KR20100126479A - 개선된 항종양 치료법들 - Google Patents

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이그리에가 카잘 아구에라 산티아고 라몬
로사 자비에르 에르난데즈
도냐크 호세 마 지메노
에릭 레이몬드
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파르마 마르 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 PM02734의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 다른 항암제의 조합들 및 암의 치료에 있어서의 이들 조합들의 용도에 관한 것이다.

Description

개선된 항종양 치료법들 {IMPROVED ANTITUMORAL TREATMENTS}
본 발명은 특히 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 트라벡테딘(Trabectedin), 라파마이신(Rapamycin) 및 수니티니브(Sunitinib)들로부터 선택되는 다른 항암제들(anticancer drugs)과 PM02734의 조합 및 이들 조합들의 암의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
신체의 일부에서의 세포들이 통제를 벗어나서 성장하기 시작하는 경우에 암이 발달하게 된다. 비록, 많은 종류의 암이 존재하기는 하나, 이들 모두는 비정상적인 세포들의 통제를 벗어난 성장으로부터 야기된다. 암세포들은 근처의 조직들에 침투할 수 있고, 그리고 혈류 및 림프계를 통하여 신체의 다른 부분들에로 확산될 수 있다. 여러 암의 주요 형태(main types)들이 존재한다. 암종(carcinoma)은 악성신생물(malignant neoplasm)이며, 이는 상피세포들(epithelial cells)의 제어되지 않는, 진행성의 비정상적인 성장이다. 상피세포들은 기관들, 관(vessels)들의 라이닝(lining) 및 다른 소공동들(small cavities)을 포함하여 신체의 내부 및 외부 표면들을 피복하고 있다. 육종(sarcoma)은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관들 또는 다른 연결조직이나 지지조직들 내에서 발생하는 암이다. 백혈병(leukemia)은 골수(bone marrow) 등과 같은 조혈조직(blood-forming tissue) 내에서 발생하는 암이며, 대량의 비정상적인 혈액세포들(blood cells)이 생성되도록 하고, 혈류에로 들어가도록 한다. 림프종(lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)들은 면역계의 세포들로부터 발생되는 암들이다.
게다가, 암은 침투성이며, 주변 조직들에 잠입하는 경향이 있고, 그리고 전이(metastases)를 야기한다. 이는 직접적으로 주변 조직들 내로 확산될 수 있으며, 또한 림프계 및 순환계들을 통하여 신체의 다른 부분들에로 확산될 수도 있다.
수술 및 국부화된 질병에 대한 방사(radiation) 및 화학요법들을 포함하여 암에 대한 많은 치료법들이 획득가능하다. 그러나, 많은 암 형태들에 대한 획득가능한 치료법들의 효능(efficacy)은 제한되어 있으며, 임상적인 이득들(clinical benefits)을 나타내는 새로운, 개량된 형태들의 치료법들이 요구되고 있다. 이는 특히 현재 후기의 및/또는 전이된 질병을 앓고 있는 환자들 및 저항의 획득 또는 연관된 독성들로 인한 치료제들의 투여에서의 제한으로 인하여 무효이거나 또는 견딜 수 없게 된 기 구축된 치료법들로 이미 치료를 받은 후의 퇴행성 질병(progressive disease)이 재발된 환자들에 대해서 특히 사실이다.
1950년대 이후, 암의 화학요법적인 관리에서 명백한 진전이 이루어졌다. 불행히도, 전체 암환자들의 50% 이상이 초기 치료에 대응하지 못하거나 또는 치료의 초기 대응 이후 재발을 경험하고 그리고 극단적으로는 퇴행성의 전이 질병(progressive metastatic disease)로 사망하고 있다. 따라서, 새로운 항암제들의 설계 및 발견에 대한 당면한 책임이 절대적으로 중요하다.
전통적인 형태에 있어서의 화학요법은 일차적으로는 DNA, RNA 및 단백질 생합성을 포함하여 일반적인 세포상 대사과정(cullular metabolic processes)들을 표적으로 하는 것에 의하여 빠르게 증식하는 암세포들을 사멸시키는 것에 중점을 두어 왔다. 화학요법제(chemotherapy drugs)들은 그들이 어떻게 암세포들 내의 특정의 화학물질들에 영향을 주는 지, 어떤 세포상 활동들이나 진행들이 약물로 영향을 받는 지, 그리고 어떤 특정의 세포의 주기들(specific cellular phases)이 상기 약물에 영향을 받는 지들에 기초하여 여러 그룹들로 구분된다. 화학요법제들의 가장 공통적으로 사용되는 형태들에는 DNA-알킬화제들(DNA-alkylating drugs ; 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 디카바진(dacarbazine) 등과 같은), 대사길항제들(antimetabolites ; 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 젬시타빈(gemcitabine), 시타라빈(cytarabine), 플루다라빈(fludarabine) 등과 같은), 유사분열저해제들(mitotic inhibitors ; 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 등과 같은), 안트라사이클린류(anthracyclines ; 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone) 등과 같은), 토포아이소머라제 I 및 II 저해제들(topoisomerase I and II inhibitors ; 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide) 등과 같은) 그리고 호르몬요법제(hormone therapy ; 타목시펜(tamoxifen), 플루타미드(flutamide) 등과 같은) 들이 포함된다.
이상적인 항암제는 비-암세포들에 대한 그의 독성에 비해 넓은 지표(wide index)를 가지며, 암세포들을 선택적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 상기 약물에의 연장된 노출 후에서 조차도 암세포들에 대하여 그의 효능을 유지할 수 있어야 한다. 불행히도, 공지된 약물들에 대한 현재의 화학요법들 중 어느 것도 이상적인 프로파일(profile)을 갖고 있지 못하다. 대부분은 매우 좁은 치료적인 지표들을 가지며, 게다가, 화학요법제의 치사농도(sublethal concentrations)에 약간 못 미치게 노출된 암에 걸린 세포들은 이러한 약물에 대하여 저항성을 발달시킬 수 있으며, 종종 다양한 다른 항암제들에 대하여도 교차-저항성(cross-resistance)을 발달시킬 수 있다.
PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))는 카할랄라이드 화합물들(kahalalide compounds) 족에 연관된 신규한 합성 뎁시펩티드(depsipeptide)이다. 이 화합물은 국제특허공개공보 제WO 2004/035513호의 대상이며, 하기의 화학식 1의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
카할랄라이드 화합물들은 하와이 초식성 해양종들인 연체동물(Hawaiian herbivorous marine sepcies of mollusk) 엘리시아 루페센스(Elysia rufescens)와 그의 먹이(diet)인 녹조류(green alga) 브리옵시스속(Briopsis sp.)으로부터 본래 단리되는 고리형 뎁시펩티드들이다. 카할랄라이드 A 내지 G들이 하만과 그의 동료들(Hamann et al. (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5825-5826 및 J. Org. Chem. 1996, 61, 6594-6600))들에 의해 기술되었으며, 이들 중 다수가 암 및 후천선면역결핍증(AIDS)-관련 기회감염들(opportunistic infections)에 대하여 활성을 나타낸다. 쉐우어와 그의 동료들(Scheuer et al. (J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567)에 의한 카할랄라이드 H 및 J, 쉐우어와 그의 동료들(J. Nat. Prod. 2000, 63(1), 152-154)에 의한 카할랄라이드 O, 칸과 그의 동료들(J. Nat. Prod. 1999, 62(8), 1169-1172)에 의한 카할랄라이드 K 등과 같이 일부 다른 천연의 카할랄라이드 화합물들이 또한 기술되었다.
천연 유래의 상기 카할랄라이드 화합물 중에서, 카할랄라이드 F는 그의 항종양 활성 때문에 가장 유망하다. 유럽특허 제EP 610.078호는 초기 임상전 시험관 내 스크리닝 연구들이 마우스 백혈병(mouse leukemia)(P388) 및 2개의 인간 고형종양들(solid tumors): 비소세포폐암(non-small cell lung cancer ; A549) 및 결장암(colon cancer ; HT-29)들에 대한 카할랄라이드 F의 마이크로몰 활성(micromolar activity)을 확인하였다는 점을 보고하고 있다. 카할랄라이드 F 작용의 원천 기전(primary mechanism)은 아직까지 확인되지는 않았으나, 그러나 카할랄라이드 F가 MDR, Her2, P53 및 blc-2들과는 별개로 sub G1 세포-사이클 정지(sub G1 cell-cycle arrest) 및 세포독성을 유발하는 NCI-COMPARE 화합물이라는 것이 밝혀졌다(잔마트와 그의 동료들의 문헌(Janmaat et al. Proceedings of the 2nd International Symposium on Signal Transduction Modulators in Cancer Therapy: 23-25 October, Amsterdam 2003: 60 (Abst. B02)). 세포증식 경로들(cell proliferation pathways)에 대하여 유전학적으로 그리고 분자학적으로 특정된 60개의 인간 암세포주들의 패널(panel)에서의 상기 COMPARE 분석에는 Erb/Her-neu 경로(Erb/Her-neu pathway)와 상호작용하는 신규의 화학적 독립체들(chemical entities)의 목록 내에 카할랄라이드 F가 포함되어 있다(Wosikowski et al. J. Natl. Cancer Inst. 1997, 89, 1505-1515). 카할랄라이드 F에 대한 감수성(sensitivity)은 명백하게 ErbB(HER3)의 기저선 발현 수준들(baseline expression levels)들과 연관되나, 그러나 다른 유래들로부터 구축된 세포주들의 패널 내에서는 다른 ErbB수용체들에 대하여는 그렇지 않다. 더욱이, ErbB 수용체에 결합된 다운스트림 P13K/Akt 경로(downstream P13K/Akt pathway)가 또한 카할랄라이드 F 처치에 의해 영향을 받는다. 카할랄라이드 F는 인산화된 Akt 수준들을 감소시키며, 이러한 감소는 카할랄라이드 F-감수성 세포주들 내에서의 독성과 연관되어 있다(잔마트와 그의 동료들의 문헌(Janmaat et al. Mol Pharmacol 2005, 68, 502-510)).
