KR20100070305A - Method of preparing ezetimibe and intermediates used therein - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: A method for manufacturing ezetimibe used for treatment or prevention of arteriosclerosis is provided to easily remove isomer and to obtain ezetimibe in high yield. CONSTITUTION: A manufacturing method of ezetimibe of chemical formula 1 comprises: a step of coupling a compound of chemical formula 2 with imine compound of chemical formula 6 under the presence of Lewis acid and base to obtain a compound of chemical formula 3; a step of cyclizing the compound of chemical formula 3 to obtain a compound of chemical formula 4; a step of asymmetry-reducing the compound of chemical formula 4 to obtain a compound of chemical formula 5; and a step of deprotecting the compound of chemical formula 5 under the presence of base.

Description

에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{METHOD OF PREPARING EZETIMIBE AND INTERMEDIATES USED THEREIN}METHOD OF PREPARING EZETIMIBE AND INTERMEDIATES USED THEREIN}

본 발명은 에제티밉을 제조하는 개선된 방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. The present invention relates to an improved method of making ezetimip and the intermediates used in the preparation thereof.

하기 화학식 1의 에제티밉은 아제티디논 유도체로서, 동맥경화의 치료 및 예방을 위해 주로 콜레스테롤 흡수를 억제하는 약물로 사용되고 있으며, 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴계 약물과의 복합제로도 사용되고 있다:Ezetimip of Formula 1 is an azetidinone derivative and is mainly used as a drug that inhibits cholesterol absorption for the treatment and prevention of atherosclerosis, and is also used as a combination with a statin drug that inhibits cholesterol synthesis in the liver:

Figure 112009077910940-PAT00001
Figure 112009077910940-PAT00001

에제티밉의 제조를 위한 다양한 방법들이 공지되어 있으며, 대표적인 제조방법이 미국 재발행 특허 제 37721 호, 미국 특허 제 5,856,473 호 및 제 6,207,822 호, 국제특허공개 제 WO 2007072088 호 및 제 WO 2007120824 호 등에 개시되어 있다.Various methods for the preparation of ezetimip are known and representative preparation methods are disclosed in US Reissue Patent Nos. 37721, US Patent Nos. 5,856,473 and 6,207,822, WO 2007072088 and WO 2007120824. .

미국 재발행 특허 제 37721 호의 방법은 하기 반응식 1로 도시될 수 있으며, 이러한 방법에 따르면, 카르보닐 클로라이드 화합물(화합물 E)과 플루오로페닐마그네슘 브로마이드와의 반응을 통한 화합물 F의 합성반응이 수율이 낮고, 합성된 화합물 F도 결정화가 되지 않아 컬럼 크로마토그래피를 통해서만 정제해야 하며, 화합물 G의 벤질 보호기를 제거하기 위해서는 고압의 수소화 반응을 수행해야 하는 어려움이 있다. The method of US Reissue Patent No. 37721 can be shown in Scheme 1, which shows that the reaction of the compound F through the reaction of the carbonyl chloride compound (Compound E) with fluorophenylmagnesium bromide has a low yield. In addition, the synthesized compound F does not crystallize and should be purified only by column chromatography. In order to remove the benzyl protecting group of compound G, there is a difficulty in performing a high-pressure hydrogenation reaction.

Figure 112009077910940-PAT00002
Figure 112009077910940-PAT00002

(상기 식에서, Me는 메틸기이고, Ph는 페닐기이며, Bn은 벤질기이다.)(Wherein, Me is a methyl group, Ph is a phenyl group, Bn is a benzyl group.)

미국특허 제 5,856,473 호에 개시된 방법은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같 다. 이러한 방법 또한 화합물 I를 제조하기 위해 -78 ℃의 극저온에서 반응을 진행시켜야 하고, 고압의 수소화 반응을 통해 화합물 J로부터 벤질 보호기를 제거해야 하며, 화합물 J는 결정화가 되지 않아 컬럼 크로마토그래피를 통해서만 정제해야 하는 어려움이 있다.The method disclosed in US Pat. No. 5,856,473 is as shown in Scheme 2 below. This method also requires the reaction to be carried out at cryogenic temperature of -78 ℃ to prepare compound I, benzyl protecting group from the compound J through a high-pressure hydrogenation reaction, compound J is not crystallized and purified only by column chromatography There is a difficulty to do.

Figure 112009077910940-PAT00003
Figure 112009077910940-PAT00003

(상기 식에서, Bn은 벤질기이다.)Wherein Bn is a benzyl group.

국제특허공개 제 WO 2007072088 호 및 제 WO 2007120824 호에 개시된 방법은 케톤으로부터 케탈 보호기를 도입하여 에제티밉을 제조하는 방법으로, 하기 반응식 3으로 도시될 수 있다. 이들 방법에 따르면 보호기의 탈보호가 쉽지 않고, 화합물 Q에서 화합물 R로 비대칭 환원할 때 고가의 금속 촉매를 사용한다는 점에서 문제가 있다. The method disclosed in WO 2007072088 and WO 2007120824 is a method for preparing ezetimip by introducing a ketal protecting group from a ketone, which can be shown by Scheme 3 below. According to these methods, the deprotection of the protecting group is not easy, and there is a problem in that an expensive metal catalyst is used when asymmetrically reducing the compound Q to the compound R.

Figure 112009077910940-PAT00004
Figure 112009077910940-PAT00004

(상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬기이고, n은 0 내지 3의 정수이며, Ph는 페닐기이고, Prot는 히드록시 보호기이다.)(Wherein X and Y are each independently hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group, n is an integer from 0 to 3, Ph is a phenyl group, and Prot is a hydroxy protecting group.)

미국특허 제 6,207,822 호는 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, (R)-메틸 CBS 옥사자보롤리딘 촉매의 존재하에 화합물 U를 비대칭 환원시켜 화합물 V를 제조하고, 제조된 화합물 V를 이민과 동시에 보호한 후 만니치 커플링 반응을 통해 화 합물 W로 변환시키고, 상기 화합물 W를 테트라부틸암모늄플루오라이드/N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드와 반응시켜 베타락탐 화합물 X를 제조하고, 이로부터 에제티밉을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 실제 재현성 실험을 수행한 결과, 화합물 W를 제조하는 단계에서 산을 첨가하여 반응을 종료시키는 과정에서 생성물인 화합물 W의 10 내지 20 %가 화합물 V로 되돌아가는 문제점이 있음을 확인하였다. U. S. Patent No. 6,207, 822 discloses Compound V by asymmetrically reducing Compound U in the presence of a (R) -methyl CBS oxazaborrolidine catalyst, and protecting Compound V simultaneously with imine, as shown in Scheme 4 below. And then converted to compound W via a Mannich coupling reaction and reacting compound W with tetrabutylammonium fluoride / N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide to produce betalactam compound X, from which A method of making ezetimip is disclosed. However, as a result of performing the actual reproducibility experiment, it was confirmed that there is a problem that 10 to 20% of the product W, which is a product, returns to the compound V in the process of terminating the reaction by adding an acid in the step of preparing the compound W.

