KR20100050558A - 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-4-페닐프로판 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00029

상기 식에서, A, n, R1a 내지 R1e 및 R2 내지 R5는 본 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은, 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 심혈관 질환, 부신 불균형 또는 우울증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다.

Description

1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-4-페닐프로판 유도체{1,1,1-TRIFLUORO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPANE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-3-페닐프로판 또는 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-4-페닐부탄 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절자로서, 바람직하게는 길항제로서 작용하고, 당뇨병 및 다른 질환, 예를 들어 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 심혈관 질환, 부신 불균형 또는 우울증의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 C-R1b 또는 N이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 서로 독립적으로, 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2 -7-알케닐아미노, C1 -7-알킬설포닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐설포닐옥시, 헤테로아릴-C1 -7-알콕시(여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된다); 및 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되거나,
R1c와 R1d 또는 R1d와 R1e는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트리아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나;
R2와 R3은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 이때
상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나,
할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
R6R7N-카보닐-C1 -7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬 중에서 선택되거나, R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다),
피리딜,
피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된다),
페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR) 길항제이다.
글루코코르티코이드는, 스트레스에 대한 응답, 면역 및 염증 반응 뿐만 아니라 간의 당신생(gluconeogenesis) 및 주변부에서의 글루코스 사용에 대한 자극을 비롯한 몇몇의 생리학적 작용과 관련된다. 글루코코르티코이드는 핵의 스테로이드성 수용체의 부류에 속하는 세포내 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 통해 작용한다. 비-활성 GR은 세포의 세포질 내에 위치하고 몇몇의 샤페론 단백질과 회합되어 있다. 리간드가 수용체를 활성화시키면, 착체가 세포 핵으로 이동하여 몇몇의 유전자 프로모터에 위치하는 글루코코르티코이드 반응 부재와 반응한다. 수용체는 세포 핵에서 호모이량체 또는 헤테로이량체로서 작용할 수 있다. 게다가, 몇몇의 회합된 공-활성화제 또는 공-억제자도 착체와 상호반응한다. 이러한 넓은 범위의 가능한 조합은 몇몇의 GR 변형체 및 몇몇의 가능한 생리학적 대응을 유도한다.
당뇨병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 또는 우울증과 같은 병리학은 중등(moderate) 내지 중증(severe) 고코티솔혈증과 관련되어 있다(문헌[Chiodini et al, Eur. J. Endocrinol. 2005, Vol. 153, pp 837-844; Young, Stress 2004, Vol. 7(4), pp 205-208] 참조). GR 길항제 투여는 우울증(문헌[(Flores et al, Neuropsychopharmacology 2006, Vol. 31, pp 628-636)] 참조) 또는 쿠싱 증후군(문헌[(Chu et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Vol. 86, pp 3568-3573)] 참조)에 임상학적으로 활성인 것으로 판명되었다. 이러한 임상학적 증거는, 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 심혈관 질환 또는 우울증과 같은 많은 징후에서 강력하고 선택적인 GR 길항제의 잠재적 임상학적 가치를 입증한다(문헌[Von Geldern et al, J. Med. Chem. 2004, Vol 47(17), pp 4213-4230; Hu et al, Drug Develop. Res. 2006, Vol. 67, pp 871-883; Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, Vol. 15, pp 437-450] 참조). 이러한 접근법은 또한 말초 인슐린 선택성을 개선시키고(문헌[Zinker et al, Meta. Clin. Exp. 2007, Vol. 57, pp 380-387] 참조) 췌장의 베타 세포를 보호한다(문헌[Delauney et al, J. Clin. Invest. 1997, Vol.(100, pp 2094-2098] 참조).
당뇨병 환자의 공복 혈당은 높은 수준이며, 이는 당신생의 손상된 제어와 관련되어 있다(문헌[DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, Vol. 88 pp 787-835] 참조). 간의 당신생 공정은 글루코코르티코이드 제어하에서 일어난다. 비-특이적 GR 길항제(RU486/미페프리스톤(mifepristone))를 임상학적으로 투여하면, 정상 지원자인 경우, 공복시 혈당이 급속히 떨어지고(문헌[Garrel et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80(2), pp 379-385] 참조), 쿠싱 환자의 경우에는 혈장 HbA1c가 만성적으로 감소된다(문헌[Nieman et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, Vol. 61(3), pp 536-540] 참조). 게다가, 렙틴 결핍 동물에 제공된 이러한 약물은 공복시 혈당(ob/ob 마우스, 문헌[Gettys et al, Int. J. Obes. 1997, Vol. 21, pp 865-873] 참조) 및 당신생 효소의 활성(db/db 마우스, 문헌[Friedman et al, J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272(50) pp 31475-31481] 참조)을 정상화한다. 간-특이적 녹아웃 마우스가 제조되었는데, 이러한 동물은, 심각한 저혈당증의 위험을 배제하면서 48시간 동안 공복상태인 경우에도, 중등의 저혈당증을 나타낸다(문헌[Opherk et al, Mol. Endocrinol. 2004, Vol. 18(6), pp 1346-1353] 참조).
미페프리스톤은 피드백 기전의 활성화를 통해 시상하부-뇌하수체-부신(Hypothalamus-Pituitary gland- Adrenal gland; HPA) 축을 자극하여 혈액내 내생 코르티코스테로이드 순환을 증가시키는 것으로 공지되어 있다(문헌[Gaillard et al, Pro. Natl. Acad. Sci. 1984, Vol. 81, pp 3879-3882] 참조). 미페프리스톤도 장기간 사용후(1년 까지) 일부 신부전 증후군을 유발한다(문헌[Sitruk-Ware et al, 2003, Contraception, Vol. 68, pp 409-420] 참조).
GR 조절자를 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압 및 심혈관 질환과 같은 증상에서 사용하기 위해서, HPA 축을 활성화하거나 억제하여 위험을 제한할 필요가 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해서 중등 또는 높은 간 선택성을 갖는 약물을 사용하거나 뇌에 침투하지 않은 약물을 사용하는 것과 같은 몇몇의 전략이 사용될 수 있다. 간 선택성은 분자에 간 표적 벡터를 도입하거나 또는 신체내 물질의 분포량을 제한함으로써 달성될 수 있다. 반대로, 신장/HPA 불균형과 같은 증상에서 GR 조절자를 사용하기 위해 중등 내지 고도의 뇌 선택성을 갖는 약물을 수득할 필요가 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 다양한 조직 선택성을 갖는, 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 강력하고 고도로 선택성인 조절자, 바람직하게는 GR 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 GR 조절자는 특히 글루코코르티코이드 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료학적 활성 물질로서 유용하다.
본원 설명에서, "알킬"이란, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 아킬" 또는 "C1-7-알킬"은, 단독으로 또는 조합된 상태로, 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1-7 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"저급 알케닐" 또는 "C2-7-알케닐"이란, 하나의 올레핀 결합을 포함하는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐기의 예로는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐을 들 수 있다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 사이클로알킬로 치환된 앞서 정의한 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 예로는 사이클로프로필메틸을 들 수 있다.
"저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 용어는, R'이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어가 앞서 제공된 의미를 갖는, R'-O-기를 지칭한다. 저급 알콕시기의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 에톡시를 들 수 있다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알콕시"란 용어는, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 다른 알콕시기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알콕시를 지칭한다. 두 번째 알콕시기가 추가의 알콕시기로 치환된 기 또한 포함한다. 바람직한 저급 알콕시기로는 1-메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로필옥시 및 2-(2-메톡시에톡시)-에톡시를 들 수 있다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 하이드록시알킬기로는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸을 들 수 있다.
"저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시기로 치환된, 본원에서 정의된 저급 알콕시기를 의미한다. 바람직한 저급 하이드록시알콕시기로는 2-하이드록시에톡시이다.
"저급 아미노알콕시" 또는 "아미노-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 아미노기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 의미한다. 바람직한 저급 아미노알콕시기는 2-아미노에톡시이다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 2,2-다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알콕시기로는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시를 들 수 있고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 알콕시카보닐" 또는 "C1-7-알콕시카보닐"이란, R'이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란, 앞서 제공된 의미를 갖는, -CO-OR'기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
"저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 C1-7-알콕시카보닐로 치환된 저급 알킬기이다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬기는 -CH2-COOCH3이다.
"저급 알콕시카보닐알콕시" 또는 "C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 C1-7-알콕시카보닐로 치환된 저급 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알콕시기는 t-부톡시카보닐메톡시(-O-CH2-COO-C(CH3)3)이다.
"저급 알콕시카보닐아미노알콕시" 또는 "C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 C1-7-알콕시카보닐아미노로 치환된 저급 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐아미노알콕시기는 -O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3이다.
"카복실"이란 -COOH기를 의미한다.
"저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 카복실기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 카복실 알킬기는 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이고, 카복실메틸이 특히 바람직하다.
"저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 카복실기로 치환되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시를 지칭한다. 바람직한 저급 카복실알콕시기는 카복실메톡시(-O-CH2-COOH)이다.
"C1-7-알킬카보닐"이란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -CO-R기를 의미한다.
"C1-7-알킬카보닐옥시"란, R이 본원에서 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬기인, -O-CO-R기를 지칭한다.
"저급 알킬카보닐옥시알콕시" 또는 "C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 C1-7-알킬카보닐옥시로 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬카보닐옥시알콕시기는 -O-CH2-CH2-O-CO-CH3이다.
"아미노카보닐알콕시" 또는 "아미노카보닐-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자 중 하나가 아미노카보닐로 치환되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 아미노카보닐알콕시기는 -O-CH2-CO-NH2기이다.
"다이-C1-7-알킬아미노"란, R' 및 R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -NR'R"기를 지칭한다.
"다이-C1-7-알케닐아미노"는, R' 및 R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알케닐인 -NR'R"기를 의미한다. 바람직한 다이알케닐아미노기는 다이알릴 아미노이다.
"C1-7-알킬설포닐"이란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -S(O)2-R기를 의미한다.
"C1-7-알킬설포닐아미노"란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -NH-S(O)2-R기를 지칭한다.
"할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시"란 용어는, R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 할로겐 알킬인 -O-S(O)2-R"기를 의미한다. 바람직한 할로겐알킬설포닐옥시는 트라이플루오로메탄설포닐옥시이다.
"페닐옥시"란 용어는, -O-페닐기를 지칭한다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 페닐기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 페닐기는 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 저급 페닐알킬기는 벤질 또는 페네틸이다.
"저급 페닐알콕시" 또는 "페닐-C1-7-알콕시"란 용어는, 저급 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 페닐기는 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 저급 페닐알콕시기는 벤질옥시이다.
"페닐카보닐아미노"란, -NH-C(O)-페닐기이다.
"페닐설포닐옥시"란, -O-S(O)2-페닐기이다.
"헤테로아릴"이란, 일반적으로 하나 이상의 질소 원자를 포함하고 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 하나 또는 2개의 원자를 추가로 포함하는 방향족 5원 또는 6원 고리를 지칭하며, 그 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴을 들 수 있다. "헤테로아릴"이란, 추가로 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는, 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족기 또는 부분적 포화기를 지칭하며, 그 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜 및 피라지닐이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란, 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않지 않은, 유리 염기 또는 유리 산의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산염, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기염, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델라산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 추가로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 들 수 있다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온의 형태로 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 화학식 I의 화합물의 염은 염화수소염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수도 있다. 용매화는, 제조 공정 중에 수행되거나, 화학식 I 또는 화학식 II의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 수행될 수 있다(수화물의 경우). "약학적으로 허용가능한 염"이란 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"란 분자식은 동일하지만, 이들 원자의 결합 순서 또는 특성, 또는 공간상에서의 이들 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간상에서의 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로서 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 겹치지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체는 "에난티오머" 또는 종종 광학 이성질체로서 지칭된다.
