KR20100106145A - Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형 - Google Patents

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홍일기
오다원
이고은
홍혜숙
정영미
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Abstract

본 발명은 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 안정한 약학 조성물, 및 이를 포함하는 제형과 미결정셀룰로오스를 첨가하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 함유하는 정제의 안정성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
S-(-)-암로디핀 아디핀산염, 미결정셀룰로오스

Description

Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형 {Pharmaceutical compositions and formulations containing S-(-)-amlodipine adifate and microcrystalline cellulose}
본 발명은 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는, 안정성이 개선된 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 제형과, 미결정셀룰로오스를 첨가하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 함유하는 정제의 안정성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트의 일반명으로, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서 장기간 작용하여, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용하다.
암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물은 이성질체 혼합물보다 순수한 이성질체 화합물이 우수한 치료 효과를 가지며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 암로디핀의 경우, R-(+)-암 로디핀과 S-(-)-암로디핀의 2가지 광학이성질체를 가지며, 이들은 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 즉, R-(+)-암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서의 활성을 거의 보이진 않지만 약리학적으로 불활성이 아니며 평활근 이동의 강력한 저해물질로서(미국특허 제 6,080,761호) 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다. 그에 비해 S-(-)-암로디핀은 강력한 칼슘 채널 차단효과를 나타낸다. 미국특허 제 6,057,344호에서는 칼슘 채널 차단제로 사용하는 암로디핀을 이상적으로 사용하는 방법은 R-(+)-암로디핀이 실질적으로 없는 S-(-)-암로디핀을 투여하는 것이라고 명시되어 있다. 미국특허 제 6,291,490호에는 S-(-)-암로디핀에 대하여 기재되어 있으며, 상기 S-(-)-암로디핀이 라세믹 혼합물 형태인 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 기재하고 있다.
또한, 암로디핀은 약제학적으로 안정성, 가공성 및 용해도 등의 여러가지 단점을 가지고 있기 때문에, 일반적으로 염이 부가된 형태로 투여된다. 유럽특허 공개공보 제89167호는 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염들을 여러가지 개시하고 있다. 특히 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 음이온을 함유하는 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 그 예로서 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트염, 베실산염 및 아디핀산염 등을 들 수 있다. 이와 같이 약물의 염이 바뀔 경우 인체 내 약물의 흡수 정도가 달라질 가능성이 있고, 이러한 약동학적 변화에 의해 안정성 및 약물의 작용에도 차이가 발생할 수 있다.
한편, S-(-)-암로디핀 염이 제제학적으로 사용되기 위하여는 우수한 물리·화학적 성질을 가지고 있어야 한다. 제제화하기에 용이한 물리·화학적 성질은 1) 비흡습성, 2) 높은 용해도, 3) 열에 대한 안정성, 4) 광에 대한 안정성 및 5) 낮은 점착성이며, 염을 형성하기 위하여 사용하는 산은 약리적 특성을 지니지 않고, 인체에 무해하여야 하며, 제조공정상의 용이성이 있어야 한다.
상기 제제화하기에 용이한 물리·화학적 성질을 지니고, 제제 가공성이 우수하며 보관 안정성이 우수한 결정성(crystalline form) S-(-)-암로디핀 아디핀산염(adipic acid salt of S-amlodipine) 무수물이 제조되었으나 (대한민국 공개특허공보 제 10-2008-0038795), 안정성이 우수한 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물조차 제형시 일반적으로 첨가되는 덱스트로오즈, 전분, 슈크로오즈, 락토오즈, 솔비톨, 만니톨 및 인산칼슘(이칼슘 또는 삼칼슘)등과 배합하면 안정성이 떨어지는 문제가 있다.
따라서, 제제화하기에 용이한 물리·화학적 성질을 지니고, 제제 가공성이 우수하며 보관 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 생산공정이 복잡하지 않은 범위 내에서, 제형화 및 보관시 일반적으로 허용되는 약제학적 부형제와 상호작용을 최대한 줄일 수 있는 새로운 안정화 조성물이 요구된다.
