KR20110006795A - Preparation method of 2-(2-phthlimidoethoxy) acetic acid - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고순도의 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 친환경친화적이면서도, 경제적이며, 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a process for producing high purity 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid in an environmentally friendly, economical and high yield.
2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산은 매우 다양한 화합물들을 합성할 때 중간체로 사용되고 있다. 미합중국특허 6,562,983에서는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 중간체로 하여 칼슘길항효과를 가지는 고혈압치료제인 암로디핀을 제조하는 방법을 예시하고 있다. 또한, Ljubljana 약학대학 그룹에서는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 중간체로 하여, 무라밀 디펩티드(Muramyl dipeptide; MDP)유도체를 제조하는 방법을 예시하고 있다(Stanislav Gobec and Uros Urleb, Molecules vol. 7, p394~404, 2002). 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid is used as an intermediate when synthesizing a wide variety of compounds. US Pat. No. 6,562,983 illustrates a method for producing amlodipine, a hypertension therapeutic agent having a calcium antagonistic effect, using 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid as an intermediate. In addition, the Ljubljana Pharmacy University group is exemplifying a method for preparing Muramyl dipeptide (MDP) derivatives using 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid as an intermediate (Stanislav Gobec and Uros Urleb, Molecules). vol. 7, p 394-404, 2002).
상기와 같이 여러 가지 다양한 화합물들을 합성할 때 쓰이는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산은 통상적으로 하기 반응식 1과 같은 방법으로 제조되는 것으로 보고되고 있다 (J. William Lown et al., Journal of Organic Chemistry vol. 47, p2027~2033, 1982).As described above, 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid used in synthesizing various various compounds has been reported to be prepared by the same method as in Scheme 1 below (J. William Lown et al., Journal of Organic Chemistry vol. 47, p2027-2033, 1982).
[반응식 1] Scheme 1
즉, 첫 번째 단계로서, 프탈릭안하이드라이드(화학식 1)와 2-(2-아미노에톡시)에탄올(화학식 2)을 이용한 이미드화 반응을 통해 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올(화학식 3)을 얻을 수 있다.That is, as a first step, 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol (through imidization reaction using phthalic hydride (Formula 1) and 2- (2-aminoethoxy) ethanol (Formula 2)) Formula 3) may be obtained.
두 번째 단계로서, 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올(화학식 3)을 산화 시켜 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산(화학식 4)을 얻는다. 이때, 상기 산화 반응은 통상적으로 크롬(Cr), 망간(Mn)등의 중금속을 사용하는 방법이 주를 이루는데, 이들 방법 중 CrO3와 황산을 사용하는 존스(Jones) 산화 반응은 현재 가장 널리 쓰이는 방법 중의 하나이다.As a second step, 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol (Formula 3) is oxidized to obtain 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid (Formula 4). At this time, the oxidation reaction is usually made of a method using heavy metals such as chromium (Cr), manganese (Mn), of which Jones oxidation reaction using CrO 3 and sulfuric acid is the most widely used It is one of the methods used.
그러나, 존스 산화 반응은 반응 후 화합물에 내포되는 중금속 오염문제와 더불어, 반응 후 대량 생성된 크롬 중금속 부산물에 의한 중금속 오염 문제를 안고 있다. 이에, 발생된 중금속 오염물질을 제거하기 위한 별도의 폐수처리 비용 문제 의 심각성 때문에, 존슨 산화 반응을 이용한 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 대량 제조에는 큰 제한이 있어 왔다. 따라서, 친환경적인 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 공업적 제법이 절실히 요구되고 있다.However, in addition to the heavy metal contamination problem contained in the compound after the reaction, the Jones oxidation reaction has a problem of heavy metal contamination by chromium heavy metal by-products generated in a large amount after the reaction. Thus, due to the severity of the separate waste water treatment cost problem to remove the heavy metal contaminants generated, there has been a big limitation in mass production of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid using Johnson oxidation. Therefore, there is an urgent need for industrial production of environmentally friendly 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 고려하여, 본 발명은 친환경적이고, 경제적이며, 고수율로 고순도의 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 제조하는 방법을 제공한다. In view of the problems of the prior art as described above, the present invention provides a method for producing high purity 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid in an environmentally friendly, economical, high yield.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO)촉매의 존재 하에, 하기 화학식 3의 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올에 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움 하이퍼클로라이트(NaOCl)수용액을 각각 적가하여, 상기 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 산화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조방법을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention, in the presence of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO) catalyst, 2- (2-phthalimidoethoxy) of the formula Sodium chlorite (NaClO 2 ) aqueous solution and sodium hyperchlorite (NaOCl) aqueous solution was added dropwise to ethanol, respectively, to oxidize the 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol. Provided is a method for preparing 2-phthalimidoethoxy) acetic acid.