화합물의 "치료 효과량"이란, 치료될 대상의 질환을 예방, 경감 또는 개선하거나 처리될 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업계의 숙련자에 따른다. 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 폭넓은 범위에서 변할 수 있고 당업계의 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료될 증상 및 치료될 환자를 비롯한 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요구사항에 따라 조절될 것이다. 일반적으로 약 70kg의 성인에세 경구 또는 비경구 투여되는 경우, 0.1mg 내지 5g, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 1g, 보다 바람직하게는 0.5mg 내지 500mg, 가장 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg의 투여량이 적당하며, 최대치는 처방에 따라 증가될 수도 있다. 1일 투여량은 한번에 또는 나눠서 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우, 연속적 수액으로서 제공될 수도 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체"란, 약제 투여와 상용가능한 임의의 및 모든 물질, 예를 들어 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아제와 항진균제, 등장화제와 흡수 지연제, 및 약제 투여와 상용성인 기타 물질 및 화합물을 들 수 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 약제가 활성 화합물과 불활성인 경우가 아니라면, 본 발명의 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 조성물에 도입될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 C-R1b 또는 N이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 서로 독립적으로, 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알케닐아미노, C1-7-알킬설포닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐설포닐옥시, 헤테로아릴-C1-7-알콕시(여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된다), 및 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되거나,
R1c와 R1d 또는 R1d와 R1e는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트리아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나;
R2와 R3은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 이때
상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나,
할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시; R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다);
페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다),
피리딜,
피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된다),
페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, 하기 화학식 I-B의 화합물을 의미하는, n이 0인 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I-B]
Figure pct00003
상기 식에서, A, R1a, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은, 하기 화학식 I-C의 화합물을 의미하는, n이 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I-C]
Figure pct00004
상기 식에서, A, R1a, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 I-D의 화합물을 의미하는 것으로, A가 C-R1b인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다:
[화학식 I-D]
Figure pct00005
상기 식에서, n, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I-E의 화합물을 의미하는, A가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I-E]
Figure pct00006
상기 식에서, n, R1a, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같다.
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시-카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알케닐아미노, C1-7-알킬설포닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐설포닐옥시, 헤테로아릴-C1-7-알콕시(여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된다), 및 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되고, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e 중 3개 이하가 수소인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 그룹은, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되고, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e 중 3개 이하가 수소인, 화합물이다.
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 다이-C2-7-알케닐아미노, 헤테로아릴-C1-7-알콕시(여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된다); 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
추가로, R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 카복실, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 본 발명의 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명은, 하기 화학식 I-F 또는 화학식 I-G의 화합물을 의미하는, R1c와 R1d 또는 R1d와 R1e가 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 추가로 포함한다:
[화학식 I-F]
Figure pct00007
[화학식 I-G]
Figure pct00008
R1a이 할로겐인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 R1a는 클로로이다.
추가로, R1a가 할로겐이고 R1c가 할로겐, C1-7-알콕시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 C1-7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는, R2가 메틸이다.
본 발명은 또한 R2가 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트리아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐(여기서, 상기 페닐은 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R2가 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 또는 트리아졸릴-C1-7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
보다 바람직하게는, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시카보닐메틸, 카복실메틸, 트리아졸릴메틸 및 2,4-다이클로로페닐 중에서 선택된다.
게다가, R3이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 또다른 그룹은, R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로 아릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화합물이다.
R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시; R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다); 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1 -7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다); 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1 -7-알콕시-카보닐로 치환된다); 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 본 발명의 화합물이 보다 바람직하다.
R4가 피리딜이고, 상기 피리딜 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시; R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다); 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다); 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된다); 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1 -7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
R4가 피리딜이고, 상기 피리딜 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 시아노, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, R4가 할로겐, C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알콕시 및 카복실-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은, R4가, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시; R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다); 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다); 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된다); 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1 -7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 화합물이다.
R4가, 퀴놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리딘, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 화합물이 보다 바람직하다.
R4가 퀴놀리닐이고, 상기 퀴놀리닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 벤조티아졸릴이고, 상기 벤조티아졸릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시; R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다); 페닐(상기 페닐은 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다); 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클릴(상기 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된다); 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1 -7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
보다 바람직하게, 상기 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
R5가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R5가 메틸인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
하기 화학식 I-A의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다:
[화학식 I-A]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시(상기 페닐 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다)로 구성된 군 중에서 선택되고;
R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 및 트리아졸릴-C1-7-알킬로 구성된 군 중에서 선택되고;
R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R4는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-2-올,
3-(2-클로로-4-프로폭시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올,
3-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,5-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-페닐-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-2-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헵탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헥산-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-펜탄-2-올,
4-사이클로프로필-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2,3-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(3-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라진-2-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-o-톨릴-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리다진-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-페녹시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
(2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부탄-2-올,
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸로-3-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-6-일-부탄-2-올,
2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
2-벤조티아졸-6-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-티아졸-2-일-부탄-2-올,
7-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스터,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-5-일-부탄-2-올,
2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
(2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
(2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀,
3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀,
3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산,
4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산,
3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터,
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산,
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트아마이드,
3-{2-클로로-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터,
아세트산 2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스터,
(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터,
3-[2-클로로-4-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-([1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[4-(2-아미노-에톡시)-2-클로로-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-[2-클로로-4-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-3-나프탈렌-1-일-부탄-2-올,
2-(6-클로로-피라진-2-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
2-신놀린-4-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카보니트릴,
3-(2-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-페놀,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(3-아이소프로필-3H-벤조트리아졸-5-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-신놀린-4-일-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-클로로-4-(2-신놀린-4-일-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-페놀,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-페놀,
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-((1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세트산,
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산,
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산 메틸 에스터,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산,
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산,
2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트아마이드,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세토니트릴,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올,
2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-1-모폴린-4-일-에타논,
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산 에틸 에스터,
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산,
4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페녹시}-2-메틸-프로피온아마이드,
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터,
4-[2-(2-클로로-4-메톡시카보닐-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터,
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산,
4-[2-(4-카복시-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터,
4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조니트릴,
3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
4'-[2-(2-클로로-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터,
4'-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터,
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터,
4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
1,1,1-트라이플루오로-3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
1,1,1-트라이플루오로-3-나프탈렌-2-일-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-벤즈아마이드,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
5-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올,
1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올,
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-에탄올,
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-부탄-2-올,
3-(4-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀,
3-[2-클로로-4-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
벤젠설폰산 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페닐 에스터,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀,
3-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-퀴놀린-6-카보니트릴,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
3-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
2-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
4-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-3-플루오로-벤조니트릴,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조니트릴,
5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
특히 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-2-올,
3-(2-클로로-4-프로폭시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-6-일-부탄-2-올,
2-벤조티아졸-6-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올,
3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
3-[2-클로로-4-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
2-신놀린-4-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-신놀린-4-일-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세토니트릴,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀,
3-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-퀴놀린-6-카보니트릴,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-3-플루오로-벤조니트릴,
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온, 및
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 바람직한 실시양태가 된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착체 또는 용리액에 의한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음이 알려져 있다. 생체내에서 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 쉽게 변화될 수 있는 유도체도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가의 양태는, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 트라이플루오로메틸트라이메틸실레인 및 적당한 플루오라이드로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 화학식 Ia의 화합물을 NaH와 같은 염기의 존재하에서 메틸요오다이드로 알킬화하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00010
[화학식 Ia]
Figure pct00011
[화학식 Ib]
Figure pct00012
상기 식에서, A, n, R1a 내지 R1e, R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적당한 반응 조건은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에서 설명한다:
[반응식 1]
Figure pct00013
상기 식에서,
R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고;
R1은 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 R1a 내지 R1e에 해당하고;
R2 및 R3은 본원에서 앞서 정의된 바와 같고,
R'은 전형적으로 메틸 또는 에틸이다.
헤테로아릴 카복실산(화학식 III)은 예를 들어 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)과의 반응에 의해 적당하게 활성화되고, 적당한 염기, 예를 들어 NaH에 의해 동일반응계에서 탈보호된 페닐-아세트산 에스터(화학식 IV)와 반응하여 화학식 V의 화합물이 수득된다(단계 (a)). 이러한 반응은 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다. 그다음, DMSO, 물 및 NaCl의 혼합물에서 화학식 V의 화합물을 140℃의 온도까지 가열함으로써 화학식 V의 화합물을 비누화 및 탈보호화하여 케톤(화학식 IV)을 수득한다(단계 (b)).
다르게는, 케톤(화학식 VI)은, 하기의 단계 (c) 및 (d)와 같은 수득될 수 있다: 페닐-아세토니트릴(화학식 VII)을, THF와 같은 적당한 용매 중에서 적당한 염기, 예를 들어 칼륨 3급-펜틸레이트에 의해 탈보호시키고 헤테로아릴카복실산 에스터(화학식 VIII)와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다(단계 (c)). 그다음, 화학식 IX의 니트릴과 진한 브롬화수소산의 혼합물을 환류될 때까지 가열하고 NaHCO3와 같은 염기를 첨가하여 화학식 IX의 니트릴을 비누화하고 탈카복실화함으로써 화학식 VI의 케톤을 수득한다(단계 (d)).
그다음, 화학식 VI의 화합물을 DMF와 같은 적합한 용매 중에 NaH와 같은 염기로 탈보호시키고, 생성된 음이온을 알킬화제, 예를 들어 메틸 요오다이드와 반응시켜 화학식 II의 알파 치환된 케톤을 수득한다(단계 (e)). 최종 단계 (f)에서, 화학식 II의 케톤을, 0℃의 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 플루오라이드 및 트라이플루오로메틸트라이메틸실레인으로 전형적으로 처리함으로써 화학식 II의 케톤을 화학식 Ia'(여기서, R5는 수소이다)의 화합물로 전환한다. 화학식 I(여기서, R5는 메틸이다)의 화합물은 다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 용매 중에 메틸요오다이드 및 NaH와 같은 염기의 보조에 의해 O-메틸화함으로써 화학식 Ia'의 화합물로부터 수득가능하다.
다르게는, 화학식 II의 적당하게 치환된 케톤 전구체를, 적당한 경로를 사용함으로써 입수할 수 있다. 하나의 부가적인 접근법은 주요 단계로서 적당하게 치환된 알데하이드에 금속화 중간체인 M-R4를 첨가하는 것에 기초한다. 이러한 경로는 반응식 2에 개략적으로 나타냈다.
[반응식 2]
Figure pct00014
화학식 XII 및 화학식 XVI의 알데하이드는 이러한 접근법에서 주요 중간체이다. 적당한 위티그 시약, 예를 들어 메톡시메틸-트라이페닐-λ5-포스판 및 염기, 예를 들어 NaH, LDA, BuLi 등으로 처리하여 화학식 XI의 에놀 에터 중간체를 수득하고, 이를 편의상 산성 조건하에서 HCl, H2SO4 또는 다른 산에 의해 가수분해함으로써(단계 (h)) 화학식 XII의 일치환된 알데하이드를 제공함으로써, 화학식 X의 아릴 케톤으로부터 편의상 제조된다.
다르게는, 앞서 반응식 1의 단계 (e)에서 개략적으로 나타낸 유사한 조건하에서 적당하게 치환된 아릴아세트산 에스터(화학식 XIV)를 알킬화하여(단계 (k)) 화학식 XV의 적당하게 치환된 중간체를 수득함으로써, 화학식 XVI의 일치환 또는 이치환 알데하이드를 수득할 수 있다. 화학식 XV의 에스터를, DIBAH, SMEAH 등과 같은 환원제로 처리하거나(단계 (l)), 다르게는 알콜로 환원시키고 그다음 재산화시킴으로써(반응식 2에 도시하지 않음), 화학식 XV의 에스터를 화학식 XVI의 알데하이드로 환원시킬 수 있다.
화학식 XII 또는 화학식 XVI의 알데하이드를 적당한 친핵체 M-R4로 처리하여 각각 화학식 XIII 및 화학식 XVII의 2차 알콜을 수득한다(단계 (i)). 예를 들어 BuLi 또는 아이소프로필마그네슘클로라이드 등으로 처리하여 할로겐 금속 교환함으로써 예를 들어 적당한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로부터 친핵체 M-R4가 생성될 수 있다.
예를 들어, TPAP, NMO 또는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)에 의해 또는 스웬(Swern) 조건하에서 화학식 XIII 또는 화학식 XVII의 알콜을 후속적으로 산화함으로써(단계 (j)) 화학식 II의 케톤 중간체가 제공되고, 이는, 반응식 1의 단계 (f)에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 화학식 Ia'의 바람직한 생성물로 추가로 전환된다.
