 박테리아를 모두 박멸시켜, CFU/ml이 0이 되었다. 프로구아닐 80 ㎍/ml이 그 다음으로 1시간에서 72시간대까지 스트렙토코커스 디스갈락티애에 대해 높은 효과를 보여, CFU/ml이 약간 증가되었다. 다른 농도들은 모두 매우 유사하여, Mueller Hinton II 브로스 대조군의 CFU/ml와 거의 비슷하였다. 10% DGME 대조군은 Mueller Hinton II 브로스 대조군과 비교하여 CFU/ml을 약간 감소시켰다.
실시예 21
트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis) 감염증은 일반적으로 남성에서는 증상이 없지만 여성에서는 질 분비물 및 외음부 자극을 유도한다. 시간 경과에 따른 생존성 분석을 이용하여 원생 동물 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis) ATCC 30001의 배양물에 대한 다양한 농도의 프로구아닐의 효과를 테스트하였다. 트리코모나스 바기날리스 현탁물을 제조하여, 보강된 트리코모나스 배지와 320, 160, 80, 40, 20 및 10　㎍/ml의 프로구아닐이 든 마이크로타이터 플레이트 웰에 접종하였다. 발열원-결핍성 물 + 보강된 트리코모나스 배지는 항-원생동물 효과가 없기 때문에 약물 대신 배양 대조군으로 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 6시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 1, 3 및 6 시간째에 취하여, 상 대조 현미경으로 관찰하였다. 다중 현미경 필드에서 수를 측정하고, 생존 및 무생존성 트리코모나스 바기날리수의 수를 기록하였다. 본 실험에서 트리코모나스 바기날리스에 대한 프로구아닐 효과는 편모 운동성 소실, 파형성 멤브레인 운동성 소실 및 세포 굴절성 소실을 관찰하였다.
결과는 표 19에 나타낸다. 프로구아닐은 320 ㎍/ml에서 조기 저해 및 사멸 효과를 1시간째에 나타내었으며, 3시간째에 사멸 속도는 증가되어 살아있는 트리코모나스 바기날리스를 관찰할 수 없는 6시간째때까지 증가되었다. 프로구아닐 160 ㎍/ml 은 6시간째에 트리코모나스 바기날리스에 대해 강력한 저해 및 사멸 효과를 보였다. 다음으로, 프로구아닐 80 ㎍/ml 농도가 3시간 및 6시간에 높은 효과를 나타내었다. 배지/물 배양 대조군에서는 실제 6시간의 전체 테스트 기간 동안 생존성이 증가되는 것으로 나타났으며, DGME 용매 대조군 역시 우수한 생존성을 보였다. 약물의 다른 농도들에서는 모두 대조군과 비슷한 수준의 생존성을 보였다.
경시적인 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis)에 대한 다양한 농도의 프로구아닐의 활성
시간대 = 1 시간
샘플 ID 생존 무생존 총합 생존율% 배양 대조군의 생존율%
배양 대조군 27 34 61 44.3%
DGME 대조군 27 24 51 52.9% 119.6%
10 ㎍/ ml 프로구아닐 26 24 50 52.0% 117.5%
20 ㎍/ ml 프로구아닐 31 19 50 62.0% 140.1%
40 ㎍/ ml 프로구아닐 28 22 50 56.0% 126.5%
80 ㎍/ ml 프로구아닐 22 28 50 44.0% 99.4%
160 ㎍/ ml 프로구아닐 20 30 50 40.0% 90.4%
320 ㎍/ ml 프로구아닐 18 32 50 36.0% 81.3%
시간대 = 3 시간
샘플 ID 생존 무생존 총합 생존율% 배양 대조군의 생존율%
배양 대조군 26 24 50 52.0%
DGME 대조군 31 23 54 57.4% 110.4%
10 ㎍/ ml 프로구아닐 25 25 50 50.0% 96.2%
