KR20100056462A - 항바이러스 화합물, 조성물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 조성물, 이의 제조방법, 및 플라비비리다에과의 바이러스 중 어느 한 바이러스에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 매개되는 바이러스 감염증을 치료하기 위한 용도가 기술된다:

Description

항바이러스 화합물, 조성물 및 용도 {ANTI-VIRAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE}
본 출원은 2007년 7월 13일자 출원된 미국 가출원 제60/949,758호의 권익을 주장하며, 상기 출원은 본원에 참조로 통합된다.
부분적으로 또는 전체적으로 플라비비리다에(Flaviviridae)과 바이러스 중 어느 한 바이러스에 의해 매개되는 환자의 바이러스 감염증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 및 조성물, 이의 제조 방법 및 용도가 기술된다.
하기 문헌은 본원에서 위첨자로서 인용된다:
Figure pct00001
HCV에 의한 만성 감염증은 간경화증(liver cirrhosis), 간암(hepatocellular carcinoma) 및 간부전(liver failure)과 관련되어 있는 주된 건강상의 문제이다. 전세계적으로 대략 1억 7천만명의 만성 보균자들이 간 질환의 발병 위험에 처해있다.1,2 미국에서만, 270만명이 HCV에 만성 감염되어 있으며, 2000년도에 HCV 관련 사망자 수는 8,000명 내지 10,000명으로 추정되었고, 그 다음 해부터는 그 수가 크게 증가할 것으로 예상되었다. HCV에 의한 감염은 오랜 기간 동안 임상적 징후가 나타나지 않을 수 있는, 만성 감염(및 감염의심) 보균자의 높은 비율이 위험하다. 간경화증은 결국에는 간부전을 유도할 수 있다. 만성 HCV 감염증으로부터 초래되는 간부전은 이제는 간이식의 주된 원인으로서 인식된다.
HCV는 동물 및 인간에게 영향을 미치는 플라비비리다에과 RNA 바이러스의 일원이다. 게놈은 대략 9.6-킬로베이스 단일 가닥 RNA이고, 5' 및 3' 말단 둘 모두에서 비번역 영역(5'-및 3'-UTR)에 의해 플랭킹된(flanked) 대략 3000개의 아미노산의 다단백질(polyprotein)을 엔코딩하는 하나의 개방 리딩 프레임(open reading frame)으로 구성된다. 다단백질은 후손 바이러스 입자의 복제 및 회합에 중요한 10개 이상의 별도의 바이러스 단백질에 대한 전구체로서 작용한다. HCV 다단백질에서 구조적 및 비구조적 단백질의 구조는 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 사이클은 어떠한 DNA 중간체도 포함하지 않으며, 바이러스가 숙주 게놈으로 융합되지 않기 때문에, HCV 감염증은 이론적으로는 치유될 수 있다. HCV 감염증의 병리가 주로 간에 영향을 미치지만, 바이러스는 말초혈 림프구를 포함하여 체내 다른 세포 타입에서 발견된다. 3,4
현재, 만성 HCV에 대한 표준 치료제는 리바비린(ribavirin)과 병용되는 인터페론 알파(IFN-알파)이며, 이는 적어도 육(6)개월의 치료 기간을 필요로 한다. IFN-알파는 여러가지 질병, 특히 바이러스 감염증에 반응하는 대부분의 동물의 핵을 지닌 세포에 의해 생성되고 분비되는 항바이러스, 면역조절 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 활성을 갖는 천연 발생 소단백질의 한 부류에 속한다. IFN-알파는 세포의 소통 및 면역학적 조절에 영향을 미치는 성장 및 분화의 중요한 조절물질이다. 인터페론에 의한 HCV 치료는 흔히 피로, 열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 가벼운 탈모증, 정신적 효과 및 이와 관련된 질병, 자가면역 현상 및 이와 관련된 질병, 및 갑상선 기능장애와 같은 부작용과 관련된다. 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제제인 리바비린은 HCV의 치료시 IFN-알파의 효능을 증진시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 50% 초과의 환자는 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현재 표준 요법으로는 바이러스를 제거하지 못한다. 이제는 만성 C형 감염의 표준 치료가 페길화된 IFN-알파 플러스 리바비린의 조합으로 바뀌었다. 그러나, 여전히 많은 환자들이 주로 리바비린과 관련된 상당한 부작용을 갖는다. 리바비린은 최근 권장된 투여량으로 치료된 10 내지 20%의 환자에게서 상당한 용혈(hemolysis)을 초래하고, 기형을 유발하며(teratogenic), 배독성(embryotoxic)이다. 최근의 개선에도 불구하고, 환자의 상당 비율이 바이러스 로딩(viral load)5의 지속적인 감소에 반응하지 않으며, HCV 감염증에 대해 보다 효과적인 항바이러스 치료가 절실히 요구된다.
상기 바이러스를 제거하기 위해 많은 연구가 제안되었다. 이러한 것들에는 예를 들어, HCV 복제를 억제시키기 위한 안티센스 올리고누클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 또한, HCV 단백질을 직접적으로 억제하고, 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물이 HCV 감염증을 억제시키는데 유망한 전력인 것으로 고려된다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4a 프로테아제/헬리카제 및 NS5b RNA-의존성 RNA 폴리머라제가 새로운 약물에 대한 가장 유력한 바이러스 표적으로 고려된다.6
바이러스 유전자 및 이들의 전사 및 번역 생성물을 표적화하는 것 이외에, 항바이러스 활성은 또한 바이러스 복제에 필요한 숙주 세포 단백질을 표적화함으로써 달성된다. 예를 들어, 와타시(Watashi) 등9은 숙주 세포 시클로필린(cyclophilin)을 억제시킴으로써 어떻게 항바이러스 활성이 달성될 수 있는지를 보여준다. 다르게는, 효능있는 TLR7 효능제가 인간의 HCV 혈장 수준을 감소시키는 것으로 나타났다.10
HCV 및 플라비비리다에과 바이러스의 다른 일원들의 세계적인 유행성 수준과, 추가로 제한되는 치료 선택안으로 볼 때, 이러한 바이러스들에 의한 감염증을 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물이 강력하게 요구되고 있다.
하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서
a) X가 CR2 또는 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이거나; Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 NRa이고;
b) X가 O, NRa, 또는 S(O)p(여기서, p는 0 또는 1이다)인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N 또는 CR2이거나;
c) X가 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이며;
L1은 L3이고;
L2는 결합 또는 L3이고;
L3는 독립적으로 C3 -6 시클로알킬렌이거나, C1 -5 알킬렌이고, 여기서 이 C1 -5 알킬렌의 하나 또는 두개의 -CH2-기는 -NRb-, -S-, -(C=O)-, 또는 -O-로 치환되거나 비치환되고, 임의로 두개의 -CH2-기는 함께 이중 결합 또는 삼중 결합을 형성하나, 단, L3는 -O-O-, -S-O-, 또는 -S-S-기를 함유하지 않으며, 상기 C1 -5 알킬렌은 할로, 알킬, 및 스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
V 또는 T 중 하나는 N이고, V 또는 T 중 나머지 하나는 CR3이고;
Q는 N 또는 CR3이고;
R1 및 R4는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
R3는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아지도, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 및 치환된 설포닐로부터 선택된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법, 및 이의 조성물 및 치료적 용도가 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 부분적으로 또는 전체적으로 플라비비리다에과 바이러스 중 어느 한 바이러스에 의해 매개되는 환자의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 바이러스 감염증은 C형 간염 바이러스에 의해 매개된다.
상기 구체예 및 그 밖의 구체예가 하기에서 추가로 기술될 것이다.
본 출원에서는, 화합물, 조성물 및 방법에 관한 다양한 구체예가 언급된다. 기술된 여러가지 구체예는 다양한 예시적인 실시예를 제공하고자 하는 것이며, 또 다른 종류의 기재로서 해석되지 않아야 한다. 그 보다는, 본원에 제시된 여러 구체예에 대한 기술은 중첩되는 범위에 있을 수 있다. 본원에서 논의된 구체예는 단순히 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 기술하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 많은 용어가 언급될 것이다:
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 몇몇 구체예에서는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가의 포화된 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. "Cx -y알킬"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 이 용어에는 예를 들어, 선형 및 분지형 히드로카르빌기, 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), 2차-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)이 포함된다.
"치환된 알킬"은 1 내지 5개, 몇몇 구체예에서는 1 내지 3개 또는 1 내지 2 개의 치환체를 갖는 알킬기를 나타내며, 여기서 치환체는 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 몇몇 구체예에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 이가의 포화된 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. "(Cu-v)알킬렌"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 알킬리덴 및 알킬렌기는 분지쇄 및 직쇄 히드로카르빌기를 포함한다. 예를 들어, "(C1 -6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메티필렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된 알킬리덴" 또는 "치환된 알킬렌"은 1 내지 5개, 몇몇 구체예에서 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 치환체를 갖는 알킬리덴기를 나타내며, 여기서 치환체는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 몇몇 구체예에서는, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 한자리 이상의 비닐 불포화기(>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타낸다. 예를 들어, (Cx-Cy)알케닐은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 나타내며, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된 알케닐"은 1 내지 3개의 치환체, 몇몇 구체예에서는, 1 내지 2개의 치환체를 갖는 알케닐기를 나타내며, 여기서 치환체는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같으며, 단 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 비닐(불포화된) 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 히드로카르빌기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된 알키닐"은 1 내지 3개의 치환체, 몇몇 구체예에서는 1 내지 2개의 치환체를 갖는 알키닐기를 나타내며, 여기서 치환체는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 히드록시 또는 티올 치환체는 아세틸렌성 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 2차-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)기를 나타내며, 여기서, 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭, 및 -NR20C(O)치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"치환된 아미노"는 -NR21R22기를 나타내며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R21 및 R22는 이에 결합되어 있는 질소 함께 임의로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하나, 단 R21 및 R22는 둘 모두가 수소는 아니며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. R21이 수소이고, R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 때로는 본원에서 알킬아미노로서 언급된다. R21 및 R22가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 때로는 본원에서 디알킬아미노로서 언급된다. 일치환된 아미노를 언급하고 있는 경우, R21 또는 R22 중 어느 하나가 수소이나, 둘 모두가 수소인 것은 아님을 의미한다. 이치환된 아미노를 언급하고 있는 경우, R21도 R22도 수소가 아님을 의미한다.
"히드록시아미노"는 -NHOH기를 나타낸다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR23R24기를 나타내며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR23R24기를 나타내며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NR20C(O)NR23R24기를 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR20C(S)NR23R24기를 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 -0-C(O)NR23R24기를 나타내며, 여기서 R23 및 R24는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 -SO2NR23R24 기를 나타내며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 -0-SO2NR23R24 기를 나타내며, 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐아미노"는 -NR20-SO2NR23R24 기를 나타내며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 -C(=NR25)NR23R24 기를 나타내며, 여기서 R25, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R23 및 R24는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 6 내지 14개의 탄소 원자로 된, 고리 헤테로원자를 갖지 않으며, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된(융합된) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족기를 나타낸다. 고리 헤테로 원자를 갖지 않는, 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 결합 지점이 방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8 테트라히드로나프탈렌-2-일은 결합 지점이 방향족 페닐 고리의 2 위치에 있는 아릴기이다).
"치환된 아릴"은 1 내지 8개의 치환체, 몇몇 구체예에서, 1 내지 5, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 아릴기를 나타내며, 여기서 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노,알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같으며, 예를 들어, 페녹시 및 나프틸옥시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)을 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)를 나타내며, 여기서 치환된 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아지도"는 -N3 기를 나타낸다.
