KR20110010721A - 티에노피리미딘 - Google Patents

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KR20110010721A
KR20110010721A KR1020107025024A KR20107025024A KR20110010721A KR 20110010721 A KR20110010721 A KR 20110010721A KR 1020107025024 A KR1020107025024 A KR 1020107025024A KR 20107025024 A KR20107025024 A KR 20107025024A KR 20110010721 A KR20110010721 A KR 20110010721A
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귄터 횔체만
하르트무트 그라이너
크리슈티안네 아멘트
프랑크 첸케
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

R1, R2, 및 X 가 제 1 항에 표시된 의미를 갖는 화학식 (I) 의 신규한 티에노피리미딘은 TGF-베타 수용체 키나아제 저해제이고, 다른 것들 중에서도 특히 종양 치료에 이용될 수 있다.

Description

티에노피리미딘{THIENOPYRIMIDINES}
본 발명은, 가치있는 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 데에 목적을 둔다.
본 발명은 키나아제, 특히 TGF-베타 수용체 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 이들 화합물의 용도, 나아가서는 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 키나아제-유도 질병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.
전환성장인자 베타는, 매우 보존력이 큰 다면발현성 성장인자의 패밀리인 TGF-베타 슈퍼패밀리의 원형으로, 이는 배아 발생 동안 및 나아가 성체 모두에서 중요한 기능을 수행한다. 포유동물에서, TGF-베타의 3 가지 이소형 (TGF-베타 1, 2 및 3) 이 동정되어져 있으며, 가장 통상적인 이소형은 TGF-베타 1 이다 (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146). TGF-베타 3 는 예를 들어 오로지 중간엽세포에서만 발현되는 반면에, TGF-베타 1 는 중간엽세포 및 상피세포에서 발견된다. TGF-베타는 프레-프로단백질로서 합성되며, 불활성 형태로 세포외기질로 방출된다 (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). 잠복기 관련 펩티드 (latency associated peptide; LAP) 로서 공지되어 있고, 성숙 영역과 결합된 채로 있는, 절단되어진 프로영역 (pro-region) 이외에, 잠복 TGF-베타 결합 단백질의 4 가지 이소형 (LTBP 1-4) 중 하나가 또한 TGF-베타에 결합될 수도 있다 (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). TGF-베타의 생물학적 작용 전개에 필수적인 불활성 복합체의 활성화는 아직은 완전히 명확하지 않다. 그러나, 예를 들어 플라스민, 혈장 트랜스글루타미나아제 또는 트롬보스폰딘에 의한 단백질분해 프로세스가 확실히 요구된다 (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382). 활성화 리간드 TGF-베타는, 막 상의 3 가지의 TGF-베타 수용체 (편재되어 발현되는 I 형 및 II 형 수용체 및 III 형 수용체 베타글리칸 및 엔도글린으로, 이때 후자는 오로지 내피세포에서만 발현됨) 를 통해 그의 생물학적 작용이 조정된다 (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568). 두 III 형 TGF-베타 수용체 모두는 세포 안으로 신호 전달을 촉진하는 세포내 키나아제 도메인이 결핍되어 있다. III 형 TGF-베타 수용체는 고 친화력으로 3 가지 모두의 TGF-베타 이소형과 결합하고 II 형 TGF-베타 수용체도 또한 III 형 수용체에 결합되는 리간드에 대해서 더 높은 친화력을 지니므로, 생물학적 기능이란, I 형 및 II 형 TGF 베타 수용체에 대한 리간드의 이용능 조절로 이루어지는 것으로 여겨진다 (Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). 구조적으로 밀접하게 관련 있는 I 형 및 II 형 수용체는 세린/트레오닌 키나아제 도메인을 가지는데, 이 도메인은 신호 전달, 특히 세포질 영역에서 신호전달을 담당한다. II 형 TGF-베타 수용체가 TGF-베타에 결합하고, 그 이후에, I 형 TGF-베타 수용체가 신호-전달 복합체에 보강된다. II 형 수용체의 세린/트레오닌 키나아제 도메인은 구성요소로 활성이며, 소위 I 형 수용체의 GS 도메인 내 상기 복합체 중 세릴 라디칼을 인산화할 수 있다. 이러한 인산화는 I 형 수용체의 키나아제를 활성화시키고, 이제는 그 자체가 세포내 신호 매개체인 SMAD 단백질을 인산화시킬 수 있게 되어, 세포내 신호전달을 개시시킨다 (Derynck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150 에 요약되어 있음).
SMAD 패밀리의 단백질은 모든 TGF-베타 패밀리 수용체 키나아제에 대한 기질로서 역할한다. 지금까지, 8 개의 SMAD 단백질이 동정되어져 있으며, 이들은 하기 3 가지 그룹으로 나뉜다: (1) 수용체-결합 SMAD (R-SMAD) 는 TGF-β 수용체 키나아제의 직접적인 기질임 (SMAD1, 2, 3, 5, 8); (2) 공-SMAD 로, 신호 연속단계 (cascade) 동안에 R-Smad 와 결합됨 (SMAD4); 및 (3) 억제성 SMAD 로, 상술한 SMAD 단백질의 활성을 억제함 (SMAD6, 7). 각종 R-SMAD 중에서, SMAD2 및 SMAD3 이 TGF-베타에 특이적인 신호 매개체이다. 따라서, TGF-베타 신호 연속단계에서, SMAD2/SMAD3 는 I 형 TGF-베타 수용체에 의해 인산화되어, SMAD4 와 결합될 수 있다. 이제, 생성된 SMAD2/SMAD3 과 SMAD4 의 복합체는 세포 핵으로 전위될 수 있고, 여기서 상기 복합체는 직접적으로 또는 기타 단백질을 통해 TGF-베타 조절된 유전자의 전사를 개시시킬 수 있다 (Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700 에 요약됨).
TGF-베타의 기능 범위는 매우 넓으며, 세포 유형 및 분화 상태에 좌우된다 (Roberts (1990) Hand-book of Experimental Pharmacology: 419-472). TGF-베타에 의해 영향받는 세포 기능으로는 하기가 포함된다: 세포자멸사, 증식, 분화, 움직임 및 세포 부착. 따라서, TGF-베타는 매우 광범위한 종류의 생물학적 프로세스에서 중요한 역할을 한다. 배아 발생 동안에, 이는 형태발생 부위에서, 특히 중요한 분화 프로세스를 유도시키는 상피-중간엽 상호작용 영역에서 발현된다 (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105). TGF-베타는 또한 줄기 세포의 미분화 상태의 유지 및 자기-재생에서 주요 기능을 수행한다 (Mishra (2005) Science 310: 68-71). 게다가, TGF-베타는 또한 면역체계의 조절에 있어서 중요한 기능을 수행한다. 이는 그중에서도 특히 림프구의 증식을 억제하고 조직 대식세포의 활성을 제한하기 때문에, 면역억제 작용을 가지는 것이 일반적이다. TGF-베타는 이에 따라 염증 반응을 다시 진정시키고, 이로써 과다한 면역 반응을 방지하는 것을 돕는다 (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, Letterio (1998) Annu Rev Immu-nol 16: 137-161 에 요약됨). TGF-베타의 또 다른 기능은 세포 증식의 조절이다. TGF-베타는 내피, 상피 및 조혈 기원의 세포의 성장을 억제하나, 중간엽 기원 세포의 성장은 촉진시킨다 (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151). TGF-베타의 추가 중요한 기능은 세포부착 및 세포-세포 상호작용의 조절이다. TGF-베타는 세포외 기질의 증대 (build-up) 를 예를 들어 섬유결합소 및 콜라겐 등의 세포외 기질의 단백질 유도를 통해 촉진시킨다. 게다가, TGF-베타는 기질-분해 메탈로프로테아제의 발현 및 메탈로프로테아제의 억제제를 감소시킨다 (Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).
넓은 범위의 TGF-베타의 작용이란, TGF-베타가 상처 치유 등의 다수의 생리학적 상황에서, 그리고 암 및 섬유증 등의 병리 프로세스에서 중요한 역할을 한다는 점을 내포한다.
TGF-베타는 상처 치유에 있어서 주요한 성장 인자 중 하나이다 (O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89 에 요약). 과립화 단계 동안에, TGF-베타가 상처 부위에서 혈소판으로부터 나온다. 이때 TGF-베타는 대식세포에서 그 자신의 생성을 조절하고, 기타 성장 인자의 분비를 예를 들어 단핵구에 의해 유도한다. 상처 치유 동안 가장 중요한 기능에는, 염증 세포의 화학주성 촉진, 세포외 기질의 합성, 및 상처 치유 프로세스에 관여하는 모든 중요한 세포 유형의 유전자 발현, 증식 및 분화 조절이 포함된다.
병리 상태 하에서, 이러한 TGF-베타-매개된 효과, 특히 세포외 기질 (ECM) 의 생성 조절로, 섬유증 또는 피부내 상처를 야기할 수 있다 (Border (1994) N Engl J Med 331:1286-1292).
섬유증 질병, 당뇨병성 신병증 및 사구체신염에 있어서, TGF-베타가 신장세포 비대 및 세포외 기질의 병원성 축적를 촉진하는 것이 보고되어져 있다. 항-TGF-베타 항체를 이용한 치료로 TGF-베타 신호경로의 중단은, 혈관사이 기질의 확장, 신장 기능의 점진적인 감소를 방지하고, 당뇨병이 있는 동물에게서 당뇨 사구체병의 확립된 병변을 감소시킨다 (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kind-ney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530).
TGF-베타는 또한 간 섬유증에서 중요한 역할을 한다. 간 섬유증 발생에 있어서 필수적인, 간경화 발생 과정에서 세포외 기질의 주요 생성자인, 간 별형 세포의 근섬유모세포 생성을 위한 활성화가 TGF-베타에 의해 고무된다. TGF-베타 신호경로의 중단은 실험 모델에서 섬유증을 감소시킨다는 것이 마찬가지로 여기에서 나타나져 있다 (Yata (2002) Hepatology 35:1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29).
TGF-베타는 또한 암 형성에서 주요 기능을 맡는다 (Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin Onc 23: 2078-2093 에 요약됨). 암 발생 초기 단계에서, TGF 베타는 암 형성에 대응한다. 이 종양-억제 활성은 주로 TGF-베타의 상피세포 분할 억제능에 토대를 둔다. 그에 반해, TGF-베타는 암 성장 및 후기 종양 단계에서 전이 형성을 촉진한다. 이는 대부분의 상피 종양이 TGF-베타의 성장-억제 작용에 대한 저항성을 발전시키고, TGF-베타가 동시에 다른 메카니즘을 통해 암 세포의 성장을 지지한다는 점에 기인할 수 있다. 이러한 메카니즘에는 혈관형성 촉진, 면역-억제 작용 (종양 세포가 면역계의 제어 기능을 모면하도록 지지함 (면역감시)), 및 전이의 형성 및 침투 조장이 포함된다. 종양 세포의 침투 표현형 형성은 전이 형성에 대한 주된 전제조건이다. TGF-베타는 세포 부착, 운동성 및 세포외 기질의 형성을 조절하는 이의 능력을 통해 상기 프로세스를 촉진시킨다. 더욱이, TGF-베타는 세포 상피 표현형에서 침투성 중간엽 표현형으로의 변이를 유도한다 (상피 중간엽 변이　=　EMT). 암 성장의 촉진에서 TGF-베타가 수행하는 중요한 역할은 또한, 강 TGF-베타 발현과 열악한 예후 사이의 연관성을 보여주는 조사로 증명된다. 증가된 TGF-베타 수준은 그중에서도 특히 전립샘, 유방, 창자 및 폐암을 앓는 환자에게서 발견되어 왔다 (Wikstroem (1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91: 964-971; Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54).
상술한 TGF-베타의 암-촉진 작용으로 인해, 예를 들어 TGF-베타 I 형 수용체의 억제를 통한 TGF-베타 신호 경로의 억제가 가능한 치료 컨셉이다. 수많은 임상전 (preclinical) 시험에서, TGF-베타 신호경로의 중단은 실지로 암 성장을 억제한다는 점을 보여왔다. 따라서, 가용성 TGF-베타 II 형 수용체를 이용한 치료는 시간이 흐름에 따른 침투성 유방암을 발전시키는 트랜스제닉 마우스에서 전이 형성을 감소시킨다 (Muraoka (2002) J Clin Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615).
결손 TGF-베타 II 형 수용체를 발현하는 종양 세포주는 감소된 종양 및 전이 성장을 보인다 (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cancer 91:76-82, Yin (1999) Jclin Invest 103: 197-206).
"증가된 TGF-β 활성을 특징으로 하는" 조건에는, TGF-β이 증가된 수준으로 존재하도록 TGF-β합성이 촉진되거나, 또는 잠복 TGF-β단백질이 바람직하지 않게 활성화 또는 활성 TGF-β단백질로 전환되거나, 또는 TGF-β 수용체가 상향조절되거나, 또는 TGF-β 단백질이 질병 위치 내 세포외 기질 또는 세포로의 강화된 결합을 나타내는 것이 포함된다. 따라서, 각 경우에, "증가된 활성" 이란, TGF-β의 생물학적 활성이 바람직하지 않게 원인과 관계없이 높은 임의의 상태를 지칭한다.
다수의 질병은 TGF-β1 과생산과 관련있어왔다.
세포내 TGF-β 신호경로의 억제제는 섬유증식성 질병 치료에 적합하다. 구체적으로 섬유증식성 질병으로는, 사구체신염 (GN), 예컨대 혈관사이 증식성 GN, 면역 GN 및 반월형 GN 을 포함하는 과도한 섬유증 및 조절되지 않는 TGF-β활성과 관련된 신장 장애가 포함된다. 기타 신장 병태에는 당뇨병성 신병증, 신장 사이질 섬유증, 시클로스포린을 수여받은 이식 환자의 신장 섬유증, 및 HIV-관련 신장병증이 포함된다. 콜라겐 혈관 장애에는 진행성 전신 경화증, 다발근육염, 경피성 피부염, 피부근육염, 호산구성 근막염, 반상경피증, 또는 레이노 (Raynaud) 증후군 발생과 관련된 것이 포함된다. 과다 TGF-β활성으로 야기되는 폐 섬유증에는, 성인성 호흡곤란증후군, 특발성 폐 섬유증, 및 종종 자가면역 장애를 수반하는 사이질성 폐 섬유증, 예컨대 전신 홍반 루푸스 및 경피성 피부염, 화학적 접촉 또는 알러지가 포함된다. 섬유증식성 특징과 관련되는 기타 자가면역 장애는 류마티스 관절염이다.