20 ㎍/ ml 프로구아닐 22 28 50 44.0% 84.6%
40 ㎍/ ml 프로구아닐 25 25 50 50.0% 96.2%
80 ㎍/ ml 프로구아닐 18 32 50 36.0% 69.2%
160 ㎍/ ml 프로구아닐 24 27 51 47.1% 90.5%
320 ㎍/ ml 프로구아닐 13 40 53 24.5% 47.2%
시간대 = 6 시간
샘플 ID 생존 무생존 총합 생존율% 배양 대조군의 생존율%
배양 대조군 29 21 50 58.0%
DGME 대조군 23 28 51 45.1% 77.8%
10 ㎍/ ml 프로구아닐 25 25 50 50.0% 86.2%
20 ㎍/ ml 프로구아닐 21 29 50 42.0% 72.4%
40 ㎍/ ml 프로구아닐 26 27 53 49.1% 84.6%
80 ㎍/ ml 프로구아닐 8 34 42 19.0% 32.8%
160 ㎍/ ml 프로구아닐 9 43 52 17.3% 29.8%
320 ㎍/ ml 프로구아닐 0 14 14 0.0% 0.0%
실시예 22
외음부 칸디다증 사례의 80% 이상이 효모 칸디다 알키탄스의 과도한 증식에 의해 야기되는 진균성 감염증이며, 나머지는 다른 효모균에 의해 발생된다. 칸디다 알비칸스는 적은 수로는 질의 정상적인 세균총의 일부를 구성하지만, 높은 에스트로겐 수치, 광범위한 스펙트럼의 항생제를 이용한 치료, 당뇨병, 철 결핍성 빈혈, 또는 다른 환경적 변화는 효모에게 정상적인 질 세균총 보다 유익할 수 있다. 환자에게는 분비물 또는 질 홍반이 거의 또는 전혀 없이 질 주변 가려움증이 존재할 수 있으며, 상당량의 백색 분비물이 있을 수 있다. 또한, 서혜부 영역에 광범위하게 퍼진 밝은 붉은 발진이 생길 수 있다. 일반적으로 니스타틴 또는 이미다졸(클로트리마졸, 미코나졸, 부토코나졸, 테르코나졸 또는 에코나졸)과 같은 국소 항진균제를 이용하여 치료한다. 심각한 감염증은 경구 항진균제로 치료할 수 있다. 치료 실패나 또는 남성 성 파트너로부터의 재감염으로 인한 감염증 재발율은 약 20%이다.
시간 사멸 분석을 이용하여, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231 배양물에 대해 다양한 농도의 프로구아닐 효과를 테스트하였다. 칸디다 알비칸스 접종물을 준비하여, Muller Hinton II 브로스와 프로구아닐 1280, 640, 480, 320, 160 ㎍/ml이 든 바이얼에 접종하였다. 포스페이트 완충화된 염수 A(PBSA) + Mueller Hinton II 브로스는 항미생물 효과가 없어, 이를 이용한 배양 대조군을 약물 대신 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 72시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 0, 4, 24, 48 및 72 시간대에 취하여, 나선형 플레이트에 도말하여 CFU/ml을 계산하였다.
도 9에서, 칸디다 알비칸스에 대한 프로구아닐의 효과를 관찰하였다. 프로구아닐 테스트 농도 1280 ㎍/ml에서는 효모가 즉각적으로 사멸되어, 모든 시간대: 0 - 72시간대에 0으로 CFU/ml이 0이되었다. 프로구아닐 테스트 농도 640 및 480 ㎍/ml에서는 4-72 시간대에 효모 모두를 사멸시키는 유사한 수준의 효과가 있었다. 프로구아닐 테스트 농도 320 ㎍/ml에서는 24시간대와 그 이후의 시간대에 칸디다 알비칸스를 완전히 사멸시켰다. 프로구아닐 테스트 농도 160 ㎍/ml의 경우, 24시간에 초기 효모 카운트에서 CFU/ml을 감소시켜, 24시간에서 72시간까지 80 CFU/ml로 정지되었다. 대조군 브로스에서는 칸디다 알비칸스의 왕성한 증식이 관찰되었고, DGME 용매 대조군에서는 약간의 저해 효과가 나타났다.