Figure 112009077910940-PAT00005
Figure 112009077910940-PAT00005

(상기 식에서, t-Bu는 tert-부틸기이고, Ph는 페닐기이며, TMS는 트리메틸실릴기이다.)(Wherein t-Bu is a tert-butyl group, Ph is a phenyl group and TMS is a trimethylsilyl group.)

이에 본 발명자들은 고가의 시약을 사용하거나 고압의 수소화 반응을 수행할 필요가 없고, 반응 완결 후 처리과정 중에 역반응이 진행되지 않도록 하면서, 단계별 결정화가 가능하여 중간체를 용이하게 정제할 수 있는 효율적인 방식으로 에제티밉을 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. Therefore, the present inventors do not have to use expensive reagents or perform a high-pressure hydrogenation reaction, and do not reverse reaction during the treatment process after completion of the reaction, while allowing for stepwise crystallization so that the intermediate can be easily purified in an efficient manner. It was found that ezetimip could be prepared and the present invention was completed.

본 발명의 목적은 에제티밉의 개선된 제조방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide an improved method for preparing ezetimip and intermediates used therein.

상기 목적에 따라, 본 발명은In accordance with the above object, the present invention

1) 하기 화학식 2의 화합물을 루이스 산 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 6의 이민 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 1) coupling a compound of Formula 2 to an imine compound of Formula 6 in the presence of a Lewis acid and a base to prepare a compound of Formula 3;

2) 상기 제조된 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 고리화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 2) preparing a compound of formula 4 by cyclizing the compound of formula 3 prepared in the presence of a base;

3) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 보란계 화합물 및 키랄 촉매(chiral catalyst)의 존재 하에서 비대칭 환원시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 3) preparing the compound of Chemical Formula 5 by asymmetrically reducing the compound of Chemical Formula 4 prepared in the presence of a borane-based compound and a chiral catalyst; And

4) 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 히드록시 보호기를 염기 존재 하에서 탈보호시키는 단계4) deprotecting the hydroxy protecting group of the compound of formula 5 prepared in the presence of a base

를 포함하는, 하기 화학식 1의 에제티밉의 제조방법을 제공한다:It provides a method for producing ezetimip of the formula (1) comprising:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009077910940-PAT00006
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Figure 112009077910940-PAT00007
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Figure 112009077910940-PAT00008
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Figure 112009077910940-PAT00009
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Figure 112009077910940-PAT00010
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Figure 112009077910940-PAT00011
Figure 112009077910940-PAT00011

상기 식에서, Where

Ph는 페닐 라디칼이고, Ph is a phenyl radical,

TMS는 트리메틸실릴 라디칼이며, TMS is a trimethylsilyl radical,

Piv는 트리메틸아세틸 라디칼이다. Piv is a trimethylacetyl radical.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 에제티밉의 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다:The present invention also provides a compound of formula (II) which is used as an intermediate in the preparation of ezetimip of formula (I):

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112009077910940-PAT00012
Figure 112009077910940-PAT00012

상기 식에서, Ph 및 TMS는 앞서 정의한 바와 같다. In the above formula, Ph and TMS are as defined above.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 에제티밉의 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:The present invention also provides a compound of formula (3) which is used as an intermediate in the preparation of ezetimip of formula (I):

[화학식 3](3)

Figure 112009077910940-PAT00013
Figure 112009077910940-PAT00013

상기 식에서, Ph, TMS 및 Piv는 앞서 정의한 바와 같다.Wherein Ph, TMS and Piv are as defined above.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 에제티밉의 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다:The present invention also provides a compound of formula (IV) which is used as an intermediate in the preparation of ezetimip of formula (I):

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009077910940-PAT00014
Figure 112009077910940-PAT00014

상기 식에서, Piv는 앞서 정의한 바와 같다.Where Piv is as defined above.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 에제티밉의 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 5의 화합물을 제공한다:The present invention also provides a compound of formula (5) which is used as an intermediate in the preparation of ezetimip of formula (I):

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure 112009077910940-PAT00015
Figure 112009077910940-PAT00015

상기 식에서, Piv는 앞서 정의한 바와 같다.Where Piv is as defined above.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 에제티밉의 제조에 사용되는 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다:The present invention also provides a compound of formula 6 used in the preparation of ezetimip of formula 1 above:

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009077910940-PAT00016
Figure 112009077910940-PAT00016

상기 식에서, Piv는 앞서 정의한 바와 같다.Where Piv is as defined above.

본 발명의 방법에 따르면, 단계별 결정화가 용이하여 원치 않은 여러 부분입체 이성질체를 쉽게 제거할 수 있고, 고가의 시약을 사용할 필요가 없으며, 반응 완결 후 역반응이 진행되지 않고, 고압의 수소화 반응 없이도 탈보호될 수 있는 중간체를 이용함으로써 에제티밉을 효율적으로 고수율로 제조할 수 있다. According to the method of the present invention, it is easy to crystallize step by step to easily remove many unwanted diastereomers, there is no need to use expensive reagents, no reverse reaction after completion of the reaction, deprotection without high pressure hydrogenation reaction By using intermediates that can be prepared, ezetimip can be efficiently produced in high yield.

본 발명에 따른 에제티밉의 제조방법은, 상기 화학식 2의 화합물을 화학식 6의 이민 화합물과 커플링시켜 얻어진 화학식 3의 화합물, 상기 화학식 3의 화합물을 고리화시켜 얻어진 상기 화학식 4의 화합물, 상기 화학식 4의 화합물을 비대칭 환원시켜 얻어진 상기 화학식 5의 화합물을 각각 중간체로 사용하는 것을 특징으로 하며, 또한 상기 화학식 2의 화합물이 상기 화학식 7의 화합물을 할로겐 촉매의 존재 하에서 시아노트리메틸실란과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 한다.Method for preparing ezetimip according to the present invention, the compound of formula 3 obtained by coupling the compound of formula 2 with the imine compound of formula 6, the compound of formula 4 obtained by cyclizing the compound of formula 3, the formula The compound of formula 5 obtained by asymmetric reduction of the compound of 4 is used as an intermediate, and the compound of formula 2 is prepared by reacting the compound of formula 7 with cyanotrimethylsilane in the presence of a halogen catalyst. It is characterized by.

