KR20100082345A - 퀴나졸린디온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

퀴나졸린디온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기, 수화물 또는 용매화물 형태 또는 이들의 혼합물인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

퀴나졸린디온 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도{QUINAZOLINEDIONE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명의 대상은 퀴나졸린디온 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제인 퀴나졸린디온 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체 중 일부는 또한 포스포디에스테라제 8 (PDE8)을 억제한다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 cAMP (시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트) 및 cGMP (시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트) 2차 메신저를 가수분해하여 불활성 5'-모노포스페이트 뉴클레오티드를 제공하는 것을 담당하는 세포내 효소이다. cAMP 및 cGMP는 세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 하며, 수많은 생리학적 과정과 관련이 있다.
포스포디에스테라제의 억제는 cAMP 및 cGMP의 세포내 농도의 증가로 반영되어, 다양한 기능적 반응과 관련있는 인산화 경로를 특이적으로 활성화시킨다. 포스포디에스테라제의 선택적인 억제제를 이용한 cAMP 또는 cGMP의 세포내 농도의 증가는 다양한 질환의 치료에서 유망한 접근법인 것으로 보인다 (문헌 [Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006) 58, 488-520]). 따라서, 포스포디에스테라제의 억제제는 치료제로서 및 약리학적 도구로서 흥미로운 것이다.
지금까지, 11 가지 부류의 포스포디에스테라제가 확인되었다. 이들은 그들의 1차 구조, 그들의 기질 특이성, 및 PDE에 대해 특이적인 다양한 이펙터 및 억제제에 대한 그들의 민감성으로 구별된다. 각각의 부류는 스플라이싱 변이체 형태로 다양한 조직에서 발현되는 하나 이상의 유전자로 이루어진다 (문헌 [Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006) 58, 488-520]; [Lugnier, Pharmacol. Therapeut., (2006) 109, 366-398]).
PDE4, PDE7 및 PDE8은 cAMP를 특이적으로 가수분해하고, PDE5, PDE6 및 PDE9는 cGMP를 특이적으로 가수분해한다.
PDE7 부류는 2개의 구별되는 유전자로부터 유래된 이소형 PDE7A 및 PDE7B로 제시된다.
인간 PDE7A (문헌 [Michaeli et al., J. Biol. Chem., (1993) 268, 12925-12932]; [Han et al., J. Biol. Chem., (1997) 272, 16152-16157]; [Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 276, 1271-1277]) 및 인간 PDE7B (문헌 [Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000), 271, 575-583]; [Gardner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 272, 186-192])는 각각 0.1 내지 0.2 μM 및 0.13 내지 0.2 μM의 미카엘리스(Michaelis) 상수 (Km)로 cAMP를 선택적으로 가수분해한다. PDE7B의 촉매 부분은 PDE7A와 대략 67％ 상동성을 나타낸다.
PDE7A에 대해 세 가지 스플라이싱 변이체가 공지되어 있다. PDE7A1 및 PDE7A3은 주로 면역계 및 폐의 세포에서 발현되는 반면, PDE7A2는 무엇보다도 골격, 심장 및 신장의 근육에서 발현된다. PDE7B에 대한 세 가지 변이체 또한 최근에 확인되었다 (문헌 [Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31, 207-229]).
PDE7A 및 PDE7B에 대한 조직 분포 프로파일은 매우 상이하며, 이는 이들 두 이소형이 생리학적 관점에서 구별되는 기능을 가짐을 시사한다. PDE7A는 조혈 세포, 폐, 태반, 라이디히(Leydig) 세포, 비장, 신장의 수집관, 및 부신에서 엄청나게 발현되고, PDE7B의 강력한 발현은 췌장, 심장, 갑상선 및 골격근에서 검출된다 (문헌 [Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31, 207-229]). 그러나, PDE7A 및 PDE7B의 메신저 RNA (mRNA)의 동시 발현이 일부 조직에서 관찰된다. 이는 조골세포 (문헌 [Ahlstrom et al., Cell Mol. Biol. Lett., (2005) 10, 305-319]) 및 뇌의 일부 영역: 피질의 몇몇 영역, 치상회, 후각계의 대부분의 요소, 선조체, 수많은 시상핵, 및 해마의 피라미드 세포 (문헌 [Miro et al., Synapse, (2001) 40, 201-214]; [Reyes-Irisarri et al., Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185])의 경우이다. 대조적으로, 뇌의 일부 영역에서는 두 이소형 중 한 가지만이 발현된다. 따라서, 뇌간의 여러 핵에서는 PDE7A의 mRNA만이 존재한다. 마찬가지로, 중격의지핵 및 미주신경의 배측핵에서는 PDE7B의 mRNA만이 고농도로 존재하는 반면, PDE7A의 mRNA는 거기서 검출되지 않는다 (문헌 [Miro et al., Synapse, (2001) 40, 201-214]; [Reyes-Irisarri et al., Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185]).
단백질 PDE7A1은 혈액 T 림프구, 기관지 상피 세포주, 폐 섬유모세포 및 호산구에서 잘 발현된다 (문헌 [Smith et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., (2003) 284: L279-L289). 몇몇 보고는, PDE7A가 T 림프구의 활성화에서 역할을 할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Li et al., Science, (1999) 283, 848-851]; [Glavas et al., PNAS, (2001) 98, 6319-6324]; [Nakata et al., Clin. Exp. Immunol., (2002), 128, 460-466]; [Smith et al., Mol. Pharmacol., (2004) 66, 1679-1689]). 단백질 PDE7A1은 또한 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 발병에 중추적인 역할을 하는 세포, 예컨대 T 림프구 (CD4+ 및 CD8+), 단핵세포, 호중구, 폐포 대식세포, 또는 기도 및 폐 혈관의 평활근 세포에서 발현된다 (문헌 [Smith et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., (2003) 284: L279-L289). 염증전 세포 및 면역계 세포에서 PDE7A의 편재화, 및 T 림프구 활성화에서 그의 잠재적인 역할은, PDE7의 선택적인 억제제가 T 림프구와 관련된 질환 및 폐관의 질환 분야에서 사용될 수 있음을 시사한다.
단백질 PDE7A는 또한 B 림프구에, 그리고 만성 림프구성 백혈병으로 고통받는 환자로부터 유래된 WSU-CLL B 림프구 세포주에 존재한다. PDE7의 특이적 억제제인 IC242로 WSU-CLL 세포를 처리하면 PDE7A의 발현이 증가된다 (문헌 [Lee et al., Cell Signal, (2002) 14, 277-284]). 게다가, 단백질 PDE7B의 발현이 정상 대상체의 혈액으로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 보다 만성 림프구성 백혈병으로 고통받는 환자의 PBMC (CLL-PBMC)에서 대략 5 내지 90 배 더 높다는 것이 확인되었다 (WO 2007/067946). PDE7의 선택적인 억제제인 BRL-50481은 투여량 의존적인 방식으로 CLL-PBMC의 아팝토시스를 유도하지만, 정상 대상체의 PBMC에 대해서는 효과가 없다. 이러한 관찰은, PDE7의 선택적인 억제제가 이러한 유형의 백혈병의 치료에서 유효할 수 있음을 시사한다.
PDE4의 선택적인 억제제는 래트 및 마우스에서 골 미네랄 밀도를 증가시키고, 그의 효과는 파골세포 활성의 감소 및 조골세포 활성의 증가와 관련있는 것으로 보인다 (문헌 [Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol., (1997) 54, 613-617]; [Waki et al., Jpn. J. Pharmacol., (1999) 79, 477-483]; [Kinoshita et al., Bone, (2000) 27, 811-817]). PDE7 활성은 조골세포에서 검출되었다 (문헌 [Ahlstrom et al., Cell Mol. Biol. Lett., (2005) 10, 305-319]). cAMP의 세포내 농도의 증가에 의해, PDE4 억제제와 마찬가지로 PDE7 억제제가 골감소증 및 골다공증의 치료에 유효한 것으로 증명될 수 있다.
게다가, 최근의 연구 (WO2006/092691, WO2006/092692)에서는, 래트의 신경병성 동통의 모델에서 PDE7의 다양한 억제제의 약리학적 활성이 보고되었으며, 이는 다양한 유형의 동통, 보다 특히 신경병성 동통의 치료에서의 용도를 시사한다.
본 발명의 대상은 특히 PDE7의 강력한 억제제인 퀴나졸린디온 유도체, 또는 상기 유도체에 따른 PDE7 및 PDE8의 억제제, 그의 제법, 및 그의 치료학적 용도이다.
