KR20100135760A - 탄소 흡착제용 현탁 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위장관으로부터 유해 물질에 결합하여 이를 제거하는데 적합한 조립자(coarsely particulate) 탄소 흡착제, 및 수용성 또는 수분산성 구조-형성제 및 습윤제를 포함하는 수성 현탁 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 위장관의 유해 물질에 결합하여 이를 제거하는데 적합한 조립자(coarsely particulate) 탄소 흡착제, 및 수용성 또는 수분산성 구조-형성제 및 습윤제(humectant)를 포함하는 수성 현탁 제제에 관한 것이다.
활성탄과 같은 탄소 흡착제를 위장관내 바람직하지 않은 물질 또는 독성 물질의 결합제로 사용하는 것은 예전에 알려졌다. 최근, 위장관의 신독성 화합물에 결합하여 이를 제거하는데 특히 적합한 다공성 구형 탄소 흡착제가 개발되었다. 이러한 구형 탄소 흡착제는 예를 들어 EP-A-29 715호, EP-A-1249241호, EP 1500397호, EP 1525886호 및 EP 1745992호에 의해 공지되었다. 크레메진(kremezin)으로도 알려져 있는 탄소-기반 흡착제 AST-120이 또한 판매되고 있다(EP-A-1249241).
선행기술에 따르면, 이들 활성탄은 건조 과립 형태로 사용된다. 그러나, 이와 같이 건조 형태로 적용하는 것은 건조 동물성 식품과 균일한 혼합물을 이루지 못하기 때문에, 동물, 특히 고양이에 사용시 적당한 정도로 밖에 효과를 나타내지 못한다. 그렇다 해도, 건조 동물성 식품의 적용은 동물 제품의 상업적 성공에 필수 불가결한 요소이다.
그러나, 흡착제를 포함하는 액체 또는 페이스티 제제는 임의 타입의 동물성 식품과 배합될 수 있다. 이러한 제제에서 가장 중요한 전제 조건은 부주의로 용량이 넘치거나, 탑-드레싱(top-dressing)의 경우에, 흡착성이 과도하게 감소되지 않으며, 식품 또는 사료의 식미성이 조성 및 점조성뿐 아니라 용량 부피에 의해 제한받지 않아야 하는 것이다.
따라서, 유해 물질에 결합하고, 다음과 같은 특성을 나타낼 수 있는 탄소 흡착 제제가 필요하다:
- 가능한 흡착제의 고함량
- 저장동안 흡착능 유지
- 우수한 식미성
- 사용에 용이한 투약 용이성
- 경구 투여시 위장관의 수성 매질과 문제없이 혼합되어 흡착제가 신속히 분포되어 수성 매질에 용해된 독소를 자유로이 흡착할 수 있는 수용성 담체를 기반으로 한 제제
- 장기 투여시에도 잘 견뎌낼 수 있음.
이러한 문제가 본 발명에 따른 제제로 해결된다.
본 발명은 조립자 탄소 흡착제, 습윤제 및 수용성 또는 수분산성 구조-형성제를 포함하는 수성 현탁 제제에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여, "조립자" 탄소 흡착제는 직경이 적어도 0.1 mm, 바람직하게는 0.1 내지 1 mm, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.8 mm, 특히 0.1 내지 0.6 mm인 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 흡착제는 바람직하게는 구형의 모양을 가진다. 실제 조건하에서 언제나 완전한 구형이 얻어지지는 않으며, 따라서, "구형"은 또한 거의 구형에 가까운 입자도 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따라 사용되는 탄소 흡착제는 BET 방법에 의해 측정된 경우, 바람직하게는 비표면적이 700 m2/g 이상, 특히 바람직하게는 800 m2/g 이상이다.
탄소 흡착제는 작용기를 가질 수 있다.
먼저, 이들은 바람직하게는 총량 0.30 내지 1.20 meq/g, 특히 0.30 내지 1.00 meq/g으로 존재하는 산성 그룹을 가질 수 있다.
또한, 흡착제는 바람직하게는 총량 0.20 내지 0.70 meq/g, 특히 0.30 내지 0.60 meq/g으로 존재하는 염기성 그룹을 가질 수 있다.
또한, 흡착제는 바람직하게는 총량 0.20 내지 0.70 meq/g으로 존재하는 페놀 하이드록실 그룹을 가질 수 있다.