"히드라지노"는 -NHNH2 기를 나타낸다.
"치환된 히드라지노"는 -NR26NR27R28 기를 나타내며, 여기서 R26, R27, 및 R28은독립적으로 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R27 및 R28은 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하나, 단, R27 및 R28은 둘 모두가 수소는 아니며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.
"카르보닐"은 -C(=O)-와 동일한 -C(O)- 2가 기를 나타낸다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 이의 염을 나타낸다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR20-C(O)O-알킬, -NR20-C(O)O-치환된 알킬, -NR20-C(O)O-알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 알케닐, -NR20-C(O)O-알키닐, -NR20-C(O)O-치환된 알키닐, -NR20-C(O)O-아릴, -NR20-C(O)O-치환된 아릴, -NR20-C(O)O-시클로알킬, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR20-C(O)O-헤테로아릴, -NR20-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR20-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR20-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 R20은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 된, 단일 고리, 또는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는, 포화되거나 부분적으로 포화된 시클릭기를 나타낸다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "시클로알킬"은, 결합 지점이 비방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐기를 포함한다. 시클로알킬기의 예에는 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 및 시클로헥세닐이 포함된다. "Cu-v시클로알킬"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
"시클로알케닐"은 한 자리 이상의 >C=C< 고리 불포화기를 갖는 부분적으로 포화된 시클로알킬 고리를 나타낸다.
"시클로알킬렌"은 본원에서 정의된 바와 같은 2가의 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기는 3개 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 및 시클로헥실렌을 포함한다.
"치환된 시클로알킬"은 1 내지 8개, 또는 1 내지 5개, 또는 몇몇 구체예에서, 1 내지 3개의 치환체를 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 치환체는 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐기를 포함한다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 나타내며, 여기서, 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 나타내며, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 나타내며, 여기서 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 나타낸다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 나타낸다.
"치환된 구아니디노"는 -NR29C(=NR29)N(R29)2를 나타내며, 각각의 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 공통되는 구아니디노 질소 원자에 결합된 두개의 R29기는 이들에 결합된 질소와 함께 임의로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하나, 단 하나 이상의 R29는 수소가 아니며, 상기 치환체들은 본원에서 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 1 내지 5개, 또는 몇몇 구체예에서 1 내지 3개의 할로기를 갖는 치환된 알킬기를 나타낸다.
"할로알콕시"는 1 내지 5개, 또는 몇몇 구체예에서 1 내지 3개의 할로기를 갖는 치환된 알콕시기를 나타낸다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 된 방향족기를 나타내며, 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴) 및 다중 고리 시스템(예를 들어,벤즈이미다졸-2-일 및벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 존재하고, 결합 지점이 방향족 고리의 원자인 경우에 적용된다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 몇몇 구체예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 부분을 제공한다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸리, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴,벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"치환된 헤테로아릴"은 1 내지 8개, 또는 몇몇 구체예에서 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴기를 나타내며, 여기서 치환체는 치환된 아릴에 대해 정의된 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 나타내며, 여기서 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴)기를 나타내며, 여기서 치환된 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 나타내며, 여기서 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴)기를 나타내며, 여기서 치환된 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭기를 나타내며, 단일 고리 시스템, 및 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템에 있어서, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 존재하고, 결합 지점이 비방향족 고리의 원자에 있는 경우에 적용된다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 및 데카히드로퀴놀린-6-일). 몇몇 구체예에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐, 설포닐 부분을 제공한다. 보다 구체적으로, 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두어(예를 들어, C3-C10)은 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로시클릴기 부분의 탄소 원자의 총 수를 나타낸다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개, 또는 몇몇 구체예에서는 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴기를 나타내며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴)기를 나타내며, 여기서 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴기를 나타내며, 여기서 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴)기를 나타내며, 여기서 치환된 헤테로시클릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴기의 예에는 아제티딘, 피롤, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜,벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한, 티아모르폴리닐로서 언급됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸라닐이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"옥소"는 원자 (=0)를 나타나낸다.
"옥사이드"는 하나 또는 그 초과의 헤테로원자의 산화로부터 유래된 생성물을 생성물을 나타낸다. 그 예로는 N-옥사이드, 설폭사이드, 및 설폰이 있다.
"스피로시클로알킬"은 공통되는 탄소 원자에서 2개의 수소 원자가 2 내지 9개의 탄소 원자로 치환됨으로써 형성된 3원 내지 10원 시클릭 치환체를 나타내며, 하기 구조로 예시되며, 이 구조에서 파선으로 표시된 결합에 부착되어 있는 메틸렌기가 스피로시클로알킬기로 치환되어 있다:
Figure pct00003
"설포닐"는 -S(O)2- 2가 기를 나타낸다.
"치환된 설포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-알키닐, -SO2-치환된 알키닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 치환된 설포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 포함한다.
"설포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"티올"은 -SH 기를 나타낸다.
"알킬티오"는 -S-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 나타내며, 여기서 치환된 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
"티오카르보닐"은 -C(=S)-와 동일한 -C(S)- 2가 기를 나타낸다.
"티온"은 원자 (=S)를 나타낸다.
"티오시아네이트"는 -SCN 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "화합물"은 본원에 기재된 일반식에 의해 포함되는 화합물, 그러한 일반식의 임의의 하위 부류, 및 화합물의 라세미체, 입체이성체 및 토토머(tautomer)를 포함하는 일반식 및 하위 일반식 내의 화합물의 임의의 형태를 나타낸다.
"라세미체"는 거울상이성체의 혼합물을 나타낸다.
화합물의 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매에 결합되어 있는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 나타낸다. 화합물의 용매화물은 화합물의 모든 형태의 용매화물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 용매화물은 미량으로 인간에 투여하는데 허용가능성, 비독성 및/또는 휘발성이다. 적합한 용매는 물을 포함한다.
"입체이성체"는 하나 또는 그 초과의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성체는 거울상이성체 및 부분입체이성체를 포함한다.
"토토머"는 에놀-케토 및 이민-엔아민 토토머와 같은 양성자의 위치가 상이한 화합물의 동형, 또는 피라졸, 이미다졸,벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸과 같은 고리-NH-부분 및 고리=N-부분 둘 모두에 결합된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 토토머 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 당해 널리 공지되어 있는 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄이 포함되며, 분자가 염기성 작용성기를 함유하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트가 포함된다. 적합한 염은 문헌(P. Heinrich Stah1, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, 및 Use; 2002)에 기술되어 있는 것들을 포함한다.
"환자"는 포유동물을 나타내며, 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.
환자의 질병을 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질병에 걸릴 수 있거나 질병의 증상이 아직 나타나지 않은 환자에게서 질병이 발병하는 것을 억제하는 것; 2) 질병을 억제하거나 그 진행을 중지시키는 것; 또는 3) 질병을 완화시키거나 퇴행시키는 것을 나타낸다.
다르게 명시하지 않는 한, 본원에서 명확하게 정의되지 않는 치환체의 명칭은 작용기의 말단 부분을 명명한 후 결합 지점에 대한 인접 작용기를 명명함으로써 달성된다. 예를 들어, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-기를 나타낸다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 대한 추가의 치환체에 의해 치환체를 정의함으로써 달성되는 폴리머(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환되고, 이것이 치환된 아릴기 등에 의해 추가로 치환되는 치환체로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴)은 본원에 포함되지 않는 것으로 의도된다. 예를 들어, 두개의 다른 치환된 아릴기로 치환된 아릴기의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴으로 제한된다.
유사하게, 상기 정의는 용인될 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함시키지 않고자 하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 용인될 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 널리 공지되어 있다.
따라서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서
a) X가 CR2 또는 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이거나; Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 NRa이고;
b) X가 O, NRa, 또는 S(O)p(여기서, p는 0 또는 1이다)인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N 또는 CR2이거나;
c) X가 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이며;
L1은 L3이고;
L2는 결합 또는 L3이고;
L3는 독립적으로 C3 -6 시클로알킬렌이거나, C1 -5 알킬렌이고, 여기서 이 C1 -5 알킬렌의 하나 또는 두개의 -CH2-기는 -NRb-, -S-, -(C=O)-, 또는 -O-로 치환되거나 비치환되고, 임의로 두개의 -CH2-기는 함께 이중 결합 또는 삼중 결합을 형성하나, 단, L3는 -O-O-, -S-O-, 또는 -S-S-기를 함유하지 않으며, 상기 C1 -5 알킬렌은 할로, 알킬, 및 스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
V 또는 T 중 하나는 N이고, V 또는 T 중 나머지 하나는 CR3이고;
Q는 N 또는 CR3이고;
R1 및 R4는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
R3는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아지도, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 및 치환된 설포닐로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 화학식(I)의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물이 제공된다.
몇몇 구체예에서, 화학식(I)의 용매화물인 화합물이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 용매화물은 화학식(I)의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
몇몇 구체예에서, Q는 CR3이다. 몇몇 구체예에서, R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R3는 수소이다.
몇몇 구체예에서, Q는 N이다.
몇몇 구체예에서, V는 N이고, T는 CR3이다. 몇몇 구체예에서, V가 N이고, T가 CR3인 경우, R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, V가 N이고, T가 CR3인 경우, R3는 수소이다.
몇몇 구체예에서, V는 CR3이고, T는 N이다. 몇몇 구체예에서, V가 CR3이고, T가 N인 경우, R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, CR3이고, T가 N인 경우, R3는 수소이다.
몇몇 구체예에서, 하기 화학식(II)인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R3a 및 R3b는 독립적으로 R3이고,
R1, R3, R4, X, Y, Z, L1, 및 L2는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
상기 구체예와 관련된 여러 특징이 하기에서 제시된다. 상이한 치환체 또는 변수에 대해 언급하는 경우 이러한 특징은 서로 조합되거나 본원에서 기술된 임의의 다른 구체예와 조합될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 하기 하나 또는 그 초과의 특징을 갖는 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이 제공된다.
몇몇 구체예에서, X는 CR2이고, Y는 O이고, Z는 N이다. 몇몇 구체예에서, X는 CR2이고, Y는 N이고, Z는 O이다. 몇몇 구체예에서, Y는 N이고, Z는 O이다. 몇몇 구체예에서, X는 N이다.
몇몇 구체예에서, X는 CR2이다. 몇몇 구체예에서, X는 CH이다.
몇몇 구체예에서, X가 CR2 또는 N인 경우, X, Y, 및 Z에 의해 형성된 고리는 하기로 부터 선택되며, 하기 고리에서 점선은 R1에 대한 결합 지점을 나타내고, 굵은 선은 화합물의 나머지로의 결합을 나타낸다:
Figure pct00006
몇몇 구체예에서, X가 O, NRa, 또는 S(O)P(여기서, p는 0 또는 1이다)인 경우, X, Y 및 Z에 의해 형성되는 고리는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
몇몇 구체예에서, X, Y, 및 Z에 의해 형성되는 고리는
Figure pct00008
이다.
몇몇 구체예에서, L1은 C1 -3 알킬렌이며, 이 C1 -3 알킬렌의 하나 또는 두개의 -CH2-기는 -NRb-, -S-,-(C=O)-, 또는 -O-로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1 내지 C3 알킬렌은 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된다. 몇몇 구체예에서, L1은 1 내지 3개의 할로 기로 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬렌이다. 몇몇 구체예에서, L1은 C1 -3 알킬렌이다. 몇몇 구체예에서, L1은 CH2이다.
몇몇 구체예에서, L2는 결합이다.