본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
- A는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
- R1은 하기 기를 나타내고:
ㆍ 수소 원자,
ㆍ -C(O)R (여기서, R은 수소 원자, (C1-C6) 알콕시기, 아릴기, (C3-C6) 시클로알킬기 또는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고, 상기 알킬은
· 하나 이상의 히드록실기(들),
· 벤질옥시기,
· 아릴에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기, 또는
· (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 임의로 치환됨),
ㆍ 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기;
- R2는 하기 기를 나타내고:
ㆍ 수소 원자,
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 시아노기,
ㆍ 니트로기,
ㆍ -NH2 또는 -NHC(O)Rb 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
ㆍ -ORa 기 (여기서, Ra는
· 수소 원자,
· 하나 이상의 할로겐 원자(들), 하나 이상의 히드록실기(들), 아릴기 및/또는 하나 이상의 시아노기(들)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
· (C2-C6) 알키닐기,
· 아릴기를 나타냄);
- R3은 하기 기를 나타내거나:
ㆍ 수소 원자,
ㆍ 할로겐 원자,
ㆍ 히드록실기,
ㆍ 시아노기,
ㆍ -SCF3 기,
ㆍ 니트로기,
ㆍ 옥소기,
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된, -S(O)0-2-알킬기, -S(O)0-2-헤테로시클로알킬기, -O-SO2-아릴기;
ㆍ 각각 말단 알킬 상에서 임의로 치환된, -알킬아미노알킬 또는 -시클로알킬아미노알킬기,
ㆍ 임의로 치환된 술폰아미드기,
ㆍ 아릴기 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이며, 또한 (C1-C6) 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C6) 알콕시기에 의해 임의로 치환됨),
ㆍ (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기,
ㆍ 하기 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기:
- 하나 이상의 할로겐 원자(들),
- 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 하나 이상의 히드록실기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴기,
- 헤테로아릴기,
- 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기 자체에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 히드록실기(들), 또는
- CO(O)Ra 기 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기,
ㆍ -C(O)NRbRc 기,
ㆍ -C(O)ORc 기 또는 -O-C(O)ORc 기,
ㆍ 하기 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기:
- 아미노알킬기,
- 아미노시클로알킬기,
- 시클로알킬기,
- 헤테로시클로알킬기,
- 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기,
- 하나 이상의 히드록실기(들),
- 하나 이상의 할로겐 원자(들),
- (C1-C6) 알콕시기,
- -C(O)ORc 기,
- -C(O)NRbRc 기,
- 옥소기, 및/또는
- 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들), 시아노기, (C1-C6) 알콕시기, -O-할로알킬기 및/또는 할로알킬기에 의해 임의로 치환된 아릴기,
ㆍ 각각 하기 기에 의해 임의로 치환된, -O-시클로알킬기, -O-아릴기 또는 -O-헤테로시클로알킬기:
- 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 아릴기,
- 옥소기,
- 하나 이상의 할로겐 원자(들), 및/또는
- 그 자체가 아릴기 및/또는 옥소기에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬기,
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐 원자(들), 시아노기, 니트로기, 하나 이상의 히드록실기(들) 또는 (C1-C6) 알콕시기에 의해 임의로 치환된, -NH-CO-NH-아릴기, -NH-CO-NH-헤테로아릴기 또는 -NH-CO-NH-(C1-C6) 알킬기,
ㆍ (C1-C6) 알킬기가 하나 이상의 옥소기(들), 및/또는 하나 이상의 할로겐 원자(들) 및/또는 SO2 기에 의해 임의로 치환된 하나 이상의 아릴기(들)에 의해 치환될 수 있는 -N-(C1-C6) 알킬기,
ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된, -NH-CO-아릴기 또는 -NH-CO-헤테로아릴기; 또는
R3은 A와 함께 아릴기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 폴리시클릭 헤테로아릴기를 형성하고;
- R4는 수소 원자, 옥소기 또는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고;
- Rb는 하기 기를 나타내고:
ㆍ 수소 원자,
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들), 하나 이상의 히드록실, 시아노, 아미노, 헤테로시클로알킬 또는 (C1-C6) 알콕시기(들), 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
ㆍ (C3-C6) 시클로알킬기,
ㆍ (C2-C6) 알키닐기,
ㆍ (C1-C6) 알콕시기,
ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기;
- Rc는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기를 나타내거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 폴리시클릭 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
- m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 값을 나타내되, 단 m+n≤3이고;
- p 및 p'는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3의 값을 나타내되, 단 p가 2 이상인 경우에는, R2 기가 별도의 탄소 원자 상에 있고 서로 상이할 수 있으며, p'가 2 이상인 경우에는, R3 기가 별도의 탄소 원자 상에 있고 서로 상이할 수 있으며;
- q는 0 또는 2의 값을 나타내되, 단 q가 0인 경우에는, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 1 위치에 있는 질소에 부착된 질소-함유 헤테로시클릭기가 더이상 가교되지 않으며,
Figure pct00002
의 유형을 나타내고;
- r은 0 또는 1의 값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 이는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물은 본 발명내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 그의 구조 때문에 회전이성질체 또는 회전장애이성질체 유형의 이성질체 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 염기 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명내에 있다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산을 이용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 분리에 사용되는 다른 산의 염 또한 본 발명내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 결정성, 비결정성 또는 유성 형태로 나타날 수 있으며, 이들 형태는 본 발명내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 조합 또는 회합된 형태로 나타날 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명내에 있다.
본 발명에 따르면, 아민을 포함하는 화합물의 N-옥사이드 또한 본 발명내에 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐, 특히 염소 또는 불소 원자가 방사성활성 동위원소로 교체된, 예를 들면 수소가 삼중수소로 교체되거나, 탄소-12가 탄소-14로 교체된 것을 포함한다. 이러한 표지된 화합물은 조사, 대사 또는 약동학적 연구에서 또는 생물학적 및 약리학적 검정에서 도구로 사용된다.
본 발명의 문맥상, 하기 정의가 적용된다:
- (C1-C6)에서, 숫자 지수는 쇄 또는 고리에 존재하는 탄소 원자의 가능한 개수를 결정한다. 따라서, 예를 들어 C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 나타낸다. 마찬가지로, 예를 들어 (C1-C5)는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 나타내거나, 또한 (C3-C6)은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 포화 탄소 고리를 나타낼 수 있다.
- 알콕시: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 포함하는 -O-알킬기.
- 알키닐: 예를 들면 1 또는 2개의 아세틸렌성 불포화를 포함하는 모노- 또는 폴리불포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 예를 들면, (C2-C6) 알키닐기는 에티닐, 프로피닐 등을 나타낼 수 있다.
- 알킬: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 예를 들면, (C1-C6) 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타낸다.
- 아미노알킬: -NH(C1-C6) 알킬 또는 -N((C1-C6) 알킬)2 기.
- 아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하는, 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 시스템. 모노시클릭 아릴기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있으며, 상기 아릴기는 예를 들면 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸티오기, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 메틸술포닐기, 임의로 치환된 알킬아미노알킬기 또는 알킬아미노시클로알킬기, 알킬아미노알콕시 또는 시클로알킬아미노알콕시기, 또는 술폰아미드기일 수 있는 기로 치환될 수 있다.
- 폴리시클릭 아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하며, 2 내지 10개의 고리를 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족인, 임의로 치환된 폴리시클릭 방향족 시스템. 폴리시클릭 아릴기의 예로는 아세안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 코로넨, 루비센 또는 나프탈렌이 있으며, 상기 폴리시클릭 아릴기는 예를 들면 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실기, 시아노기, 트리플루오로메틸티오기, 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 메틸술포닐기, 임의로 치환된 알킬아미노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬기, 알킬아미노알콕시 또는 시클로알킬아미노알콕시기, 또는 술폰아미드기일 수 있는 기로 치환될 수 있다.
- 가교된 고리: 적어도 2개의 탄소 원자가 단일 결합을 통해 또는 2개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 탄소 쇄를 통해 연결된, 본 발명에 따라 질소 원자를 포함하는 바이시클릭 구조체. 예를 들어, 상기 언급된 고리는 하기 유형을 갖는다.
Figure pct00003
상기 식에서, q는 1 또는 2이다.
- 시클로알킬: 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 지방족 기. 예를 들어, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기가 있다.
- 할로겐: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
- 할로알킬: 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 (C1-C6) 알킬.
