KR20100051811A

KR20100051811A - 눈에 수용체 티로신 키나제 저해(ｒｔｋｉ) 화합물을 전달하기 위한 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20100051811A
Application number: KR1020107003198A
Authority: KR
Inventors: 웨슬리 웨신 한; 라즈니 자니; 후이지앙 쟝
Original assignee: 알콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2010-05-18
Also published as: MX2009012879A; JP2010534201A; EP2178564A1; CN101687042A; BRPI0721885A2; WO2009014510A1; CA2693888A1; AU2007356856A1

Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 수난용성 활성 화합물 및 눈의 혈관신생 및 혈관 투과성 증가로 인한 질환을 예방하거나 치료하기에 적합한 양의 공용매를 함유하는 효능있는 약제학적 조성물의 발명에 관한 것이다. 조성물은 겔 형태이며, 바람직한 활성 화합물은 다중 표적 수용체 티로신 키나제 저해제인 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아이다.

Description

눈에 수용체 티로신 키나제 저해(ＲＴＫＩ) 화합물을 전달하기 위한 약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE}

본 출원은 2005년 12월 23일자로 출원된 미국 임시출원 제 60/753,749호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 연령관련 황반변성(AMD), 당뇨병성 망막병증(DR), 당뇨병성 황반부종 등과 같이 눈의 혈관형성 및 혈관누출로 발생하거나 이로 악화되는 병태를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법, 보다 구체적으로, 혈관형성 안질환의 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 혈관형성 저해제, 항염증제 또는 항혈관 투과제를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

연령관련 황반변성(AMD), 미숙아 망막병증(ROP), 허혈성 망막정맥 폐쇄 및 당뇨병성 망막병증(DR)을 비롯한 수많은 안질환은 비정상적인 혈관신생 또는 혈관형성 및 혈관투과 증가가 주 원인이다. 중증의 비가역적 시력 저하에 가장 일반적인 원인은 AMD 및 DR이다. 상기 질환 및 관련 질환, 예컨대 망막정맥 폐쇄에 있어서, 중심 시력 저하는 혈관형성, 기존의 혈관구조로부터 새로운 혈관 발생 및 혈관투과성 변경에 뒤따라 나타난다.

혈관형성 과정은 기존 혈관내 휴지 내피세포의 활성화로 알려져 있다. 정상적인 망막 순환은 혈관신생 자극에 내성이 있고, 망막 혈관에서는 내피세포의 증식이 미미하게 일어난다. 조직 저산소증, 염증 세포 침윤 및 투과장벽 파괴를 비롯하여 망막 혈관신생에 많은 자극이 있는 것으로 생각되며, 이들은 모두 사이토킨(VEGF, PDGF, FGF, TNF, IGF 등), 인테그린 및 프로테이나제의 국소 농도를 증가시켜 새로운 혈관을 형성한 다음에, 감각신경 망막의 조직 구조를 붕괴시키거나, 유리체안의 내경계막을 파괴하게 된다. 사이토킨의 수준 상승은 또한 내피세포의 밀착 결합을 파괴하여 혈관누출 및 망막 부종 증가 및 감각신경 망막의 조직 구조 붕괴에 이르게 할 수 있다. VEGF는 염증 세포 침윤, 내피세포 증식 및 혈관누출의 주 매개체인 것으로 판단되나, PDGF, FGF, TNF 및 IGF 등과 같은 다른 성장 인자들도 이 과정에 관여한다. 따라서, 성장 인자 저해제는 눈에 국소 전달되거나 경구 투약되는 경우, 망막 손상 및 이와 관련한 시력 저하를 저해하는데 중요한 역할을 할 수 있다.

