KR20100091255A - 카나비노이드 수용체 조절자 - Google Patents

카나비노이드 수용체 조절자 Download PDF

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에멜리 브줄링
안소니 머레이
토마스 회그베르그
피터 아달 닐슨
잔-미셸 린젯
피아 카리나 뇌레가르드
도르세 알름홀트
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Abstract

화학식(I)은 특히 비만 치료에 유용한 카나비노이드 수용체 CB1(cannabinoid receptor CB1)의 조절자(modulators)이다:
Figure pct00077

이때:X는 일 결합, 또는 -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, -C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-* 및 -CH2-O-C(R10)(R11)-*로부터 선택된 2가기이고, 상기 *로 표시된 결합은 피라졸환에 부착되고; Z는 특정된 군으로부터 선택된 카르복실 균등체 기(carboxyl isostere radical)이고; R 3는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)플루오로알킬이고; R 4 는 화학식 -(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2의 기이고, 이때 p, r, s, Alk1, L, Q1 및 Q2는 특정되고; 또는 R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4∼7개의 고리원자를 갖는 환식 아미노 환을 생성하고 이 환은 화학식 -(L)s-Q2 (이때, s, L 및 Q2는 상기 정의된 바와 같다)의 기에 의해, 또는 하이드록시, 메톡시, -NH2-, 또는 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬아미노로부터 선택된 임의의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R 5 , R 6 , R 7 및 R 8 은 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, 시클로프로필 및 -OR9로부터 각각 독립적으로 선택되고; R 10 은 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실 또는 NH2이고, R 11 은 수소 또는 (C1-C3)알킬이거나; 또는 R 10 및 R 11 는 이들이 부착된 질소와 합쳐서 (C3-C5)시클로알킬환을 생성한다.

Description

카나비노이드 수용체 조절자{CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 카나비노이드 수용체 CB1(cannabinoid receptor CB1)의 조절자(modulator)이며 이러한 수용체들의 정상 신호활동(signalling activity)을 억제하는 화합물들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CB1 수용체 신호 활동에 의해 조절되는 질환이나 증상의 치료를 위한 조성물들 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것으로, 예를 들어, 비만(obesity) 및 과체중(overweight)의 치료, 체중증가의 예방, 비만 및 과체중에 직·간접적으로 연관된 질환과 증상의 치료(예를 들면, 대사증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 심혈관질환(cardiovascular disease), 비만이나 과체중 또는 정상체중(normoweight)인 사람들에게서 나타나는 대사성 기능장애(metabolic dysfunctions), 대사성 질환(metabolic diseases)이나 대사성 장애(metabolic disorders), 암(cancer), 간질환들(liver diseases) 및 하술 하는 기타 2차성 질환들), 그리고 비만이나 과체중과 반드시 연관되지는 않는 여러 장애(예를 들면, 섭식장애(eating disorders), 중독증(addictive disorders), 정신장애(mental disorders), 신경계 장애(neurological disorders), 성기능 장애(sexual dysfunctions), 생식기능장애(reproductive dysfunctions), 간 질환들(liver diseases), 섬유증관련질환(fibrosis-related diseases) 및 하술하는 기타 임상증상)의 치료 등이 있다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물을 함유하는 약학조성물과, 전술한 질환들을 위한 다른 치료 방법들과 결합한 상기 화합물들의 사용에 관한 것이다.
북미와 대부분의 유럽 국가에서의 비만 발병률은 지난 20년 동안 2배 이상 증가하였고, 성인인구의 반 이상이 현재 과체중이거나 비만이다. 비만은 현재 만성병이자 전 세계적으로 중대한 건강상의 문제점으로 인식되고 있다(Fiegal et al, 1998, Int. J. Obesity 22:39-47, Mokdad et al, 1999, JAMA 282:1519-1522; Halford, 2006, Appetite, 46, 6-10). 비만의 "식별가능한 징후 및 증상"은 지방(fat)이나 지방조직(adipose tissue)의 과잉 축적, 지방세포의 크기나 수의 증가(지방세포분화(adipocyte differentiation)), 인슐린 저항성(insulin resistance), 글루코스(glucose) 수치의 증가(고혈당증(hyperglycemia)), 혈압(blood pressure) 상승, 콜레스테롤(cholesterol)과 중성지방(triglyceride) 수치의 증가 및 고밀도 지단백(high-density lipoprotein) 수치의 저하이다. 비만이 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 관상동맥 심장질환(coronary heart disease), 뇌졸증(stroke), 고혈압(hypertension), 여러 형태의 암 및 그 밖의 무수한 다른 중증 질환들에 대한 위험요인을 상당히 증가시키는 것과 연관이 있으며, 모든 요인으로 인한 전반적인 사망률과 연관이 있다(Must et al, 1999, JAMA 282:1523-1529, Calle et al, 1999, N. Engl. J. Med. 341:1097-1105). 심혈관 질환(cardiovascular disease)과 제2형 당뇨병(type 2 diabetes)의 대사성 위험요인군으로서 대사증후군(metabolic syndrome), 증후군 X(syndrome X), 또는 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)이 자주 언급된다. 대사증후군 X의 주요요소는 과도한 복부지방(내장 비만증, 남성형 비만증 또는 사과형 비만증으로도 알려져 있음), 죽상동맥경화 이상지질혈증(Atherogenic dyslipidemia)〔(고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol)(HDL-C)의 저하, 중성지방(triglycerides)의 증가〕, 고혈압, 고혈당증(hyperglycaemia)〔제2형 당뇨병(diabetes mellitus type 2) 또는 공복혈당 장애(impaired fasting glucose), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 또는 인슐린 저항성(insulin resistance)〕, 전염증 상태(proinflammatory state) 및 혈전형성 상태(prothrombotic state)(AHA/NHLBI/ADA Conference Proceedings, Circulation 2004;109:551-556 참조)이다. 대사성 증후군과 자주 연관되는 다른 이상 증상들은 아포지단백 B(apolipoprotein B) 농도의 증가, 낮은 아디포넥틴(adiponectin) 혈장수치(plasma levels), 작고 조밀한 저밀도 지단백(small dense low-density lipoprotein: LDL)입자들, 요산과다혈증(hyperuricaemia), 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease)/간지방증(hepatic steatosis), 간 트랜스아미나아제(liver transaminases)와 감마 글루타밀 전이효소(gamma-glutamyl-transferase) 및 미세 단백뇨(microalbuminuria)의 증가이다.
비만과 마찬가지로, 당뇨병 같은 비만 관련성 질환들의 유병률 또한 계속 상승하고 있다. 체중감소로 인해 심장혈관 및 신진대사 값들이 향상됨으로써 비만과 관련된 질병의 이환율과 사망률이 감소하듯이(Blackburn, 1999, Am. J. Clin. Nujtr. 69:347-349, Galuska et al, 1999, JAMA 282:1576), 체중감소는 비만환자들에게 중대하다. 체중을 5-10% 감량하면, 공복(fasting) 및 식후(post-prandial) 혈당, HbA1c(당화 혈색소)(glycosylated haemoglobin), 인슐린, 전체 혈장 콜레스테롤(total plasma cholesterol), 저밀도 지단백(LDL), 중성지방, 요산(uric acid) 및 혈압과 같은 대사성 매개변수들을 실질적으로 개선할 수 있으며, 당뇨, 암 및 심혈관성 질환 등의 발병위험을 감소시킨다고 밝혀졌다(Goldstein, 1992, J. Obesity, 6, 397-415).
따라서, 비만 및 비만 관련 질환들 치료의 일차적인 목적은 체중 감량이다. 우선적으로, 치료는 약물 치료로 증대된 식이요법과 생활방식 변화에 기초한다. 그러나, 신체적 운동과 식사섭취열량의 감소가 비만 증상을 개선할 수 있지만, 이 치료법을 따르기가 쉽지 않은데 그 이유는 늘 앉아서 생활하는 생활방식과 지나친 음식물 소비, 특히 고지방 함유 음식물의 과다섭취 때문이다. 게다가, 체중감량을 촉진하기 위해 사용하는 약물요법으로서의 치료법이 부작용 경험, 금기(contraindications) 또는 긍정적 반응의 부족 등의 이유로 많은 비만환자들에게 적당한 이점을 제공하지 못한다. 따라서, 비만 관리를 위한 새롭고 대안적인 치료법의 개발이 추진되고 있다.
현재 여러 가능한 항-비만 약제들이 다음과 같이 조사된다(Bays, 2004, Obesity Research, 12, 1197-1211 참조)
ⅰ) 신경전달물질(neurotransmitter) 또는 신경계 이온통로(neural ion channel)〔(예를 들어, 항우울제(부프로피온(bupropion)), 노르아드레날린 재흡수 억제제(noradrenaline reuptake inhibitors: GW320659), 선별적 5HT 2c 수용체 작용제들(selective 5HT 2c receptor agonists), 항발작 약제들(토피라메이트(topiramate), 조니사마이드(zonisamide)), 몇몇 도파민 길항제들(dopamine antagonists), 카나비노이드 CB-1 수용체 길항제들(cannabinoid CB-1 receptor antagonists: 리모나반트(rimonabant))〕에 영향을 미치는 중추신경계(central nervous system) 약제들;
ⅱ) 렙틴(leptin)/인슐린/중추신경계통로(central nervous system pathway) 약제들(예를 들어, 렙틴 유사체(leptin analogues), 렙틴 수송(leptin transport) 및/또는 수용체 촉진제, CNTF(악소킨(Axokine)), NPY 길항제, AgRP 길항제, POMC 촉진제, CART 촉진제, MSH 유사체, MC4 수용체 작용제, 인슐린 대사/활성에 영향을 미치는 약제들[PTP-1B 저해제, PPAR 수용체 길항제, 속효성 D2 작용제(에르고셋(ergoset)), 소마토스타틴(somatostatin) 작용제(옥트레오타이드(octreotide)), 및 아디포넥틴(adiponectin)/Acrp30(파목신(Famoxin) 또는 지방산 대사성 산화 유도물질(Fatty Acid Metabolic OXidation INducer))]);
ⅲ) 위장-신경 통로(gastrointestinal-neural pathway) 약제들〔예를 들어, CCK 및 PYY 활성을 증가시키는 약제들, GLP-1의 활성을 증가시키는 약제들(익스텐딘 4(extendin 4), 리라글루티드(liraglutide), 다이펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제(dipeptidyl peptidase IV inhibitor)), 그렐닌(ghrelin)의 활성이나 아밀린(amylin: 프램리니타이드(pramlinitide)) 또는 신경펩타이드 Y 작용제(neuropeptide Y agonists)의 작용을 감소시키는 약제들〕
ⅳ) 안정대사율(resting metabolic rate)을 증가시키는 약제들(베타-3 작용제, UCP 동족체(homologues), 갑상선 수용체 작용제); 및
ⅴ) 기타 한층 다양한 약제들, 예를 들어, (MCH) 멜라닌 농축 호르몬 길항제(melanin concentrating hormone antagonists), 피토스태놀 유사체(phytostanol analogues), 기능성 오일, P57, 아밀라제 저해제(amylase inhibitors), 성장호르몬 단편(growth hormone fragments), DHEAS의 합성 유사체(플루아스테론(fluasterone)), 지방세포 11 베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 활성(adipocyte 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity) 길항제, CRH 작용제, 카르복시펩티다제(carboxypeptidase) 저해제, 지방산 합성 저해제(세레누닌(cerulenin) 및 C75), 인다논(indanones)/인다놀(indanols), 아미노스테롤(aminosterols: 트로더스민(trodusquemine)), 및 기타 위장 리파아제 억제제(gastrointestinal lipase inhibitors: ATL962) 등.
비만치료에 효과적인 약물들은 다음과 같은 다양한 기전에 의해 작용할 것이다: 즉, 음식물 섭취 감소(예를 들어, 포만감 또는 포만신호를 유도함으로써), 대사작용 변경(예를 들어, 영양소 흡수를 변경하여- 예를 들어, 지방흡수를 억제하여), 에너지 소비를 증가시킴에 의해(예를 들어, 열 발생 증가), 지방생성 억제 또는 지방세포의 괴사 촉진 등이다. 그러나, 비만치료에는 단지 몇몇 약제들만 유용하다(Gadde and Allison, 2006, Circulation, 114, 974-984; Weigle, 2003, J Clin Endocrinol Metab., 88, 2462-2469; Schioh, 2006, CNS Neurol. Disorders Drug Targets, 5, 241-249 참조). 시부트라민(sibutramine)은 중추적으로 작용하는, 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine) 전시냅스 재흡수(presynaptic re-uptake)의 혼합 저해제(mixed inhibitor)이다. 올리스태트(orlistat)는 창자에서 지방 흡수를 감소시키는 위장관 지방분해 효소(gastrointestinal lipases) 억제제이다. 리모나반트(Rimonabant: SR141716, Acomplia®)는 최근에 비만 치료제로 승인된 중추적 및 말초적으로 작용하는 카나비노이드 CB1 조절자(cannabinoid CB1 modulator)(길항제 및 역작용제)이다(Pagotto et al, 2006, Endocrine Reviews, 27, 73-100 참조; 제 Ⅲ단계 임상시험에 관한 보고서가 필요하면 Despres et al, 2005, N. Engl. J. Med. 353, 212; van Gaal et al, 2005 Lancet, 16, 1389 ; Pi-Sunyer et al, 2006, JAMA, 295, 761 참조).
최근, 두 가지의 카나비노이드 수용체가 밝혀졌는데, 하나는 CB1, 즉 포유류의 뇌와, 말초조직에 있는 많은 다른 지점에서 발견되는 수용체이고, 다른 하나는 CB2, 즉 면역체계와 관련된 세포들에게서 주로 발견되는 말초성 수용체이다. 카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체 조절자에 대해서는 Pertwee, 2000, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1553-1571 및 Muccioli, 2005, Cur. Med. Chem., 12, 1361-1394를 참조. 상당량의 증거에 의하여, CB1 길항제(예를 들어, 리모나반트(rimonabant))는 에너지 항상성(energy homeostasis)을 조절할 수 있고, CB1 길항제가 말초적으로 지방 생성 과정을 차단함은 물론 음식물 섭취를 조절할 수 있음이 밝혀졌다(Pagotto et al, 2006, Endocrine Reviews, 27, 73-100; Tucci et al, 2006, Curr. Med. Chem. 13, 2669-2680; Lange and Kruse, 2004, Current Opinion in Drug Discovery & Dev., 7, 498-506). CB1 길항제의 말초적 효과는 몇몇 표적 기관들 및 메커니즘들에 의해 조절될 수 있다- 예를 들면, ⅰ)간: 새로운 지방질 생성(de novo lipogenesis)의 차단, ⅱ)근육: 포도당 흡수의 증가, ⅲ)지방조직: 아디포넥틴(adiponectin)의 발현 및/또는 아디포넥틴 분비의 촉진, 지방생성효소(lipogenic enzymes)의 억제, GLUT4의 촉진, 공전사이클(futile cycle)의 생성, ⅳ)췌장: 인슐린 조절 및 ⅴ)위장관: 포만신호의 촉진.
리모나반트(Acomplia®)는 비만치료를 위한 식이요법과 운동요법과 함께하는 보조제로서 승인을 받았다. 체중과 신진대사 매개변수들(혈장 중성지방 수치, HDL 콜레스테롤 수치, 혈장 인슐린 수치, HbA1c[당화 혈색소(glycosylated haemoglobin)] 수치, 인슐린 저항성, 및 아디포넥틴(adiponectin) 수치)에 대한 효과가 상당히 고무적인 반면, 불안, 우울증, 수면장애, 오심, 및 구토와 같이 아마 중추성으로 조절되는(정신병적 및 신경계 질환(psychiatric and nervous system disorders)) 바람직하지 못한 부작용들 또한 있다(http://emc.medicines.org.uk; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDfs/EPAR/acomplia/AcompliaEparScientificDen.pdf 참조). 따라서, 차별화된 약동학적, 약물학적, 그리고 부작용 특성과 관련이 있는 대안적인 CB1 수용체 길항제가 여전히 요구되고 있다.
CB1 수용체는 많은 질병 상태에서 언급되어 왔다(by Pacher et al, 2006, Pharmacol. Rev, 58, 389-462 참조). CB1수용체 활성조절자들은 비만 및 과체중, 체중 증가 예방(예를 들면, 투약이나 금연에 의해 유발되는)과 같이 CB1 수용체 조절에 관련된 질병 및 증상의 치료에 유용할 수 있고, 비만과 직·간접적으로 관련된 질병 및 증상의 치료에 유용할 수 있다(Bray, 2004, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2583-9; Manson, et al, 1995, N. Engl. J. Med. 333, 677-85; Grundy, 2004,.J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2595-600; Esposito et al, 2004, JAMA 291; 2978-84; Ejerblad et al, 2006; J. Am. Soc. Nephrol. 17, 695-702; Whitmer et al, 2005, BMJ 330 (7504), 1360 참조). 이러한 질병 및 증상은 다음과 같다:
- 증후군 X 또는 인슐린 저항성 증후군으로도 언급되는 대사증후군
- 제2형 당뇨병
- 심혈관계 질환들(예를 들면, 동맥류(aneurysms), 협심증(angina), 부정 맥(arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 심근증 (cardiomyopathy), 뇌혈관 장애(cerebrovascular accident: 뇌졸증(stroke)), 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease), 선천성 심장질환(congenital heart disease), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심근염(myocarditis), 판막 질환(valve disease), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 심근 확장증(dilated cardiomyopathy), 확장기 기능장애(diastolic dysfunction), 심장 내막염(endocarditis), 고혈압(high blood pressure: hypertension), 비후형 심근증(hypertrophic cardiomyopathy) 및 이와 관련된 부정맥(arrhythmias)과 현기 증(dizziness), 승모판 탈출증(mitral valve prolapse), 심근 경색(myocardial infarction: 심장발작(heart attack)), 정맥혈전증(venous thromboembolism), 정맥류성 정맥(varicose vein) 및 폐색전증(pulmonary embolism), 전염증상태(proinflammatory state), 혈전증(thrombosis: 혈전형성 상태(prothrombotic state)) 경향의 증가, 및 두개내 고혈압(intracranial hypertension)).
- 비만, 과체중 또는 정상 체중인에 있어서의 대사성 기능장애(metabolic dysfunctions)(예를 들면, 이상 지혈증(dyslipidemia), 고지혈 증(hyperlipidemia), 저 HDL 및/또는 고 LDL 콜레스테롤 수치, 고중성지방혈증(hypertriglycerideemia), 저 아디포넥틴(adiponectin) 수치, 내당능장 애(impaired glucose tolerance), 인슐린 저항성(insulin resistance), HbA1c〔당화 혈색소(glycosylated haemoglobin)〕수치증가, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 제2형 당뇨병, 대사활성(metabolic activity) 저하).
- 대사성 질환이나 장애(비정상 대사과정으로부터 또는 이에 의해 야기된 편차(deviation)가 있는 증상들은, 유전된 효소이상(inherited enzyme abnormality)으로 인해 선천적일 수 있거나, 혹은 내분비기관의 질환이나 간과 같이 대사반응에 중요한 기관의 부전으로 인해 후천적일 수 있다.)