실시예 23
세균성 질증(BV)은 pH가 증가된 일반적으로 > 4.5인 질 분비물이 대표적이다. 염증과 질 주위 자극은 보통 약한 편이다. 혐기성 박테리아들이 BV와 관련있고, 이러한 박테리아들 모두 질의 내재 세균총의 일부이지만, 증상을 보이는 여성의 98%에서 그람 가변성 바실러스 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis)가 분리고 있었다. BV는 정상적인 세균총을 변화시켜, 가르드네렐라 버지날리스의 수는 증가시키고 락토바실러스의 수는 감소시키는 것으로 확인되었다. 항생제 치료제는 메트로니다졸 또는 클린다마이신 중 한가지이며, 경구나 질내(국소) 투여된다. 항생제로 치료한 후에도, BV 재발율은 치료 후 1년 후 50-80%일 수 있다. 클린다마이신 내성 균주의 발생율도 60%로 높다.
시간 사멸 분석을 이용하여, 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis) ATCC 14018 배양물에 대해 다양한 농도의 프로구아닐 효과를 테스트하였다. 가르드네렐라 버지날리스 접종물을 준비하여, Brain Heart Infusion/헤모글로빈 브로스와 프로구아닐 160, 80, 16, 8, 1.6 ㎍/ml이 든 바이얼에 접종하였다. 포스페이트 완충화된 염수 A(PBSA) + Brain Heart Infusion/헤모글로빈 브로스는 항미생물 효과가 없어, 이를 이용한 배양 대조군을 약물 대신 사용하였다. DGME는 프로구아닐을 용해시키기 위해 사용한 용매이므로, 10% DGME를 용매 대조군으로 사용하였다. 이들 접종한 브로스 용액을 72시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 0, 4, 24, 48 및 72 시간대에 취하여, 나선형 플레이트에 도말하여 CFU/ml을 계산하였다.
도 8에서, 가르드네렐라 버지날리스에 대한 프로구아닐의 효과를 관찰하였다. 프로구아닐 테스트 농도 160 및 80 ㎍/ml에서는, 프로구아닐의 다른 농도와 대조군과 비교하여, 4시간째부터 72시간까지 박테리아에 대한 사멸 효과를 나타내었다. T = 24, 48 및 72시간째에, 160 및 80 ㎍/ml에서는 모든 박테리아들을 경쟁적으로 사멸시켜, 0 CFU/ml이었다. 16, 8 및 1.6 ㎍/ml의 프로구아닐 테스트 농도에서는 모두 서로 매우 유사한 효과를 보였으며, 증식 저해는 거의 또는 전혀없었다. BHI/헤모글로빈 브로스 대조군에서는 왕성한 증식이 나타났다. DGME 용매 대조군은 브로스 대조군과 비교하여 가르드네렐라 버지날리스에 대해 약간의 저해 효과로 보였다.
모든 공개 문헌, 특허 및 특허 출원들은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 본 발명은 전술한 설명에서 구체적인 바람직한 구현예와 관련하여 기술되어 있고, 다수의 상세 내용들이 설명하기 위해 기재되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자들은, 본 발명은 추가적인 구현예가 가능하며, 본원에 기술된 특정한 상세 내용들이 본 발명의 기본 원칙내에서 상당히 변경될 수 있음을 알 것이다.