PM02734는 천연 유래의 카할랄라이드 화합물들 특히 카할랄라이드 F에 대하여 관측된 그들의 활성들에 대한 생체 내 암 모델들에서 명백하게 개선된 효능(efficacy)을 나타내었다. PM02734는 시험관 내에서 백혈병, 흑색종(melanoma), 유방종양(breast tumor), 결장종양(colon tumor), 난소종양(ovary tumor), 췌장종양(pancreas tumor), 폐종양(lung tumor) 및 전립선종양(prostate tumor) 등과 같은 광대역 스펙트럼에 대하여 항종양 활성이 입증되었으며, 유방종양, 전립선종양 및 흑색종 등과 같은 인간 종양세포 타입들을 사용하는 이종이식된 생쥐과 모델들(murine models)에서 명백한 생체 내 활성을 나타내었다. 게다가, 국제특허출원 제PCT/US08/80309호에서는 폐암의 처치(treatment)에 대하여 PM02734가 EGFR 티로신 키나아제 저해제들(EGFR tyrosine kinase inhibitors), 특히 에를로티니브(Erlotinib)와 함께 평가되었다.
PM02734 및 다른 카할랄라이드 화합물들, 특히 카할랄라이드 F 및 그의 유사체들(analogs), 그들의 용도들, 제형들 및 합성에 대한 더 이상의 정보는 EP 610.078, WO 2004/035613, WO 01/58934, WO 2005/023846, WO 2004/075910, WO 03/033012, WO 02/36145, WO 2005/103072 및 PCT/US08/80309 특허출원들에서 발견될 수 있다. 본 발명자들은 이들 출원 문헌들 각각의 내용을 특정의 참조로 인용한다.
암이 동물들 및 인간들의 죽음의 주요 원인이기 때문에, 암으로 고통받는 환자들에 투여될 안전하고 그리고 효과적인 치료법을 얻기 위하여 많은 노력들이 이루어져 왔고 그리고 여전히 진행중에 있다.
본 발명에 의하여 해결하고자 하는 과제는 암의 치료에 있어서 유용한 항암요법들을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 PM02734가 다른 항암제들, 특히 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들을 약효강화시킨다는 것을 확립하였으며, 따라서 이들은 성공적으로 암의 치료를 위한 복합 요법(combination therapy)에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이들 복합 요법들을 사용하는 암의 치료를 위한 약제학적 조성물들, 키트들(kits), 방법들, 복합 요법을 위한 약물의 제조에서의 PM02734의 용도들에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 관점에 따르면, 본 발명자들은 PM02734에 기초하고 그리고 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제를 사용하는 암의 치료를 위한 유효한 복합 요법들을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에는 치료를 필요로 하는 환자에게 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 PM02734의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 두 약물들은 동일한 조성의 일부를 구성하거나 또는 동시에 또는 서로 다른 시간에 투여하기 위한 별도의 조성물로 제공될 수 있다.
다른 관점에 있어서 본 발명은 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제의 치료학적 효능을 증가시키는 방법을 포함하며, 이는 치료를 필요로 하는 환자에게 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. PM02734는 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 또는 수니티니브를 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여 후에 투여된다.
또 다른 구체예에 있어서 본 발명은 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
연관된 구체예에 있어서 본 발명은 PM02734와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제의 용도를 포함한다.
또 다른 관점에 있어서 본 발명은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 치료를 위한 복합 요법에서 사용될 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 암의 치료에서 사용되기 위한 키트를 포함하며, 이는 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 형태(dosage form) 및/또는 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 제형 및 조합에서의 두 약물들의 사용에 대한 지시사항들(instructions)을 포함한다.
하나의 바람직한 관점에 있어서, 본 발명은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 상승작용적인 조합들(synergistic combinations)에 관한 것이다.
도 1은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 옥살리플라틴의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 옥살리플라틴에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 옥살리플라틴이 투여됨; C) PM02734가 옥살리플라틴과 동시적으로 투여됨.
도 2는 Colo205 세포주들에 있어서의 PM02734와 옥살리플라틴의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 옥살리플라틴에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 옥살리플라틴이 투여됨; C) PM02734가 옥살리플라틴과 동시적으로 투여됨.
도 3은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 시스플라틴의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 시스플라틴에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 시스플라틴이 투여됨; C) PM02734가 시스플라틴과 동시적으로 투여됨.
도 4는 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 5-플루오로우라실의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 5-플루오로우라실에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 5-플루오로우라실이 투여됨; C) PM02734가 5-플루오로우라실과 동시적으로 투여됨.
도 5는 Colo205 세포주들에 있어서의 PM02734와 5-플루오로우라실의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 5-플루오로우라실에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 5-플루오로우라실이 투여됨; C) PM02734가 5-플루오로우라실과 동시적으로 투여됨.
도 6은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 젬시타빈의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 젬시타빈에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 젬시타빈이 투여됨; C) PM02734가 젬시타빈과 동시적으로 투여됨.
도 7은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 트라벡테딘의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) PM02734에 앞서 트라벡테딘이 투여됨; B) 트라벡테딘에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734가 트라벡테딘과 동시적으로 투여됨.
도 8은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 라파마이신의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 라파마이신에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 라파마이신이 투여됨; C) PM02734가 라파마이신과 동시적으로 투여됨.
도 9는 Colo205 세포주들에 있어서의 PM02734와 라파마이신의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 라파마이신에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 라파마이신이 투여됨; C) PM02734가 라파마이신과 동시적으로 투여됨.
도 10은 DU145 세포주들에 있어서의 PM02734와 수니티니브의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 수니티니브에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 수니티니브가 투여됨; C) PM02734가 수니티니브와 동시적으로 투여됨.
도 11은 Colo205 세포주들에 있어서의 PM02734와 수니티니브의 조합의 효과들을 나타내는 그래프들이다. A) 수니티니브에 앞서 PM02734가 투여됨; B) PM02734에 앞서 수니티니브가 투여됨.
본 발명자들은 놀랍게도 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브의 항종양 활성(antitumor activity)이 PM02734와의 조합에서 크게 증가한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 PM02734의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에 기초하는 암의 효과적인 치료를 제공하는 것에 관련되어 있다.
본 출원에 있어서, "암"에 대하여는, 이는 종양들(tumors), 신생물들(neoplasias) 및 악성의 원인으로서의 조직 또는 세포들을 갖는 임의의 다른 질병을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료(treating)"는 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애(disorder) 또는 상태(condition) 또는 하나 또는 그 이상의 이러한 장애 또는 상태의 증후군들(symptoms)들의 진전(progress)을 반전(reversing), 완화(alleviating), 저해(inhibiting) 하거나 또는 방지(preventing)하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 상기 용어 "치료"는 달리 표시되지 않는 한, "치료"가 바로 앞에서 정의된 바와 같이 치료하는 행위(act)를 의미한다.
본 명세서를 통하여 사용된 바와 같이, 용어 "조합/복합 (combination)"은 암으로 고통받는 환자에게 동일하거나 또는 별도의 약제학적 제형들(pharmaceutical formulations)의 상기 언급된 치료제들(therapeutic agents)을 동시에 또는 서로 다른 시간들에서 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 상기 치료제들이 서로 다른 시간들에서 투여되는 경우, 이들은 일어날 상기 상승작용적 반응(synergistic response)을 제공하기에 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다.
앞서 언급한 바와 같이, PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))는 하기의 화학식 1의 구조를 갖는 합성의 뎁시펩티드이다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 용어 "PM02734"는 본 명세서에서는 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물(solvate), 수화물, 전구약물(prodrug) 또는 환자에의 투여에 의하여 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상기 화합물들을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 다른 화합물들 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 염들, 에스테르들, 용매화물들, 수화물들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의하여 수행될 수 있을 것이다.
PM02734의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 정신 내에 속하는 것이다. 용어 "전구약물"은 그의 최광의의 의미로 사용되며, 또한 생체 내에서 PM02734로 전환되는 그들의 유도체들을 포함한다. 상기 전구약물은 생물학적 조건들 하에서 가수분해화(hydrolyze), 산화 또는 달리 반응하여 PM02734을 제공한다. 이러한 유도체들은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 쉽게 일어날 수 있는 것이며, 예를 들면, 유리히드록시기(free hydroxy group)가 에스테르 유도체로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되기 위한 PM02734는 국제특허출원공개공보 제WO 2004/035613호, 동 제WO 2005/103072호, 동 제WO 01/58934호 및 동 제WO 2005/023846호에서 기술된 것들과 같은 합성공정을 따라 제조될 수 있을 것이며, 이들은 본 명세서에서 참조로 인용한다.