섬유증식성 병태와 관련있는 눈 질병에는, 증식성 유리체망막병증을 수반하는 망막 재유착수술, 인공수정체삽입술과 함께 백내장 적출술, 및 녹내장 후 배출 수술이 포함되며, 이는 TGF-β1 과생산과 관련있다.
TGF-β1 과생산과 관련 있는 섬유증병은 만성 병태, 예컨대 신장, 폐 및 간의 섬유증, 및 매우 급성인 병태, 예컨대 피부 흉터 및 재협착으로 나뉘어진다 (Chamber-lain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4): 329-344). 종양 세포에 의한 TGF-β1 의 합성 및 분비가 또한 공격적인 두뇌 또는 유방 종양을 지닌 환자에게 나타나듯이 면역 억제로 이어질 수 있다. (Arteaga, et al. (1993) J. CliN. Invest. 92: 2569-2576). 마우스에서 리슈만편모충 간염 경로는 과감하게 TGF-β1 에 의해 변경된다 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-β1 은 질병을 악화시키는 반면에, TGF-β1 항체는 유전적으로 취약한 마우스에서 질병의 진행을 중단시킨다. 유전 저항 마우스는 TGF-β1 을 투여시, 리슈만편모충 간염에 걸리기 쉬어진다.
세포외 기질 퇴적에 대한 엄청난 효과를 검토해 왔는데 (Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrol-ogy v.23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hor-mone Res. 44: 157-197), 상기 효과에는 세포외 기질 구성성분의 분해물의 억제 및 합성 촉진이 포함된다. 사구체의 구조 및 여과 특성이 대개 마그네슘 및 사구체 막의 세포외 기질 조성에 의해 결정되기 때문에, TGF-β1 이 신장에 커다란 영향을 끼친다는 것은 놀라운 일이 아니다. 증식성 사구체신염 내 혈관사이 기질의 축적 (Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689-695) 및 당뇨병성 신병증 (Mauer, et al. (1984) J. CliN. Invest. 74: 1143-1155) 이 상기 질병의 명백하고도 주요한 병리학적 특성이다. TGF-β1 수준은 인간 당뇨병성 사구체경화증 (진행성 신경병증) 에서 고조된다 (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-β1 은 많은 동물 모델에서 신장 섬유증 발생의 중요한 매개체이다 (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. CliN. Invest. 86: 453). 래트에서 실험적으로 유도되는 사구체신염의 억제가 TGF-β1 에 대한 항혈청에 의해 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371), 그리고 TGF-β1 에 결합할 수 있는 세포외 기질 단백질, 데코린 (decorin) 에 의해 증명되어 왔다 (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363).
과도한 TGF-β1 은 피부 흉터-조직 형성을 야기시킨다. 래트에서 치유중인 상처의 가장자리에 주입된 TGF-β1 항체를 중화시키는 것은, 래트에게서 상처 치유 또는 상처의 인장 강도를 방해하지 않은 채 흉터 발생을 억제하는 것으로 나타났다 (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). 동시에, 상처부위에 혈관형성이 감소되었고, 대식세포 및 단핵구 개수가 감소되었으며, 흉터 조직에서의 혼란된 콜라겐 섬유 퇴적물 양이 감소되었다.
TGF-β1 은 풍선 혈관성형술 후 동맥 내 세포외 기질의 퇴적 및 민무늬근 세포의 증식으로부터 야기되는 동맥벽의 진행성 증대에 요소일 수 있다. 재협착된 동맥의 직경이 이러한 증대에 의해 90% 감소될 수 있고, 직경의 감소 대부분은 민무늬근 세포체라기 보다는 세포외 기질로 인한 것이기 때문에, 간단하게 과도한 세포외 기질 퇴적을 줄임으로써 50% 로 상기 혈관들을 재개할 수 있다. TGF-β1 유전자가 생체 내 트랜스펙션된 손상되지 않은 돼지 동맥에서, TGF-β1 유전자 발현은 세포외 기질 합성 및 과다형성 모두와 관련 있었다 (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 10759-10763). TGF-β1-유도된 과다형성은 PDGF-BB 로 유도된 것만큼 대단하지는 아니나, 세포외 기질은 TGF-β1 트랜스펙션체를 이용시 더욱 대단하였다. 이러한 유전자 이동 돼지 모델에서, 어떠한 세포외 기질 퇴적도 FGF-1 (FGF 의 분비형) 에 의해 유도된 과다형성과 관련있지 않다 (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).
다양한 유형의 암이 존재하는데, 이때 종양에 의해 생성된 TGF-β1 는 유해할 수 있다. MATLyLu 래트 전립샘 암 세포 (Steiner and Bar-rack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) 및 MCF-7 인간 유방 암 세포 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and DiffeR. 4: 193-201) 는, 마우스 TGF-β1 를 발현하는 벡터로 트랜스펙션 후 발암성 및 전이성이 더 크게 될 수 있다. TGF-β1 는 인간 전림샘 및 진행성 창자 암에서 예후가 나쁘며, 혈관형성, 전이와 관련있어왔다 (Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H., et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). 유방암에서, 열악한 예후는 상승된 TGF-β1 와 관련있고 (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell BioChem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617; King, et al (1989) J. Steroid BioChem. 34: 133-138; Welch, et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87: 7678-7682; Walker et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644), 타목시펜 (tamoxifen) 처치에 의한 TGF-β1 의 유도 (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) 는 유방암에 대한 타목시펜 치료의 실패와 관련 있다 (Thomp-son, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). 비장 내 자연살세포 활성의 증가와 상관관계가 있는 치료인 항-TGF-β1 항체는 무흉선 마우스 내 MDA-231 인간 유방암 세포의 성장을 억제한다 (Arteaga, et al. (1993) J. CliN. Invest. 92: 2569-2576). 잠복 TGF-β1 로 트랜스펙션된 CHO 세포가 또한 누드 마우스에서 감소된 NK 활성 및 증가된 종양 성장을 보여주었다 (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 177-1784). 따라서, 유방 종양에 의해 분비된 TGF-β 는 내분비샘 면역 억제를 야기할 수 있다. TGF-β1 의 고 혈장 농도는 진행성 유방암 환자에게 있어서 열악한 예후를 보여준다 (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). 고 투여량 화학요법 및 자가 골수 이식 전에 TGF-β 를 많이 순환시킨 환자는 간 정맥폐색성 질환의 위험이 높다 (사망률이 50% 까지 이르는 모든 환자 중 15-50%) 및 특발성 사이질 폐렴 (모든 환자 중 40 ~ 60%). 이러한 발견의 함축의미는, 1) TGF-β1 의 상승된 혈장 수준이 위험성이 있는 환자를 식별하는데 사용될 수 있다는 점, 및 2) TGF-β1 의 감소가 유방암 환자에 대한 통상적인 치료의 사망률 및 사망자 수를 줄일 수 있다는 점이다.
다수의 악성 세포는 강한 면역억제제인 전환성장인자 β (TGF-β) 를 분비시키는데, 이는 TGF-β 생성이 숙주 면역감시로부터의 현저한 종양 탈출 메카니즘을 나타낼 수 있다는 점을 시사한다. 종양이 존재하는 숙주에서 붕괴형 TGF-β 신호 경로를 가진 백혈구 부차집단의 성립은 암의 면역요법에 있어서 강력한 기준을 제공한다. T 세포 내 붕괴형 TGF-β 신호경로를 가진 트랜스제닉 동물 모델은 통상적으로 치명적인 TGF-β를 과발현하는 림프종 종양, EL4 을 근절할 수 있다 (Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122). 종양 세포에서, TGF-β 분비의 하향 조절로 숙주 내 면역원성이 복원되는 한편, TGF-β에 대한 T-세포 무감응으로 분화 및 자가면역이 가속화되는데, 이의 요소들은 면역내성 (tolerized) 숙주 내 자가 항원-발현 종양을 퇴치하기 위해 요구될 수 있다. TGF-β 의 면역억제 효과는, 또한 CD4/CD8 T 세포 계수를 기준으로 할 때 예상되는 면역 반응보다 더 낮은 HIV 환자의 부차 집단에 연루되어 있다 (Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). TGF-β-중화 항체는 배양물 내 효과를 뒤집을 수 있는데, 이는 TGF-β 신호 경로 억제제가 HIV 환자의 서브세트에 존재하는 면역억제를 뒤집는데 적합할 수 있음을 나타낸다.
발암 초기 단계 동안에, TGF-β1 는 강력한 종양 억제제로서 작용할 수 있고, 일부 화학예방제의 작용을 중개할 수 있다. 악성 신생물의 발생 및 진행 동안 특정 지점에서, 종양 세포는 미세환경에서의 생물학적 활성 TGF-β의 출현과 동시에 TGF-β-의존형 성장 억제로부터 탈피하는 것처럼 보인다. TGF-β의 종양 억제/촉진이라는 이중 역할이 각질형성 세포 내 TGF-β를 과발현하는 트랜스제닉 시스템에서 가장 분명하게 설명되어져 있다. 트랜스제닉 개체는 양성 (benign) 피부 병변의 형성에 더욱 저항적인 반면에, 트랜스제닉 개체 내 전이 전환률은 급속하게 증가되었다 (Cui, et al, (1996) Cell 86(4): 531-42). 1 차 종양 내 악성 세포에 의한 TGF-β1 의 생성이 종양 진행 단계가 진전하면서 증가하는 것처럼 보인다. 대다수의 주요 상피 암들에 대한 연구는, 인간 암에 의한 TGF-β의 생성 증가는 종양 진행 동안 비교적 후반에 발생한다는 점을 보여준다. 더욱이, 이러한 종양-연관 TGF-β 는 종양 세포에 선택적 이점을 제공하며, 종양 진행을 촉진시킨다. 세포-세포 및 세포-버팀질 상호작용에 대한 TGF-β 의 효과로, 더욱 커다란 침입 및 전이 성향을 야기시킨다. 종양-연관 TGF-β는 활성화 림프구의 클론 확장의 강력한 억제제이기 때문에, 이는 종양 세포를 면역감시로부터 벗어나게 할 수 있다. TGF-β 는 또한 안지오스타틴의 생성을 억제하는 것처럼 보였다. 방사 치료법 및 화학요법 등의 암 치료 양식은 종양 내 활성화 TGF-β의 생성을 유도시켜, 이로써 TGF-β 성장 억제 효과에 대해 저항적인 악성 세포의 부산물을 선택하게 한다. 따라서, 이들 항암 치료법은 위험성을 증대시키고, 성장을 강화시키고 침입시키면서 종양 발생을 앞당긴다. 이러한 상황에서는 TGF-β-매개 신호 전달을 타겟팅하는 제제가 매우 효과적인 치료 전술일 수 있다. TGF-β에 대한 종양 세포의 저항성이 방사 치료 및 화학치료의 세포독성 효과 대부분을 무효화시키고, 버팀질 내 TGF-β의 치료-의존성 활성화가 심지어는 해로울 수 있는데, 이는 상기가 종양 진행에 대해 더욱 좋은 미세환경을 만들고 섬유증을 이끄는 조직 손상에 기인하기 때문이다. TGF-β 신호 전달 억제제의 발달은 진행성 암 치료 단독 및 기타 요법과의 조합 치료에 유용한 경향이 있다.
화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 상기 화합물(들)을 투여함으로써, 상기 환자 내 TGF-β를 억제시켜, 암 및 TGF-β 에 영향받는 기타 병태의 치료에 적합할 수 있다. TGF-β 는 또한 죽상경화 (T.A. McCaffrey: TGF-βs and TGF-β receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) and Alzheimer's diseases (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400) 에 대해 적합하다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 내약성이 좋으면서도 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는 것으로 발견하였다.
특히, 이들은 TGFβ 수용체 I 키나아제-억제성을 보인다.
본 발명에 따른 화합물이 바람직하게도 효소-기재 검정, 예를 들어 본원에서 기재된 검정로 쉽게 검출할 수 있는 유리한 생물학적 활성을 지닌다. 이러한 효소-기재 검정에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게도, 적합한 범위 내에서, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게 나노몰 범위의 IC50 수치로 통상 기록되는 억제 효과를 보이고, 도모한다.
본원에서 논의된 바와 같이, 이러한 신호경로는 각종 질병과 연관이 있다. 그에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 상기 신호 경로 중 하나 이상과의 상호작용에 의해 상기 신호 경로에 의존하는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 본원에서 기술한 신호 경로의 촉진제 또는 억제제로서, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직하게도 TGFβ 신호 경로의 촉진제 또는 억제제, 바람직하게는 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 증가된 TGFβ 활성에 의해 야기, 중재 및/또는 전파되는 질병, 바람직하게는 본원에 기술된 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 상기 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제 및/또는 약제 활성 화합물로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 본 발명에 따른 화합물의 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도 뿐 아니라 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여 등을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼과; 말과, 소과, 개과, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
