KR20100072287A - 페닐피롤리딘 화합물 - Google Patents

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페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 새로운 페닐피롤리딘 화합물, 멜라토닌 작용계 장애의 치료 또는 방지를 위한 그의 사용 및 그의 조성물 관한 것이다.

Description

페닐피롤리딘 화합물{PHENYLPYRROLIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 멜라토닌 수용체에 대한 활성을 가지는 화합물의 분야, 특히 페닐피롤리딘에 관한 것이며, 더 상세하게는 아실레이트화(acylated) 1-(3-알콕시-페닐)-피롤리딘-3-일-아민에 관한 것이다.
불면증은 나이에 따라 빈도가 증가하는, 성인의 20-40%에 영향을 주는 가장 일반적인 수면 장애이다. 불면증은 다수의 원인을 가진다. 이들 가운데 하나는 일반적인 깨어 있음-수면 주기(wakefulness-sleep cycle) 방해이다. 이러한 비동기성은 병리학적 변화를 초래할 수 있다. 상기 부작용을 정정하게 하는 잠재적 치료가 멜라토닌 작용계(melatoninergic) 체계를 변화시킴에 의해 상기 불침번의 수면 주기를 재-동기화하는데 존재한다(리-퀴앙 선(Li-Qiang Sun), 생물유기화학 및 의료화학 학문 2005,15,1345-49).
멜라토닌은 빛-어두움 주기에 대한 정보의 책임이 있으며, 포유동물의 24시간 주기를 제어하고, 신장 생리학을 변화시키는 송과선(pineal gland)에 의해 분리되는 호르몬이다. 멜라토닌 합성 및 그의 야간 분비는 시각교차핵 (suprachiasmatic nucleus)에 의해 제어되며, 주위 빛에 의해 동기화된다(오사무 유치카와(Osamu Uchikawa) 외., 제이. 메디컬. 케미스트리(2002), 45, 4222-39; 판디-페루말 외., 자연임상실습(2007),3(4) 221-228 페이지).
인간의 멜라토닌 분비는 야간 수면과 동시에 발생하며, 멜라토닌 수준의 증가는 저녁 동안에 수면하고자 하는 욕구의 증가와 상호관련한다.
인간에게 있어서, 멜라토닌의 임상 응용들은 최면 치료로서 및 야간 근무자에게 적용되는 치료를 포함한,수면 위상 지연 증후군의 치료로부터 시차로 인한 피로 치료에 이르는 범위에 있다.
멜라토닌 수용체는 약리학적 프로파일에 기반하여 MT1 , MT2 및 MT3로서 분류된다. 상기 MT1 수용체는 시상하부 중추신경계에 위치하는 한편, 상기 MT2 수용체는 상기 중추신경계와 신장에 걸쳐 분포된다. 상기 MT1 및 MT2 수용체들의 존재는 말초 단계에서 기술되었다. 상기 MT1 및 MT2 수용체들은 다수의 병리들에 개입되었으며, 이들의 가장 대표는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증(melancholia), 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애이다. 상기 MT3 수용체는 최근에 퀴논 환원효소-2(QR2) 효소의 동족체로서 특징 되었다. 상기 MT1 및 MT2는 작용제에 의한 자극이 아데닐레이트 시클라아제 활성의 감소와 세포 내 cAMP의 감소를 이끄는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다.
미국특허 US 제4600723호 및 US 제4665086호는 비행기에서 여러 시간영역들을 빠르게 통과함으로부터(제트 레그(jet lag)) 또는 낮-밤의 작업교대 변화로 인해 발생하는 24 시간주기 리듬의 변경을 최소화하기 위해 멜라토닌의 사용을 지지한다. 멜라토닌 작용계 활성을 가지는 여러 계의 화합물들이 특허문헌들 EP 제848699B1호, US 제5276051호 , US 제5308866호, US 제5633276호, US 제5708005호, US 제6034239호 (라멜테온(Ramelteon)), US 제6143789호, US 제6310074호, US 제6583319호, US 제6908931호, US 제6908931호, US 제7235550호, WO 제8901472호 및 WO 제2005062992호에 기재되었다.