몇몇 구체예에서, R1은 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구체예에서, R1은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 알킬, 할로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R1은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 저급 알킬, CF3, 및 치환되거나 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R1은 저급 알킬, CF3, 및 치환되거나 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 몇몇 구체예에서, R1은 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 몇몇 구체예에서, R1은 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 치환되거나 비치환된 피리디닐이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 몇몇 구체예에서, R1은 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 피리디닐이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
몇몇 구체예에서, R1은 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구체예에서, R1은 하나 이상의 할로알킬기, 예컨대 CF3기로 치환된다.
몇몇 구체예에서, R4는 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이다. 몇몇 구체예에서, R4는 하나 이상의 할로기, 예컨대, 하나 이상의 플루오로기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R4는 하나 이상의 플루오로기로 치환된 페닐이다. 몇몇 구체예에서, R4는 2,3-디플루오로페닐이다.
몇몇 구체예에서, R3 또는 R3b는 수소이다.
몇몇 구체예에서, R3a는 수소이다.
또한, 하기 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
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Figure pct00037
몇몇 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 희석제 및 치료 유효량의 본원에 기술된 어느 한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
몇몇 구체예에서, 환자에게서 HCV와 같은 플라비비리다에과 바이러스 중 어느 한 바이러스에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 매개되는 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 상기 바이러스 감염증이 진단되었거나, 상기 바이러스 감염증에 걸릴 위험이 있는 환자에게 약제학적으로 허용되는 희석제 및 치료 유효량의 본원에 기술된 어느 한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서, 상기 감염증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 몇몇 구체예에서, 환자는 인간이다.
몇몇 구체예에서, 치료 유효량의 HCV에 대해 활성인 하나 또는 그 초과의 작용제의 투여와 함께 환자의 바이러스 감염증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. HCV에 대한 활성제에는 리바비린(ribavirin), 레보비린(levovirin), 비라미딘(viramidine), 티모신 알파-1(thymosin alpha-1), NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파(단독 및 리바비린 또는 비라미딘과 함께)를 포함한다. 일례로, HCV에 대해 활성인 추가의 작용제는 인터페론-알파 또는 페길화된 인터페론(단독 또는 리바비린 또는 비라미딘과 함께)이다. 또 다른 예로, 상기 활성인 작용제는 인터페론이다.
일반적인 합성 방법
본원에서 기술된 화합물은 하기의 일반적인 절차 및 하기 기재되는 실시예에 의해 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제시되는 경우, 다르게 명시되지 않는 한, 다른 공정 조건도 사용될 수 있는 것으로 인지되어야 할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 의해 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 통상적인 보호기가 진행중인 바람직하지 않은 반응으로부터 특정 작용기를 보호하기 위해 필요로 될 수 있음이 당업자들에게는 자명할 것이다. 여러 작용기에 대해 적합한 보호기 및 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당해 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기가 문헌(T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999), 및 이 문헌 안에 인용된 참조에 개시되어 있다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 이 하나 또는 그 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체로서, 즉, 개개의 거울상이성체 또는 부분입체이성체로서, 또는 입체이성체 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성체(및 이것이 풍부한 혼합물)은 다르게 명시되지 않는 한, 본 발명의 범주내에 포함된다. 순수한 입체이성체(또는 이것이 풍부한 혼합물)은 예를 들어, 당해 널리 공지되어 있는 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분별제(chiral resolving agent) 등을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00038
반응식 1은 R1이 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같은, 3-치환된 클로로메틸이속사졸 중간체의 합성을 나타낸다. 알데히드(1.1)가 옥심 형성 조건 하에서 히드록실아민으로 처리되어 화합물(1.2)을 제공하고, 이후 프로파르길 클로라이드, 및 NaOCl과 같은 산화제로 처리함으로써 이속사졸(1.3)로 고리화된다.
반응식 2
Figure pct00039
반응식 2는 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, X가 CH이고, Y가 N이고, Z가 O이고, L1이 CH2이고, R1 및 L2-R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 디아민(2.1)(J. Het. Chem. 21, 481, 1984)이 피리딘과 같은 용매 중에서 산 클로라이드와 축합되어 아미드(2.2) 또는 이의 레지오이성체(regioisomer)를 제공한다. 아미드(2.2) 또는 이의 레지오이성체가 산 촉매, 예컨대 아세트산과 같은 탈수화 조건으로 노출되어 1,5-디히드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(2.3)을 제공한다. 케토기의 환원은 피리딘 중에서 P2S5와 같은 황화제로 처리함으로써 상응하는 티온(2.4)을 거쳐 달성될 수 있다. 이후, 황은 에탄올과 같은 용매 중에서 라니 니켈(Raney Nickel)로 제거되어 보호된 5H-이미다조[4,5-d] 피리다진(2.5)을 제공한다. 벤질옥시메틸 보호기는 BCl3와 같은 루이스산으로 제거되어 비보호된 5H-이미다조[4,5-d] 피리다진(2.6)을 제공한다. 화합물(2.6)을 염기의 존재 하에서 클로로메틸 이속사졸(2.7)과 같은 친전자체로 알킬화시켜 최종 생성물(2.8)을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00040
반응식 3은 예시적 목적으로, Q 및 V가 CH이고, T가 N이고, X가 CH이고, Y가 N이고, Z가 O이고, L1이 CH2이고, R1 및 L2-R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 디아민(3.1)(J. Het. Chem. 2, 67, 1965)이 피리딘과 같은 용매의 존재 하에서 산 클로라이드로 아실화되어 아미드(3.2) 또는 이의 레지오이성체를 제공한다. 아미드(3.2) 또는 이의 레지오이성체가 아세트산과 같은 산 클로라이드로 처리되어 6-치환된-5H-이미다조[4,5-c] 피리다진(3.3)을 제공하고, 이는 염기의 존재 하에 클로로메틸 이속사졸과 같은 친전자체로 알킬화되어 이속사졸(3.5)을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00041
반응식 4는 예시적 목적으로, T가 CH이고, Q 및 V가 N이고, X가 CH이고, Y가 N이고, Z가 O이고, L1이 CH2이고, R1 및 L2-R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 카르복시 아미노 이미다졸(4.1)이 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (HATU)와 같은 표준 아미드 커플링화제의 존재 하에서 아미노메틸 이소아졸과 축합되어 아미드(4.2)를 제공한다. 아미드(4.2)의 디아조화(diazotization) 및 고리화에 의해 3-치환된-3,7-디히드로-이미다조[4,5-d][1,2,3]트리아진-4-온(4.3)을 제공하고, 이후 P2S5로 처리하여 티온(4.4)을 제공한다. 티온(4.4)을 라니 니켈로 환원시켜 3-치환된-3H-이미다조[4,5-d][1,2,3]트리아진(4.5)을 제공한다. 화합물(4.5)의 브롬화에 의해 화합물(4.6)을 제공하고, 이것이 스즈끼 조건 하에서 보론산 또는 에스테르 R4L2-B(OR)2와 커플링되어 화합물(4.7)을 제공한다.
반응식 5
Figure pct00042
반응식 5는 예시적 목적으로, Q 및 T가 N이고, V가 CH이고, X가 CH이고, Y가 N이고, Z가 O이고, L1이 CH2이고, R1 및 L2-R4가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 디아민(5.1)(J. Org. Chem. 48, 8, 1271, 1983)이 피리딘과 같은 용매의 존재 하에서 산 클로라이드와 축합되어 아미드(5.2) 또는 이의 레지오이성체를 제공한다. 아미드(5.2) 또는 이의 레지오이성체는 아세트산과 같은 산 촉매의 존재 하에서 고리화되어 6-치환된-3-메틸설파닐-7H-이미다조[4,5-e][1,2,4]트리아진(5.3)을 제공할 수 있다. 이후, 황은 에탄올과 같은 용매 중에서 라니 니켈로 제거되어 6-치환된-7H-이미다조[4,5-e][1,2,4]트리아진(5.4)을 제공하고, 이는 이후 염기의 존재 하에서 클로로메틸 이속사졸(5.5)과 같은 친전자체로 알킬화되어 화합물(5.6)을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00043
반응식 6은 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, R1, R4, L1, L2, X, Y 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 치환된 히드라진(6.2)은클로로알킬 헤테로사이클(6.1)과 같은 상응하는 친전자체를 히드라진으로 치환시킴으로써 형성된다. 이후, 화합물(6.2)이 무코브롬산(6.3)으로 고리화되고, 이어서 아미딘(6.5)으로 고리화되어 2, 5-이치환된-3,5-디히드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(6.6)을 제공한다. 이후, 이는 P2S5와 같은 시약으로 처리한 후, 라니 니켈로 환원시켜 최종 생성물(6.8)로 전환된다.
반응식 7
Figure pct00044

반응식 7은 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, R1, R4, L1, L2, X, Y 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 디니트릴(7.1)(Heterocycles, 29, 1325, 1989)이 THF와 같은 용매 중에서 DIBAL-H과 같은 시약으로 환원되고, 이후 히드라진 또는 이의 유도체로 고리화되어 2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(7.2)을 제공한다. 이후, 이는 염기의 존재 하에서 클로로알킬 헤테로사이클(7.3)과 같은 친전자체로 알킬화되어 2-브로모-5-치환된-이미다조[4,5-d]피리다진(7.4)을 제공한다. 이는 스즈끼 반응과 같은 교차 커플링 반응을 통해 상응하는 최종 생성물(7.5)로 전환될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00045
반응식 8은 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, R1, R4, L1, L2, X, Y 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 디니트릴(8.1)이 화학식 H(O)C-L2R4의 알데히드와 축합되고, 2-치환된 이미다졸 4,5 디니트릴(8.3)로 산화에 의해 고리화된다. 이후, 이것이 THF와 같은 용매 중에서 DIBAL-H와 같은 시약으로 환원되고, 이후 히드라진 또는 이의 유도체와 고리화되어 2-치환된-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(8.4)을 제공한다. 이후, 이는 염기의 존재 하에서 클로로알킬 헤테로사이클(8.5)과 같은 친전자체로 알킬화되어 최종 생성물(8.6)을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00046
반응식 9는 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, R1, R4, L1, L2, X, Y 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 이미다졸(9.2)이 글리옥살 및 암모니아와의 축합을 통해 상응하는 알데히드(9.1)로부터 일 단계로 형성된다. 2-치환된 이미다졸(9.2)이 [1,2,4,5]테트라진-3,6-디카르복실산 디메틸 에스테르(9.3)과 같은 시약으로 축합된다(Org. Syn. Coll. Vol. 9, p 335, 1998). 이후, 중간체(9.4)가 비누화되고, 탈카르복실화되어 2-치환된-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(9.5)을 제공하고, 이는 염기의 존재 하에 클로로알킬 헤테로사이클(9.6)과 같은 친전자체로 최종적으로 알킬화되어 최종 생성물(9.7)을 제공한다.
반응식 10
Figure pct00047
반응식 10은 예시적 목적으로, Q 및 T가 CH이고, V가 N이고, R1, R4, L1, L2, X, Y 및 Z가 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 합성을 나타낸다. 2-치환된-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(10.1)이 염기의 존재 하에서 클로로알킬 헤테로사이클(10.2)과 같은 친전자체로 알킬화되어 생성물(10.3)을 제공하고, 이는 이후 최종 생성물(10.5)로 전환된다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 특징은 하기 대표적인 실시예와 관련하여 보다 쉽게 이해될 수 있다.