본 발명의 목적은 제형화 및 보관시 안정성이 개선된, S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 약학 조성물을 포함하는 안정한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미결정셀룰로오스를 첨가하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 함유하는 정제의 안정성을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는, 안정성이 개선된 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 S-(-)-암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 하기 반응식과 같이 S-(-)-암로디핀과 아디핀산을 반응시켜 제조한다. 여기서, S-(-)-암로디핀은 암로디핀의 광학 이성질체 중 하나로서, 강력한 칼슘 채널 차단효과를 나타내어 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있는 물질이고, 아디핀산은 안정한 무색 고체 상태의 산으로서, 흡습성 및 부식성이 없으며 인체에 유해하지 않아 제조상 안전성이 있고 취급이 용이하여 대량 생산에 유용하며, 식품 첨가물로도 사용되는 물질이 다.
[반응식]
Figure 112009017507249-PAT00001
상기 미결정셀룰로오스는 섬유성 식물의 펄프에서 얻은 α-셀룰로오스를 산분해하여 부분적으로 해중합하고 정제한 것으로써, 평균 입자 크기가 15~250㎛인 거친 입자 집합체를 말한다. 상기 미결정셀룰로오스는 기본 구조가 셀룰로오스이고, 그 종류는 특별히 한정되지 않으며, 아비셀 (Avicel) (PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302), 비바셀 (Vivacel) (101, 102, 12, 20), 엠코셀 (Emcocel) (50M, 90M) 등 상업적으로 이용 가능한 모든 등급을 포함한다.
상기 미결정셀룰로오스는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염과의 배합시 안정성을 향상시켜 S-(-)-암로디핀 제제의 안정성을 개선할 수 있다. 즉, S-(-)-암로디핀 아디핀산염에 어떠한 제제학적 기술을 사용하지 않고도 미결정셀룰로오스의 첨가만으로 S-(-)-암로디핀 아디핀산염의 안정성이 개선될 수 있다.
본 명세서에서 “안정성”이라 함은 제형화 및 보관시 생성될 수 있는 불순물 및 분해물의 상대적인 양이 최소화하여 존재하는 것을 의미한다.
따라서 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 본 발명 의 약학 조성물은 일반적으로 약학 조성물에 첨가되는 부형제와의 상호 작용이 최소화되어, 제제가공성 및 보관 안정성이 개선된 효과를 가진다.
바람직하기로는 본 발명의 약학 조성물 중 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 0.25 내지 10 중량%이고, 미결정셀룰로오스는 70 내지 99.75 중량%이다. 더욱 바람직하기로는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 0.25 내지 5 중량%이고, 미결정셀룰로오스는 75 내지 99.75 중량%이다. 미결정셀룰로오스가 50 중량% 이상이면 약학 조성물의 안정성을 현저히 증가시킬 수 있으나, 75 내지 99.75 중량%인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시 양태로서, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물이다. S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 비롯한 S-(-)-암로디핀의 염들은, 라세믹 암로디핀 염들이 대부분 무수물의 형태인 것과 달리 대부분 수화물의 형태로 존재한다. 수화물 형태의 염은 제조 공정에 따라 수화 정도가 차이날 수 있어 공정상 관리가 어렵거나 번거로운 단점이 있고, 때로는 흡습성을 가지기도 하며, 무수물 형태에 비하여 열 안정성이 낮고, 제제화 가공시 높은 점착성을 나타내는 단점이 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 특히 무수물일 때, 그 안정성이 더 증가될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 실시 양태로서, 본 발명의 약학 조성물에 함유되는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 9.6°, 11.0°, 13.54°, 14.52°, 14.58°, 15.30°, 17.48°, 17.92°, 17.98°, 18.02°, 19.34°, 21.14°, 22.14°, 23.20 °, 24.26°, 25.32°, 26.60°, 27.14°, 27.26°, 28.26°, 28.62°, 30.62°, 31.96°, 32.02°, 33.06°, 35.36°, 35.98°, 36.04°, 37.42°, 44.68°의 회절각도에서 회절 X-선 피크를 가지고, 융점이 134~136℃인 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물이다.