[화학식 3](3)
[화학식 4] [Formula 4]
이하, 본 발명의 구체적인 구현예 및 실시예에 따른 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조방법에 대해 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, a method of preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid according to specific embodiments and examples of the present invention will be described in detail.
본 발명의 일 구현예에 따른 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조방법은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO)촉매의 존재 하에, 하기 화학식 3의 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올에 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움 하이퍼클로라이트(NaOCl)수용액을 각각 적가하여, 상기 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 산화하는 단계를 포함한다.Method for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid according to an embodiment of the present invention, in the presence of a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO) catalyst, A solution of sodium chlorite (NaClO 2 ) and an aqueous solution of sodium hyperchlorite (NaOCl) was added dropwise to 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol to oxidize the 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol. Steps.
[화학식 3] (3)
[화학식 4] [Formula 4]
이 때, 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl) 수용액을 섞어서 적가하면 안되고, 반드시 따로따로 적가해야 한다. 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl) 수용액을 각각 따로 적가하지 않고, 이들을 혼합한 후, 한꺼번에 적가하는 경우, 소디움클로라이트(NaClO2)과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl)이 미리 반응을 하여, 산화 반응의 수율을 낮출 수 있다. 따라서, 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl) 수용액을 따로따로 적가한 후, 산화 반응을 진행하면 얻어지는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 수율 및 순도를 높일 수 있다. At this time, the sodium chlorite (NaClO 2 ) aqueous solution and the sodium hyperchlorite (NaOCl) aqueous solution should not be added dropwise, but must be added separately. Sodium chlorite (NaClO 2 ) and sodium hyperchlorite (NaOCl) aqueous solution are not added dropwise, respectively, and when these are added dropwise at once, sodium chlorite (NaClO 2 ) and sodium hyperchlorite (NaOCl) The reaction can be performed in advance to lower the yield of the oxidation reaction. Therefore, the aqueous solution of sodium chlorite (NaClO 2 ) and the aqueous solution of sodium hyperchlorite (NaOCl) are added dropwise separately, and the yield and purity of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid obtained by the oxidation reaction can be increased. have.
이 때, 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 용해시키는 용매로는 구성의 한정 없이 선택되어 사용될 수 있다. 구체적으로 니트릴, 케톤, 할로알칸, 및 에스테르로 이루어진 유기 용매 군에서 선택되는 하나 이상의 유기 용매; 및 물 및 완충용액에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 혼합 용매를 사용할 수 있다. In this case, the solvent for dissolving 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol may be selected and used without limitation in configuration. At least one organic solvent specifically selected from the group of organic solvents consisting of nitrile, ketones, haloalkanes, and esters; And a mixed solvent including at least one selected from water and a buffer solution.
바람직하게는 상기 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으나, 상술한 예에 한정되지는 않는다.Preferably, the organic solvent may be one or more selected from the group consisting of acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dichloromethane, dichloroethane, and ethyl acetate, but is not limited thereto.