- 헤테로아릴: 5 내지 14개의 고리원, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리원을 포함하고, 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 시스템. 질소 원자는 N-옥사이드의 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 모노시클릭 헤테로사이클은 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이소티아졸, 이속사졸, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 티오펜, 피페라진, 디아제티딘, 디히드로피롤리딘, 피페리딘, 아제핀 등일 수 있고, 바이시클릭 헤테로사이클은 이소퀴놀린, 프테리딘, 크로만 등일 수 있고, 트리시클릭 헤테로사이클은 페난트롤린, 크산텐 등일 수 있다.
- 폴리시클릭 헤테로아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하고, 2 내지 10개의 고리를 포함하며, 상기 고리 중 적어도 하나에 추가로 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족인 임의로 치환된 폴리시클릭 방향족 시스템. 폴리시클릭 헤테로아릴기의 예로는 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 퀴나졸린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 2,3-디히드로-1H-인돌, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로인덴, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴나졸린이 있다.
- 헤테로시클로알킬: 3 내지 8개의 원자를 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나에 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자, 또는 서로 동일하거나 상이한 몇개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 고리. 예를 들면, 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제티딘, 디히드로피롤리딘, 피페리딘, 피페라딘, 아제판, 이미다졸리딘, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페라진, 디아제판 등일 수 있다.
- 히드록실: -OH 기.
- 니트로: -NO2 기.
- 옥소: -C(O)- 기.
- 술폰아미드: 화학식 SO2-N-알킬 또는 SO2-N-시클로알킬에 상응하는 기이며, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
- 트리플루오로메틸티오는 화학식 -S-CF3로 정의된다.
게다가, 본 설명에서, 원자 또는 기가 하나 이상의 정의된 기(들) 또는 원자(들)에 의해 치환되거나 임의로 치환되는 경우, 상기 치환기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 적절한 경우 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, A가 아릴기, 특히 페닐 또는 헤테로아릴, 특히 피리딜기를 나타내고, 다른 모든 치환기 및 지수들은 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, q가 0이고, m 및 n이 1이고, 다른 모든 치환기 및 지수들은 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, R2가 (C1-C6) 알킬기, 특히 -NH-CO-Rb 기에 의해 치환된 메틸을 나타내고, Rb 및 다른 기 및 지수들은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, R2가 -ORa 기를 나타내고, Ra 기 및 다른 모든 기들은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, R2가 할로겐 원자, 시아노, 수소, 또는 -NH2 또는 -NHC(O)Rb 기에 의해 임의로 치환된 히드록실이고, 다른 기들은 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, R2가 -ORa이고, Ra가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, p가 2이고, R2 기 중 하나가 -ORa이고, Ra가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 다른 R2 기가 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화합물 중에서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, R2가 -NH-CO-Rb 기에 의해 치환된 메틸이고, Rb가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.
유리하게는, 화학식 I의 화합물에서, R2 기가 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 6 위치에 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 7 위치에 R2 기를 가질 수 있다.
유리하게는, 화학식 I의 화합물에서, p는 1 또는 2이다.
본 발명의 구체적인 형태에서, p'가 2인 경우, 2개의 R3 기는 고리계 A의 3 및 4 위치에 있으며, 서로 상이할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화합물의 군들의 조합 또한 본 발명에 따른 실시양태로서 본 발명내에 있다.
바람직한 화합물의 예로 하기 화합물들을 언급할 수 있다:
번호 1: 2-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴
번호 2: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
번호 3: {[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴
번호 4: 2-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴
번호 5: {[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴
번호 11: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 12: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
번호 13: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 14: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
번호 16: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 20: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드
번호 22: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드
번호 23: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}포름아미드
번호 24: N-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}포름아미드
번호 25: N-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드
번호 32: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 33: 4-[3-(3,4-디클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 34: 4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 35: 메틸 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}벤조에이트
번호 36: 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}벤조산
번호 37: 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
번호 38: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 39: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 40: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 41: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3-에톡시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 42: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 43: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]아제판-1-카르브알데히드
번호 47: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 48: 4-[5-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 49: 4-{3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 50: 2-(5-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}-2-메톡시페녹시)아세트아미드
번호 51: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]-3-메틸피페리딘-1-카르브알데히드
번호 52: 3-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르브알데히드
번호 56: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 57: 4-[3-(3-클로로벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 58: 4-[3-(4-클로로벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
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번호 79: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 89: 2-[5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]아세트아미드
번호 90: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 91: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-에톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 97: 4-[5,7-디클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 102: 4-[7-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 108: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 111: 4-[6-(디플루오로메톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 112: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(1-메틸에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 114: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 116: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 117: 4-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 118: 4-[3-(3-에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 124: 4-{3-[3-클로로-4-(2-메톡시에톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 130: 4-[3-(3,4-디에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 131: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 133: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-메톡시-3-메틸벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 134: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 135: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 143: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 145: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-니트로벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 155: 4-[3-(4-에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 158: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 160: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-모르폴린-4-일벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 165: 4-[3-(바이페닐-4-일메틸)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 166: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(메틸술파닐)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 167: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 170: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-메틸벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 175: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]아세트아미드
번호 178: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-프로폭시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 183: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메틸아세트아미드
번호 184: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드
번호 185: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
번호 186: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-에톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 188: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-(1-메틸에톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 189: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-프로폭시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 190: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-히드록시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 193: 4-{3-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 194: 4-{3-[4-(디플루오로메톡시)-3-에톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 200: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 201: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-4-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 203: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 206: 4-{3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 207: 2-[4-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]-N-메틸아세트아미드
번호 212: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 213: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 215: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 216: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(퀴놀린-7-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 218: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 223: 4-{3-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 224: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-메틸프로폭시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 226: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 228: 4-[3-{4-[(1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 230: 4-[3-(1-벤조티오펜-5-일메틸)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 232: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 233: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 234: 4-[3-{4-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 239: 4-[3-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 240: 4-[3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 242: 4-[3-{4-[(3-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 243: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(3-(티오펜-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 245: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 246: 4-[3-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 250: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 251: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 254: 4-{3-[3-에톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 258: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(히드록시메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 263: (2R)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]프로판산
번호 264: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 270: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 275: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 276: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 278: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 279: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(2-(티오펜-2-일)피리미딘-5-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 280: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 282: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 283: [2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]아세트산
번호 285: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 286: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-페닐피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 287: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 289: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 292: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 294: 4-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)바이페닐-2-카르보니트릴
번호 295: (2R)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메틸프로판아미드
번호 297: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 298: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 299: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 300: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 301: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
번호 302: (2S)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]프로판산
번호 305: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-{[(3R)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일]옥시}벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 306: 4-{3-[4-(시클로부틸메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 307: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 308: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 309: 4-{3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 310: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-메틸프로폭시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 311: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 312: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 315: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 316: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 317: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 318: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 319: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 320: 4-{3-[3-에톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 321: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 322: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 323: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 324: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 325: 4-[3-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 326: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 327: 4-[3-{4-[(3-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 328: 4-[3-{[6-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]메틸}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 329: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)바이페닐-2-카르보니트릴
번호 330: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 331: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 332: 3-[5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴
번호 333: 4-[3-(3,4-디에톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 334: 4-[3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 335: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 336: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 337: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-(모르폴린-4-일)벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 338: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-프로폭시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 339: 4-{3-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 340: 5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시벤조니트릴
번호 341: 3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-7-카르보니트릴
번호 342: 4-[3-(4-브로모벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 343: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-(2-메톡시에톡시)벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 344: 4-{3-[4-(벤질옥시)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 345: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 349: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-(2-플루오로에톡시)벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 350: 4-[3-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 351: 4-[3-{4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 352: 4-[3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 353: 4-[3-{4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 354: 4-[3-{4-[(2-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 355: 4-[7-플루오로-3-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 357: 2-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)벤조니트릴
번호 358: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 360: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(2-페닐에틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 362: 4-[3-{4-[(4,5-디클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 369: 4-[3-{4-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 371: 4-[3-{3-클로로-4-[(4-클로로벤질)옥시]-5-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 373: 4-[3-{3-클로로-4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-5-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 375: 4-[7-플루오로-3-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 376: 4-[3-{4-[(3,5-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 377: 4-[3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 379: 4-[3-{4-[(3-클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 380: 4-[3-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 381: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 382: 4-[3-{4-[(3-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 383: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 384: 4-[3-{4-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 385: 4-{[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]메틸}벤조니트릴
번호 386: 3-{[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]메틸}벤조니트릴
번호 387: 4-[3-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 388: 4-[3-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)에톡시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 389: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{4-[(3-히드록시벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 390: 4-[7-플루오로-3-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 391: 4-[3-{4-[(3,4-디플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 392: 4-{3-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 393: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페닐 3,4-디클로로벤젠술포네이트
번호 394: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페닐 3,4-디클로로벤젠술포네이트
번호 403: 3,4-디클로로-N-[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페닐]벤즈아미드
본 발명의 또다른 대상은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이후, 용어 "이탈기"는 전자쌍의 이탈을 이용하여 불균일 결합의 절단에 의해 용이하게 치환될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 따라서, 상기 기는 예를 들면 치환 반응 동안 또다른 기로 용이하게 교체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들면 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제법에 대한 참고는 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에서 제공된다.