특정 세포의 본 발명에 따른 화합물로의 치료 수월성은 시험관 내 시험으로 결정할 수 있다. 통상적으로 활성 시약이 세포사를 유도하거나 또는 이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주 사이의 기간 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물을 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 시험은, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용해 실시할 수 있다. 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 좌우된다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더 이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호 전달 경로의 식별 및 각종 신호 전달 경로간 상호작용의 검출을 위해, 여러 과학자들은 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 트랜스제닉 동물 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발해왔다. 신호 전달 연속단계 내 특정 단계의 측정을 위해, 상호작용 화합물들을 신호를 조절하기 위해 이용할 수 있다 (예를 들어, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물도 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 상기 적용에서 언급된 임상 질병에서 키나아제-의존형 신호 전달 경로를 테스트하기 위한 시약으로서 사용될 수도 있다.
키나아제 활성의 측정법은 당업계 당업자에게 익히 공지되어 있는 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 수초염기성단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정을 위한 유전 테스트 시스템이 문헌 (예를 들어, Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기술되어 있다.
키나아제 억제제 식별을 위해, 각종 검정 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 검정 (scintillation proximity assay, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 검정 (flashplate assay) 에서, γATP 로 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성인산화를 측정한다. 억제성 화합물의 존재하에서는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출가능하지 않는다. 게다가, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 검정 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항-면양 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J., 곧 간행될 예정임 원고 BJ20020786).
종래 기술
WO2007/084560 은 TNF-알파, PDE4 및 B-RAF 의 저해를 위한 기타 티에노피리미딘을 기재한다.
본 발명은, 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 데에 목적을 둔다.
본 발명은, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 푸라닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 것일 수 있거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 피리디닐이고;
R2 은 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkCyc, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AkCHOH(CH2)mOH, AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 일 수 있고;
X 는 단일 결합, NH, S 또는 SO2 일 수 있고,
Alk 는, 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌 또는 알키닐로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 F, Cl, Br 및/또는 CN 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
Cyc 는, 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클로알킬로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
Het1 는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로, A, OH, OA, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 것일 수 있고,
Ar 는 비치환이거나 또는 A, OH, OA, Hal, SO2NH2, SO2NA 및/또는 SO2NAA' 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐일 수 있고,
A, A' 는, 각각 서로 독립적으로, 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기가, 서로 독립적으로, -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
Hal 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고,
m 은 1, 2, 3 또는 4 일 수 있음].
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 불활성 용매 분자가 화합물로 모인 부가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.
약학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 (prodrug) 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 본 발명에 따른 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 하기의 결과를 갖는 양으로, 이 같은 양을 투여받지 못한 대상체와 비교된다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 병태 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 특허 청구항 제 1 항 내지 제 7 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것으로, 이는
화학식 I 의 화합물의 제조를 위해,
하기 화학식 II 의 화합물:
Figure pct00002
[식 중, R1 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 가짐] 을 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure pct00003
과 반응시켜 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득하고:
Figure pct00004
상기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시켜:
Figure pct00005
[식 중, X 및 R2 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 가짐]
하기 화학식 VI 의 화합물을 수득하고:
Figure pct00006
[식 중, Z 는 OH 기임],
상기 OH 기를 선택적으로는 반응성 OH 기로 변환시키거나, 또는 할로겐으로 치환시키고,
상기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물:
Figure pct00007
과 반응시켜 화학식 VIII:
Figure pct00008
[식 중, R1, R2 및 X 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 가짐]
의 화합물을 수득하고,
상기 결과로서 수득한 화학식 VIII 의 화합물을 후속하여 폐환시켜 화학식 I 의 화합물을 수득하고/하거나
화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 것을 특징으로 한다.
1 회 초과하여 나타나는 모든 라디칼들에 대해, 그의 의미들은 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2 및 X 는, 달리 표현하여 나타내지 않는 한, 화학식 I 에 대해 나타낸 의미를 갖는다.
바람직한 구현예에서, X 는 단일 결합을 나타낸다.
두번째 바람직한 구현예에서, X 는 NH 를 나타낸다.
세번째 바람직한 구현예에서, X 는 S 를 나타낸다.
네번째 바람직한 구현예에서, X 는 SO2 를 나타낸다.
A A' 는 서로 독립적으로, 알킬을 의미하고, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 서로 독립적으로, -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 로 치환될 수 있다. A 는 특히 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내고, 추가로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필을 나타낸다. A 는 추가로 바람직하게는 에틸렌, 알릴, 1-프로펜-1-일, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 2-메틸-1- 또는 2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸-1,3-부타디에닐, 2,3-디메틸-1,3-부타디에닐, 추가로 1- 또는 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 또는 펜트-3-엔-1-이닐을 나타낸다.
A 는 더욱 특별히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가진 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을, 추가로 또한 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모메틸을 나타낸다.
추가 치환과는 독립적으로, Cyc 는 시클로알킬이고, 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 특히 시클로프로필 및 시클로부틸이다.
Alk 는 C1-C10 알킬렌, 바람직하게 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌, 이소-프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필렌, 1-에틸프로필렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸-펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸-부틸렌, 1-에틸-1-메틸-프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필렌을 나타낸다. C1-C6 알킬렌이 바람직하고, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌이 특히 바람직하다. C1-C6 알키닐, 예컨대 메티닐, 에티닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이 추가로 바람직하다. 특히 바람직한 알키닐은 프로피닐이다.
Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p- 클로로-페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰-아미도)-페닐, 더욱이 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리-메톡시-페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시-페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게, 비치환이거나, 또는 A, OH, OA, Hal, SO2NH2, SO2NA 및/또는 SO2NAA' 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타낸다. Ar 은 특히 바람직하게, SO2NH2, SO2NA 또는 SO2NAA' 로 모노치환된 페닐을 나타낸다.
추가 치환과는 상관없이, R1 은 예를 들어, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7- 또는 8-퀴놀리닐 또는 -이소퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 벤조푸란-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일, 벤조티오펜-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일, 2-, 3- 또는 4-푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-, 3-, 4- ,5-, 6- 또는 7-일 또는 피리딘-2-, 3-, 4- 또는 5-일을 나타내고, 특히 바람직하게는 퀴놀린-6-일, 벤조-티아졸-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 및 푸란-2-일을 나타낸다. 6-메틸피리딘-2-일이 특히 바람직하다.
Het1 은 바람직하게 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클로, A, OH, OA, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는 것을 나타낸다.