또한, 상기 완충용액으로는 포스페이트 완충용액을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 몰(mol/L)농도의 포스페이트 완충용액을 사용할 수 있다. 상기 농도 범위의 포스페이트 완충용액을 사용하면, 급격한 pH 변화를 방지함으로서, 산화 반응에 의한 부반응을 방지하여, 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 생성 수율을 높일 수 있는 장점이 있다.In addition, a phosphate buffer solution may be used as the buffer solution. Preferably, a phosphate buffer solution having a concentration of 0.1 to 1.0 mol (mol / L) may be used. By using the phosphate buffer in the concentration range, by preventing a sudden pH change, it is possible to prevent side reactions due to oxidation reaction, there is an advantage that can increase the yield of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid.
한편, 상술한 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 용해시키는 용매 혼합물에 포함되는 유기 용매로는 가장 바람직하게 아세토니트릴을 사용할 수 있는데, 아세토니트릴을 사용하는 경우 산화 반응의 수율이 높게 나타난다.On the other hand, acetonitrile may be most preferably used as the organic solvent included in the solvent mixture for dissolving 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol. When acetonitrile is used, the yield of oxidation reaction is high. .
이 때, 산화 반응에서 적가하는 소디움클로라이트(NaClO2)수용액과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl)수용액은 타 유기용매의 첨가 없이 물에만 용해시킨 수용액 상태로 사용할 수 있다.At this time, the sodium chlorite (NaClO 2 ) aqueous solution and the sodium hyperchlorite (NaOCl) aqueous solution added dropwise in the oxidation reaction can be used in the form of an aqueous solution dissolved only in water without addition of other organic solvents.
한편, TEMPO 촉매량은 산화반응의 속도 및 산화 반응의 최종 수율을 고려하여 0.01 내지 0.1 당량이 바람직하다.On the other hand, the amount of TEMPO catalyst is preferably 0.01 to 0.1 equivalents in consideration of the rate of oxidation reaction and the final yield of the oxidation reaction.
또한, 적가되는 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl)의 양은 0.1 내지 1.0 당량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.3 당량 사용될 수 있다. 또한, 사용되는 소디움클로라이트(NaClO2)의 양은 1.0 내지 2.0 당량이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.5 당량이 반응에 사용될 수 있다. 적가되는 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl)의 양이 0.1 당량 미만이면, 산화 반응이 미미하게 일어나며, 1.0 당량을 초과하는 경우, 추가 첨가에 따른 효과가 미미하여 경제적이지 못하다. 또한, 마찬가지로 적가 되는 소디움클로라이트(NaClO2)의 양은 1.0 당량 미만이면, 산화 반응이 미미하게 일어나며, 2.0 당량을 초과하는 경우, 추가 첨가에 따른 효과가 미미하여 경제적이지 못하다. In addition, the amount of sodium hyperchlorite (NaOCl) to be added is preferably 0.1 to 1.0 equivalent, more preferably 0.3 equivalent. In addition, the amount of sodium chlorite (NaClO 2 ) used is preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.5 equivalents may be used in the reaction. If the amount of sodium hyperchlorite (NaOCl) added is less than 0.1 equivalent, the oxidation reaction occurs insignificantly, and if more than 1.0 equivalent, the effect of the addition is not economical. Similarly, when the amount of sodium chlorite (NaClO 2 ) to be added is less than 1.0 equivalent, the oxidation reaction occurs insignificantly, and when more than 2.0 equivalent, the effect of the additional addition is insignificant and it is not economical.
또한, TEMPO의 존재 하에 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 산화시켜 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 제조하는 산화 반응은 발열반응으로 반응온도는 20 내지 50℃가 바람직하다. 상기 온도 범위는 반응속도와 반응의 평형을 고려하여 최적화된 온도 범위이다. 더욱 바람직하게는 30 내지 35℃에서 산화 반응 시킬 수 있다.In addition, the oxidation reaction for producing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid by oxidizing 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol in the presence of TEMPO is preferably exothermic and the reaction temperature is preferably 20 to 50 ° C. . The temperature range is an optimized temperature range in consideration of the reaction rate and the equilibrium of the reaction. More preferably, it can be oxidized at 30 to 35 ℃.