하기 반응식 5는 화학식 8의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 에제티밉을 제조하는 제조 단계를 나타낸 것이다. 그러나, 하기 반응식 5는 본 발명에 따른 에제티밉의 제조방법에 대한 일례일 뿐, 본 발명이 하기 반응식 5의 제조방법에 한정되는 것은 아니다:Scheme 5 below shows a preparation step of preparing the ezetimip of Formula 1 using the compound of Formula 8 as a starting material. However, Scheme 5 below is only one example of a method for preparing ezetimip according to the present invention, and the present invention is not limited to the method of Scheme 5 below:

Figure 112009077910940-PAT00017
Figure 112009077910940-PAT00017

상기 식에서, Ph, TMS 및 Piv는 앞서 정의한 바와 같다.Wherein Ph, TMS and Piv are as defined above.

(단계 i)(Step i)

상기 단계 i은 화학식 8의 카르복시산 화합물을 화학식 9의 키랄 보조제와 커플링 반응시켜 본 발명의 방법에서 중간체로 사용되는 화학식 7의 케톤 화합물을 제조하는 단계이다.Step i is a step of coupling a carboxylic acid compound of formula 8 with a chiral adjuvant of formula 9 to prepare a ketone compound of formula 7 used as an intermediate in the method of the present invention.

상기 화학식 9의 키랄 보조제는 화학식 8의 카르복시산 화합물 1몰에 대해 0.9 내지 1.1몰 당량으로 사용되는 것이 바람직하다. The chiral adjuvant of Formula 9 is preferably used in 0.9 to 1.1 molar equivalents relative to 1 mole of the carboxylic acid compound of Formula 8.

상기 커플링 반응은 N,N’-디사이클로헥실카보이미드와 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다.The coupling reaction is preferably carried out in a solvent in the presence of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine.

이때, N,N’-디사이클로헥실카보이미드는 화학식 8의 카르복시산 화합물 1몰에 대해 0.8 내지 1.1몰 당량으로, 상기 4-디메틸아미노피리딘은 화학식 8의 카르복시산 화합물 1몰에 대해 0.05 내지 0.5몰 당량, 바람직하게는 0.1몰 당량으로 사용되는 것이 좋다. 상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.Herein, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is 0.8 to 1.1 molar equivalents to 1 mole of the carboxylic acid compound of Formula 8, and 4-dimethylaminopyridine is 0.05 to 0.5 molar equivalents to 1 mole of the carboxylic acid compound of Formula 8 Preferably, it is used in 0.1 molar equivalent. Dichloromethane, chloroform, a mixture thereof, etc. are mentioned as said solvent.

(단계 ii)(Step ii)

상기 단계 ii는 키랄 보조제가 붙어있는 화학식 7의 케톤 화합물을 할로겐 촉매의 존재 하에서 시아노트리메틸실란과 반응시켜, 본 발명의 방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물인 화학식 2의 케탈 유도체를 제조하는 단계이다.Step ii is a step of preparing a ketal derivative of Chemical Formula 2, which is a novel compound used as an intermediate in the method of the present invention, by reacting a ketone compound of Chemical Formula 7 with a chiral adjuvant with cyanotrimethylsilane in the presence of a halogen catalyst. .

이때, 시아노트리메틸실란은 화학식 7의 케톤 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1.3 내지 1.7 몰 당량으로 사용될 수 있다. In this case, cyanotrimethylsilane may be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.3 to 1.7 molar equivalents, based on 1 mole of the ketone compound of Formula 7.

상기 단계 ii에서 사용되는 할로겐 촉매로는 브롬, 요오드 등을 들 수 있으며, 요오드가 바람직하다. 상기 할로겐 촉매는 화학식 7의 케톤 화합물 1 몰에 대해 0.01 내지 0.1 몰 당량으로 사용될 수 있다. Examples of the halogen catalyst used in step ii include bromine and iodine, and iodine is preferable. The halogen catalyst may be used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents based on 1 mole of the ketone compound of Formula 7.

상기 반응은 용매 중에서 -10 내지 25 ℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 바람직하다.The reaction is preferably carried out in a solvent in a temperature range of -10 to 25 ℃.

이때 상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.In this case, the solvent may include dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.

(단계 iii)(Step iii)

상기 단계 iii은 상기 단계 ii에서 제조된 화학식 2의 케탈 화합물을 루이스 산 및 염기의 존재 하에서 히드록시기가 보호된 화학식 6의 이민 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 3의 만니치 화합물을 제조하는 단계이다.Step iii is a step of preparing a Mannich compound of Formula 3 by coupling the ketal compound of Formula 2 prepared in Step ii with an imine compound of Formula 6 having a hydroxy group protected in the presence of a Lewis acid and a base.

상기 화학식 6의 화합물은 화학식 2의 케탈 유도체 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1.2 몰 당량으로 사용될 수 있다. The compound of Formula 6 may be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.2 molar equivalents, relative to 1 mole of the ketal derivative of Formula 2.

상기 루이스 산으로는 티타늄테트라클로라이드, 디부틸보론트리플레이트, 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 상기 루이스 산은 화학식 2의 케탈 유도체 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰 당량으로 사용될 수 있다.As the Lewis acid, titanium tetrachloride, dibutyl boron triplate, a mixture thereof, and the like may be used. The Lewis acid may be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents, preferably 1 to 1.5 molar equivalents, based on 1 mole of the ketal derivative represented by Formula 2. Can be used as

또한 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 이들의 혼합물 등의 아민계 화합물을 사용할 수 있으며, 상기 염기는 화학식 2의 케탈 유도체 1 몰에 대하여 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1.3 내지 1.7 몰 당량으로 사용될 수 있다. In addition, the base may be an amine compound such as triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, and mixtures thereof. Preferably from 1.3 to 1.7 molar equivalents.

상기 반응은 용매 중에서 -75 내지 25 ℃, 바람직하게는 -45 내지 -30 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것이 좋다.The reaction is preferably carried out in a solvent in a temperature range of -75 to 25 ℃, preferably -45 to -30 ℃.

상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, mixtures thereof, and the like.

(단계 iv)(Step iv)

상기 단계 iv는 단계 iii에서 얻어진 화학식 3의 만니치 화합물을 염기의 존재 하에서 고리화시켜 화학식 4의 베타락탐 고리 화합물을 제조하는 단계이다.Step iv is a step of preparing a beta lactam ring compound of formula 4 by cyclizing the Mannich compound of formula 3 obtained in step iii in the presence of a base.