추가 구현예에서, Het1 은 특히 바람직하게 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 테트라히드로피란, 피리딘, 피롤, 인돌, 인다졸, 이속사졸 또는 이미다졸을 나타내며, 이들 각각은 비치환이거나, 또는 A, OH, OA, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환되고, 이때 A 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br 을 나타내고, OA 는 바람직하게 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 나타내며, SO2A 내 A 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.
피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 인다졸, 이속사졸 또는 이미다졸이 매우 특히 바람직한데, 이들 각각은 비치환이거나, 또는 A, OH, OA, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환되고, 이때 A 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, Hal 은 바람직하게 F 또는 Cl 을 나타내고, OA 는 바람직하게 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 나타내고, SO2A 내 A 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어, 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 적어도 하나는 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 군은 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ik 로 표시할 수 있으며, 이는 화학식 I 에 따르고, 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,
Ia 에서, R1 은, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐, 또는 푸라닐로서, 이들 각각은 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 것을 나타내거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 피리디닐을 나타내고;
Ib 에서, R2 은 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 를 나타내고;
Ic 에서, Alk 은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내고;
Id 에서, Cyc 은, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산으로서, 각각 비치환이거나 또는 OH 또는 OA 로 모노치환된 것을 나타내고;
Ie 에서, Het1 은, 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화 또는 방향족 헤테로싸이클로서, A, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 것을 나타내고;
If 에서, Het1 은, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 또는 방향족 헤테로싸이클로서, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는 것을 나타내고;
Ig 에서, Het1 은, 피리디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 또는 4-에탄술포닐피페라지닐로 모노- 또는 디치환될 수 있는 것을 나타내고;
Ih 에서, Ar 은, 비치환이거나 또는 SO2NH2, SO2NA 또는 SO2NAA' 로 모노치환된 페닐을 나타내고;
Ii 에서, A, A' 는, 1 또는 2 개의 CH2 기가 CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ij 에서, A, A' 는, 1 개의 CH2 기가 CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ik 에서, R1 은, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐 또는 푸라닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 것을 나타내거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 피리디닐을 나타내고;
R2 은 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 를 나타내고,
Alk 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내고,
Cyc 는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산으로서, 각각 비치환이거나 또는 OH 로 모노치환될 수 있는 것을 나타내고;
Het1 는, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로싸이클을 나타내고;
Ar 은, 비치환이거나 또는 SO2NH2, SO2NA 또는 SO2NAA' 로 모노치환된 페닐을 나타내고;
A, A' 는, 1 또는 2 개의 CH2 기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는, 1 내지 6 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 나아가서는 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
원한다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 대신 본 발명의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 (in situ) 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 이들이 신규하다면 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II, III, V 및 VII 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 이들을 그 자체가 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VI 의 화합물에서, Z 는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 반응적 개질된 OH 기, 예컨대 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게, 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다. Z 는 특히 바람직하게 Cl 을 나타낸다.
반응은 당업자에게 공지된 방법으로 실시한다.
반응은 바람직하게 염기성 조건 하에서 실시된다. 적합한 염기는 바람직하게 수산화 칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘 등의 알칼리토금속 수산화물; 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 및 피페리딘 또는 디에탄올아민 등의 각종 유기 염기이다.
반응은 적합한 불활성 용매 중에서 실시한다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 탄화수소류, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소류, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르류, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드류, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술파이드; 카복실산류, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물류, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
용매가 예를 들어 물 및/또는 테트라히드로푸란인 것이 특히 바람직하다.
화학식 VI 및 VII 의 화합물들의 반응에서, 첫째로, 화학식 VIII 의 화합물이 형성되고, 후속하여 이것은 폐환되어 화학식 I 의 화합물이 수득된다. 화학식 VIII 의 화합물은 중간체로서 단리할 수 있고, 예를 들어 화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물로서 사용될 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 보통 -10°내지 130°, 특히 약 30°내지 약 125° 이다.
반응은 상기에 기술된 바와 같은 불활성 용매 중에서 실시되는 것이 바람직하며, 아세톤, 아세토니트릴 및/또는 에탄올이 특히 바람직하다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 보통 -10°내지 130°, 특히 약 30°내지 약 125° 이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 의 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 화합물을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 화합물의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 화합물의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 화합물에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 화합물에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 화합물의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 이의 분자 구조에 의해 키랄성일 수 있고 이에 따라 각종 거울상체 형태로 제공될 수 있다. 따라서 상기는 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 라세메이트 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간물질도, 당업자에게 공지된 화학 또는 물리적 방법에 의해 거울상 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우에 있어서는, 부분입체이성질체가 광학 활성 분할제 (resolving agent) 와 반응시켜 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예에는 광학 활성 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤질술포닐프롤린), 또는 각종 광학 활성 캄포술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체, 또는 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체) 을 이용한 크로마토그래프성 거울상체 분할이 유리하다. 상기 목적을 위한 적합한 용리제는 수성 또는 알코올계 용매 혼합물, 예컨대 82: 15: 3 등의 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
또한 본 발명은 특히 비화학적 방법에 의한 약제 (약학적 조성물) 의 제조를 위한, 상기 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이는 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제 (adjuvant) 와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가 활성 화합물과 조합되어 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 화합물의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분 구성요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.
정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 화합물은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 화합물은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 화합물이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 암, 종양 성장, 전이 성장의 치료 및/또는 퇴치용 약제 제조를 위한 용도로, 이때 상기 종양은 편평상피 종양, 방광 종양, 위 종양, 신장 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 자궁 경부 종양, 갑상샘 종양, 장 종양, 간 종양, 뇌종양, 전립샘 종양, 비뇨기관 종양, 림프계종양, 위 종양, 후두 종양, 폐 종양, 폐 샘암종, 소세포 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종, 유방암종, 혈액 및 면역계 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된다.
추가적인 약제 활성 화합물은 바람직하게, 특히 혈관신생을 억제하여 종양 세포의 성장 및 전이를 억제하는 화학요법제이고; 여기서 바람직한 것은, VEGF 수용체에 대한 로보자임 (robozyme) 및 안티센스를 포함하는 VEGF 수용체 억제제, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항종양제의 예는 일반적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항종양 효소; 토포이소머라아제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물.
항종양제는 바람직하게 하기 부류로부터 선택된다: 안트라사이클린, 빈카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론, 디스코더몰라이드 (discodermolide), 프테리딘, 다이넨 (diynene) 및 포도필로톡신.
상기 부류 중에서 특히 바람직한 것은 예를 들어 하기이다: 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 시타라빈, 5-아자시티딘, 티오구아닌, 아자티오프린, 아데노신, 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토시나라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 및 파클리탁셀. 기타 바람직한 항종양제는 하기의 군으로부터 선택된다: 에스트라무스틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨.
추가 약제 활성 화합물은 바람직하게 항생제이다. 바람직한 항생제는 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신의 군으로부터 선택된다.