사용될 수 있는 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물들에는 정맥내 투여(intravenous administration)를 위한 적절한 부형제들(excipients)을 갖는 용액들, 현탁액들, 에멀젼들, 동결건조된 조성물들이 포함된다. PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물들에 대한 보다 상세한 안내는, 예를 들면, 그의 전체로서 본 명세서에서 참조로 인용하는 국제특허공개공보 제WO 2004/035613호에서 기술된 제형들을 참조하라.
PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들의 투여는 바람직하게는 정맥내 주사(intravenous infusion)에 의하는 것이다. 72시간까지, 보다 바람직하게는 1 내지 24시간의 주사시간들을 사용하는 것이 바람직하고, 약 1시간, 약 3시간 또는 약 24시간이 가장 바람직하다. 병원에서 밤새 머무르지 않고 치료를 수행하는 것을 허용하는 짧은 주사시간들은 특히 바람직하다. 그러나, 주사는 24시간 정도 또는 필요한 경우 좀 더 길게 될 수 있다.
바람직하게는 PM02734의 투여는 사이클들(cycles)로 수행된다. 바람직한 적용 방법(application method)에 있어서, PM02734의 정맥 내 주사는 매 사이클의 첫째주에 환자들에게 주어지며, 상기 환자들은 상기 사이클의 잔여부(remainder) 동안 회복되도록 허용된다. 각 사이클의 바람직한 지속기간(duration)은 1, 3 또는 4주이다. 필요에 따라 다중의 사이클들이 주어질 수 있다. 대안의 투여 계획서(dosing protocol)에 있어서는, PM02734는 말하자면 매 3 또는 4주들에서 5연속일 동안 대략 1시간 정도 투여된다. 다른 계획서들이 변형들로서 창안될 수 있다. PM02734 투여 및 투여량들에 대한 보다 상세한 안내들에 대하여는, 예를 들면, 본 명세서에서 참조로 인용하는 국제특허공개공보 제WO 2004/035613호를 참조하라.
시스플라틴은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 무기의 백금 약품(inorganic platinum agent)이다:
Figure pct00003
시스플라틴은 DNA 내의 GC-풍부 사이트들(GC-rich sites) 등과 같은 친핵성기들(nucleophilic groups)에 결합하는 고도로 반응성인, 하전된 백금 착체들(platinum complexes)을 형성하여 DNA-단백질 교차-연결들(DNA-protein cross-links)과 마찬가지로 가닥내(intrastrand) 및 가닥사이(interstrand) DNA 교차-연결들(cross-links)을 유도한다. 이들 교차-연결들은 세포자멸사(apoptosis) 및 세포 성장 저해의 결과를 가져온다. 이 약물(drug)은 고환암(testicular cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 식도암(gullet (oesophagus) cancer), 위암(stomach cancer) 및 난소암(ovarian cancer)들을 치료하는 데 가장 널리 사용된다. 이는 대개 사용되는 스케쥴(schedule)에 따른 투여량으로 정맥 내 주사로 투여된다. 이 약물에 대한 정보들은 시스플라틴에 대하여 존재하는 대규모의 문헌들에서 획득가능하다.
젬시타빈은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogue)이다:
Figure pct00004
이 약물은 젬자르®(Gemzar®)라는 상품명으로 염산염의 형태로 시판되고 있다. 이 약물은 현재 특정한 형태들의 암, 특히 난소암, 유방암(breast cancer), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer ; NSCLC) 및 췌장암(pancreatic cancer)의 치료를 위한 것으로 현재 표시되고 있다. 단일 제제(single agent)로서, 젬시타빈은 7주까지 주당 1회 30분간에 걸쳐 1000㎎/㎡의 투여량으로 정맥 내 주사에 의하여 투여되고 후속하여 1주 동안의 치료로부터 휴지(rest)될 것이 권장된다. 후속의 사이클들은 매 4주들 중의 3연속주 동안 주당 1회의 주사들로 이루어져야 한다. 이 약물에 대한 정보는 웹사이트 www.gemzar.com 및 젬시타빈에 대해 존재하는 막대한 문헌들에서 획득가능하다.
젬시타빈은 일차적으로는 DNA 합성(S-기 ; S-phase)을 수행하는 세포들을 사멸시키고 그리고 또한 G1/S-기 경계를 통한 세포들의 진전을 차단(blocking)하는 세포 단계 특이성(cell phase specificity)을 나타낸다. 젬시타빈은 뉴클레오시드 키나아제들(nucleoside kinases)에 의하여 활성의 디포스페이트(diphosphate ; dFdCDP) 및 트리포스페이트(triphosphate ; dFdCTP) 뉴클레오시드들로 세포내 대사된다. 젬시타빈의 세포독성 효과(cytotoxic effect)는 상기 디포스페이트 및 상기 트리포스페이트 뉴클레오시드들의 작용들의 결합에 기여되며, 이는 DNA 합성의 저해를 야기한다. 먼저, 젬시타빈 디포스페이트는 DNA 합성을 위한 디옥시뉴클레오시드 트리포스페이트들(deoxynucleoside triphosphates)을 생성하는 반응들을 담당하는 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase)를 저해한다. 상기 디포스페이트 뉴클레오시드에 의한 이 효소의 저해는 dCTP를 포함하여 디옥시뉴클레오티드들의 농도들에서의 감소(reduction)를 야기한다. 두번째로, 젬시타빈 트리포스페이트는 DNA 내로의 내포(incorporation)에 대하여 dCTP와 경쟁한다. dCTP의 세포내 농도에서의 감소(상기 디포스페이트의 작용에 의한)는 DNA 내로의 젬시타빈 트리포스페이트의 내포를 증강시킨다(자가-약효강화(self-potentiation)). 상기 젬시타빈 뉴클레오티드가 DNA 내로 내포된 이후, 단지 하나의 별도의 뉴클레오티드가 성장하는 DNA 가닥들에 첨가된다. 이러한 첨가 이후, 더욱 더 DNA 합성의 저해가 일어난다. DNA 중합효소 입실론(DNA polymerase epsilon)은 상기 젬시타빈 뉴클레오티드를 제거할 수 없으며, 또한 성장하는 DNA 가닥들을 복구(repair)할 수 없다(마스킹된 연쇄종결 ; masked chain termination). CEM T 림프아세포들(CEM T lymphoblastoid cells)에 있어서, 젬시타빈은 프로그램된 세포 사멸의 특징들 중의 하나인 뉴클레오좀 내의 DNA 파괴(internucleosomal DNA fragmentation)을 유발한다.
파클리탁셀은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 천연의 생성물이다:
Figure pct00005
파클리탁셀(택솔®(Taxol®)은 해중합(depolymerization)을 방지하는 것에 의하여 소관 중합체들(tubulindimmers)로부터의 미세소관들의 군집(assembly)을 촉진하고 그리고 미세소관들(microtubules)을 안정화시키는 미세소관 작용제(microtubule agent)이다. 이러한 안정화는 활기찬 간기(vital interphase) 및 유사분열 세포상 기능들에 대하여 필수적인 미세소관 네트워크(microtubule network)의 정규의, 역동적인 재구성(normal dynamic reorganization)의 저해의 결과를 가져온다. 게다가, 이는 유사분열 동안 미세소관들의 세포 사이클 및 다중의 성상체들(asters)을 통한 미세소관들의 비정상적인 배열 또는 "다발들(bundles)"을 유도한다.
파클리탁셀은 난소암, 유방암 및 폐암들 및 에이즈-연관 카포시 육종(AIDS-related Kaposi's sarcoma)의 치료를 위한 것으로 표시되고 있다. 이는 대개 사용되는 스케쥴에 따른 투여량으로 정맥 내 주사에 의하여 투여된다. 이 약물에 대한 정보는 파클리탁셀에 대해 존재하는 막대한 문헌들에서 획득가능하다.
수니티니브는 하기 화학식 5의 구조를 갖는 멀티-키나아제 저해제(multi-kinase inhibitor)이다:
Figure pct00006
이 약물은 그의 말산염(malate salt)의 형태로 수텐트®(SUTENT®)의 거래명으로 시판되고 있으며, 이 약물은 암의 특정한 형태, 특히 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumor ; GIST) 및 신세포암들의 치료를 위한 것으로 현재 표시되고 있다. 단일제제로서, 추천되는 경구적으로 투여되는 일일 투여량은 4주의 치료 후의 2주의 휴지의 스케쥴로 일일 1회 투여로 50㎎이다. 개개인의 안정성 및 내성(견딜 수 있음)에 기초하여 12.5㎎ 증분(increments)의 투여량 증가 또는 경감이 추천된다. 이 약물에 대한 정보는 웹사이트 www.sutent.com 및 수니티니브에 대한 대규모의 문헌들로부터 획득가능하다.