[반응식 3]
Figure pct00015
케톤 전구체(화학식 VI)의 대안적 합성은 반응식 3에서 설명한다: 산 클로라이드 또는 베인레브(weinreb) 아마이드로 전환시킴으로써 카복실산(화학식 III)을 적당히 활성화하고, -78℃ 내지 상온의 온도에서 1,2-다이메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매에서, 임의로 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재에서, 금속(예를 들어, 아연, 마그네슘 또는 망간) 또는 금속 유도체(예를 들어, n-부틸리튬)의 존재하에 이탈기(예를 들어, Br, Cl, I, OTs, OMs, OTf)를 함유하는 톨릴 유도체(화학식 XIX)와 반응시킨다. 그다음, 화학식 VI의 케톤은, 반응식 1의 단계 (e) 및 (f)에서 개략적으로 설명한 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00016
케톤 전구체(화학식 VI 및 화학식 II)의 합성을 위한 또다른 방법을 반응식 4에서 설명한다: 예를 들어 산 클로라이드로 전환시킴으로써 페닐아세트산(화학식 XXI) 또는 알파 치환된 페닐아세트산(화학식 XXII)을 적당하게 활성화하고, -10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 용매, 예를 들어1,2-다이클로로에탄 또는 CS2와 같은 적합한 용매에서 루이슨 산(예를 들어, AlCl3 또는 ZnCl2)의 존재하에서 헤테로아릴 화합물(화학식 XX)과 반응시켜, 프라이델-그래프트 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation)에서 케톤(화학식 VI 또는 화학식 II)을 수득한다.
[반응식 5]
Figure pct00017
케톤 전구체(화학식 II)의 대안적 합성을 반응식 5에서 설명한다: 압력하에서 상온 내지 용매의 환류 온도 또는 용매의 환류 온도 이상의 온도에서 톨루엔, THF 또는 다이옥산과 같은 적합한 용매에서 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 활성화 페놀 유도체, 예를 들어 트라이플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트(화학식 XXIII)에 의해 케톤 유도체(화학식 XXIV)를 아릴화한다. 반응은 적당한 염기, 예를 들어 탄산세튬, 인산칼륨 또는 알칼리 알코홀레이트, 및 적당한 촉매, 예를 들어 클로로(다이-2-노보닐포스피노)(2-다이메틸아미노-메틸페로센-1-일)팔라듐(II)(CAS 등록번호: 614753-51-4)(문헌[Pharm Chem 2004, 3, 29]에 기술됨), 문헌[S. Buchwald such as in J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108]에 기술된 촉매, 문헌[J. Hartwig such as in J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473]에서 기술된 촉매, 및 당업계의 숙련자들에 의해 기술된 적당한 촉매의 첨가를 요구한다.
모든 출발 물질은 상업적으로 시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업계의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체중심(stereocenter)을 포함하고 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 에난티오머 또는 입체장애이성질체로 임의로 분리될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본원의 문맥 중에서, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질환"이라는 표현은, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절, 즉 바람직하게는 글루코코르티코이드 수용체 길항제에 의한 치료에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환으로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 당뇨병, 바람직하게는 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 대사 증후군, 고혈압, 부신 불균형, 심혈관 질환, 쿠싱 증후군, 스트레스-관련 면역 억제 및 우울증과 같은 신경질환을 포함한다.
바람직한 양태에서, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질환"이라는 표현은, 당뇨병, 바람직하게는 타입 2 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 부신 불균형, 심혈관 질환 및 우울증과 관련된다. 보다 바람직하게는, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질환"이라는 표현은 당뇨병, 바람직하게는 타입 2 당뇨병과 관련된다.
예외적으로, 본 발명의 화합물은, 이들이 선택적으로 글루코코르티코이드 수용체를 활성화하는 경우, 면역, 자가면역 및 염증 질환에서도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화합물, 특히 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 추가로 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다른 당뇨병 치료제와의 병용 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 사용하기에 적당한 당뇨병 치료제으로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 인술린 및 인술린 유사체(예를 들어, LysPro 인슐린, 인슐린-함유 흡입 제형); 설포닐우레아 및 유사체(예를 들어, 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 톨뷰타마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리피자이드, 글리뷰라이드, 글리메피라이드); 비구아니드(예를 들어, 메트포르민 하이드로클로라이드, 펜포르민, 뷰포르민); 알파-글루코시다제 억제제(아카보즈, 에팔레스타트, 미글리톨, 보글리보즈), 알파 2 -길항제 및 이미다졸린(예를 들어, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산); 티아졸리딘다이온 및 PPAR-감마 작용제(예를 들어, 시글리타존, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 말리에이트, 발라글리타존); PPAR-알파 작용제(예를 들어, 페노피브레이트, 겜피브로질); PPAR 알파/감마 이중 작용제(예를 들어, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 펠리글리타자르); 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제(예를 들어, 사가글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 데나글립틴); 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들어, 엑세나티드(바이에타(Byetta)™), NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아마이드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루티드), GSK-716155(알비글루티드, GSK/휴먼 게놈 사이언스(Human Genome Sciences)), BRX-0585(화이자(Pfizer)/바이오렉시스(Biorexis)) 및 CJC-1134-PC(엑센딘(Exendin)-4:PC-DAC™); 인슐린 분비촉진제(예를 들어, 리노글리리드, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 칼슘 수화물, 메글리티니드); SGLT-2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진(BMS), 세르글리플로진(키세이(Kissei)), AVE 2268(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis))); 안지오텐신 AT1 길항제(예를 들어, 이르베사르탄, 발사르탄); 아밀린 작용제(예를 들어, 프람린타이드, AC-137) 및 글루코키나제 활성화제, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 00/58293 호에서 개시된 화합물을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 글루코코르티코이드 수용체 길항제인 것으로 발견되었다.
하기 시험법은, 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해서 수행되었다.
글루코코르티코이드 수용체 결합 분석법
글루코코르티코이드 수용체에 대한 물질의 결합능은, 판베라(Panvera)/인비트로겐(Invitrogen)에 의해 제공되는 시판중인 글루코코르티코이드 수용체 경쟁자 분석용 파-레드 키드(Glucocorticoid Receptor Competitor Assay far red kit)(PV4302)에 의해 측정하였다. 이 키트는 공급자에 의해 제공된 채로 사용되었다. 이는 일부 부분적으로 정제된 전체 길이의 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체, 보조활성화제 관련 GR 안정화 펩타이드, 표지된 추적자(tracer)로서 단단하게 결합된(tight-binding) 형광 GR 리간드 플루오르몬(Fluormone, 등록상표) GS 파-레드 및 스크리닝 버퍼를 함유한다. 모든 시약은 키트 제조자의 지시에 따라 준비되고 분석은 키트 제조자의 지시에 따라 수행되었다.
간략하게, GR 안정화 펩타이드 및 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체를 둘다 스크리닝 버퍼(pH 7.4)로 희석하고, 분석 바로 전에 약하게 혼합하고(보텍싱(vortexing)시키지 않음), 사용 전까지 얼음에서 보관하였다. 형광물질-표지된 리간드도 분석하기 바로 전에 스크리닝 버퍼로 희석하고, 사용 전까지 얼음 상에서 보관하였다. 시험할 물질은 순수한 DMSO로 미리-희석하고, 그다음 일부 물을 첨가하여 중간체 4.2%의 DMSO 스탁 용액을 수득하였다. 중간체 스탁 용액 10㎕를, 5㎕의 희석된 형광물질-표지된 리간드 및 5㎕의 희석된 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체와 함께 384-웰 플레이트(작은 체적, 초청정, 그라이너(Greiner)로부터의 유리판(참고번호: 788896))에서 약하게 혼합하였다. 상기 판을 원심분리하고, 밀봉하고, 어둠속에서 22℃에서 3시간 동안 배양하였다. 제이스(Zeiss)-HTS 판독기 또는 임의의 동등한 장비(610-660nm)를 사용하여 편광된 형광을 측정하였다.
계대 희석 실험에서 모든 화합물을 시험하여 IC50을 측정하였다. GR 리간드 플루오르몬(등록상표) GS 파 레드의 50% 억제가 수득된 농도(즉, IC50)는, 상이한 농도에 대해 측정된 억제율에 대한 농도의 로그값의 플롯을 S형 투여 반응 모델에 피팅한 후, 결정하였다. Ki는 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 반응식에 기초한 IC50으로부터 계산되었다(문헌[Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108] 참조): Ki=IC50/[1 + D/Kd](여기서, D는 형광 리간드의 농도이고, Kd는 경쟁 실험에서 사용된 조건하에서 수용체에 결합된 형광 리간드에 대한 결합 상수이다). 본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 5000nM, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 1000nM, 보다 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM, 가장 바람직하게는약 1nM 내지 약 10nM의 Ki값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정 값을 나타낸다.
Figure pct00018
티로신-아미노- 트랜스퍼라제 분석
기능적 작용제 또는 길항제 활성을 평가하기 위해서, 티로신 아미노-트랜스퍼라제(TAT) 활성을 조절하는 이의 능력에 대해 래트의 일차 간세포에서 물질들을 시험하였다. TAT는 글루코코르티코이드 수용체에 의해 제어되는 효소이다. 글루코코르티코이드 수용체에 작용제가 결합하면, 래트의 일차 간세포내 TAT 활성이 증가할 것이다.
일차 세포 현탁액을 얻기 위해서, 스프라그 다울리 래트(Sprague Dawley rat)를 마취시키고, 그의 간에 캐뉼러를 삽입하고, EDTA로 세척하고, 그다음 콜라게나제를 넣었다. 세포는 기계적 작용으로 분리시키고, 그다음 퍼콜 구배액(percoll gradient)으로 세척 및 정제하였다. 세포를 콜라겐 타입 I로 코팅된 96-웰 판에 플레이팅하였다(50,000개의 세포/웰). 잠재적 작용제 활성을 평가하기 위해서, 상기 물질을 24시간 동안 미처리된 세포에 제공하였다. 그다음, TAT 활성은 문헌[Method in Enyzmology, Vol. 80, pp 633-637]에서 기술한 바와 같이 평가하였다.
잠재적 길항제 활성을 평가하기 위해서, 세포를 잠재적 길항제로 미리 처리하였다. 30분 후, 데사메타손에 대한 평가를 수행하였다(20nM). TAT의 활성도 24시간 후에 측정하였다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들어 소화관내, 비경구, 또는 국소 투여의 약학 제제와 같이 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구 투여되거나(예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액), 직장 투여되거나(예를 들어, 좌약), 비경구 투여되거나(예를 들어, 주사액 또는 수액), 또는 국소 투여될 수 있다(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일).
기술한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적당한 비-독성, 불활성, 치료학적으로 사용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우 일상적인 약리학적 부형제와 함께 본초약 투여 형태로 만듦으로써 당업계의 숙련자에게 익숙한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 특성에 좌우됨, 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 임의의 담체도 요구되지 않음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액을 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용 적당한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적당한 담체 물질로는 글리세라이드, 세미-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변화용 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제도 약학 부형제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료될 질환, 환자의 연령 및 개인적인 증상, 및 투여 경로에 따라 넓은 한계치 이내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구사항에 맞춰질 수 있다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 0.5mg 내지 약 100mg의 1일 투여량을 고려할 수 있다. 투여량에 따라, 1일 투여량을 복수의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편의상 약 0.5 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예
축약형: DCM=다이클로로메탄, DMAP=N,N-다이메틸-4-아미노피리딘, DMF=N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO=다이메틸 설포사이드, EDC=1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드, EI=전자 충격(이온화), HPLC=고성능 액체 크로마토그래피, ISP=이온 분사 포지티브(모드), NMR=핵 자기 공명, MS=질량 스펙트럼, LCMS=액체 크로마토그래피 물질 분광광도법, THF=테트라하이드로퓨란, TLC=박막 크로마토그래피.
일반적인 사항: 반응은, 적절하게 질소 또는 아르곤의 분위기하에서 수행하였다.
실시예 1
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
단계 1:(2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터
냉각(빙욕)하에서 에탄올(8.72mL, 150mmol), DMAP(304mg, 2mmol), EDC(9.56g, 50mmol), 및 트라이에틸아민(6.91mL, 50mmol)을 CH2Cl2(200mL)내 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산(10.00g, 50mmol, (CAS 등록번호: 91367-09-8])의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 그다음, 희석하고(CH2Cl2), 세척하였다(1N HCl 수용액). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 내지 70:30), 표제 화합물을 수득하였다(7.27g, 64%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δδ 7.18(1H, d), 6.94(1H, d), 6.79(1H, dd), 4.17(2H, q), 3.79(3H, s), 3.69(2H, s), 1.26(3H, t).
단계 2: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터
단계 2 및 3은 깁슨(Gibson 등)의 문헌[J. Org. Chem. 2002, 67, 9354]의 방법과 유사하게 수행하였다.