추가 약제 활성 화합물은 바람직하게 효소 억제제이다. 바람직한 효소 억제제는 히스톤 탈아세틸화 억제제 예를 들어 서베로일 (suberoyl) 아닐라이드 히드록삼산 [SAHA]) 및 티로신 키나아제 억제제 (예를 들어 ZD 1839 [Iressa]) 의 군으로부터 선택된다.
추가 약제 활성 화합물은 바람직하게 핵 수출 억제제 (nuclear export inhibitor) 이다. 핵 수출 억제제는 바이오중합체 (예를 들어 RNA) 가 세포 핵으로부터 발현되는 것을 막는다. 바람직한 핵 수출 억제제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈 (ratjadone) 으로부터 선택된다.
추가 약제 활성 화합물은 바람직하게 핵 수출 억제제이다. 핵 수출 억제제는 바이오중합체 (예를 들어 RNA) 가 세포 핵으로부터 발현되는 것을 막는다. 바람직한 핵 수출 억제제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈으로부터 선택된다.
추가 약제 활성 화합물은 바람직하게 면역억제제이다. 바람직한 면역억제제는 라파마이신, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals) 로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 화합물.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은, 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 퇴치, 및/또는 상처 치유 촉진을 위한 약제 제조에 있어서, 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 화합물로서 적합하다.
따라서 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물의, 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 알츠하이머, 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 퇴치, 및/또는 상처 치유 촉진용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
고형 종양인 질병의 치료에서의 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상샘, 장, 간, 뇌, 전립샘, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 약학적 유효량의 화학식 I 의 화합물을, 1) 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 2) 안드로겐 수용체 모듈레이터, 3) 레티노이드 수용체 모듈레이터, 4) 세포독성제, 5) 항증식성 제제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7)HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용 투여되는, 고형 종양 치료를 위한 약제 제조에 있어서, 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 대한 것이다.
고형 종양은 더욱 바람직하게는, 폐 샘암종, 소세포폐암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군으로부터 선택된다.
더욱이, 혈액 및 면역계, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
본 화합물은 또한 공지된 항암제와 조합되는데 적합하다. 이러한 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 안드로겐 수용체 모듈레이터, 레티노이드 수용체 모듈레이터, 세포독성제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다. 방사선치료와 병용하여 VEGF를 억제하는 상승 효과는 전문가들에 의해 공지되어 있다(WO　00/61186 참고).
이에 따라, 본 발명은 또한 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용가능한 염 및 용매화물의, 고형 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것으로, 이때 유효량의 화학식 I 의 화합물을 방사선치료 및 하기 군의 화합물과 조합하여 투여한다: 1) 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 2) 안드로겐 수용체 모듈레이터, 3) 레티노이드 수용체 모듈레이터, 4) 세포독성제, 5) 항증식성 제제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7)HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제.
"에스트로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 모듈레이터의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY 353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 모듈레이터의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 모듈레이터의 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소(topoisomerase)를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 또는 세포 분열을 억제 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)플라티늄(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜불린 억제제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 을 포함한다.
국소이성화효소 억제제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식성 제제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식성 제제"는 또한 예컨대 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 억제제" 아래에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 종양 억제유전자, 예컨대 p53 를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제 6,069,134 호 참고).
TGF -베타 수용체 I 키나아제 억제제의 시험을 위한 세포 검정
실시예로서, 억제제의 TGF-베타-매개 성장 억제능을 시험한다.
폐 상피세포주 Mv1Lu 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 한정 세포 농도로 파종하고 16 시간 동안 표준 조건 하에서 배양한다. 후속해서 배지를 0.5% 의 FCS 및 1 ng/ml 의 TGF-베타를 포함하는 배지로 대체하고, 시험 물질을 한정 농도로, 일반적으로는 5-배 단계로 하는 계단 희석 형태로 첨가한다. 용매 DMSO 의 농도는 0.5% 로 일정하게 한다. 48 시간 후, 세포를 크리스탈 바이올렛 염색한다. 고정 세포에서 크리스탈 바이올렛을 추출한 후, 550 nm 에서 분광 측정으로 흡수도를 측정한다. 이를 존재하는 유착 세포 및 그에 따른 배양 동안 세포 증식의 정량 척도로서 사용할 수 있다.
TGF -베타-촉진된 효과의 억제의 억제제의 효능 측정을 위한 시험관 내 (효소) 검정
키나아제 검정을 384-웰 플래시플레이트 검정로서 수행한다.
31.2 nM 의 GST-ALK5, 439 nM 의 GST-SMAD2 및 3 mM 의 ATP (0.3μCi 의 33P-ATP/웰) 를 총 체적 35㎕ (20 mM 의 HEPES, 10 mM 의 MgCl, 5 mM 의 MnCl, 1 mM 의 DTT, 0.1% 의 BSA, pH 7.4) 으로 시험 물질 (5-10 농도) 과 함께 또는 없이 30℃ 에서 45 분 동안 인큐베이션한다. 반응을 25㎕ 의 200 mM EDTA 용액을 이용해 멈추고, 실온에서 30 분 후 흡입 여과하고, 웰을 3 회 100 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 세정한다. 방사능을 TopCount 에서 측정한다. IC50 값은 RS1 을 이용해 산출한다.
표 1: TGF-베타의 저해
Figure pct00009
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
체류 시간 R t [ min ]: 측정은 HPLC 로 실시한다
컬럼: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6　mm2 (오더 번호 1.51450.0001), Merck
구배: 5.0 min, t　=　0 min, A:B　=　95:5, t　=　4.4 min: A:B　=　25:75,
t　=　4.5 min 내지 t　=　5.0 min: A:B　=　0:100
유속: 3.00　ml/min
용리액 A: 물 + 0.1% 의 TFA (트리플루오로아세트산),
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.08% 의 TFA
파장: 220 nm
LC - MS 조건
하기 특징을 갖는 Hewlett Packard HP 1100 시리즈 시스템: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 스플리터를 사용하여 DAD 이후 MS 의 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: LiChrosolv 등급, Merck KGaA
용매 A: H2O (0.01% 의 TFA)
용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)
구배:
20% 의 B → 100% 의 B: 0 분 내지 2.8 분
100% 의 B: 2.8 분 내지 3.3 분
100% 의 B →20% 의 B: 3.3 분 내지 4 분
하기 실시예에서 제공된 체류 시간 Rt [분] 및 M+H+ 데이타 MW 는, LC-MS 측정의 측정 결과이다.
실시예 1
5-아미노-2- 시클로프로필 -4-(5- 메틸푸란 -2-일)- 티에노 [2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A1") 의 제조
" A1" 의 합성을 위한 합성 반응식
Figure pct00010
1.1 9.1 ml 의 5-메틸-2-카르복시푸란알데히드 ("E1") 을, 삼구 플라스크에서 70 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 8 ml 의 메틸 시아노-아세테이트 및 45 g 의 알루미늄 옥시드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다.
워크업을 위해, 알루미늄 옥시드를 석션으로 여과제거했다. 디클로로메탄을 이용해 잘 헹구어냈다. 고체만이 존재할 때까지 황색 용액을 증발시켜, 15.3 g 의 메틸 2-시아노-3-(5-메틸푸란-2-일)아크릴레이트를 수득했다.
HPLC-MS: [M+H] 192
1.2 제조에서, 460 mg 의 원소 나트륨을 8.0 ml 의 무수 에탄올에, 건조관이 있는 둥근 바닥 플라스크에서 용해시켰다. 이어서, 3.827 g 의 메틸 2-시아노-3-(5-메틸푸란-2-일)아크릴레이트 및 2.49 g 의 시클로프로필-카르브아미딘 ("E2") 히드로클로라이드를 35 ml 의 1-부탄올에, 100 ml 둥근바닥 플라스크에서 현탁시켰다. 무색 나트륨 에톡시드 용액을 첨가하고, 결과로서 수득한 오렌지색 현탁액을 110 내지 115℃ (배쓰 온도) 에서 수 시간 동안 교반했다.
워크업을 위해, 반응물을 RT 로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. pH 는 약간의 글리시알 아세트산을 이용해 5 내지 6 으로 조정하고, 에멀전을 석션 필터에 통과시키고, 탈염수로 헹구어냈다. 오일성 미정제 생성물을 메탄올로 미분화하고, 석션으로 다시 여과제거하여, 1.8418 g 의 2-시클로프로필-4-히드록시-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-5-카르보니트릴을 수득했다.
HPLC 함량: 97.8%
HPLC-MS: [M+H] 242
1.3 1.841 g 의 2-시클로프로필-4-히드록시-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-5-카르보니트릴을 100 ml 둥근바닥 플라스크 중의 10.3 ml 의 포르포릴 클로라이드에 취하고, 120℃ 까지 가열하고, 2 h 동안 교반했다. 5 ml 의 포스포릴 클로라이드를 프로세스에서 형성된 흑색-브라운 용액에 첨가하고, 혼합물을 상승된 온도에서 1 시간 더 교반했다.
워크업을 위해, 뱃치를 RT 로 냉각시키고, 20 ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 플레이크 아이스에 부어 과량의 POCl3 를 파괴시켰다. 에멀전을 분별 깔때기에 옮기고, 다시 잘 혼합했다. 디클로로메탄상을 분리제거하고, 수상을 후속하여 25 ml 의 디클로로메탄으로 추출했다. 나트륨 설페이트를 조합한 디클로로메탄 상에 첨가하고, 이를 2 일 동안 정치시켰다. 건조제를 여과제거하고, 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 현탁시키고, 석션으로 여과제거해, 507.9 mg 의 연핑크-착색 분말인 4-클로로-2-시클로프로필-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-5-카르보니트릴을 수득했다.
HPLC 함량: 97.5%
HPLC-MS: [M+H] 260
1.4 250 mg 의 4-클로로-2-시클로프로필-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-5-카르보니트릴을, 자석 교반기가 달린 100 ml 둥근바닥 플라스크에서 10 ml 의 디옥산에 용해시키고, 1.42 g 의 수산화칼륨 용액, w= 10% (3 당량에 해당), 을 첨가했다. 115.5 mg 의 메르캅토아세트아미드를 후속하여 도입하고, 그 동안 황색 용액은 진한 브라운색으로 변했다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 4 h 동안 끓이고, 밤새 실온에서 교반했다. 워크업을 위해, 탈염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 동안 황색 결정이 석출되었다. 석출물을 석션으로 여과제거해, 165.4 mg 의 밝은 황색 결정인 2-[5-시아노-2-시클로프로필-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-4-일-술파닐]-아세트아미드를 수득했다.
HPLC 함량: 97.8%
HPLC-MS: [M+H] 315
Figure pct00011