- 암(예를 들면, 결장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 대장암(colon cancer))
- 간 질환(예를 들면, 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver)질환, 지방간염(steatohepatitis), 지방증(steatosis), 간섬유증( hepatic fibrosis), 간경변증(hepatic cirrhosis)), 및
- 생리불순(menstrual disorders), 위 식도 역류증(gastroesophageal reflux disease), 담석증(cholelithiasis: 담석(gallstones)), 탈장(hernia), 요실 금(urinary incontinence), 만성 신장부전증(chronic renal failure), 성선기능저하증(hypogonadism:남성), 사산(stillbirth), 임신선(stretch marks), 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 림프부종(lymphedema), 봉와직염(cellulitis), 옹(carbuncle), 간찰진(intertrigo), 고 요산혈증(hyperuricemia), 부동(immobility), 골관절염(osteoarthritis), 요통(low back pain), 대퇴 외측 표재신경 지각이상증(meralgia paresthetica), 두통(headache), 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 치매(dementia), 특발성 호흡곤란(idiopathic dyspnea), 폐쇄성 수면무호흡증(obstructive sleep apnea), 저환기 증후군(hypoventilation syndrome), 피크위크 증후군(Pickwickian syndrome), 천식(asthma), 우울증(depression), 낮은 자존감(low self esteem), 신체이형장애(body dysmorphic disorder), 사회적 낙인(social stigmatization)과 같이 비만 및 과체중에 연관된 기타 이차성 질환들.
CB1 수용체가 비만 및 과체중과 반드시 연관되지는 않은 여러 질병상태에서도 언급되어왔다. 예를 들면, 다음과 같다:
- 섭식 장애(eating disorders),
- 중독증(addictive disorders: 예를 들면, 마리화나(marijuana), 정신 자극 제(psychostimulants), 니코틴(nicotine), 알코올(alcohol), 코카인(***) 및 아편제(opiates) 등의 중독),
- 정신질환(mental disorder: 예를 들어, 정신분열증(schizophrenia), 분열정동장애(schizo-affective disorder), 조울증(bipolar disorders), 불안 증(anxiety), 공황장애(panic disorder)),
- 신경계 장애(neurological disorders),
- 성기능 장애(sexual dysfunctions: 예를 들어, 발기 부전증(erectile dysfunction)),
- 생식기능 장애(reproductive dysfunctions: 예를 들어, 다낭성 난소증후 군(polycystic ovarian syndrome), 불임(infertility)),
- 간 질환(liver diseases: 예를 들어, 바이러스성 간염(viral hepatitis), 다른 감염질환에서 나타나는 간 기능부전(liver dysfunction), 염증성 간질환(inflammatory liver diseases: 예로서, 자가 면역성 간염(autoimmune hepatitis)), 알코올성 간 질환(alcoholic liver disease), 독성 간질환(toxic liver disease), 간 종양(liver tumors : 간세포 악성종양(liver cell carcinoma), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암(cholangiocarcinoma), 간아세포종(hepatoblastoma), 간의 혈관육종(angiosarcoma), 쿠퍼 세포육종(Kupffer cell sarcoma), 간의 기타 육종), 지방간(steatohepatitis), 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간 경변증( hepatic cirrhosis), 간경변성 문맥고혈압(cirrhotic portal hypertension), 대사성 간질환(metabolic liver diseases: 혈색소침착증(haemochromatosis), 윌슨병(Wilson's disease), 길버트 증후군(Gilbert's syndrome), 크리글러-나야 증후군(Crigler-Najjar syndrome), 듀빈-존슨 증후군(Dubin-Johnson syndrome), 로터 증후군(Rotor's syndrome) 등).
- 섬유증(fibrosis) 관련 질병들( 예로서, 췌장 및 폐의 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 심근내막 섬유화증(endomyocardial fibrosis), 특발성 심근증(idiopathic myocardiopathy), 폐의 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis), 미만성 폐실질 질환(diffuse parenchymal lung disease), 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수섬유화증(myleofibrosis), 정관절제술후 통증증후군(post-vasectomy pain syndrome), 후복막 섬유화증(retroperitoneal fibrosis), 진행성 종괴성 폐섬유증(progressive massive fibrosis), 번식선 섬유증(proliferative fibrosis), 종양성 섬유증(neoplastic fibrosis), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle-cell anemia)이 비장의 확장과 궁극적으로는 이의 섬유화증을 야기할 수 있다),
- 그리고 간질(epilepsy), 골다공증(osteoporosis), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease: 궤양성 결장염(ulcerative colitis: UC) 및 크론병(Crohn disease: CD)), 울혈성 폐색성 폐질환(congestive obstructive pulmonary disease: COPD), 염증(inflammation), 염증성 통증(inflammatory pain), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 설사(diarrhoea), 천식(asthma), 변비(constipation), 피부질환(skin diseases), 녹내장(glaucoma) 및 탈모(hairloss)와 같은 기타 임상 징후들.
비만이 하기사항을 포함하는 다양한 신체 시스템(Bays, 2004, Obesity Research, 12, 1197-1211 참조)을 수반하는 동반이환(co-morbidities)을 일으키거나 또는 이의 위험률을 상당히 증가시킨다:
i) 심장혈관의(고혈압(hypertension), 울혈성 심근증(congestive cardiomyopathy), 정맥류성 종창(varicosities), 폐색전(pulmonary embolism), 관상동맥 심장병[coronary heart disease: CHD], 신경상의(neurological)(뇌졸중(stroke), 특발성 두개내 고혈압 (idiopathic intracranial hypertension), 대퇴 외측 표재신경 지각이상증(meralgia parethetica)),
ii) 호흡기의(호흡곤란(dyspnea), 폐쇄성 수면무호흡증(obstructive sleep apnea), 저환기 증후군(hypoventilation syndrome), 피크위크 증후군(Pickwickian syndrome), 천식(asthma)),
ⅲ) 근골격의(부동(immobility), 퇴행성관절염(degenerative osteoarthritis), 요통(low back pain)),
iv) 피부의(팽창선조(striae distensae) 또는 "임신선(stretch marks)", 하 지정맥 울혈(venous stasis of the lower extremities), 림프부종(lymphedema), 봉와직염(cellulitis), 간찰진(intertrigo), 옹(carbuncles), 흑색극세포증(acanthosis nigricans), 연성섬유종(skin tags),
v) 위장의(위-식도 역류장애(gastro-esophageal reflux disorder), 비알코올 성 지방간(non-alcoholic fatty liver)/지방간염(steatohepatitis), 담석 증(cholelithiasis), 탈장(hernias), 대장암(colon cancer)),
vi) 비뇨생식기의(스트레스성 요실금(stress incontinence), 비만관련 사구 체병증(obesity-related glomerulopathy), 유방암 및 자궁암),
vii) 심리학적인(우울증(depression) 및 낮은 자존감(low self-esteem), 손상된 삶의 질(impaired quality of life)), 및
viii) 내분비선의(대사 증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 이상지질 혈증(dyslipidemia), 여성 안드로겐과다 혈증 (hyperandrogenemia in women), 다낭성 난소증후군(polycystic ovarian syndrome), 생리불순(dysmenorrhea), 불임(infertility), 임신 합병증 (pregnancy complications), 남성 성기능 부전(male hypogonadism))
이러한 질병들 치료에 사용되는 약제와 CB1 조절자들을 결합하는 것 또한 유용하다. 또한, CB1 조절자들을, 비만과 관련이 없을 수도 있는 섭식장애, 중독증, 정신장애, 신경계 장애, 성기능장애, 생식 장애, 간질환, 섬유증 관련질환과, 및 기타 임상징후들의 치료에 사용하는 약제와 결합하는 것도 유용하다.
본 발명은 카나비노이드 수용체 CB1(cannabinoid receptor CB1)의 활성을 조절하는 유용한 피라졸계 화합물(pyrazole compounds)을 제공한다. 하기의 공보들은 CB1 조절작용이 있는 다른 피라졸 화합물들에 대한 것이다:
WO1997021682, WO1997019063, WO2000046209, WO2001058869, WO200129007, WO2003088968, WO2003020217, WO2004052864, WO2005080343, WO2006067443, WO2006087480, WO2006133926, EP00576357, EP00658546, US20030199536, US20040119972, US20040192667, US20050261281, US20050624941, US2006028084, US20060509367, J. Med. Chem. 1999 42, 769-776, Biochem. Pharmacol, 2000, 60, 1315-1323, J. Med. Chem. 2003, 46, 642-645, Bioorg & Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2393-2395, Current Med. Chem. 2005, 12, 1361-1394.　
여기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비만 및 과체중의 치료, 체중 증가의 예방과, CB1 수용체의 정상 신호활성(normal signalling activity)을 억제함으로써 도움이 되는, 전술한 질병 및 증상의 치료에 유용하다. 언급한 바와 같이, 이러한 질병과 증상은 비만 및 과체중, 비만 및 과체중과 직·간접적으로 관련된 질병 및 증상들(예를 들어, 대사 증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 대사장애(metabolic disorders), 암(cancers), 간질환(liver diseases) 및 다른 2차 질환), 그리고 비만과 관련되지 않을 수도 있는 일부 질병 및 증상들(예를 들어, 섭식 장애(eating disorders), 중독증(addictive disorders), 정신장애(mental disorders), 신경계 장애(neurological disorders), 성기능 장애(sexual dysfunctions), 생식기능장애(reproductive dysfunctions), 간질환(liver diseases), 섬유증 관련 질환(fibrosis-related diseases) 및 기타 임상 증상들) 등을 포함한다. 이들 화합물은 포유동물에 있어서 체중 및 에너지 소비의 조절과, 대사 증후군에 관여하는 혈장매개변수들(예로서, 저 HDL 및/또는 고 LDL 콜레스테롤 수치 및/또는 작고 조밀한 LDL입자들(small dense LDL particles), 고 중성지방(triglyceride) 수치, 저 아디포넥틴(adiponectin) 수치 및 고 HbA1c[당화 혈색소(glycosylated haemoglobin)] 수치 등)의 조절과, 대사 증후군의 다른 특성(예로서, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 인슐린 저항성(insulin resistance), 복부 내 및 주변의 과다한 지방조직, 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease), 지방간염(steatohepatitis), 지방증(steatosis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 간경변증(hepatic cirrhosis), 간종양(liver tumors), 대사성 간질환(metabolic liver diseases) 및 고혈압(high blood pressure))의 조절에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 다양한 물리화학적 특성을 나타내고, 말초성의 CB1 수용체들과 다양한 범위의 중추성 CB1 수용체를 조절하는데 유용하다. CB1 수용체에 대해 저하된 중추작용(lowered central action)과 관련된 본 발명의 화합물들은 정신병리학상 부작용 및 신경계 부작용의 유발 경향을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 의하면, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물이 제공된다:
Figure pct00001
이때,
X는 일 결합(a bond), 또는 -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, -C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-*, 및 -CH2-O-C(R10)(R11)-*로부터 선택된 2가 기(divalent radical)이고, 상기 *로 표시된 결합은 피라졸환(pyrazole ring)에 부착되고;
Z는 하기 화학식(1)-(26)으로 이루어진 군에서 선택된 기이며;
Figure pct00002
Figure pct00003
이때, R은 C1-C6 알킬(alkyl);, R5에 의해 임의로 고리-치환된 페닐(phenyl) 또는 벤질(benzyl);, 또는 3∼6개의 고리원자(ring atoms)을 갖는 단환성 비방향족 탄소환식 환(monocyclic non-aromatic carbocyclic ring)이고;
R 3는 수소, (C1-C3)알킬(alkyl) 또는 (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)이고;
R 4 는 화학식 -(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2의 기이며, 이때;
p, r 및 s 중에서 적어도 하나가 1이라고 하면, p, r 및 s는 각각 0 또는 1이고;
Alk 1 은 (a) R10 및/또는 R11에 의해, 또는 하나 혹은 두 개의 임의 치환기에 의해 하나의 탄소에 임의적으로 치환되거나, 및/또는 (b) -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR9- 링크(link)를 임의로 포함하는, 2가 (C1-C4)알킬렌기(alkylene radical)이고;
L은 어떤 배향(orientation)에서든지 화학식이 -(Alk2)n-(W)m-인 2가 기이며, 이때;
n 및 m은 각각 0 또는 1이고;
Alk 2 는 -C(R10)(R11)-이고;
W 및/또는 Alk2가 헤테로원자(heteroatom)에 결합될 때 W는 -O-, -NR9- 또는 -SO-가 아니라고 한다면, W는 -CO-, -SO2-, -O-, -NR9- 또는 -SO-이고,
Q 1 은 3∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 탄소환식 환(monocyclic carbocyclic ring), 7∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system), 4∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 복소환식 환(monocyclic heterocyclic ring) 또는 8∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring systems)이고, 이때 이들 환 또는 환계는 모두 임의 치환된 것이고;
Q 2 는 (a) -(L)s-Q2에서 s가 0 또는 1인 경우, 3∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 탄소환식 환(monocyclic carbocyclic ring), 7∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system), 4∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 복소환식 환(monocyclic heterocyclic ring) 또는 8∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system)이고, 이때 이들 환 또는 환계는 모두 임의 치환된 것이고; 또는 (b) -(L)s-Q2에서 s가 0일 경우에만 수소이고;
또는 R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4∼7개의 고리원자를 갖는 환식 아미노 환(cyclic amino ring)을 형성하고, 이 환은 화학식 -(L)s-Q2(이때 s, L 및 Q2는 상술한 바와 같다)의 기에 의해, 또는 하이드록시(hydroxy), 메톡시(methoxy), -NH2-, 또는 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬아미노(alkylamino)로부터 선택된 임의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R 5 , R 6 , R 7 및 R 8 는 수소 -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)알킬(alkyl), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 및 -OR9로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R 9 은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl), 또는 (C3-C6)시클로알킬(cycloalkyl)이고;
R 10 은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl), 하이드록실(hydroxyl) 또는 NH2이고, R 11 은 수소 또는 (C1-C3)알킬(alkyl)이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐서 (C3-C5)시클로알킬환(cycloalkyl ring)을 형성한다.
본 발명의 다른 관점은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 담체(carriers) 또는 부형제(excipients)와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 관한 화합물은 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 CB1의 정상신호 활성을 억제한다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 관점들은 하기와 같다:
(ⅰ) CB1 수용체 신호활성(signalling activity)에 의해 조절되는 질환이나 증상의 치료를 위한 조성물의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물의 용도. 이러한 질환들의 예는 전술한 바 있다.; 그리고
(ⅱ) CB1 수용체 신호활성에 의해 조절되는 질환이나 증상의 치료를 위한 방법. 이 방법은 상기 질환 또는 증상을 겪는 대상에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료 예들은 전술한 바 있다.
용어
여기 사용되는 용어 "(Ca-Cb)알킬(alkyl)"(이때, a와 b는 정수이다)은 a~b개의 탄소원자를 갖는 직쇄(straight chain) 또는 분지쇄(branched chain) 알킬기를 가리킨다. 따라서, 예를 들어 a가 1이고 b가 6일 때, 이 용어는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), 이차-부틸(sec-butyl), t-부틸(t-butyl), n-펜틸(n-pentyl) 및 n-헥실(n-hexyl)을 포함한다.
여기 사용되는 용어 "이가 (Ca-Cb)알킬렌기(divalent(Ca-Cb)alkylene radical)"(이때, a와 b는 정수이다)는 a~b개의 탄소원자 및 2개의 채워지지 않은 원자가를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 가리킨다.
여기 사용되는 조건없는 용어인 "탄소환식(carbocyclic)"은 16개 이하의 고리원자(모두가 탄소인)를 갖는 일-, 이- 또는 삼-환성 기를 말하고 아릴(aryl) 및 시클로알킬(cycloalkyl)을 포함한다.
여기 사용되는 조건없는 용어인 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 3~8개의 탄소 원자를 갖는 단환식 포화 탄소환식 기(monocyclic saturated carbocyclic radical)를 가리키며, 예를 들어, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobuty), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl) 및 시클로옥틸(cyclooctyl)을 포함한다.
여기 사용되는 조건없는 용어인 "아릴(aryl)"은 일-, 이-, 또는 삼-환성 탄소환식 방향족 기(cyclic carbocyclic aromatic radical)이고, 공유결합에 의해 직접 결합된 2개의 단환성 탄소환식 방향족환(monocyclic carbocyclic aromatic rings)을 갖는 기들을 포함한다. 이러한 기의 예로서, 페닐(phenyl), 바이페닐(biphenyl) 및 냅틸(napthyl)이 있다.
여기 사용되는 조건없는 용어인 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 황(S), 질소(N) 및 산소(O)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(heteroatoms)를 포함하는 일-, 이-, 또는 삼-환성 방향족 기(cyclic aromatic radical)를 말하고, 이러한 2개의 단환성 환(monocyclic rings)을 갖는 기를 포함하거나, 또는 공유결합에 의해 직접결합된 상기 하나의 단환성 환(monocyclic ring) 및 하나의 단환성 아릴 환(monocyclic aryl ring)을 갖는 기를 포함한다. 이러한 기의 예로서, 티에닐(thienyl), 벤즈티에닐(benzthienyl), 퓨릴(furyl), 벤즈퓨릴(benzfuryl),피로릴(pyrrolyl), 이미다조릴(imidazolyl), 벤즈이미다조릴(benzimidazolyl), 티아조릴(thiazolyl), 벤즈티아조릴(benzthiazolyl), 이소티아조릴(isothiazolyl), 벤즈이소티아조릴(benzisothiazolyl), 피라조릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 벤즈이속사졸릴( benzisoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 벤즈트리아졸릴(benztriazolyl), 티아다이아졸릴(thiadiazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 트리아지닐(triazinyl), 인도릴(indolyl) 및 인다졸릴(indazolyl)이 있다.
여기 사용되는 조건없는 용어인 "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"은 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴(heteroaryl)을 포함하고, 또한 황(S), 질소(N) 및 산소(O)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(heteroatoms)를 포함하는 일-, 이-, 또는 삼-환성 비방향족 기(cyclic non-aromatic radical)을 의미하며, 다른 상기 기 또는 단환성 탄소환식 기(monocyclic carbocyclic radical)에 공유결합된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 단환성 비방향족 기로 이루어진 군(group)을 의미한다. 이러한 기의 예는 피로릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피페리디닐(piperidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 인도릴(indolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 벤즈퓨라닐(benzfuranyl), 피라닐(pyranyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 에틸렌디옥시페닐(ethylenedioxyphenyl), 말레이미도(maleimido) 및 석신이미도(succinimido) 기이다.
문맥에서 달리 설명하지 않는 한, 여기 모든 부분에 적용되는 바와 같은 용어 "치환된(substituted)"이란 4개 이하의 적절한 치환기로 치환됨을 의미하는데, 이들 치환기 각각은 독립적으로 예를 들어 (C1-C6)알킬(alkyl), (C1-C6)알콕시(alkoxy), 하이드록시(hydroxy), 하이드록시(C1-C6)알킬, 멀캡토(mercapto), 멀캡토(C1-C6)알킬(alkyl), (C1-C6)알킬티오(alkylthio), 할로(halo)(플루오로, 브로모 및 클로로를 포함), 전체 또는 일부 불소화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬티오(트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 및 트리플루오로메틸티오(trifluoromethylthio) 등), 니트로(nitro), 니트릴(nitrile)(-CN), 옥소(oxo), 페닐(phenyl), 페녹시(phenoxy), 5개 또는 6개 고리원자를 갖는 단환성 헤테로아릴(monocyclic heteroaryl) 또는 헤테로아릴옥시(heteroaryloxy), 테트라졸릴(tetrazolyl), -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONRARB, -NRBCORA , -NRBCOORA, -NRBSO2ORA 또는 -NRACONRARB(이때, RA 및 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬 기(alkyl group)이거나, 또는 RA 및 RB가 동일한 N 원자에 결합된 경우 그 질소원자와 함께 선택된 RA 및 RB는 몰포린(morpholine), 피페리디닐(piperidinyl) 또는 피페라지닐(piperazinyl) 환(ring) 등의 환성 아미노 환(cyclic amino ring)을 형성할 수 있다. 상기 치환기가 페닐(phenyl), 페녹시(phenoxy) 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 단환성 헤테로아릴(monocyclic heteroaryl) 또는 헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)이면, 이의 페닐(phenyl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl) 환 자체가 페닐(phenyl), 페녹시(phenoxy), 헤테로아릴(heteroaryl) 또는 헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)를 제외한 전술한 어떤 치환기에 의해서도 치환될 수 있다. "임의 치환기(optional substituent)"란 전술한 치환기 중의 하나로 될 수 있다.