국제특허출원 공개 WO9608466호는 다음 식에 속하는 멜라토닌 수용체들의 리간드로서 인단(indane) 화합물을 기술한다.
Figure pct00001
상기 치환기들 R1, R2, R3 및 R4와 변수들 A, m 및 n은 거기에 기재된 의미를 가진다.
라멜테온, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인데노[5,4-b]퓨란-8-일)에틸]프로피온아미드는 치료에 도입되는 제1 멜라토닌 작용제이다. 그것은 불면증에 지시되며, 그의 작용 메커니즘은 상기 MT1 및 MT2 수용체들의 작용에 기반한다.
라멜테온은 MT1 및 MT2에 대한 비-선택 화합물이며, 중추 단계 및 말초 단계의 다른 수용체들에 대해 선택적이다. 그의 Ki는 MT1에 대해 0.014 nM이며, MT2에 대해 0.045 nM이다. 그것은 흡수를 가지지만, 중요한 1차 통과(first-pass) 신진대사 효과를 경험한다. 그것은 4개의 대사 산물로 생전환(biotransform)하며, 이들 가운데 하나는 중요한 분포량을 가지며 활성인 M-Ⅱ이다. 라멜테온 클리어런스(clearance)는 88%이다.
불면증의 치료에 사용될 수 있는 새로운 멜라토닌 작용제의 연구는 기본적인 건강 수요에 대응하며, 따라서 개선된 특성을 가지는 화합물에 대한 지속된 연구가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 멜라토닌 수용체, 특히 MT1 및 MT2 수용체들에 대해 활성인 새로운 아실레이트화 1-(3-알콕시-페닐)-피롤리딘-3-일-아민을 목적으로 한다. 결과로서, 본 발명의 화합물은 MT1 및 MT2 수용체들에 의해 중개 되는 저들 모든 질환의 치료 및 방지에 사용된다. 일부 비제한적인 예의 멜라토닌 작용계 장애는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애이다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 페닐피롤리딘 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00002
상기에서 R1은 할로겐 원자, NHR3,(C3-C6) 시클로알킬, CF3 및 OR4에 의해 임의선택적으로 치환되는, 직선형 또는 가지형(C1-C6) 알킬에 존재하는 군으로부터 선택된 기(radical)이며;
R2은 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이며;
R3은 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기이며;
R4은 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기; 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 수화물이다.
약학적으로 허용가능한 염(예, 소정의 복용 요법을 위한 포유동물에 있어서 허용가능한 안전도를 가지는 염)은 이를 테면, 포유동물인 환자에게 투여될 수 있는 것이다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 무기 염기 및 유기 염기, 그리고 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산으로부터 획득될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 획득된 염은 알루미늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 및 제2철 염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 획득된 염은 이를 테면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-2-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민(hydrabamine), 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환형 아민, 사이클릭 아민, 천연 아민 등을 포함한 1차, 2차, 및 3차 아민 염들을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 산으로부터 획득된 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 캄포술폰산(camphosulphonic), 구연산, 에탄술폰산(ethanesulphonic), 에디실산(edisylic), 푸마르산(fumaric), 젠티스산(gentisic), 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산(isethionic), 젖산, 락토바이온산, 말레산, 말리산, 만델린산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2,6-디술폰산, 니코틴산, 질산, 오로트산, 파모인산(pamoic), 판토텐산(pantothenic), 인산, 숙신산(succinic), 유황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 지나폰산(xinafoic) 등을 포함한다.
식(Ⅰ)의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
2) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-이소부티르아미드;
3) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로피온아미드;
4) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드;
5) (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-시클로프로판카르복스아미드;
6) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-부티르아미드;
7) (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-부티르아미드;
8) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-3-메틸-부티르아미드;
9) 메틸 (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-카르바메이트;
10) 에틸 (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-카르바메이트;
11) (S)-2,2,2-트리플루오로-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드;
12) (S)-2-플루오로-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로피온아미드; 및
13) (S)-3-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-1-에틸우레아(ethylurea).