상기 염기로는 n-부틸리튬, 리튬 t-부톡사이드, 리튬 헥사메틸디실릴아미드, 이들의 혼합물 등이 있으며, 상기 염기는 화학식 3의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용될 수 있다.The base includes n-butyllithium, lithium t-butoxide, lithium hexamethyldisilylamide, mixtures thereof, and the like, and the base may be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents based on 1 mole of the compound of Formula 3. have.

상기 반응은 용매 중에서 -20 내지 25 ℃, 바람직하게는 -5 내지 5 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것이 좋다. The reaction is preferably carried out in a solvent in a temperature range of -20 to 25 ℃, preferably -5 to 5 ℃.

상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.Dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, a mixture thereof, etc. are mentioned as said solvent.

(단계 v)(Step v)

상기 단계 v는 단계 iv에서 얻어진 화학식 4의 베타락탐 고리 화합물을 보란계 화합물 및 키랄 촉매의 존재 하에서 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다. Step v is a step of preparing a compound of Formula 5 by reducing the beta lactam ring compound of Formula 4 obtained in step iv in the presence of a borane-based compound and a chiral catalyst.

본원에서 사용된 "키랄 촉매"는 "비대칭 촉매"라고도 하며, 비키랄성 물질의 카보닐기를 비대칭적으로 환원하여 광학 활성을 지닌 키랄 화합물로 전환시키는 촉매를 의미한다. 키랄 촉매로는, 예를 들어 (R)-메틸-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-프로필-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-부틸-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-o-톨릴-CBS 옥사자보롤리딘, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 키랄 촉매는 화학식 4의 화합 물 1 몰에 대하여 0.05 내지 0.3 몰 당량, 바람직하게는 0.09 내지 0.11 몰 당량으로 사용될 수 있다. As used herein, “chiral catalyst” is also referred to as an “asymmetric catalyst” and refers to a catalyst that asymmetrically reduces the carbonyl group of an achiral material to convert it into a chiral compound with optical activity. As the chiral catalyst, for example, (R) -methyl-CBS oxazaborolidin, (R) -propyl-CBS oxazaborolidin, (R) -butyl-CBS oxazaborolidin, (R) -o- Tolyl-CBS oxazaborolidine, mixtures thereof and the like can be used. The chiral catalyst may be used in an amount of 0.05 to 0.3 molar equivalents, preferably 0.09 to 0.11 molar equivalents, based on 1 mole of the compound of Formula 4.

상기 보란계 화합물로는 보란-디메틸 설파이드, 보란-테트라히드로퓨란, 카테콜-보란 등을 사용할 수 있으며, 상기 보란계 화합물은 화학식 4의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1.3 내지 1.7 몰 당량으로 사용될 수 있다. As the borane-based compound, borane-dimethyl sulfide, borane-tetrahydrofuran, catechol-borane, and the like may be used. The borane-based compound may be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.3, per 1 mole of the compound of Formula 4. To 1.7 molar equivalents.

상기 반응은 용매 중에서 -30 내지 0 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.The reaction is preferably carried out in a solvent in a temperature range of -30 to 0 ℃.

상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 테트라히드로퓨란이 바람직하다. Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, mixtures thereof, and the like, and tetrahydrofuran is preferable.

(단계 vi)(Step vi)

상기 단계 vi은 단계 v에서 얻어진 화학식 5의 화합물의 히드록시 보호기를 염기의 존재 하에서 탈보호시켜 화학식 1의 에제티밉을 제조하는 단계이다.Step vi is a step of deprotecting the hydroxy protecting group of the compound of formula 5 obtained in step v in the presence of a base to prepare the ezetimip of formula (1).

이때, 상기 염기로는 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 상기 염기는 화학식 5의 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 4 몰 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2 몰 당량으로 사용될 수 있다. In this case, as the base, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, mixtures thereof, and the like, may be used. It can be used in 1 to 4 molar equivalents, preferably 1.5 to 2 molar equivalents, per 1 mole of the compound of 5.

상기 반응은 용매 중에서 -20 내지 0 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바 람직하다. The reaction is preferably carried out in a solvent in a temperature range of -20 to 0 ° C.

상기 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetonitrile, 1,4-dioxane, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, and mixtures thereof.

한편, 본 발명의 단계 iii에서 사용되는 화학식 6의 히드록시기가 보호된 이민 유도체는 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. On the other hand, the imine derivative protected by the hydroxyl group of the formula (6) used in step iii of the present invention can be prepared according to the following Scheme 6.

Figure 112009077910940-PAT00018
Figure 112009077910940-PAT00018

상기 식에서, Piv는 트리메틸아세틸 라디칼이고, TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.Wherein Piv is a trimethylacetyl radical and TEA represents triethylamine.

상기 반응식 6에서와 같이, 화학식 6의 화합물은 신규 물질로서, 트리에틸아민의 존재 하에서 4-[(4-플루오로페닐이미노)-메틸]페놀(Imine-A)를 트리메틸아세틸클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 이때 Imine-A는 미국특허 제 6,207,822 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 반응은 용매 중에서 0 내지 25 ℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 이때 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트 라히드로퓨란, 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.As in Scheme 6, the compound of Chemical Formula 6 is a novel substance, and 4-[(4-fluorophenylimino) -methyl] phenol (Imine-A) is reacted with trimethylacetyl chloride in the presence of triethylamine. Can be prepared. In this case, Imine-A may be prepared according to the method disclosed in US Pat. No. 6,207,822, and the reaction is preferably performed at 0 to 25 ° C. in a solvent, wherein the solvent is dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, Mixtures thereof and the like can be used.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention and the scope of the present invention is not limited thereto.

실시예Example 1 One : : 에제티밉의Ezetimip 제조 Produce

(1-1) 3-[5-((1-1) 3- [5- ( 플루오로페닐Fluorophenyl )-1,5-) -1,5- 디옥사펜틸Dioxapentyl ]-4(S)-] -4 (S)- 페닐Phenyl -2--2- 옥사졸리디논(화학식 7)의Of oxazolidinone (Formula 7) 제조 Produce