옥살리플라틴은 시스플라틴과 동족(same family)의 백금-기반의 화학요법제(platinum-based chemotherapy drug)이다. 시스플라틴과 비교하면, 항종양 활성을 개선하기 위하여 옥살리플라틴에서는 2개의 아민기들이 시클로헥실디아민으로 대체된다. 게다가, 수용성(water solubility)를 개선하기 위하여 시스플라틴의 염소리간드들(chlorine ligands)이 옥살산으로부터 유도되는 옥살라토 이좌배위자(oxalato bidentate)로 대체된다.
Figure pct00007
이 약물은 엘록사틴®(Eloxatin®)의 거래명으로 시판되고 있으며, 이약물은 전형적으로 대장암(colorectal cancer)의 치료를 위하여 5-플루오로우라실 및 류코보린(Leucovorin)과 함께 투여된다. 이 약물에 대한 정보는 웹사이트 www.eloxatin.com 및 옥살리플라틴에 대한 막대한 문헌들로부터 획득가능하다.
5-플루오로우라실(플루오로우라실, 5-FU)은 대사길항물질들(antimetabolites)로 불리워지는 약물들의 족에 속하는 피리미딘 유사체(pyrimidine analog)이다.
Figure pct00008
5-플루오로우라실은 약 40년간 암의 치료에서 사용되어 왔다. 그의 원래의 용도의 일부는 대장암 및 췌장암이며, 여기에서 이 약물은 수십년 동안 화학요법의 형태를 구축하였다. 이 약물은 여러 방법들로 작용하기는 하나, 근본적으로는 티미딜산합성효소 저해제(thymidylate synthase inhibitor)로서이다. 이 효소의 작용을 방해(interrupting)하는 것은 DNA 복제를 위하여 요구되는 뉴클레오티드인 피리미딘 티미딘의 합성을 차단한다. 많은 항-암 약물들과 마찬가지로, 5-플루오로우라실의 효과들은 전조직에 미치는 것으로 여겨지나, 그러나 암세포들과 마찬가지로 그들의 뉴클레오티드 합성 기구(nucleotide synthesis machinery)의 과도한 사용을 형성하는 빠르게 분화하는 세포들에 가장 과도하게 속하게 된다. 이 약물에 대한 더 이상의 정보는 5-플루오로우라실에 대한 막대한 문헌들로부터 획득가능하다.
시롤리무스(sirolimus)로도 알려진 라파마이신은 박테리아 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)의 산물로서 처음 발견된 마크롤라이드(macrolide)이다.
Figure pct00009
라파마이신은 본래 항진균제(antifungal agent)로서 개발되었다. 그러나, 이 약물이 잠재적인 면역억제특성 및 항증식특성들을 갖는다는 것이 밝혀졌을 때 폐기되었다. 라파마이신의 항증식효과들은 암의 치료에 있어서 하나의 역할을 가질 수 있다. 이 약물에 대한 정보는 웹사이트 www.rapamune.com 및 라파마이신에 대한 막대한 문헌들로부터 획득가능하다.
ET-743으로도 알려진 트라벡테딘은 피낭동물(tunicate)인 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbinata)에서 처음 발견된 해양 유래(marine derived)의 항종양제(antitumoral agent)이다.
Figure pct00010
이 약물은 연부조직육종(soft tissue sarcoma)의 치료용으로 욘델리스®(Yondelis®)의 거래명으로 시판되고 있다. 이는 또한 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 소아암(paediatric tumours)들의 치료를 위한 임상적인 시도들이 수행되고 있다. 이는 DNA의 작은 골짜기(minor groove)에 결합하고 그리고 세포 분화 및 유전적 전사과정들(genetic transcription processes)들 및 DNA 복구 기구에 간섭한다. 이 약물에 대한 정보는 웹사이트 www.yondelis.com 및 트라벡테딘에 대한 막대한 문헌들로부터 획득가능하다.
본 명세서에서 언급된 본 발명의 조합의 일부인 상기 약물들의 약제학적으로 허용가능한 염들은 통상의 화학적인 방법들에 의하여 염기성 또는 산성부(basic or acidic moiety)를 포함하는 모화합물(parent compound)로부터 합성된다. 대체로, 이러한 염들은, 예를 들면, 이들 화합물들의 유리산(free acid) 또는 염기 형태들을 수중 또는 유기용매 중 또는 이들 둘의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산의 화학양론적인 양과의 반응에 의하여 제조된다. 대체로, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등과 같은 비수성의 매질(nonaqueous media)들이 바람직하다. 산부가염들(acid addition salts)의 예들에는 예를 들면 염산염(hydrochloride), 브롬산염(hydrobromide), 요오드산염(hydroiodide), 황산염(sulphate), 질산염(nitrate), 인산염(phosphate) 등과 같은 무기산부가염, 및 예를 들면 아세트산염(acetate), 삼불화아세트산염(trifluoroacetate), 말레산염(maleate), 푸마르산염(fumarate), 시트르산염(citrate), 옥살산염(oxalate), 숙신산염(succinate), 타타르산염(tartrate), 말산염, 만델산염(mandelate), 메탄술폰산염(methanesulphonate) 및 파라-톨루엔술폰산염(p-toluenesulphonate) 등과 같은 유기산부가염들이 포함된다. 염기부가염들의 예들에는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄염 등과 같은 무기염들, 및 예를 들면 에틸렌디아민(ethylenediamine), 에탄올아민(ethanolamine), N,N-디알킬렌에탄올아민(N,N-dialkyleneehtanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine) 및 염기성 아미노산염들(basic aminoacids salts) 등과 같은 유기알칼리염들이 포함된다.
게다가, 본 명세서에서 언급되는 임의의 약물은 유리화합물(free compound) 또는 용매화물들(예를 들면, 수화물들)의 결정형태가 될 수 있으며, 두 형태들 모두 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 용매화의 방법들은 대체로 당해 기술분야에서 공지되어 있다.
종양의 형태 및 질병의 전개단계(development stage)에 따라, 본 발명의 치료방법의 항암효과들에는 종양 성장의 저해(inhibition), 종양 성장 지연, 종양 퇴화(regression), 종양 수축, 치료의 중단에 의한 종양 재성장에 대한 증가된 시간, 질병 발달의 완행(slowing) 및 전이의 방지(prevention)들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료방법이 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자 등과 같은 환자에게 적용되는 경우에, 상기 치료방법은 예를 들면 항암효과의 정도(extent), 반응속도, 질병 발달에 대한 시간 또는 생존율 등에 의해 측정되는 바와 같은 효과를 생성할 수 있을 것이 기대된다. 특히, 본 발명의 상기 치료방법은 인간 환자들, 특히 앞서의 화학요법에 대하여 재발되거나 또는 난치인 환자들에 적합하다. 1차요법(first line therapy)가 또한 고려된다.
본 발명의 상기 조합은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다양한 항암제들 또는 보조적 처치제들(supportive care agents)과 함께 사용될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 상승작용적 조합들에 관련된 것이다. 상승작용(synergy)의 표시(indication)는, 예를 들면, 차우-탈랄레이법(Chou-Talalay method)에 의하여 조합들을 시험하고 그리고 그 결과들을 분석하는 것에 의하여 수득될 수 있다. 이 점을 나타내기 위하여 실시예 1 내지 4들이 참조되었다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 복합 요법에 의한 암의 유효한 치료를 위한 약물의 제조를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관련된 것이다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 복합 요법에 의한 암의 유효한 치료를 위한 약물의 제조를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관련된 것이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양과 함께 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관련된 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양과 함께 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관련된 것이다.
상기 조합 약물들은 한 개의 조합 단위 투여 제형으로서 또는 두 개의 별도의 단위 투여 제형으로서, 함께 투여되거나, 하나씩 차례로 투여되거나 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 단위 투여 제형은 또한 고정 용량 복합제(fixed combination)일 수도 있다.
동시 투여(simultaneous administration)는, 예를 들면, 활성성분들을 2종 이상 갖는 하나의 고정 용량 복합제의 형태 또는 개별적으로 제형화된 둘 또는 그 이상의 활성성분들을 동시적으로 투여하는 것에 의하여 일어날 수 있다.
순차 사용 투여(sequential use administration)는 바람직하게는 하나의 시점(one time point)에서의 조합의 하나(또는 그 이상)의 성분들 및 다른 시점에서의 다른 성분들의 투여, 즉, 경시적으로 시차를 두는 방법으로, 바람직하게는, 상기 조합이 독립적으로 투여되는 단일 화합물들 보다 더 큰 효과를 나타내도록(특히 상승작용을 나타내는) 하는 투여를 의미한다.
별도의 사용(투여)은 바람직하게는 상기 조합의 상기 서운들을 서로 다른 시점들에서 각각의 독립적인 투여를 의미한다.