상기 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물은 불활성 용매 중에서 상기 반응식과 같이 S-(-)-암로디핀과 아디핀산을 반응시켜 제조된다.
제조에 사용되는 불활성 용매로는 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헥산, 이소프로필 에테르 등을 들 수 있는데 에탄올, 이소프로판올 및 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매가 바람직하고, 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 상기 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매의 비율은 에탄올 0.01 내지 100%와 이소프로판올 0.01 내지 100%까지 가능하지만, 에탄올 33%와 이소프로판올 67%의 비율이 바람직하다. 본 발명의 S-(-)-암로디핀 아디핀산 염 제조시 용매로서 에탄올과 이소프로판올의 혼합 용매를 사용할 경우, 비흡습성이 우수한 생성물을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 결정성 생성물도 용이하게 얻을 수 있다.
상기 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물은 시판되고 있는 S-(-)-암로디핀 베실레이트 등 기타 다른 암로디핀 아디핀산염에 비하여 동등 이상의 비흡습성, 열 안정성을 보이고, pH 1.2~6.8에서 약 7~30배 이상의 우수한 용해도 특성을 가지고 있으며, 특히, 광 안정성이 매우 우수하고, 제제 가공성이 우수하므로, 장기 복용에 따른 보관상의 안정성을 기대할 수 있다. 상기 광 안정성은 25℃에서 광 원에 노출시킨 채로 4주간 보관하였을 때, 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상의 함량을 나타내는 것을 의미한다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 전술한 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 형태의 고체상 또는 액체상 제제로 제형화 될 수 있으며, 구체적으로는 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 주사제 형태의 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 이 중 정제 형태가 가장 바람직하다.
상기 고체상 또는 액체상 제제는, 제제화되는 제형의 종류에 따라 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 각종 첨가제를 더 함유할 수 있다. 추가되는 첨가제는 제제화되는 제형의 종류에 따라 그 종류가 달라진다. 통상의 첨가제로는 붕해제, 활택제 등을 들 수 있다.
상기 붕해제로는 크로스카멜로오스나트륨, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 전분글리콘산나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 이상을 들 수 있으나 ㅇ이에 한정되는 것은 아니며, 전분글리콘산나트륨이 가장 바람직하다. 상기 붕해제는 전체 제형의 총 중량에 대해 0.1 내지 40 중량%인 것이 바람직하다.
상기 활택제로는 경질 무수규산, 금속 스테아레이트 (예: 마그네슘 스테아레이트), 탈크, 스테아린산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상을 들 수 있 으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 중 스테아린산 마그네슘이 가장 바람직하다. 상기 활택제는 단위 제형의 총 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 첨가제 이외에도 제조하고자 하는 제형의 종류에 따라 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등의 제제학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 더 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 첨가제 이외에도 필요한 경우 활성성분의 분해를 저하시키기 위해 종래 공지되어 있는 안정화제를 더 함유할 수 있다. 이러한 안정화제의 예로는 항산화제 (예: 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 스테아레이트) 또는 수용성 킬레이트화제 (예: 나트륨 EDTA, 나트륨 아스코르베이트) 등이 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 함유하는 정제를 제조하는 방법으로는 습식 과립법, 건식 과립법, 또는 직접 압착법이 있다. 활성성분인 S-(-)-암로디핀의 단위정제당 함량은 2.5mg으로서 정제 전체 중량의 0.25 내지 10 중량%에 해당하는 양이다. 본 발명에 따른 정제는 간단하게 활성성분, 미결정셀룰로오스 및 전분글리콜산 나트륨 등을 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제를 추가로 혼합하여 타정함으로써 제조할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 미결정셀룰로오스를 첨가하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 함유하는 정제의 안정성을 증가시키는 방법을 제공한다.