1,1'-카보닐다이이미다졸(2.46g, 15mmol)을 DMF(50mL)내 5-메틸피라진-2-카복실산(2.00g, 14mmol, (CAS 등록번호: 5521-55-1])의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. -10℃에서, (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(3.48g, 0.15mmol)를 연갈색 용액에 첨가하고, 그다음 30분 동안 소량씩 나트륨 하이드라이드(광유내 50%, 2.31g, 48mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(HPLC-UV) 점성인 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 용액/얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 표제 화합물(700mg, 14%)은, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 70:30)에 의해 잔류물로부터 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.15(1H, s), 8.50(1H, s), 7.28(1H, d), 6.97(1H, d), 6.82(1H, dd), 6.46(1H, s), 4.21(2H, q), 3.79(3H, s), 2.66(3H, s), 1.23(3H, t).
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-에타논
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터(700mg, 2mmol), 염화나트륨(130mg), 물(55mg) 및 DMSO(10mL)의 혼합물을 5시간 동안 140℃까지 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고 세척하였다(물, 염수). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 80:20) 표제 화합물을 수득하였다(370mg, 67%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.13(1H, s), 8.54(1H, s), 7.18(1H, d), 6.97(1H, d), 6.70(1H, dd), 4.57(2H, s), 3.80(3H, s), 2.68(3H, s); MS(m/e)=277.0 [MH+].
단계 4: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온
DMF(5mL)내 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-에타논(370mg, 1.3mmol)의 용액을 30분 동안 DMF(2mL)내 NaH(광유내 50%, 96mg, 1.9mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(199mg, 1.4mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 세척하였다(물, 염수). 유기층을 분리하여, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(290mg, 75%). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.08(1H, s), 8.45(1H, s), 7.11(1H, d), 6.92(1H, d), 6.73(1H, dd), 5.53(1H, q), 3.75(3H, s), 2.61(3H, s), 1.49(3H, d); MS(m/e)=291.0 [MH+].
단계 5: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
트라이플루오로메틸트라이메틸실레인(THF내 2N, 0.6mL, 1.2mmol)을 0℃에서 THF(7mL)내 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온(290mg, 1.0mmol)의 용액에 첨가하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(31mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반하고, 역상 분취용 HPLC(아질렌트 조르박스(Agilent Zorbax) XdB-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% TFA[수용액]내 5-95% CH3CN)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(87mg, 24%)을 단리하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.75(1H, s), 8.13(1H, s), 7.44(1H, d), 6.64(1H, d), 6.59(1H, dd), 5.90(1H, s), 4.33(1H, q), 3.67(3H, s), 2.50(3H, s), 1.54(3H, d); MS(m/e, ISP 음이온)=359.1 [M-H+].
실시예 2
1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-부탄-2-올
단계 1: 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-2-페닐-프로피오니트릴
칼륨 3급-펜틸레이트(톨루엔내 25%, 11.3mL, 20mmol)를 THF(8mL)내 페닐아세토니트릴(590mg, 5.0mmol, (CAS 등록번호: 140-29-4))의 용액에 적적가하였다. 45분 후, 2-메틸-아이소니코틴산 에틸 에스터(998mg, 6.0mmol, (CAS 등록번호: 25635-17-0))를 적가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 물 층을 모아 NaCl로 포화시키고, 조질의 표제 화합물(유기 침전물)을 여과하여 수집하였다. 유기층을 증발시켜 추가로 소적의 조질의 생성물을 수득하였다. 물질을 모아(1.02g, 85%), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.81(1H, d), 7.94(1H, s), 7.86(1H, d), 7.78(2H, d), 7.44(2H, dd), 7.33(1H, d), 2.71(3H, s); MS(m/e)=237.1 [MH+].
단계 2: 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-에타논
3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-2-페닐-프로피오니트릴(1.02g, 4.3mmol)을 HBr(48%, 10mL)에서 현탁하고, 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 얼음(20g)에 붓고, NaHCO3(포화)를 첨가하여 알칼리성(pH=11)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 50:50)에 의해 단리하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.66(1H, d), 7.78(1H, s), 7.69(1H, d), 7.35-7.24(5H, m), 4.43(2H, s), 2.57(3H, s); MS(m/e)=212.1 [MH+].
단계 3: 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온
DMF(2ml)내 NaH(광유내 55%, 58mg, 1.3mmol)의 현탁액을 15분 동안 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-에타논(233mg, 1.1mmol, 5mL DMF내 용액) 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 에틸 요오다이드(0.07mL, 1.2mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 세척하고(염수), 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 50:50)로 정제하여 표제 화합물(142mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.56(1H, d), 7.68(1H, s), 7.61(1H, d), 7.30-7.27(4H, m), 7.20-7.18(1H, m), 4.92(1H, q), 1.40(3H, d); MS(m/e)=226.3 [MH+].
단계 4: 1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-부탄-2-올
트라이플루오로메틸트라이메틸실레인(THF내 2N, 0.76mL, 1.5mmol)을, 0℃에서 THF(5mL)내 1-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-프로판-1-온(142mg, 0.63mmol)의 용액에 첨가하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(40mg, 0.13mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 부가적인 양의 트라이플루오로메틸-트라이메틸실레인(0.38mL)을 첨가하고, 그다음 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(20mg)을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 녹이고, 표제 화합물(42mg, 23%)을 역상 분취용 HPLC(아질렌트 조르박스 XdB-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% TFA[수용액]내 5-95% CH3CN)에 의해 단리하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.25(1H, d), 7.17(1H, s), 7.11(2H, d), 7.09-7.00(4H, m), 6.93(1H, s), 3.62(1H, q), 2.35(3H, s), 1.42(3H, d); MS(m/e)=296.4 [MH+].
실시예 3
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
단계 1: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오니트릴
표제 화합물은, (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세토니트릴 (CAS 등록번호: 170737-93-6)로부터 실시예 2의 단계 1과 유사하게 제조되었다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.80(1H, d), 7.92(1H, s), 7.82(1H, d), 7.45(1H, d), 7.17-7.14(1H, m), 7.07-7.01(1H, m), 3.82(3H, s), 2.72(3H, s)(표제 화합물의 에톨 형태에 해당함); MS(m/e)=301.1 [MH+].
단계 2: 2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에타논
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피오니트릴(1.2g, 4.0mmol)을 HBr 수용액(48%, 12mL)에 현탁시키고, 밤새 교반하여 환류시켰다. 냉각 후, 침전된 황색 고체를 여과하고 건조시켰다. 생성물(420mg, 40%)은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.84(1H, d), 8.09(1H, s), 7.97(1H, d), 7.19(1H, d), 6.85(1H, d), 6.73(1H, dd), 4.49(2H, s), 2.69(3H, s); MS(m/e)=262.0 [MH+].
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온
2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에타논(420mg, 1.6mmol, 10mL DMF내 용액)은 30분 동안 DMF(4mL)내 NaH(광유내 55%, 168mg, 3.9mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(0.21mL, 3.4mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 세척하고(염수), 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트=100:0 - 80:20)로 정제하여 표제 화합물(183mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.58(1H, d), 7.57(1H, s), 7.45(1H, d), 6.97(1H, d), 6.96(1H, d), 6.71(1H, dd), 4.98(1H, q), 3.78(1H, s), 2.58(1H, s), 1.46(3H, d); MS(m/e)=290.1 [MH+].
단계 4: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온으로부터 실시예 2의 단계 4와 유사하게 제조되었다. 1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ 8.25(1H, d), 7.44(1H, d), 7.21(1H, s), 7.16(1H, s), 7.06(1H, d) 6.76-6.72(1H, m), 4.05(1H, q), 3.64(3H, s), 2.36(3H, s); MS(m/e)=360.1 [MH+].
실시예 4
3-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-2-올
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조되되, 단 단계 3에서 메틸 요오다이드 대신에 에틸 요오다이드를 사용하였다. MS(m/e)=388.3 [MH+].
실시예 5
3-(2-클로로-4-프로폭시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조되되, 단 단계 3에서 프로필 요오다이드를 사용하였다. MS(m/e)=416.4 [MH+].
실시예 6
3-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유시하게(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-메틸-아이소니코틴산[4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=394.0 [MH+].
실시예 7
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게 제조되되, 단 (2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트산(CAS 등록번호: 91367-10-1) 및 2-메틸-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=360.0 [MH+].
실시예 8
3-(2,5-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2,5-다이클로로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호: 135941-21-8) 및 2-메틸-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=362.3 [M-H+].
실시예 9
1,1,1-트라이플루오로-3-페닐-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 2 내지 4와 유사하게 3-옥소-2-페닐-3-피리딘-4-일-프로피오니트릴(CAS 등록번호: 42899-64-9)로부터 제조하였다. MS(m/e)=282.1 [MH+].
실시예 10
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 84901-56-4)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=350.2 [MH+].
실시예 11
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(4-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 902170-69-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=350.3 [MH+].
실시예 12
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 2-(2,4-다이클로로페닐)-아세토니트릴(CAS 등록번호: 6306-60-1) 및 피콜린산 에틸 에스터(CAS 등록번호: 2524-52-9)로부터 제조하였다. MS(m/e)=350.2 [MH+].
실시예 13
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헵탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 단계 4의 알킬화제로서 1-요오도-부탄을 사용하여 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 84901-56-4)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=392.1 [MH+].
실시예 14
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 1, 단계 4 및 5와 유사하게 단계 4의 알킬화제로서 1-요오도-프로판을 사용하여 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 84901-56-4)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=378.3 [MH+].
실시예 15
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-펜탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 제조되되, 단 단계 4의 알킬화제로서 요오도 에탄을 사용하여 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 84901-56-4)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=363.9 [MH+].
실시예 16
4-사이클로프로필-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1, 단계 4 및 5와 유사하게 제조되되, 단 단계 4의 알킬화제로서 브로모메틸 사이클로프로판을 사용하여 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 84901-56-4)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=390.2 [MH+].
실시예 17
3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 5-클로로-2-플루오로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 75279-53-7) 및 니코틴산에틸 에스터(CAS 등록번호: 614-18-6)로부터 제조하였다. MS(m/e)=334.1 [MH+].
실시예 18
3-(2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 2-(2-클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 31362-68-2)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=316.0 [MH+].
실시예 19
3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 3,4-다이클로로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 3218-49-3) 및 니코틴산에틸 에스터(CAS 등록번호: 614-18-6)로부터 제조하였다. MS(m/e)=350.2 [MH+].
실시예 20
3-(2,3-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 2,3-다이클로로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 3218-45-9) 및 니코틴산에틸 에스터(CAS 등록번호: 614-18-6)로부터 제조하였다. MS(m/e)=350.2 [MH+].
실시예 21
3-(3-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 3-클로로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 1529-41-5) 및 니코틴산에틸 에스터(CAS 등록번호: 614-18-6)로부터 제조하였다. MS(m/e)=316.1 [MH+].
실시예 22
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 6306-60-1) 및 6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(CAS 등록번호: 597532-36-0)로부터 제조하였다. MS(m/e)=418.1 [MH+].
실시예 23
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(3-피리디닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-프로파논(CAS 등록번호: 98617-42-6)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=417.2[MH+].
실시예 24
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게 단계 4의 알킬화제로서 1-요오도-프로판을 사용하여 2-(2,4-다이클로로페닐)-1-(4-피리디닐)-에타논(CAS 등록번호: 902170-69-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=378.2[MH+].
실시예 25
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 내지 4와 유사하게 단계 3의 알킬화제로서 1-요오도-프로판을 사용하여 2-클로로-4-플루오로벤젠아세토니트릴(CAS 등록번호: 75279-56-0) 및 아이소니코틴산메틸 에스터(CAS 등록번호: 2459-09-8)로부터 제조하였다. MS(m/e)=292.2[MH+].
실시예 26
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 단계 4의 알킬화제로서 1-요오도-프로판을 사용하여 (2-메톡시벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 27798-60-3) 및 아이소니코틴산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=340.1[MH+].
실시예 27
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2,4-다이클로로벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-메틸-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=364.1[MH+].
실시예 28
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 단계 4의 알킬화제로서 1-요오도-프로페인을 사용하여 (2,4-다이클로로벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-메틸-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=392.1[MH+].
실시예 29
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라진-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2,4-다이클로로벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 피라진-2-카복실산(CAS 등록번호: 98-97-5)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=352.0[MH+].
실시예 30
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-메톡시벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 27798-60-3) 및 2-메틸-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 4021-11-8)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=326.1[MH+].