실시예
하기 실시예 및 상기 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기의 의미를 갖는다. 약어가 정의되어 있지 않을 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰농도
NMR = 핵자기 공명
br = 브로드(broad)
d = 이중선
δ = 화학적 이동
℃ = 섭씨 도
dd = 이중선의 이중선
DMEM = 두벨코 변형된 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DTT = 디티오트레오톨
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOH = 에탄올
g = 그램
h 또는 hr = 시간
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IU = 국제 단위(International Units)
IC50 = 50% 억제율에서의 억제 농도
J = 커플링 상수(다르게 명시되지 않는 한 Hz로 제시됨)
m = 다중선
M = 몰농도
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
nm = 나노몰농도
ng = 나노그램
ppm = 백만분의 1(parts per million)
s = 단일선
t = 삼중선
wt% = 중량%
일반적인 절차 A: 2-치환된 5H- 이미다조[4,5-d]피리다진의 합성.
4,5-디아미노-2-벤질옥시메틸-2H-피리다진-3-온 (5.0 g, J. Het. Chem. 21, 481, 1984로부터)을 피리딘(25 mL) 중에 용해시키고, 산 클로라이드(1.1 eq)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 제거하여, 아미드를 레지오이성체의 혼합물로서 수득하였다.
건조된 아미드를 HOAc(5mL/그램) 중에 용해시키고, 30분 동안 170℃로 가열하여 2-치환된 5-벤질옥시메틸-1,5-디히드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온을 수득하였다. 생성물은 MeOH로 분쇄하여 정제할 수 있다.
이후, 생성물 및 P2S5(1g/mmol)를 피리딘(30mL/gram) 및 물(0.75%) 중에 용해시켰다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응이 종결되지 않을 경우 보다 많은 P2S5를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액을 따라내었다. 고형물을 고온의 피리딘으로 세척하고, 유기 용매를 제거하였다. 형성된 오일을 클로로포름(100 mL)과 NaHCO3 (sat. aq. 50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 2-치환된 5-벤질옥시메틸-1,5-디히드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-티온을 수득하였다.
이후, 티온을 EtOH(20mL/gram) 중에 용해시키고, 라니 니켈(세척되지 않음, 1g/1g 티온)으로 처리하고, 70℃로 가열하였다. 반응이 1시간 후 종결되지 않으면, 보다 많은 니켈을 첨가하였다. 이후, 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 고온의 EtOH로 철저히 세척하고, 유기물질을 합하고 제거하여 2-치환된 5-벤질옥시메틸-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 수득하였다.
생성물을 CH2Cl2(35mL/mmol) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. BCl3의 용액(CH2Cl2 중의 1M, 8mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 종결되면, MeOH(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하여 순수한 2-치환된 5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 수득하였다. 이는 MeOH로의 분쇄에 의해 추가로 정제될 수 있다.
일반적인 절차 B:클 로로메틸 아릴 이속사졸의 합성
알데히드(20 mmol)를 에탄올(15 mL) 중에 용해시키고, 히드록실 아민 (50% 수용액, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 제거하고, 추가의 정제 단계는 수행하지 않았다.
옥심(7.65 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 프로파르길 클로라이드 (0.548 m1, 7.65 mmol)를 첨가한 후, NaOCl (6.5% 수용액, 13 mL)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시키고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하고, 추가의 정제 단계는 수행하지 않았다.
일반적인 절차 C: 화합물(101-105)의 합성
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (23.8 mg, 0.10 mmol), 클로로메틸 아릴 이속사졸 (1 당량), 및 탄산세슘(66.7 mg, 0.20 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 120℃에서 10분 동안 마이크로파처리하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 1
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 101)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터. 수율 17.3 mg.
Figure pct00048
실시예 2
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-이소프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 102)
1 당량의 5-클로로메틸-3-(4-이소프로폭시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 16.7 mg.
Figure pct00049
실시예 3
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 103)
1당량의 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터. 수율 12.2 mg.
Figure pct00050
실시예 4
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 104)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-클로로-페닐)-이속사졸로부터. 수율 16.9 mg.
Figure pct00051
실시예 5
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 105)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 21.9 mg.
Figure pct00052
일반적인 절차 D: 화합물(106-118)의 합성
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (30.0 mg, 0.14 mmol), 클로로메틸 아릴 헤테로사이클 (1당량), 및 탄산세슘 (91.3 mg, 0.28 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 10분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 6
5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 106)
1당량의 3-(4-부톡시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터. 수율 8.8 mg.
Figure pct00053
실시예 7
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-펜틸옥시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 107)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-펜틸옥시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 10.1 mg.
Figure pct00054
실시예 8
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 108)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 10.4 mg.
Figure pct00055
실시예 9
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 109)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 12.1 mg.
Figure pct00056
실시예 10
5-[3-(4-에톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 110)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-에톡시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 10.2 mg.
Figure pct00057
실시예 11
2-(2-플루오로-페닐)-5-(3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 111)
1당량의 5-클로로메틸-3-페닐-이속사졸로부터. 수율 15.2 mg.
Figure pct00058
실시예 12
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-이소프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 112)
1당량의 5-클로로메틸-3-(4-이소프로폭시-페닐)-이속사졸로부터. 수율 34.6 mg.
Figure pct00059
실시예 13
5-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 113)
5-클로로메틸-3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로부터.
Figure pct00060
실시예 14
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 114)
3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00061
실시예 15
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 115)
5-클로로메틸-3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00062
실시예 16
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 116)
5-클로로메틸-3-(4-클로로-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00063
실시예 17
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 117)
5-클로로메틸-3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00064
실시예 18
5-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 118)
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (30.0 mg, 0.14 mmol), 2-클로로메틸-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸 (32.1 mg, 0.14 mmol), 및 탄산세슘 (91.3 mg, 0.28 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 120℃에서 10분 동안 마이크로파처리하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 12.7 mg.
Figure pct00065
일반적인 절차 E: 화합물(119-145)의 합성
일반적인 절차 E
2-아릴-5-치환된-이미다조[4,5-d]피리다진의 합성 (화합물 119-145)
2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진
THF (100 mL) 중의 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴 (2g, 10 mmol, Heterocycles 29, 1325, 1989로부터)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐DIBALH (THF 중의 1M 용액 50 mL, 5 eq.)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 15℃에서 15분 동안 교반된 후 히드라진(무수, 5ml)으로 처리된 칼륨 타르트레이트(aq. 10% w/vo1, 80 mL)로 켄칭시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 밤새 0℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 고형물을 MeOH (2x 10OmL)로 세척하고, 유기 분획을 농축시켰다. 이후, 미정제 생성물을 0-60% CH2Cl2:MeOH (w/10% NH4OH)로 용리되는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 수율 350mg, (18%) MS 199/201 (M+H+).
5-치환된-2-브로모-이미다조[4,5-d]피리다진
DMF (5mL/mmol) 중의 2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (1 eq)의 용액에 과량의 K2CO3 및 3-아릴-클로로메틸-이속사졸 (1 eq)을 첨가하고, 1시간 동안 40℃ 로 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, H2O(30mL/ mmol)에 붓고, 침전물을 수거하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다.
2-아릴-5-치환된-이미다조[4,5-d]피리다진
이소프로판올 (10mL/mmol) 중의 5-치환된-2-브로모-이미다조[4,5-d]피리다진 (1 eq.), 아릴 보론산 (1.3 eq.) 테르라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (5 mol%), K2CO3(3eq. 1M, aq)의 용액을 탈기시키고, 20분 동안 마이크로파 조사에 의해 120℃ 로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 19
2-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-페닐아민 (화합물 119)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-아미노-페닐보론산으로부터.
Figure pct00066
실시예 20
2-벤조[b]티오펜-2-일-5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 120)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-벤조[b]티오펜 보론산으로부터.
Figure pct00067
실시예 21
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(4-메틸-티오펜-3-일)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 121)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-메틸-티오펜 3-보론산으로부터.
Figure pct00068
실시예 22
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-티오펜-3-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 122)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 티오펜 3-보론산으로부터.
Figure pct00069
실시예 23
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 123)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3,5-디메틸-이속사졸 4-보론산으로부터.
Figure pct00070
실시예 24
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 124)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-플루오로-3-메톡시-페닐보론산으로부터.
Figure pct00071
실시예 25
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-메톡시-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 125)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-메톡시페닐 보론산으로부터.
Figure pct00072
실시예 26
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-o-톨릴-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 126)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-메틸페닐보론산으로부터.
Figure pct00073
실시예 27
2-(3-플루오로-페닐)-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 127)
2-브로모-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00074
실시예 28
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 128)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00075
실시예 29
5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(3-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 129)
2-브로모-5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00076
실시예 30
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(3-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(화합물 (화합물 130)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00077
실시예 31
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 131)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-메톡시페닐 보론산으로부터.
Figure pct00078
실시예 32
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 132)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2,4 디플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00079
실시예 33
2-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-벤즈아미드 (화합물 133)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 벤즈아미드 2-보론산으로부터.
Figure pct00080
실시예 34
2-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-페놀 (화합물 134)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 페놀 2-보론산으로부터.
Figure pct00081
실시예 35
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 135)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-트리플루오로메틸페닐 보론산으로부터.
Figure pct00082
실시예 36
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(1H-인돌-4-일)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 136)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1H 인돌 4-보론산으로부터.
Figure pct00083
실시예 37
1-(3-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-4-플루오로-페닐)-에타논 (화합물 137)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-플루오로 5-아세틸페닐 보론산으로부터.
Figure pct00084
실시예 38
2-(4-메톡시-페닐)-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 138)
2-브로모-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-메톡시페닐 보론산으로부터.
Figure pct00085
실시예 39
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(1H-인돌-5-일)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 139)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1H 인돌 5-보론산으로부터.
Figure pct00086
실시예 40
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(화합물 140)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2,6 디플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00087
실시예 41
5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 141)
2-브로모-5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-메톡시페닐 보론산으로부터.
Figure pct00088
실시예 42
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-푸란-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 142)
5-[3(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 푸란 2-보론산으로부터.
Figure pct00089
실시예 43
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-티오펜-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 143)
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 티오펜 2-보론산으로부터.
Figure pct00090
실시예 44
2-푸란-2-일-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 144)
2-브로모-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 푸란 2-보론산으로부터.
Figure pct00091
실시예 45
2-(4-플루오로-페닐)-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 145)
2-브로모-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-플루오로페닐 보론산으로부터.
Figure pct00092
일반적인 절차 F
2-아릴-5H- 이미다조[4,5-d]피리다진의 합성
THF 중의 디아미노말레오니트릴(1mL/mmol)의 용액에 아릴 알데히드 (1 eq)을 첨가한 후, 촉매량의 H2SO4 (1 방울/20mmol)을 첨가하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시킨 후, 고형물을 1:1 에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 순수한 생성물: 2-아미노-3-아릴-부트-2-에네디니트릴을 수득하였다.
2-아미노-3-아릴-부트-2-에네디니트릴을 DMF (3mL/mmol) 중에 용해시킨 후, NCS (1.5 eq)로 처리한 후, 니코틴아미드 (1.5 eq)로 처리하였다. 용액이 2분이 지나자 암갈색으로 변하였다. 1시간 후에, 침전된 니코틴아미드 HCl 염을 여과해 내고, 용액을 오일로 농축시켰다. 이후, 반응 혼합물을 빙수에 부으면서 생성물에서 오일을 빼내었다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 오일을 용해시키고, 유기물을 염수로 세척하였다. 유기물질을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, DCM:MeOH(4:1)을 사용하는 실리카 겔(3g/mmol)을 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 생성물-2-아릴-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴을 수득하였다.