따라서, PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들은 동시에 또는 서로 다른 시간들에서의 투여를 위한 별도의 약물들로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, PM02734 및 다른 항암제들은 서로 다른 시간들에서의 투여를 위한 별도의 약물들로서 제공된다. 별도로 그리고 서로 다른 시간들에서 투여되는 경우, PM02734 또는 상기 다른 항암제 둘 중의 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 게다가, 두 약물들은 동일자 또는 이일자들에서 투여될 수 있으며, 또한 이들은 치료 사이클(treatment cycle) 동안에 동일한 스케쥴 또는 서로 다른 스케쥴을 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 약제학적 조성물들은 단일의 약제학적으로 허용가능한 제형 내에 상기 성분들(약물들) 전부를 포함할 수 있다. 달리, 상기 성분들은 별도로 조성되고 그리고 다른 하나와의 조합으로 투여될 수 있다. 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려진 여러 약제학적으로 허용가능한 제형들이 본 발명에서 사용될 수 있다. 게다가, 상기 조합의 상기 약물들은 서로 다른 투여경로들을 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 약물들 중의 어느 하나는 예를 들면 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 등과 같은 경구 투여(oral administration)에 적절한 형태가 될 수 있고, 그리고 다른 하나는 예를 들면 멸균 용액(sterile solution), 현탁액 또는 에멀젼 등과 같은 비경구적 주사(parenteral injection)(정맥내 주사, 피하 주사, 근내 주사, 혈관 주사 또는 주입)에 적절한 형태가 될 수 있다. 달리, 두 약물들은 동일한 투여 경로에 의하여 제공될 수 있다. 본 발명의 사용에 적절한 제형의 선택은 투여의 형태(mode) 및 상기 조성물의 상기 구성성분들의 용해도 특성들에 기초하여 당해 기술분야에서 숙련된 자들에 의하여 일상적으로 수행될 수 있다.
상기 조합의 상기 화합물들의 정확한 용법(dosage)은 특정의 제형, 적용의 방법 및 특정의 병소(site), 숙주(host) 및 치료되는 종양에 따라 달라질 수 있을 것이다. 연령, 체중, 성별, 식이상태(diet), 투여의 시간, 배설 속도(rate of excretion), 숙주의 상태, 약물 조합들, 반응민감도들(reaction sensitivities) 및 질병의 중증도(severity of the disease) 등과 같은 다른 인자들이 고려될 수 있다. 투여는 최대 허용 투여량(maximum tolerated dose) 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합으로 PM02734를 투여하기 위한 키트에 관한 것으로서, 적어도 하나의 사이클에 대한 투여량 단위들(dosage units)의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 공급량 및 조합 내에서의 두 약물들의 사용에 대한 인쇄된 지시들을 포함한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 암의 치료에 있어서 PM02734와의 조합으로 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제를 투여하기 위한 키트에 관한 것으로서, 적어도 하나의 사이클에 대한 투여량 단위들의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제의 공급량 및 조합 내에서의 두 약물들의 사용에 대한 인쇄된 지시들을 포함한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합으로 PM02734를 투여하기 위한 키트에 관한 것으로서, 적어도 하나의 사이클에 대한 투여량 단위들의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 공급량, 적어도 하나의 사이클에 대한 투여량 단위들의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 공급량 조합 내에서의 두 약물들의 사용에 대한 인쇄된 지시들을 포함한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서 사용되기 위한 것으로서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 PM02734와의 조합에서 사용되기 위한 것으로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
게다가, 본 발명은 또한 암의 치료에서 사용되기 위한 것으로서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합으로 사용하기 위한 조성물의 제조에 있어서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 PM02734와의 조합으로 사용하기 위한 조성물의 제조에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
그리고 또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 조성물의 제조에 있어서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 PM02734와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 것으로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 PM02734와의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 복합 요법에 있어서 약물로서의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 PM02734와의 복합 요법에 있어서 약물로서의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 약물로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물로서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서 암의 치료를 위한 약물로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약물로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 복합 요법에 있어서의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양과의 복합 요법에 있어서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 또한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양과의 복합 요법에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효량을 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량과 조합적으로 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 복합 투여는 함께 또는 개별적으로 수행된다.
바람직하게는, PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 조합은 고환암, 방광암, 폐암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 췌장암, 대장암(결장암(colon cancer)로도 알려짐), 백혈병, 흑색종 및 전립선암들의 치료에 사용된다. 상기 조합을 폐암, 유방암, 대장암 및 전립선암의 치료에 사용하는 것이 특히 바람직하다.
하나의 구체예에 있어서, 암세포들은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 조합과 접촉되거나 또는 달리 처치된다. 상기 암세포들은 바람직하게는 인간이며, 암종 세포들(carcinoma cells), 육종 세포들(sarcoma cells), 백혈병 세포들(leukemia cells), 림프종 세포들(lymphoma cells) 및 골수종 세포들(myeloma cells)을 포함한다. 특히, 상기 암세포들은 고환암 세포들, 방광암 세포들, 폐암 세포들, 식도암 세포들, 위암 세포들, 난소암 세포들, 유방암 세포들, 췌장암 세포들, 대장암 세포들, 백혈병 세포들, 흑색종 세포들 및 전립선암 세포들을 포함한다. 특히, 상기 암세포들은 인간 폐암 세포들, 인간 유방암 세포들, 인간 대장암 세포들 및 인간 전립선암 세포들을 포함한다. 게다가, 상기 조합은 암세포들에 대하여 특히 인간 폐암 세포들, 인간 유방암 세포들, 인간 대장암 세포들 및 인간 전립선암 세포들에 대하여 상승작용적인 저해 효과를 제공한다.
예를 들면, 상기 조합은 접촉된 암세포들의 증식 또는 생존을 저해한다. 접촉되지 않은 암세포들(non-contacted cancer cells)들에 비하여 접촉된 암세포들의 증식 또는 생존 수준이 낮다는 것은 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 조합이 특정의 형태의 암을 앓고 있는 환자를 치료함에 있어서 유효한 것임을 입증한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 상기 암세포들을 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에 있어서의 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 암세포들의 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 상기 암세포들을 PM02734과의 조합에 있어서의 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 암세포들의 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 상기 암세포들을 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 조합과 함께 또는 별개로 접촉시키는 것을 포함하는 암세포들의 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 상기 암세포들을, PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과의 상승적 조합을 함께 또는 개별적으로 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포 성장을 억제하는 방법을 제공하는데, 상기 조합은 (i) PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 없이 투여하거나, 또는 (ii) 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을, PM02734 없이 투여하는 경우에 비하여, 암세포 성장에 대하여 개선된 억제 효과를 나타낸다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 암세포들의 성장을 저해하기 위한 것으로서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서 사용하기 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 암세포들의 성장을 저해하기 위한 것으로서 PM02734와의 조합에서 사용하기 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
연관된 관점에 있어서, 본 발명은 암세포들의 성장을 저해하기 위한 것으로서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 암세포들의 성장을 저해하기 위한 것으로서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 조합을 포함하며, 여기에서 상기 조합이 (i) 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제의 부재 중에서 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 (ii) PM02734의 부재 중에서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과 비교하여 암세포 성장에 대하여 개선된 저해를 제공하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 설명한다. 상기 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안될 것이다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서 주어지는 정량적인 표현들 중의 일부는 "대략(about)"이라는 용어로 제한하지 않았다. 상기 용어 "대략"이 명백하게 사용되거나 또는 그렇지 않거나 간에, 본 명세서에서 주어지는 모든 양은 실제의 주어진 값을 언급하는 것을 의미하고, 그리고 이는 또한 이러한 주어진 값에 대한 근사치는 이러한 주어진 값에 대한 실험 조건 및/또는 측정 조건들로 인한 등가물 또는 근사치들을 포함하여 당해 기술분야에서 통상적인 기술을 가진 자를 기준으로 하여 상당하게 추론될 수 있을 것이라는 것은 이해되어야 한다.
실시예들
실시예 1. 폐암 세포주들에 대한 시스플라틴, 젬시타빈 및 파클리탁셀과의 조합에서의 PM02734의 효과를 결정하기 위한 시험관 내 연구들
단일 제제로서 또는 시스플라틴, 젬시타빈 및 파클리탁셀들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서의 PM02734를 폐암종과 관련된 여러 종양 세포주들에 대하여 평가하였다. 특히, 상기 시험된 세포주들은 ATCC(ATCC no. CCL-185)로부터 획득된 A549, 유럽 기탁기관 DSMZ(European Collection DSMZ ; ACC no. 307 ; www.dsmz.de)로부터 획득된 DV90 및 미합중국 기탁기관 DTP(American collection DTP(Developmental Therapeutics Program of the NCI) ; http://dtp.nci.nih.gov/index.html)로부터 획득한 HOP62들이다. 이들 세포주들을 하기의 배지 내에서 배양시켰다:
- A549 세포들은 2mM 엘-글루타민(L-Glutamine) 및 1.5g/ℓ의 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)들로 보충된 HAM'S F-12 배지 내에서 성장시켰다.
- DV90 및 HOP62 세포들은 2mM 엘-글루타민으로 보충된 RPMI 배지 내에서 성장시켰다.
모든 배양 배지들은 10% 우태혈청(FBS), 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin), 0.25㎍/㎖ 암포테리신 비(amphotericin B) 및 25mM 헤페스(HEPES)들로 보충되었다.
스크리닝(screening)은 두 부분들 내에서 수행되었다:
a. 분석들의 제1세트에 있어서는, 상기 종양 세포주들 각각에 있어서 약물 노출 72시간 후에 개개 약물에 대해 IC50값들이 결정되었다.