실시예 31
3-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
단계 1: 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-벤젠아세트산 메틸 에스터
2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-벤젠아세트산(3g)(CAS 등록번호: 601513-26-2)을DCM(30mL) 및 메틸 클로로포미에이트(1.18g, 0.97mL)에 용해시키고, 그다음 트라이에틸아민(1.4g, 1.93 mL)을 방울 방울 적가하였다. 혼합물에 DMAP(0.154g)를 첨가하고, 황색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석하고, NH4Cl 포화용액에 부었다. 층들을 분리하고, 수성상을 DCM의 2개의 분획으로 추가로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(3.0g)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. NMR(δ, CDCl3): 7.6-7.4(m, 3H); 3.84(s, 2H); 3.74(s, 3H).
단계 2 내지 5: 3-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-벤젠아세트산 메틸 에스터 및 아이소니코틴산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 제조하였다. MS(m/e)=384.1[MH+].
실시예 32
3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은, (2-클로로-6-플루오로벤젠)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 103473-99-0) 및 아이소니코틴산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 낮은 수율로 제조되었다. MS(m/e, ISP 음이온)=334.2[M-H+].
4-(4-클로로-3-메틸-2-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-2-일)-피리딘은 이러한 반응 순서 중 단계 5에서 주요 생성물로서 수득되었다. MS(m/e)=314.1[MH+].
실시예 33
1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-o-톨릴-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-메틸벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 40851-62-5) 및 아이소니코틴산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=296.3[MH+].
실시예 34
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-플루오로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 2-클로로아이소니코틴산(CAS 등록번호: 6313-54-8)으로부터 제조되었다. MS(EI)=367.0[M+].
실시예 35
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리다진-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 4-피리다진카복실산(CAS 등록번호: 50681-25-9)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=351.1[MH+].
실시예 36
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-페녹시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
단계 1: 2-페녹시-벤젠아세트산 메틸 에스터
이 물질은 실시예 31의 단계 1과 유사하게 제조되되, 2-페녹시벤젠-아세트산(CAS 등록번호: 25563-02-4)으로부터 제조되었다: NMR(δ, CDCl3): 7.37-7.2(m, 4H); 7.13-7.04(m, 2H); 6.98-6.93(m, 2H); 9.89(d, 1H); 3.70(s, 2H); 3.61(s, 3H).
단계 2 내지 5: 1,1,1-트라이플루오로-3-(2-페녹시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-페녹시-벤젠아세트산 메틸 에스터 및 아이소니코틴산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=374.1[MH+].
실시예 37
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-메톡시아이소니코틴산(CAS 등록번호: 105596-63-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=380.1[MH+].
실시예 38
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 5-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-55-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=365.1[MH+].
실시예 39
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-61-9)(이는 문헌[Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556)의 방법에 따라 2,6-다이메틸피라진으로부터 제조됨)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=365.1[MH+].
실시예 40 및 실시예 41
(2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올 및 (2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
이들 화합물은 라세믹 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올(실시예 39)로부터 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩(Chiralpack) AD; 용매: 헵탄내 1% 아이소프로판올)로부터 수득되었다.
실시예 42
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-플루오로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 2-클로로-6-메톡시-4-피리딘카복실산(CAS 등록번호: 15855-06-8)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=398.1[MH+].
실시예 43
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 등록번호: 5952-92-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=353.1[MH+].
실시예 44
2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-클로로-6-메틸-4-피리딘카복실산(CAS 등록번호: 25462-85-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=398.0[MH+].
실시예 45
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 3-퀴놀린카복실산(CAS 등록번호: 6480-68-8)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=400.0[MH+].
실시예 46
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 4-피리미딘카복실산(CAS 등록번호: 31462-59-6)으로부터 제조되었다. MS(m/e, ISP, 음이온)=349.0[M-H+].
실시예 47
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(CAS 등록번호: 41716-18-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=353.1[MH+].
실시예 48
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘
표제 화합물은 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올(실시예 11)로부터 O-메틸화에 의해 제조되었다: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올(45mg)을, 상온 및 아르곤하에서 무수 DMF(4mL)에 용해시켰다. 혼합물에 나트륨하이드라이드(8.4mg, 광유 내 50%)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(22mg, 0.01 mL)을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배: 10 내지 40%)로 정제하여 목적 물질을 연황색 오일(28mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=364.1[MH+].
실시예 49
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(CAS 등록번호: 63237-88-7)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=389.2[MH+].
실시예 50
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS 등록번호: 25016-20-0)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=353.1[MH+].
실시예 51
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(CAS 등록번호: 64951-08-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=389.1[MH+].
실시예 52
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-퀴놀린카복실산(CAS 등록번호: 10349-57-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=400.0[MH+].
실시예 53
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-6-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-퀴녹살린카복실산(CAS 등록번호: 6925-00-4)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=401.1[MH+].
실시예 54
2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
단계 1: 2-(페닐메톡시)-4-피리딘카복실산
2-클로로-아이소니코틴산(CAS 등록번호: 6313-54-8)(4g) 및 벤질 알콜(3.3g)을 무수 톨루엔(50mL)에 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드(2.66 g, 광유내 50%)를 2개의 분획으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 18-크라운-6(906mg)을 첨가하고, 그다음 혼합물을 12시간 동안 125℃로 가열하였다. 교반불가능한 황색 혼합물이 수득되었다. 이것을 추가의 톨루엔(80mL)으로 희석하고 125℃에서 추가로 4시간 동안 계속 교반하였다. TLC 분석 결과, 여전히 2-클로로-아이소니코틴산이 잔류하고 있음을 확인하였다. 추가의 벤질 알콜(3.3g) 및 나트륨 하이드라이드(2.66g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl 수용액(100mL)으로 캔칭시켰다. 헥산(200mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 연갈색 고체가 수득되었다. 고체를 여거하고, 헥산으로 세척하였다. 고체로부터 잔류 물을 제거하기 위해서, 톨루엔을 첨가하고, 다시 제거하였다. 무색 고체를 수득하였다(4.8g). MS(m/e, ISP 음이온): 228.3(M-H+).
단계 2 내지 5: 2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-벤젠아세트산 메틸 에스터 및 2-(페닐메톡시)-4-피리딘카복실산으로부터 하기 개조 방법을 따라 실시예 1의 단계 2 내지 5의 반응 순서와 유사하게 제조하였다:
메틸화 단계(실시예 1의 단계 4)에서, 목적하는 중간체인 1-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로판-1-온과 다이메틸화 화합물인 2-벤질옥시-4-[(E 또는 Z)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-메톡시-프로펜일]-피리딘의 분리불가능한 혼합물이 수득되었다. 이 혼합물을 하기와 같이 처리하였다:
1-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로판-1-온 및 2-벤질옥시-4-[(E 또는 Z)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-메톡시-프로펜일]-피리딘의 혼합물(345mg)을 60분 동안 100℃에서 H2SO4의 50% 수용액(8mL)으로 처리하였으나, 출발 물질의 일부는 용해할 수 없었다. THF(2mL)를 첨가하고, 추가의 1시간 동안 100℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, 포화 Na2CO3로 pH 10까지 염기화하였다. 그다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 추가의 정제 없이 사용된 이 물질은 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1H-피리딘-2-온으로 판명되었다. MS(m/e)=296.2[MH+].
이 물질을 하기와 같이 재벤질화하였다: 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1H-피리딘-2-온(100mg)을 앱솔루트 벤젠(6mL)에 용해시키고, 탄산은(65mg) 및 벤질 브로마이드(70mg, 0.05mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 그다음 빙수에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카 겔, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 구배: 0 내지 20%)로 정제하여 1-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로판-1-온(78mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=386.0[MH+].
트라이플루오로메틸기의 도입은, 출발 물질로서 1-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로판-1-온을 사용하여 실시예 1의 단계 5에서와 같이 수행되었다. 2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=456.1[MH+].
실시예 55
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-메톡시-3-피리딘카복실산(CAS 등록번호: 66572-55-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=480.1[MH+].
실시예 56
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 등록번호: 91138-00-0)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=429.2[MH+].
실시예 57
2-벤조티아졸-6-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-벤조티아졸카복실산(CAS 등록번호: 3622-35-3)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=406.1[MH+].
실시예 58
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-퀴녹살린카복실산(CAS 등록번호: 879-65-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=401.1[MH+].
실시예 59
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-(4-피리디닐)-4-티아졸카복실산(CAS 등록번호: 21278-86-4)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=433.1[MH+].
실시예 60
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-티아졸-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-티아졸카복실산(CAS 등록번호: 14190-59-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e, ISP 음이온)=354.0[(M-H+)-].
실시예 61
7-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 3,4-다이하이드로-2,7(1H)-이소퀴놀린di카복실산 2-(1,1-다이메틸에틸) 에스터(CAS 등록번호: 149353-95-7)로부터 제조되었다. MS(m/e)=504.0(약함, MH+); 448.0[(M-C4H9+H+)-].
실시예 62
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-5-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 5-피리미딘카복실산(CAS 등록번호: 4595-61-3)으로부터 제조되었다. MS(m/e, ISP 음이온)=349.0[(M-H+)-].
실시예 63
2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
단계 1: 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
1H-피라졸-4-카복실산, 에틸 에스터(CAS 등록번호: 37622-90-5](1.52g)를 무수 DMF(25mL)에 용해시키고, 아르곤하에서 0℃까지 냉각하였다. 혼합물에 나트륨 하이드라이드(651mg, 광유내 60%)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 벤질 브로마이드(2.23 g, 1.55mL)를 15분 동안 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 증발시켜 제거하여 일부의 잔류물을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50g 실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배: 10% 내지 40%)로 정제하여, 목적 물질을 연황색 액체(2.36g)로서 수득하였다. MS(m/e)=231.1[MH+].
단계 2: 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산
이 공지된 화합물(CAS 등록번호: 401647-24-3]은 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 비누화에 의해 제조되었다: 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.35g)를 무수 THF(25mL)에 용해시키고, 그다음 LiOH(15.31mL)의 1M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 60℃에서 교반하고, TLC에 의해 분석하였다: 출발 물질이 여전히 관찰되었다. 추가의 배치의 LiOH 1수화물(1.29g)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 2M HCl 수용액(20mL)으로 산성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체(1.55g)로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=201.6[(M-H+)-].
단계 3 내지 6: 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=429.1(MH+).
실시예 64
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 3,4-다이하이드로-4-메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-7-카복실산(CAS 등록번호: 915707-58-3)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=421.0(MH+).
실시예 65
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-플루오로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 3-퀴놀린카복실산(CAS 등록번호: 6480-68-8)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=384.1(MH+).
실시예 66
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산(CAS 등록번호: 91367-09-8) 및 2-퀴녹살린카복실산(CAS 등록번호: 879-65-2)으로부터 하기 개조 방법에 따라 제조되었다:(2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터는 단계 1(에탄올 대신에 메탄올을 사용함)에서 제조되고, 이 메틸 에스터는 단계 2를 위한 출발 물질로서 사용되었다. 표제 화합물, 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올: MS(m/e)=397.2(MH+).
실시예 67
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-플루오로벤젠 아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 6-퀴놀린카복실산(CAS 등록번호: 10349-57-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=384.1(MH+).
실시예 68
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단게 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-(1-피롤리디닐)-2-피리딘카복실산(CAS 등록번호: 450368-20-4)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=419.2(MH+).
실시예 69
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-플루오로벤젠 아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 6-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-61-9](실시예 39에서와 같이 제조됨)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=349.2(MH+).
실시예 70 및 실시예 71
(2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올 및 (2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올
이들 물질은, 라세믹 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올(실시예 52)로부터 분취용 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD; 용매: 헵탄 내 1% 아이소프로판올)에 의해 수득되었다.
실시예 72
3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀
HBr 수용액(48%, 2mL)내 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올(실시예 1, 60mg, 0.17mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모아 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 정제하여(역상 분취용 HPLC, 아질렌트 조르박스 XdB-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% TFA[수용액]내 5-95% CH3CN), 표제 화합물(44mg)을 수득하였다. MS(m/e)=347.1(MH+).
실시예 73
3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀
표제 화합물은 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 3)로부터 실시예 72와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=346.1(MH+).