용어 "보호기 PG"는 관능성 기 또는 위치의 반응성에 영향을 미칠 수 있는 화학 반응 동안 상기 반응성을 차단할 수 있게 하며, 당업자에게 공지된 방법에 따라 절단된 후 그 분자로 복구되는 기를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "아민 또는 알코올에 대한 일시적 보호기"는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M., published by Wiley Intersciences, 1999], 및 [Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag]에 기재된 것과 같은 보호기를 의미하는 것으로 이해한다.
예를 들면, 아민에 대한 일시적 보호기로서 벤질 또는 카르바메이트 (예컨대, 산성 매질 중에서 분할가능한 tert-부톡시카르보닐, 또는 가수소분해에 의해 분할가능한 벤질옥시카르보닐), 카르복실산에 대한 일시적 보호기로서 가수소분해가능한 알킬 에스테르 (예컨대, 염기성 또는 산성 매질 중에서 가수분해될 수 있는 메틸 또는 에틸 또는 tert-부틸 에스테르) 및 벤질 에스테르, 알코올 또는 페놀에 대한 일시적 보호기로서 예컨대 테트라히드로피라닐, 메틸옥시메틸 또는 메틸에톡시메틸, tert-부틸 및 벤질 에테르, 또는 카르보닐 유도체에 대한 일시적 보호기로서, 예컨대 선형 또는 시클릭 아세탈, 예를 들면 1,3-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥솔란-2-일을 들 수 있으며, 상기 인용된 보호기에 대한 문헌에 기재된 널리 공지된 일반적인 방법을 참고할 수 있다.
당업자는 상황에 따라 적절한 보호기를 선택하는 위치에 있을 것이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 다른 단계에서 후속적으로 생성되는 다른 관능기를 위한 전구체 기를 포함할 수 있다.
하기 일반적인 합성 반응식에서, 출발 화합물 및 반응물의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 이들은 시판되는 것이거나 또는 문헌에 기재된 것이거나 또는 상기 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 순수한 거울상이성질체는 거울상이성질체적으로 순수한 전구체로부터, 또는 키랄 상 크로마토그래피에 의해, 또는 상기 화합물이 산 또는 아민 관능기를 포함하는 경우에는 화합물 (I)과 각각 키랄 아민 또는 키랄 산의 반응에 의해 수득된 부분입체이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 따라 수득될 수 있다. 분명하게 하기 위해, R4 기는 수소인 것으로 선택되었고, p 및 p'는 각각 1 및 2를 나타내고, R2 및 R3 기는 반응식에 표시된 바와 같이 설정되었다. 그러나, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수 있고, R2 및 R3은 화학식 I에 표시된 위치에 있을 수 있으며, p 및 p'는 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수 있음을 이해해야 한다.
하기 기재된 합성 경로는 단지 설명으로서 제공된 것이며, 어떠한 상황에서도 제한적인 것이 아니다. 당업자는 하기 교시내용을 어떠한 어려움 없이도 R, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, m, n, p, p' 및 q가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 적용할 수 있다.
하기 반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 산성 매질 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 화학식 II의 화합물 (식 중, R'는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 환원성 아민화 반응에 의해 수득된다. 화학식 III의 화합물의 PG 기는 아민 관능기에 대한 보호기이며, 유리하게는 tert-부톡시카르보닐 (boc)일 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 IV의 화합물은 후속적으로 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트에 의해 아실화되어, 화학식 V의 화합물 (식 중, R"는 치환된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴기를 나타냄)을 제공한다. 염기성 매질 중에서 가수분해 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 화학식 VII의 화합물 (식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물을 생성한다. 염기성 매질 중에서 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 IX의 퀴나졸린디온 유도체를 수득할 수 있다. 후속적으로 아민 관능기에 대한 보호기 PG를 예를 들면 PG가 boc인 경우 산성 매질 중에서 절단하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득하며, 아실화 반응에 의해 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 다른 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 Ib의 화합물을 위한 중간체로서 작용할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00004
R2가 -ORa를 나타내고, Ra가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 Id에 상응한다. 이는 하기 반응식 2에 따라 화학식 X의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 대한 가수소분해 반응에 의해 수득된 화학식 Ic의 화합물을, 예를 들면 염기, 예컨대 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재하에 Ra-X 유형의 알킬화제 (식 중, Ra는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자를 나타냄)를 이용하여 알킬화 반응에 적용하거나, 또는 Ra-OH 유형의 알코올 (식 중, Ra는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 이용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응 (문헌 [Synthesis 1981, 1])에 적용하여, 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
화학식 X의 화합물 및 화학식 Ic의 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 다른 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 Id의 화합물을 위한 중간체로서 작용할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00005
대안적으로, 화학식 Id의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 과정에 따라 수득될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 염기의 존재하에 화학식 XI의 화합물 (식 중, R'는 상기 정의한 바와 같음) 및 Ra-OH 유형의 알코올 (식 중, Ra는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 이용하는 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 수득된다. 화학식 XII의 화합물의 니트로기의 환원에 의해, 상응하는 아닐리노 유도체 (XIII)가 생성된다. 화학식 III의 화합물 (식 중, PG는 아민 관능기에 대한 보호기, 예컨대 boc임)을 이용한 환원성 아민화 반응에 의해 화학식 XIV의 화합물이 생성된다. 화학식 XV의 화합물은 산성 매질 중에서 화학식 XIV의 화합물과 칼륨 이소시아네이트 (KNCO)의 반응에 의해 수득된다. 염기성 매질 중에서의 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 보호기 PG를 절단하여, 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. 아실화 반응에 의해 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다. 최종적으로, 염기, 예를 들면 탄산세슘의 존재하에 화학식 XIX 유형의 유도체 (식 중, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자를 나타냄)를 이용하여 알킬화 반응에 의해, 또는 화학식 XX 유형의 벤질 알코올을 이용하여 미츠노부 반응에 의해 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 화합물 (XIX) 및 (XX)에서, R3은 상기 정의한 바와 같다.
<반응식 3>
Figure pct00006
화학식 Ie 및 If의 화합물 (식 중, R2는 보다 특히 -CH2-NHC(O)Rb 유형의 기를 나타내고, Rb는 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같음)은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3에서 도시된 R2 기가 -O-Ra 유형이고, 퀴나졸린디온 구조체의 6 위치에 있지만 (예를 들면, 화합물 (XVIII) 참조), 또한 동일한 퀴나졸린디온 기의 7 위치에 화학식 I에서 정의한 바와 같은 제2 R2 기가 있을 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 XXI 유형의 화합물 (식 중, R' 및 PG'는 상기 정의한 바와 같고, PG' 기는 유리하게는 boc임)의 니트로기의 환원에 의해 상응하는 아닐리노 유도체 (XXII)가 생성되고, 산성 매질 중에서 유리하게는 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 화학식 III의 화합물 (식 중, PG는 아민에 대한 벤질옥시카르보닐 보호기를 나타냄)과 반응시키는 환원성 아민화 반응에 의해 화학식 XXIII의 화합물이 수득된다. R"가 치환된 (C1-C6) 알킬기 또는 아릴기를 나타내는, 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트를 이용하는 아실화 반응에 의해 화학식 XXIV의 화합물이 생성된다. 화학식 XXV의 퀴나졸린디온 유사체는 염기성 매질 중에서의 가수분해 반응에 이어, 화학식 VII의 화합물 (식 중, R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)과의 커플링 반응 이후, 염기성 매질 중에서의 분자내 고리화 반응에 의해 수득될 수 있다. 후속적으로 PG' 기 (바람직하게는 boc)를 산성 매질 중에서 절단시켜 화학식 XXVI의 화합물이 생성되고, 아실화에 의해 화학식 XXVII의 화합물 (식 중, Rb는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 수득한다. 화합물 (XXVII)의 PG 보호기를 가수소분해 반응에 의해 절단시켜, 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 화학식 Ie의 화합물에 대한 아실화 반응에 의해 화학식 If의 화합물이 수득된다.