화학식 8의 화합물인 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 200 g과 화학식 9의 화합물인 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 160 g 및 4-디메틸아미노피리딘 11.6 g을 디클로로메탄 600 ㎖에 용해시켜 제조한 반응혼합물에, N,N’-디사이클로헥실카보이미드 157 g을 디클로로메탄 200 ㎖에 용해시켜 제조한 용액을 천천히 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 반응이 완결되면, 여과하여 부산물을 제거하였다. 결과로 수득된 여과물을 6N HCl 1 ℓ, 물 1 ℓ 및 포화소금물 1 ℓ로 차례로 세척한 후, 세척된 여과물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사를 메탄올 2 ℓ 중에서 가열하여 완전히 용해시킨 후, 상온으로 냉각하면서 결정화하였다. 여기에 물 2 ℓ를 천천히 적가하고 30분간 교반한 후, 결과로 수득된 고체를 여과하여 백색의 표제 화합물 289 g (수율: 86 %)을 얻었다.200 g of 5- (4-fluorophenyl) -5-oxopentanoic acid compound of formula 8 and 160 g of (S) -4-phenyloxazolidin-2-one compound of formula 9 and 4-dimethylaminopyridine To a reaction mixture prepared by dissolving 11.6 g in 600 ml of dichloromethane, a solution prepared by dissolving 157 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 200 ml of dichloromethane was slowly added dropwise to prepare a reaction mixture. After the reaction mixture was stirred for 2 hours and the reaction was completed, the by-products were removed by filtration. The resulting filtrate was washed sequentially with 1 L of 6N HCl, 1 L of water and 1 L of saturated brine, and then the washed filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The resulting residue was completely dissolved by heating in 2 L of methanol, and then crystallized while cooling to room temperature. To this was slowly added dropwise 2 liters of water and stirred for 30 minutes, and the resulting solid was filtered to give 289 g of a white title compound (yield: 86%).

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.92 (2H, M), 7.35-7.13 (5H, m), 7.04 (2H, m), 5.43 (1H, q), 4.75(1H, t), 4.22 (1H, q), 3.05-2.93 (4H, m), 2.03 (2H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.92 (2H, M), 7.35-7.13 (5H, m), 7.04 (2H, m), 5.43 (1H, q), 4.75 (1H, t), 4.22 (1H, q), 3.05-2.93 (4H , m), 2.03 (2H, m)

(1-2) 2-(4-(1-2) 2- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-6-옥소-6-(2-옥소-4-) -6-oxo-6- (2-oxo-4- 페닐옥사졸리딘Phenyloxazolidine -3-일)-2--3- days) -2- 트리메틸실릴옥시Trimethylsilyloxy 헥산나이트릴(화학식 2)의Of hexane nitrile (Formula 2) 제조 Produce

상기 (1-1)에서 제조된 3-[5-(플루오로페닐)-1,5-디옥사펜틸]-4(S)-페닐-2-옥사졸리디논 100 g을 디클로로메탄 1 ℓ에 용해시킨 후 0 ℃로 냉각하여 제조한 용액에, 요오드 3.55 g을 첨가하고, 이어서 시아노트리메틸실란 53 ㎖를 20분 동안에 걸쳐 서서히 적가하여 반응혼합물을 제조하였다. 약 2시간 후 반응이 완결된 후, 결과의 반응혼합물을 Na2S2O3(aq) 500 ㎖로 2회 세척하고, 결과로 수득된 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 표제 화합물 127.9 g (수율: 100 %)을 얻었다.100 g of 3- [5- (fluorophenyl) -1,5-dioxapentyl] -4 (S) -phenyl-2-oxazolidinone prepared in (1-1) was dissolved in 1 L of dichloromethane. To the solution prepared by cooling to 0 ° C., 3.55 g of iodine was added, and then 53 ml of cyanotrimethylsilane was slowly added dropwise over 20 minutes to prepare a reaction mixture. After completion of the reaction after about 2 hours, the resulting reaction mixture was washed twice with 500 ml of Na 2 S 2 O 3 (aq), the resulting organic layers were collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure. 127.9 g (yield: 100%) of the title compound were obtained.

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.35-7.14 (7H, m), 6.94 (2H, t), 5.26 (2H, dd), 4.56 (1H, t), 4.15 (2H, dd), 2.83 (2H, t), 1.90-1.48 (4H, m), 0.02 (9H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.35-7.14 (7H, m), 6.94 (2H, t), 5.26 (2H, dd), 4.56 (1H, t), 4.15 (2H, dd), 2.83 ( 2H, t), 1.90-1.48 (4H, m), 0.02 (9H, s)

(1-3) 2,2-디메틸-프로피온산 4-[(4-(1-3) 2,2-dimethyl-propionic acid 4-[(4- 플루오로페닐이미노Fluorophenylimino )-) - 메틸methyl ]-]- 페닐Phenyl 에스테르(화학식 6)의 제조 Preparation of Ester (Formula 6)

미국 특허 제 6,207,822 호에 개시된 방법에 따라 4-히드록시벤즈알데히드와 4-플루오로아닐린을 반응시켜 제조한 4-[(4-플루오로페닐이미노)-메틸]-페놀 180 g에, 디클로로메탄 1.26 ℓ를 첨가하고, 교반하여 슬러리를 제조하였다. 제조된 슬러리에 트리에틸아민 354 ㎖를 첨가하고, 이어서 트리메틸아세틸클로라이드 113 ㎖를 서서히 첨가한 후 30분 동안 교반하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 물 630 ㎖로 추출하여 유기층을 분리하고, 분리된 유기층을 물 1 ℓ를 이용하여 1회 더 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사에 n-헥산 540 ㎖를 넣고 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 결과로 수득된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제 화합물 233 g (수율: 93 %)을 얻었다. To 180 g of 4-[(4-fluorophenylimino) -methyl] -phenol, prepared by reacting 4-hydroxybenzaldehyde and 4-fluoroaniline according to the method disclosed in U.S. Patent No. 6,207,822, dichloromethane 1.26 L was added and stirred to prepare a slurry. 354 mL of triethylamine was added to the prepared slurry, and then 113 mL of trimethylacetyl chloride was added slowly, followed by stirring for 30 minutes to prepare a reaction mixture. The reaction mixture was extracted with 630 mL of water to separate the organic layer, and the separated organic layer was washed once more with 1 L of water. The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. 540 ml of n-hexane was added to the resulting residue, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. The resulting solid was filtered to give 233 g (yield: 93%) of the title compound as a white solid.