실시예 74
3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
칼륨 요오다이드(4mg, 0.02mmol), 탄산칼륨(45mg, 0.33mmol), 및 벤질 클로라이드(41mg, 0.33mmol)를, 아세톤(3mL)내 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 73, 50mg, 0.14mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 녹색 현탁액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 표제 화합물(14mg)을 역상 분취용 HPLC(아질렌트 조르박스 XdB-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% TFA[수용액]내 5-95% CH3CN)에 의해 잔류물로부터 단리하였다. MS(m/e)=436.1(MH+).
실시예 75
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산
단계 1: 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온
2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 54, 300mg)을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 플라스크를 아르곤으로 플러슁하였다. 활성 목탄상 팔라듐(10% Pd, 75mg)을 첨가하고, 격렬하게 교반하면서 혼합물을 2시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 여과하고, 촉매를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 고도의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 분말(217mg)로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온): 364.4(M-H+)-.
단계 2: {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터]
톨루엔(5mL) 내 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(100mg)의 용액에 브로모아세트산 메틸 에스터(50mg, 0.03mL) 및 Ag2CO3(53mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 145℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10개의 실리카 겔 카트리지, 용리액으로서 1:9의 에틸 아세테이트/헵탄을 사용함)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(54mg). MS(m/e): 438.1(MH+).
단계 3: {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산
메탄올(2mL)내 {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(127mg)의 용액에 NaOH(1N, 0.58mL)의 수용액을 첨가하고, 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N HCl 수용액으로 pH 2까지 조절하고, 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 오일은 밤새 헥산(5mL)에서 교반하고, 현탁액을 여과하여, 무색 분말(96mg)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 424.2(MH)+.
실시예 76
4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산
단계 1 내지 4: 4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터
이 물질은, 공지된 2-클로로-5-(메톡시카보닐)-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 903899-45-6) 및 6-메틸-2-피라진카복실산((CAS 등록번호: 5521-61-9], 실시예 39의 제조법 참조)로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=389.4(MH+).
단계 5: 4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산
메탄올(1mL)내 4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터(50mg)의 용액에 1N NaOH(0.257mL)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반하였다. 메탄올은 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 용액은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하였다. 수성층을 모아 HCl 수용액(1N, 0.257mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 일단 잔류물을 헵탄으로부터 증발시키고, 건조시킨 후, 표제 화합물로서 백색 고체(47mg)를 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온): 373.1(M-H+)-.
실시예 77
3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 2-브로모에틸 메틸 에터로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=404.4(MH+).
실시예 78
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터
표제 화합물은, 3급-부틸 브로모아세테이트로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=460.3(MH+).
실시예 79
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산
질소의 분위기하에서, 트라이플루오로아세트산(1.5mL)을 다이클로로메탄(1.5mL)내 {3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터(실시예 78, 98mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 물로 희석하고, 추출하였다(에틸 아세테이트). 유기층을 모아 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물(27mg, 31%)이 수득되었다. MS(m/e)=404.4(MH+).
실시예 80
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트아마이드
표제 화합물은 2-브로모아세트아마이드 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=404.4(MH+).
실시예 81
3-{2-클로로-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=449.0(MH+).
실시예 82
{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터
표제 화합물은, 3급-부틸 브로모아세테이트 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=461.1(MH+).
실시예 83
아세트산 2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스터
표제 화합물은, 2-브로모에틸 아세테이트 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=433.1(MH+).
실시예 84
(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
표제 화합물은, 2-(BOC-아미노)에틸 브로마이드 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=489.9(MH+).
실시예 85
3-[2-클로로-4-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 2-브로모-1,1-다이플루오로에탄 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=411.0(MH+).
실시예 86
3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 2-브로모에틸 메틸 에터 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=405.3(MH+).
실시예 87
3-[2-클로로-4-([1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=429.3(MH+).
실시예 88
3-[2-클로로-4-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은, 3-클로로메틸-5-메틸이속사졸 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=442.3(MH+).
실시예 89
3-[2-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
에탄올 내 아세트산 2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스터의 용액을 에탄올내 KOH 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물이 수득되었다. MS(m/e)=391.0(MH+).
실시예 90
3-[4-(2-아미노-에톡시)-2-클로로-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
질소 분위기하에서, 다이클로로메탄내 (2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 84)의 용액에 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 그다음, 물로 희석하고, 중화하고(포화 NaHCO3), 추출하였다(에틸 아세테이트). 유기층을 모아 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e)=390.3(MH+).
실시예 91
3-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸[57235-84-4) 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=443.4(MH+).
실시예 92
3-[2-클로로-4-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 5-클로로메틸-3-메틸-[1,2,4]티아디아졸(163009-79-8) 및 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 72)로부터 실시예 74와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=459.5(MH+).
실시예 93
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 메틸-2-클로로-4-플루오로-페닐 아세테이트(CAS 등록번호: 214262-88-1) 및 2-메톡시아이소니코틴산(CAS 등록번호: 105596-63-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=364.1(MH+).
실시예 94
1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-3-나프탈렌-1-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 1-나프탈렌아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 2876-78-0) 및 5-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-55-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=347.1(MH+).
실시예 95
2-(6-클로로-피라진-2-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 6-클로로-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 23688-89-3)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=384.0(M+).
실시예 96
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 5-이소퀴놀린아세트산(CAS 등록번호: 395074-85-8)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=400.3(MH+).
실시예 97
2-신놀린-4-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 4-신놀린카복실산(CAS 등록번호: 21905-86-2)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=401.3(MH+).
실시예 98
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(CAS 등록번호: 16205-46-2)으로부터 제조되었다. MS(음이온, m/e)=387.1((M-H)-).
실시예 99
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카복실산(CAS 등록번호: 898910-39-9)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 낮은 수율로 제조되었다. MS(m/e)=443.2(MH+).
실시예 100
2-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단게 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 6-클로로니코틴산(CAS 등록번호: 5326-23-8)으로부터 제조되었다. MS(음이온, m/e)=382.0((M-H)-).
실시예 101
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카보니트릴
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 6-시아노니코틴산(CAS 등록번호: 70165-31-0)으로부터 제조되었다. MS(음이온, m/e)=373.1((M-H)-).
실시예 102
3-(2-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
나트륨 하이드라이드(광유 60%, 20.4mg)를 앱솔루트 DMF(2mL)에 첨가하였다. 이 혼합물에, 15분 동안 DMF(2mL)내 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 73, 80mg)의 용액을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 DMF(1mL)내 2-브로모에틸벤젠((0.033mL)의 용액을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 밤새 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(12mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=450.2(MH+).
실시예 103
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 55954-23-9) 및 2-메톡시-5-피리미딘카복실산(CAS 등록번호: 344325-95-7)으로부터 제조되었다. MS(음이온, m/e)=379.1((M-H)-).
실시예 104
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 847604-18-6) 및 4-피리딘카복실산(CAS 등록번호: 55-22-1)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=346.1(MH+).
실시예 105
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-페놀
표제 화합물은 HBr 수용액에 의한 처리에 의해 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올(실시예 104)로부터 실시예 72와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=332.1(MH+).
실시예 106
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(3-아이소프로필-3H-벤조트리아졸-5-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 2-클로로-4-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 847604-18-6) 및 1-(1-메틸에틸)-1H-벤조트리아졸-5-카복실산(CAS 등록번호: 306935-41-1)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 낮은 수율로 제조되었다. MS(m/e)=428.2(MH+).
실시예 107
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-신놀린-4-일-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 2-클로로-4-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 847604-18-6) 및 신놀린-4-카복실산(CAS 등록번호: 21905-86-2)으로부터와 실시예 1과 유사하게 낮은 수율로 제조되었다. MS(m/e)=397.1(MH+).
실시예 108
3-클로로-4-(2-신놀린-4-일-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-페놀
표제 화합물은 HBr 수용액에 의한 처리에 의해 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-신놀린-4-일-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 107)로부터 실시예 72와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=383.2(MH+).
실시예 109
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 2-클로로-4-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 847604-18-6) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(CAS 등록번호: 16205-46-2)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 낮은 수율로 제조되었다. MS(m/e)=385.1(MH+).
실시예 110
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-페놀
표제 화합물은 HBr 수용액에 의한 처리에 의해 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올(실시예 109)로부터 실시예 72와 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=371.1(MH+).
실시예 111
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-((1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
단계 1: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-(1-트리틸-(1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
N-메틸-2-피롤리돈(0.5mL)내 K2CO3(93mg) 및 KI(90mg)의 현탁액에, 5-(3-클로로프로필)-1-(트라이페닐메틸)-1H-테트라졸(137mg, CAS 823797-34-8, 문헌[Bosmans et al., WO2005003124 A1, 제23면] 참조하여 제조) 및 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(99mg, 실시예 133)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 60℃로 가열하고, TLC로 대부분의 전환이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(100mg)로서 수득하였다. MS(음이온, m/e)=716.2((M-H)-).
단계 2: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-((1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-(1-트리틸-(1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(80mg, 이전의 단계로부터 유래함)을 CH2Cl2(2.5mL)에 용해하였다. 상기 용액에, 상온에서 트라이플루오로아세트산(1.25mL)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 대부분의 전환이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고체(46mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=476.1(MH+).
실시예 112
3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터(488mg, 실시예 135)를 아르곤하에서 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 얼름/염의 욕에서 -15℃까지 냉각시키고, DIBAL-H(CH2Cl2내 1M, 3mL)의 용액을 적가하였다. 계속 교반하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃까지 승온시켰다. 그다음, 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(200mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=380.1(MH+).
실시예 113
{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세트산
단계 1: 메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질 에스터
-10℃ 및 아르곤하에서, THF(1mL)내 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(50mg, 실시예 112)의 용액에 NEt3(30mg, 0.03mL)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(18mg, 0.01mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, KHCO3 포화 용액 및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 연황색 점성 오일로서 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(53mg). MS(m/e)=358.1(MH+).
단계 2: {3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세토니트릴
메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질 에스터(66mg)를 아르곤 및 상온하에서 DMF에 용해시켰다. 나트륨 시아나이드(18mg)를 첨가하고, 혼합물을 85℃로 승온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(34mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=389.1(MH+).
단계 3: {3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세트산
{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세토니트릴을 진한 HCl(3mL) 수용액에 현탁하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 용액의 pH를 희석된 NaOH를 사용하여 6 내지 7로 조정하였다. 수성층을 3회 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(16mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=408.1(MH+).
실시예 114
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산
단계 1: 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질}-말론산 다이에틸 에스터
나트륨 하이드라이드(광유내 60%, 165mg)를, 상온 및 아르곤하에서 THF(2mL)에 현탁시켰다. 다이에틸말론산(165mg, 0.12mL)을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 50℃에서 교반하였다. 일부 버블링이 관찰되었다. 그다음, THF(3mL)내 메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질 에스터(520mg, 실시예 113의 단계 1에서 수득됨)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 40분 동안 환류시키고, 그 이후에 TLC 분석에 의해 완전히 전환되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(214mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=522.2(MH+).
단계 2: 3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터
DMSO(4mL)내 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질}-말론산 다이에틸 에스터(214mg) 및 NaCl(29mg)의 혼합물에 소량의 물(0.011mL)을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 7일 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일(127mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=450.1(MH+).
단계 3: 3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산 에틸 에스터(118mg)를 THF(1mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1M의 NaOH 수용액(1mL)을 첨가하여 흐린 연황색 혼합물을 수득하였다. 2.5시간 동안 상온에서 반응물을 교반하자, 투명한 용액이 수득되었다. 물을 첨가하고, 희석된 HCl 수용액을 사용하여 pH를 pH=3으로 조정하였다. 무색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 무색 고체(78mg)로서 수득하였다. MS(음이온, m/e)=420.1(M-H)-.
실시예 115
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
단계 1: 2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터
2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산(10g, CAS 등록번호: 91367-10-1)을 MeOH(210mL)에 용해하고, H2SO4(0.7mL)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물이 연갈색 오일(10.16g)로서 수득되고, 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H-NMR(δ, CDCl3): 7.27(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.72(s, 3H).
단계 2: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(994mg)를 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬다이아이소프로필아마이드(THF내 2M, 3.72mL)를 적가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 요오도메탄(879mg, 0.39mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 45분 동안 승온시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄 1:3)로 정제하여 황색 오일(859mg)을 목적 화합물로서 수득하였다. 1H-NMR(δ, CDCl3): 7.27(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.17(q, 1H), 3.78(s, 3H), 3.69(s, 3H), 1.48(d, 3H).