눈의 혈관신생 및 혈관 투과성 증가로 발생된 질환을 치유하는 방법은 없다. 현재의 AMD 치료법은 레이저 광응고 및 광선역학 요법(PDT)을 포함한다. 눈의 혈관신생 및 혈관 투과성 증가에 대한 광응고 효과는 망막 세포의 열 파괴로만 이뤄진다. PDT는 보통 염료의 저속 주입에 이어 비열 레이저 광의 적용을 필요로 한다. 이러한 처리는 일반적으로 비정상적인 혈관을 일시적으로 중단시키거나, 그의 누출을 감소시킨다. PDT 처치는 첫해에 3 개월마다 최대 3 내지 4 회 반복해야만 한다. PDT 처치로 나타날 수 있는 문제로는 두통, 시력 혼탁, 시력 선명도 및 시야 간격의 감소을 들 수 있으며, 환자의 1 내지 4%에서 시력이 상당히 저하되었고, 많은 환자중에 일부만이 회복되었다. 더욱이, PDT 처치 직후, 환자는 일광화상을 막기 위해 5 일 정도는 햇빛을 직접 받으면 안된다. 최근에, 재조합 인간화 IgG 모노클로널 항체 단편이 미국에서 연령관련 황반변성 환자의 치료용으로 승인되었다(라니비주마브). 이 약물은 전형적으로 유리체내 주사에 의해 한달에 한 번 투여된다.

눈의 혈관신생 및 혈관 투과성 관련 질환 및 기타 질환을 치료하는데 유용할 가능성이 있을 것으로 판단되는 많은 화합물들은 수난용성이다. 수난용성 화합물은 치료적 유효 농도에서 생리적으로 허용되는 수성 비히클에 용해되지 않는 물질이다. 수용성은 수난용성 화합물의 제제 개발에 중요한 파라미터이다. 화합물의 용해성을 증가시키면서 치료 가능성을 유지하도록 화합물의 충분한 생체이용성을 제공하는 제제가 필요하다.

본 발명은 내피세포 증식, 혈관누출, 염증 및 혈관형성으로 발생하는 안질환을 치료하기 위해 난용성 화합물을 눈에 투여하기에 안정하면서 효과적인 제제를 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 혈관형성 및 혈관 투과성 증가로 인한 안질환 치료용 조성물을 제공함으로써 상기 및 그밖의 다른 선행기술의 결점들을 해결하였다. 본 발명의 일 측면으로, 부식성 겔(erodible gel) 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 (a) 활성 약제, 및 (b) 부식성 겔을 제공하기에 적절한 양의 적합한 공용매, 예컨대 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(즉, PEG 1500 내지 PEG 8000) 또는 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드를 포함한다. 공용매의 양 및 분자량은 국소 전달시 제제의 효능에 매우 중요한 역할을 한다.

본 발명의 범위내에서는 각종 분자, 특히 용해성이 매우 낮은 분자들이 사용될 수 있다. 본 원에 사용된 "난용성"이라는 용어는 수용해도가 10 마이크로그램/mL 미만인 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 활성 약제는 혈관형성 저해제, 항염증제 또는 항혈관투과제, 또는 안질환 치료에 유용한 그밖의 다른 임의의 수난용성 활성 약제일 수 있다.

본 발명의 부식성 겔 조성물은 바람직하게는 혈관신생, 염증 또는 혈관 투과가 특징인 질환으로 고통을 받는 환자의 눈에 뒤공막옆(posterior juxtascleral) 투여 또는 유리체내 주사로 투여된다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

상술한 바와 같이, 본 발명은 내피세포 증식, 혈관 투과성 증가, 염증 또는 혈관형성으로 발생한 안질환 치료에 사용하기 위한 활성 약제를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 상기 안질환과 관련된 혈관신생 및 혈관누출을 예방하거나 저해하는데 유용하다. 일부의 경우, 본 발명의 조성물은 혈관신생 퇴행을 일으킨다. 요약하자면, 본 발명과의 관계에 있어서, 활성 약제는 혈관 성장을 저해하고, 혈관 투과성을 감소시키고/시키거나 염증을 감소시키도록 작용하는 임의의 합성 또는 천연 분자로 이해하여야 한다. 특히, 본 발명은 치료적 유효량의 활성 약제, 현탁화제 및 부식성 겔을 제공하기에 적절한 양의 적량의 공용매, 예컨대 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(즉, PEG 1500 내지 PEG 8000) 또는 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드를 포함하는 부식성 겔 조성물을 제공한다.

폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 HOCH₂(CH₂OCH₂) _n CH₂OH의 일반 화학식을 갖는다. 이들은 비휘발성, 수용성 또는 수혼화성 화합물이고, 화학적으로 불활성이며, 분자량은 수백에서 수천에 이른다. 이들은 분자량의 근사 지표인 수로 식별되는 액체 또는 왁스성 고체이다. PEG 400은 액체인 반면, PEG 4000은 왁스성 고체이다.

본 발명의 제제에 사용하기에 바람직한 공용매는 폴리에틸렌 글리콜 PEG 1500 내지 PEG 8000이다. 본 발명의 제제에 사용하기에 가장 바람직한 공용매는 PEG 1500 내지 PEG 3350이다. 다른 바람직한 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 겔 제제는 더 좋은 결과를 이루기 위해 고분자량 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜의 블렌드를 포함할 것이다. 예를 들어, 중량비 4:6의 PEG 3350 및 PEG 400이 수혼화성 부식성 겔을 형성한다.

공용매는 전형적으로 본 발명의 제제중에 70% 내지 99.999%의 양으로 존재할 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 공용매를 90% 내지 99.9%로 함유할 것이다. 가장 바람직하게는, 유리체내 주사용 조성물은 공용매를 99%로 함유할 것이다. 뒤공막옆, 안구주위 및 국소 투여용 조성물은 가장 바람직하게는 공용매를 99%로 함유할 것이다.

폴리에틸렌 글리콜 또는 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드는 효능있는 유리체내, 안구주위 및 뒤공막옆 부식성 겔 제제를 위해 중요한 부형제로 확인되었다.

본 발명의 한가지 이점은 PEG 수혼화성 부식성 겔 제제가 물에 제어되는 속도로 용해될 수 있는 반면, 제제내의 활성 약제는 작용 분위에서 콜로이드성 분산물을 형성한다는 것이다. 이는 PEG 수용성 담체가 눈으로부터 배제될 수 있음을 제시한다. 사용하고 나서, 시스템을 회수할 필요가 없다. 이는 혈관신생, 혈관 투과성 또는 기타 안질환을 치료하는데 뛰어나면서, 보다 적은 침습 절차가 가능하기 때문에, 환자의 눈에 활성 약제를 전달하기 위한 기존 형태에 비해 상당히 개량된 것이다. 부식은 저분자량 및 고분자량 PEG의 비로 조절할 수 있다. 동소에서 형성된 콜로이드성 입자의 용해 속도 및 부식 속도를 조절하여 바람직한 생체이용성을 이룰 수 있다.

수난용성인 임의의 활성 약제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 것으로 의도된다. 예를 들어, 혈관형성 저해제, 항염증제 또는 항혈관투과제가 본 발명의 조성물에 유용하다.

바람직한 혈관형성 저해제로는 수용체 티로신 키나제 저해제(RTKi), 특히 본 원에 더욱 상세히 기술된 바와 같은 다중 표적 수용체 프로파일을 가지는 것; 혈관형성억제 코르티센(angiostatic cortisenes); MMP 저해제; 인테그린 저해제; PDGF 길항제; 항증식제; HIF-1 저해제; 섬유모세포 성장 인자 저해제; 표피 성장 인자 저해제; TIMP 저해제; 인슐린-유사 성장 인자 저해제; TNF 저해제; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 등 및 상기 언급된 임의 약제의 프로드럭을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 혈관형성 저해제는 다중 표적 수용체 티로신 키나제 저해제(RTKi)이다. 결합 프로파일이 표 1에 열거된 것과 실질적으로 유사한 다중 표적 결합 프로파일을 갖는 RTKi, 예컨대 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아가 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위해 채택되는 추가의 다중 표적 수용체 티로신 키나제 저해제는 본 원에 참고로 포함되는 미국 출원 제2004/0235892호에 기술된 것이다. 본 원에 사용된 용어 "다중 표적 수용체 티로신 키나제 저해제"란 혈관형성에 중요한 것으로 입증된 다중 수용체 선택성을 나타내는 수용체 결합 프로파일, 예컨대 표 1에 예시되고 본 원에 참고로 포함되는 미국 출원 제2006/0189608호에 기술된 프로파일을 갖는 화합물을 의미한다. 가장 바람직하게, 본 발명의 제제에 사용하기 위한 화합물은 KDR(VEGFR2), Tie-2 및 PDGFR의 수용체 결합 프로파일을 가질 것이다.