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.42 (1H, s), 7.91(2H, d), 7.22-67.16 (4H, m), 7.07 (2H, t), 1.38 (9H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.42 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.22-67.16 (4H, m), 7.07 (2H, t), 1.38 (9H, s)

(1-4)(1-4) 2,2-디메틸프로피온산 4-[5-  2,2-dimethylpropionic acid 4- [5- 시아노Cyano -5-(4--5- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1-(4-) -1- (4- 플루오로페닐아미노Fluorophenylamino )-2-(2-옥소-4-) -2- (2-oxo-4- 페닐Phenyl -- 옥사졸리딘Oxazolidine -3-카르보닐)-5--3-carbonyl) -5- 트리메틸실릴옥시펜틸Trimethylsilyloxypentyl ]-페닐 에스테르(화학식 3)의 제조] -Phenyl Ester (Formula 3)

상기 (1-2)에서 얻은 화합물(화학식 2) 127.9 g 및 상기 (1-3)에서 얻은 이민 화합물(화학식 6) 101.08 g을 디클로로메탄 1.02 ℓ에 넣어 용해시킨 후 -40 ℃로 냉각하여 제조한 용액에, 디이소프로필에틸아민 73.69 ㎖를 첨가하여 10분간 유 지한 다음, 티타늄테트라클로라이드 (1M solution in CH2Cl2) 0.31 ℓ를 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 30분간 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 반응이 완결된 후 -25 ℃ 이하로 반응혼합물의 온도를 유지하고 이소프로필알콜/디클로로메탄(256 ㎖/128 ㎖)을 첨가하였다. 다시 반응혼합물의 온도를 0 ℃로 서서히 승온시킨 다음 0 ℃로 냉각한 물 640 ㎖ 및 포화 소금물 640 ㎖로 순차적으로 세척하였다. 결과로 수득된 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사에 에틸아세테이트 256 ㎖를 넣고, 가열하여 용해시킨 후 상온으로 냉각하면서 고체를 석출시켰다. 여기에 n-헥산 768 ㎖를 추가적으로 넣고 1시간 정도 교반하여 백색 고체상의 표제 화합물 123 g (수율: 58 %)을 얻었다.127.9 g of the compound obtained in (1-2) and 101.08 g of the imine compound (Formula 6) obtained in (1-3) were dissolved in 1.02 L of dichloromethane, and then cooled to -40 ° C. To the solution, 73.69 ml of diisopropylethylamine was added and maintained for 10 minutes, and then 0.31 L of titanium tetrachloride (1M solution in CH 2 Cl 2 ) was slowly added over 30 minutes, followed by stirring for 30 minutes to prepare a reaction mixture. It was. After the reaction was completed, the temperature of the reaction mixture was maintained below −25 ° C. and isopropyl alcohol / dichloromethane (256 mL / 128 mL) was added. Again, the temperature of the reaction mixture was gradually raised to 0 ° C. and washed sequentially with 640 mL of water and 640 mL of saturated brine. The resulting organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. 256 ml of ethyl acetate was added to the resulting residue, heated to dissolve, and precipitated a solid while cooling to room temperature. 768 mL of n-hexane was further added thereto, and the resultant was stirred for about 1 hour to obtain 123 g (yield: 58%) of the title compound as a white solid.

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.25-6.84 (13H, m), 6.66-6.62 (2H, m), 6.27-6.25 (2H, m), 5.31 (1H, m), 4.84 (1H, d), 4.58 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.10 (2H, dd), 1.97-1.43 (4H, m), 1.28 (9H, m) 0.02 (9H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.25-6.84 (13H, m), 6.66-6.62 (2H, m), 6.27-6.25 (2H, m), 5.31 (1H, m), 4.84 (1H, d ), 4.58 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.10 (2H, dd), 1.97-1.43 (4H, m), 1.28 (9H, m) 0.02 (9H, s )

(1-5) 2,2-디메틸-(1-5) 2,2-dimethyl- 프로피온 산Propionic acid 4-{1-(4- 4- {1- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-[3-(4-) -3- [3- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-) -3- 옥소프로필Oxopropyl ]-4-]-4- 옥소아제티딘Oxoazetidine -2-일}--2 days}- 페닐Phenyl 에스테르(화학식 4)의 제조 Preparation of Ester (Formula 4)

상기 (1-4)에서 얻은 화합물(화학식 3) 10 g에 디클로로메탄 50 ㎖를 넣어 용해시킨 후 0 ℃로 냉각하여 제조한 용액에, 리튬 헥사메틸디실릴아미드 (1M solution in Toluene) 15.9 ㎖를 넣고 30분간 교반한 후, 메탄올 20 ㎖를 넣고 15 분간 추가로 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 상기 반응혼합물에 디클로로메탄 50 ㎖, 물 50 ㎖ 및 3N 염산 50㎖를 순차적으로 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리 제거하고, 수층을 다시 디클로로메탄 50 ㎖로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 모아 포화 소금물 100 ㎖로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사에 디클로로메탄 50 ㎖와 트리에틸아민 0.92 ㎖를 넣은 다음, 트리메틸아세틸클로라이드 0.82 ㎖를 서서히 적가하고 교반하였다. 결과로 수득된 반응혼합물에 대해 물 50 ㎖와 3N 염산 10 ㎖로 유기층을 추출한 후, 중조 용액 50 ㎖와 포화 소금물 50 ㎖로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 증류하였다. 결과로 수득된 잔사를 메탄올 60 ㎖에 넣어 결정화시키고, 여기에 물 20 ㎖를 넣고 1시간 동안 교반하여 최대한 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 미색 고체상의 표제 화합물 5.2 g(수율: 80 %)을 얻었다.Into a solution prepared by dissolving 50 ml of dichloromethane in 10 g of the compound obtained in the above (1-4) and cooling to 0 ° C., 15.9 ml of lithium hexamethyldisilylamide (1M solution in Toluene) was added. After stirring for 30 minutes, 20 ml of methanol was added thereto, and the mixture was further stirred for 15 minutes to prepare a reaction mixture. 50 ml of dichloromethane, 50 ml of water and 50 ml of 3N hydrochloric acid were sequentially added to the reaction mixture, followed by stirring. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted again with 50 ml of dichloromethane to separate the organic layer. The combined organic layers were washed with 100 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. 50 ml of dichloromethane and 0.92 ml of triethylamine were added to the resulting residue, and then 0.82 ml of trimethylacetyl chloride was slowly added dropwise and stirred. The resulting reaction mixture was extracted with 50 ml of water and 10 ml of 3N hydrochloric acid, and then washed sequentially with 50 ml of sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled off under reduced pressure. The resulting residue was crystallized in 60 ml of methanol, and 20 ml of water was added thereto, and stirred for 1 hour to precipitate as much as possible. The precipitated solid was filtered to give 5.2 g (yield: 80%) of the title compound as an off-white solid.