Claims (24)

  1. 프로구아닐 또는 그것의 염; 및 담체를 포함하는, 국소 투여용으로 제형화된 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 담체는
    a) 용매화 매질,
    b) 유화제 시스템,
    c) 오일 상 성분,
    d) 물, 및
    e) 젤화제 또는 증점제 중 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 담체는
    f) 항산화제,
    g) 보존제, 및
    h) 완충제 중 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 담체는 프로구아닐용 용매화 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 프로구아닐은 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하며, 상기 담체는 약 99.95 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 담체는
    a) 용매화 매질,
    b) 유화제 시스템,
    c) 오일 상 성분,
    d) 물, 및
    e) 젤화제 또는 증점제 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    a) 상기 용매화 매질은 국소 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하고,
    b) 상기 유화제 시스템은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하고,
    c) 상기 오일 상 성분은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하고,
    d) 상기 물은 국소 조성물의 약 0 중량% 내지 약 99 중량%의 양으로 존재하고, 및
    e) 상기 젤화제 또는 증점제는 국소 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하거나, 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 크림, 로션, 젤, 연고, 에멀젼, 용액, 현탁액, 페이스트, 에어로졸, 에어로졸 폼, 정량 에어로졸, 에어로졸 분말, 에어로졸 스프레이, 의류, 농축물, 젤리, 도포제, 립스틱, 액체, 오일, 패치, 서방형 패치, 전기적으로 조절되는 서방성 패치, 경고제, 습포제, 산제, 린스, 고약, 샴푸, 샴푸 현탁제, 스폰지, 스프레이, 정량 스프레이, 스프레이 현탁제, 스틱, 스왑 또는 팅크제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 활성 제제는 항-여드름제 또는 질증제(vaginal agent)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 유효량의 프로구아닐 또는 그것의 염을 필요로하는 포유류에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 피부 또는 점막의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 여드름, 등창, 소포염, 피부염, 피부 기생균증, 양두, 습진성 피부염, 단독, 다형성계 병변 홍반, 홍색음선, 박리성 홍피증, 모낭염, 이염, 종기, 농가진, 포도상 구균성 열상 피부 증후군, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 질증, 또는 소낭성 수포성 발진 중 한가지 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 유효량의 프로구아닐 또는 그것의 염을 필요로하는 포유류에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 여드름 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 암피실린, 박시트락신, 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 메트로니다졸, 미노사이클린, 무피로신, 네오마이신, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 티니다졸, 반코마이신 또는 옥사실린 중에서 선택되는 하나 이상의 활성 제제를 국소 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 피부 또는 점막 질환 또는 장애 유발성 박테리아, 원생동물 또는 진균의 증식을 사멸 또는 저해하는 유효량으로 프로구아닐 또는 그것의 염을, 상기 박테리아, 원생동물 또는 진균에 접촉시키는 단계를 포함하는, 피부 또는 점막 질환 또는 장애 유발성 박테리아, 원생동물 또는 진균의 증식을 사멸 또는 저해하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 박테리아, 원생동물 또는 진균은 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acne), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyogenes)(그룹 A), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(그룹 B), 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi)(그룹 C), 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)(그룹 G), 트리코모나스 버지날리스(Trichomonas vaginalis), 가르드네렐라 버지날리스(Gardnerella vaginalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 여드름, 등창, 소포염, 피부염, 피부 기생균증, 양두, 습진성 피부염, 단독, 다형성계 병변 홍반, 홍색음선, 박리성 홍피증, 모낭염, 종기, 농가진, 포도상 구균성 열상 피부 증후군, 트리코모나스증, 리슈만편모충증(leishmaniasis), 질증, 또는 소낭성 수포성 발진 중 한가지 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 활성 제제는 암피실린, 박시트락신, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 메트로니다졸, 미노사이클린, 무피로신, 네오마이신, 나프실린, 페니실린, 폴리믹신, 티니다졸, 반코마이신 또는 옥사실린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 프로구아닐 또는 그것의 염; 및 하나 이상의 추가적인 활성 제제는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 프로구아닐 또는 그것의 염; 및 하나 이상의 추가적인 활성 제제는 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 피부 또는 점막에 작용하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 프로구아닐 또는 그것의 염의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 약제는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 여드름, 등창, 소포염, 피부염, 피부 기생균증, 양두, 습진성 피부염, 단독, 다형성계 병변 홍반, 홍색음선, 박리성 홍피증, 모낭염, 종기, 이염, 농가진, 포도상 구균성 열상 피부 증후군, 트리코모나스증, 질증, 진균 감염증 또는 소낭성 수포성 발진인 것을 특징으로 하는 용도.
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