RTK 저해제의 키나제 선택성 프로파일

KDR	FLT1	FLT4	PDGFR	CSF1R	KIT	FLT3	TIE2	FGFR	EGFR	SRC
4	3	190	66	3	14	4	170	>12,500	>50,000	>50,000

모든 데이터는 무세포 효소 어세이에서 키나제 저해에 대한 IC₅₀ 값으로 기록되었다; ND는 데이터 없음을 나타낸다. 값은 1 mM ATP에서 측정되었다.

본 발명의 조성물 및 방법에 유용할 다른 약제로는 항-VEGF 항체(즉, 베바시주마브 또는 라니비주마브); VEGF 트랩; 표 1에서 IC₅₀ 값이 200 nM 미만인 적어도 두 티로신 키나제 수용체를 표적으로 하는 siRNA 분자 또는 그의 혼합물; 글루코코르티코이드(즉, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 메드리손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 리멕솔론 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 프레드니카베이트, 데플라자코르트, 할로메타손, 틱소코르톨, 프레드닐리덴 (21-디에틸아미노아세테이트), 프레드니발, 파라메타손, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 마지프레돈, 이소플루프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 할시노니드, 포르모코르탈, 플루란드레놀리드, 플루프레드니솔론, 플루프레드니딘 아세테이트, 플루페롤론 아세테이트, 플루오코르톨론, 플루오코르틴 부틸, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔라이드, 플루메타손, 플루드로코르티손, 플루클로리나이드, 에녹솔론, 디플루프레드네이트, 디플루코르톨론, 디플로라손 디아세테이트, 데속사이메타손(데속시메타손), 데소나이드, 데시놀론, 코르티바졸, 코르티코스테론, 코르티손, 클로프레드놀, 클로코르톨론, 클로베타손, 클로베타졸, 클로로프레드니손, 카페스트롤, 부데소니드, 베클로메타손, 암시노니드, 알로프레그난 아세토니드, 알클로메타손, 21-아세톡시프레그네놀론, 트랄로니드, 디플로라손 아세테이트, 데아실코르티바졸, RU-26988, 부데소니드 및 데아실코르티바졸 옥세타논); 나프토하이드로퀴논 항생제(즉, 리파마이신); 및 NSAID(즉, 네파페낙, 암페낙)를 들 수 있다.

본 원에 개시된 제제는 유리체내 주사 및 뒤공막옆 및 안구주위 경로를 통해 국소적으로 전달될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 공용매에는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리디논, 2-피롤리디논, 3-피롤리디놀, 1,4-부탄디올, 디메틸글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 솔케탈, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등이 포함된다.

본 발명자들은 특정 활성 약제가 물에서 보다 PEG의 존재하에서 더 잘 용해되는 것을 발견하였다. 예를 들어, 화합물 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아는 PEG가 약 60 내지 95 ℃의 온도에서 용융되는 경우, PEG 3350 및 PEG 8000에 완전히 용해되어 분산될 수 있으며, 실온으로 냉각되는 경우 왁스와 같은 펠렛을 형성할 수 있다. 이 펠렛은 펠렛이 물에 용해되는 경우 콜로이드와 같은 현탁물을 형성한다. 또한, 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드를 사용하는 경우에는, 화합물이 균일하게 분산되어 있는 부식성 겔을 이룰 수 있다(실시예 참조). 이에 따라 화합물의 용해도를 증진시키고 목적하는 생체이용성을 이루도록 뒤공막옆 또는 유리체내 투여에 의해 불용성 화합물을 전달하기 위한 주사 제형이 제공된다. 본 발명의 제제에 있어서, 화합물은 PEG 매트릭스에 고체 용액을 형성한다.