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.01-7.96 (2H, m), 7.35-6.90 (10H, m), 4.75 (1H, s), 3.29-3.11 (3H, m), 2.42-2.27 (2H, m), 1.34 (9H, s) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.01-7.96 (2H, m), 7.35-6.90 (10H, m), 4.75 (1H, s), 3.29-3.11 (3H, m), 2.42-2.27 (2H , m), 1.34 (9H, s)

(1-6) 4-((2S,3R)-1-(4-(1-6) 4-((2S, 3R) -1- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-((S)-3-(4-) -3-((S) -3- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3- 히드록시프로필)-4-) -3-hydroxypropyl) -4- 옥소아제티딘Oxoazetidine -2-일)--2 days)- 페닐Phenyl 피발레이트(화학식 5)의Of pivalate (Formula 5) 제조 Produce

반응기에 테트라히드로퓨란 30 ㎖를 넣고 온도를 -25 ℃로 냉각시켜 제조한 용액에, BMS (Borane-dimethyl sulfide complex) 2.89 ㎖와 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥 사자보롤리딘(1M solution in Toluene) 2 ㎖를 넣고 15분간 교반한 후, 상기 (1-5)에서 얻은 화학식 4의 화합물 10 g을 테트라히드로퓨란 30 ㎖에 용해시켜 제조한 용액을 30분 동안에 걸쳐 서서히 적가하고 1.5시간 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 반응 완료 후 결과의 반응혼합물에 10 % 과산화수소 30 ㎖를 서서히 적가하고, 10분간 교반하면서 급랭(quenching)시킨 후, 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 넣고 추출하였다. 결과로 수득된 유기층을 2 N 황산 20 ㎖와 포화 소금물 20 ㎖로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사를 메탄올 50 ㎖에 용해시킨 후 물 20 ㎖를 넣고 1시간 동안 교반하여 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 미색의 고체상 표제 화합물 8.82 g(수율: 88 %)을 얻었다.To the solution prepared by adding 30 ml of tetrahydrofuran to the reactor and cooling the temperature to -25 ° C, 2.89 ml of Borane-dimethyl sulfide complex (BMS) and (R)-(+)-2-methyl-CBS-oxalabo 2 ml of 1 mg solution of toluene was added thereto, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, the solution prepared by dissolving 10 g of the compound of Formula 4 obtained in (1-5) in 30 ml of tetrahydrofuran was slowly added over 30 minutes. The mixture was added dropwise and stirred for 1.5 hours to prepare a reaction mixture. After completion of the reaction, 30 ml of 10% hydrogen peroxide was slowly added dropwise to the resulting reaction mixture, followed by quenching with stirring for 10 minutes, 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of water were extracted. The resulting organic layer was washed sequentially with 20 ml of 2 N sulfuric acid and 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The resulting residue was dissolved in 50 ml of methanol, 20 ml of water was added and stirred for 1 hour to precipitate a solid. The precipitated solid was filtered to give 8.82 g (yield: 88%) of an off-white solid title compound.

1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 7.33-6.82(12H, m), 4.70 (1H, t), 4.61 (1H, d), 3.08 (1H, q), 2.19(1H, s), 2.07-1.84 (4H, m), 1.30 (9H, m) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33-6.82 (12H, m), 4.70 (1H, t), 4.61 (1H, d), 3.08 (1H, q), 2.19 (1H, s), 2.07- 1.84 (4H, m), 1.30 (9H, m)

(1-7) 1-(4-(1-7) 1- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-[3-(4-) -3- [3- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시 ) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxy 페닐Phenyl )-) - 아제티딘Azetidine -2-온(화학식 1)의 제조Preparation of 2-one (Formula 1)

상기 (1-6)에서 얻은 화학식 5의 화합물 10 g을 테트라히드로퓨란 70 ㎖에 용해시킨 후 온도를 -15 ℃로 낮추어 제조한 용액에, 메탄올 30 ㎖에 나트륨 히드록사이드 1.6 g을 넣어 제조한 용액을 서서히 적가한 후 30분 동안 교반하여 반응혼합물을 제조하였다. 결과로 수득된 반응혼합물을 1N 염산 100 ㎖와 에틸아세테 이트 50 ㎖로 추출하고, 결과로 수득된 수층에 대해서는 에틸아세테이트 30 ㎖를 넣어 한번 더 추출하였다. 결과로 수득된 유기층을 모아 물 50 ㎖로 3번 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 결과로 수득된 잔사를 메탄올 50 ㎖에 녹인 후, 물 37.5 ㎖를 넣어 1시간 동안 교반하여 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체상의 표제 화합물 7.63 g(수율: 92 %)을 얻었다.10 g of the compound of Formula 5 obtained in the above (1-6) was dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, and the temperature was lowered to -15 ° C. 1.6 ml of sodium hydroxide was added to 30 ml of methanol. The solution was slowly added dropwise and stirred for 30 minutes to prepare a reaction mixture. The resulting reaction mixture was extracted with 100 ml of 1N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate, and the resulting aqueous layer was extracted once more with 30 ml of ethyl acetate. The resulting organic layer was collected, washed three times with 50 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The resulting residue was dissolved in 50 ml of methanol, and then 37.5 ml of water was added thereto and stirred for 1 hour to precipitate a solid. The precipitated solid was filtered to yield 7.63 g (yield 92%) of the title compound as a white solid.

1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ9.53 (1H, s), 7.46-7.09 (10H, m), 6.78 (2H, d), 5.29 (1H, d), 4.89 (1H, s), 4.51 (1H, d), 3.09 (1H, m), 1.88-1.73 (4H, m) 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ9.53 (1H, s), 7.46-7.09 (10H, m), 6.78 (2H, d), 5.29 (1H, d), 4.89 (1H, s) , 4.51 (1H, d), 3.09 (1H, m), 1.88-1.73 (4H, m)

(1-8) (1-8) 에제티밉의Ezetimip 정제 refine

반응기에 상기 (1-7)에서 얻은 에제티밉 10 g을 아세토니트릴 60 ㎖에 넣고 40 ℃로 가열하여 완전히 녹인 후 상온으로 식혔다. 여기에 물 60 ㎖를 넣어 결정화시킨 후 1시간 정도 교반하였다. 결과로 석출된 고체를 여과하여 백색의 표제 화합물 9.0 g(수율: 90 %)을 얻었다.10 g of ezetimip obtained in (1-7) was added to 60 ml of acetonitrile, heated to 40 ° C., completely dissolved, and cooled to room temperature. 60 ml of water was added thereto and crystallized, followed by stirring for about 1 hour. The precipitated solid was filtered to give 9.0 g (yield: 90%) of a white title compound.

이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is clearly understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be taken by way of limitation, It is to be understood that the invention may be practiced within the scope of the appended claims.