1.5 165.4 mg 의 2-[5-시아노-2-시클로프로필-6-(5-메틸푸란-2-일)-피리미딘-4-일술파닐]-아세트아미드를, 자석 교반기가 달린 100 ml 둥근바닥 플라스크에서 2 ml 의 DMF 에 현탁시키고, 295 mg 의 수산화칼륨 용액, w= 10%, 을 3 부로 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다.
워크업을 위해, 현탁액 생성물을 석션으로 여과제거하고, 탈염수로 헹구어, 59.0 mg 의 밝은 황색 미세 결정인 원하는 최종 생성물 (5-아미노-2-시클로프로필-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드) 를 수득했다.
HPLC 함량: 100%
HPLC-MS: [M+H] 315
Figure pct00012
하기의 모든 NMR 스펙트럼은 "A1" 에 대한 것과 동일한 방법으로 기록되었다.
Figure pct00013
하기의 것들은 "E1" 을
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드 "A2",
벤조푸란-2-카르브알데히드 "A3",
4,5-디메틸푸란-2-카르브알데히드 "A4",
푸란-2-카르브알데히드 "A5",
이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 "A6",
벤조티아졸-2-카르브알데히드 "A7",
5-플루오로피리딘-2-카르브알데히드 "A8" 로 교체하여 유사하게 수득했다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 2
5-아미노-4-푸란-2-일-2- 메틸술파닐 - 티에노 -[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A8") 의 제조
2.1 13 ml 의 푸르푸랄 및 13.3 ml 의 메틸 시아노아세테이트를 플라스크에서 조합하고, 60 g 의 알루미늄 옥시드를 첨가하고, 그 동안 온도를 53℃ 로 승온시켰다. 50 ml 의 디클로로메탄 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 워크업을 위해, 알루미늄 옥시드를 여과제거하고, 여과액을 증발시켜, 23.3615 g 의 메틸 2-시아노-3-푸란-2-일-아크릴레이트 ("E3") 를 수득했다.
HPLC 함량: 97.7%
HPLC-MS: [M+H] 178
2.2 제조에서, 1.3 g 의 원소 나트륨을 15 ml 의 에탄올에 용해시켰다. 5 g 의 메틸 2-시아노-3-푸란-2-일-아크릴레이트 및 5.2 g 의 티오우레아 ("E4") 를, 250 ml 플라스크에서 50 ml 의 부탄올에 현탁시키고, 용해된 나트륨 에톡시드를 첨가했다. 현탁액을 110℃ 에서 5.5 h 동안 교반했다.
워크업을 위해, 뱃치를 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 아세트산을 이용해 pH 3 내지 4 로 조정하고, 석출된 물질을 석션으로 여과제거하여, 2.454 g 의 4-푸란-2-일-6-히드록시-2-메틸-술파닐--피리미딘-5-카르보니트릴을 수득했다.
HPLC 함량: 98%
HPLC-MS: [M+H] 234
2.3 250 ml 플라스크 내의 11.4 ml 의 POCl3 를 2.454 g 의 4-푸란-2-일-6-히드록시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르보니트릴 및 진한 브라운색 현탁액을, 교반하면서 120℃ 에서 5 h 동안 가열했다.
워크업을 위해, 뱃치를 실온으로 냉각시키고, 25 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 얼음에 첨가하여, 잔류 POCl3 를 파괴했다. 2 개 상을 물 및 디클로로메탄으로 추가로 희석하고, 유기상을 분리 제거하고, 수상을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기상들을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜, 2.0772 g 의 미정제 생성물을 수득했다. 이는 에탄올로 미분화하여, 1.4544 g 의 4-클로로-6-푸란-2-일-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르보니트릴을 수득했다.
HPLC 함량: 94%
HPLC-MS: [M+H] 252
2.4 4-클로로-6-푸란-2-일-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르보니트릴을 50 ml 플라스크에서 10 ml 의 디옥산에 현탁시키고, 먼저 1.57 g (3 등량) 의 10% KOH 에 이어, 128 mg 의 메르캅토아세트아미드를 첨가했다. 브라운 용액을 110℃ 에서 4.5 h 동안 교반하고, 2 등량의 KOH 를 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT 에서 교반되도록 두었다.
워크업을 위해, 얼음을 뱃치에 첨가하고, 미세 석출 생성물을 석션으로 여과제거하여, 88 mg 의 원하는 최종 생성물 (5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸술파닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A8") 를 수득했다.
HPLC 함량: 92%
HPLC-MS: [M+H] 307
Figure pct00017
Figure pct00018
하기의 것들은, "E3" 를
벤조푸란-2-카르브알데히드 "A9",
5-메틸푸란-2-카르브알데히드 "A10"
로 바꿔서 유사하게 수득했다.
Figure pct00019
실시예 3 내지 37
푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A11") 를 수득했다.
(δ 8.0 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2-6.8 (BR, 6H), 6.7 (m, 1H), 4.6 (d, 1H).
Figure pct00020
이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A11a") 를 수득했다.
δ7.2 (m, 3H), 7.0 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
Figure pct00021
벤조-푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-벤조푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A12") 를 수득했다.
(δ7.8 (dd, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2 (s, 2H), 7.1 (s, 2H), 7.0 (s, 2H).
Figure pct00022
벤조푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-피리딘-3-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A13") 를 수득했다.
Figure pct00023
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-피리딘-3-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드("A14") 를 수득했다.
Figure pct00024
퀴놀린-6-카르브알데히드를 "E1" 로서, 이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-퀴놀린-6-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A15") 를 수득했다.
Figure pct00025
푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 4,5-디메틸-피리다진-1-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A16") 를 수득했다.
Figure pct00026
피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A17") 를 수득했다.
(δ8.8 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 2.5 (s, 3H).
Figure pct00027
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A18") 를 수득했다.
(δ8.8 (m, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.1-8.0 (BR, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 2H), 2.7 (s, 3H).
Figure pct00028
피라졸-1-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-피라졸-1-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A19") 를 수득했다.
(δ8.8 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 2.5 (s, 3H).
Figure pct00029
모르폴린-4-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A51") 를 수득했다.
Figure pct00030
2-모르폴린-4-일에틸-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A57") 를 수득했다.
(δ7.2 (d, 1H), /.13 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.6 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 3H), 3.5 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.48-2.45 (BR, 8H).
Figure pct00031
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A20") 를 수득했다.
(δ8.07 (s, 2H), 8.05-7.94 (BR, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).
Figure pct00032
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 알릴이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2-알릴아미노-5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A50") 를 수득했다.
(δ8.1(s, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (s, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).
Figure pct00033
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 프로프-2-이닐이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-프로프-2-이닐아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A52") 를 수득했다.
(δ8.4-8.8 (BR, 8H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).
Figure pct00034
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 부트-3-이닐이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(2-시아노-에틸아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A56") 를 수득했다.
Figure pct00035
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 모르폴린-4-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A53") 를 수득했다.
Figure pct00036
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 3-벤질옥시프로필이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(3-벤질옥시프로필아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A54") 를 수득했다.
Figure pct00037
벤조-푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 모르폴린-4-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A21") 를 수득했다.
Figure pct00038
4,5-디메틸푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 이미노우레아를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2,5-디아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A22") 를 수득했다.
(δ7.3 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
Figure pct00039
4,5-디메틸푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-피리딘-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A23") 를 수득했다.
Figure pct00040
벤조푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 피리딘-2-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-피리딘-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A24") 를 수득했다.
Figure pct00041
푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 2,2-디메틸-프로피온아미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-tert-부틸-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A25") 를 수득했다.
(δ8.0 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (s, 2H), 6.8 (m, 1H),
1.4 (s, 9H).
Figure pct00042
2,2-디메틸-프로피온아미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-tert-부틸-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A26") 를 수득했다.
(δ7.6-7.3 (BR, 3H), 7.2 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Figure pct00043
벤조푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 아제타미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A27") 를 수득했다.
(δ7.9 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (s, 4H), 2.8 (s, 3H).
Figure pct00044
푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, N-메틸-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A28") 를 수득했다.
(δ8.0 (s, 1H), 7.6-7.0 (BR, 5H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 2.9 (s, 3H).
Figure pct00045
벤조-푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, N-메틸-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A29") 를 수득했다.
(δ7.8 (s, 1H), 7.8-7.78 (BR, 3H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.0 (s, 4H), 2.5 (m, 3H).
Figure pct00046
4,5-디메틸푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 아제타미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A30") 를 수득했다 (δ7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.0 (s, 3H).
Figure pct00047
푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 아제타미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A31") 를 수득했다.
(δ8.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.2 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H).
Figure pct00048
당업자에게 공지된 방법에 의한 "A10" 의 산화는, 5-아미노-2-메탄술포닐-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A32") 를 제공한다.
(δ7.7 (d, 1H), 7.6-7.4 (BR, 4H), 6.6 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
표준 방법은, 메타-클로로퍼벤조산과 함께 테트라히드로푸란에서 실온에서 1h 동안 교반하는 산화이다.
Figure pct00049
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 2,2-디메틸-프로피온아미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-tert-부틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A33") 를 수득했다.
(δ8.4 (s, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (s, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Figure pct00050
N-메틸-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-메틸아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A34") 를 수득했다.
(δ7.3-7.1 (BR, 3H), 7.0 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
Figure pct00051
N-(3-디메틸아미노프로필)-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(3-디메틸-아미노프로필아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A35") 를 수득했다.
Figure pct00052
4-에틸술포닐피페라진-1-카르복사미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A36") 를 수득했다. 산화는 실시예 "A32" 에 기재된 바와 같이 수행했다.
Figure pct00053
6-메틸피리딘-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, N-(3-히드록시프로필)-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(3-히드록시프로필아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노 d[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A37") 를 수득했다.
Figure pct00054
N-(4-디메틸아미노부틸)-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(4-디메틸아미노부틸아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A38") 를 수득했다.
Figure pct00055
벤조티아졸-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, N-메틸-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조티아졸-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A39") 를 수득했다.
Figure pct00056
벤조푸란-2-카르브알데히드를 "E3" 로서, N-(2-디에틸아미노-에틸)-구아니딘을 "E4" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 2 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A40") 를 수득했다.
Figure pct00057
벤조-[b]-티오펜-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 모르폴린-4-카르복사미드를 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-벤조[b]티오펜-2-일-2-모르폴린-4-일-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A41") 를 수행했다.
Figure pct00058
N-알릴-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 2-알릴아미노-5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A42") 를 수득했다.
Figure pct00059
4,5-디메틸푸란-2-카르브알데히드를 "E1" 로서, 4,5-디메틸-피리다진-1-카르바미딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-(3,5-디메틸--피라졸-1-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A43") 를 수득했다.
Figure pct00060
N-(3-벤질옥시프로필)-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-(3-벤질옥시프로필-아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A44") 를 수득했다.
(δ7.6-7.5 (BR, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.3-7.1 (BR, 3H), 6.9 (s, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H).
Figure pct00061
N-[3-(4-메틸피페라진)-1-일)-프로필]-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필아미노]-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A45") 를 수득했다.
Figure pct00062
"A46" 는 "A44" 의 수소첨가에 의해 수득된다.
Figure pct00063
5-메틸-2-카르복시푸란알데히드를 "E1" 로서, N-[3-[2-디메틸아미노에톡시)-프로필-구아니딘을 "E2" 로서 사용한 것을 제외하고, 실시예 1 에 따른 프로세스를 수행하여, 5-아미노-2-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-프로필아미노]-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A47") 를 수득했다.
Figure pct00064
당업자에게 공지된 방법에 의한 "A8" 의 산화는 5-아미노-4-푸란-2-일-2-메탄술포닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A48") 를 제공한다. 상기 산화는 실시예 "A32" 에 기재된 바와 같이 수행된다.
(δ8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6-7.5 (BR, 4H), 7.0 (m, 1H), 3.5 (s, 3H).
Figure pct00065
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 화합물이 포함되었다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 화합물 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시켰다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 화합물이 포함되었다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명에 따른 활성 화합물, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 이하로 만들어 조사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 활성 화합물, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 화합물을 포함하는 방식으로 정제를 얻었다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 화합물을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 화합물의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 화합물이 포함되었다.