바람직한 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 제제는 현탁화제로 작용하여 제제의 물리적 안정성을 향상시키는 폴리머를 추가로 포함할 것이다. 이러한 목적으로 다수의 폴리머, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 카보폴, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 크산탄, 트라가칸트검, 아카시아검, 알긴산나트륨 및 그의 에스테르 등이 사용될 수 있다.

임의의 특정 인간 또는 동물에 특정한 용량 수준은 사용한 활성 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 투여 시간 및 빈도, 투여 경로 및 치료할 병상의 경중도를 포함한 다양한 인자에 좌우된다.

유리체내 주사, 안구주위 투여, 뒤공막옆 투여, 국소 안 투여를 통해 투여하기에 바람직한 본 발명의 겔 제제는 치료적 유효량의 활성 약제; 공용매로서 부식성 겔 제제를 제공하기에 유효량의 PEG 400, PEG 3350 또는 PEG 8000을 함유할 수 있다.

본 발명의 다른 특정의 바람직한 겔 제제는 치료적 유효량의 혈관형성 저해제; 겔 용액을 형성하기에 유효한 양 비의 폴리에틸렌 글리콜 공용매를 함유할 수 있다.

본 발명의 겔 제제에 사용하기 위한 폴리에틸렌 글리콜 공용매에 바람직한 고분자량 PEG 대 저분자량 PEG의 비는 7:3 내지 1:8이다. 본 발명의 겔 제제에 사용하기에 가장 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 비는 PEG 3350 7 부 대 PEG 400 3 부(7:3) ~ PEG 3350 1 부 대 PEG 400 8부(1:8)이다. 본 발명의 겔 제제에 사용하기에 가장 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 공용매의 비는, 표 2에 예시된 바와 같이, PEG 3350 약 4 부 대 PEG 400 약 6 부이다.

하기 표는 RTKi 및 PEG 부식성 겔 제제를 제공한다

코드	겔 비히클	1% RTKi PEG 겔
성분	w/w%	w/w%
RTKi	-	1
폴리에틸렌 글리콜 400	60	59.4
폴리에틸렌 글리콜 3350	40	39.6

의도하는 투여 경로(IVT 또는 PJ) 때문에, 제제의 입경이 우수한 주사성(syringibility) 뿐 아니라 위안감을 도모할 정도로 작아야 하는 것은 매우 중요하다. 제조된 제제(IVT 또는 PJ용)는 제제의 2 내지 10 ㎕ 만이 동물의 눈에 주사되는 경우에 조차도 뛰어난 주사성을 나타낸다.

이하, 실시예가 본 발명의 바람직한 구체예들을 설명할 목적으로 포함된다. 당업자들은 하기 실시예에 예시된 기술들이 본 발명을 보다 잘 실시할 수 있도록 본 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 바람직한 실시 양태를 이루는 것으로 고려될 수 있음을 인정할 것이다. 그러나, 당업자들에게는 본 개시물의 관점에서 개시된 특정 구체예에 많은 변형이 가해질 수 있으며, 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않으면서 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있는 것은 주지의 사실이다.

실시예 1

RTKi-PEG 3350 펠렛의 제조 절차:

적합한 용기에 PEG 3350 분말을 달아서 첨가하였다. 용기를 75-80 ℃의 수조에 놓고 PEG 3350을 용융시켰다. RTKi (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아)를 PEG 용융물에 첨가하였다. 혼합하고, RTKi가 용해되어 완전히 용융되도록 하였다. RTKi-PEG 용융 혼합물을 함유하는 용기를 실온으로 하였다. 경질의 왁스 펠렛이 형성되었다. 이는 흡습성이 아니다.

실시예 2

RTKi-PEG 수혼화성 부식성 겔의 제조 절차:

적합한 용기에 두 상이한 등급의 PEG를 달아서 첨가하였다. 예를 들어, PEG 3350 분말 및 PEG 400 액체를 적절한 비로 첨가하였다. RTKi (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아) 원료물질의 분말을 용기에 첨가하였다. 이어서, 용기를 70-90 ℃의 수조에 놓고, 혼합하여, PEG 3350은 용융되도록 하고, RTKi는 완전히 용해되도록 하였다. RTKi-PEG 용융 혼합물을 함유하는 용기를 실온으로 냉각하였다. RTKi-PEG 수혼화성 부식성 겔이 형성되었다.