표 1은 각 화합물에 대한 치환의 의미를 나타낸다.
Figure pct00003
본 발명의 다른 측면은 멜라토닌 작용계 장애의 치료 또는 방지를 위한 약품 제조를 위해 표 1로부터 특정 화합물의 사용을 제공하는 것이다. 상기 멜라토닌 작용계 장애는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 표 1로부터의 특정 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 멜라토닌 작용계 장애의 치료 또는 방지를 위한 약품 제조에서 상기 약학적 조성물들의 사용을 제공하는 것이다. 상기 멜라토닌 작용계 장애는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 이를 테면, 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애와 같은 멜라토닌 작용계 장애의 치료와 방지에 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들을 획득하는 방법은 다음 도식(Ⅰ)에 기재되며, 여기서 치환기 R1 및 R2는 상기 기재되었으며, R2 = Me를 나타낸다.
Figure pct00004

상기 제1 단계는 3-메톡시페놀(Ⅱ)에 존재하는 수산기 군을 활성화함에 있다. 상기 수산기 군은 대응하는 트리플레이트(triflate)(Ⅲ)를 획득하기 위해 디클로로메탄 및 피리딘에서 트리플릭 무수물(triflic anhydride)과 반응하게 이루어진다. 상기 합성의 다음 단계는 상업적으로 이용가능한, 상기 이전에 활성화된 페놀 (Ⅲ)과 상기 보호된 아미노피롤리딘(Ⅳ) 간의 부치월드 반응(Buchwald reaction)에 존재한다. 상기 반응은 트리플레이트 치환에 의해 페닐피롤리딘(Ⅴ)를 제공한다. 산성 매개물의 (V)에 존재하는 Boc 군의 탈보호는 (Ⅵ)을 산출한다. 최종적으로, 화합물(Ⅰ)을 산출하기 위해 마지막 단계가 아민(Ⅵ)과 산 염화물 간의 보통 결합에 존재한다. 마찬가지로, 최종 생성물(Ⅰ)이 요소(urea)이거나 카바메이트인 경우, 결합 시약은 각각 적절한 이소시아네이트이거나 또는 클로로포르미에이트(chloroformiate)이다.
본 발명의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물은 가장 적절한 경로가 치료되는 병리의 특성과 심각성에 따라 달라지겠지만, 경구 투여, 직장 투여, 및 비경구 투여에 적절한 것들을 포함한다(피하, 근육 내, 정맥 내 경로를 포함한). 본 발명의 화합물들에 바람직한 투여 경로는 종종 경구 경로이다.
상기 활성 성분들은 제형을 위한 종래의 약학 기술들에 따른 하나 이상의 약학적 첨가제와 혼합될 수 있다. 여러 첨가제들이 제조될 약학적 형태에 따라서 사용될 수 있다. 액체 경구 조성물은(예를 들어, 현탁액, 용액, 유화액, 에어로졸 및 마우스워시(mouthwashes)와 같은) 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미 증진제, 방부제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 고체 경구 조성물은 예를 들어, 녹말, 설탕(예를 들어, 유당, 자당, 소르비톨과 같은), 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 같은), 활석, 스테아르산, 스테아린 마그네슘, 디칼슘 인산염(dicalcium phosphate), 고무, 코포비돈(copovidone), 소르비탄 모노올레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 계면활성제, 금속 산화물(예를 들어, 이산화 티타늄 및 제2철 산화물과 같은),및 물과 같은 다른 약학적 희석액을 사용할 수 있다.
사전 제형(preformulation)의 경우에, 상기 조성물들은 동질성이며, 이로 인해 상기 활성 성분은 상기 조성물에 고르게 분산되며, 따라서 이는 알약, 코팅된 알약, 분말 및 캡슐과 같은 동일한 단위 용량으로 분배될 수 있다.