여기 사용되는 용어인 "염(salt)"은 염기첨가, 산첨가 및 제4급 염을 포함한다. 산성인 본 발명 화합물은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxides)과 같은 염기(예로서, 수산화나트륨(sodium hydroxides), 수산화칼륨(potassium hydroxides)); 알카리토류 금속 수산화물(alkaline earth metal hydroxides)과 같은 염기(예로서, 수산화칼슘(calcium hydroxides), 수산화바륨(barium hydroxides), 수산화마그네슘(magnesium hydroxides)); 유기염기(organic bases)(예를 들어, N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine), 콜린 트리스(하이드록시메틸)아미노-메탄(choline tris(hydroxymethyl)amino-methane), L-알기닌(L-arginine), L-라이신(L-lysine), N-에틸 피페리딘(N-ethyl piperidine), 디벤질아민(dibenzylamine) 등)과 약물학적으로 유용한 염을 포함하는 염을 생성할 수 있다. 염기성인 이들 화합물(Ⅰ)은 무기산(inorganic acids)〔예를 들면, 하이드로클로릭산(hydrochloric acids)이나 하이드로브로믹산(hydrobromic acids) 등의 하이드로할릭산(hydrohalic acids), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid) 또는 인산(phosphoric acid) 등〕, 및 유기산(organic acids)〔예를 들면, 아세틱(acetic)산, 탈타릭(tartaric)산, 석시닉(succinic)산, 퓨마릭(fumaric)산, 말레익(maleic)산, 말릭(malic)산, 살리실(salicylic)산, 시트릭(citric)산, 메탄설포닉(methanesulphonic)산, p-톨루엔설포닉(p-toluenesulphonic)산, 벤조익(benzoic)산, 벤젠설포닉(benzenesunfonic)산, 글루타믹(glutamic)산, 락틱(lactic)산 및 만델릭(mandelic)산 등〕과 반응하여 약물학적으로 유용한 염을 포함하는 염을 생성할 수 있다.
적절한 염에 대해서는 Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에 의한 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use을 참조.
용어 '용매화물(solvate)'는 본 발명 화합물을 포함하는 분자복합체(molecular complex) 및 하나 또는 그 이상의 약물학적으로 유용한 용매분자(예를 들면, 에탄올)의 화학당량적 양을 기술하기 위해 여기서 사용된다. 용어 '수화물(hydrate)'은 상기 용매(said solvent)가 물일 때 사용된다.
하나 또는 그 이상의 입체이성체 형태(stereoisomeric form)로 존재하는 본 발명에 관한 화합물은 비대칭 원자 또는 회전의 제약 때문에 각 키랄(chiral) 중심에서 R 또는 S 입체화학(stereochemistry)을 갖는 다수의 입체이성체(stereoisomer)로 존재할 수 있거나, 각 키랄축(chiral axis)에서 R 또는 S 입체화학(stereochemistry)을 갖는 회전장애이성체(atropisomeres)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 거울상이성체(enantiomers) 및 부분입체이성체(diastereoisomers)와 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하며, 이는 하기 정의한 바대로 이의 모든 동질이성체(polymorphs) 및 결정상(crystal habits), 이의 전구약물(prodrug) 및 이성체(isomers)〔광학적, 기하학적 및 호변이적(tautomeric) 이성체들을 포함〕및 화학식(Ⅰ)의 동위원소 표지(isotopically-labeled)된 화합물을 포함한다.
화학식(Ⅰ) 화합물의 소위 '전구약물(prodrug)' 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 약물학적 활성이 거의 또는 완전히 없는 화학식(Ⅰ) 화합물의 소정 유도체(derivatives) 자체는 체내 또는 신체상에 투여되었을 때 예를 들어 가수분해(hydrolytic cleavage)에 의해 바람직한 활성을 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물로 변환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물(prodrug)'이라고 한다. '전구약물'의 사용에 관한 추가정보는 Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design , Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Østergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition, 2002, Taylor and Francis) 참조.
예를 들면, 본 발명에 따른 전구약물은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 적절한 기능성들을 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 '프로-모이어티(pro-moiety)'(예를 들어, Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기술)로 공지된 소정의 모이어티(moieties)로 치환하여 생성할 수 있다. 이러한 예들은 카르복실기(carboxyl group)(암피실린(ampicillin)의 피밤피실린 전구약물(pivampicillin prodrug)에 사용된 바와 같은 -CO-O-CH2-O-CO-tBu 등), 아미드(amide)(-CO-NH-CH2-NAlk2) 또는 아미딘(amidine)(-C(=N-O-CH3)-NH2)의 전구약물(prodrug)이 될 수 있다.
본 발명의 범위에 속하는 또 다른 것으로서 화학식(Ⅰ) 화합물의 대사산물(metabolites)이 있으며, 약물 투여시 생체 내 생성화합물들이 그것이다. 대사산물의 몇 가지 예는 하기를 포함한다:
(ⅰ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 메틸기(methyl group)를 포함하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(hydroxymethyl derivative)(-CH3 → -CH2OH):
(ⅱ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 알콕시기(alkoxy group)를 포함하는 경우, 이의 하이드록시 유도체(hydroxy derivative)(-OR → -OH);
(ⅲ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 3차 아미노기(tertiary amino group)를 포함하는 경우, 이의 2차 아미노 유도체(secondary amino derivative)(-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2);
(ⅳ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 2차 아미노기(secondary amino group)를 포함하는 경우, 이의 1차 대사산물(primary derivative)(-NHR1 → -NH2);
(ⅴ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 페닐 모이어티(phenyl moiety)를 포함하는 경우, 이의 페놀 유도체(phenol derivative )(-Ph → -PhOH); 및
(ⅵ) 화학식(Ⅰ)의 화합물이 아미노기(amino group)를 포함하는 경우, 이의 카르복실산 유도체(carboxylic acid derivative)(-CONH2 → COOH).
본 발명에 의한 사용을 위해 하기와 같은 구조상의 특성들이 화합물(Ⅰ)에서의 어떤 적합한 결합에서든지 현재 고찰되었다.
변수( the variable ) -X-:
2가 링커 기(divalent linker radical) -X-는 일 결합 또는 -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R11)-O-*, C(R10)(R11)CH2-*, C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-* 및 -CH2-O-C(R10)(R11)-*로부터 선택된 2가 기이며, 이때 *로 표시된 결합은 피라졸환(pyrazole ring)에 부착된 것이다. R10 및 R11은 수소 및 (C1-C3)알킬〔예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl) 및 n- 또는 이소프로필(isopropyl)〕에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는, R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로프로필(cyclopropyl) 환 또는 시클로펜틸(cyclopentyl) 환 등의 (C3-C5)시클로알킬(cycloalkyl) 환을 생성한다. 특히, -X-는 예를 들어 -CH2- , -CH2O-* 또는 -CH2OCH2-*일 수 있고, 이때 *에 의해 표시된 결합은 피라졸환(pyrazole ring)에 부착된 것이다.
변수( the variable ) Z
Z는 전술한 화학식(1)-(26)을 구성하는 군에서 선택된 기이고, R은 메틸(methyl)이나 에틸(ethyl) 등의 C1-C6알킬(alkyl); 페닐(phenyl), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl) 또는 시클로헥실(cyclohexyl) 등의 3~6개의 고리원자를 갖는 단환성 탄소환식 환(monocyclic carbocyclic ring); 또는 벤질(benzyl)이다. 상기 탄소환식 환 및 벤질의 페닐환은 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)알킬(메칠이나 에틸 등), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)(트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 시클로프로필(cyclopropyl) 등), (C1-C3)알콕시(alkoxy)((메톡시(methoxy)나 에톡시(ethoxy) 등), (C1-C3)플루오로알콕시(fluoroalkoxy)(트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy) 등), 또는 (C3-C6)시클로알킬옥시(cycloalkyloxy)(시클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 시클로펜틸옥시(cyclopentyloxy) 또는 시클로헥실옥시(cyclohexyloxy) 등)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 화학식(1)-(26) 모두 카르복실산 군(carboxylic acid group) 혹은 테트라졸릴 군(tetrazolyl group)의 생동등체(bioisostere)로 대략 간주될 수 있다는 점에서(이 자체가 카르복실군(carboxyl group)의 생동등체로 간주된다), 화학식(1)-(26)은 일관된 군(coherent group)을 이룬다. 이러한 생동등체(bioisostere)는 예를 들어 하기 문헌들을 참조하시오: Olessen, P.H.. Current Opinion in Drug Discovery and Development (2001), 4, 471; Wermuth, C.G. "Molecular Variations Based on Isosteric Replacements", Practice of Medicinal Chemistry; Wermerth, C., Ed.; Academic Press, (2003), pp 189-214; Ruble, J. et al; "Structure-activity relationships of bioisosteres of a carboxylic acid in a novel class of bacterial translation inhibitors" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17 4040-4043; Ronn, R. et al; "Evaluation of a diverse set of potential P1 carboxylic acid bioisosteres in hepatitis C virus NS3 protease inhibitors" Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15, 4057-4068; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R. "Exploring the other side of biologically relevant chemical space: Insights into carboxylic, sulfonic and phosphonic acid bioisosteric relationships" Journal of Molecular Graphics & Modelling (2007), 26, 728-739; Lolli, M.L. et al. "Hydroxy-1,2,5-oxadiazolyl Moiety as Bioisostere of the Carboxy Function. Synthesis, Ionization Constants, and Pharmacological Characterization of g -Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds". Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49, 4442-4446; Valgeirsson, J. et al. "Bioisosteric Modifications of 2-Arylureidobenzoic Acids: Selective Noncompetitive Antagonists for the Homomeric Kainate Receptor Subtype GluR5" Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47, 6948-6957; Nicolaou, I. et al. "〔1-(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]phenylmethanone as a Bioisostere of a Carboxylic Acid Aldose Reductase Inhibitor" Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47, 2706-2709; Ornstein, P. et al. "Structure-Activity Studies of 6-Substituted Decahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid AMPA Receptor Antagonists. 2. Effects of Distal Acid Bioisosteric Substitution, Absolute Stereochemical Preferences, and in Vivo Activity" Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39, 2232-44; Kohara, Y. Et al. "A new class of angiotensin II receptor antagonists with a novel acidic bioisostere" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5, 1903-8.
상기 기 (1)-(26)의 일부는 호변이적 평형(tautomeric equilibrium)에서 존재할 수 있고 이러한 모든 호변이성체(tautomers)가 화학식 (1)-(26)에 포함된다고 명백히 고려될 수 있다. 예를 들면, 기 (13) 및 (9)의 호변이성 형태는 다음과 같다:
Figure pct00004
치환기( substituent ) R 3
R 3 는 수소, (C1-C3)알킬(alkyl)(메틸 또는 에틸 등), 또는 (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)(이- 또는 삼- 플루오로메틸(trifluoromethyl))이다. R3는 종종 수소일 수 있다.
치환기( substituent ) R 4
상기 정의에 의해 분명한 것처럼, 매우 다양한 치환기가 본 발명 화합물에 존재할 수 있다.
R4는 화학식 -(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2를 갖고, 이때 p, r 및 s는 p, r 및 s 중의 적어도 하나가 1이라는 가정하에 모든 적합한 조합에서 0 또는 1이다. 본 발명화합물의 일 특정형태에서 p와 s는 0이고 r은 1이며, 다른 형태에서는 p와 r은 1이고 s는 0 또는 1이다.
R4에서, Alk1는 존재할 때 2가 (C1-C4)알킬렌 기(alkylene radical)이고, (a) 이는 하나의 탄소 자리에 R10 및/또는 R11에 의해 또는 1 또는 2개의 임의 치환기에 의해 임의로 치환된 것이고, 및/또는 (b) 이는 -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR9- 링크를 임의로 포함한다. 여기서, R10 및 R11은 예를 들어 메틸일 수 있거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 선택되어 예를 들어 시클로프로필(cyclopropyl) 환 또는 시클로펜틸(cyclopentyl) 환을 형성할 수 있다. 여기서 임의 치환기(Optional substituent)는 플루오로(fluoro) 및 하이드록실(hydroxyl)을 포함한다.
이러한 기들의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2T-, -CH2TCH2-,-CH2CH2TCH2-, -CH2CH2TCH(CH3)-, -CH2TCH2CH2-, 및 -CH2TCH2CH2WCH2-가 포함되고 이때 T는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(CH3)-이며, 이 모두에서 하나 또는 그 이상의 수소가 불소(fluorines)로 치환되고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 탄소가 메틸 또는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 치환되며; 또는 하나의 탄소가 나선결합 시클로프로필 치환기(spiro-linked cyclopropyl substituent)로 치환된다.
본 발명의 화합물에서, Alk1은 존재하면 종종 단순히 - CH2-로 될 수 있다.
R4에서, L은 존재하면 어느 배향에서든지 화학식 -(Alk2)n-(W)m-의 2가 기이고, 이때 n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이며; Alk2는 -C(R10)(R11)-이며; W는 -CO-, -SO2-, -O-, -NR9- 또는 -SO-이며; 이때, 전제조건으로는 W 및/또는 Alk2가 헤테로원자(heteroatom)에 결합되면 W는 -O-, -NR9- 또는 -SO-가 아니다. 후자의 제한조건은 불안정하거나 바람직하지않은 잠재구조(potential structure)를 피하기 위한 것이다. 여기서, R9는 예를 들어 수소 또는 메틸일 수 있다. Alk2의 예로는 존재하면 -CH2-, -CH(CH3)-, 동일한 고리탄소를 통해 각각 인접한 원자에 결합된 시클로프로필 환(cyclopropyl ring)이 있고 어느 배향에서든지 -CH2O-, -CH2NH-, -CH(CH3)O- 및 -CH(CH3)NH-가 있다.
R4에서, Q1(존재시) 및 Q2는 각기 독립적으로 3-7개 고리원자(ring atoms)의 단환성 탄소환식기(monocyclic carbocyclic radical), 7-10개 고리원자의 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system), 4-7개 고리원자의 단환성 헤테로사이클릭 환(monocyclic heterocyclic ring) 또는 8-10개 고리원자의 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system)이고, 상기 환 또는 환계는 모두 임의로 치환된다; -(L)s-Q2에서 s가 0일 때 Q2는 또한 수소로 될 수 있고; Q1의 예로는 존재시 임의치환된 2가 페닐(phenyl), 피리딘(piridine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 또는 (C3-C7)시클로알킬(cycloalkyl)(예를 들어, 시클로헥실(cyclohexyl)기, 시클로펜틸(cyclopentyl)기 또는 시클로프로필(cyclopropyl)기 등)이 있다. Q2의 예로는 수소 또는 임의치환된 페닐(phenyl) 또는 피리딜(pyridyl)이 있다. Q1 및 Q2 환에서의 임의 치환기는 -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH3, 시클로프로필(cyclopropyl) 및 -OCH3이고, 예를 들어, 1 또는 2개 고리 원자자리에 존재할 수 있다.
R 3 및 R 4 가 함께 있는 기( group )
본 발명의 다른 형태의 화합물에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4~7개의 고리원자(ring atom)를 갖는 환성 아미노환(cyclic amino ring)을 형성한다. 이러한 환의 예로는 몰포리닐(morpholinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 아제파닐(azepanyl) 및 피페라지닐(piperazinyl)이 있다.
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 합쳐서 형성한 환은 화학식 -(L)s-Q2의 기에 의해 치환될 수 있거나(이때, s, L 및 Q2는 상기 정의 및 기술됨), 또는 하이드록시(hydroxy), 메톡시(methoxy), -NH2-, 또는 일- 혹은 이-(C1-C3)알킬아미노(alkylamino)〔메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 디메틸아미노(dimethylamino) 및 디에틸아미노(diethylamino) 등〕로부터 선택된 임의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
-C(=O)NR3R4기의 특정 예들은 화학식 (A)-(R) 및 (X1)-(X12)를 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
이때,
R10 및 R11은 여기 정의된 바와 같고;
R12는 수소, -CH3, -OH, -CN 및 COOH로부터 선택되고;
R13는 수소, -F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, 및-CN로부터 선택되고;
R14는 수소, -F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, -CN, 및 -OH로부터 선택되고;
R15 및 R16은 수소 및 (C1-C6)알킬(alkyl)로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4~7개 고리원자의 환형 아미노환(cyclic amino ring)을 형성하고;
R17은 수소, (C1-C6)알킬(alkyl), (C1-C6)알킬C(=O)-, (C1-C6)알킬SO2-, 벤질옥시카르보닐-(benzyloxycarbonyl-), 및 -C(=O)OCH3로부터 선택되고;
R18는 수소, -F 및 -CN로부터 선택되고;
R19는 수소, F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, 및-CN으로부터 선택되고; 및
R20은 수소, F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, -CN, 및 -OH로부터 선택된다.
상기 화학식(A)-(R) 및 (X1)-(X12)에 관해서, 이종방향족환(heteroaromatic ring)에 있는 어떤 치환기라도 공지된 의학화학(medicinal chemistry) 원칙에 물론 일치하여야 한다. 예를 들어, 질소함유 이종방향족환의 어떤 할로겐(halogen) 혹은 CN 치환기이든지 질소원자에 인접하여 있을 가능성은 거의 없는데, 이는 상기 치환기가 양호한 이탈기(leaving group)로 작용하리라 예상되기 때문이며, 이는 생체 내에서 상기 화합물들이 친핵성 실체(nucleophilic entities)와 반응할 수 있는 강한 잠재력이 있어 일반적으로 잠재적 유독성 이유로 바람직하지 않은 것으로 간주 되는 공유결합형성(covalent bond formation)을 야기한다는 것을 암시한다. 또한, 예로서 어떤 OH 치환기라도 질소원자에 인접할 수 있으며, 이는 다시 상기 화합물들이 잠재적 유독성을 야기할 수 있기 때문이다.
치환기 R 5 , R 6 , R 7 및 R 8
R5, R6, R7 및 R8은 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)알킬(alkyl)(메틸이나 에틸 등), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)(디- 또는 트리-플루오로메틸(fluoromethyl) 등), 그리고 OR9로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이때 R9은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl)(메틸이나 에틸 등), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)(디- 또는 트리-플루오로메틸(fluoromethyl) 등) 및 시클로프로필(cyclopropyl)이다. 여러 경우에 있어, R5, R6 , R7 및 R8은 수소 및 -Cl로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
치환기 R 10 및 R 11
R10은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl), 하이드록실(hydroxyl) 또는 NH2 이고, R11은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다. 여러 경우에 있어, R10 및 R11 둘 다 수소이거나, R10 및 R11 중의 하나가 수소이면 다른 하나는 메틸이다.