단계 3: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온알데하이드
2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(850mg)를 톨루엔(40mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 내 20%, 3.69mL)를 15분 동안 첨가하였다. -78℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 메탄올(2mL)을 첨가하고, 그다음 1N 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(10mL)을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 생성물을 상온으로 승온시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 연황색 오일(710mg)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR(δ, CDCl3): 9.72(s, 1H), 7.34(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 4.10(q, 1H), 3.79(s, 3H), 1.43(d, 3H).
단계 4: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-올
2-클로로-4-요오도피리딘(1.03g, CAS 등록번호: 153034-86-7)을 THF(50mL)에 용해시키고, 아이소프로필마그네슘클로라이드-리튬 클로라이드 착체의 용액(THF내 14%, 3.13mL)을 3분 동안 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, THF(20mL)에 용해된 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온알데하이드(710mg)를 10분 동안 적가하였다. 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 목적하는 화합물을 황색 오일(734mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=312.0(MH+).
단계 5: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온
2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(140mg)을 CH2Cl2(20mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3ㅕ 분자체(140mg)를 첨가하고, 그다음 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(15.8mg) 및 4-메틸-모폴린-4-옥사이드(121mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 직접 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 상기 컬럼은 3:7의 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리하였다. 적당한 분획을 모아, 증발시켜, 표제 화합물을 무색 검(113mg)으로서 수득하였다. MS(음이온, m/e)=308.4((M-H)-).
단계 6: 3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
이 물질은, 트라이플루오로메틸트라이메틸실레인(THF내 2N, 0.39mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(78mg)의 처리에 의해 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온(110mg)으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. 표제 화합물은 무색 검(70mg)으로 수득되었다. MS(m/e)=380.1(MH+).
실시예 116
4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 115, 293mg)을 CH2Cl2(30mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 붕소 트라이브로마이드 용액(CH2Cl2 내 1M, 3.08mL)을 적가하고, 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄내 에틸 아세테이트 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(230mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=366.0(MH+).
실시예 117
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산 메틸 에스터
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-61-9)(이는 2,6-다이메틸피라진으로부터 문헌[Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556]의 방법에 따라 제조됨)으로부터 제조되었다. 단계 4에서, 브로모-아세트산 메틸 에스터를 알킬화제로서 사용하고, 후술하는 개선된 방법을 사용하였다: 상온에서 NaH를 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 45℃에서 교반하였다. 5℃까지 냉각시킨 후, 브로모-아세트산 메틸 에스터를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 35℃에서 교반하고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. MS(m/e)=423.1[MH+].
실시예 118
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산
3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산 메틸 에스터(실시예 117, 42mg)를 MeOH(1mL)에 용해시키고, 1N NaOH 수용액(0.2mL)으로 처리하고, 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. MeOH를 진공하에서 증발시킨 후, 1N HCl 수용액(0.2mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1의 헵탄내 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 반고체(30mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=409.3(MH+).
실시예 119
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 2-벤질옥시-아이소니코틴산(이는 2-클로로 아이소니코틴산으로부터 기술한 바와 같이 제조됨)으로부터 출발하여 2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올을 수득하고, 에틸 아세테이트(150mL)내 Pd/C-10%(0.75g) 상에서 수소화하여 벤질 보호기를 절단하였다. 단계 4에서, 메틸 요오다이드를 알킬화제로서 사용하고, 실시예 117의 개선된 방법을 사용하였다. MS(m/e)=364.0[MH+].
2-벤질옥시-아이소니코틴산의 제조:
2-클로로 아이소니코틴산(9.45g) 및 벤질 알콜(12.977g)을 NMP(180mL)에 용해시키고, 10 내지 25℃에서 tBuOK(20.2g)로 처리하였다. 그다음, 반응 혼합물을 6시간 동안 125℃(욕-온도)에서 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 물(1500mL)에 붓고, 물로 2회 추출하였다. 수성상을 모아, pH 3까지 진한 HCl(16mL)로 처리하였다. 10분 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(9.8g)로서 수득하였다. MS(m/e)=228.1(M-H).
실시예 120
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 119, 158mg)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 브로모-아세트산 메틸 에스터(0.03mL) 및 탄산은(53mg)으로 처리하였다. 그다음, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 145℃(욕-온도)에서 교반하고, 상온으로 냉각시킨 후, 여거하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 1:9의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(30mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=438.3(MH+).
실시예 121
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 119, 100mg)을 THF(10mL)에 용해시키고, t-BuOK(34mg)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 브로모-아세트산 메틸 에스터(0.03mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 55℃에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 30:70의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 무색 왁스형 고체(49mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=438.1(MH+).
실시예 122
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 121, 40mg)를 MeOH(1mL)에 용해시키고, 1N NaOH(0.183mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃(욕 온도)에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH 2까지 pH를 조절하고, MeOH를 진공하에서 증발시켰다. 그다음, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체(33mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=424.1(MH+).
실시예 123
2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트아마이드
표제 화합물은 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 119, 100mg) 및 2-브로모-아세트아마이드(45mg)로부터 실시예 120과 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=423.1(MH+).
실시예 124
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올
표제 화합물은 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 119, 100mg) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.031mL)으로부터 실시예 120과 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=423.1(MH+).
실시예 125
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세토니트릴
표제 화합물은 실시예 120과 유사하게 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 119, 100mg) 및 브로모-아세토니트릴(0.022mL)로부터 제조되었다. MS(m/e)=405.2(MH+).
실시예 126
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 120, 70mg)을 THF(5mL)에 용해시키고, LiBH4(10mg)로 처리하였다. 45℃에서 2시간 동안 교반한 후, 다른 분획의 LiBH4(5mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 3방울의 1N HCl 수용액을 첨가하고, 그다음 물(5mL)을 첨가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 30:70의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체(52mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=410.3(MH+).
실시예 127
2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-1-모폴린-4-일-에타논
단계 1: {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산의 제조
{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 120, 190mg)를 MeOH(3mL)에 용해시키고, 1N NaOH(0.87mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃(욕 온도)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH 2까지 pH를 조절하고, MeOH를 진공하에서 증발시켰다. 그다음, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 연황색 비정질 고체(180mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=424.1(MH+).
단계 2: 2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-1-모폴린-4-일-에타논
DMF(6mL)내 {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산(180mg) 및 모폴린(0.04mL)을 4-메틸-모폴린(0.140mL) 및 HBTU(241mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 70:30의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(134mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=492.9(MH+).
실시예 128
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산 에틸 에스터
표제 화합물은, 2,4-다이클로로벤젠아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 91361-41-0) 및 6-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-61-9)(이는, 문헌[Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556]에 따라 2,6-다이메틸피라진으로부터 제조됨)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조되었다. 단계 4에서, 4-브로모메틸-벤조산 에틸 에스터는 알킬화제로서 사용되고 실시예 117의 개선된 방법이 사용되었다. MS(m/e)=513.3[MH+].
실시예 129
4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산
표제 화합물은, 4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산 에틸 에스터(실시예 128, 274mg)로부터 회백색 고체(165mg)로서 실시예 118과 유사하게 제조되었다. MS(m/e)=483.3(MH+).
실시예 130
4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물은, 4-클로로-3-메톡시카보닐메틸-벤조산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 600047-41-8) 및 6-메틸-2-피라진카복실산(CAS 등록번호: 5521-61-9](이는 문헌Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556.]에 따라 2,6-다이메틸피라진으로부터 제조됨)으로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조되었다. 단계 4에서, 메틸 요오다이드를 알킬화제로서 사용하고 실시예 117에서 기술한 개선된 방법을 사용하였다. MS(m/e)=389.4[MH+].
실시예 131
4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산
표제 화합물은 4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터(실시예 130, 50mg)로부터 실시예 118과 유사하게 백색 고체(47mg)로서 제조되었다. MS(m/e)=373.1(MH+).
실시예 132
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물은 (2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(CAS 등록번호: 90919-41-8) 및 2-클로로-아이소니코틴산메틸 에스터로부터 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조될 수 있다.
선택적으로, 단계 2 및 3은 하기 개선된 1-단계 방법으로 대체될 수 있다:
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아이소니코틴아마이드(CAS 등록번호: 250263-39-9](24.6g) 및 1-브로모메틸-2-클로로-4-메톡시-벤젠(CAS 등록번호: 54788-17-9](34.7g)을 THF(720mL)에 용해시키고, -72℃로 냉각시키고, -70℃를 넘기지 않으면서 n-헥산내 1.6M n-BuLi로 1.3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 -72℃에서 15분 동안 교반하고, -20℃으로 승온시키고(지속시간: 35분), NH4Cl 포화 수용액(400mL)으로 처리하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여거하고, 진공하에서 농축시켜, 주황색 오일(46.5g)을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(600g 실리카 겔, 1:1의 헵탄내 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 점성 오일(17.1g)로서 수득하였다. MS(M-H: 294.2)
단계 4에서, 메틸 요오다이드가 알킬화제로서 사용되고 실시예 117에서 기술한 개선된 방법을 사용하였다. MS(m/e)=378.4[MH+].
실시예 133
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 132, 48mg)을 48% HBr 수용액(0.9 m)에 용해시키고, 105℃(욕 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 얼음-물-염수 및 NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(8g 실리카 겔, 1:4의 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 반고체(34mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=364.0(M-H).
실시예 134
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페녹시}-2-메틸-프로피온아마이드
다이메틸 아세트아마이드(1mL)내 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 133, 200mg) 및 2-브로모-2-메틸-프로피온아마이드(272mg)를 수산화나트륨(66mg)으로 처리하고, 17시간 동안 상온에서 교반하였다. 2-브로모-2-메틸-프로피온아마이드의 제 2 분획(272mg) 이후에, 수산화나트륨(66mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이 과정을 마지막으로 반복하고, 반응 혼합물을 얼음-물(10mL)로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카 겔, 1:2의 에틸아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 왁스형 고체(170mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=451.0(MH+).
실시예 135
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터
단계 1: 트라이플루오로-메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터의 제조
다이클로로메탄(80mL)내 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 133, 1.83g)을 트라이에틸 아민(1.6mL)으로 처리하고, -20℃로 냉각시키고, 트라이플루오로메탄-설폰산 무수물(0.99mL)로 10분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -20℃에서, 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 다이클로로메탄(80mL)으로 희석하였다. 유기상을 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 소량의 헵탄/에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 여과하고, 고도의 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 연갈색 고체(1.97g)로서 수득하였다. MS(m/e)=498.0(MH+).
단계 2: 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터의 제조
DMSO(19mL) 및 MeOH(1.73mL)내 트라이플루오로-메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(1.9g)를 팔라듐 아세테이트(43mg) 및 1,3-비스(다이페닐-포스피노)프로판(DPPP)(79mg)으로 처리하였다. 일산화탄소는 10분 및 아르곤 하에서 반응 혼합물에 도입되고, 추가로 3시간 동안 CO 분위기하에서 70℃(욕-온도)에서 계속 교반하였다. 진한 반응 혼합물을 빙수(200mL) 및 1N HCl 수용액(24mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수(2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50g 실리카 겔, 에틸 아세테이트:25 내지 30/헵탄: 75 내지 70)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체(924mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=408.0(MH+).
실시예 136
4-[2-(2-클로로-4-메톡시카보닐-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 135(단계 2)의 제조 동안 부산물로서 형성됨:
트라이플루오로-메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(1.9g)로부터 출발하여, 표제 화합물을 비정질 무색 고체(339mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=432.1(MH+).
실시예 137
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산
THF(1.5mL) 및 MeOH(0.3mL)내 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터(실시예 135, 62mg)를 1M의 LiOH 수용액(0.228mL)으로 처리하고, 2시간 동안 65℃(욕-온도)에서 교반하였다. 유기 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물(2mL)로 희석하고, 1M HCl 수용액(0.3mL)으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 고도의 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체(54mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=392.2(M-H).
실시예 138
4-[2-(4-카복시-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산
표제 화합물은 4-[2-(2-클로로-4-메톡시카보닐-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 136, 100mg)로부터 실시예 137과 유사하게 수득하였다. 화합물을 연황색 고체(58mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=402.4(M-H).
실시예 139
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올
에틸-메틸 케톤(5mL)내 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 132, 0.38g)을, 나트륨 요오다이드(600mg) 및 HI-57%(0.132mL)로 처리하고, 환류하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 0.5M 나트륨-티오설페이트 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카 겔, 20:80의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(375mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=471.9(MH+).