2-아릴-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴을 THF (1.5mL/mmol) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, DIBAL-H (6.5 eq, THF 중의 1M)를 적가하여 처리하였다. 과량의 DIBAL-H가 완전히 켄칭될 때까지 물을 조심스럽게 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 히드라진 (3 eq. 수화물)을 용액에 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. MeOH (1mL/mmol)을 첨가하고, 알루미늄 염을 여과하였다. 고형물을 추가의 50 mL의 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 10% 내지 30% DCM/MeOH 구배(10% v/v NH3OH 사용)로 실리카 컬럼에 의해 정제하여 2-아릴-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 제공하였다.
일반적인 절차 G
메탄설폰산 5-아릴- 이속사졸 -3- 일메틸 에스테르의 합성
벤젠 (20 mL) 중의 페닐 이소시아네이트 (2.2 eq, 1.1g), 2-(2-니트로-에톡시)-테트라히드로-피란(leq, 875 mg) 및 아릴 알킨(leq, 5 mmol)의 혼합물을 DIEA (20방울, 과량)로 처리하고, 밀봉된 바이알에서 밤새 75℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용액을 따라내고, 농축시키고, EtOAc:헥산 0-40%으로 용리되는 실리카 겔 상에서 정제하여 3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-아릴-이속사졸을 수득하였다.
HOAc:H2O:THF (4:2:1, 10 mL) 중의 3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-5-아릴-이속사졸 (725 mg)의 용액을 5시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 생성물 5-아릴-이속사졸-3-일-메탄올을 직접 사용하였다.
DCM (20 mL) 중의 5-아릴-이속사졸-3-일-메탄올(2.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.5 m1, 2 eq.) 및 메실 클로라이드(1.5 eq, 0.26 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 유기물을 분배시키고, 농축시켜 미정제 생성물 메탄설폰산 5-아릴-이속사졸-3-일메틸 에스테르를 수득하였다.
일반적인 절차 H
화합물 146-244 및 275-289의 합성
DMF (3 mL) 중의 2-아릴-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (0.10 mmol), 아릴 이속사졸 화합물의 클로로메틸-, 또는 메탄설폰산 메틸 에스테르-(1당량), 및 알칼리 카르보네이트(0.20 mmol)의 용액을 10분 동안 60-120℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 46
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-피리딘-4-일에티닐-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 146)
(4-피리딘-4-일에티닐-페닐)-메탄올
4-에티닐피리딘 히드로클로라이드 (210 mg, 1.5 mmol), 4-요오도벤질 알코올 (351 mg, 1.5 mmol), 및 트리에틸아민 (4 mL)의 혼합물에 마이크로파 바이알에서 2분 동안 Ar을 살포하였다. 이 혼합물에 Cu(I)I (29 mg, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (92 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 10분 동안 마이크로파에서 130℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 불균질이면서 진한 흑색 ppt를 가졌다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에 흡수시켰다. 생성물을 헥산 중의 EtOAc(50-100%)를 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 박편형 고형물로서 수득하였다. 수율: 110 mg.
4-피리딘-4-일에티닐-벤즈알데히드
(4-피리딘-4-일에티닐-페닐)-메탄올(100 mg)을 DCM(20 mL) 중에 현탁시키고, 과량의 MnO2 (ca. 1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 EtOAc(30-100%)를 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다. 수율: 57 mg.
4-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈알데히드
(4-피리딘-4-일에티닐-페닐)-메탄올(180 mg)을 EtOH(50 mL) 중에 용해시키고, 용액에 Ar를 살포하였다. Pd(탄소 상의 10% (50 mg))을 첨가하고, 혼합물을 H2로 채워진 벌룬 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 EtOAc(50-100%)를 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 박편형 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 DCM (25 mL)에 용해시키고, 크게 과량의 MnO2 (약 1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 EtOAc(50-100%)를 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 57 mg.
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-피리딘-4-일에티닐-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 146)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페닐에티닐]-피리딘으로부터(일반적인 절차 B, 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈알데히드로부터).
Figure pct00093
실시예 47
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 147)
3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00094
실시예 48
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 148)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-피리딘으로부터.
Figure pct00095
실시예 49
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 149)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00096
실시예 50
5-[3-(3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-S-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 150)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(3,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00097
실시예 51
5-[3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 151)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00098
실시예 52
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 152)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질]-4-메틸-피페라진으로부터.
Figure pct00099
실시예 53
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 153)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐일)-이속사졸로부터.
Figure pct00100
실시예 54
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 154)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 5-클로로메틸-3-[4-(l -메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00101
실시예 55
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(3-피리딘-4-일-이속사졸-5-일메틸)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 155)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-피리딘으로부터.
Figure pct00102
실시예 56
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 156)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질]-모르폴린으로부터.
Figure pct00103
실시예 57
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 157)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질]-피페리딘으로부터.
Figure pct00104
실시예 58
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 158)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00105
실시예 59
3-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시메틸)-벤조산 (화합물 159)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산으로부터.
Figure pct00106
실시예 60
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 160)
4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드
-78℃에서, THF (20 mL) 중의 1-플루오로-3-트리플루오로메톡시-벤젠 (1.73g, 9.6 mmol)의 용액에 nBuLi (1.2eq, 헥산 중의 2.5M 4.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 180분 동안 교반하고, DMF (2 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 제거하고, 반응물을 H2O (10 mL)로 세척하고, 유기물질을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다.
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 160)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터(일반적인 절차 B, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드로부터).
Figure pct00107
실시예 61
[2-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 (화합물 161)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 {2-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민으로부터.
Figure pct00108
실시예 62
4-(4-{S-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시메틸)-벤조산 (화합물 162)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-벤조산으로부터.
Figure pct00109
실시예 63
5-[3-(4-디플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 163)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-디플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00110
실시예 64
5-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 164)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00111
실시예 65
5-[3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 165)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00112
실시예 66
2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-5-메톡시-페놀 (화합물 166)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-5-메톡시-페놀로부터.
Figure pct00113
실시예 67
5-[3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 167)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00114
실시예 68
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 168)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00115
실시예 69
5-[3-(2,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 169)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(2,4-비스-디플루오로메톡시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00116
실시예 70
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-프로폭시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 170)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-[4-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-프로폭시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00117
실시예 71
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 171)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00118
실시예 72
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 172)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-피리딘으로부터.
Figure pct00119
실시예 73
5-[3-(4-벤질옥시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 173)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-벤질옥시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00120
실시예 74
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 174)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00121
실시예 75
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 175)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-[4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00122
실시예 76
5-[3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 176)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00123
실시예 77
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 177)
2-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드
-78℃ 에서 THF (20 mL) 중의 1-브로모-2-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠 (1.25g, 5 mmol)의 용액에 nBuLi (1.2eq, 헥산 중의 2.5M, 2.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 180분 동안 교반하고, DMF (2 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 용매를 제거하고, 반응물을 H2O (10 mL)로 세척하고, 유기물질을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 177)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터(일반적인 절차 B, 2-메틸-4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드로부터).
Figure pct00124
실시예 78
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(피리딘-3-일옥시메틸)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 178)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질옥시]-피리딘으로부터.
Figure pct00125
실시예 79
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 179)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시메틸]-피리딘으로부터.
Figure pct00126
실시예 80
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-메틸-티아졸-2-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 180)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00127
실시예 81
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 181)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2-메틸-티아졸-4-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00128
실시예 82
5-[3-(2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 182)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00129
실시예 83
5-[3-(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 183)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00130
실시예 84
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 184)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00131
실시예 85
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 185)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일)-이속사졸로부터.
Figure pct00132
실시예 86
5-[3-(4-부틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 186)
4-부틸-2-플루오로-벤즈알데히드
4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드(Tetrahedron 61 , 6590, 2005) (253 mg, 1.0 mmol), 부탄보론산 (165 mg, 1.6 mmol), 탄산칼륨 (1.0 m1, 2 M, 2.0 mmol), 및 톨루엔 (2.0 mL)을 바이알에서 배합하고, 아르곤을 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 자기적으로 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르 (3 x 4 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc, 0-15%)에 의해 분리하였다. 생성물이 무색 오일로서 수거되었다. 수율 165 mg, 72%.
5-[3-(4-부틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 186)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터(일반적인 절차 B, 4-부틸-2-플루오로-벤즈알데히드로부터).
Figure pct00133
실시예 87
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(3-p-톨릴-이속사졸-5-일메틸)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진(화합물 187)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-p-톨릴-이속사졸로부터.
Figure pct00134
실시예 88
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-에틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 188)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-에틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00135
실시예 89
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-프로필-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 189)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-프로필-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00136
실시예 90
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-이소부틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 190)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-이소부틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00137
실시예 91
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-펜틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 191)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-펜틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00138
실시예 92
4-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (화합물 192)
플라스크에 4-히드록시벤즈알데히드 (1.22 g, 10 mmol) 및 DMF (10 mL)를 충전하였다. 형성된 용액을 얼음조에서 냉각시키고, NaH (380 mg, 광유 중 60%, 9.5 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 메틸 4-브로모부티레이트 (1.4 m1, 11 mmol)를 적가하였다. 반응물을 15분 동안 초음파 처리한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 물(10OmL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올을 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여 오일(1.4 g)을 수득하였다.
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터(일반적인 절차 B, 4-(4-포르밀-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르로부터).
Figure pct00139
실시예 93
3-(4-{5-[2-(23-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-프로판-1-올 (화합물 193)
플라스크를 4-히드록시벤즈알데히드 (0.96 g, 7.9 mmol) 및 DMF (10 mL)로 충전하였다. 형성된 용액을 얼음조에서 냉각시키고, NaH (350 mg, 광유 중의 60%, 8.7 mmol)로 처리하였다. 5분 후, (3-브로모프로폭시)-3차-부틸디메틸실란 (2.0 m1, 8.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 초음파처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 물(10OmL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 TBS-알코올을 수득하였다. TBS-알코올을 120 mL의 아세토니트릴과 1N HCl의 1:1 혼합물에 현탁시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 셀라이트 상으로 흡수시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 알코올 생성물(1.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터(일반적인 절차 B, 4-(3-히드록시-페녹시)-벤즈알데히드로부터).
Figure pct00140
실시예 94
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 194)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-4-메틸-피페라진으로부터.
Figure pct00141
실시예 95
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 195)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00142
실시예 96
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 196)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-{2-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-에틸}-모르폴린으로부터.
Figure pct00143
실시예 97
5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-2-프로폭시-벤조산 프로필 에스테르 (화합물 197)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-2-프로폭시-벤조산 프로필 에스테르로부터.
Figure pct00144
실시예 98
2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 198)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르로부터.
Figure pct00145
실시예 99
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-니트로-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 199)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-니트로-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00146
실시예 100
5-[3-(4-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 200)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-브로모-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00147
실시예 101
5-[3-(4-부틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 201)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00148
실시예 102
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 202)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터
Figure pct00149
실시예 103
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 203)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00150
실시예 104
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 204)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-3-플루오로-피리딘으로부터.
Figure pct00151
실시예 105
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 205)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-2-트리플루오로메틸-피리딘으로부터.
Figure pct00152
실시예 106
2-(2,3)-디플루오로-페닐)-5-[3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 206)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00153
실시예 107
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(3-플루오로-프로폭시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 207)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-[4-(3-플루오로-프로폭시)-페닐]-이속사졸로부터.
Figure pct00154
실시예 108
(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페닐)-디메틸-아민 (화합물 208)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 [4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-디메틸-아민으로부터.
Figure pct00155
실시예 109
4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 209)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르로부터.
Figure pct00156
실시예 110
3-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 210)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르로부터.
Figure pct00157
실시예 111
2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 211)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르로부터.
Figure pct00158
실시예 112
3-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조니트릴 (화합물 212)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조니트릴로부터.