본 원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시물의 관점에서 과도한 실험없이 제조 및 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구체예의 형태로 개시되었으나, 본 발명의 개념, 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고, 조성물 및/또는 방법, 및 본 원에 개시된 방법의 단계 또는 일련의 단계에 변형이 가해질 수 있음을 당업자들은 알고 있을 것이다. 더욱 구체적으로, 유사한 결과를 얻기 위해 본 원에서 개시된 약제가 화학적 및 구조적으로 둘 다 관련된 특정 약제로 대체될 수 있음은 자명할 것이다. 당업자들에게 자명한 이와 같은 모든 대체 및 변형은 하기 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지, 영역 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.

Claims

i) 0.01 내지 30% 양의 활성 약제 및
ii) 조성물이 겔을 형성하도록 하는 양으로 존재하는, 분자량 1500 내지 8000의 폴리에틸렌 글리콜 공용매 또는 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드를 포함하는,
눈의 혈관신생을 치료하기 위한 안과용 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 약제가 혈관형성 저해제, 항염증제 및 항혈관투과제로 구성된 그룹중에서 선택되는 안과용 조성물.
제 2 항에 있어서, 활성 약제가 혈관형성 저해제인 안과용 조성물.
제 3 항에 있어서, 혈관형성 저해제가 다중 표적 수용체 티로신 키나제 (RTK) 저해제인 안과용 조성물.
제 4 항에 있어서, RTK 저해제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아인 안과용 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 약제의 농도가 1 내지 15%인 안과용 조성물.
제 3 항에 있어서, 혈관형성 저해제의 농도가 1 내지 15%인 안과용 조성물.
제 1 항에 있어서, 공용매가 PEG 3350인 안과용 조성물.
제 1 항에 있어서, PEG 공용매가 PEG 400 및 PEG 3350을 포함하는 블렌드이고, 여기서 PEG 400 대 PEG 3350의 비는 조성물이 수혼화성 부식성 겔을 형성하도록 존재하는 안과용 조성물.
제 9 항에 있어서, 제제중의 PEG 400의 농도가 30 내지 90%인 안과용 조성물.
i) 0.01 내지 30% 농도의 활성 약제 및
ii) 분자량 400 내지 8000의 폴리에틸렌 글리콜 공용매 또는 고분자량 및 저분자량 PEG의 블렌드를 포함하는,
뒤공막옆(posterior juxtascleral) 투여용 안과용 겔 조성물.
제 11 항에 있어서, 활성 약제가 혈관형성 저해제, 항염증제 및 항혈관투과제로 구성된 그룹중에서 선택되는 안과용 겔 조성물.
제 12 항에 있어서, 활성 약제가 혈관형성 저해제인 안과용 겔 조성물.
제 13 항에 있어서, 혈관형성 저해제가 다중수용체 표적 수용체 티로신 키나제(RTK) 저해제인 안과용 겔 조성물.
제 11 항에 있어서, 공용매가 PEG 3350인 안과용 겔 조성물.
제 11 항에 있어서, 공용매가 PEG 400 및 PEG 3350을 포함하는 고분자량 PEG 및 저분자량 PEG의 블렌드이고, 여기서 PEG 400 대 PEG 3350의 비는 조성물이 수혼화성 부식성 겔을 형성하도록 존재하는 안과용 겔 조성물.
제 16 항에 있어서, PEG 400 대 PEG 3350의 비가 3:7 내지 8:1인 안과용 겔 조성물.
제 17 항에 있어서, PEG 400 대 PEG 3350의 비가 약 6:4인 안과용 겔 조성물.
0.1 내지 10%의 다중 표적 수용체 티로신 키나제 저해제; 및
조성물이 수혼화성 부식성 겔을 형성하도록 존재하는 비의 PEG 400 내지 PEG 3350을 포함하는,
눈의 혈관신생을 치료하기 위한 유리체내 주사용 조성물.
제 19 항에 있어서, RTK 저해제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아인 조성물.