세포들을 24-웰(24-well) 플레이트들 내에 70% 융합(70% confluence)으로 치상(plated)시켰다. 특히, A549 세포주에 대하여는 40000세포들/웰로, DV90 세포주에 대하여는 75000세포들/웰로 그리고 HOP62 세포주에 대하여는 60000세포들/웰로 치상시켰다. 72시간 후, 상기 세포들을 PM02734 트리플루오로아세테이트염(PM02734 trifluoroacetate salt), 시스플라틴, 파클리탁셀 또는 젬시타빈 염산염들의 서로 다른 농도들에 72시간 동안 37℃, 5% 이산화탄소 및 80% 이상의 습도수준들에서 노출시켰다. 배양기간의 끝에서 크리스탈바이올렛법(crystal violet method)에 의하여 생존력(viability)을 분석하였다. 간단하게, 세포들을 PBS로 세척하고, 계속해서 글루타르알데히드 2%(glutaraldehyde 2%) 내에서 20분간 고정시키고, PBS 내에서 다시 2회 세척하고 그리고 크리스탈바이올렛으로 20분간 염색시키고, 그리고 계속해서 과량의 탈이온수로 세척하였다. 착색제(colorant)를1% 아세트산으로 회복시키고 그리고 590㎚에서 광학밀도(optical density)를 평가하였다. 세포 생존율은 590㎚에서 분광분석학적으로 정량화된 착색제의 양과 연관되어있다. 실험들은 3중으로 수행되었다.
상기 약물들 각각에 대하여 수득된 개개 IC50값들을 표 1에 나타내었다.
세포주 IC50 (M)
PM02734		 IC50 (M)
시스플라틴		 IC50 (M)
파클리탁셀		 IC50 (M)
젬시타빈
A549 2E-07 8.25E-06 7E-09 4E-09
DV90 3E-07 16.5E-06 3E-08 4E-07
HOP62 4E-06 8.25E-06 4E-08 7.5E-7
b. 분석들의 제2세트에 있어서는, 각 세포주를 앞서 언급한 항암제들 각각과의 조합에서의 PM02734로 배양시켰다.
PM02734 트리플루오로아세테이트염을 개개 약물 단독에 대한 개별적인 IC50값들의 0.125, 0.25, 0.5, 1 및 2배들에 대응하는 고정된 비율의 투여량들에서 젬시타빈 염산염, 시스플라틴 또는 파클리탁셀과 결합시켰다. 예외로서, DV90 세포주 내에서 PM02734 트리플루오로아세테이트여이 젬시타빈 염산염 또는 파클리탁셀과 결하되는 경우, 시험ㅁ된 상기 고정된 비율의 투여량들은 개개 약물 단독에 대한 개별적인 IC50값들의 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5 및 1배들에 대응하였다.
조합지수(combination index ; CI)는 효능(potency)과 투여량-효과 곡선(dose-effect curve)의 형태(shape) 둘 다를 고려하는 차우-탈랄레이 등식(Chou-Talalay equation)에 기초하여 계산되었다. CI < 1, CI= 1, CI > 1들은 각각 상승작용(synergism), 부가효과(addition effect) 및 길항작용(antagonism)을 나타낸다(차우 티씨 및 탈랄레이 피의 문헌 Chou TC and Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55). 상기 차우-탈랄레이 조합지수 분석을 위하여 칼큐신 소프트웨어(CalcuSyn software ; 미합중국 미주리주 페르거손 소재의 바이오소프트(Biosoft)가 사용되었다.
표 2는 A549 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
2.5E-08 1.03E-06 4.899
5E-08 2.06E-06 1.148
1E-07 4.12E-06 1.069
2E-07 8.25E-06 0.752
4E-07 16.5E-06 1.217
표 2는 DV90 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
3.75E-08 2.06E-06 1.325
7.5E-08 4.12E-06 1.030
1.5E-07 8.25E-06 1.405
3E-07 16.5E-06 0.482
6E-07 33E-06 0.888
표 4는 HOP62 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
5E-07 1.03E-06 38.881
1E-06 2.06E-06 2.129
2E-06 4.12E-06 3.640
4E-06 8.25E-06 0.850
8E-06 16.5E-06 0.751
이들 분석들에 따르면, PM02734와 시스플라틴의 조합이 폐종양 세포주들, 특히 DV90 및 HOP62 세포주들에서 두 약물들의 높은 투여량들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
표 5는 A549 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
2.5E-08 8.75E-10 0.780
5E-08 1.75E-09 0.816
1E-07 3.5E-09 0.939
2E-07 7E-09 1.355
4E-07 1.4E-08 1.657
표 6은 DV90 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
1.87E-08 1.87E-10 0.736
3.75E-08 3.75E-10 0.851
7.5E-08 7.5E-10 0.927
1.5E-07 1.5E-09 1.130
3E-07 3E-09 1.739
표 7은 HOP62 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
5E-07 5E-09 0.417
1E-06 1E-08 0.399
2E-06 2E-08 0.633
4E-06 4E-08 0.860
8E-06 8E-08 1.032
이들 분석들에 따르면, PM02734와 파클리탁셀의 조합이 폐종양 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, A549 및 DV90 세포주들에서는 두 약물들의 낮은 투여량들에서 그리고 HOP62 세포주에서는 넓은 범위의 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
표 8은 A549 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
2.5E-08 5E-10 0.423
5E-08 1E-09 0.630
1E-07 2E-09 0.857
2E-07 4E-09 1.200
4E-07 8E-09 1.159
표 9는 DV90 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
1.87E-08 2.5E-08 0.417
3.75E-08 5E-08 2.460
7.5E-08 1E-07 2.815
1.5E-07 2E-07 0.622
3E-07 4E-07 0.814
표 10은 HOP62 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
5E-07 9.37E-08 1.178
1E-06 1.87E-07 0.803
2E-06 3.75E-07 0.682
4E-06 7.5E-07 1.290
8E-06 1.5E-06 1.589
이들 분석들에 따르면, PM02734와 젬시타빈의 조합이 폐종양 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, A549 및 HOP62 세포주들에서는 두 약물들의 낮은 투여량들에서 그리고 DV90 세포주에서는 낮은 투여량 및 높은 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
실시예 2. 유방암 세포주들에 대한 시스플라틴, 젬시타빈 및 파클리탁셀과의 조합에서의 PM02734의 효과를 결정하기 위한 시험관 내 연구들
단일 제제로서 또는 시스플라틴, 젬시타빈 및 파클리탁셀들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서의 PM02734를 유방암종과 관련된 여러 종양 세포주들에 대하여 평가하였다. 특히, 상기 시험된 세포주들은 모두 ATCC로부터 획득된 MDA-MB-231 (ATCC no. HTB-26), MDA-MB-435 (ATCC no. HTB-129) 및 MCF7 (ATCC no. HTB-22)들이다. 이들 세포주들을 하기의 배지 내에서 배양시켰다:
- MDA-MB-231 및 MDA-MB-435 세포들은 2mM 엘-글루타민(L-Glutamine) 및 4.5g/ℓ의 글루코스들로 보충된 DMEM 내에서 성장시켰다.
- MCF-7 세포들은 2mM 엘-글루타민으로 보충된 RPMI 배지 내에서 성장시켰다.
모든 배양 배지들은 10% 우태혈청(FBS), 100㎍/㎖ 페니실린(penicilin), 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 0.25㎍/㎖ 암포테리신 비 및 25mM 헤페스(HEPES)들로 보충되었다.
스크리닝(screening)은 두 부분들 내에서 수행되었다:
a. 분석들의 제1세트에 있어서는, 상기 종양 세포주들 각각에 있어서 약물 노출 72시간 후에 개개 약물에 대해 IC50값들이 결정되었다.
세포들을 24-웰 플레이트들 내에 75% 융합으로 치상시켰다. 특히, MDA-MB-231 세포주에 대하여는 30000세포들/웰로, MDA-MB-435 세포주에 대하여는 40000세포들/웰로 그리고 MCF-7 세포주에 대하여는 60000세포들/웰로 치상시켰다. 후속하여 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법론(methodology)이 사용되었다.
개개 IC50값들을 표 11에 나타내었다.
세포주 IC50 (M)
PM02734		 IC50 (M)
시스플라틴		 IC50 (M)
파클리탁셀		 IC50 (M)
젬시타빈
MDA-MB-231 6.5E-06 8.25E-06 2.5E-08 1E-06
MDA-MB-435 5E-07 2.64E-06 2.5E-08 4E-08
MCF7 6E-07 16.5E-06 7.5E-09 9E-7
b. 분석들의 제2세트에 있어서는, 각 세포주를 앞서 언급한 항암제들 각각과의 조합에서의 PM02734 트리플루오로아세테이트염으로 배양시켰다. 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법론이 사용되었다.