<반응식 4>
Figure pct00007
당업자가 그들의 지식과 문헌에 비추어 화학식 I에 기재된 모든 기의 도입을 가능하게 하는 다른 적절한 보호기를 선택할 위치에 있을 것임이 명백하다.
화학식 I의 화합물이 가교된 고리를 포함하는 경우, 이는 상기 기재된 합성 경로 중 하나에 의해 구별없이 수득될 수 있다.
하기 과정 및 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 기재한다. 이들 과정 및 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명하는 역할을 한다.
하기 과정 및 실시예에서,
- 질량 스펙트럼은 양성 전자분무 이온화 방식으로 플랫폼(Platform) LCZ 유형 (워터스(Waters)) 또는 ZQ 4000 유형 (워터스)의 4중극 분광계 상에서 제공하고,
- NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 푸리에(Fourier) 변환 분광계 (브루커((Bruker)) 상에서 300℃의 온도에서 제공하고 (교환가능한 양성자는 기록하지 않음),
- s = 단일선,
- d = 이중선,
- m = 다중선,
- br = 넓은 신호,
- t = 삼중선,
- q = 사중선,
- DMSO-d6 = 중수소화 디메틸 술폭사이드,
- CDCl3 = 중수소화 클로로포름이다.
용매의 혼합물은 부피비로 정량화한다.
NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 하기 실시예에 따라 수득한 화합물의 구조를 확인시킨다.
하기 실시예에서, 다음과 같은 약어가 사용된다:
ACN: 아세토니트릴
AcOEt: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DCE: 1,2-디클로로에탄
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA: 디이소프로필아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOH: 에탄올
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
IBCF: 이소부틸 클로로포르메이트
MeOH: 메탄올
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
AT: 주위 온도
min: 분
THF: 테트라히드로푸란
NEt3: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명하는 역할을 한다. 실시예에서 화합물 번호는 하기 표에 제공된 것을 나타내고, 하기 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 기재된다.
실시예 1: 화합물 번호 6
{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴의 제조
Figure pct00008
단계 1.1:
1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00009
10 mL의 AcOH 중 2 g의 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)벤조에이트, 3.1 g의 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 3.29 g의 NaBH(OAc)3의 혼합물을 극초단파장 (바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty))하에 110℃에서 20 분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2 g의 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)벤조에이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 3개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 AcOEt에 녹였다. 유기상을 물, 포화 NH4Cl 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 10.2 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.2:
1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐][(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00010
10 mL의 DCE 중 단계 1.1에서 수득한 2 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트, 0.87 mL의 DIEA, 1.78 mL의 IBCF 및 1 g의 NaOH의 혼합물을 극초단파장하에 80℃에서 30 분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 4개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 5개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 AcOEt에 녹이고, 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (10/90, v/v) -> (50/50, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 9.3 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.3:
5-(벤질옥시)-2-({1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-피페리딘-4-일}[(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노)벤조산의 나트륨 염
Figure pct00011
57 mL의 MeOH 중 단계 1.2에서 수득한 9.3 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐][(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 및 34.4 mL의 2N NaOH의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, DCM을 첨가하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 8.7 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.4:
1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}-(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00012
250 mL의 DMF 중 단계 1.3에서 수득한 6 g의 5-(벤질옥시)-2-({1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}[(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노)벤조산의 나트륨 염 및 4.42 g의 DIEA의 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 6.48 g의 HBTU를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 방치하였다. 2.48 g의 베라트릴아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 포화 NH4Cl 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (20/80, v/v) -> (60/40, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 7.5 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.5:
1,1-디메틸에틸 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00013
18.5 mL의 DCE 중 단계 1.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 7.4 g의 NaOH의 혼합물을 극초단파장하에 110℃에서 30 분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}-(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 3개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 6.6 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.6:
6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
50 mL의 DCM 중 단계 1.5에서 수득한 3.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 25 mL의 TFA의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 K2CO3를 이용하여 중화시켰다. 이를 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액에 이어 8％ NaOH 용액으로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 2.67 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.7:
4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
Figure pct00015
5 mL의 ACN 중 단계 1.6에서 수득한 0.6 g의 6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.113 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장하에 140℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.62 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.8: 화합물 번호 5:
4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
Figure pct00016
사전에 질소로 퍼징된 10 mL의 EtOH 중 단계 1.7에서 수득한 0.618 g의 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.44 g의 암모늄 포르메이트 및 0.124 g의 Pd/C (10％)의 혼합물을 극초단파장하에 80℃에서 2 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.513 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 1.9: 화합물 번호 6
{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴
Figure pct00017
3 mL의 DMF 중 단계 1.8에서 수득한 0.17 g의 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드 및 0.25 g의 Cs2CO3를 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 0.056 g의 브로모아세토니트릴을 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 극초단파장하에 100℃에서 15 분 동안 조사하였다. 이를 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 혼합물 (1/99, v/v) -> (4/96, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.112 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 번호 3
{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴의 제조
Figure pct00018
단계 2.1:
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00019
0.14 g의 아세틸 클로라이드를 0℃로 냉각된 10 mL의 DCM 중 단계 1.6에 따라 수득한 0.6 g의 6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.24 g의 NEt3의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 용액으로 2회 세척하고, 여과한 다음, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.64 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 2.2: 화합물 번호 2
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00020
사전에 질소로 퍼징된 10 mL의 EtOH 중 단계 2.1에서 수득한 0.64 g의 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 0.44 g의 암모늄 포르메이트 및 0.125 g의 Pd/C (10％)의 혼합물을 극초단파장하에 80℃에서 2 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.48 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 2.3: 화합물 번호 3
{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴
Figure pct00021
3 mL의 DMF 중 단계 2.2에서 수득한 0.12 g의 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.172 g의 Cs2CO3를 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 0.038 g의 브로모아세토니트릴을 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 극초단파장하에 100℃에서 15 분 동안 조사하였다. 이를 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 혼합물 (1/99, v/v) -> (4/96, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.094 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 번호 34
4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드의 합성
Figure pct00022
단계 3.1:
메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-니트로벤조에이트
Figure pct00023
8.53 g의 2,2-디플루오로에탄올을 250 mL의 무수 THF 중 17.31 g의 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트, 9.64 g의 NEt3 및 32.71 g의 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이시클로[3.3.3]운데칸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 1N HCl 수용액, 물에 이어, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 21 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.2:
메틸 2-아미노-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트
Figure pct00024
300 mL의 AcOEt, 50 mL의 EtOH 및 5 mL의 AcOH의 혼합물 중 단계 3.1에서 수득한 21 g의 메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-니트로벤조에이트 및 1 g의 Pd/C (10％)를 주위 온도에서 수소 분위기하에 24 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고 감압하에 증발시켜, 18.6 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.3:
1,1-디메틸에틸 4-{[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00025
15 mL의 AcOH 중 4 g의 메틸 2-아미노-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 및 단계 3.2에서 수득한 6.88 g의 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 90℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이를 주위 온도로 냉각시키고, 7.3 g의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 이를 AcOEt로 추출하고, 추출물을 포화 K2CO3 용액에 이어 물로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜, 6.63 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.4:
1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00026
4 mL의 물 중 1.95 g의 칼륨 이소시아네이트의 용액을 40 mL의 AcOH 중 단계 3.3에서 수득한 6.63 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 AcOEt로 추출하고, 추출물을 포화 K2CO3 용액에 이어 물로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜, 6.95 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.5:
1,1-디메틸에틸 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00027
10 mL의 디옥산 및 5 mL의 1N NaOH 수용액의 혼합물 중 단계 3.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 극초단파장하에 130℃에서 30 분 동안 조사하였다. AcOEt로 추출하고, 추출물을 1N HCl 수용액으로 중화시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 AcOEt/펜탄 혼합물로 연화처리하여, 예상된 생성물을 수득하였다. 동일한 반응을 단계 3.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하여, 총 5.63 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.6:
6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00028
70 mL의 포름산 중 단계 3.5에서 수득한 5.63 g의 1,1-디메틸에틸 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 6.13 g의 예상된 생성물을 포름산 염의 형태로 수득하였다.