흡착제는 또한 카복실 그룹을 가질 수 있다.
흡착제가 작용기를 함유하는 경우, 이들은 바람직하게는 산성 및 염기성 작용기, 및 더 정확하게는 바람직하게 0.30 내지 1.20 meq/g, 특히 0.30 내지 1.00 meq/g의 산성 그룹 및 0.20 내지 0.70 meq/g, 특히 0.30 내지 0.60 meq/g의 염기성 그룹을 가질 수 있다.
작용기를 가지는 흡착제의 특히 바람직한 구체예에 따라, 전자는 산성 그룹의 총량이 0.30 내지 1.20 meq/g, 특히 0.30 내지 1.00 meq/g이고, 염기성 그룹의 총량은 0.20 내지 0.70 meq/g, 특히 0.30 내지 0.60 meq/g이며, 페놀 하이드록실 그룹은 0.20 내지 0.70 meq/g으로 존재하고, 카복실 그룹은 0.15 meq/g 이하로 존재한다.
산성 그룹 (a)의 총량 대 염기성 그룹 (b)의 총량의 비 (a:b)는 바람직하게는 0.40 내지 2.5이다. 염기성 그룹 (b)의 총량, 페놀 하이드록실 그룹 (c)의 양 및 카복실 그룹 (d)의 양에 대한 값 [(b + c)-d]는 바람직하게는 0.60 이상(meq/g)이다.
탄소 흡착제는 바람직하게는 직경이 20 내지 15,000 nm인 기공에 대해 0.04 ml/g 내지 0.1 ml/g, 바람직하게는 0.05 ml/g 내지 0.1 ml/g의 세공 용적을 갖는다.
탄소 흡착제의 제조에 대해서는 선행기술에 공지되었다. 구형 탄소 흡착제의 제조와 관련하여서는 예를 들어 EP-A-29 715호, EP-A-1249241호, EP 1500397호, EP 1525886호 및 EP 1745992호를 참조할 수 있다.
EP-A-1249241호에 기술된 흡착제를 사용하는 것이 특히 바람직하며, 문헌에 기술된 바람직한 구체예 역시 본 발명에 바람직하다.
본 발명에 따른 제제는 보통 10 내지 80% m/V, 바람직하게는 20 내지 60% m/V, 특히 바람직하게는 30 내지 50% m/V의 탄소 흡착제를 함유할 수 있다. 상기 및 이하에서 "% m/V"는 최종 제제 100 ml 당 해당 성분의 g 중량을 의미한다.
제제는 보통 1 내지 95% m/V, 바람직하게는 5 내지 60% m/V, 특히 바람직하게는 10 내지 40% m/V의 물을 함유한다.
습윤제는 보통 액체 내지 점성이고, 수용성이다. 바람직하게 사용되는 습윤제는 탄소 원자수 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 이가 또는 삼가 알콜, 예를 들면 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜이다. 프로필렌 글리콜 및 특히 글리세롤이 바람직하다. 습윤제는 보통 제제중에 10 내지 95% m/V, 바람직하게는 50 내지 80% m/V의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 제제는 또한 일반적으로 현탁 제제에서 유동성이 제한되는 겔 구조를 형성하는 수용성 또는 수분산성 구조-형성제를 함유한다. 구조-형성제를 첨가하면 상대적 조립자 흡착제로는 용이치 않은 제제의 안정성, 특히 장기 안정성이 향상되는 것으로 나타났다. 적합한 구조-형성제로는 특히, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 등, 증합 탄수화물, 예를 들어 크산탄, 아라비아검, 펙틴 등; 폴리펩티드, 예를 들어 젤라틴, 카제인 및 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리아크릴산 등 및 이들 성분의 혼합물이 언급될 수 있다.
미정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸셀룰로스의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하며, 이때 두 성분의 혼합물은 바람직하게는 5 내지 25% (m/m), 특히 바람직하게는 7 내지 20% (m/m), 특히 10 내지 15% (m/m)의 소듐 카복시메틸셀룰로스를 함유한다.
구조-형성제는 보통 0.2 내지 15% m/V, 바람직하게는 0.5 내지 10% m/V, 특히 바람직하게는 1 내지 5% m/V의 양으로 존재한다. 구조-형성제의 혼합물이 적용되는 경우, 상기 데이터는 총량에 대한 것이다.