Claims (17)

1) 하기 화학식 2의 화합물을 루이스 산 및 염기의 존재 하에서 하기 화학식 6의 이민 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 1) coupling a compound of Formula 2 to an imine compound of Formula 6 in the presence of a Lewis acid and a base to prepare a compound of Formula 3; 2) 상기 제조된 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 고리화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 2) preparing a compound of formula 4 by cyclizing the compound of formula 3 prepared in the presence of a base; 3) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 보란계 화합물 및 키랄 촉매(chiral catalyst)의 존재 하에서 비대칭 환원시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 3) preparing the compound of Chemical Formula 5 by asymmetrically reducing the compound of Chemical Formula 4 prepared in the presence of a borane-based compound and a chiral catalyst; And 4) 상기 제조된 화학식 5의 화합물의 히드록시 보호기를 염기 존재 하에서 탈보호시키는 단계4) deprotecting the hydroxy protecting group of the compound of formula 5 prepared in the presence of a base 를 포함하는, 하기 화학식 1의 에제티밉의 제조방법: To include, preparing the ezetimip of formula (I): [화학식 1][Formula 1]
Figure 112009077910940-PAT00019
Figure 112009077910940-PAT00019
 [화학식 2][Formula 2]
Figure 112009077910940-PAT00020
Figure 112009077910940-PAT00020
 [화학식 3](3)
Figure 112009077910940-PAT00021
Figure 112009077910940-PAT00021
 [화학식 4][Formula 4]
Figure 112009077910940-PAT00022
Figure 112009077910940-PAT00022
 [화학식 5][Chemical Formula 5]
Figure 112009077910940-PAT00023
Figure 112009077910940-PAT00023
 [화학식 6][Formula 6]
Figure 112009077910940-PAT00024
Figure 112009077910940-PAT00024
 상기 식에서, Where Ph는 페닐 라디칼이고, Ph is a phenyl radical, TMS는 트리메틸실릴 라디칼이며, TMS is a trimethylsilyl radical, Piv는 트리메틸아세틸 라디칼이다.Piv is a trimethylacetyl radical. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 1)에서, 화학식 6의 화합물이 화학식 2의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 1), the compound of Formula 6 is used in an amount of 1 to 3 molar equivalents relative to 1 mole of the compound of Formula 2. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 1)에서, 루이스 산이 티타늄테트라클로라이드, 디부틸보론트리플레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 2의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 1), the Lewis acid is selected from the group consisting of titanium tetrachloride, dibutyl boron triflate and mixtures thereof, characterized in that it is used in an amount of 1 to 3 molar equivalents per mole of the compound of formula (2). Manufacturing method. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 1)에서, 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 2의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 1), the base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, and mixtures thereof, and used in an amount of 1 to 3 molar equivalents per mole of the compound of formula (2). Manufacturing method characterized in that. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 2)에서, 염기가 리튬 헥사메틸디실릴아미드, n-부틸리튬, 리튬 t-부톡사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 3의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 2), the base is selected from the group consisting of lithium hexamethyldisilylamide, n-butyllithium, lithium t-butoxide and mixtures thereof, in an amount of 1 to 3 molar equivalents per mole of the compound of formula 3 Manufacturing method characterized in that it is used. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 3)에서, 키랄 촉매가 (R)-메틸-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-프로필-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-부틸-CBS 옥사자보롤리딘, (R)-o-톨릴-CBS 옥사자보롤리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 4의 화합물 1 몰에 대해 0.05 내지 0.3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법. In step 3), the chiral catalyst is selected from (R) -methyl-CBS oxazaboroidine, (R) -propyl-CBS oxazaborolidin, (R) -butyl-CBS oxazaborolidin, (R) -o Tolyl-CBS oxazaborrolidine and mixtures thereof, and is used in an amount of 0.05 to 0.3 molar equivalents per mole of the compound of formula (4). 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 3)에서, 보란계 화합물이 화학식 4의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 3), the borane-based compound is characterized in that used in 1 to 3 molar equivalents per mole of the compound of formula (4). 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 단계 4)에서, 염기가 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 화학식 7의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 4 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.In step 4), the base is selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide and mixtures thereof, It is used in 1 to 4 molar equivalents per 1 mole of the compound of 7. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 7의 화합물을 할로겐 촉매의 존재 하에서 시아노트리메틸실란과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:The compound of Formula 2 is prepared by reacting the compound of Formula 7 with cyanotrimethylsilane in the presence of a halogen catalyst: [화학식 7][Formula 7]
Figure 112009077910940-PAT00025
Figure 112009077910940-PAT00025
 상기 식에서, Ph는 페닐 라디칼이다.Wherein Ph is a phenyl radical. 제 9 항에 있어서, The method of claim 9, 상기 시아노트리메틸실란이 화학식 7의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The cyanotrimethylsilane is used in an amount of 1 to 3 molar equivalents based on 1 mole of the compound of formula 7. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, 상기 할로겐 촉매가 화학식 7의 화합물 1몰에 대해 0.01 내지 0.1 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법. The halogen catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents based on 1 mole of the compound of formula 7. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, 상기 화학식 7의 화합물이 하기 화학식 8의 화합물과 하기 화학식 9의 화합물을 N,N’-디사이클로헥실카보이미드 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 커플링 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:The compound of Formula 7 is prepared by coupling a compound of Formula 8 and a compound of Formula 9 in the presence of N, N'-dicyclohexylcarimide and 4-dimethylaminopyridine. [화학식 8][Formula 8]
Figure 112009077910940-PAT00026
Figure 112009077910940-PAT00026
 [화학식 9][Formula 9]
Figure 112009077910940-PAT00027
Figure 112009077910940-PAT00027
 상기 식에서, Ph는 페닐 라디칼이다.Wherein Ph is a phenyl radical. 하기 화학식 2의 화합물:A compound of formula [화학식 2][Formula 2]
Figure 112009077910940-PAT00028
Figure 112009077910940-PAT00028
 상기 식에서, Ph 및 TMS는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. Wherein Ph and TMS are as defined in claim 1. 하기 화학식 3의 화합물:A compound of formula [화학식 3](3)
Figure 112009077910940-PAT00029
Figure 112009077910940-PAT00029
 상기 식에서, Ph, TMS 및 Piv는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.Wherein Ph, TMS and Piv are as defined in claim 1. 하기 화학식 4의 화합물:A compound of formula [화학식 4][Formula 4]
Figure 112009077910940-PAT00030
Figure 112009077910940-PAT00030
 상기 식에서, Piv는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.Wherein Piv is as defined in claim 1. 하기 화학식 5의 화합물:A compound of formula [화학식 5][Chemical Formula 5]
Figure 112009077910940-PAT00031
Figure 112009077910940-PAT00031
 상기 식에서, Piv는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.Wherein Piv is as defined in claim 1. 하기 화학식 6의 화합물:A compound of formula [화학식 6][Formula 6]
Figure 112009077910940-PAT00032
Figure 112009077910940-PAT00032
 상기 식에서, Piv는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.Wherein Piv is as defined in claim 1.
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