단계 3.7:
4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
Figure pct00029
28 mL의 ACN 및 28 mL의 디옥산 중 단계 3.6에서 수득한 6.13 g의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 3.12 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장하에 140℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물에 이어 에테르로 세척하여, 4.47 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 3.8: 화합물 번호 34
4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
Figure pct00030
3 mL의 DMF 중 단계 3.7에서 수득한 0.15 g의 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.096 g의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 및 0.3 g의 Cs2CO3의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. AcOEt를 첨가하고, 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.116 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
실시예 4: 화합물 번호 49
4-{3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드의 합성
Figure pct00031
0.172 g의 DIAD를 3 mL의 무수 THF 중 단계 3.7에서 수득한 0.15 g의 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.142 g의 [4-(시클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]메탄올 및 0.223 g의 PPh3의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt로 용리시키는 실리카겔 상에서 정제하여, 0.083 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
실시예 5: 화합물 번호 20
N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드의 합성
Figure pct00032
단계 5.1:
메틸 2-아미노-5-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트
Figure pct00033
사전에 질소로 퍼징된 10 mL의 EtOH 중 0.273 g의 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-니트로벤조에이트, 0.166 g의 암모늄 포르메이트 및 0.094 g의 Pd/C (10％)의 혼합물을 극초단파장하에 120℃에서 5 분 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.2 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.2:
벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00034
20 mL의 DCM 중 1.66 g의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 단계 5.1에서 수득한 1 g의 메틸 2-아미노-5-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트의 용액을 주위 온도에서 20 mL의 DCM 및 0.41 mL의 AcOH의 혼합물 중 2.04 g의 NaBH(OAc)3의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 추가의 2.04 g의 NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 1.66 g의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NH4Cl 용액 (2회)으로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (40/60, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 1.6 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.3:
벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐](에톡시카르보닐)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00035
2.08 g의 DIEA에 이어 1.745 g의 에틸 클로로포르메이트를 11 mL의 DCM 중 단계 5.2에서 수득한 1.6 g의 벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10 mL의 피리딘 (10 ml)에 녹이고, 0.7 g의 에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/헵탄 혼합물 (10/90, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.875 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.4:
벤질 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
5 mL의 THF/H2O (70/30) 중 단계 5.3에서 수득한 0.165 g의 벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐](에톡시카르보닐)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.028 g의 LiOH의 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 극초단파장하에 100℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 이를 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 5 mL의 DMF에 녹였다. 0.108 g의 DIEA을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 0.159 g의 HBTU를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 0.061 g의 베라트릴아민을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹였다. 용액을 포화 NH4Cl 용액으로 3회, 물로 2회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/DCM 혼합물 (10/90, v/v) -> (20/80, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.104 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.5:
벤질 4-[6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00037
9.5 mL의 DCM 중 단계 5.4에서 수득한 0.102 g의 벤질 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.5 mL의 TFA의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.09 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.6:
벤질 4-{6-[(아세틸아미노)메틸]-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00038
0.049 g의 아세트산 무수물을 3 mL의 DCM 중 단계 5.5에서 수득한 0.09 g의 벤질 4-[6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.09 mL의 NEt3의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 용액을 포화 NH4Cl 용액에 이어, 1N HCl 용액에 이어, 2N NaOH 용액에 이어, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.104 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.7:
N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드
Figure pct00039
사전에 질소로 퍼징된 2 mL의 EtOH 중 단계 5.6에서 수득한 0.1 g의 벤질 4-{6-[(아세틸아미노)메틸]-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트, 0.016 g의 암모늄 포르메이트 및 0.018 g의 Pd/C (10％)의 혼합물을 극초단파장하에 80℃에서 30 분 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜, 0.077 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
단계 5.8: 화합물 번호 20
N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드
Figure pct00040
2 mL의 ACN 중 단계 5.7에서 수득한 0.070 g의 N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드 및 0.028 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장하에 140℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 혼합물 (0.5/99.5, v/v) -> (7/93, v/v)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.035 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
본 발명에 따른 화학식 I에 상응하는 화합물, 또한 이들의 일부 중간체 (특히 화합물 32, 55, 120 및 257)의 화학 구조 및 물리적 특성이 하기 표에 기재된다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
본 발명의 화합물은 치료적으로 활성인 물질로서 그들의 이점을 확인하는 약리학적 시험의 대상이 된다.
1) PDE7에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성의 측정
PDE7을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은, 방사성활성 5'-AMP (효소 반응의 생성물)로부터 방사성활성 cAMP (PDE7의 기질)의 분리를 기초로 하는 효소 검정을 이용하여 효소 반응이 멈춘 후 폴리에틸렌이민 (PEI) 셀룰로스 상에서의 박층 크로마토그래피에 의해 측정하였다. PEI 셀룰로스로부터 5'-AMP를 정량적으로 추출하고, 그의 방사성활성을 액체 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다.
PDE7에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 억제 상수 IC50 (PDE7의 효소 활성을 50％ 감소시킬 수 있는, 상기 검정에서 시험한 화합물 (억제제)의 농도로서 정의됨)으로 표현하였다. IC50 값이 낮을수록 상기 화합물의 억제 능력이 더 크다.
물질
[3H]-cAMP (NET 275; 25 내지 40 Ci/mmol)을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer, 미국 보스턴 소재의 엔이엔 라이프 사이언시즈(NEN Life Sciences))로부터 구입하였고, 롤리프람(rolipram)은 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였고, 박층 크로마토그래피를 위해 플라스틱으로 제조된 폴리에틸렌이민 셀룰로스 F의 시트는 머크(Merck, 독일 다름슈타트 소재)로부터 구입하였다. 사용된 다른 모든 제품들은 시판되는 것들이다.
효소
인간 PDE7을 문헌 [Bloom and Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996) 93, 14188-14192]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 HUT-78 세포주로부터 부분적으로 정제하였다. 수득한 효소 제조물을 -80℃에서 20 mM의 트리스-HCl (pH 7.0), 5 mM의 MgCl2, 4 mM의 EDTA, 1 mM의 디티오트레이톨 및 20％의 글리세롤을 포함하는 완충액 중에 보관하였다. 부분적으로 정제된 PDE7이 PDE4에 의해 오염되었기 때문에, PDE4 활성을 완전히 억제하기 위해 효소 검정에서 10 μM의 롤리프람 (PDE4의 선택적인 억제제)을 첨가할 필요가 있었다. 하기 기재된 방사성화학 검정을 이용하여 측정한 cAMP에 대한 PDE7의 미카엘리스 상수 (Km)는 21 nM이었다.
본 발명에 따른 화합물의 용액
PDE7 억제제로서 시험하고자 하는 화학식 I의 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시켰다. 후속적으로, 목적하는 농도를 가진 용액을 얻기 위해 이들 용액을 DMSO에 연속적으로 희석하였다. 후속적으로, 후자를 검정 완충액 중에 1/20으로 희석하여, 5％ DMSO 용액을 수득하였다. 최종적으로, 후자를 효소 검정에서 1/5로 희석하였다.
롤리프람의 용액 (오염하는 PDE4 활성을 완전히 억제하기 위해 검정에 첨가됨)을 동일한 방식으로 제조하여, 효소 검정에서 1％의 DMSO에 기여하였다.
PDE7 효소 검정
상기 검정은 40 mM의 트리스-HCl (pH 7.5), 15 mM의 MgCl2, 1 mM의 EGTA, 0.5 mg/ml의 소 혈청 알부민, 0.063 μCi의 [3H]-cAMP (15 내지 25 nM의 cAMP 농도에 상응함), 10 μM의 롤리프람 및 최종 부피 100 ㎕의 PDE7을 포함하는 1.5 ml 에펜도르프 시험관에서 수행하였다. 상기 검정은 PDE7 억제제로서 시험한 화합물의 부재하에 (대조군 샘플) 또는 존재하에 (시험 샘플) 수행하였다. 상기 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2％이었다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 샘플을 주위 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 10 내지 15％의 전환율을 수득하도록 효소의 희석을 조정하였다. 마개가 닫힌 에펜도르프 시험관을 100℃의 수조에서 3 분 동안 함침시켜 효소 반응을 중단시켰다. 각 실험에 블랭크 (효소 첨가 직후 반응이 멈춤)를 포함시켰다. 후속적으로, 샘플을 10 000xg에서 1 분 동안 원심분리하였고, 10 ㎍의 cAMP 및 10 ㎍의 5'-AMP가 사전에 침착되어 있는 PEI 셀룰로스 시트의 바닥 단부로부터 10 ㎕ 분취량의 상청액이 2 cm 침착되었다. 이동을 용이하게 하고, 후속적으로 수행되는 5'-AMP를 포함하는 PEI 셀룰로스의 스트립을 용이하게 절단하기 위해, 1 mm의 폭에 걸쳐 스패츌라로 셀룰로스를 스크랩함으로써 플레이트 당 폭 1 cm의 18개의 이동 레인을 구분하였다. 물 중 LiCl의 0.30 M 용액을 이용하여 상승 크로마토그래피에 의해 플레이트를 그의 전체 길이에 걸쳐 전개시켰다. 254 nm에서 UV 광하에 5'-AMP (Rf = 0.20) 및 cAMP (Rf = 0.47)를 가시화하였다. 5'-AMP를 포함하는 PEI 셀룰로스의 스트립을 절단하고, 물 중에서 포름산 중 16M 및 암모늄 포르메이트 중 2M인 2 mL의 용액을 이용하여 뉴클레오티드를 계수 플라스크에서 정량적으로 추출하였다 (15 분 동안 회전식 교반기). 10 mL의 섬광 액체 (옵티페이즈 하이세이프(OptiPhase HiSafe) 3, 퍼킨-엘머/왈락(Perkin-Elmer/Wallac)으로부터)를 첨가한 후, 액체 섬광 계수기 (모델 1414, 퍼킨-엘머/왈락)를 이용하여 방사성활성을 계수하였다. 각각의 검정은 2벌식으로 수행하였다. 효소 반응에서 형성된 5'-AMP와 특이적으로 관련있는 방사성활성을 대조군 (또는 시험 샘플)의 평균 값으로부터 블랭크의 평균 값을 차감함으로써 구하였다.