Claims (18)

  1. 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체, 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00066

    [식 중,
    R1 은, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 푸라닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 것일 수 있거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 피리디닐이고;
    R2 은 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkCyc, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkCHOH(CH2)mOH, AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 일 수 있고;
    X 는 단일 결합, NH, S 또는 SO2 일 수 있고,
    Alk 는, 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 알킬렌 또는 알키닐로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 F, Cl, Br 및/또는 CN 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
    Cyc 는, 3 내지 7 개의 C 원자를 가진 시클로알킬로서, 1 내지 4 개의 H 원자가 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
    Het1 는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로, A, OH, OA, Hal, SO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 것일 수 있고,
    Ar 는 비치환이거나 또는 A, OH, OA, Hal, SO2NH2, SO2NA 및/또는 SO2NAA' 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐일 수 있고,
    A, A' 는, 각각 서로 독립적으로, 1 내지 10 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기가, 서로 독립적으로, -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 로 치환될 수 있는 것일 수 있고,
    Hal 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고,
    m 은 1, 2, 3 또는 4 일 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 가, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조-[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐, 또는 푸라닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 것을 나타내거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 피리디닐을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 이 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Alk 이 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cyc 이, 각각 비치환일 수 있거나 또는 OH 또는 OA 로 모노치환될 수 있는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het1 이, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로싸이클로서, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 이 SO2NH2, SO2NA 또는 SO2NAA' 로 모노치환된 페닐을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A, A' 이, 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1 또는 2 개의 CH2 기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환될 수 있고/있거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀리닐, 또는 푸라닐로서, 각각 비치환이거나 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 것을 나타내거나, 또는 A 및/또는 Hal 로 모노- 또는 디치환된 피리디닐을 나타내고,
    R2 이 H, Alk, Het1, Cyc, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkOH, AlkOA, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkO(CH2)mNAA', AlkO(CH2)mHet1, AlkAr 또는 AlkO(CH2)mAr 를 나타내고,
    Alk 가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 나타내고,
    Cyc 가, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 또는 시클로헥산으로서, 비치환이거나 또는 OH 에 의해 모노치환될 수 있는 것을 나타내고,
    Het1 가 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 모노시클릭 포화 헤테로싸이클을 나타내고,
    Ar 가, 비치환이거나 또는 SO2NH2, SO2NA 또는 SO2NAA' 에 의해 모노치환된 페닐을 나타내고;
    A, A' 가, 1 내지 6 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 1 또는 2 개의 CH2 기가 -CH=CH- 및/또는 -C≡C- 기로 치환되고/되거나 1 내지 5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 치환될 수 있는 것을 나타내고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 을 나타내고,
    m 이 1, 2, 3, 4 를 나타내고,
    n 이 0, 1, 2, 3, 4 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물.
  10. 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및, 모든 비율의 이들의 혼합물:
    5-아미노-2-시클로프로필-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A1"),
    5-아미노-2-시클로프로필-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드("A2"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-시클로프로필티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드(A"3"),
    5-아미노-2-시클로프로필-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A4"),
    5-아미노-2-시클로프로필-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 (A"5").
    5-아미노-2-시클로프로필-4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A6"),
    5-아미노-4-벤조티아졸-2-일-2-시클로프로필티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A7"),
    5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸술파닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A8"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-메틸술파닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A9"),
    5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-메틸술파닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A10"),
    2,5-디아미노-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A11"),
    2,5-디아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A11a"),
    2,5-디아미노-4-벤조푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A12"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-피리딘-3-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드("A13"),
    5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-피리딘-3-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A14"),
    2,5-디아미노-4-퀴놀린-6-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A15")
    5-아미노-2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A16"),
    2,5-디아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A17"),
    5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A18"),
    5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-피라졸-1-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A19"),
    2,5-디아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A20"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A21"),
    2,5-디아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A22"),
    5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-피리딘-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A23"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-피리딘-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A24"),
    5-아미노-2-tert-부틸-4-푸란-2-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A25"),
    5-아미노-2-tert-부틸-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A26"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A27"),
    5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A28"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A29"),
    5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A30"),
    5-아미노-4-푸란-2-일-2-메틸-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A31"),
    5-아미노-2-메탄술포닐-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A32"),
    5-아미노-2-tert-부틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A33"),
    5-아미노-2-메틸아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A34"),
    5-아미노-2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A35"),
    5-아미노-2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A36"),
    5-아미노-2-(3-히드록시프로필아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노 d[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A37"),
    5-아미노-2-(4-디메틸아미노부틸아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A38"),
    5-아미노-4-벤조티아졸-2-일-2-메틸아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A39"),
    5-아미노-4-벤조푸란-2-일-2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A40"),
    5-아미노-4-벤조[b]티오펜-2-일-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A41"),
    2-알릴아미노-5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A42"),
    5-아미노-4-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A43"),
    5-아미노-2-(3-벤질옥시프로필아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A44"),
    5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필-아미노]-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A45"),
    5-아미노-2-(3-히드록시프로필아미노)-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A46"),
    5-아미노-2-[3-(2-디메틸아미노에톡시) 프로필아미노]-4-(5-메틸푸란-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A47"),
    5-아미노-4-푸란-2-일-2-메탄술포닐-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A48"),
    2-알릴아미노-5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A50"),
    5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A51"),
    5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-프로프-2-이닐아미노티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A52"),
    5-아미노-4-(6-메틸피리딘-2-일)-2-모르폴린-4-일-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A53"),
    5-아미노-2-(3-벤질옥시프로필아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드 ("A54"),
    5-아미노-2-시클로프로필-4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A55"),
    5-아미노-2-(2-시아노-에틸아미노)-4-(6-메틸피리딘-2-일)-티에노-[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A56") 및
    5-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-2-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6- 카르복사미드 ("A57").
  11. 화학식 I 의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure pct00067