본 발명의 특정 화합물들은 여기 예들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 중추성(central) 및 말초성(peripheral) 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor) CB1에 작용한다. 어떤 화합물은 중추신경계(central nervous system)에 더 적게 분포되며, 즉 이러한 화합물들은 혈액-뇌관문(blood-brain barrier)을 쉽게 통과하지 못하여 중추신경계 조절 부작용(central nervous system mediated side-effects)과 보다 덜 연관될 것이다.
본 발명화합물은 자연신호기능(natural signalling function)을 억제함으로써 카나비노이드 수용체 CB1을 조절한다. 따라서, 이들 화합물은 CB1 수용체 길항제(antagonists), 역작용제(inverse agonists), 또는 부분 작용제(partial agonists)이다.
용어 "CB1 길항제(antagonist)" 또는 "카나비노이드수용체 CB1 길항제(cannabinoid receptor CB1 antagonist)"는 수용체에 결합하거나 수용체 근처에 있고 수용체 자체를 활성시키는 어떤 실질적인 능력은 부족한 화합물을 가리킨다. 따라서, CB1 길항제는 예를 들어 내인성효능제(endogenous agonist) N-아라키도닐에타놀아민(Arachidonylethanolamine: 아난다미드(anandamide))과 같은 CB1 작용제에 의해 상기 수용체의 기능적 활성(functional activation)이나 점유(occupation)를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 이 용어는 해당 기술분야에 잘 알려져 있다.
용어 "CB1 역작용제(inverse agonist)" 또는 "카나비노이드수용체(cannabinoid receptor) CB1 역작용제(inverse agonist)" 는 수용체에 결합하여 CB1 수용체 작용제(agonist)의 역할에 반대인 약물학적 효과를 나타내는 화합물을 가리킨다. 역작용제는 이에 붙어 있는 배위자(ligand)의 작용 없이 내인활성(intrinsic activity)이 있는(또한, '본질활성(constitutive activity)'이라고도 함) 소정 형태의 수용체에 대해 역으로 작용한다. 이 용어는 해당 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 CB1 역작용제(inverse agonist)가 CB1 길항제(antagonist)로도 불린다는 것 또한 해당 기술분야에 잘 알려져 있는데 이는 두 형태 모두 일반적 특성이 동일하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 내용에서 일반적으로 용어 "CB1 길항제(antagonist)"는 상기 정의된 "CB1 길항제(antagonist)"와 "CB1 역작용제(inverse agonist)" 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "CB1 부분 작용제(partial agonist)" 또는 "카나비노이드 수용체 CB1 부분작용제(cannabinoid receptor CB1 partial agonist)"는 완전작용제(full agonist)와 동일한 수용체에 작용하는 화합물이지만, 미약한 최대약물학적반응( maximum pharmacological response)을 나타내고 내인활성(intrinsic activity)의 수준이 낮다. 이 용어는 해당 기술분야에 잘 알려져 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, "CB1 조절자(modulator)" 또는 "카나비노이드 수용체 CB1 조절자(cannabinoid receptor CB1 modulator)"는 CB1 길항제(antagonist) 또는 역작용제(inverse agonist) 화합물이다.
본 발명 화합물은 CB1 수용체 신호활성(CB1 receptor signalling activity)에 의해 조절되는 질병이나 증상의 치료에 유용하다. 이러한 질병과 증상 및 치료에 관한 예들은 전술한 바 있다. 어떤 제약 없이, 이들 예는 비만과 과체중의 치료, 체중 증가의 예방, 비만과 직ㆍ간접적으로 연관된 질병과 증상〔(예를 들어, 대사증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 심혈관질환(cardiovascular diseases), 비만, 과체중 또는 정상 체중 인에 있는 대사장애(metabolic dysfunctions), 대사성질환(metabolic diseases) 혹은 장애(disorders), 암(cancers), 간질환(liver diseases) 및 위에 언급한 기타 이차성 질환들(secondary diseases)〕의 치료, 그리고 비만과 반드시 연관되지는 않는 질병이나 증상의 치료〔예를 들어, 섭식장애(eating disorders), 중독증(addictive disorders), 정신장애(mental disorders), 신경계장애(neurological disorders), 성기능 장애(sexual dysfunctions), 생식 장애(reproductive dysfunctions), 간질환(liver diseases), 섬유증 관련질환(fibrosis-related diseases) 및 위에 언급 된 기타 임상 증상들〕가 포함된다. 본 발명 화합물은 포유동물의 체중과 에너지 소비를 조절하는데 유용하고, 또한 과도한 복부지방, 죽상동맥경화 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia)(비정상적 HDL-C값, 중성지방(triglycerides), LDL, 아포지단백(apolipoprotein) B, 아디포넥틴(adiponectin)), 고혈압(hypertension), 고혈당증(hyperglycaemia), 고요산혈증(hyperuricaemia), 비알코올성 지방 간 질환/간지방증(hepatic steatosis), 상승된 간 트랜스아미나제(elevated liver transaminases), 감마-글루타밀-트렌스퍼라제(gamma-glutamyl-transferase) 및 미세알부민뇨(microalbuminuria) 등의 대사성 증후군(metabolic syndrome)에 관여하는 주요 성분들을 조절하는데 유용하다.
본 발명 화합물은 다양한 물리화학적 특성을 나타내며, 말초성 CB1 수용체를 조절하고 중추성 CB1 수용체 정도를 변경시키는데 유용하다. CB1 수용체에 대해 중추성 작용이 낮은 본 발명 화합물들은 정신의학 및 신경계 부작용을 유발하는 성향이 감소할 수 있다.
본 발명 화합물은 다른 작용기전에 의해 작용하여 비만 치료에 사용되는 다른 치료제와 함께 결합될 수 있고, 이러한 작용기전으로는 포만 또는 배고픔의 신호, 욕구 메커니즘(craving mechanisms), 식욕조절, 렙틴/인슐린/중추신경계(leptin/insulin/central nervous system) 경로, 위장관-신경계 경로, 대사율, 에너지 소비, 음식 섭취, 지방 축적, 지방 배설, 위장관 운동성(gastrointestinal motility), 지방합성(lipogenesis), 포도당 수송(glucose transport), 글리코겐분해(glucogenolysis), 해당작용(glycolysis), 지방분해(lipolysis) 등에 대한 중추성 작용이 있고, 모노아민성 (NA(노르아드레날린)(monoaminergic (NA (noradrenaline)), 5-HT(세로토닌)(5-HT (serotonin)), DA(도파민))(DA (dopamine)) 수용체(receptor)/운반체(transporter), 신경이온채널(neural ion channel), 렙틴(leptin) 또는 렙틴 수용체, 신경펩티드(neuropeptide) Y 수용체, PP(췌장 폴리펩티드(pancreatic polypeptide)), PYY, 단백질 YY3-36, 그렐린(ghrelin) 또는 그렐린 수용체, 모틸린(motilin) 또는 모틸린 수용체, 오렉신(orexins) 또는 오렉신 수용체, 봄베신(bombesin) 또는 봄베신-유사 펩티드 수용체(bombesin-like peptide receptors), 소마토스타틴(somatostatin) 또는 소마토스타틴 수용체, MCHR1(멜라닌 집중호르몬 수용체 1(melanin concentrating hormone receptor 1)), CNTF(섬모신경성영양인자(ciliary neurotrophic factor)), AgRP(아고우티관련 펩티드(agouti-related peptide)), POMC(프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin), CART(코케인 및 암페타민 조절 전사(***e and amphetamine regulated transcript)), 알파-MSH (알파-멜라노사이트 자극 호르몬(alpha-melanocyte-stimulating hormone)), MC4(멜라노코르틴(melanocortin)-4) 또는 MC3(멜라노코르틴-3)수용체, 갈라닌(galanin) 수용체, 릴랙신(relaxin)-3 수용체, GPR7 수용체, GPR119 수용체, GPR10 수용체, 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체, 유리지방산(free-fatty-acid) 수용체, 성장호르몬(growth hormone), 네스파틴(nesfatin)-1, 아편양 물질(opioid) 수용체, 신경펩티드 FF(neuropeptide FF) 수용체, PTP-1B(프로테인-타이로신 포스파타제(protein-tyrosine phosphatase)) 수용체, PPAR(페록시좀 증강 활성화 수용체(peroxisome proliferators activated receptors)) 수용체, 레티노이드(retinoid) X 수용체 이형이중체(heterodimer), Acrp30 (30kDa의 아디포사이트 보완 관련 단백질(adipocyte complement-related protein))로 알려진 아디포넥틴(adiponectin), 지방산의 대사, H(히스타민) 수용체, CCK-A 콜레시스토키닌-A(Cholecystokinin-A) 또는 CCK-A 수용체, GLP-1(글루카곤 유사펩티드(glucagon-like peptide)-1) 또는 GLP-1 수용체, 옥신토모둘린(oxyntomodulin), 아드레노메둘린(adrenomedullin), DPP-IV(디펩티딜 펩티다제(dipeptidyl peptidase) IV), 아밀린(amylin), 베타-3-아드레널직(beta-3-adrenergic) 수용체, UCP(비연결 단백질(uncoupling protein)), 갑상선(thyroid) 수용체, 갑상선 자극 호르몬(thyroid-stimulating hormone) 수용체, 11 베타-수산화스테로이드 탈수소효소(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase) 1형, 아밀라제(amylase), DHEAS(디히드로에피안드로스테론황산염(dehydroepiandrosterone sulfate)), CRH(코르티코트로핀 방출 호르몬(corticotropin releasing hormone), 또는 CRH 수용체, 카르복시펩티다제(carboxypeptidase), 지방산 합성(fatty acid synthesis), HMG-CoA 환원효소(reductase), 장폐색성 담즙산 수송(ileal bile acid transport), 위장관의 리파아제(gastrointestinal lipase), P57, AMP-활성화 단백질 키나제(activated protein kinase)(AMPK)의 조절자들(저해제, 작용제, 길항제, 유사물)을 포함한다.
본 발명 화합물은 대사성 증후군이나 비만과 직ㆍ간접적으로 관련이 있는 질병들의 치료에 사용되는 다른 치료제들과 결합할 수 있고, 이에 해당하는 질환들은 다음과 같다: 심장혈관성(고혈압(hypertension), 심근증(cardiomyopathy), 정맥류(varicosities), 폐색전(pulmonary embolism), 정맥혈전증(venous thromboembolism), 관상동맥심장질환(coronary heart disease: CHD), 동맥류(aneurysms), 협심증(angina), 부정맥(arrhythmia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease), 선천성 심장질환(congenital heart disease), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심근염(myocarditis), 판막질환(valve disease), 관상동맥질환(coronary artery disease), 확장기 기능장애(diastolic dysfunction), 심장내막염(endocarditis), 승모판 탈출증(mitral valve prolapse), 심근경색(myocardial infarction), 혈전증(thrombosis)), 간(비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease), 지방간염(steatohepatitis), 지방증(steatosis), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 간경변증(hepatic cirrhosis)), 신경계(뇌졸증(stroke), 특발성 두개 내 고혈압(idiopathic intracranial hypertension), 대퇴 외측 표재 신경 지각 이상증(meralgia parethetica), 두통(headache), 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 치매(dementia)), 호흡기(호흡곤란(dyspnea), 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea), 저환기 증후군(hypoventilation syndrome), 피크위크 증후군(Pickwickian syndrome), 천식(asthma)), 근골격의(부동성(immobility), 퇴행성 골관절염(degenerative osteoarthritis), 요통(low back pain), 골다공증(osteoporosis)), 피부(팽창선조(striae distensae) 또는 "임신선(stretch marks)", 하반신의 정맥 혈행 정지(venous stasis), 림프부종(lymphedema), 봉와직염(cellulitis), 간찰진(intertrigo), 옹종(carbuncles), 흑색 극세포증(acanthosis nigricans), 연성섬유종(skin tags)), 위장관(위 식도 역류증(gastro-esophageal reflux disorder), 비알콜성 지방간(nonalcoholic fatty liver)/지방간염(steatohepatitis), 담석증(cholelithiasis), 탈장(hernias), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer)), 비뇨생식계(복압성 요실금(stress incontinence), 비만 관련 사구체 병증(obesity-related glomerulopathy), 만성신부전(chronic renal failure), 사산(stillbirth), 유방암 및 자궁암), 심리학적(우울증 및 낮은 자존감(depression and low self-esteem), 손상된 삶의 질(impaired quality of life), 사회적 낙인(social stigmatization), 신체 이형 장애(body dysmorphic disorder)) 및 내분비계(대사성 증후군(metabolic syndrome), 2형 당뇨병(type 2 diabetes), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 이상지혈증(dyslipidemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 저 HDL 및/또는 고 LDL 콜레스테롤값, 고중성지방혈증(hypertriglycerideemia), 저 아디포넥틴(adiponectin)값, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 인슐린저항성(insulin resistance), HbA1c 값 증가, 신진대사활동 저하, 여성에게서 나타나는 남성호르몬 과다증(hyperandrogenemia), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome), 생리통(dysmenorrhea), 불임(infertility), 임신 합병증(pregnancy complications), 남성성선기능저하증(male hypogonadism), 고요산혈증(hyperuricemia), 월경이상(menstrual disorders), 담석(gallstones), 생식선 기능 저하증(hypogonadism), 림프부종(lymphedema)) 질환.
본 발명 화합물의 사용은 식이 칼로리 섭취에서의 적절한 축소 및 운동과 결합할 수 있다.
특정 환자에 대한 특정 복용량은 여러 요인에 좌우되며, 이들 요인에는 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강(general health), 성별, 규정식(diet), 투여시간, 투여경로, 배설률, 약물 병용 및 치료를 받은 적이 있는 특정 질병치료의 심각도(severity) 등이 포함된다. 적정 복용량 및 복용횟수는 본 제약 기술에서 요구되는 대로 임상시험에 의해 결정된다. 그러나, 환자에게 투여하기 위해서 본 발명 화합물의 총 일일복용량은 물론 투여방식에 따라 일반적으로 1㎎~ 1000㎎의 범위일 수 있다. 예를 들면, 경구투여일 경우 10㎎~1000㎎의 총 일일복용량이 요구될 수 있는데 반해, 정맥투여는 단지 1㎎~500mg만이 요구될 수 있다. 총 일일복용량은 일 회에 또는 나누어서 투여될 수 있고, 의사의 재량에 따라 상기 주어진 일반적 범위 이외의 용량으로 될 수도 있다.
이들 투여량은 약 60㎏~100㎏의 체중을 갖는 평균 환자에 기초한다. 의사는 유아와 노인들 및 특히 비만 환자들과 같이 체중이 이러한 범위를 벗어나는 대상들에 위해 복용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 관한 화합물들은 그의 약동학적 특성에 일치하는 모든 경로에 의한 투여를 위해 조제될 수 있다. 경구투여 가능한 조성물은 정제, 캡술제, 분말, 과립, 약용캔디(lozenge), 액체 또는 겔 제제(gel preparations)(경구, 국소 또는 무균 비경구 용액(sterile parenteral solution) 및 무균 비경구 현탁액(suspension) 등)의 형태일 수 있다. 경구투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단위 복용량 제시 형태일 수 있고, 종래의 부형제(excipients)를 함유할 수 있으며, 이의 예로는 결착제(binding agent)(예를 들어, 시럽, 아카시아(acacia), 젤라틴(gelatin), 솔비톨(sorbitol), 트래거캔스(tragacanth), 또는 폴리비닐-피롤리돈(polyvinyl-pyrrolidone)); 충전제(filler)(예를 들어, 락토오즈(lactose), 설탕, 옥수수-녹말(maize-starch), 인산칼슘(calcium phosphate), 솔비톨(sorbitol) 또는 글리신(glycine)); 정제용 윤활제(tabletting lubricant)(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 또는 실리카(silica)); 붕해제(disintegrants)(예를 들어, 감자전분(potato starch)), 또는 소디움라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate) 등의 허용가능한 습윤제(wetting agents))가 있다. 정제는 보통 제약 업계에서 잘 알려져 있는 방법으로 피복할 수 있다. 경구 액제는 예를 들어 수용성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액(emulsion), 시럽이나 엘릭시르제(elixir)의 형태이거나 또는 사용 전에 물이나 다른 적당한 용제(vehicle)로 재구성하기 위한 건성제품일 수 있다. 이러한 액제는 현탁제(suspending agents)(예를 들어, 솔비톨(sorbitol), 시럽, 메틸 셀룰로오즈(methyl cellulose), 포도당 시럽(glucose syrup), 젤라틴 수소화 식용지방(gelatin hydrogenated edible fats) 등); 유화제(emulsifying agents)(예를 들어, 레시틴(lecithin), 모노올레닌산 소르비탄(sorbitan monooleate), 또는 아카시아(acacia) 등); (식용오일을 함유할 수 있는) 비수용성 매개체(non-aqueous vehicles)(예를 들어, 알몬드 오일(almond oil), 정제 코코넛 오일(fractionated coconut oil), 유성 에스테르(oily esters)(글리세린, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 또는 에틸 알코올 등)); 방부제(preservatives)(예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(methyl hydroxybenzoate), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate) 또는 소르브산(sorbic acid) 등), 그리고 필요하다면, 종래 풍미제(flavouring agents) 또는 착색제(colouring agents)를 함유할 수 있다.
또한 활성 성분(active ingredient)은 무균매체로 비경구로 투여될 수 있다. 사용된 용제(vehicles)와 이의 농도에 따라 약물이 용제에 현탁되거나 아니면 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소마취제, 보존제 및 완충제 등의 보조제(adjuvants)는 용제에 용해될 수 있다.
합성
본 발명에 관련된, 그러나 공지된 화학에 모두 따르고 유기합성화학에 알려진 화합물(Ⅰ)의 합성에는 다수의 합성 전략이 있다. 따라서, 화학식(Ⅰ)에 의한 화합물들은 표준 문헌에 기술된 과정에 따라 합성할 수 있고, 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 대표적인 문헌 자료는 "Advanced organic chemistry" 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation" 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock , "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky), P.G.M. Wuts and T.W. Greene "Greene's Protective Groups in Organic Chemistry" 4th Edition (Wiley)과, "Synthesis", "Acc . Chem . Res .", "Chem. Rev", 또는 온라인 표준 문헌 검색에 의해 확인되는 일차문헌들 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein" 같은 이차 문헌들에서 찾을 수 있는 논문 참조.
일반적 합성 경로
하기 명시된 경로들은 완전한 목록을 구성하지 않는다.
주어진 실험 조건은 일반적이고 상기 인용된 바와 같은 표준 문헌에서 찾을 수 있다. 특정 참조문헌들은 정보를 주기 위해 인용되며 조건들이 수정/최적화를 통하여 또는 통하지 않고 주어진 기질(substrate)에 적용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 하기의 scheme A에서 나타난 바와 같이 대응하는 카르복실 산(carboxylic acid))이나 기재된 카르복실 산의 보호형태(protected form)에 -N(R3)R4 부분(moiety)을 도입함으로써 얻을 수 있다:
Figure pct00009
따라서, HN(R3)R4 부분에는 친핵성 질소중심이 있고 그 나머지 부분은 최종 치환기, 보호된 형태(version)의 치환기, 또는 본 기술분야의 당업자에게 공지된 표준 과정을 이용해 상기 최종 치환기로 변환될 수 있는 기(group)들을 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 scheme A의 과정에 따라서 직접 얻어지거나 아니면 보호기의 제거와 같은 표준 변환 이후에 얻어질 수 있다.