Figure pct00159
실시예 113
4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조니트릴 (화합물 213)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조니트릴로부터.
Figure pct00160
실시예 114
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 214)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00161
실시예 115
(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 215)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 [4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르로부터.
Figure pct00162
실시예 116
[3-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-프로필]-디메틸-아민 (화합물 216)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 {3-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민으로부터.
Figure pct00163
실시예 117
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-피리딘-2-일메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 217)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질]-피리딘으로부터.
Figure pct00164
실시예 118
(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤질)-디메틸-아민 (화합물 218)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 [4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤질]-디메틸-아민. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 119
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 219)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00166
실시예 120
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-에톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 220)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-에톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00167
실시예 121
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 221)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00168
실시예 122
5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 222)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부톡시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00169
실시예 123
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 223)
3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 2-페닐-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00170
실시예 124
2-페닐-5-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 224)
3 5-클로로메틸-3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸 및 2-페닐-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00171
실시예 125
5-[3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-페닐-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 225)
3-(4-부톡시-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 2-페닐-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00172
실시예 126
5-{1-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-에틸}-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 226)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 메탄설폰산 1-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-에틸 에스테르로부터.
Figure pct00173
실시예 127
5-{1-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일]-1-메틸-에틸}-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 227)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-(1-클로로-1-메틸-에틸)-이속사졸로부터.
Figure pct00174
실시예 128
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 228)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로부터.
Figure pct00175
실시예 129
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 229)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-클로로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸로부터.
Figure pct00176
실시예 130
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 230)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-클로로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로부터.
Figure pct00177
실시예 131
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-피리딘-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 231)
2-(1H-이미다졸-2-일)-피리딘
둥근 바닥 플라스크에 2-피리딘카르복스알데히드 (5.0 g), 글리옥살 (10.7 m1, 수중 40%), 및 메탄올(100 mL)을 충전하였다. 26mL의 진한 암모니아 수용액을 나누어 첨가하면서 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용매를 제거하고, 잔류하는 갈색 잔류물을 아세토니트릴 (약 40 mL) 중에서 재결정화시켰다. 생성물, 2-(1H-이미다졸-2-일)-피리딘을 갈색 결정으로서 수거하였다.
2-피리딘-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진
2-(1H-이미다졸-2-일)-피리딘 (61 mg, 0.42 mmol) 및 디메틸 1,2,4,5-테트라진-3,6-디카르복실레이트(165 mg, 0.84 mmol)의 일부를 함께 분쇄하고, 가스가 격렬하게 발생하는 것이 관찰될 때까지 바이알에서 히트 건(heat gun)(주의!)으로 서서히 가열시켰다. 냉각된 미정제 생성물을 DMF (약 3 mL) 중에서 합하고, 몇방울의 TFA을 첨가하엿다. 오프-화이트색 고형물이 침전되었으며, 이를 수거하였다. 이 고형물을 7mL의 아세트산 및 진한 HC1의 2:1 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 3시간 동안 95℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 237mg의 미정제 2-피리딘-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 수득하였다.
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-피리딘-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 231)
2-피리딘-2-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 일반적인 절차 H에 따라서 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸에 커플링시켰다.
Figure pct00178
실시예 132
5-[2-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 232)
4-클로로-벤조니트릴을 에탄올 중에 용해시키고, HCl을 1시간 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 냉동기에서 밤새 저장하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로-벤즈아미드산 에틸 에스테르를 수득하였다. 4-클로로-벤즈아미드산 에틸 에스테르을 파르(Parr) 고압 장치에 넣고, 1당량의 1,3-디히드록시아세톤 (다이머로서)을 첨가하였다. 액체 NH2 (약 20 mL)을 도입시키고, 장치를 밀봉하고, 밤새 60℃로 가열하였다. NH3를 증발되게 하고, 잔류하는 잔류물을 이소프로판올로 분쇄하였다. 이소프로판올을 농축시켜 [2-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올을 수득하였다. [2-(4-클로로-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올(45 mg, 0.22 mmol)을 벤젠 (2 mL) 중에 현탁시키고, SOCl2 (0.05 mL)를 첨가하였다. 반응물을 78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다.
미정제 클로로메틸 유도체를 일반적인 절차 H에 따라 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진에 커플링시켰다.
Figure pct00179
실시예 133
6-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 233)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민
-78℃에서 THF(50 mL)중의 2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴 (1.15g)에 DlBA1H (THF 중의 1M, 12.5 mL, 2.5 eq.)을 적가하고, 실온으로 가온시켰다. 히드라진 (5 m1, 과량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 0-20% MeOH CH2Cl2 상에서 정제하였다. 1H NMR에 의해 생성물이 고리화되지 않은 히드라존인 것으로 나타났다. 중간체를 MeOH (1/2 mL)에 용해시키고, 15분 동안 마이크로파 조사 하에서 145℃로 가열하였다. MeOH를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 0-20% MeOH CH2Cl2 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
6-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 233)
일반적인 절차 H와 유사한 절차에 따라, 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민로부터(2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 대신에).
Figure pct00180
실시예 134
2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 234)
일반적인 절차 H와 유사한 절차에 따라, 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민으로부터(2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 대신에).
Figure pct00181
실시예 135
2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-[3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 235)
일반적인 절차 H와 유사한 절차에 따라, 2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민(2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 대신에) 및 5-클로로메틸-3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00182
실시예 136
2-(2,3-디플루오로-페닐)-6-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 236)
일반적인 절차 H와 유사한 절차에 따라, 2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민(2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 대신에) 및 5-클로로메틸-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00183
실시예 137
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디아민 (화합물 237)
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디아민
2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴 (100 mg)에 히드라진 (무수, 1mL)을 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 히드라진을 제거하고, 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디아민 (화합물 237)
일반적인 절차 H와 유사한 절차에 따라, 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디아민 (2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 대신에)으로부터.
Figure pct00184
실시예 138
5-[5-(4-클로로-페닐)-옥사졸-2-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 238)
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 2-클로로메틸-5-(4-클로로-페닐)-옥사졸로부터(일반적인 절차 B와 유사함, 이속사졸 유도체 대신에 상응하는 옥사졸 유도체를 사용함).
Figure pct00185
실시예 139
5-[5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 239)
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 메탄설폰산 5-(4-클로로-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르로부터.
Figure pct00186
실시예 140
2-(2-플루오로-페닐)-5-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 240)
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-클로로메틸-5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸로부터.
Figure pct00187
실시예 141
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 241)
메탄설폰산 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸 에스테르 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 으로부터.
Figure pct00188
실시예 142
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 242)
메탄설폰산 5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00189
실시예 143
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[5-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 243)
메탄설폰산 5-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00190
실시예 144
5-[5-(4-부틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 244)
메탄설폰산 5-(4-부틸-페닐)-이속사졸-3-일메틸 에스테르 및 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진으로부터.
Figure pct00191
일반적인 절차 J
화합물 245-247의 합성
6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진
피리다진-3,4-디아민을 문헌(Kuraishi et al. in J. HeL Chem. 1964, 1, 42-47. S: 111.1)에서 기술된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00192
2,3-디플루오로-벤조산 (lOOmg), HATU (345.6 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (3 eq.)을 DMF (90OuL)에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 피리다진-3,4-디아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 하루 동안 환류 하에 아세트산 중에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 역상 HPLC를 통해 정제하여 136mg의 6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진을 수득하였다.
Figure pct00193
화합물 245-247
DMF (3 mL) 중의 6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진 및 5-클로로메틸-2-아릴-이속사졸 화합물 (1당량), 및 탄산세슘 (66.7 mg, 0.20 mmol)의 용액 120℃에서 10분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 145
2-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진 (화합물 245)
3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 및 6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진으로부터.
Figure pct00194
실시예 146
6-(2,3-디플루오로-페닐)-2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2H-이미다조[4,5-c]피리다진 (화합물 246)
5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸 및 6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진으로부터.
Figure pct00195
실시예 147
6-(2,3-디플루오로-페닐)-2-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2H-이미다조[4,5-c]피리다진 (화합물 247)
5-클로로메틸-3-(2-플루오로-4-트리플루오로-페닐)-이속사졸 및 6-(2,3-디플루오로-페닐)-2H-이미다조[4,5-c]피리다진으로부터.
Figure pct00196
일반적인 절차 K
2-(치환된 아미노)-5-치환된- 이미다조[4,5-d]피리다진의 합성
화합물 248-261
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진
DMF (5 mL) 중의 2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (350 mg)의 용액에 과량의 K2CO3(500 mg) 및 3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸 (1 eq, 600 mg)을 첨가하고, 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, H2O (30 mL)에 붓고, 침전물을 수거하고, 건조시켜 생성물(590 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00197
2-(치환된 아미노)-5-치환된-이미다조[4,5-d]피리다진
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-브로모-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (70 mg)을 치환된 아미노 화합물 (0.5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 마이크로파 조사 하에서 16O℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여, HPLC 정제 후에 아민을 수득하였다.
실시예 148
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-페닐-아민 (화합물 248)
아닐린으로부터
Figure pct00198
실시예 149
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-모르폴린-4-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 249)
모르폴린으로부터.
Figure pct00199
실시예 150
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-피페리딘-1-일-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 250)
피페리딘으로부터.
Figure pct00200
실시예 151
벤질-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-아민 (화합물 251)
벤질아민으로부터.
Figure pct00201
실시예 152
벤질-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-메틸-아민 (화합물 252)
벤질-메틸-아민으로부터.
Figure pct00202
실시예 153
1-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (화합물 253)
1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린으로부터.
Figure pct00203
실시예 154
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-(2-플루오로-벤질)-아민 (화합물 254)
2-플루오로-벤질아민으로부터.
Figure pct00204
실시예 155
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-(2,3-디플루오로-벤질)-아민 (화합물 255)
2,3-디플루오로-벤질아민으로부터.
Figure pct00205
실시예 156
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-페네틸-아민 (화합물 256)
페네틸아민으로부터.
Figure pct00206
실시예 157
2-{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (화합물 257)
1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린으로부터.
Figure pct00207
실시예 158
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-(1-페닐-에틸)-아민 (화합물 258)
1-페닐-에틸아민으로부터.
Figure pct00208
실시예 159
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-인단-1-일-아민 (화합물 259)
인단-1-일아민으로부터.
Figure pct00209
실시예 160
{5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일}-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아민 (화합물 260)
1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민으로부터.
Figure pct00210
실시예 161
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 261)
2,3-디히드로-1H-이소인돌로부터.