상기 미결정셀룰로오스는 S-(-)-암로디핀 아디핀산염과의 배합시 안정성을 향상시켜 S-(-)-암로디핀 제제의 안정성을 개선할 수 있다. 즉, S-(-)-암로디핀 아디핀산염에 어떠한 제제학적 기술을 사용하지 않고도 미결정셀룰로오스의 첨가만으로 S-(-)-암로디핀 아디핀산염의 안정성이 개선될 수 있다. 미결정셀룰로오스 및 S-(-)-암로디핀 아디핀산염에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유한 약학 조성물은 제형화 및 보관시 안정성이 우수하다. 특히, 일반적으로 약학 조성물에 첨가되는 부형제와의 상호작용이 최소화되어 부형제와 혼합시에도 안정성이 유지되어, 제형의 순도가 오랫동안 유지될 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물을 포함하는 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다. 우선 혼합기에 하기 표 1에 기재되어 있는 것과 같은 조성비로 마그네슘 스테아레이트를 제외한 나머지 성분을 모두 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트를 가하여 완전히 혼합하였다. 그 각각의 혼합물을 회전 프레스(Korsch PH106)에서 압축하여 단위 정제당 질량이 200 mg인 백색의 정제 1,000 개를 각각 제조하였다.
실시예 2: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물을 포함하는 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 구체적인 조성을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다.
비교예 1: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 함유 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 구체적인 조성을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다.
비교예 2: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 함유 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 구체적인 조성을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다.
비교예 3: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 함유 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 구체적인 조성을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다.
비교예 4: S-(-)- 암로디핀 아디핀산염 함유 정제의 제조
활성성분 및 첨가제의 구체적인 조성을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 활성성분 및 첨가제의 조성은 하기 표 1과 같다.
조성 질량(mg)
실시예 1 실시예 2 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
S-(-)-암로디핀 아디핀산염 3.3935 3.3935 3.3935 3.3935 3.3935 3.3935
미결정셀룰로오스 187.6065 50 147.6065 147.6065 147.6065
유당 41.32
Silified 미결정셀룰로오스 187.6065
전젤라틴화 전분 40
만니톨 40
무수인산수소칼륨 40
전분글리콜산나트륨 4 3 4 4 4 4
마그네슘 스테아레이트 5 5 5 5 5 1.5
총 질량 200 102.7135 200 200 200 200
실시예 3: 실시예 1 및 2와 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제의 안정성 실험
상기 실시예 1 및 2와 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 대상으로 가혹 조건(60 ℃, 85% RH)하의 분해 산물을 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 분해 산물 측정은 각각의 정제 20정을 취하여 무게를 달고 가루로 하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염으로써 3.39 mg 해당량을 정밀하게 달아 50 mL 용량플라스크에 넣고 이동상을 넣어 2 ~ 3분간 초음파 진탕하여 녹인 후 표선을 맞추고, 이 액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과 후 검액으로 하였다. 분석은 아래와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였다.
검액 및 표준액 10 ㎕를 가지고 다음의 분석조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
<분석조건>
- 검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 237 nm)
- 컬럼 : Waters Symmetry C18 (I.D. 3.9 × 150 mm, 5 um 또는 이와 동종의 컬럼)
- 컬럼온도 : 상온
- 이동상 : 메탄올. 0.03M 인산이수소칼륨액(600:400)
- 유속 : 1.0 mL/min
- 분석시간 : 20 분
안정성 실험 결과를 하기 표 2와 3에 나타내었다.