표 12는 MDA-MB-231 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
8.12E-07 1.03E-06 0.723
1.62E-06 2.06E-06 0.608
3.25E-06 4.12E-06 0.660
6.5E-06 8.25E-06 0.917
13E-06 16.5E-06 1.605
표 13은 MDA-MB-435 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
6.25E-08 3.3E-07 1.422
1.25E-07 6.6E-07 0.725
2.5E-07 1.32E-06 1.281
5E-07 2.64E-06 2.284
1E-06 5.28E-06 0.667
표 14는 MCF7 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
7.5E-08 2.06E-06 1.827
1.5E-07 4.12E-06 1.395
3E-07 8.25E-06 1.324
6E-07 16.5E-06 3.458
1.2E-06 33E-06 0.720
이들 분석들에 따르면, PM02734와 시스플라틴의 조합이 유방종양 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, MDA-MB-231 세포주에서는 두 약물들의 낮은 투여량들에서, MDA-MB-435 세포주에서는 낮은 투여량들 및 높은 투여량들에서, 그리고 MCF7 세포주에서는 높은 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
표 15는 MDA-MB-231 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
8.12E-07 3.12E-09 15.149
1.62E-06 6.25E-09 0.926
3.25E-06 1.25E-08 1.175
6.5E-06 2.5E-08 2.272
13E-06 5E-08 2.818
표 16은 MDA-MB-435 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
6.25E-08 3.12E-09 0.736
1.25E-07 6.25E-09 0.726
2.5E-07 1.25E-08 1.355
5E-07 2.5E-08 2.367
1E-06 5E-08 0.784
표 17은 MCF7 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
7.5E-08 9.34E-10 0.817
1.5E-07 1.87E-09 1.289
3E-07 3.75E-09 1.393
6E-07 7.5E-09 1.058
1.2E-06 1.5E-08 1.141
이들 분석들에 따르면, PM02734와 파클리탁셀의 조합이 유방종양 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, MDA-MB-435 세포주에서는 두 약물들의 낮은 투여량들 및 높은 투여량들에서, 그리고 MCF7 세포주에서는 낮은 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
표 18은 MDA-MB-231 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
8.12E-07 1.25E-07 0.170
1.62E-06 2.5E-07 0.243
3.25E-06 5E-07 0.434
6.5E-06 1E-06 0.780
13E-06 2E-06 1.170
표 19는 MDA-MB-435 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
6.25E-08 5E-09 1.698
1.25E-07 1E-08 0.609
2.5E-07 2E-08 0.640
5E-07 4E-08 0.940
1E-06 8E-08 1.192
표 20는 MCF7 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
7.5E-08 1.12E-07 9.273
1.5E-07 2.25E-07 1.712
3E-07 4.5E-07 1.466
6E-07 9E-07 0.897
1.2E-06 1.8E-06 0.769
이들 분석들에 따르면, PM02734와 젬시타빈의 조합이 유방종양 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, MDA-MB-231 및 MDA-MB-435 세포주들에서는 두 약물들의 넓은 범위의 투여량들에서, 그리고 MCF7 세포주에서는 두 약물들의 높은 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
실시예 3. 결장암 세포주들에 대한 시스플라틴, 젬시타빈 및 파클리탁셀과의 조합에서의 PM02734의 효과를 결정하기 위한 시험관 내 연구들
단일 제제로서 또는 시스플라틴, 젬시타빈 염산염 및 파클리탁셀들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서의 PM02734 트리플루오로아세테이트염을 결장 선암종(colon adenocarcinoma)과 관련된 여러 종양 세포주들에 대하여 평가하였다. 특히, 상기 시험된 세포주들은 ATCC로부터 획득된 DLD1(ATCC no. CCL-221) 및 HT29(ATCC no. HTB-38)들이다. 이들 세포주들을 하기의 배지 내에서 배양시켰다:
- DLD1 세포들은 2mM 엘-글루타민 및 4.5g/ℓ의 글루코스들로 보충된 DMEM 내에서 성장시켰다.
- HT29 세포들은 2mM 엘-글루타민으로 보충된 RPMI 배지 내에서 성장시켰다.
모든 배양 배지들은 10% 우태혈청(FBS), 100㎍/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 0.25㎍/㎖ 암포테리신 비 및 25mM 헤페스들로 보충되었다.
스크리닝(screening)은 두 부분들 내에서 수행되었다:
a. 분석들의 제1세트에 있어서는, 상기 종양 세포주들 각각에 있어서 약물 노출 72시간 후에 개개 약물에 대해 IC50값들이 결정되었다.
세포들을 24-웰 플레이트들 내에 75% 융합으로 치상시켰다. 특히, DLD1 세포주에 대하여는 60000세포들/웰로 그리고 HT29 세포주에 대하여는 75000세포들/웰로 치상시켰다. 후속하여 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법론이 사용되었다.
개개 IC50값들을 표 21에 나타내었다.
세포주 IC50 (M)
PM02734		 IC50 (M)
시스플라틴		 IC50 (M)
파클리탁셀		 IC50 (M)
젬시타빈
DLD1 3.5E-07 24.75E-06 4E-08 2E-06
HT29 5.5E-07 6.6E-06 1E-08 5.5E-07
b. 분석들의 제2세트에 있어서는, 각 세포주를 앞서 언급한 항암제들 각각과의 조합에서의 PM02734 트리플루오로아세테이트염으로 배양시켰다. 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법론이 사용되었다.
표 22는 DLD1 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
4.37E-08 3.09E-06 0.633
8.75E-08 6.19E-06 0.792
1.75E-07 12.37E-06 1.105
3.5E-07 24.75E-06 0.607
7E-07 49.5E-06 0.821
표 23은 HT29 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 시스플라틴과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 시스플라틴 (M) CI
6.87E-08 8.25E-07 1.762
1.37E-07 1.65E-06 1.225
2.75E-07 3.3E-06 1.285
5.5E-07 6.6E-06 1.972
1.1E-06 13.2E-06 1.102
이들 분석들에 따르면, PM02734와 시스플라틴의 조합이 결장직장 선암종(colorectal adenocarcinoma) 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, DLD1 세포주에서는 두 약물들의 넓은 범위의 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
표 24는 DLD1 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
4.37E-08 5E-09 0.554
8.75E-08 1E-08 0.754
1.75E-07 2E-08 1.420
3.5E-07 4E-08 2.542
7E-07 8E-08 0.899
표 25는 HT29 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 파클리탁셀과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 파클리탁셀 (M) CI
6.87E-08 1.25E-09 0.948
1.37E-07 2.5E-09 1.113
2.75E-07 5E-09 1.333
5.5E-07 1E-08 0.931
1.1E-06 2E-08 1.183
이들 분석들에 따르면, PM02734와 파클리탁셀의 조합이 결장직장 선암종 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, DLD1 세포주에서는 두 약물들의 넓은 범위의 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
표 26은 DLD1 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
4.37E-08 2.5E-07 1.590
8.75E-08 5E-07 0.572
1.75E-07 1E-06 0.626
3.5E-07 2E-06 0.908
7E-07 4E-06 1.171
표 27은 HT29 세포주에 대하여 서로 다른 투여량들에서 PM02734를 젬시타빈과 조합하는 경우에 수득되는 조합지수(CI)를 제공한다.
PM02734 (M) 젬시타빈 (M) CI
6.87E-08 6.87E-08 5.061
1.37E-07 1.37E-07 1.601
2.75E-07 2.75E-07 1.320
5.5E-07 5.5E-07 1.128
1.1E-06 1.1E-06 0.914
이들 분석들에 따르면, PM02734와 젬시타빈의 조합이 결장직장 선암종 세포주들에서 상승작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 특히, DLD1 세포주에서는 두 약물들의 넓은 범위의 투여량들에서 상승작용이 관측되었다.
실시예 4. 결장암 세포주들에 대한 옥살리플라틴, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브와의 조합에서의 PM02734의 효과를 결정하기 위한 시험관 내 연구들
옥살리플라틴, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제와의 조합에서의 PM02734를 하나가 전립선암에 연관된 것이고, 다른 하나가 결장암에 연관된 것인 2개의 종양 세포주들에 대하여 평가하였다. 특히, 상기 시험된 세포주들은 ATCC(미합중국 메릴랜드주 록빌 소재)로부터 획득된 DU145(전립선암) 및 Colo205(결장암)들이다.
세포들을 10% 우태혈청(프랑스 세르지 퐁뜨와즈(Cergy-Pontoise) 소재의 인비트로겐사(Invitrogen)), 2mM 글루타민, 100단위/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 배지 내에서 단일층들(monolayers)로서 성장시켰다. 모든 세포들을 트립신/EDTA(각각 0.25% 및 0.02% ; 프랑스 세르지 퐁뜨와즈 소재의 인비트로겐사)를 사용하여 주당 2회 분할(split)시키고 그리고 2.5*104세포들/㎖의 농도로 접종시켰다. 모든 세포들을 스트라타진 키트(Stratagene kit ; 미합중국 캘리포니아주 라호야(La Jolla) 소재)를사용하여 중합효소연쇄반응(PCR)에 의하여 정기적으로 마이코플라스마 오염(Mycoplasma contamination)에 대하여 시험하였다.
PM02734 및 다른 약물들에의 상기 종양 세포주들의 동시적 또는 순차적 노출에 의하여 상기 조합들을 시험하였다:
a. 동시적인 약물 노출에 대하여는, 세포들을 96-웰 플레이트들 내에 2*103세포들/웰로 접종시키고, 그리고 24시간 후 증가하는 농도들의 PM02734 트리플루오로아세테이트염 단독으로 또는 IC20, IC40 또는 IC60값들에 대응하는 여러 농도들에서의 다른 약물로 동시에 처치하였다. 약 4회의 2배량 시간(120시간) 이후, 항암활성 실험(MTT assay)에 의하여 성장 저해 효과를 측정하였다. 각 화합물에 대한 단일의 약물 배양에 대응하여 조합 연구들을 수행하였다.
b. 순차적인 약물 노출에 대하여는, 세포들을 96-웰 플레이트들 내에 2*103세포들/웰로 접종시키고, 그리고 24시간 동안 성장되도록 방치하였다. 계속해서 세포들을 여러 농도들의 제1약물에 24시간 동안 노출시키고, 상기 약물을 제거하고, 상기 세포들을 세척하고 그리고 제2약물을 첨가하였다. 부가의 약물 노출 이후, 상기 제2약물을 제거하고, 상기 세포들을 세척하고 그리고 무-약물 배지(drug-free medium) 내에서 72시간 동안 사후배양(post-incubated)시켰다. 계속해서 항암활성 실험에 의하여 성장 저해를 측정하였다.