상기 카르복실 산은 활성화된 형태(예를 들면, 산염화물(acid chloride) 또는 활성 에스테르(active ester))에서 존재할 수 있거나, 아니면 상기 변환이 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC)와 같은 적당한 결합제(coupling reagent) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole: HOBT)과 같은 촉진제(promoter)를 사용하여 상기 산으로부터 직접 만들 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 전술한 바와 관련된 과정에 따라 얻어질 수도 있는데, 여기서 카르복실산 유도체(예를 들어, 니트릴(nitrile), 에스테르(ester) 또는 아미드(amide) 등)나 기타 적합한 전구체는 상기 아미드(amide) 생성 이후에 군 Z로 변환된다(1단계 또는 다단계 합성으로). 하기 scheme에 그 예를 명시한다.
Figure pct00010
이러한 과정은 예를 들어 니트릴 기의 다음으로의 변환을 포함할 수 있다:
a­ 일반식( Ia )의 화합물을 생성하기 위해 [1,2,4] 트리아졸 -3-올 (Y = NH) ([1,2,4] triazol -3- ol (Y = NH )) 또는 [1,2,4] 옥사디아졸 -5-올 (Y = O)([1,2,4] oxadiazol -5- ol (Y = O)):
Figure pct00011
따라서, 상기 니트릴 기가 황화수소(hydrogen sulfide)와, 피리딘(pyridine)에서의 트리에틸아민(triethylamine) 같은 염기로 처리함으로써 먼저 티오아마이드(thioamide)로 변환될 수 있다. 하이드라진(hydrazine) 아니면 하이드록실아민(hydroxylamine)과의 반응시 상기 티오아마이드(thioamide)는 각각 아미드라존 중간 생성물(amidrazone intermediate) 또는 아미독심 중간 생성물(amidoxime intermediate)로 변환될 수 있다. 화학식(Ia)의 [1,2,4] 트리아졸(triazol)-3-올(ol) 혹은 [1,2,4] 옥사디아졸(oxadiazol)-5-올(ol)을 각각 생성하기 위하여, 상기 아미드라존 또는 아미독심 중간 생성물의 고리반응(cyclization)이 염기존재 여부와 상관없이 실온에서 혹은 가열하에서 적절한 활성화제(예를 들어, 포스겐(phosgene), 트리포스겐(triphosgene), 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), THF와 같은 비양자성극성용매(aprotic polar solvent)에서 에틸클로로포르메이트(ethylchloroformate) 등)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 자세한 설명은 experimental section for detailed description and Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14(21), 7324-7332; 2006; European Journal of Medicinal Chemistry, 28(6), 513-16; 1993 참조.
b­ 일반식(Ib)의 화합물들을 생성하는 히단토인(hydantoin):
Figure pct00012
따라서, 상기 니트릴 기는 디이소부틸 알루미늄 수소화물(diisobutyl aluminum hydride)과 같은 환원제로 처리한 후, 고리형성제(ring forming reagent)인 시안화칼륨(potassium cyanide) 및 탄산암모늄(ammonium carbonate)(예를 들어, Bucherer-Bergs 반응)으로 처리함으로써 알데하이드(aldehyde)로 먼저 환원될 수 있고 그 결과 일반식(Ib)의 히단토인(hydantoin)을 얻을 수 있다.
또는, 니트릴 기는 단일용기반응(one-pot procedure)에서 유기금속시약(organometallic reagent)(RLi나 RMgX 등)으로 처리한 후, 이어서 시안화 칼륨(potassium cyanide) 및 탄산암모늄(ammonium carbonate)으로 처리함으로써 일반식(Ib)의 히단토인(hydantoin)으로 변환될 수 있다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , (2005), 15(22), 5039-5044; Synlett ,(14), 2203-2206; 2006 참조).
c- 일반식(Ic)의 화합물들을 생성하는 티아졸리딘-2,4-디온(thiazolidine-2,4-dione):
Figure pct00013
상기 니트릴 기는 디이소부틸 알루미늄수소화물(diisobutyl aluminum hydride)과 같은 환원제 처리에 의해 먼저 알데히드로 환원될 수 있다. 이후, 이 알데히드는 산성상태(예로서, HCl)에서 트리메틸시릴 시아나이드(trimethylsilyl cyanide) 및 메탄올(methanol)을 사용하여 하이드록시 초산 메틸 에스테르(hydroxy-acetic acid methyl ester)로 변환된다. 이러한 α-하이드록실 에스테르(α-hydroxyl ester)는 피리딘(pyridine)의 존재하에 설피닐 클로라이드(sulfinyl chloride)로 처리하여 활성화되고, 티오우레아(thiourea)와 반응시켜 가수분해 후에 일반식(Ic)의 화합물인 상기 티아졸리딘(thiazolidine)-2,4-디온(dione)을 생성한다(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(11), 3627-3639 참조).
또한, 상기 과정에는 예를 들어 화학식 CO2W 유도체의 다음으로의 변환도 포함될 수 있다:
d- 일반식(Id) 화합물을 생성하는 아실 설폰아마이드(acyl sulfonamide) (Z = R-SO2-NH-) 또는 아실 시안아마이드(acyl cyanamide) (Z = CN-NH-):
Figure pct00014
카르복실산 기는 활성형(예를 들어, 산 염화물(acid chlorides) 또는 활성형 에스테르(active esters)에서 존재할 수 있거나 아니면 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC)와 같은 적당한 결합제(coupling reagent) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole: HOBT) 같은 촉진제(promoter)를 사용하여 직접 산으로부터 만들 수 있다. 알킬/아릴 설폰아마이드(alkyl/aryl sulfonamide) 또는 시안아마이드(cyanamide)와 활성형 카르복실산 기를 실온에서 예를 들어 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)과 같은 염기 존재 하에 예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane)에서 반응시킴으로써 일반식(Id)의 아실 설폰아마이드(acyl sulfonamides) 및 아실 시안아마이드(acyl cyanamides)를 각각 생성할 수 있다(상세한 설명은 실험부분(experimental section) 참조).
e- 일반식(Ie)의 화합물들을 생성하는 3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-원(3H-[1,3,4]oxadiazol-2-one):
Figure pct00015
따라서, 상기 에스테르 그룹은 가열조건하에 히드라진(hydrazine)으로 처리하여 산성 히드라진(acid hydrazide)으로 먼저 변환될 수 있다. 일반식(Ie)의 3H-[1,3,4]옥사디아졸(oxadiazol)-2-원(one)을 생성하기 위한 중간 생성물의 고리반응은 염기존재 여부와 상관없이 실온 혹은 가열하에서 적합한 활성화제(예를 들어, 포스겐(phosgene), 클로로포르메이트(chloroformates), 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), THF와 같은 비양자성극성용매(aprotic polar solvent)상의 디에틸 디카르보네이트(Diethyl dicarbonate))로 처리함으로써 달성할 수 있다(상세한 설명은 실험부분(experimental section) 참조).
f- 일반식(If)의 화합물을 생성하는 이속사졸-3-올(isoxazol-3-ol):
Figure pct00016
카르복실린산 기는 활성형(예를 들어, 산염화물, 또는 활성 에스테르)으로 에서 존재하거나 아니면 디클로로헥실카르보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide: DCC)와 같은 적당한 결합제(coupling reagents) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole: HOBT)과 같은 촉진제(promoters)를 사용하여 변환이 상기 산으로부터 직접 이루어질 수 있다.
따라서, 상기 활성형 카르복실린산 기가 아실 멜드럼산(acyl Meldrum's acid)으로 먼저 변환될 수 있고, 상기 아실 멜드럼산은 N,O-비스(tert-부톡시카르보닐)하이드록실아민(N,O-bis(tert-butoxycarbonyl)hydroxylamine)과 가아민분해반응(aminolysis)하여 중간생성물을 생성시키며, 이 중간생성물은 염산의 존재하에 예를 들어 메탄올에서 환화하여 일반식(Ie)의 화합물인 3-이속사졸 (R = H)(3-isoxazolol (R = H))을 생성한다. 아니면, 상기 중간 생성물은 메틸렌 위치에서 화학적 다양성을 도입하기 위해 예를 들어 LDA와 같은 강염기 및 예를 들어 알킬할라이드(Alkyl halide)와 같은 알킬화제(alkylating agent)와 함께 처리될 수 있다. 전술한 대로 알킬화 중간생성물(alkylated intermediate)의 환화반응(cyclization)으로 인해 일반식(If)의 4-알킬-이속사졸-3-올 (R = 알킬)(4-alkyl-isoxazol-3-ols (R = alkyl))이 생성된다(Journal of Organic Chemistry　 (2000),　 65(4),　 1003-1007; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(18), 4053-4056; 2005 참조).
g- 일반식(Ig)의 화합물들을 생성하는 [1,2,4]옥사디아졸-3-올([1,2,4] oxadiazole-3-ol ):
Figure pct00017
따라서, 카르복실산 부분의 활성형(예를 들어, 산염화물(acid chloride))은 예를 들어 디에틸에테르(diethylether)에서 실버이소시아나이트(silver isocyanate)로 처리함으로써 아실 이소시아나이트(acyl isocyanate)로 변환될 수 있다. 아니면, 상기 아실 이소시아나이트는 예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane)이나 디클로로에탄(dichloroethane)에서 옥사릴 염화물(oxalyl chloride)과의 반응으로 1차 아미드(primary amide)로부터 합성될 수 있다.
이후, 상기 아실 이소시아나이트(acyl isocyanate) 중간생성물은 피리딘(pyridine)에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)와 반응하여 일반식(Ig)의 [1,2,4]옥사디아졸-3-올([1,2,4] oxadiazole-3-ols)을 생성할 수 있다(Tetrahedron, 31(17), 2007-14; 1975　; Eur . Pat. Appl., 585165, 02 Mar 1994; Organic Letters, 6(15), 2571-2574; 2004 참조).
h- 일반식(Ih)의 화합물을 생성하는 트리플루오로메틸설폰아미드(trifluoromethylsulfonamide):
Figure pct00018
따라서, 상기 카르복실 산 또는 아미드 기가 일차아민 중간 생성물(primary amine intermediate)로 변환될 수 있고(예를 들어, Curtius, Lossen or Hofmann 전위(rearrangements) 등의 잘 알려진 과정에 의해), 이 중간 생성물은 저온에서 예를 들어 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 염기의 존재하에 예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane)에서 트리플루오로메탄설포닉 무수물(trifluoromethanesulfonic anhydride)과 반응하여 일반식(Ih)의 트리플루오로메칠설폰아미드 (trifluoromethylsulfonamide)를 생성할 수 있다(Angewandte Chemie , International Edition (2007), 46(11), 1852-1855. 참조).
i- 일반식(Ii)의 화합물을 생성하는 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione):
Figure pct00019
따라서, 활성형 카르복실산 부분(예를 들어, 산 염화물(acid chloride))은 잘 알려진 과정(예를 들어, Arndt-Eistert 합성)에 따라 차상위 동족체(the next higher homolog)로 먼저 변환될 수 있다. 그리고, 상기 동종 에스테르 유도체는 저온에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서 예를 들어 LDA와 같은 강염기로 처리될 수 있고 예를 들어 에틸브로모아세테이트(ethylbromoacetate)와 같은 알킬화제(alkylating agent)와 반응하여 디에스테르 중간생성물(diester intermediate)을 생성할 수 있고, 이는 염기조건에서 가수분해시 수중에서 우레아나 암모니아로 처리함으로써 일반식(Ii)의 피롤리딘-2,5-디온(pyrrolidine-2,5-dione)으로 변환될 수 있다(Heterocycles (1999), 50(2), 833-841; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio - Organic Chemistry (1972-1999) (1987), (8), 1679-87 참조).
j- 일반식(Ij)의 화합물을 생성하는 이소티아졸-3-올(isothiazol-3-ol):
Figure pct00020
상기 니트릴 기는 디이소부틸 알루미늄하이드리드(diisobutyl aluminum hydride)와 같은 환원제로 먼저 처리하여 알데히드로 먼저 환원될 수 있고, 이후 염기(예를 들어, 1,2-디메톡시 에탄(1,2-dimethoxy ethane)에서 트리에틸포스포노아세타미드(triethylphosphonoacetamide) 및 수소화나트륨(sodiumhydride))의 존재하에 포스포네이트 에스테르(phosphonate ester)와 올레핀화(olefination)되어 아릴릭 아미드 중간 생성물(allylic amide intermediate)이 생성될 수 있다. 이후, 1-4 마이클 첨가반응(1-4 Michael addition)이 티오아세트산(thioacetic acid)과 함께 일어나며, 해당되는 티올(thiol)로의 가수분해(hydrolysis)가 수반되고(수산화나트륨(sodium hydroxide)을 이용하여) 이어서 이황화물(disulfide)로의 산화반응이 일어난다(과산화수소(hydrogen peroxide)와 같은 산화제를 이용하여). 이후, 디클로로에탄(dichloroethane)에서 예를 들어 설퍼릴클로라이드(sulfuryl chloride)와 함께 환화반응(cyclization)을 수행하여 일반식(Ij)의 이소티아졸-3-올(isothiazol-3-ols)을 생성한다(Journal of Medicinal Chemistry , 2006, 49(4), 1389-1393 참조).
k- 일반식(Ik)의 화합물을 생성하는 퓨라잔-3-올(furazan-3-ol):
Figure pct00021
따라서, 상기 에스테르기나 활성화산(activated acid)은 가열상태에서 히드라진(hydrazine)으로 처리함에 의해 산 히드라진(acid hydrazide)로 먼저 변환될 수 있다. 이후, 상기 중간 생성물은 에탄올 및 클로로포름과 같은 용매에서 적절한 활성화제(예를 들어, 아질산(nitrous acid) 및 무수아세트산(acetic anhydride) 또는 디아조메탄(diazomethane))로 처리함으로써 계속 반응하여 일반식(Ik)의 퓨라잔-3-올(furazan-3-ol)을 생성한다(Journal of Heterocyclic Chemistry , 16(4), 689-698, 1979 참조).
l- 일반식(Il)의 화합물을 생성하는 3-하이드록시-피롤-2,5-디온(3-Hydroxy -pyrrole-2,5-dione ):
Figure pct00022
따라서, 활성형 카르복실산 부분(예를 들어, 산 염화물(acid chloride))은 잘 알려진 과정(예를 들어 Arndt-Eistert 합성)에 따라 차상위 아미드 동족체(the next higher amide homolog)로 먼저 변환될 수 있다. 이후, 이 동종 아미드유도체는 저온에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서의 예를 들어 포타슘 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide)와 같은 강염기로 처리될 수 있고, 수중에서 우레아나 암모니아로 처리함으로써 디메틸 옥살레이트(dimethyl oxalate)와 반응하여 일반식(Il)의 3-하이드록시-피롤-2,5-디온(3-Hydroxy-pyrrole-2,5-diones)을 생성할 수 있다(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14(17), 5781-5794 참조).
m- 일반식(Im)의 화합물을 생성하는 N-아실 알킬설핀아미드(N-acyl alkylsulfinamide):
Figure pct00023
따라서, 활성형 카르복실산부분(carboxylic acid moiety)(예를 들어, 산 염화물(acid chloride))은 예를 들어 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 염기의 존재하에 예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane)에서 알킬설페나미드(alkylsulfenamide)(R-S-NH2)와 먼저 반응하여 N-아실 알킬설페나미드(N-acyl alkylsulfenamide) 중간생성물을 생성할 수 있다. 이후, 이 중간생성물은 산화제(예를 들어, 디클로로메탄(dichloromethane)에서 MCPBA 또는 물/메탄올 혼합물에서 NaIO4 또는 물/아세트산 혼합물에서 H2O2)와 처리함으로써 일반식(Im)의 N-아실 알킬설핀아미드(N-acyl alkylsulfenamide)로 변환될 수 있다(Journal of Organic Chemistry, 71(4), 1380-1389; 2006; Tetrahedron, 60(52), 12147-12152; 2004; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14(11), 3775-3784; 2006; Monatshefte fuer Chemie, 121(6-7), 539-47; 1990 참조).
상기 과정은 예를 들어 브롬의 다음으로의 변환을 포함할 수 있다:
n- 일반식(In)의 화합물을 생성하는 이속사졸-3-올(isoxazol-3-ol):
Figure pct00024
상기 브롬 유도체(bromo derivative)는 US 2004/0192667에 기술된 바와 같이 사염화탄소(carbon tetrachloride)에서 N-브로모석신이미드(bromosuccinimide) 및 1,1'-아조비스(1,1'-azobis: 이소부티론니트릴(isobutyronitrile))로 처리함으로써 합성될 수 있다. 따라서, 상기 브롬원자는 예를 들어 나트륨 에톡사이드(sodium ethoxide)와 같은 염기의 존재하에 예를 들어 에탄올에서 케토 에스테르(keto ester)에 의해 치환되어 중간 생성물을 생성할 수 있고, 이 중간 생성물은 예를 들어 수산화나트륨(sodium hydroxide)과 같은 염기 존재하에 예를 들어 물/에탄올 혼합물에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)와의 반응으로 환화(cyclise)되어 일반식(In)의 이속사졸-3-올(isoxazol-3-ol)을 생성할 수 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2454-2468; 2002 참조).
o- 일반식(Io)의 화합물을 생성하는 N-알킬설폰아미드(N-alkylsulfonamide) (R= 알킬) 또는 N-아실설폰아미드(N-acylsulfonamide) (R= -C(=O)-알킬):
Figure pct00025
상기 브롬 유도체(bromo derivative)는 US 2004/0192667에 기술된 바와 같이 사염화탄소(carbon tetrachloride)에서 N-브로모석신이미드(bromosuccinimide) 및 1,1'-아조비스(1,1'-azobis: 이소부티론니트릴(isobutyronitrile))로 처리함으로써 합성될 수 있다. 따라서, 상기 브롬 원자는 예를 들어 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서 칼륨 티오아세테이트(potassium thioacetate)에 의해 치환될 수 있고 이후 예를 들어 에탄올/디클로로메탄(dichloromethane) 혼합물에서 염소로 처리되어 설포닐 클로라이드(sulfonyl chloride) 중간 생성물을 생성할 수 있으며, 이는 알킬아민(alkylamine) 또는 알킬아미드(akylamide)와의 반응으로 일반식(Io)의 N-알킬설폰아미드(N-alkylsulfonamide) 또는 N-아실설폰아미드(N-acylsulfonamide)를 생성한다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(1), 73-77; 2007; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(7), 1991-1995; 2007 참조).
본 발명 화합물의 하기 실시예들과 이의 제조 및 특성들이 단지 설명만을 위하여 제시된다:
일반적 견해:
마이크로웨이브 반응(microwave reactions)을 Personal Chemistry Emrys Optimizer에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker Avance AMX 300MHz로 얻었다. LC/MS는 Agilent 1100-series 기기로 수행하였다. UPLC/MS는 Waters Acquity-series 기기로 수행하였다. LC/MS (A-E) 및 UPLC/MS (F)방법은 아래와 같다:
(A) tfa20p5 : 컬럼 ( Column ): Gemini C18, 5㎛, 2.0x50mm. 유속( Flow ): 1.2 ml/min. 구배 ( Gradient ): 0-31/2 min:10-95% acetonitrile in water, 31/2-41/2 min: 95% acetonitrile. 개질제 ( Modifier ): 0.1% TFA. MS -이온화모드(MS - ionisation mode): API-ES (pos.)
(B) tfa20n5 : 컬럼 : Gemini C18, 5㎛, 2.0x50mm. 유속: 1.2 ml/min. 구배 : 0-31/2 min:10-95% acetonitrile in water, 31/2-41/2 min: 95% acetonitrile. 개질제 : 0.1% TFA. MS - 이온화모드 : API-ES (neg.)