또한, 바람직한 일 실시예에 따라 추가적으로 촉매로 4급 암모늄염을 첨가하여 산화 반응을 진행할 수 있다. 추가 첨가되는 4금 암모늄염 촉매의 종류는 구성의 한정은 없으나, 추가 첨가에 따른 반응 촉진 정도를 고려하여 테트라부틸암모늄브로마이드인 것이 바람직하다. 상기 테트라부틸암모늄브로마이드는 상전이 촉매로서 반응 속도를 빠르게 하는 역할을 한다. 이 때, 바람직한 첨가량은 0.01 내지 0.1 당량이며, 상기 범위 내로 첨가하여, 최적의 반응 속도를 얻을 수 있다.In addition, according to a preferred embodiment, an oxidation reaction may proceed by adding a quaternary ammonium salt as an additional catalyst. The type of quaternary ammonium salt catalyst to be additionally added is not limited in configuration, but is preferably tetrabutylammonium bromide in consideration of the degree of reaction promotion according to the additional addition. The tetrabutylammonium bromide serves to accelerate the reaction rate as a phase transfer catalyst. At this time, the preferable addition amount is 0.01-0.1 equivalent, and it can add in the said range, and can obtain the optimum reaction rate.
한편, 본 발명의 실시예에 따라 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올은 하기 반응식 1의 1단계에 표시되는 것과 같이 프탈릭안하이드라드와 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 이미드화 반응시켜 제조될 수 있다.Meanwhile, according to the embodiment of the present invention, 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol is already formed of phthalic anhydride and 2- (2-aminoethoxy) ethanol as shown in step 1 of Scheme 1 below. It can be prepared by the reaction.
[반응식 1] Scheme 1
한편, 상기 반응식 1로 표현되는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조 방법은 J. William Lown et al. (Journal of Organic Chemistry 47, 2027~2033, 1982)에 따른 것이다. J. William Lown et al. 에 따르면, 상기 반응식 1의 1 단계와 같이 반응시켜서 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 얻는 반응의 수율은 약85% 정도로 보고되어 있다. 또한, 상기 반응식 1의 1단계 이미드반응 후의 연속한 2회의 산화반응, 즉 존스산화반응(수율=80%)과 과망간산칼륨을 이용한 산화반응(수율=65%) 후, 총 3 단계의 일련의 반응을 거친 후의 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 수율은 약 44%로 보고되어 있다.On the other hand, a method for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid represented by Scheme 1 is described in J. William Lown et al. (Journal of Organic Chemistry 47, 2027-2033, 1982). J. William Lown et al. According to the reaction, the yield of the reaction to obtain 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol by reacting as in step 1 of Scheme 1 is reported to be about 85%. In addition, after two consecutive oxidation reactions after the one-step imide reaction of Scheme 1, that is, Jones oxidation reaction (yield = 80%) and oxidation reaction using potassium permanganate (yield = 65%), a series of three steps in total The yield of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid after the reaction is reported to be about 44%.
반면, 본 발명의 일 실시예에 따라, 프탈릭안하이드라이드로부터 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 얻은 후, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO)촉매의 존재 하에 산화반응을 통해 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 얻는 반응의 총 수율은 62%로 나타났다. 참고로, 후술할 본 발명의 일 실시예에 나타난 바와 같이, 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올로부터 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 얻는 산화 반응의 수율은 73%로 나타났다. On the other hand, according to an embodiment of the present invention, after obtaining 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol from phthalic anhydride, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO The total yield of the reaction to obtain 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid through oxidation in the presence of the catalyst was 62%. For reference, as shown in an embodiment of the present invention to be described later, the yield of the oxidation reaction to obtain 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid from 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol was 73%. .