알약 및 캡슐은 그들의 투여 용이함으로 인해 가장 이로운 경구 형태이다. 소망한다면, 알약은 수성 또는 비수성의 종래 기술들을 사용하여 코팅될 수 있다. 수많은 종류의 제재들이 상기 코팅을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 상기와 같은 제재들은 다수의 중합체 산(polymeric acid)들 및 예를 들어, 셸락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 다른 성분들을 가지는 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 상기 화합물들이 경구 투여 또는 주사 투여에 결합할 수 있는 액체 형태는 마우스워시와 유사한 약학적 담체 뿐만 아니라, 수성 용액, 유체 또는 젤로 채워진 캡슐, 향미 증진제를 가지는 시럽, 예를 들어, 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 오일 및 유화액의 수성 현탁액을 포함한다. 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산제 또는 현탁제는 트래거캔드(tragacanth), 아카시아, 알긴산, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리딘 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 껌(gum)들을 포함한다.
사용될 적절한 복용 범위는 단일 투여 또는 필요하다면 개별 복용량으로서 0.1 mg 내지 500 mg의 1일 총 복용량이며, 더 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg이다.
본 발명의 실시형태들
본 발명은 다음 실시예들에 의해 추가 예시되지만, 이는 그의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
약리학적 분석 1의 실시예
MT1 수용체들에 대한 작용제 활성 측정
상기 MT1 수용체를 위한 화합물을 선별(screen)하기 위해, 세포계(cell line)가 사용되며, 세포계 내에서 재조합형 인간 MT1 수용체의 안정적인 과량발현으로 특징 되며, 차례로 미토콘드리아 어포에쿼린(apoaequorin) 및 Gα16 서브유닛(subunit)을 공동 발현한다.
상기 Gα16 서브유닛은 GPCR에 의해 형성되는, G 단백질 족에 속하며, 여기서 세포 내 신호 변환은 포스포리파제(PLC)를 통해 발생한다. PLC 활성화는 세포 내 칼슘의 증가를 이끄는 이노시톨-트리포스페이트 수준의 증가를 만들어낸다. 따라서, Gα16 과량발현은 독립적이며 상기 연구 수용체 그 자신의 신호 변환 경로에 양립가능한 세포 내 칼슘 수준의 증가를 허용한다.
어포에쿼린은 에쿼린의 불활성 형태이며, 활성 형태를 생성하기 위해 소수성 보조인자(hydrophobic prosthetic group), 코엘렌테라진(coelenterazine)을 필요로 하는 포스포프로틴이다. 칼슘에 대한 그의 결합에 뒤따라, 상기 에쿼린은 코엘렌테라진을 코엘렌테라미드(coelenteramide)로 산화시키고, CO2 및 빛을 방출하는 반응이 이루어진다.
가능한 작용제들을 선별하기 위한 시험 프로토콜이 에쿼린을 재구성하기 위해 코엘렌테라진(coelenterazine)의 존재시에 밤새 현탁액에 세포들을 집합 유지하는데 존재한다. 다음날, 상기 세포들은 선별될 화합물들이 희석되는 플레이트 상에 주입되며, 방출된 루미네센스(luminescence)가 바로 판독된다. 상기 동일한 화합물의 가능한 길항 작용 연구를 원하는 경우, 참고 작용제 화합물이 상기 제1차 주입으로부터 15-30분 후에 마찬가지로 동일하게 첨가되며, 방출된 루미네센스가 분석된다.
작용제 활성은 그의 EC100에 대응하는 농도의 상기 참조 작용제(reference agonist)에 대해 %활성으로서 산출된다. 길항 작용제 활성은 그의 EC80에 대응하는 농도의 참조 작용제 활성을 통해 %억제로서 표현된다.
약리학적 분석 2의 실시예
MT2 수용체들에 대한 작용제 활성 측정
MT2 수용체들에 대한 작용을 연구하기 위해, MT1 선별을 위해 사용된 모델에서과 같이, 이들 수용체를 발현하고 미토콘드리아 어포에쿼린 및 Gα16 서브유닛을 공동발현하는 재조합형 세포계를 사용한다.
본 발명의 화합물들은 이러한 모델에서 그들이 마찬가지로 M2 수용체에 대한 작용을 가진다는 것을 나타낸다.