(C) HCO 3 20p5 : 컬럼 : Gemini C18, 5㎛, 2.0x50mm. 유속: 1.2 ml/min. 구배 : 0-4 min:33-90% acetonitrile in water, 4-41/2 min: 95% acetonitrile. 개질제 : 5mM NH4HCO3. MS - 이온화모드 : API-ES (pos.)
(D) HCO 3 20p5 : 컬럼 : Gemini C18, 5㎛, 2.0x50mm. 유속: 1.2 ml/min. 구배 : 0-4 min:33-90% acetonitrile in water, 4-41/2 min: 95% acetonitrile. 개질제 : 5mM NH4HCO3. MS - 이온화모드 : API-ES (neg.)
(E) Preparative Method: 컬럼 : YMC 19x100 mm; 유속: 20 mL/min. 구배 : 0-8 min: 10-70% MeCN in water, 8-9 min: 70-95% MeCN in water, 9-12 min: 95% MeCN. 개질제 : 0.1% TFA; MS - 이온화모드 : API-ES (pos.)
(F) HCO2H20t9850V: 컬럼 : ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7㎛, 2.1x50mm. 유속: 0.5 ml/min. 구배 : 0.1-1.0 min: 24-94% acetonitrile in water, 1-1.8 min: 94% acetonitrile. 개질제 : 0.1% HCOOH. MS - 이온화모드 : API-ES (pos. and neg. ionization)
데이터는 달리 명시되지 않는 한 방법(A)를 이용하여 분자이온(molecular ion)과 체류시간(retention time)(RT)으로서 모든 화합물에 대해 인용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물
Figure pct00026
이때, R5 및 R8은 수소이다.
Figure pct00027
합성:
Figure pct00028
Scheme 1
화학식 [F]의 화합물은 상기 Scheme 1에서 나타낸 대로 제조되었다. 화학식 [A]의 에스테르는 공지된 방법(Ruoxi et al., J. Med. Chem, 1999, 42, 769-776)에 의해 얻어졌다. 화학식 [A]의 에스테르는 US 2004/0192667에 기술된 바와 같이 사염화탄소(carbon tetrachloride)의 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)(1.1당량) 및 1,1'-아조비스(1,1'-azobis)(이소부티로니트릴(isobutyronitrile))(0.01당량)로 처리함으로써 브롬화되었다. 그 결과 브롬화합물은 정제되지는 않았으나 15 시간 동안의 환류(reflux)에서 아세토니트릴(acetonitrile)의 시안화칼륨(potassium cyanide)(2당량) 및 18-크라운-6 에테르(18-crown-6 ether)(0.4당량)로 직접 처리되었다. 이 반응 혼합물들은 1M 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액과 초산에틸(ethyl acetate) 간에 분배되었다. 유기상(organic phases)은 소디움 설페이트(sodium sulphate)로 건조하여 여과한 후 증발시켰다. 잔류물은 초산에틸/시클로헥산(ethyl acetate/cyclohexane) 혼합물로 용출시키면서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 화학식 [B] 화합물의 에틸 에스테르 유도체(ethyl ester derivatives)를 생성하였다. 이 에스테르는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 [B]의 대응하는 산으로 변환되었다.
또는, 상기 브롬화합물은 환류시 에탄올 및 물의 혼합물에서 시안화나트륨(sodium cyanide)으로 처리될 수 있었는데, 이로써 화학식〔B]의 산이 바로 생성되었다.
화학식 [B] 화합물은 적절한 아민(amine) R3NHR4 및 결합제를 이용하는 잘 알려진 방법에 의해 화학식 [C]의 화합물로 변환되었다. 화학식 [C]의 니트릴( Nitriles)은 트리에틸아민(triethylamine)(2당량) 및 피리딘(pyridine)(용매)에서 황화수소 포화용액으로 처리되었고, 실온에서 교반 후 화학식 [D]의 티오아미드(thioamides)가 생성되었다. 화학식 [D]의 화합물은 메탄올 상에서 하이드록실아민(hydroxylamine)(수중에서 50%WT; 2당량)과의 반응에 의해 화학식 [E]의 아미독심(amidoximes)으로 변환되었다.
화학식 [F]의 화합물은 화학식 [E]의 화합물과 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 상의 20% 포스겐/톨루엔(phosgene/toluene)(1당량)을 5분 동안 0℃에서 반응시킨 후, 이어서 비환형 중간생성물의 생성을 가리키는 백색 침전물이 생성될 때까지(~15분) 실온에서 계속 반응시킴에 의해 제조되었다. 이후, 이 불균일 혼합물(heterogeneous mixture)을 마이크로웨이브 오븐에서 5분 동안 100℃까지 가열한 후 분취 LCMS(preparative LCMS) 또는 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography)로 정제한 후 화학식 [F]의 화합물을 생성하였다.
화합물 1.01
Scheme 2에 명시된 과정에 따라서 제조된다:
Figure pct00029
Scheme 2
사염화메탄(tetrachloromethane)(160㎖)에 [A1](16g, 42.6mmol) 및 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)(8.35g, 46.9mmol)을 교반한 용액에 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(2,2'-Azobisisobutyronitrile)(0.35g, 2.13mmol)을 넣고 2시간 동안 가열하여 환류하고 난후, 실온까지 냉각시켰다. 포화 수용성 나트륨 메타이아황산염 용액(saturated aqueous sodium metabisulphite solution)(30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 물(160㎖)과 염수(brine)(40㎖)로 희석하고 초산에틸(ethyl acetate)(240㎖)로 추출하였다. 이 유기 추출물은 1M 수산화나트륨 용액(100㎖)으로 추출하고 무수 황산마그네슘(anhydrous magnesium sulphate)으로 건조하여 진공상태에서 증발시켰다.
상기 잔류물은 에탄올(100㎖)에 용해하여 물(25㎖)에 시안화칼륨(potassium cyanide)(8.33g, 127.8mmol)를 넣은 용액을 첨가했다. 이 혼합물은 16시간 동안 환류하면서 가열하였다. 2M의 수산화나트륨 용액(20㎖)을 첨가하고 30분 동안 계속해서 환류하였다.
상기 혼합물은 물(300㎖)로 희석하고 2M의 염산으로 산성화한 후 초산에틸(2x300㎖)로 추출하였다. 복합 유기 추출물(combined organic extracts)은 황산마그네슘(magnesium sulphate)으로 건조하고, 먼저 초산에틸로 세척하고 초산에틸상의 1% 초산으로 세척하면서 실리카 패드를 통해 여과하였다. 이 여과액은 진공상태에서 증발시킨 후 그 잔류물을 톨루엔(toluene)과 함께 공동증발(co-evaporate)하여 초산을 제거하고 발포체로서 5-(4-클로로-페닐)-1-(2-클로로-페닐)-4-시아노메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-cyanomethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) [B1](14.7g, 93%)을 생성하였다. 1H NMR (DMSO-D6): d 3.91 (2H,s), 7.10 (2H,d), 7.23-7.37 (6H,m). LCMS (method A): RT = 2.476min, (M+H)+ = 372.
이소부틸클로로포르메이트(Isobutylchloroformate)(1.15㎖; 8.87mmol)를 0℃에서 아르곤 하에서 무수화 THF(anhydrous THF)(30㎖)에 [B1](3g; 8.06mmol) 및 N-메틸 몰포린(N-Methyl morpholine)(0.97㎖; 8.87mmol)을 넣어 교반한 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온이 될 때까지 둔 후, (R)-1-[4-(트리플루오로메틸) 페닐] 에틸아민((R)-1-[4-(trifluoromethyl) phenyl] ethylamine)(1.52g; 8.06mmol)을 적하식으로 18시간 동안 계속해서 교반하였다. 상기 혼합물은 기체의 발생이 멈춰질 때까지(~5min) 교반하였다. LCMS로 상기 예상생성물을 생성하는 산의 완전한 변환을 확인하였다. 이 혼합물을 초산에틸(60㎖)로 희석하고, 1N의 HCl 수용액(aq. HCl solution)으로, 그 다음 물로, 그리고 1N의 NaOH 수용액(aq. NaOH solution)으로, 그 다음 염수로 차례로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰고, 진공상태에서 농축시켜 엷은 황색 발포제(4.5g)를 생성하였고, 이는 Combiflash (Silica: 40g; Loading : CH2Cl2 solution (20ml); Elution: Hept./EtOAc gradient: 1/9 to 1/1 in 30min; Flow: 38ml); Fraction size: 100ml)에 의해 정제되어, 백색의 발포제(1.6g; 2.95mmol; 37%)로서의 5-(4-클로로-페닐)-1-(2-클로로-페닐)-4-시아노메틸-1H-피라졸-3-카르복실산[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드(5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-cyanomethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide) [C1]를 생성하였다. LCMS (method A) : RT = 3.42 min API-ES, Pos, 543.0 (M+H)+ )
무수 피리딘(anhydrous pyridine) 2㎖에 [C1](0.93g; 1.71mmol)을 넣은 용액에 트리에틸아민(triethylamine)(0.48㎖; 3.42mmol)을 첨가하였다. 황화수소(H2S)를 5분 이내(~5min)로 통과시켜 기포화하였다. 봉인된 마이크로웨이브 바이알(microwave vial)을 양압 황화수소(20㎖ 주사기에 H2S를 3회 충전한 후 스펙트럼을 통해 상기 바이알에 H2S를 3회(3x) 주입) 하에 둔 후, 1시간 동안 교반하고, LCMS로 SM[C1]이 남아있지 않음과 원하는 생산물이 생성되었음을 확인하였다. 이 반응물을 1N HCl수용액(aq. HCl solution)으로 급냉한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 이 유기상을 1N HCl 수용액, 염수로 세척한 후, "상 분리"("phase separation") 컬럼(biotage)을 통해 건조하였다. 아르곤(Argon)이 이 유기용액 통과시 기포화되면서 잔류 황화수소를 제거하였다. 이 유기상을 진공상태에서 농축하여 백색의 발포제(0.84g; 1.46mmol; 85.4%))로서의 5-(4-클로로-페닐)-1-(2-클로로-페닐)-4-티오카바모일메틸-1H-피라졸-3-카르복실산[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드 (5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-thiocarbamoylmethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide) [D1]를 생성하였다. LCMS로 순수한 원하는 생성물임을 확인하였다. 추가 정제작용이 없이 사용하였다. LCMS (method A) : RT = 3.365 min API-ES, Pos, 577.0 (M+H)+
메탄올(1㎖)에 [D1](60mg; 0.1mmol)을 넣은 용액에, 물(7.42㎕; 0.1mmol)에 하이드록실아민(hydroxylamine) 50%WT을 함유한 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 LCMS로 대부분이 원하는 생성물이고 약간의 SM[D1]이 있음을 확인하였다. 또한 물(7.42㎕; 0.1mmol)에 동량의 하이드록실아민(hydroxylamine) 50%WT을 추가 첨가하고, 이 반응물을 40℃에서 10분간 가열했다. LCMS로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매는 진공상태에서 제거하였다. 상기 잔류물은 디클로로메탄(dichloromethane)과 물 간에 분배되었다. 상기 유기상은 "상분리(phase separation)" 컬럼(Biotage)을 통해 건조하였고 진공상태에서 농축하여 백색 발포제(53mg; 0.088mmol; 88.5%))로서의 5-(4-클로로-페닐)-1-(2-클로로-페닐)-4-(N-하이드록시카르밤이미도일 메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드 (5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(N-hydroxycarbamimidoyl methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide) [E1]을 생성하였다. 다른 추가 정제과정이 없이 사용하였다. UPLC/MS (method F): RT=1.10 min; ES+ = 576.4 (M+H)+
무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous tetrahydrofuran)(1㎖)에 [E1](53mg; 0.088mmol)이 들어 있는 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 이에 톨루엔(45.97㎕; 0.088mmol)상의 20%WT 포스겐(phosgene)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 실온에서 15분 동안 더 교반하여 백색의 침전물을 생성시켰다. LCMS로 SM[E1]의 활성 중간생성물(activated intermediate)로의 50% 이내(~50%) 변환을 확인하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 5분간 가열하고, LCMS로 상기 중간생성물이 원하는 생산물로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 2일 동안 방치하여 백색침전물을 생성시켰다. 이 침전물을 여과 후 제거하고 이 여과액을 진공상태에서 농축하였다. 여과액에 대한 LCMS로 대부분이 SM[E1]임을 확인하였다. 이 여과액을 prepLCMS(method E)로 정제하였고 그 결과 백색고체(6mg; 0.0095mmol; 10.8%)인 표제 화합물(title compound)을 생성하였다. 1H NMR (300MHz., DMSO): 1.49 (d, 3H); 3.94 (q, 2H); 5.22 (quint., 1H); 7.25 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.48-7.72 (m, 8H); 8.95 (d, 1H); 12.12 (s, 1H). LCMS (method A) : RT = 3.34 min API-ES, Pos, 602.0 (M+H)+. UPLC/MS (method F): RT=1.41 min; ES+ = 602.0 (M+H)+
일반식[2]인 화합물
Figure pct00030
이때, R5 및 R8 은 수소이다.
Figure pct00031
합성:
Figure pct00032
Scheme 3
일반식[K]의 화합물이 상기 Scheme 3에 기재된 바와 같이 제조되었다.
수산화나트륨(sodium hydroxide)(6당량)을 에탄올 상의 니트릴(nitrile)에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. 냉각 후 백색의 이나트륨염((disodium salt) 침전물을 여과한 후 에탄올로 2회 세척하여 밤새 진공 데시케이터(vacuum dessicator) 내에서 건조하였다. 이후, 상기 고형물을 물에 첨가하고 4N 염산으로 산성화한 다음, 여과하여 진공 데시케이터 내에서 72시간 동안 건조한 결과 이산성(diacid) [G]가 생성되었다. 톨루엔 상의 상기 생성물에 피리딘(pyridine)(0.05 당량) 및 무수 아세트산(acetic anhydride)(1.1 당량)을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘(pyridine)(0.025 당량) 및 무수 아세트산(acetic anhydride)(0.5 당량)을 추가 첨가하고 실온에서 2시간 동안 그리고 이어서 50oC에서 45분간 교반하였다. 이후, 에탄올을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반한 후 진공상태에서 농축하였고 그 잔류물을 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 모노에스테르(monoester)[H]를 생성하였다. 화학식 [H]의 화합물은 적절한 아민(amine) R3NHR4 및 결합제를 사용하는 잘 알려진 방법에 의해 화학식 [I]의 화합물로 변환되었다. 화학식[I]의 화합물을, 환류하는 에탄올 상에서 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate)(2당량)로 처리했다. 이 혼합물을 디클로로메탄(dichloromethane)으로 3회(3x) 추출하였다. 이 유기상은 결합, 건조되었고 진공 상태에서 농축되어 화학식 [J]의 화합물을 생성하였다.
화학식 [J]의 화합물과 테트라퓨란(tetrahydrofuran) 상의 20% 포스겐/톨루엔(phosgene/toluene)(1당량)을 함께 0℃에서 15분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 반응시켜 화학식 [K]의 화합물을 합성하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 그 잔류물은 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출하였다(2x). 이 유기상은 결합, 건조되고 진공상태에서 농축되어 분취(preparative) LCMS 또는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 화학식 [K]를 생성하였다.
화합물 2.01
Scheme 4에 기재된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00033
Scheme 4
화학식 [B1]의 화합물은 상기 Scheme 2에 기재된 대로 제조되었다.
1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-시아노메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-4-cyanomethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) [B1]에 수산화나트륨(19g, 4.8mol), 에탄올(250㎖) 및 물(150㎖)을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. 열원을 제거하고 반응혼합물을 실온이 될 때까지 방치하였다. 생성된 침전물은 수집하여 에탄올로 세척하고 밤새 건조기에서 건조하였다. 나트륨염은 물(400㎖)에 용해하고 검(gum)이 생성되는 것을 피하기 위해 염산(4N)을 강하게 교반하면서 첨가한 후, 상기 침전물을 수집하여 진공오븐에서 건조하였고, 27g(0.7mol, 86%)의 4-카르복시메틸-1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (4-Carboxymethyl-1-(2-chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) [G1]을 얻었다. LCMS(method A): RT=2.1 min; ES+ = 390.9 (M+H)+.
[G1](19g, 49mmol)을 N2-대기(atm.) 하에서 toluene(80㎖)에 용해하고 교반하면서 피리딘(pyridine)(0.39mL, 4.9mmol)을 첨가한 후 무수아세트산(acetic anhydride)(5.05㎖, 53mmol)을 적하식으로 첨가하였다. 이 반응은 실온에서 밤새 교반하며 방치하였다. LCMS에 따라서 반응이 완결되지 않음을 확인하고 이에 따라 3시간 동안 35℃까지 가열하였다. 반응이 여전히 완결되지 않았으므로, 열원을 제거하고 추가로 무수아세트산(acetic anhydrid)(0.5당량) 및 피리딘(pyridine)(0.05 당량)을 추가 첨가하였다. 이 반응혼합물은 밤새 교반하면서 두었다. 에탄올(100㎖)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 상기 용매는 진공상태에서 제거하고 잔류물은 에탄올(75㎖) 및 열수(35㎖)로 재결정화하여 약 20g 정도를 얻었다. 이 결정들이 순수하지 않아서 2회 더 재결정화하여 11.37g(56%)의 1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-에톡시카르보닐메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-4-ethoxycarbonylmethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ) [H1]을 얻었다. UPLC/MS (method F): RT=1.10 min; ES+ = 576.4 (M+H)+. 1H NMR (300MHz., CDCl3) : 1.27 (t, 3H); 3.80 (s, 2H); 4.19 (q, 2H); 7.16 (d, 2H), 7.27-7.47 (m, 8H).
에스테르[H1](12g, 29mmol)을 디클로로메탄(dichloromethane)(120㎖)에 용해하고 0℃까지 냉각시켰다. 이 현탁액에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(5㎖, 57mmol) 및 디메틸포름아미드(dimethylformamide)(0.05㎖)를 첨가하고, 냉각조(cooling bath)를 제거하였다. 이 현탁액이 점점 용해가능해졌고 3시간 후에 고형물질이 다시 보이기 시작했다. LCMS에서 약간의 출발물질(starting material)이 보이므로 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(0.5㎖, 0.2당량)을 약간 더 첨가하였다. 이 부가반응으로 반응이 완결되었고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 약간의 분자체(molecular sieves)를 함유하는 플라스크에 4-(2-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 (4-(2-fluorophenyl)piperidine hydrochloride)(7.4g, 34mmol), DIPEA(6㎖) 및 디클로로메탄(60㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각하고 이에 디클로로메탄(60㎖)에 용해된 상기 산염화물을 적하 깔때기로 첨가했다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 분자체(molecular sieves)를 여과하여 제거했고 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출했다(3x). 상기 결합된 유기 상(combined organic phases)을 NaHCO3(sat.)로 추출하고 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 증발시켜 15g의 미정제 에스테르(crude ester)를 얻었다. 이 미정제 생성물은 짧은 실리카 콜론(short silica colon)(EtOAc/Heptane, 1:4와 이후 1:1)상에서 정제되었고, 생성물을 함유하는 단편들을 모아서 EtOAc(45㎖) 및 헵탄(Heptane)(80㎖)으로 재결정화하여 9.1g의 {1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-1H-피라졸-4-일(yl)}-아세트 산 에틸 에스테르 ({1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-acetic acid ethyl ester) [I1]를 얻었다. 상기 모액(mother liquid)을 진공상태에서 농축하고 EtOAC 및 헵탄(Heptane)으로 재결정화 함으로써 정제하여 1.7g이상의 [I1]를 얻었다. LCMS (method A): RT = 3.6 min. ES+ = 580.1 (M+1)+. 1H NMR (300MHz., CDCl3): 1.28 (t,3H); 1.72-2.04 (m, 4H); 2.91 (t, 1H); 3.21 (tt, 1H); 3.31 (t,1H); 3.72 (AB-q, 2H); 4.18 (q, 2H); 4.78 (d, 1H); 4.91 (d, 1H); 7.00-7.44 (m, 8H).