주어진 농도의 시험 화합물 (억제제)에서 PDE7의 억제율％은 하기 식을 이용하여 계산하였다: I％ = [대조군의 평균 값 - 시험 샘플의 평균 값] x 100/[대조군의 평균 값 - 블랭크의 평균 값].
IC50은 PDE7의 효소 활성을 50％ 감소시킬 수 있는, 상기 검정에서 시험한 화합물 (억제제)의 농도이다.
결과
예시적이며 비제한적인 예로서, 하기 퀴나졸린디온은 하기 나타낸 IC50 값으로 PDE7을 억제하였다.
화합물 번호 16: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.015 μM
화합물 번호 11: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.039 μM
화합물 번호 72: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.089 μM
화합물 번호 77: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피롤리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드: IC50 0.82 μM
화합물 번호 97: 4-[5,7-디클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.061 μM
화합물 번호 111: 4-[6-(디플루오로메톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.0067 μM
2) PDE8에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성의 측정
PDE7에 기재된 것과 동등한 효소 검정을 PDE8을 이용하여 수행하여, 하기 IC50 값을 수득하였다:
화합물 IC50 PDE7 (μM) IC50 PDE8 (μM)
번호 11 0.039 0.14
번호 251 0.046 0.39
번호 294 0.037 0.015
3) T 세포 증식의 억제
말초 혈액 단핵 세포 (=PBMNC)의 단리
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMNC)를 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque™ Plus, 지이 헬쓰케어 바이오-사이언시즈 아베(GE Healthcare Bio-Sciences AB) 코드 17-1440-03, 웁살라 소재) 상에서 원심분리 구배를 이용하여 건강한 공여자의 혈액으로부터 분리하였다. 5.0 mL의 혈액 및 5.0 mL의 포스페이트 완충된 식염수 (피비에스 깁코(PBS Gibco) 14190)의 혼합물을 50 ml 블루 맥스(Blue max) 시험관 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 352070)에서 10.0 mL의 피콜-파크 상에 침착시키고, 900 g에서 30 분 동안 원심분리하였다. PBMNC의 밴드를 제거하고, PBS로 세척한 다음, 900 g에서 10 분 동안 원심분리하였다. 최종적으로, 보체계가 열 불활성화된 10％의 FCS 및 페니실린-스트렙토마이신 (깁코 15140)이 첨가된, RPMI 1640 완전 배지 + 글루타맥스(Glutamax, 깁코(Gibco) 61870)에 PBMNC를 현탁시켰다 (2.5 x 105 세포/ml).
[ 3 H]-티미딘의 도입에 의한 증식의 측정
PBMNC를 200 ㎕의 RPMI 1640 완전 배지 중에서 편평한 바닥의 96-웰 플레이트에서 0.5 x 105 세포/웰의 비율로 배양하였다. 10 μM, 3.3 μM, 1.1 μM, 0.36 μM 및 0.12 μM의 5가지 상이한 농도의 PDE7 억제제, 또는 증식을 중단시키는 양성 대조군으로 작용하는 시클로스포린 A의 존재하에 두 모노클로날 항체 (하나는 항-CD3 특이성, 20 ng/ml (파밍겐(Pharmingen) 555329), 다른 하나는 항-CD28 특이성, 200 ng/ml (파밍겐 555725))에 의해 세포를 활성화시켰다. 동시에 사용된 두 모노클로날 항체는 CD3 단독을 통해 활성화된 T 세포의 전사 반응의 강도를 증가시켰다 (문헌 [Diehn M. et al., 2002. Genomic expression programs and the integration of the CD28 costimulatory signal in T cell activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 11796-11801]). 게다가, 사용된 두 항체는 TCR 및 CD28 공수용체를 이용하는 생체내 활성화의 최적 조건을 모방하였다. 5％의 CO2 및 90％의 습윤 공기에서 37℃에서 72 시간 후, 배양물을 1 μCi [메틸-3H]-티미딘 (아머샴(Amersham) TRK120)으로 표지하였다. 8 시간 더 인큐베이션한 후, 유리 섬유 여과기 (왈락(Wallac) 1450-421)를 이용하여 톰텍(Tomtec) 세포 수집기 (왈락) 상에서 PBMNC를 수집하고, 세포의 핵으로 [3H]-티미딘의 도입은 마이크로베타 1450-트리룩스(Microbeta 1450-Trilux, 왈락)를 이용하여 측정하였다. 백분율로 표현된 증식 억제율을 하기 식을 이용하여 계산하였다: 100 - (화합물의 존재하에 세포의 cpm 평균값/화합물의 부재하에 세포의 cpm 평균값) x 100.
결과
증식에 대한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 억제 활성은 IC50 값 (세포의 핵으로 [3H]-티미딘의 도입을 50％ 감소시키는 억제제의 농도)에 상응한다. IC50 값이 낮을수록, 화합물은 T 림프구 증식에 대해 더욱 강력한 억제제이다.
하기 퀴나졸린디온은 하기 나타낸 IC50 값 (세 실험의 평균)으로 PBMNC를 억제하였다:
화합물 번호 1: 2-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴: IC50 0.4 μM
화합물 번호 11: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 0.9 μM
화합물 번호 16: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드: IC50 1.3 μM
본 발명에 따른 화합물은 양호한 약리학적 특성을 나타내며, 특히 의약, 특히 PDE7의 억제제인 의약, 또는 본 발명의 일부 화합물의 경우에는 PDE7 및 PDE8의 억제제인 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 염증성 또는 면역염증성 질환, 예를 들면 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 알레르기, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 중증 근무력증, 아토피성 피부염, 건선, 파종성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 당뇨병 또는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방, 기관 이식의 치료, 특정 유형의 암, 예컨대 골육종 또는 선암종의 치료 및/또는 예방, 골 질환, 예컨대 골감소증 또는 골다공증의 치료 및/또는 예방, 급성 기능부전의 치료 및/또는 예방, 또는 동통, 특히 신경병성 동통 및 내장 동통의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 언급한 질병을 치료하도록 의도된 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 번호 1 내지 6, 11 내지 14, 16, 20, 22 내지 25, 32 내지 43, 47 내지 52, 55 내지 59, 72, 74, 76, 78, 79, 89 내지 91, 97, 102, 108, 111, 112, 114, 116 내지 118, 124, 130, 131, 133 내지 135, 143, 145, 155, 158, 160, 165 내지 167, 170, 175, 178, 183 내지 186, 188, 189, 190, 193, 194, 200, 201, 203, 206, 207, 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224, 226, 228, 230, 232 내지 234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251, 254, 258, 263, 264, 270, 275, 276, 278 내지 280, 282, 283, 285 내지 287, 289, 292, 294, 295, 287 내지 302, 305 내지 312, 315 내지 345, 349 내지 355, 357, 358, 360, 362, 369, 371, 373, 375 내지 377, 379 내지 394 및 403으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 필수적인 부분을 이룬다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 경로에 의한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국부, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 국부 적용을 위해 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
화합물 번호 1: (2-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴): 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
크로스카멜로스 나트륨: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
상기 단위 형태는 제약 투여 형태에 따라 개체 당 0.5 mg 내지 800 mg의 활성 성분, 보다 특히 0.5 mg 내지 200 mg의 일일 투여를 가능하게 하는 투여량을 포함한다.