표 2는 라멜테온, 멜라토닌, 및 (1S)-N-[2-(6-메톡시-인단(indan)-1-일)-에틸]-프로피온아미드 표준들에 대한 MT1 수용체들의 작용 결과를 도시하며(공개팜플렛 WO 제08466호 및 오사무 유치카와(Osamu Uchikawa) 외., 제이. 메디컬. 케미스트리(2002), 45, 4222-4239), 본 발명의 화합물들이 상기 참조 화합물들에 필적할만한 활성을 나타낸다는 것을 증명한다.
Figure pct00005
또한, 본 발명의 화합물들은 유익하게도 관련한 약동학적(pharmacokinetic) 개선들을 제공한다. 따라서, 1μM로 120분 동안 인간 마이크로솜(human microsome)에서 배양하여 테스트 되는 상기 화합물들의 소멸에 의해 측정되는 신진대사 안정도 연구 및 테스트 되는 상기 화합물들의 1 mg/Kg 투여 후에 쥐의 혈장 수준(ng/mL)의 측정 연구는 비교하게는 (1S)-N-[2-(6-메톡시-인단(indan)-1-일)-에틸]-프로피온아미드가 낮은 신진대사(30% 이하), 10.1 ng/mL의 혈장 수준 및 0의 뇌/혈장 비율을 나타내는 한편, 실시예 8에서의 화합물이 높은 신진대사 안정도(71% 내지 100%), 15.1 ng/mL의 혈장 수준 및 1의 뇌/혈장 비율을 가졌음을 나타낸다. 결과적으로, 상기 참조 화합물과의 일부 구조적 유사성에도, 상기 실시예 8에서의 화합물은 더 큰 신진대사 안정도, 더 큰 혈장 수준 및 더 큰 뇌/혈장 비율의 결과로서 예상치 못하게 높은 약동학적 특성들을 나타낸다.
요컨대, 본 발명은 본 기술분야 상태의 화합물들과 일부 구조적 유사성을 가져도, 놀랍게 더 낮은 생체 전환 및 뇌 및 혈장 모두에서 더 높은 수준을 도시하며, 좀 더 지속 되는 수면을 제공한다.
참조 실시예 1
트리플레이트(Ⅲ)를 획득하는 일반공정:
Figure pct00006
피리딘(28.7 mL, 354 mmol)이 디클로로메탄(DCM)(250 mL)에서 3-메톡시페놀(Ⅱ)(17.68 mL, 161 mmol) 용액에 첨가되었다. 이는 얼음물 배스(water-ice bath)에서 냉각되었다. 트리플루오로메탄술폰 무수물(Tf2O, 29.8 mL, 177 mmol)이 30분 동안 서서히 첨가되었다. 이러한 첨가 동안에 온도는 시종 10℃ 이하로 유지된다. 이는 30분 동안 0℃에서 교반되며, 이는 3시간 30분 동안 대기 온도에 도달할 때까지 허용된다. 상기 용액은 수집되어 메타비설파이트(metabisulphite)와 물로 포화된 용액으로 세척된다. 유기상이 무수황산나트륨을 통해 건조되어 여과되며, 상기 용매는 저 압력 하에 증발된다. 상기 합성의 다음 단계에 직접 사용되는 45g의 오일(Ⅲ)이 획득된다.
참조 실시예 2
화합물(Ⅴ)을 획득하는 일반공정:
Figure pct00007
100 mL의 톨루엔이 취해져 10분 동안 거품을 내며 흐르는 강한 Ar에 의해 가스제거된다. 2.51 g(4.03 mmol)의 [1,1'-바이나프탈렌]-2,2'-디일비스(diylbis)[디페닐포스피노](BINAP) 및 0.61 g(2.68 mmol)의 팔라듐 아세테이트가 첨가되었다. 이것은 실내온도로 15분 동안 교반되었다. 14.52 g(44.6 mmol)의 탄산 세슘 및 5 g(26.8 mmol)의 아미노피롤리딘(Ⅳ)이 첨가되었다. 마지막으로, 5.78 g(22.5 mmol)의 트리플레이트(Ⅲ)가 10 mL의 톨루엔에 첨가되었다. 이것은 16시간 동안 환류하에 가열되었다. 냉각이 허용되었으며, 반응 원료가 여과되었다. 고체가 DCM/물로 세척되었다. 상기 유기상이 취해져, 건조 및 여과되었다. 잔류물이 획득되어 용리액 혼합물로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화되었다. 3.3 g(수율 = 42%)의 보호된 아민(Ⅴ)이 황색 오일로서 획득되었다.