William Lown et al.의 논문에 나타난 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 반응 수율과의 비교를 통해 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조 방법은 중금속 등을 사용하지 않아 환경친화적이면서도, 반응 수율도 높게 나타나, 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조에 관한 산업 분야에 유용하게 이용될 수 있다.As can be seen from the comparison with the reaction yield of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid shown in the paper of William Lown et al., A method for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid according to the present invention The use of silver does not use heavy metals and the like, while being environmentally friendly and showing a high reaction yield, it can be usefully used in the industrial field for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조방법에 의하면 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올의 산화 반응시 통상적으로 사용되는 크롬과 같은 중금속을 사용하지 않아, 환경친화적이고 별도의 폐수처리 비용이 소요되지 않아, 경제적이다. 또한, 고순도의 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산을 고수율로 얻을 수 있어, 암로디핀을 포함한 여러 가지 유용한 화합물의 중간체로 쓰이는 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 대량 생산에 널리 응용될 수 있다.As described above, according to the method for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid according to the present invention, heavy metals such as chromium that are commonly used in the oxidation reaction of 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol It is economical because it is not used, which is environmentally friendly and does not require a separate waste water treatment cost. In addition, high-purity 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid can be obtained in high yield, and is widely used for mass production of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid used as an intermediate of various useful compounds including amlodipine. Can be applied.
이하, 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명을 보다 명확히 이해시키기 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples for better understanding. However, the following examples are only intended to more clearly understand the present invention, and the present invention is not limited thereto.
[실시예][Example]
1) 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올의 제조1) Preparation of 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol
이소프로필알코올 120g에 프탈릭안하이드라이드 200g과 2-(2-아미노에톡시) 에탄올 212g을 가하여, 반응액을 준비하였다. 반응액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 다음 반응액에 초산 70g을 가하고 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 완료 후 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 1000ml와 물 1000ml를 가하여, 반응액을 추출하고, 물 층을 에틸아세테이트 400ml로 추출하였다. 유기층을 모아서, 5% 중조(sodium bicarbonate)수용액 400ml, 1N염산 수용액 400ml, 소금물 200ml을 이용하여 차례로 세척한 다음, 무수황산나트륨의 존재 하에 건조하였다. 여과 후 농축을 통해 얻어진 농축액을 시클로헥산과 에틸아세테이트로 결정화하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 진공 건조하여 목표화합물 272g을 제조하였다. (수율 = 85%)To 120 g of isopropyl alcohol, 200 g of phthalic anhydride and 212 g of 2- (2-aminoethoxy) ethanol were added to prepare a reaction solution. The reaction solution was refluxed for 1 hour. Then, 70 g of acetic acid was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, 1000 ml of ethyl acetate and 1000 ml of water were added thereto, the reaction mixture was extracted, and the water layer was extracted with 400 ml of ethyl acetate. The organic layer was collected, washed sequentially with 400 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 400 ml of 1N hydrochloric acid aqueous solution, and 200 ml of brine, and dried in the presence of anhydrous sodium sulfate. After filtration, the concentrated solution obtained through concentration was crystallized with cyclohexane and ethyl acetate. The resulting solid was filtered under reduced pressure, followed by vacuum drying to prepare 272 g of the target compound. (Yield = 85%)
녹는점 = 55~60℃ Melting Point = 55 ~ 60 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
7.82~7.89(4H, m), 4.53(1H, m), 3.71~3.75(2H, m), 3.59~3.62(2H, m), 3.40~3.42(2H, m), 7.82-7.89 (4H, m), 4.53 (1H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m),