    [식 중, R1 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 나타냄] 을 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure pct00068

    과 반응시켜 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득하고:
    Figure pct00069

    상기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시켜:
    Figure pct00070

    [식 중, X 및 R2 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 가짐]
    하기 화학식 VI 의 화합물을 수득하고:
    Figure pct00071

    [식 중, Z 는 OH 기임],
    상기 OH 기를 선택적으로는 반응성 OH 기로 변환시키거나, 또는 할로겐으로 치환시키고,
    상기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물:
    Figure pct00072

    과 반응시켜 화학식 VIII:
    Figure pct00073

    [식 중, R1, R2 및 X 는 화학식 I 에 나타낸 의미를 가짐]
    의 화합물을 수득하고,
    상기 결과로서 수득한 화학식 VIII 의 화합물을 후속하여 폐환시켜 화학식 I 의 화합물을 수득하고/하거나
    화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염들 중 하나로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  13. 암, 종양 성장, 전이 성장, 섬유증, 재협착, HIV 감염, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증의 치료 및/또는 퇴치, 및/또는 상처 치유 촉진을 위한 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 및, 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 종양은 편평상피 종양, 방광 종양, 위 종양, 신장 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 자궁 경부 종양, 갑상샘 종양, 장 종양, 간 종양, 뇌종양, 전립샘 종양, 비뇨기관 종양, 림프계종양, 위 종양, 후두 종양, 폐 종양, 폐 샘암종, 소세포 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종, 유방암종, 혈액 및 면역계 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 용도.
  15. 약학적 유효량의 화학식 I 의 화합물이, 1) 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 2) 안드로겐 수용체 모듈레이터, 3) 레티노이드 수용체 모듈레이터, 4) 세포독성제, 5) 항증식성 제제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7)HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용 투여되는, 고형 종양 치료를 위한 약제 제조에 있어서의, 제 10 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
  16. 방사요법과 함께, 약학적 유효량의 화학식 I 의 화합물이, 1) 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 2) 안드로겐 수용체 모듈레이터, 3) 레티노이드 수용체 모듈레이터, 4) 세포독성제, 5) 항증식성 제제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7)HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용 투여되는, 고형 종양 치료를 위한 약제 제조에 있어서의, 제 10 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 추가 약제 활성 화합물을 함유하는 약제.
  18. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 화합물.
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