물론, 본 발명에 따른 제제는 추가의 통상의 제약 성분, 예를 들면 이산화티탄 또는 이산화철과 같은 식품 착색제 및/또는 색소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 색소는 보통 0.1 내지 10% m/V, 바람직하게는 0.2 내지 8% m/V의 양으로 존재한다.
제제는 또한 통상적인 방부제, 예를 들면 소르브산 등을 경우에 따라서는 아스코르브산과 함께 함유할 수 있다. 숙련자들에게 알려진 일반적인 농도는 예를 들면 0.01 내지 1% m/V 등이다.
그러나, 바람직하기로, 제제는 특히 바람직하게는 습윤제를 30% m/V 초과, 바람직하게는 40% m/V 초과, 특히 50% m/V 초과하여 함유하는 경우에는 어떠한 방부제도 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 제제는 액체, 바람직하게는 페이스티 점조도까지의 점성을 띤다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 점도가 1 내지 100 Pa·s, 특히 바람직하게는 1 내지 30 Pa·s, 매우 특히 바람직하게는 5 내지 20 Pa·s(25 s-1의 전단 속도로 측정되는 경우)이다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 유동 작용의 구조 점성을 특징으로 한다. 바람직하게, 이들은 또한 요변성(thixotropism)을 나타낸다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 유동 한계가 10 내지 500 Pa, 특히 30 내지 200 Pa이다.
본 발명에 따른 제제는, 예를 들어 구조-형성제 및, 경우에 따라 색소 및 추가의 보조제를 습윤제 및 물의 혼합물에서 혼합하거나, 또는 용해 또는 분산시킨 다음, 탄소-함유 흡착제를 제제 베이스에 도입하고, 균일하게 분포시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 일반적으로 인간 및 동물에 적용하는데 유용하다. 이들은 바람직하게는 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험 동물 및 반려 동물, 특히 포유동물의 동물 관리 및 동물 육종에 사용된다.
가축 및 육종 동물에는 포유동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마 사슴, 순록 등, 모피 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 너구리 등, 조류, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 타조 등이 포함된다. 가축의 바람직한 예는 소, 양, 돼지 및 닭이다.
연구소 동물 및 실험 동물에는 개, 고양이, 토끼, 및 마우스, 랫트, 기니 피그, 골든 햄스터와 같은 설치류가 포함된다.
반려 동물에는 개, 고양이, 말, 토끼, 및 골든 햄스터, 기니 피그, 마우스와 같은 설치류, 파충류, 양서류, 및 집 및 동물원에서 기르는 조류가 포함된다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 반려 동물, 매우 특히 바람직하게는 개 및 특히 고양이에 사용된다.
이들은 예방적 및 치료적 둘 다로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 보통 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 직장 투여도 가능하다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 동물성 식품과 함께 경구 투여된다; 이들은 수분이 있는 식품 및 건조 식품 모두에 혼합하여 적용되거나, 또는 위에 올려(on top) 적용될 수 있다.
원칙적으로, 이들은 소화관으로부터 유해 물질을 제거하는데 적합하다; 유해 물질은 탄소 흡착제에 결합되어 제거된다. 따라서, 이들은 일반적으로 독극물 또는 오염된 음식을 경구 섭취함으로써 독성 등과 같이 경구 중독된 모든 상황에 사용하기에 적합하다. 특히, 이들은 신장 질환, 예를 들면 신부전, 특히 만성 신부전 등 및 간 질환, 예를 들면 간부전, 특히 만성 간부전을 예방 및 치료하는데 적합하다.
간독성 뇌염, 만성 아플라톡신 중독, 급성 중독 상태가 예로 언급될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 1일 체중 1 킬로그램 당 0.05 내지 4.0 g, 바람직하게는 0.1 내지 0.4 g의 탄소 흡착제가 투여되도록 하는 용량으로 투여된다.
흡착제의 통상적인 함량에 기초해, 전형적인 투약 부피는 0.5 내지 10 ml이다. 고양이의 경우에는, 예를 들어 1일 고양이 한마리당 약 1.25 내지 5 ml의 저 투여 부피가 가능하여 사용자에게 유리한 제제를 제조하는 것이 가능하다.