화합물[I1](105㎎, 0.18mmol)을 에탄올(1.2㎖)에 용해하고 히드라진( hydrazine)(10㎕, 0.18mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 봉한 채 밤새 가열 환류하였다. LCMS가 출발물질을 막 나타냈을 때 제2동량의 히드라진(10㎕, 0.18mmol)을 첨가하고 주말내 환류했다. 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(2x). 결합 된 유기상은 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 증발시켜서 108mg의 미정제 생성물 [J1]을 얻었고, 이는 추가 정제없이 사용되었다. UPLC/MS (method F): RT = 1.27 min. ES+ = 566.4 (M+1)+.
미정제 [J1]을 THF(1㎖)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 포스겐(Phosgene) (톨루엔에서 20%, 20μL)을 첨가하고 0℃에서 15분간 교반한 후 실온에서 1시간 동안 이어서 교반하였다. 미정제 생성물(crude product)을 CH2Cl2/물로 추출하고 결합 된 유기상을 Na2SO4로 건조하였으며, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 약간의 미정제 생성물(25㎎)을 prepLCMS (method E)로 정제하여 백색 고형물질(5.88 mg; 0.0099mmol; 5.5%)인 표제화합물(title compound) [2.01]을 얻었다. UPLC/MS (method F): RT=1.34 min; ES+ = 592.4 (M+H)+. 1H NMR (300MHz., DMSO-d6): 1.52-1.92 (m, 4H); 2.88 (t, 1H); 3.08-3.34 (m, 2H) 물 신호에 의해 분명하지 않음) 3.89 (AB-q, 2H); 4.46 (d, 1H); 4.67 (d, 1H); 7.10-7.15 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.21-7.31 (m, 3H); 7.35 (t, 1H); 7.40-7.53 (m, 4H); 7.58 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 12.07 (br s, 1H).
화합물 2.02
화합물 2.01의 제조를 위해 기재된 것과 동일한 Scheme 4에서 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00034
Scheme 4a
화학식 [I2]의 화합물은 [H1] 및 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민((R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethylamine)을 사용하여 Scheme 4에 기재된 바와 같이 제조되었다.
일반식〔3〕의 화합물
Figure pct00035
이때, R5 및 R8은 수소이다.
Figure pct00036
합성:
Figure pct00037
Scheme 5
일반식 [M]의 화합물이 상기 Scheme 5에 기재된 바와 같이 제조되었다.
잘 알려진 공정에 따라 염기성 매체에서의 화학식 [I] 화합물의 가수분해로 화학식[L]의 화합물을 분리하였다. 화학식[L]의 산은 예를 들어 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino) pyridine)(1.7당량), 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride)(2당량) 및 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(3당량)으로 처리로 반응성 중간생성물로 변환되었고 디클로로메탄(dichloromethane) 상의 적절한 알킬 설폰아미드(alkyl sulphonamide)(2당량)와 반응시키고 SAX 컬럼(Biotage)으로 정제한 후 일반식 [M]의 화합물을 얻었다.
화합물 3.01
Scheme 6에 명시된 과정에 따라서 제조된다:
Figure pct00038
Scheme 6
화학식 [I1]의 화합물이 위의 Scheme 4에 기재된 공정에 따라 제조되었다.
실시예 2.01에 기술한 에스테르{1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-1H-피라졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르 ({1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-acetic acid ethyl ester) [I1](12.3g, 21.2mmol)에 THF(100㎖), 물(100㎖) 및 리튬 하이드록사이드(lithium hydroxide)(9g, 214mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 교반하였다. 유기용매를 진공상태에서 제거하고 그
잔류 수분상(remaining water phase)을 2M HCl으로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다(2x). 상기 결합 유기상(combined organic phases)을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 여과한 후 증발시켜 11.5g의 미정제 생성물을 얻었다. EtOAc 및 헵탄(Heptane)으로 반복하여 재결정화하여 7.8g의 순수 {1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-1H-피라졸-4-일}-아세트산 ({1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-acetic acid) [L1]을 얻었다. LCMS (method A): RT = 3.5 min. ES+ = 552.1 (M+1)+. 300 MHz (CDCl3): 1.80-2.12 (4H, m), 3.02 (1H, dt), 3.20-3.43 (2H, m), 3.60 (2H, q), 5.01 (1H, d), 5.20 (1H, d), 7.01-7.54 (12H, m), and 14.48 (1H, br s).
디클로로메탄(0.5㎖)에 [L1](100mg;0.18mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino) pyridine)(37.6㎎; 0.31mmol), 1-에틸-3 (3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride)(69.4mg; 0.36mmol) 및 메탄설폰아미드(methanesulfonamide)(34.44mg; 0.36mmol)를 넣은 혼합물에 디이소프로필에틸아민(iisopropylethylamine)(90㎖; 0.54mmol)을 첨가했다. 이를 밤새 실온에서 교반 하고, 이에 LCMS로 [L1]의 원하는 생산물로의 완전한 변환을 확인하였다. 이 혼합물을 1N HCl 수용액(aq.)으로 세척하고, 유기상(organic phase)을 건조한 후 진공 상태에서 증발시켜 110mg의 미정제 물질(crude material)을 얻었고 이것을 용리액(eluent)으로서 디클로로메탄을 사용하는 SAX 컬럼에서 정제하여 표제 화합물 [3.01](54mg; 0.085mmol; 47.4%)을 얻었다. LCMS (method A) : RT = 3.39 min API-ES, Pos, 629.0 (M+H)+.
화합물 3.02
화합물 3.01의 제조를 위해 기술된 바와 동일한 Scheme 6a에 기재된 과정으로 제조된다:
Figure pct00039
Scheme 6a
화학식[I2]의 화합물은 [H1] 및 메틸-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 (Methyl-[(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amine)을 사용하여 Scheme 4에 기재된 바와 같이 제조되었다.
일반식〔4〕의 화합물
Figure pct00040
이때, R5 및 R8은 수소이다.
Figure pct00041
합성:
Figure pct00042
Scheme 7
화학식 [N]의 화합물은 알킬설폰아미드(alkylsulfonamide) 대신에 시안아미드(cyanamide)(CN-NH2)를 사용하여 화학식[M]의 화합물 합성을 위해 기술된 바와 동일한 과정에 따라 상기 Scheme 7에서 기재된 대로 제조되었다.
화합물 4.01
Scheme 8에 기재된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00043
Scheme 8
화학식 [L1]의 화합물이 상기 Scheme 6에 기재된 바와 같이 제조되었다.
디클로로메탄(dichloromethane)(0.5㎖)에 [L1](100mg; 0.18mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino) pyridine)(26.54mg; 0.22mmol), 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride)(48.58mg; 0.25mmol) 및 시아나마이드(cyanamide)(15.22mg; 0.36mmol)를 섞은 혼합물에 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(60㎕; 0.36mmol)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 LCMS로 [L1]의 원하는 생산물로의 완전한 변환을 확인하였다. 이 혼합물을 1N의 HCl수용액(aq.)으로 세척하고, 유기상을 진공 내에서 건조 및 증발시켜 110mg의 미정제 물질을 얻었고, 이를 용리액(eluent)으로서 디클로로메탄(dichloromethane)을 사용한 SAX 컬럼으로 정제하여 표제화합물 [4.01](43mg; 0.114mmol; 63.2%)을 얻었다. LCMS (method A) : RT = 3.3 min API-ES, Pos, 576.0 (M+H)+.
화합물 4.02
화합물 4.01의 제조를 위해 기재된 바와 동일한 Scheme 8a에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00044
Scheme 8a
화학식 [L2]의 화합물은 Scheme 6a에서 기재된 바대로 제조되었다.
화합물 4.03
화합물 4.01의 제조를 위해 기재된 바와 동일한 Scheme 8b에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00045
Scheme 8b
화학식 [L3]의 화합물은 Scheme 7에서 기재된 바대로 [I3]으로부터 제조되었다.
화학식 [I3]의 화합물은 [H1] 및 4-(3,5-디플루오로-페녹시)-피페리딘 (4-(3,5-Difluoro-phenoxy)-piperidine)을 사용하여 Scheme 4에 기재된 대로 제조되었다
일반식 [5]의 화합물
Figure pct00046
이때, R5 및 R8은 수소이다.
Figure pct00047
합성:
Figure pct00048
Scheme 9
화학식 [Q]의 화합물은 상기 Scheme 9에 기재된 바대로 제조되었다.
화학식[C]의 화합물은 상기 Scheme 1에 기재된 바대로 제조되었다. 화학식[O]의 화합물은 [C]를 일당량(one eq.)의 LDA로 처리한 후, 무수 THF, -78℃에서 1.5당량의 에틸 브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)로 알킬화(alkylation)함으로써 제조하였다. 알킬화된 화학식[0]의 화합물은 뜨거운(80℃) conc.H2SO4/초산의 혼합물로 잠시(10분) 반응시켜 화학식[P]의 아미드(amides)로 변환하였다.
실온에서 화학식[P]의 아미드를 THF/물의 혼합물에서 LiOH와 반응시켜 화학식 [Q]의 환식 화합물(cyclic compounds)로 완전히 변환시켰다.
화합물 5.01
Scheme 10에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00049
Scheme 10
화학식 [C2]의 화합물은 [B1] 및 메틸-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 에칠]-아민 (Methyl-[(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amine)을 사용하여 Scheme 1에 기재된 대로 제조되었다.
LDA는 헥산(230㎕, 0.57mmol)의 2.5M 부틸리튬(Buthyl lithium)을 아르곤 대기하에서 건조 THF(3㎖)상의 디이소프로필아민(diisopropylamine)(97㎕, 0.69mmol)의 냉각(-20℃)용액에 첨가함으로써 제조하였다. 20분간 교반 후, 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 건조 THF(2㎖)의 [C2](320mg, 0.57mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate)(95.5㎕, 0.86mmol)를 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 14시간에 걸쳐 5℃까지 서서히 데워 반응시켰다. 포화 염화암모늄수용액(sat.aq. NH4Cl)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르(diethyl ether)로 추출하였다. 이 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공상태에서 농축시켜 갈색오일(brown oil)(350mg)을 얻었다. 화학식[O1]의 미정제화합물(crude compound)을 실리카 겔 크로마토그래피(Silica: 12g; Loading: CH2Cl2 solution(5㎖); Elution: Hept./EtOAc isocratic: 1/1); Fraction size: 10ml)로 정제하였더니 옅은 황색 오일(239mg)이 생성되었다. TLC가 단지 하나의 UV활성대만을 나타내었으나 Rt = 1.47 및 1.51min (~40/60)에서 미식별 불순물과 [O1]에 각각 대응하는 UPLC/MS (method F) 2개의 피크를 나타내었다. 화학식 [O1]의 오염된 화합물이 추가 정제작용 없이 사용되었다.
아세트산(0.5㎖)에서의 [O1](239mg, 0.37mmol) 용액(0.5ml)을 60℃까지 가열하였다. 진한 황산(0.3㎖)을 첨가하고 10분 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응혼합물을 서서히 변화시켰다. 이 반응혼합물을 얼음에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 유기상을 MgSO4로 건조한 후 진공상태에서 농축하여 옅은 황색의 오일(100mg)을 얻었다. 화학식 [P1]의 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(Silica: 4g; Loading : CH2Cl2 solution (2㎖); Elution: Hept./EtOAc isocratic: 1/1, 이후 4/1); Fraction size: 3㎖)로 정제하여 화학식 [P1](37mg, 15%)의 화합물을 얻었다. [P1]은 미식별 불순물에 의해 오염되었으나 추가 정제작용 없이 사용되었다.
THF/H2O(1㎖, 1/1) 혼합물에 [P1](37mg, 0.06mmol)을 넣은 슬러리에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(lithium hydroxide monohydrate)(9.39mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이로써 석신이미드(succinimide) [5.01]로 완전히 전환되었음을 LCMS로 확인하였다. 이 반응혼합물을 진공상태에서 농축하여 THF를 제거하였다. 이 수용성 상(aqueous phase)을 1N의 염산수용액(1N aq. HCl)으로 pH = 1-2까지 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 유기상을 상분리 컬럼(phase separation column)(Biotage)을 통해 건조하고 진공 상태에서 농축하여 미정제 화합물 [5.01]을 얻은 후, 이를 분취 LCMS(preparative LCMS)(method E)에 의해 정제하여 백색 고형물질인 순수 [5.01](23mg, 67%)을 얻었다.
일반 화학식[6]의 화합물
Figure pct00050
이때, R5및 R8은 수소이다.
Figure pct00051
합성:
Figure pct00052
Scheme 11
화학식 [I]의 화합물은 상기 Scheme 3에 기재된 바에 따라 제조되었다. 이 에스테르는 에탄올 상의 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(16 당량)에 의해 화학식[R]의 1차 알코올로 환원되었고, 이후 이 알코올은 데스-마틴 시약(Dess- Martin reagent)(2 당량)에 의해 산화되어 화학식[S]의 알데히드를 생성하였다. 이 후 이 알데히드는 에탄올 및 물에 암모늄 카르보네이트(ammonium carbonate)(9당량) 및 시안화칼륨(potassium cyanide)(5당량)을 넣은 용액과 반응하여 히단토인(hydantoin)으로 변환하여 최종 생성물[T]를 얻었다.
화합물 6.01
Scheme 12에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00053
Scheme 12
화학식 [I1]의 화합물은 상기 Scheme 4에 기재된 바대로 제조되었다.
에탄올(12㎖)에 [l1](307mg, 0.53mmol)을 넣은 용액에 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(320mg, 8.5mmol)을 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. UPLC에 의해 반응이 진행되었지만, 2일 후에도 여전히 약간의 출발물질이 남아 있어서 계속 반응물을 교반하면서 두 번에 약간의 에탄올과 수소화붕소나트륨을 더 첨가하였다. 반응이 완결되지 않았고 1주일 동안 교반한 후에 상기 반응혼합물에 물을 첨가하고 NH4Cl 수용액을 첨가하여 급냉하였다. 이 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후(2x30㎖) 염수(20㎖)로 세척하였다. 이 결합된 유기상(combined organic phases)을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켜 310mg의 미정제 생성물 [R1]을 얻었다. 이 미정제 생성물을 크로마토그래피(silica, EtOAc:Heptane, 1:1)로 정제하여 50mg의 [1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-4-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-yl]-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논 ([1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-methanone) [R1] 및 180mg의 [R1] 생성물 그리고 출발물질 [L1] 180mg을 얻었다. UPLC/MS (Method F) : Rt = 1.35 min (M+1)+ =538.1.
[R1](50mg, 0.09mmol)을 질소 하에 건조플라스크 안에 넣고 건조 디클로로메탄(dry dichloromethane)(1㎖)으로 용해하고 이에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(79mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 생성물의 피크가 UPLCMS 상에 나타났지만, 약간의 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagents)을 더 첨가했음에도 불구하고 반응은 완결되지 않았다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하고, 1:1 10% Na2S2O3 : sat. NaHCO3 (10㎖)로 세척하고 이어서 물과 염수로 세척하였다. 이 유기상(organic phase)을 상분리 컬럼(Biotage)을 통해 건조하고 진공상태에서 농축하여 미정제의 {1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-1H-피라졸-4-일}-아세트알데하이드 ({1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-acetaldehyde) [S1]를 얻었다. UPLC/MS (Method F): Rt = 1.44 min (M+1)+ =536.0. 이 미정제물질은 다음 단계에 바로 사용되었다.
중간생성된 [S1], 암모늄 카르보네이트(ammonium carbonate)(80mg, 0.84mmol) 및 시안화칼륨(potassium cyanide)(30mg, 0.46mmol)을 에탄올(1㎖)과 물(1㎖)에서 혼합했다. 플라스크를 봉하고 75℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응혼합물을 물에 붓고 1M HCl로 pH = 5로 조정한 후 EtOAc로 추출하였다(2x10㎖). 이 결합한 유기상(combined organic phases)을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발시켜 169mg의 미정제 히단토인(crude hydantoin)을 얻었다. 30mg의 이 미정제 생성물을 분취(preparative) LCMS(method E)로 정제하여 정제된 5-{1-(2-클로로-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르보닐]-1H-피라졸-4-일메틸}-이미다졸리딘-2,4-디온 (5-{1-(2-Chloro-phenyl)-5-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-imidazolidine-2,4-dione) [6.01]을 얻었다. UPLC/MS (Method F) : Rt = 1.26 min (M+1)+ = 606.0
화합물 6.02
화합물 6.01의 제조를 위해 기재된 바와 동일한 Scheme 12에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00054
Scheme 12a
화학식 [I2]의 화합물은 Scheme 4a에 기재된 바대로 제조되었다.
일반 화학식[7]의 화합물
Figure pct00055
이때, R5 및 R8는 수소이다.
Figure pct00056
합성:
Figure pct00057
Scheme 13
화학식 [Z]의 화합물은 Scheme 13에 명시된 과정에 따라 제조되었다. 치환 페닐 히드라진(substituted phenyl hydrazine)을 에탄올 상에 예를 들어 탄산칼륨(potassium carbonate)(2당량) 등의 염기 존재하에 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트(diethylacetylene dicarboxylate)와 반응시키고 가열하여 환류시킴으로써 피라졸(pyrazole) [U]를 생성하였다. 환류시 피라졸 [U]을 N,N-디메틸 포름아미드(N,N-dimethyl formamide)(1.2당량) 및 인 옥시염화물(phosphorous oxychloride)(12당량)과 반응시켜 화학식[V]의 화합물을 생성하였다. 이 에스테르 기능부분(ester functionality)이 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 가수분해되었고 그 결과의 카르복실산(carboxylic acid) [W]이 [X]를 생성하는 아민(amine)과 비-친핵성 염기(non-nucleophilic base)를 첨가하기 전에 먼저 옥사릴 클로라이드(oxalyl chloride)와 산 염화물(acid chloride)을 생성함으로써 아미드 결합(amide coupling) 대상으로 되었다. 이후, 팔라듐 테트라키스(palladium tetrakis)의 소정 촉매량(catalytic amount) 및 치환 브론산(substituted boronic acid)을 사용하여 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 발생시켜 중간생성물 [Y]를 생성하였다. 에탄올/물 상의 암모늄 카르보네이트(ammonium carbonate)(6당량) 및 탄산칼륨(potassium carbonate)(3당량)과 환류시킴으로써 상기 알데하이드(aldehyde)를 히단토인(hydantoin)으로 변환시켜 최종생성물 [Z]를 합성하였다.