2) 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조2) Preparation of 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid
상기에서 준비된 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올 130g을 아세토니트릴 100ml와 에틸아세테이트 400ml에 녹이고, 그 용액에 pH가 6.7인 포스페이트 완충용액 200ml(0.6 몰농도)을 가하여 반응액을 준비하였다. 상기 반응액에 TEMPO 4.35g와 테트라부틸암모늄브로마이드 9g을 가하고, 30℃로 반응액의 온도를 상승시켰다. 상 기 반응액에 미리 제조된 소디움클로라이트(NaClO2)수용액 (76% 함량의 소디움클로라이트(NaClO2) 100g을 물300ml에 녹인 용액)과 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl)수용액 (11 %함량의 소디움하이퍼클로라이트(NaOCl) 57g을 물50ml에 녹인 용액)을 서로 혼합시키지 않고, 각각 2시간 동안 반응액의 온도를 30~40℃로 유지시키면서 적가하였다. 적가 완료 후 같은 온도에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응완료 후, 이소프로필알코올 50g을 가하고, 2시간 교반하였다. 진한염산을 이용하여, 반응액의 pH를 1 내지 2로 조절한 후, 유기층을 추출하였다. 분리한 물층을 에틸아세테이트 200ml로 추출하였다. 유기층을 모아서, 소금물 200ml로 세척하였다. 유기층에 수산화나트륨 25g이 녹은 차가운 수용액 300ml를 서서히 가하였다. 1시간 동안 교반 후 물층을 분리하고, 분리한 물층을 10℃로 냉각시키고, 진한 염산을 서서히 적가하여 pH 2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 물로 세척하고, 진공 건조시켜, 목적화합물 100g을 제조하였다. (수율=73%) 130 g of 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol prepared above was dissolved in 100 ml of acetonitrile and 400 ml of ethyl acetate, and 200 ml (0.6 molarity) of phosphate buffer having a pH of 6.7 was added to the solution to prepare a reaction solution. 4.35 g of TEMPO and 9 g of tetrabutylammonium bromide were added to the reaction solution, and the temperature of the reaction solution was raised to 30 ° C. The aqueous solution of sodium chlorite (NaClO 2 ) prepared in the reaction solution (a solution of 100 g of sodium chlorite (NaClO 2 ) containing 76% content in 300 ml of water) and aqueous solution of sodium chlorite (NaOCl) (11% content) A solution of 57 g of sodium hyperchlorite (NaOCl) dissolved in 50 ml of water) was added dropwise while maintaining the temperature of the reaction solution at 30 to 40 ° C. for 2 hours without mixing with each other. After completion of the addition, the reaction was carried out at the same temperature for 10 hours. After completion of the reaction, 50 g of isopropyl alcohol was added and stirred for 2 hours. Concentrated hydrochloric acid was used to adjust the pH of the reaction solution to 1-2, and then the organic layer was extracted. The separated water layer was extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with 200 ml of brine. 300 ml of a cold aqueous solution of 25 g of sodium hydroxide was slowly added to the organic layer. After stirring for 1 hour, the water layer was separated, the separated water layer was cooled to 10 ° C, and concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 2. The resulting solid was filtered, washed with water and dried in vacuo to prepare 100 g of the target compound. (Yield = 73%)
녹는점 : 130~135℃ Melting Point: 130 ~ 135 ℃
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
12.57(1H. s), 7.82~7.89(4H, m), 3.98(2H, s), 3.66~3.77(4H, m)12.57 (1H.s), 7.82-7.89 (4H, m), 3.98 (2H, s), 3.66-3.77 (4H, m)
HPLC 순도 : 99.5% (면적비)HPLC purity: 99.5% (area ratio)
이상의 실시예의 결과로 볼 때, 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올의 산화 반응이 TEMPO 촉매의 존재 하에 소디움클로라이트(NaClO2) 수용액과 소디움하이퍼클로라 이트(NaOCl) 수용액을 각각 적가하여, 이루어지는 경우 70%이상의 수율로 2-(2-프탈이미도에톡시)에탄올을 얻을 수 있었다. 따라서, 크롬과 같은 중금속 오염물질을 사용하지 않아 보다 친환경적이고, 별도의 오염물질을 분리 제거하는 비용이 필요하지 않아, 경제적이여서 2-(2-프탈이미도에톡시)아세트산의 제조에 유용하게 쓰일 수 있다.As a result of the above example, the oxidation reaction of 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol was added dropwise to the aqueous solution of sodium chlorite (NaClO 2 ) and sodium hypochlorite (NaOCl) in the presence of a TEMPO catalyst. , When obtained, yielded 2- (2-phthalimidoethoxy) ethanol in a yield of at least 70%. Therefore, it does not use heavy metal contaminants such as chromium, which is more environmentally friendly and does not require the cost of separating and removing separate contaminants, which is economical, and thus may be useful for preparing 2- (2-phthalimidoethoxy) acetic acid. have.
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