HPLC-MS: 순도 100%, M+1 = 293
참조 실시예 3
아민(Ⅵ)을 획득하는 일반공정:
Figure pct00008
3.3 g(11.29 mmol)의 상기 보호된 아민(Ⅴ)이 취해져 디옥산에서 56.4 mL(226 mmol)의 4N HCI 용액에 첨가되었다. 새로운 고체는 출발 생성물이 용해됨에 따라 나타나는 것으로 보인다. 교반이 실내온도에서 1시간 동안 지속 된다. 상기 디옥산은 저 압력하에 증발되며, 획득된 고체는 DCM에서 현탁 된다. 이것은 50 mL의 3N NaOH의 3 부분들로 세척된다. 유기상이 분리되어 무수 황산 마그네슘 위로 건조되었다. 용매가 여과되어 증발되었다. 2.09 g(수율 = 96%)의 (Ⅵ)이 무색 오일로서 획득되었다.
HPLC-MS: 순도 98%, M+1 = 193
참조 실시예 4
화합물(Ⅰ)을 획득하는 일반공정:
Figure pct00009
300 mg의 아민(Ⅴ)(1.56 mmol)이 15 mL의 무수 DCM에 용해되었다. 0.395 mL의 TEA(트리에틸아민)(2.84 mmol)이 서서히 첨가되었으며, 이어서 1.42 mmol의 대응하는 산 염화물이 서서히 첨가되었다. 1시간 30분 동안 실내온도로 교반되었다. 10 mL의 1N HCI 부분이 첨가되었으며, 15분 동안 교반되었다. 유기상을 분리하여 건조한다. 이는 건조한 상태로 증발하였다. 획득된 잔류물은 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화된다. 형태(Ⅰ)의 화합물들이 백색 고체로서 획득된다.
R1 = Me 실시예의 경우에 199.8 mg(수율 = 60%)이 획득된다.
HPLC-MS: 순도 98%, M+1 = 235
획득된 화합물은 다음 표 3에 상세히 나타난다.
Figure pct00010

Claims (7)

  1. 페닐피롤리딘 화합물로서,
    1) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    2) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-이소부티르아미드;
    3) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로피온아미드;
    4) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드;
    5) (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-시클로프로판카르복스아미드;
    6) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-부티르아미드;
    7) (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-부티르아미드;
    8) (S)-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-3-메틸-부티르아미드;
    9) 메틸 (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-카르바메이트;
    10) 에틸 (S)-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-카르바메이트;
    11) (S)-2,2,2-트리플루오로-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드;
    12) (S)-2-플루오로-N-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로피온아미드; 및
    13) (S)-3-[1-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-1-에틸우레아(ethylurea)로 이루어진 군으로부터 선택되는 페닐피롤리딘 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 염들 및 수화물.
  2. 멜라토닌 작용계 장애를 치료하거나 방지하는 약품을 제조하기 위한 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 멜라토닌 작용계 장애는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  4. 제 1항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 멜라토닌 작용계 장애를 치료하거나 방지하는 약품을 제조하기 위한 제 4항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 멜라토닌 작용계 장애는 울병, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정서 장애, 심장혈관 병리학, 소화기계통 병리학, 시차피로로 인한 불면증 또는 피곤, 정신분열증, 공황 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 질환, 간질, 당뇨, 퍼킨스 병, 노인성 치매, 정상 또는 병리적 노화에 관련한 장애, 편두통, 기억력 감소, 알츠하이머 병 및 뇌 순환 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  7. 제 1항에 따른 하나 이상의 화합물을 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 멜라토닌 작용계 장애의 치료 또는 방지 방법.
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