화합물 7.01
Scheme 14에 명시된 과정에 따라 제조된다:
Figure pct00058
Scheme 14
플라스크에 2-플루오로페닐히드라진 하이드로클로라이드 (2-fluorophenylhydrazine hydrochloride)(12.2g,75mmol), 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트 (diethylacetylene dicarboxylate)(12.8g,75mmol), 탄산칼륨(potassium carbonate)(20.7g, 150mmol) 및 에탄올(200㎖)을 넣고, 그 결과물 슬러리를 5시간 동안 환류하면서 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(400㎖)로 희석한 후 2M 염산으로 조심스럽게 산성화시켰다. 이 반응물을 2시간 동안 교반한 후 이 결과 부유고형물질(suspended solid)을 여과하여 수거하고, 물로 세척(3x50㎖) 및 진공상태에서 건조하여 11.4g의 5-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5-Chloro-1-(2-fluoro-phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester) [U1]를 얻었다. 1H NMR (300MHz., DMSO) : d 1.29 (3H,t), 4.25 (2H,q), 5.92 (1H,s), 7.34-7.60 84H,m), 11.90 (1H,s,br). LCMS (Method A) : RT = 1.75 min, (M+H)+= 251.
POCl3(55㎖)에 [U1](12.4g, 50mmol)을 넣고 교반한 용액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(4.6㎖, 59mmol)을 적하 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하여 LCMS가 완전한 변환이 일어났음을 나타내었다. 이 반응혼합물을 실온까지 냉각하였고 그 결과시럽을 얼음/물(약 1ℓ)에 적하 첨가하였다. 이 반응혼합물을 2시간 동안 교반하여 자유 유동 현탁액(free-flowing suspension)을 얻었다. 이 결과 고형물을 여과하여 수거하여 물로 세척하고 진공상태에서 건조하여 5-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5-Chloro-1-(2-fluoro-phenyl)-4-formyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester) [V1](15.01g, 102%)을 얻었다. 1H NMR (300MHz., CDCl3) : δ 1.44 (3H,t), 4.50 (2H,q), 7.28-7.38 (2H,m), 7.50 (1H,t), 7.55-7.63 (1H,m), 10.55 (1H,s). LCMS (Method A) : RT = 2.43 min (M+H)+ 297.
2M 수산화나트륨 용액(50㎖)을 THF(250㎖)에 용해된 [V1]의 교반용액에 첨가하였다. 메탄올(30㎖)을 첨가하여 균질용액을 생성하였다. 2시간 후, LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이 혼합물을 물(250㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하였다. 유기상을 1M 수산화나트륨 용액(100㎖)으로 추출하였다. 결합된 수용성 추출물을 4M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x250㎖). 이 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공상태에서 제거하여 10.15g의 5-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실산 (5-Chloro-1-(2-fluoro-phenyl)-4-formyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid) [W1]을 얻었다. 1H NMR (300MHz., DMSO) : δ 7.49 (1H,t), 7.61 (1H,t), 7.71-7.79 (2H,m), 10.36 (1H,s). LCMS (Method A) : RT = 1.73min, (M+H)+ 269/271.
디클로로메탄(3㎖)에 몇 방울의 DMF를 넣고 [W1](300mg, 1.1mmol)을 넣어 교반한 용액에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(0.19㎖, 2.2mmol)를 첨가하고 2.5시간이 지난 후 진공상태에서 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고 이에 (R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 ((R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethylamine) (250mg,1.3mmol) 및 트리에틸아민 (triethylamine)(0.5㎖)을 넣어 교반한 용액에 적하하여 첨가하였다. 이 반응혼합물을 밤새 교반하고 NH4Cl 수용액(10㎖) 및 디클로로메탄(dichloromethane)(10㎖)을 첨가하였다. 그 유기층(organic layer)은 상이 분리되고 증발로 540mg의 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물은 크로마토그래피(prepacked silica colon, 10 g, EtOAc:Heptane, 1:3)에 의해 정제되어 250mg의 5-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-4-포르밀-1H-피라졸-3-카르복실산 [(R)-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드 (5-Chloro-1-(2-fluoro-phenyl)-4-formyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide) [Y1]을 얻었다. 1H-NMR (DMSO): δ 1.51 (3H, d), 5.25 (1H, q), 7.45-7.84 (8H, m), 9.35 (1H, d), 10.35 (1H,s) ppm. UPLCMS (Method F) RT= 1.32, (M+1)+=440.0
[Y1](50mg,0.11mmol), 4-클로로페닐보론산(4-chlorophenylboronic acid)(23 mg, 0.15mmol), Pd(PPh3)4(10mg), 2M의 탄산나트륨용액(0.1㎖), 에탄올(0.23㎖) 및 DME(0.6㎖)을 혼합하고 플라스크는 아르곤으로 씻어내었다. 이 반응물을 m.v.에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 이 반응물에 1M NaOH 수용액(aq.)(10㎖)을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(2x10㎖). 이 결합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과한 후, 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제생성물 [Y1]을 얻었다. 이 생성물을 크로마토그래피(silica, EtOAc: Heptane, 4:1 to 1:1)에 의해 정제하여 34mg의 완전히는 순수하지않은 물질을 얻었고 이는 추가 정제 없이 사용되었다. UPLC/MS (Method F) : Rt = 1.42 min, (M+1)+= 516.0.
[Y1](34mg, 0.07mmol), 탄산암모늄(ammonium carbonate)(57mg, 0.6mmol) 및 시안화칼륨(potassium cyanide)(21mg, 0.33mmol)을 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖)에 혼합한 후, 밤새 가열 환류하였다. 이 반응혼합물을 물(10㎖)에 붓고 1M HCl로 pH=5로 조정한 후 EtOAc로 추출하였다(2x10㎖). 그 유기상이 결합되었고 이는 MgSO4로 건조되고 여과 및 증발되어 34.6mg의 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제물질을 분취(preperative) LCMS(Method E)로 정제하여 2.79mg의 순수한 [7.01]을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 1.50 (3H, d), 5.23 (1H, q), 5.29 (1H, d), 7.20-7.39 (4H, m), 7.43-7.58 (3H, m), 7.60-7.74 (5H, m), 8.03 (1H, d), 8.95 (1H, d), 10.49 (1H, s). UPLCMS (Method F) RT= 1.21, (M+1)+= 586.0.
생물학적 데이터:
화합물들은 하술한 기능성 카나비노이드 수용체-1 분석시험(functional Cannabinoid Receptor-1 assay)에서 검사되었고, CB1 수용체 작용제(CB1 receptor agonist)에 길항하는 것에 대한 이들의 IC50값이 평가되었다. 이 화합물들은 세 부류로 분류된다:
A: 0.5μM 미만의 IC50값
B: 0.5μM~5μM의 IC50값
C: 5μM보다 큰 IC50값
표 1, 2, 3 및 4는 상기와 같이 합성된 본 발명의 화합물에 관한 결과를 나타낸다.
표 1- 일반화학식[1]의 화합물들
Figure pct00059
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
Figure pct00060
표 2- 일반화학식[2]의 화합물들
Figure pct00061
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
Figure pct00062
표 3- 일반화학식[3]의 화합물들
Figure pct00063
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
표 4- 일반화학식[4]의 화합물들
Figure pct00065
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
Figure pct00066
표 5- 일반화학식[5]의 화합물들
Figure pct00067
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
Figure pct00068
표 6- 일반화학식[6]의 화합물들
Figure pct00069
이때, R 5 및 R 8 은 수소이다.
Figure pct00070
생물학적 평가
형질감염( transfection ) 및 세포배양( cell culture ) - 인간 CB1(카나비노이드 수용체-1(Cannabinoid Receptor-1))수용체(GenBank accession number NM_016083)를 부호화(encoding)하는 cDNA가 인간지방조직 cDNA 라이브러리(human adipose tissue cDNA library)로부터 복제되고 진핵세포 발현벡터(eukaryotic expression vector) pcDNA3.1(Invitrogen)에 복제되었다.
지시사항에 따라 리포펙타민(lipofectamine)을 사용하여 CHO-K1 세포에서 인간 CB1 수용체의 코딩서열을 함유하는 플라스미드(plasmid)를 형질감염시킴으로써 재조합 인간 CB1수용체(recombinant human CB1 receptors)를 안정하게 발현하는 중국햄스터 난소세포(Chinese Hamster Ovary cells)(CHO-K1)들을 생성하였다. 저항성 클론(resistant clones)이 600㎍/㎖ G418(Life technology)의 존재하에 선택되었다. 안정적으로 형질감염된 CHO-K1 세포들이 10% 태아송아지혈청(fetal calf serum)(Invitrogen), 100U/㎖ 페니실린(penicillin), 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin)(Life Technology) 및 600㎍/㎖ G418로 보충된 햄(Ham)의 F-12 배지(Invitrogen)에서 배양되었다.
카나비노이드 수용체-1( Cannabinoid Receptor -1) 기능성 분석
본 발명화합물들의 상기 실시예들의 기능적 활성(functional activities)이 인간 CB1 수용체("형질감염 및 세포배양"에서 기술)를 발현하는 CHO-K1 세포들로부터 준비된 세포막(membranes)에 결합하는 CP55940-induced [35S]GTPyS를 저해하는 능력을 측정함으로써 체외에서 평가되었다. CP55940는 잘 알려진 비선택적 CB1 및 CB2 수용체 작용제이다(예를 들어, Felder et al., 1995, Molecular Pharmacology, (48) 443-50).
세포막(membranes)은 표준공정으로 만들어졌다. 즉, 10mM EDTA을 사용하여 세포들을 얻어 원심분리로 수거하였다. 펠릿세포들(Pelleted cells)을 Ultra Turrax Homogenizer로 얼음처럼 찬 20mM Hepes(pH 7.4), 10mM EDTA 및 프로테아제 저해제(protease inhibitors)(Complete protease inhibitor cocktail tablet, Roche)에서 균질화하였다. 이 균질현탁액(homogenate)을 14 000rpm에서 45분간 4℃에서 원심분리하였다. 이 결과 펠릿(pellet)을 다만 0.1mM EDTA를 포함하고 나머지는 동일한 완충액(buffer)에서 재현탁하고 14 000rpm에서 45간 4℃에서 재 원심분리하였다. 이 결과 펠릿(세포막들)을 20mM Hepes(pH 7.4), 0.1mM EDTA, 2mM MgCl2 및 프로테아제 저해제에서 재현탁하고, 단백질 농도는 지시사항에 따라 Micro BCA 단백질 분석 시약 키트(Micro BCA Protein Assay Reagent Kit)(Pierce Biotechnology)에 의해 측정되었다. 96-웰(well) 마이크로티터 플레이트(microtiter plates)에서 실온 1시간 동안 3nM의 CP55940 및 다양한 농도의 시험화합물 존재하에 1nM [35S]GTPyS(Perkin Elmer - NEG 030H)와 함께 인간 CB1수용체를 발현하는 CHO-K1 세포로 만들어진 5㎍/웰 세포막(well membranes)을 배양함으로써 [35S]GTPyS SPA(Scintillation Proximity Assay) 결합분석이 수행되었다. 이후, 0.4mg/웰(well) SPA 비드(beads)(PVT-WGA; RPNQ0001 Amersham Pharmacia Biotech)를 첨가하고 회전식 진탕기(orbital shaker)에서 30분간 더 배양을 계속하였다. 분석 완충용액(assay buffer)은 50mM HEPES(pH 7.5), 50mM NaCl, 2.5mM MgCl2, 0.1% BSA, 1μM GDP 및 100㎍/㎖의 사포닌(Saponin)을 함유하였다. 마이크로티터 플레이트를 1500rpm에서 5분간 원심분리하고 Topcounter(PerkinElmer Life Sciences)를 사용하여 방사능성(radioactivity)을 즉시 측정하였다. 데이타를 분석하고 Prism software(GraphPad Software, San Diego)를 이용하여 비선형 회귀분석(non-linear regression analysis)에 의해 IC50값(values)을 측정하였다.

Claims (20)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물.
    Figure pct00071

    이때,
    X는 일 결합(a bond), 또는 -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, -C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11)-O-* 및 -CH2-O-C(R10)(R11)-*로부터 선택된 2가 기(divalent radical)이고, 상기 *로 표시된 결합은 피라졸환(pyrazole ring)에 부착되고;
    Z는 하기 화학식(1)-(26)으로 이루어진 군에서 선택된 기이며;
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    이때, R은 C1-C6 알킬(alkyl);, R5에 의해 임의로 고리-치환된 페닐(phenyl) 또는 벤질(benzyl);, 또는 3∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 비방향족 탄소환식 환(monocyclic non-aromatic carbocyclic ring)이고;
    R 3는 수소, (C1-C3)알킬(alkyl) 또는 (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl)이고;
    R 4 는 화학식 -(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2의 기이며, 이때;
    p, r 및 s 중에서 적어도 하나가 1이라고 하면, p, r 및 s는 각각 0 또는 1이고;
    Alk 1 은 (a) R10 및/또는 R11에 의해, 또는 하나 혹은 두 개의 임의 치환기에 의해 하나의 탄소에 임의로 치환되거나, 및/또는 (b) -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR9- 링크(link)를 임의로 포함하는, 2가 (C1-C4)알킬렌기(alkylene radical)이고;
    L은 어떤 배향(orientation)에서든지 화학식 -(Alk2)n-(W)m-의 2가 기이며, 이때;
    n 및 m은 각각 0 또는 1이고;
    Alk 2 는 -C(R10)(R11)-이고;
    W 및/또는 Alk2가 헤테로원자(heteroatom)에 결합될 때 W는 -O-, -NR9- 또는 -SO-가 아니라고 한다면, W는 -CO-, -SO2-, -O-, -NR9- 또는 -SO-이고;
    Q 1 은 3∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 탄소환식 환(monocyclic carbocyclic ring), 7∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system), 4∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 복소환식 환(monocyclic heterocyclic ring) 또는 8∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring systems)이고, 이때 이들 환 또는 환계는 모두 임의 치환된 것이고;
    Q 2 는 (a) -(L)s-Q2에서 s가 0 또는 1인 경우, 3∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 탄소환식 환(monocyclic carbocyclic ring), 7∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system), 4∼6개의 고리원자를 갖는 단환성 복소환식 환(monocyclic heterocyclic ring) 또는 8∼10개의 고리원자를 갖는 이환성 탄소환식 환계(bicyclic carbocyclic ring system)이고, 이때 이들 환 또는 환계는 모두 임의 치환된 것이고; 또는 (b) -(L)s-Q2에서 s가 0일 경우에만 수소이고;
    또는 R 3 및 R 4 는 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4∼7개의 고리원자를 갖는 환식 아미노 환(cyclic amino ring)을 형성하고, 이 환은 화학식 -(L)s-Q2(이때 s, L 및 Q2는 상기 정의된 바와 같다)의 기에 의해, 또는 하이드록시(hydroxy), 메톡시(methoxy), -NH2-, 또는 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬아미노(alkylamino)로부터 선택된 임의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R 5 , R 6 , R 7 및 R 8 는 수소 -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)알킬(alkyl), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl), 시클로프로필(cyclopropyl) 및 -OR9로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R 9 은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl), (C1-C3)플루오로알킬(fluoroalkyl) 또는 (C3-C6)시클로알킬(cycloalkyl)이고;
    R 10 은 수소, (C1-C3)알킬(alkyl), 하이드록실(hydroxyl) 또는 NH2이고, R 11 은 수소 또는 (C1-C3)알킬(alkyl)이거나; 또는 R 10 및 R 11 은 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐서 (C3-C5)시클로알킬환(cycloalkyl ring)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    -X-가 -CH2-, -CH2O-* 또는 -CH2OCH2-*이고, *로 표시된 결합은 피라졸환(pyrazole ring)에 부착되는 화합물.
  3. 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6 , R7 및 R8은 수소, -F 및 -Cl로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소이고, R4기에서 p 및 s는 0이고 r은 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3는 수소이고, R4기에서 p 및 r은 1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R4에서 Alk1은 -CH2-인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4에서 Q1은 임의로 치환된 2가 페닐기(phenyl radical)인 화합물.
  8. 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4에서 Q2는 수소 또는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제4항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1 또는 2개의 임의의 환 치환기가 환 Q1 및/또는 환 Q2에 존재하고, 상기 환 치환기는 -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH3, 시클로프로필(cyclopropyl) 및 -OCH3로부터 선택되는 화합물.
  10. 제4항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    환 Q1 및 환 Q2 중의 하나 또는 둘 다 치환되지 않은 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식(I)에서의 -C(=O)NR3R4기가 (A)~(R) 및 (X1)~(X12)로 구성된 군으로 부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    이때,
    R10 및 R11은 청구항 1에서 정의된 바와 같고;
    R12는 수소, -CH3, -OH, -CN 및 -COOH로부터 선택되고;
    R13은 수소, -F, -CF3, -OCF3, -Br. -Cl, -OCH3, -CH3 및 -CN으로부터 선택되고;
    R14는 수소, -F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, -CN 및 -OH으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R15 및 R16이 이들이 부착된 질소와 합쳐서 4~7개의 고리원자를 갖는 환형 아미노 환(cyclic amino ring)을 생성하고;
    R17은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(=O)-, (C1-C6)알킬SO2-, 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)- 및 -C(=O)OCH3로부터 선택되고;
    R18은 수소, -F 및 -CN으로부터 선택되고;
    R19는 수소, F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3 및 -CN으로부터 선택되며;
    R20은 수소, F, -CF3, -OCF3, -Br, -Cl, -OCH3, -CH3, -CN 및 -OH로부터 선택된다.
  12. 하나 이상의 약학적으로 용인가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipients)와 함께 전항들 중의 어느 한 항에 의한 상기 화합물을 포함하는 약학조성물.
  13. CB1 수용체 신호활성(CB1 receptor signalling activity)에 의해 조절되는 질환 또는 증상의 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 의한 상기 화합물의 사용.
  14. 제13항에 있어서,
    비만, 과체중의 치료, 비만 및 과체중과 직접 또는 간접으로 연관된 질환 및 증상의 치료를 위한 사용.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비만 및 과체중과 직접 또는 간접으로 연관된 질환은 대사증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 심장혈관질환(cardiovascular disease), 대사성기능장애(metabolic dysfunction), 대사성 질환(metabolic disease), 대사성 장애(metabolic disorder) 또는 간질환(liver disease)인 사용.
  16. 제13항에 있어서,
    섭식장애(eating disorder), 중독증(addictive disorder), 정신장애(mental disorder), 신경계장애(neurological disorders), 성기능장애(sexual dysfunction), 생식장애(reproductive dysfunction), 간질환(liver disease) 또는 섬유증관련질환(fibrosis-related disease)의 치료를 위한 사용.
  17. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 의한 상기 화합물의 유효량을 상기 질환이나 증상을 겪는 대상에게 투약하는 것을 포함하고, CB1 수용체 신호활성(CB1 receptor signalling activity)에 의해 조절되는 질환이나 증상의 치료를 위한 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 의한 화합물의 유효량을 상기 질환 또는 증상을 겪는 대상에게 투약하는 것을 포함하고, 비만, 과체중의 치료, 비만 및 과체중과 직접 또는 간접으로 연관된 질환 및 증상의 치료를 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 비만 및 과체중에 직접 또는 간접으로 연관된 질환은 대사 증후군(metabolic syndrome), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 심장혈관질환(cardiovascular disease), 대사성 기능장애(metabolic dysfunction), 대사성 질환(metabolic disease), 대사성 장애(metabolic disorder) 또는 간질환(liver disease)인 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    섭식장애(eating disorder), 중독증(addictive disorder), 정신장애(mental disorder), 신경계 장애(neurological disorders), 성기능 장애(sexual dysfunction), 생식 장애(reproductive dysfunction), 간 질환(liver disease) 또는 섬유증관련 질환(fibrosis-related disease)의 치료를 위한 방법.
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