상기 항암활성 실험은 앞서 기술한 바와 같이 수행하였다(한센과 그의 동료들의 문헌, Hansen et al. J. Immunol. Methods, 1989, 119(2), 203-210). 요약하면, 세포들을 96-웰 플레이트들 내에 2*103세포들/웰의 밀도로 접종시켰다. 120시간 배양 이후 황색의, 수용성 테트라졸륨(tetrazolium MTT ; (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드((3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) ; 프랑스 생캉탱 팔라비(Saint-Quentin Fallavier) 소재의 시그마(Sigma))의 진홍색의, 수불용성 포르마잔(formazan)으로의 비색 전환(colorimetric conversion)에 의하여 세포 생존율을 결정하였다. 이 반응은 미토콘드리아 효소성 탈수소효소들(mitochondrial dehydrogenases)에 의하여 촉매되며, 생존가능한 세포들의 상대적인 수를 추산하는 데 사용된다(모스만의 문헌 Mosmann, J. Immunol. Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). 세포들을 0.4㎎/㎖ MTT와 함께 4시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 배양 이후, 그 상청액(supernatant)을 버리고, 세포 펠릿(cell pellet)을 0.1㎖ DMSO 내에 재현탁시키고, 그리고 마이크로플레이트 판독기(microplate reader ; 미합중국 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices)사)를 사용하여 560㎚에서 흡광도(absorbance)를 측정하였다. 처치되지 않은 세포들을 갖거나 또는 무-세포의 약물-함유 배지들을 갖는 웰들을 각각 양성대조 및 음성대조들로 사용하였다. 처치되지 않은 대조 세포들의 백분율로서 성장 저해 곡선들을 플롯(plotted)하였다.
약물 조합들의 효과들은 중앙값-효과 원리(median-effect principle)에 기초하는 차우 및 탈랄레이법(Chou and Talalay method)를 사용하여 평가되었다(차우 및 탈랄레이의 문헌 Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55). 이는 등식 fa/fu = (C/Cm)m을 사용하는 각 약물에 대한, 그리고 다중의 희석된, 고정된-비율의 조합들에 대한 투여량 효과 곡선들(dose-effect curves)을 플롯하는 것을 포함하며, 여기에서 C는 약물 농도, ICm은 절반-최대 효과(half-maximal effect)에 대하여 요구되는 농도인 약물 농도(즉, IC50 = 세포 성장의 50% 저해), fa는 상기 약물 농도 C에 의하여 영향받는 세포 분율(cell fraction)(예를 들면, 세포 성장이 90%로 저해되는 경우, 0.9), fu는 영향받지 않은 분율, 그리고 m은 농도-효과 곡선(concentration-effect curve)의 S자형계수(sigmoidicity coefficient)이다. 조합에서의 각 약물에 대한 상기 곡선의 경사에 기초하여, 상기 약물들이 상호적으로 비-배타적인 효과들(mutually nonexclusive effects)을 갖는 지(예를 들면, 작용의 독립적 또는 상호작용적 모드들(independent or interactive modes))의 여부를 결정할 수 있다. 계속해서 조합지수는 하기 등식에 의하여 결정된다:
CI = [(C)1/(Cx)1]+ [(C)2 / (Cx)2] + [α(C)1 (C)2 / (Cx)1 (Cx)2]
여기에서, (Cx)1은 약물 1 단독의 x% 효과를 생성하는 데 요구되는 약물 1의 농도이고, 그리고 (C)1은 (C)2와의 조합에서의 동일한 x% 효과를 생성하는 데 요구되는 약물 1의 농도이다. 상기 약물들의 작용의 모드가 상호적으로 배타적이거나 또는 비배타적인 경우, 계속해서 a는 각각 0 또는 1이다. fa의 서로 다른 값들에 대하여(즉, 세포 성장 저해의 서로 다른 정도들에 대하여) 상기 등식을 풀이하는 것에 의하여 CI값들이 계산되었다. 1 미만의 CI값들은 상승작용을 나타내고, 1의 값은 부가효과들을 나타내고, 그리고 1을 초과하는 값들은 길항작용을 나타낸다. 농도-효과 분석 칼큐신 소프트웨어(CalcuSyn software ; 영국 캠브리지 소재의 바이오소프트(Biosoft))를 사용하여 데이터를 분석하였다. 통계적인 분석 및 그래프들을 위하여 프리즘 소프트(Prism software ; 미합중국 샌디에고주 소재의 그래프패드(GraphPad)사)를 사용하였다. 결과들을 2중으로 수행된 적어도 3회의 실험들의 평균±표준편차로 표현하였다.
서로 다른 스케쥴들을 사용하는 세포 증식에 대한 상기 시험된 약물 조합들의 효과를 도 1 내지 도 11들에 나타내었다:
- PM02734의 옥살리플라틴과의 조합. DU145(도 1) 및 Colo205(도 2) 세포주들 내에서의 PM02734의 옥살리플라틴과의 조합은 사용된 농도들에 무관하게 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다. 옥살리플라틴과의 조합에서의 PM02734의 효과들은 스케쥴 의존적인 것으로 나타나지는 않았다.
- PM02734의 시스플라틴과의 조합. DU145 세포주(도 3) 내에서의 PM02734의 시스플라틴과의 조합은 두 약물들의 높은 농도들에서 어느 정도 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다. 시스플라틴과의 조합에서의 PM02734의 효과들은 스케쥴 의존적인 것으로 나타나지는 않았다.
- PM02734의 5-플루오로우라실과의 조합. DU145(도 4) 및 Colo205(도 5) 세포주들 내에서의 PM02734의 5-플루오로우라실과의 조합은 5-플루오로우라실 이후에 PM02734가 첨가되는 경우 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다. 5-플루오로우라실에 앞서 또는 동시적으로 PM02734가 투여되는 경우, 효과들은 DU145에서는 부가/상승작용적이었고 그리고 Colo205 세포들에서 길항작용이었다.
- PM02734의 젬시타빈과의 조합. DU145 세포주(도 6) 내에서의 PM02734의 젬시타빈과의 조합은 젬시타빈 후에 PM02734가 첨가되는 경우에 높은 농도들에서 어느 정도 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다.
- PM02734의 트라벡테딘과의 조합. DU145 세포주(도 7) 내에서의 PM02734의 트라벡테딘과의 조합은 트라벡테딘 후에 또는 동시적으로 PM02734가 주어지는 경우에 어느 정도 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다.
- PM02734의 라파마이신과의 조합. DU145(도 8) 및 Colo205(도 9) 세포주들 내에서의 PM02734의 라파마이신과의 조합은 라파마이신 후에 또는 동시적으로 PM02734가 첨가되는 경우에 상승작용적 효과들(CI<1)의 결과들을 가져왔다. PM02734가 라파마이신후에 투여되는 경우에 부가적이었으며, 또한 반대되는 시퀀스에 대하여 가장 길항작용적이었다.
- PM02734의 수니티니브와의 조합. DU145(도 10) 및 Colo205(도 11) 세포주들 내에서의 PM02734의 수니티니브와의 조합은 일부 상승작용적인 효과들(CI<1)의 결과들을 가져오는 적어도 부가적인 것이었다.

Claims (20)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브들로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
  2. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료에 있어서 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제의 치료학적 효능을 증가시키는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들이 동일한 조성물의 일부를 구성하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들이 동시에 투여되거나 또는 서로 다른 시간에 투여되기 위한 별도의 조성물들로서 제공되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 다른 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들이 서로 다른 시간에 투여되기 위한 별도의 조성물들로서 제공되는 방법.
  6. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 시스플라틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 젬시타빈 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 파클리탁셀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 옥살리플라틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 5-플루오로우라실 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 트라벡테딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 라파마이신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항들 중의 어느 하나의 항에 있어서,
    PM02734와 병용되는 상기 항암제가 수니티니브 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  14. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서,
    치료되어야할 암이 고환암, 방광암, 폐암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 췌장암, 대장암, 백혈병, 흑색종 및 전립선암들로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 청구항 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 하나의 항에 따른 방법을 위한 약물의 제조를 위한 PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 청구항 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 하나의 항에 따른 방법을 위한 약물의 제조를 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 용도.
  17. 청구항 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 하나의 항에 따른 방법을 위한PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 하나의 항에 따른 방법을 위한 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. PM02734 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 제형, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 트라벡테딘, 라파마이신 및 수니티니브로부터 선택되는 항암제 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 투여 제형 및 이들 두 약물의 병용시의 지침 내용을 포함하여 이루어지는, 암 치료용 키트.
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