질병, 동물 종 등과 같은 특정 상황을 감안하여, 투여량은 상기 언급된 것에서 벗어날 수도 있다.
특히, 작용기를 가지는 상기 언급된 구형 탄소 흡착제, 예를 들면 AST-120인 경우, 특정 표시 물질에 대한 물질의 흡착능이 떨어질 것이기 때문에, 현재 지식으로는 적용전 물 접촉을 엄격히 피해야 한다. 이 때문에 AST-120의 건조 제제만이 현재 방습 포장(알루미늄 봉지, 블리스터 팩내 캡슐)으로 시판되고 있다. 예기치 않게도, 제제가 물을 함유함에도 불구하고, 본 발명에 따른 제제에서는 장기간 저장시에도 관련 신장 독소에 대한 흡착능이 유지되는 것으로 밝혀졌다. 요컨대, 예를 들면 본 발명에 따른 현탁 제제에서 AST-120의 흡착능 관련 표적 독소(인돌, 크레졸, 페놀)에 대한 흡착능이 실질적으로 감소되지 않으며, 건조 과립에 필적할만하다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 상기 및 EP-A-1249241호에 바람직한 것 및 특히 바람직한 것으로 언급된 구형 탄소 흡착제의 물-함유 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제제는 식미성이 우수하며, 예를 들어 식품 1 kg당 AST-120 5 내지 20 g의 용량 범위에서 고양이용 건조 식품의 식미성이 악화되지 않는다.
실시예
* 예를 들어 Avicel CL 611, 중량비 MCC/Na-CMC 9:1.
A. 흡착능
AST-120은 선행기술에 따른 건조 과립으로만 적용되었다. 특히 흡착제 함량이 높은 현탁 제제 또는 페이스트는 아직 공지되지 않았다. 하기 표에는 각종 페이스트 제제에서 AST-120의 흡착능에 대한 데이터가 순수 건조 과립과 비교하여 예시되어 있다:
표적 독소에 대한 모든 시험 제제의 흡착값은 대체로 건조 과립 값에 단지 2 내지 3% 및 5%를 넘지 않는 정도로 작았다.
B. 식미성
고양이 건조 식품내 또는 그 위에서 AST-120의 액체 제제 실시예의 식미성을 1일 급여량당 500 내지 2000 mg의 투여 비율로 조사하였다. 동물을 개별 우리에서 유지시키고, 필요할 때 제조업자의 안내사항(체중 2.7 내지 4.5 kg의 동물 한마리당 65-95 g)에 따라 1일 1회 공급하고, 음식물 섭취 시간과 남은 음식물을 2 시간내에 측정하였다. 결과를 하기 표에 나타내었다.
놀랍게도, 모든 시험 제제를 음식물과 함께 순순히 섭취하였다, 평균 음식물 섭취 시간은 제제 첨가에 영향을 받지 않았다. 남긴 음식물도 없었다. 이는 모두, 페이스트내 시험한 활성 물질의 농도에서 2000 mg의 AST-120 투여량은 5 ml의 고 투여 부피에 해당하는 것이기 때문에 더욱 예상밖의 일이었다. 이러한 수분 함량으로는 건조 식품의 질감 변화가 예상되는 것이 마땅하다. 그러나, 음식물을 받아들이는데 어떤 영향도 주지 않았다.
Claims (8)
- 조립자 탄소 흡착제, 습윤제 및 수용성 또는 수분산성 구조-형성제를 함유하는 수성 현탁 제제.
- 습윤제로서, 탄소 원자수 2 내지 10의 이가 또는 삼가 알콜을 함유하는 현탁 제제.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 10 내지 80% m/V의 탄소 흡착제를 함유하는 현탁 제제.
- 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 10 내지 95% m/V의 습윤제를 함유하는 현탁 제제.
- 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 0.5 내지 15% m/V의 구조-형성제를 함유하는 현탁 제제.
- 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 직경 0.1 내지 1 mm인 구형 입자 형태의 탄소 흡착제를 함유하는 현탁 제제.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 인간 또는 동물의 소화관으로부터 유해 물질을 제거하는데 사용하기 위한 현탁 제제.
- 인간 또는 동물의 소화관으로부터 유해 물질을 제거하기 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 따른 현탁 제제의 용도.
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