Figure pct00211
실시예 162
6-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-올 (화합물 262)
HOAc (1 mL) 중의 6-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-6H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-일아민 (화합물 233, 54 mg)에 NOBF4 (32 mg, 2 eq.)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00212
실시예 163
3-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 (화합물 263)
디클로로메탄 (3.8 mL) 중의 3-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 210, 138.5 mg, 0.31 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중의 1.0M, 2.79 mL) 을 첨가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 42℃로 가열하였다. 반응물을 1N HCl을 첨가하여 켄칭시키고, 용매를 제거하였다. 형성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00213
실시예 164
4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 (화합물 264)
디클로로메탄 (1.4 mL) 중의 4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조산 메틸 에스테르(화합물 209, 50.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1.0M, 1.00 mL)를 첨가하였다. 완료될 때까지 혼합물을 42℃에서 가열하였다. 반응물을 1N HC1을 첨가하여 켄칭시키고, 용매를 제거하였다. 형성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00214
실시예 165
(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-아세트산 (화합물 265)
아세토니트릴 (3 mL) 중의 (4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 215, 150 mg, 0.31 mmol)의 용액에 2M HCl (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반되도록 가열하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 형성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00215
실시예 166
2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-5-메톡시-벤조산 (화합물 266)
2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 198, lOOmg)를 디옥산 중의 6mL의 1:1 6N HCl/4M HCl 중에서 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-5-메톡시-벤조산을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00216
실시예 167
5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-2-프로폭시-벤조산 (화합물 267)
5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-2-프로폭시-벤조산 프로필 에스테르 (화합물 197, 1 lOmg)를 디옥산 중의 6mL의 1:1 6N HCl/4M HCl 중에서 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 43 mg의 5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-2-프로폭시-벤조산을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00217
실시예 168
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 268)
반응 용기를 5-[3-(4-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 200, 50mg, O.lmmol), 4-메톡시-페닐-보론산 (24.3 mg, 1.5 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) (6 mg, 0.05eq.)로 충전하고, 진공 하에 배기시키고, 아르곤으로 3회 충전시켰다. 2N 탄산나트륨 용액(107μl, 2 eq.) 및 톨루엔 (427 μL)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 탈기시켰다. 이후, 밀봉된 반응 용기를 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 17mg의 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4'-메톡시-바이페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00218
실시예 169
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4'-프로폭시-바이페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 269)
반응 용기를 5-[3-(4-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 200, 50mg, O.lmmol), 4-프로폭시-페닐-보론산 (28.8 mg, 1.5 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) (6 mg, 0.05eq.)로 충전하고, 진공 하에 배기시키고, 아르곤으로 3회 충전시켰다. 2N 탄산나트륨 용액(107μl, 2 eq.) 및 톨루엔 (427 μL)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 탈기시켰다. 이후, 밀봉된 반응 용기를 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-[3-(4'-프로폭시-바이페닐-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00219
실시예 170
5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-프로폭시-벤즈아미드 (화합물 270)
5-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-2-프로폭시-벤조산 (화합물 267, 30 mg), HATU (23.4mg), 및 디이소프로필에틸아민 (21.8 uL)을 0.5 mL DMF 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 2-아미노에틸 모르폴린 (6 uL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 증발시키고, 역상-HPLC에 의해 정제하여 21mg의 5-{5-[2-(2,3플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-프로폭시-벤즈아미드를 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00220
실시예 171
N-시클로프로필-2-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-아세트아미드 (화합물 271)
(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-아세트산 (화합물 265, 39 mg, 0.084 mmol), 시클로프로필아민 (7μL, 0.10 mmol), 디이소프로필에틸아민 (30 μL) 및 HATU (35 mg, 0.92 mmol) 을 바이알 중에서 Ar 하에 배합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트과 1N HCl 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기물질을 셀라이트 상으로 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 중의 0-20% 메탄올을 사용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00221
실시예 172
아세트산 3-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-프로필 에스테르 (화합물 272)
3-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-프로판-1-올 (화합물 193, 20 mg)을 1mL의 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 과량의 트리에틸아민 (ca. 0.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 85℃로 가온시킨 후, 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 농축시켜 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 173
2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-이속사졸-5-일메틸}-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 273)
DMF (1 mL) 중의 3-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-프로판-1-올 (화합물 193, 40 mg)의 용액을 트리에틸아민 (0.1 mL)으로 처리한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.1 mL)로 처리하였다. 10분 후, 0.20mL의 모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 HCl 염으로 전환시켜, 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 174
4-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페녹시)-부티르산 (화합물 274)
4-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3일}-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (화합물 192, 60 mg)을 에탄올 중에 현탁시키고, 5 mL의 KOH (20%, aq.)를 첨가함에 따라 얼음조에서 자기적으로 교반시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 대부분의 에탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류하는 액체를 50mL의 물로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성물이 침전되었으며, 이를 여과에 의해 분리하였다.
Figure pct00224
실시예 175
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(3-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 275)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(3-프로폭시-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00225
실시예 176
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 276)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00226
실시예 177
5-[3-(4-부틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 277)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-부틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00227
실시예 178
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 278)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00228
실시예 179
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 279)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00229
실시예 180
5-[3-(2,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 280)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(2,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00230
실시예 181
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-메탄설포닐1-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 281)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-메탄설포닐1-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00231
실시예 182
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(4-요오도-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 282)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-클로로메틸-3-(4-요오도-페닐)-이속사졸로부터.
Figure pct00232
실시예 183
5-[3-(4-3차-부틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 283)
일반적인 절차 H에 따라서, m 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00233
실시예 184
4-{5-[2-(2-플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-벤조니트릴 (화합물 284)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-벤조니트릴로부터.
Figure pct00234
실시예 185
5-[3-(4-브로모-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 285)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 3-(4-브로모-페닐)-5-클로로메틸-이속사졸로부터.
Figure pct00235
실시예 186
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 286)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-3-플루오로-피리딘으로부터.
Figure pct00236
실시예 187
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(1H-인돌-5-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 287)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌로부터.
Figure pct00237
실시예 188
2-(2-플루오로-페닐)-5-[3-(1H-인돌-6-일)-이속사졸-5-일메틸]-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 288)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-1H-인돌.
실시예 189
5-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 289)
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 5-브로모-2-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-피리딘으로부터.
Figure pct00239
실시예 190
1-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페닐)-에타논 (화합물 290)
1-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페닐)-에타논 옥심
일반적인 절차 H에 따라서, 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 1-[4-(5-클로로메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-에타논 옥심으로부터.
1-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페닐)-에타논 (화합물 290)
1-(4-{5-[2-(2,3-디플루오로-페닐)-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-이속사졸-3-일}-페닐)-에타논 옥심 (171.5 mg, 0.38 mmol)을 글리옥실산(50% 수용액, 3 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 농축시키기 전에 1N HCl을 첨가하여 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00240
실시예 191
5-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸]-2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 291)
2-(2-플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (30.0 mg, 0.14 mmol), 2-클로로메틸-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸, 및 탄산세슘 (91.3 mg, 0.28 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 120℃에서 10분 동안 마아크로파로 처리하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율 12.7 mg.
Figure pct00241
실시예 192
5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-브로모-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 292)
HOAc (10 mL) 중의 5-[3-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-이속사졸-5-일메틸]-2-(2,3-디플루오로-페닐)-5H-이미다조[4,5-d]피리다진 (화합물 103, 535 mg, 1 mmol)의 용액에 H2SO4 (5방울) 및 NBS (725 mg, 4 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 18시간 동안 115℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00242
투여 및 약제학적 조성물
또한, C형 간염 바이러스와 같은 플라비비리다에과 바이러스를 포함하는 항바이러스 활성을 지닌 화합물이 제공된다. 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 포함하여 복제에 관련된 효소를 억제함으로써 바이러스 복제를 억제한다. 또한, 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 플라비비리다에과 바이러스의 활성 또는 증식에 사용되는 다른 효소를 억제할 수 있다.
일반적으로, 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 허용되는 투여 형태 중 어느 하나에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 본원에서 기술되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 즉, 활성 성분의 실제 양은 수많은 인자, 예컨대, 치료되어야 하는 질병의 중증도, 피검자의 연령 및 관련된 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 및 그 밖의 요인에 따를 것이다. 약물은 하루에 한번 이상, 예컨대, 하루에 한번 또는 두번 투여될 수 있다.
본원에 기술되는 치료 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 대략 0.01 내지 50mg/수혜자의 체중 kg/일; 예컨대, 약 0.01-25 mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.1 내지 10 mg/kg/일 범위일 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 70 kg의 사람에게 투여하기 위한, 투여 범위는 일당 약 7-70mg일 것이다.
본 발명은 임의의 특정 조성물 또는 약제학적 담체로 제한되지 않으며, 그 자체로 다양할 수 있다. 일반적으로, 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 경로중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해) 또는 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내, 피하) 투여. 몇몇 구체예에서, 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 통상적인 일일 투여 섭생을 사용하는 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환, 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 일릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본원에 기술되는 화합물을 투여하기 위한 또 다른 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여 형태 및 약물 물질의 생체이용성과 같은 다양한 인자에 따른다. 흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있으며, 투여에 적합한 분배기에 로딩될 수 있다. 여러 유형의 약제 흡입 기구-네블라이저(nebulizer) 흡입기, 정량 흡입기(metered dose inhalers (MDI)) 및 건식 분말 흡입기(dry powder inhalers (DPI))가 있다. 네블라이저 기구는 고속 공기 스트림을 생성시켜서 치료제(이는 액체 형태로 제형화됨)가 환자의 호흡기에 운반되는 미스트로서 분무되게 한다. MDI는 일반적으로 압축 가스로 패키징된 제형이다. 작동시, 상기 기구는 압축 가스에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하고, 이에 따라 설정된 양의 작용제를 투여하는 신뢰성있는 방법을 제공한다. DPI는 기구에 의해 숨 쉬는 동안에 환자의 흡기되는 공기 스트림에 분배될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제가 캡슐 형태로 저장되고, 각각의 작동으로 분배된다.
최근에, 약제학적 제형은 생체이용성이 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 이론에 근거하여 저조한 생체이용성을 나타내는 약물에 대해 특별히 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호에는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는, 10 내지 1,000nm의 입도 범위의 입자를 갖는 약제학적 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 제5,145,684호에는 약물 물질이 표면 개질제의 존재 하에서 나노입자(400nm의 평균 입도)로 분쇄된 후, 액체 매질 중에 분산되어 탁월하게 높은 생체이용성을 나타내는 약제학적 제형을 제공하는, 약제학적 제형의 제법이 기술되어 있다.
조성물은 일반적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된다. 허용되는 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하고, 청구되는 화합물의 치료적 이점에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체이거나, 에어로졸 조성물의 경우에는 당업자들에게 일반적으로 입수될 수 있는 가스상 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제에는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름, 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스는 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 용도에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 그 밖의 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990))에 기술되어 있다.
제형 중 화합물의 양은 당업자들에 의해 사용되는 전체 범위내에서 다를 수 있다. 일반적으로, 제형은 중량%(wt%)으로, 전체 제형을 기준으로 하여 약 0.01-99.99 wt%의 본원에 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 나머지로 하나 또는 그 초과의 적합한 약제학적 부형제를 함유할 것이다. 몇몇 구체예에서, 화합물은 약 1-80 wt%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약제학적 제형이 하기의 제형 실시예 섹션에서 기술된다.
또한, 본원에 기술되는 치료 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 RNA-의존성 RNA 바이러스, 특히 HCV에 대해 치료 유효량의 또 다른 활성제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. HCV에 대한 활성제에는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α(peg인터페론-α), 인터페론-알파와 리바비린의 조합물, peg인터페론-α와 리바비린의 조합물, 인터페론-α와 레보비린의 조합물, 및 peg인터페론-α와 레보비린의 조합물이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 인터페론-α에는 재조합 인터페론-α2a(예컨대, ROFERON 인터페론, 호프만-라로쉐(Hoffmna-LaRoche, Netley, NJ)로부터 입수할 수 있음), 인터페론-α2b(예컨대, 인트론-A(Intron-A) 인터페론, 세링 코포레이션(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA)로부터 입수할 수 있음), 컨센서스(consensus) 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 리바비린 및 이의 HCV에 대한 활성에 대한 논의는, 문헌(J.O. Saunders 및 S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics 및 Therapeutic Potentia1," Ann. Rep. Med. Chem. , 35:201-210 (2000))을 참조하라.