샘플명 peak name 기준 초기 2주 4주
실시예 1 유연물질 D <1.0% 0.14 0.42 0.56
유연불질 A <0.5% 0.02 0.10 0.30
유연물질 B <0.5% 0.05 0.05 0.05
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.00 0.02 0.56
실시예 2 유연물질 D <1.0% 0.03 0.43 0.70
유연물질 A <0.5% 0.002 0.006 0.01
유연물질 B <0.5% 0.02 0.01 0.02
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.04 1.97 2.44
샘플명 peak name 기준 초기 2주 4주
비교예1 유연물질 D <1.0% 0.04 0.33 0.28
유연물질 A <0.5% 0.03 0.03 0.04
유연물질 B <0.5% 0.05 0.05 0.05
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.07 0.84 2.03
비교예2 유연물질 D <1.0% 0.36 1.26 1.20
유연물질 A <0.5% 0.03 0.10 0.05
유연물질 B <0.5% 0.05 0.05 0.04
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.01 2.05 1.89
비교예3 유연물질 D <1.0% 0.21 3.07 4.40
유연물질 A <0.5% 0.003 0.04 0.06
유연물질 B <0.5% 0.05 0.06 0.07
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.03 0.07 0.53
비교예4 유연물질 D <1.0% 0.25 0.76 1.01
유연물질 A <0.5% 0.03 0.06 0.04
유연물질 B <0.5% 0.05 0.05 0.05
유연물질 A,B,D를 제외한 전체 유연물질 <1.0% 0.01 2.90 3.93
- 유연물질
유연물질 A [3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-페닐-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트]
유연물질-A는 함량시험의 분석조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법 시험할 때 상대머무름시간(RRT)이 0.56이다.
유연물질 B [3,5-디메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트]
유연물질-B는 함량시험의 분석조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 시험할 때 상대머무름시간(RRT)이 0.68이다.
유연물질 D [S-3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트]
유연물질 D는 함량시험의 분석조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 시험할 때 상대머무름시간(RRT)이 0.35이다.
상기 표 2에 나타난 결과에 따라, 미결정셀룰로오스를 함유하는 본원 발명의 실시예 1의 정제가 비교예 1 내지 4의 정제에 비해 현저히 우수한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 미결정셀룰로오스의 함량이 50 중량% 미만인 실시예 2의 조성물의 경우 안정성이 우수하지 못하므로, 미결정셀룰로서의 함량이 50 중량% 이상일 때 안정성이 현저히 증가한다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. S-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는, 안정성이 개선된 고혈압, 협심증 또는 울혈성 심장마비의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염의 함량은 0.25 내지 10 중량%이고, 상기 미결정셀룰로오스의 함량은 70 내지 99.75 중량%인 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염의 함량은 0.25 내지 5 중량%이고, 상기 미결정셀룰로오스의 함량은 75 내지 99.75 중량%인 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물인 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 9.6°, 11.0°, 13.54°, 14.52°, 14.58°, 15.30°, 17.48°, 17.92°, 17.98°, 18.02°, 19.34°, 21.14°, 22.14°, 23.20°, 24.26°, 25.32°, 26.60°, 27.14°, 27.26°, 28.26°, 28.62°, 30.62°, 31.96°, 32.02°, 33.06°, 35.36°, 35.98°, 36.04°, 37.42°, 44.68°의 회절각도에서 회절 X-선 피크를 가지고, 융점이 134~136℃인 결정성 S-(-)-암로디핀 아디핀산염 무수물인 것인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 조성물을 함유하며 안정성이 개선된 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제형은 붕해제 및 활택제를 더 함유하는 것인 제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제형은 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 주사제인 것인 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제형은 정제인 것인 제형.
  10. 미결정셀룰로오스를 첨가하여 S-(-)-암로디핀 아디핀산염을 함유하는 정제의 안정성을 증가시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 0.25 내지 10 중량% 첨가되고, 상기 미결정셀룰로오스는 70 내지 99.75 중량% 첨가되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀 아디핀산염은 0.25 내지 5 중량% 첨 가되고, 상기 미결정셀룰로오스는 75 내지 99.75 중량% 첨가되는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102716370A (zh) * 2012-07-04 2012-10-10 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种药物组合物及其用途

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