더 많거나 적은 투여량이 적절한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상적인 실무에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문의에 의해 결정된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    - A는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    - R1은 하기 기를 나타내고:
    ㆍ 수소 원자,
    ㆍ -C(O)R (여기서, R은 수소 원자, (C1-C6) 알콕시기, 아릴기, (C3-C6) 시클로알킬기 또는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고, 상기 알킬은
    · 하나 이상의 히드록실기(들),
    · 벤질옥시기,
    · 아릴에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기, 또는
    · (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 임의로 치환됨),
    ㆍ 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기;
    - R2는 하기 기를 나타내고:
    ㆍ 수소 원자,
    ㆍ 할로겐 원자,
    ㆍ 시아노기,
    ㆍ 니트로기,
    ㆍ -NH2 또는 -NHC(O)Rb 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
    ㆍ -ORa 기 (여기서, Ra는
    · 수소 원자,
    · 하나 이상의 할로겐 원자(들), 하나 이상의 히드록실기(들), 아릴기 및/또는 하나 이상의 시아노기(들)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
    · (C2-C6) 알키닐기,
    · 아릴기를 나타냄);
    - R3은 하기 기를 나타내거나:
    ㆍ 수소 원자,
    ㆍ 할로겐 원자,
    ㆍ 히드록실기,
    ㆍ 시아노기,
    ㆍ -SCF3 기,
    ㆍ 니트로기,
    ㆍ 옥소기,
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된, -S(O)0-2-알킬기, -S(O)0-2-헤테로시클로알킬기, -O-SO2-아릴기;
    ㆍ 각각 말단 알킬 상에서 임의로 치환된, -알킬아미노알킬 또는 -시클로알킬아미노알킬기,
    ㆍ 임의로 치환된 술폰아미드기,
    ㆍ 아릴기 또는 헤테로아릴기 (상기 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이며, 또한 (C1-C6) 알킬기, 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C6) 알콕시기에 의해 임의로 치환됨),
    ㆍ (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기,
    ㆍ 하기 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기:
    - 하나 이상의 할로겐 원자(들),
    - 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 하나 이상의 히드록실기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴기,
    - 헤테로아릴기,
    - 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기 자체에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 히드록실기(들), 또는
    - CO(O)Ra 기 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기,
    ㆍ -C(O)NRbRc 기,
    ㆍ -C(O)ORc 기 또는 -O-C(O)ORc 기,
    ㆍ 하기 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기:
    - 아미노알킬기,
    - 아미노시클로알킬기,
    - 시클로알킬기,
    - 헤테로시클로알킬기,
    - 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기,
    - 하나 이상의 히드록실기(들),
    - 하나 이상의 할로겐 원자(들),
    - (C1-C6) 알콕시기,
    - -C(O)ORc 기,
    - -C(O)NRbRc 기,
    - 옥소기, 및/또는
    - 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들), 시아노기, (C1-C6) 알콕시기, -O-할로알킬기 및/또는 할로알킬기에 의해 임의로 치환된 아릴기,
    ㆍ 각각 하기 기에 의해 임의로 치환된, -O-시클로알킬기, -O-아릴기 또는 -O-헤테로시클로알킬기:
    - 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 아릴기,
    - 옥소기,
    - 하나 이상의 할로겐 원자(들), 및/또는
    - 그 자체가 아릴기 및/또는 옥소기에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬기,
    ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐 원자(들), 시아노기, 니트로기, 하나 이상의 히드록실기(들) 또는 (C1-C6) 알콕시기에 의해 임의로 치환된, -NH-CO-NH-아릴기, -NH-CO-NH-헤테로아릴기 또는 -NH-CO-NH-(C1-C6) 알킬기,
    ㆍ (C1-C6) 알킬기가 하나 이상의 옥소기(들), 및/또는 하나 이상의 할로겐 원자(들) 및/또는 SO2 기에 의해 임의로 치환된 하나 이상의 아릴기(들)에 의해 치환될 수 있는 -N-(C1-C6) 알킬기,
    ㆍ 각각 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된, -NH-CO-아릴기 또는 -NH-CO-헤테로아릴기; 또는
    R3은 A와 함께 아릴기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시기 또는 (C1-C6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 폴리시클릭 헤테로아릴기를 형성하고;
    - R4는 수소 원자, 옥소기 또는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고;
    - Rb는 하기 기를 나타내고:
    ㆍ 수소 원자,
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들), 하나 이상의 히드록실, 시아노, 아미노, 헤테로시클로알킬 또는 (C1-C6) 알콕시기(들), 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기,
    ㆍ (C3-C6) 시클로알킬기,
    ㆍ (C2-C6) 알키닐기,
    ㆍ (C1-C6) 알콕시기,
    ㆍ 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴기;
    - Rc는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬기를 나타내거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 폴리시클릭 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    - m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 값을 나타내되, 단 m+n≤3이고;
    - p 및 p'는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3의 값을 나타내되, 단 p가 2 이상인 경우에는, R2 기가 별도의 탄소 원자 상에 있고 서로 상이할 수 있으며, p'가 2 이상인 경우에는, R3 기가 별도의 탄소 원자 상에 있고 서로 상이할 수 있으며;
    - q는 0 또는 2의 값을 나타내되, 단 q가 0인 경우에는, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 1 위치에 있는 질소에 부착된 질소-함유 헤테로시클릭기가 더이상 가교되지 않으며,
    Figure pct00109
    의 유형을 나타내고;
    - r은 0 또는 1의 값을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐기 또는 피리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, q가 0이고, m 및 n이 1인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (C1-C6) 알킬기, 특히 -NH-CO-Rb 기에 의해 치환된 메틸을 나타내고, Rb가 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -ORa 기를 나타내고, Ra가 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 원자, 시아노, 수소, 히드록실, 또는 -NH2 또는 -NHC(O)Rb 기에 의해 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, R2가 -ORa인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, R2가 -NH-CO-Rb 기에 의해 치환된 메틸이고, Rb가 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 페닐이고, R1이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 1의 값을 갖고, p가 2이고, R2 기 중 하나가 -ORa이고, Ra가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 다른 R2 기가 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 기가 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 6 위치에 있고, 추가로 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 7 위치에 동일하거나 상이한 R2 기가 있을 수 있으며, 염기, 수화물 또는 용매화물 형태, 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 6, 11 내지 14, 16, 20, 22 내지 25, 32 내지 43, 47 내지 52, 55 내지 59, 72, 74, 76, 78, 79, 89 내지 91, 97, 102, 108, 111, 112, 114, 116 내지 118, 124, 130, 131, 133 내지 135, 143, 145, 155, 158, 160, 165 내지 167, 170, 175, 178, 183 내지 186, 188, 189, 190, 193, 194, 200, 201, 203, 206, 207, 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224, 226, 228, 230, 232 내지 234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251, 254, 258, 263, 264, 270, 275, 276, 278 내지 280, 282, 283, 285 내지 287, 289, 292, 294, 295, 287 내지 302, 305 내지 312, 315 내지 345, 349 내지 355, 357, 358, 360, 362, 369, 371, 373, 375 내지 377, 379 내지 394 및 403으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  12. 하기 화학식 XVIII의 화합물을 각각 알킬화 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 하기 화학식 XIX 또는 XX의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure pct00110

    상기 식에서, R, Ra, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 퀴나졸린디온 구조체의 7 위치에 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 R2 기가 추가로 있을 수 있다.
    <화학식 XIX>
    Figure pct00111

    <화학식 XX>
    Figure pct00112
  13. 하기 화학식 XVIII의 화합물.
    <화학식 XVIII>
    Figure pct00113

    상기 식에서, R, Ra, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 퀴나졸린디온 구조체의 7 위치에 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같은 R2 기가 추가로 있을 수 있다.
  14. 제12항에 있어서, 화합물 번호 32, 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 및 화합물 번호 55, 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드로부터 선택된, 염기, 수화물 또는 용매화물 형태, 또는 이들의 혼합물 형태의 화학식 XVIII의 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  17. 염증성 또는 면역염증성 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 알레르기, 크론(Crohn) 질환, 궤양성 대장염, 중증 근무력증, 아토피성 피부염, 건선, 파종성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 당뇨병 또는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위해, 기관 이식의 치료를 위해, 암, 특히 골육종 또는 선암종의 치료 및/또는 예방을 위해, 골 질환, 예컨대 골감소증 및 골다공증의 치료 및/또는 예방을 위해, 급성 기능부전의 치료 및/또는 예방을 위해, 동통, 신경병성 동통 및 내장 동통의 치료 및/또는 예방을 위해 의도된 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 신경병성 동통의 치료 및/또는 예방을 위해 의도된 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도.
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