C형 간염 바이러스에 대해 활성인 작용제에는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리(entry), HCV 회합체, HCV 이그레스(egress), HCV NS5A 단백질, 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소를 억제하는 작용제가 포함된다. 다른 작용제로는 HCV 감염증의 치료를 위한 누클레오시드 유사체가 포함된다. 또 다른 화합물로는 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852 및 이들 문헌 중에 인용되어 있는 참조에 기술된 것들이 포함된다. 특허 출원 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852는 그 전체 내용이 본원에 참조로 통합된다.
특정 항바이러스제에는 오메가(Omega) IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Inge1Heim), 수메트렐(Summetrel)(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), 로페론(Roferon) A(F. Hoffman-La Roche), 페가시스(Pegasys)(F. Hoffman-La Roche), 페가시스/리바비린(Pegasys/Ribaravin) (F. Hoffman-La Roche), 셀셉프(CellCept)(F. Hoffman-La Roche), 웰페론(Wellferon)(GlaxoSmithKline), 알부페론(Albuferon)-α(Human Genome Sciences Inc.), 레보비린(Levovirin)(ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501 (Indevus Pharmaceuticals), 악티뮨(Actimmune)(InterMune Inc.), 인퍼겐(Infergen) A (InterMune Inc.), ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), 페가시스/셉플렌(Pegasys/Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals), 셉플렌(Ceplene) (Maxim Pharmaceuticals), 시바시르(Civacir)(Nabi Biopharmaceuticals Inc.), 인트론 A/자닥신(Intron A/Zadaxin)(RegeneRx), 레보비린(Levovirin)(Ribapharm Inc.), 비라미딘(Viramidine)(Ribapharm Inc.), 헵타자임(Heptazyme)(Ribozyme Pharmaceuticals), 인트론(Intron) A(Schering-Plough), PEG-인트론(PEG-Intron)(Schering-Plough), 레베트론(Rebetron)(Schering-Plough), 리바비린(Ribavirin)(Schering-Plough), PEG-인트론/리바비린(PEG-Intron/Ribavirin)(Schering-Plough), 자다짐(Zadazim)(SciClone), 레비프(Rebif) (Serono), IFN-β/EMZ701 (Transition Therapeutics), T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), 옴니페론(Omniferon) (Viragen Inc.), XT1-002 (XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034 (Schering-Plough), 이사토리빈(isatoribine) 및 이의 프로드러그(prodrug) ANA971 및 ANA975 (Anadys), R1479 (Roche Biosciences), 발로피시타빈(Valopicitabine)(Idenix), NIM811 (Novartis), 및 악틸론(Coley Pharmaceuticals)이 포함된다.
몇몇 구체예에서, 본원에 기술되는 조성물 및 방법은 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 인터페론을 함유한다. 몇몇 구체예에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센수스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림포블라스토이드(lymphoblastiod) 인터페론 타우(tau)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본원에 기술되는 조성물 및 방법은 본원에서 기술되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 타입 1 헬퍼 t 세포 반응의 진행을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드(Imiquimod), 리바비린 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈N수소효소 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 단독이거나, 리바비린 또는 비라미딘과 조합되는, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파, 또는 페길화된 인터페론-알파이다.
몇몇 구체예에서, HCV에 대해 활성인 작용제인 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 단독이거나, 리바비린 또는 비라미딘과 조합되는 인터페론 알파 또는 페길화된 인터페론-알파이다.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1. 항 C형 간염 활성
화합물은 복제 사이클에 요구되는 바이러스 및 숙주 세포 표적물을 억제함으로써 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 활성을 평가하기 위한 검정은 다수 공개되어 있다. 배양물에서 HCV 바이러스의 실제 전체 증가율을 평가하는 일반적인 방법이 미국 특허 제5,738,985호(Miles 등)에 기술되어 있다. 시험관내 검정은 문헌(Ferrari et al., J. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et ah, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; 및 Yamashita et al., J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998)에 보고되어 있다.
레플리콘 검정( Replicon Assay)
세포주, ET (Huh-lucubineo-ET)를, HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 억제를 위해 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 을 스크리닝하는데 사용하였다. ET 세포주를, 개똥벌레 루시퍼라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질 및 세포 배양 적응성 돌연변이(E1202G; T1280I; K1846T)를 함유하는 EMCV-IRES 유도된 NS3-5B 다단백질을 지닌 레플리콘인 I39luc-ubi-neo/NS3-3'/ET를 지닌 RNA 전사체로 안정하게 트랜스펙션시켰다(Krieger at a1, 2001 및 미공개 문헌). ET 세포를 10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린(100 IU/mL)/스트렙토마이신(100㎍/mL), 1x 비필수 아미노산, 및 250㎍/mL G418("제네티신(Geneticin)")이 보충된 DMEM 중에서 성장시켰다. 이러한 보충 성분은 모두 라이프 테크놀로지스(Life Technologies, Bethesda, MD)를 통해 입수가능하였다. 상기 세포를 96웰 플레이트에서 0.5-1.0x104 세포/웰로 플레이팅하고, 시험 화합물을 부가하기 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 화합물을 세포에 부가하여 5 또는 50μM의 최종 농도를 달성하였다. 루시퍼라제 활성을 용해 완충제 및 기질(Catalog number Glo-lysis buffer E2661 및 Bright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI)을 첨가함으로써 48-72 시간 후에 측정하였다. 세포를, 검정 동안에 지나치게 밀집시키지 않아야 한다. 복제 억제율(%)을 화합물을 함유하지 않는 대조군에 대해 플로팅하였다. 동일 조건 하에서, 화합물의 세포독성을 세포 증식제인 WST-1(Roche, Germany)를 사용하여 측정하였다. 항바이러스 활성을 나타내지만 세포독성을 갖지 않는 화합물을 선택하여 최대 억제율의 50%가 관찰되는 유효 농도 및 독성 농도인 EC50 및 TC50을 측정하였다. 이러한 측정에 있어서, 각각의 화합물의 6개의 희석물을 사용하였다. 화합물은 일반적으로 3배에서 250배의 농도 범위에 미치도록 희석하였다. EC50 및 유사하게 TC50 값을, 각각의 농도에서의 억제율(%)을 하기 식에 따라 산출하였다:
억제율(%) = 100%/[(EC50/[I])b +1]
상기 식에서, b는 힐 계수(Hill's coefficient)이다.
화학식(I)의 특정 화합물은 5μM에서 시험한 경우 80% 이상의 억제율(%)을 나타내었다. 화학식(I)의 특정 화합물에 대해, 5μM에서 시험한 경우 억제율(%)은 50% 이상이었다. 특정 화합물에 대해, 5μM에서 시험한 경우 억제율(%)은 10% 이상이었다.
5μM에서 시험된 경우, 하기 화합물은 하기 억제율% 값을 갖는 것으로 나타났다:
Figure pct00243
화학식(I)의 특정 화합물을 10μM에서 시험한 경우 80% 이상의 억제율(%)을 나타내었다. 화학식(I)의 특정 화합물에 대해, 10μM에서 시험한 경우 억제율이 50% 이상이었다. 특정 화합물에 대해, 10μM에서 시험한 경우 억제율이 50% 이상이었다.
10μM에서 시험된 경우, 하기 화합물은 하기 억제율% 값을 갖는 것으로 나타났다:
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
제형 실시예
하기는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다.
제형 실시예 1
정제 제형
하기 성분들을 잘 혼합하고, 단일 등급 정제(single scored tablet)로 압축하였다.
Figure pct00248
제형 실시예 2
캡슐 제형
하기 성분들을 잘 혼합하고, 경질 쉘 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
Figure pct00249
제형 실시예 3
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
Figure pct00250
제형 실시예 4
주사가능한 제형
하기 성분들을 잘 혼합하여 주사가능한 제형을 형성하였다.
Figure pct00251
제형 실시예 5
좌제 제형
총 중량 2.5g의 좌제를 화합물과 위텝솔(Witepsol)® H-15 (포화된 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., New York)과 혼합함으로써 제조하였으며, 하기 조성을 갖는다:
Figure pct00252

Claims (46)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00253

    상기 식에서
    a) X가 CR2 또는 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이거나; Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 NRa이고;
    b) X가 O, NRa, 또는 S(O)p(여기서, p는 0 또는 1이다)인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 N이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N 또는 CR2이거나;
    c) X가 N인 경우, Y 또는 Z 중 하나는 O이고, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 N이며;
    L1은 L3이고;
    L2는 결합 또는 L3이고;
    L3는 독립적으로 C3 -6 시클로알킬렌이거나, C1 -5 알킬렌이고, 여기서 이 C1 -5 알킬렌의 하나 또는 두개의 -CH2-기는 -NRb-, -S-, -(C=O)-, 또는 -O-로 치환되거나 비치환되고, 임의로 두개의 -CH2-기는 함께 이중 결합 또는 삼중 결합을 형성하나, 단, L3는 -O-O-, -S-O-, 또는 -S-S-기를 함유하지 않으며, 상기 C1 -5 알킬렌은 할로, 알킬, 및 스피로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
    V 또는 T 중 하나는 N이고, V 또는 T 중 나머지 하나는 CR3이고;
    Q는 N 또는 CR3이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
    R3는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아지도, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 및 치환된 설포닐로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, Q가 CR3인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R3가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Q가 N인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, V가 N이고, T가 CR3인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R3이 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, V가 CR3이고, T가 N인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R3가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)인 화합물:
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아실아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아지도, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실옥시, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 및 치환된 설포닐로부터 선택된다.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR2이고, Y가 O이고, Z가 N인 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR2이고, Y가 N이고, Z가 O인 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, Z가 O인 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR2인 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 14항 또는 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 C1 -3 알킬렌이며, 이 C1 -3 알킬렌의 하나 또는 두개의 -CH2-기는 -NRb-, -S-, -(C=O)-, 또는 -O-로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1 내지 C3 알킬렌은 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, L1이 1 내지 3개의 할로 기로 치환되거나 비치환된 C1 -3 알킬렌인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, L1이 C1 -3 알킬렌인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, L1이 CH2인 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R1이 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 알킬, 할로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R1이 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 저급 알킬, CF3, 및 치환되거나 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R1이 저급 알킬, CF3, 및 치환되거나 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, R1이 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R1이 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 치환되거나 비치환된 피리디닐이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, R1이 저급 알킬, CF3, 및 R5-CH2O-(여기서, R5는 피리디닐이다)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  31. 제 24항에 있어서, R1이 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이들 각각이 하나 이상의 할로알킬기로 치환되는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, R1이 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이들 각각이 하나 이상의 CF3기로 치환되는 화합물.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  34. 제 33항에 있어서, R4가 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이들 각각이 하나 이상의 할로기로 치환되는 화합물.
  35. 제 34항에 있어서, R4가 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이들 각각이 하나 이상의 플루오로기로 치환되는 화합물.
  36. 제 35항에 있어서, R4가 하나 이상의 플루오로기로 치환된 페닐인 화합물.
  37. 제 36항에 있어서, R4가 2,3-디플루오로페닐인 화합물.
  38. 제 12항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 수소인 화합물.
  39. 제 12항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소인 화합물.
  40. 하기 표로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
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  41. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 플라비비리다에(Flaviviridae)과 바이러스중 어느 한 바이러스에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 매개되는 환자의 바이러스 감염증을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 바이러스 감염증이 C형 간염 매개된 바이러스 감염증인 방법.
  44. 제 42항 또는 제 43항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 치료 유효량의 하나 또는 그 초과의 작용제의 투여가 병용되는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 상기 작용제가 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제(helicase), HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리(entry), HCV 회합체, HCV 이그레스(egress), HCV NS5A 단백질, 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제인 방법.
  46. 제 44항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 상기 작용제가 인터페론인 방법.
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