실시예 140
4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터
다이옥산(0.7mL)내 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 139, 92mg), 4-에톡시카보닐페닐보론산(42mg) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II)다이클로로메탄을 물(0.4mL) 및 2N-Na2CO3(0.351mL)로 처리하고, 16시간 동안 아르곤하에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 1:2의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 비정질 물질(78mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=494.2(MH+).
실시예 141
4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산
표제 화합물은 4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터(실시예 140, 67mg)로부터 실시예 137과 유사하게 수득되었다. 화합물은 백색 고체(44mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=464.1(M-H).
실시예 142
3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물은, 실시예 140과 유사하게 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 139, 100mg) 및 3-메톡시카보닐페닐보론산(57mg)로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(60mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=480.1(MH+).
실시예 143
3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 142, 46mg)로부터 수득되었다. 생성물은 백색 고체(39mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=464.1(M-H).
실시예 144
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 139와 유사하게 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 34, 800mg)로부터 수득되었다. 표제 화합물은 연황색 고체(786mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=460.1(MH+).
실시예 145
3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물은 실시예 140과 유사하게 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 144, 97mg) 및 3-메톡시카보닐페닐보론산(57mg)으로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(82mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=468.1(MH+).
실시예 146
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 140과 유사하게 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 144, 120mg) 및 3-시아노-4-플루오로페닐보론산(65mg)으로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(104mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=453.1(MH+).
실시예 147
3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산
표제 화합물은, 실시예 137과 유사하게 3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 145, 73mg)로부터 수득되었다. 화합물은 백색 고체(32mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=452.0(M-H).
실시예 148
4'-[2-(2-클로로-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터
1-메틸-2-피롤리돈(10mL)내 트라이플루오로-메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 135의 단계 1, 1.0g) 및 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.773mL)를 30분 동안 마이크로웨이브에서 220℃로 가열하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(70g 실리카 겔, 80/20 내지 70/30의 헵탄/아세트산 아이소프로필에스터)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 점성 오일(119mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=619.2(MH+).
실시예 149
4'-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 4'-[2-(2-클로로-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 148, 89mg)로부터 제조되었다. 화합물은, 연황색 비정질 물질(46mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=457.2(M-H).
실시예 150
2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터
표제 화합물은 실시예 140과 유사하게 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 144, 100mg) 및 4-클로로-3-(에톡시카보닐)페닐보론산(75mg)으로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(90mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=516.3(MH+).
실시예 151
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터
표제 화합물은 실시예 140과 유사하게 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 144, 100mg) 및 3-에톡시카보닐-4-플루오로페닐보론산(69mg)으로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(66mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=500.1(MH+).
실시예 152
5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(실시예 151, 56mg)로부터 수득되었다. 화합물은 무색 점성 오일(40mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=472.1(M-H).
실시예 153
2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터(실시예 150, 79mg)로부터 수득되었다. 화합물은 백색 고체(49mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=488.2(MH+).
실시예 154
4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물은 실시예 148과 유사하게 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 139, 200mg)로부터 수득되었다. 화합물은 연황색 비정질 고체(138mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=501.1(MH+).
실시예 155
4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 154, 58mg)로부터 수득되었다. 화합물은 무색 비정질 고체(49mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=471.1(MH+).
실시예 156
4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산
단계 1: 4'-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
아르곤하의 다이클로로메탄(0.5mL)내 4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 154, 57mg)를 다이클로로메탄내 1M-BBr3(0.341mL)로 처리하였다. 용액을 빙수/NaHCO3에 넣고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(4g 실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체(41mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=487.2(MH+).
단계 2: 4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
DMF(1mL)내 4'-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터(단계 1, 31mg) 및 탄산은(18mg)을 요오도에탄(0.006mL)과 반응시키고, 17시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(4g 실리카 겔, 2/1의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 비정질 고체(21mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=515.3(MH+).
단계 3: 4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산의 제조
표제 화합물은 실시예 137과 유사하게 4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터(단계 2, 20mg)로부터 수득되었다. 화합물은 비정질 연황색 고체(17mg)로서 수득되었다. MS(m/e)=485.5(M-H).
실시예 157
1,1,1-트라이플루오로-3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
단계 1: 2-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온
5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘((CAS 등록번호: 164513-39-7], 202mg)을 다이옥산(2mL)내 탄산세슘(488mg), 4-프로피오닐피리딘((CAS 등록번호: 1701-69-5), 165mg) 및 클로로(다이-2-노보닐포스피노)(2-다이메틸아미노메틸페로센-1-일)팔라듐(II)((CAS 등록번호: 614753-51-4), 11mg)에 첨가하였다. 혼합물은 밀봉된 튜브내에서 120℃로 밤새 가열하였다. 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 액시아(Phenomenex Gemini Axia)-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% HCOOH[수용액]내 20-95% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(30mg). MS(m/e)=257.1[M+H+].
단계 2: 1,1,1-트라이플루오로-3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
이 물질은 실시예 1의 단계 5와 유사하게 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(THF내 0.1M, 0.23mL) 및 트라이플루오로메틸트라이메틸실레인(THF내 2M, 0.13mL)의 용액으로 처리함으로써 2-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-1-피리딘-4-일-프로판-1-온(30mg)으로부터 수득하였다. 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 액시아-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% HCOOH[수용액]내 20-95% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9.6mg). MS(m/e)=327.1[M+H+].
실시예 158
1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
표제 화합물(14.5mg)은 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 3-브로모퀴놀린(CAS 등록번호: 5332-24-1), 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=333.1[M+H+].
실시예 159
3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(7.8mg)은 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게, 1-브로모-3,4-다이클로로벤젠(CAS 등록번호: 18282-59-2) 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=350.1[M+H+].
실시예 160
1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(43.4mg)은, 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 4-브로모안니솔(CAS 등록번호: 104-92-7), 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)로부터 제조되었다. MS(m/e)=312.1[M+H+].
실시예 161
1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(21.8mg)은 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 2-브로모-5-메톡시톨루엔(CAS 등록번호: 27060-75-9) 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=326.1[M+H+].
실시예 162
3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(5.7mg)은, 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 1-브로모-2,4-다이플루오로벤젠(CAS 등록번호: 348-57-2) 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=318.1[M+H+].
실시예 163
1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(6.0mg)은 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 1-브로모-2-메톡시나프탈렌(CAS 등록번호: 3401-47-6) 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)로부터 수득되었다. MS(m/e)=362.2[M+H+].
실시예 164
1,1,1-트라이플루오로-3-나프탈렌-2-일-2-피리딘-4-일-부탄-2-올
표제 화합물(5.3mg)은, 실시예 157의 단계 1 및 2와 유사하게 2-브로모나프탈렌(CAS 등록번호: 580-13-2) 및 4-프로피오닐피리딘(CAS 등록번호: 1701-69-5)으로부터 제조되었다. MS(m/e)=332.2[M+H+].
실시예 165
3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
단계 1: 1-(4-아미노-2-클로로-페닐)-에타논
에탄올(68mL)내 철(2.7g), 암모늄 클로라이드(2.6g) 및 물(8.1mL)을, 1-(2-클로로-4-니트로-페닐)-에타논((CAS 등록번호: 67818-41-1), 960mg)(이는, 문헌[Dai et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6066.]의 방법에 따라 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드 및 말론산 다이메틸 에스터로부터 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. DCM(35mL)를 첨가하고, 2분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 DCM(50mL)으로 세척하였다. 물(100mL)을 조합된 유기 층에 첨가하고, 그다음 DCM로 추출하였다. 유기층을 모아, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(837mg)을 연황색 오일로서 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e)=170.1[M+H+].
단계 2: 1-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-에타논
DMF(4mL)내 알릴 브로마이드(1.5mL), 탄산칼륨(1.5g) 및 1-(4-아미노-2-클로로-페닐)-에타논의 혼합물을 15시간 동안 90℃에서 가열하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 그다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0:100 내지 30:70의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일(400mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=250.2[M+H+].
단계 3: 2-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-프로피온알데하이드
칼륨 3급-부틸레이트(1.33g)를 THF(55mL)내 1-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-에타논(2.36g) 및 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드((CAS 등록번호: 4009-98-7), 3.75g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 부가적인, (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(324mg) 및 칼륨 3급-부틸레이트(133mg)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(324mg) 및 칼륨 3급-부틸레이트(133mg)를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. HCl(25% 수용액, 15mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 45분 동안 50℃에서 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하고, 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 중화시키고, 그다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0:100-20:80의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(2.1g)로서 수득하였다. MS(m/e)=264.1[M+H+].
단계 4: 3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물(100mg)은, 실시예 115의 단계 4 내지 6과 유사하게 2-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-프로피온알데하이드, 및 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록번호: 153034-86-7)으로부터 제조되었다. 연황색 오일. MS(m/e)=445.2[M+H+].
실시예 166
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드
단계 1: 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
DCM(120mL)내 1,3-다이메틸바르비투르산((CAS 등록번호: 769-42-6), 828mg), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(230mg) 및 3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(590mg)의 용액을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. NaOH(1N 수용액)를 첨가하고, DCM로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0:100 내지 50:50의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 검(370mg)으로 수득하였다. MS(m/e)=365.0[M+H+].
단계 2: N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드
메탄설포닐 클로라이드(60mg)를 피리딘(1mL)내 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(38mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 액시아-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% HCOOH[수용액]내 20-95% CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물(41mg)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e)=443.1[M+H+].
실시예 167
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-벤즈아마이드
N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.117mL) 및 벤조일 클로라이드(0.024mL)를, DCM(3mL)내 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(25mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 진공하에서 농축시켰다. 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 액시아-C18 컬럼, 용매 구배: 0.1% HCOOH[수용액]내 30-95% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(35mg)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e)=469.2[M+H+].
실시예 168
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물(5mg)은 실시예 165의 단계 3 및 4와 유사하게 2-클로로-4-플루오로아세토페논(CAS 등록번호: 700-35-6), 및 2-클로로-5-요오도피리딘(CAS 등록번호: 69045-79-0)로부터 제조되었다. 백색 고체. MS(m/e)=368.0[M+H+].
실시예 169
5-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산
MeOH(10mL)내 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(100mg), 트라이에틸 아민(0.4mL), 팔라듐(II) 아세테이트(22mg) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(41mg)의 용액을, 20시간 동안 일산화탄소 분위기하에서 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 아이솔루트(Isolute) HM-N에 흡착시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20:80 내지 50:50의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 중간체인 에스터 함유 분획(LCMS에 따르면 순수하지 않음)을 모아 농축하였다. 잔류물을 수산화리튬 수용액(1N, 5mL), THF(5mL), MeOH(2.5mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반하였다. LCMS는 가수분해가 완료되었음을 나타냈다. 휘발성 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔류물을 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 HCl(수용액, 1N)로 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 낮은 수율(3mg)로 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=376.4[M-H+].
실시예 170
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산
단계 1: 4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
메탄올(10mL)내 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(128mg), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(41mg), 팔라듐(II) 아세테이트(22mg), 및 트라이에틸 아민(0.145mL)의 용액을, 20시간 동안 일산화탄소 분위기하에서 환류하에서 교반하였다. 혼합물을 아이솔루트 HM-N에 흡착시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0:100 내지 100:0의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 표제 화합물(24mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=392.0[M+H+].
단계 2: 4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산
4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(24mg)를 수산화리튬 수용액(1N, 5mL), THF(5mL), 및 메탄올(2.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. LCMS는 가수분해가 완료되었음을 나타냈다. 휘발성 용매는 증발시켰다. 잔류물은 물(10mL)로 희석하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수성층을 HCl(수용액, 1N)로 약 pH 4까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(22mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=378.2[M+H+].
실시예 171
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물(120mg)은, 실시예 165의 단계 3 및 4와 유사하게 1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-에타논(CAS 등록번호: 252561-81-2), 및 4-브로모-2-메틸피리딘(CAS 등록번호: 22282-99-1)(이는, 실시예 115의 단계 4에서 기술한 바와 같이 할로겐 마그네슘 교환 대신에 -78℃에서 n-부틸 리튬(헥산내 1.6M)으로 리티에이트화함)으로부터 제조되었다.
실시예 172
1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올
단계 1: [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-퀴놀린-3-일-메타논
n-부틸 리튬의 용액(헥산내 1.6M, 1.5mL)을, -78℃에서 다이에틸 에터(16mL)내 3-브로모퀴놀린(CAS 등록번호: 5332-24-1)(500mg)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에 교반하였다. 3mL의 다이에틸 에터내 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로프로판카보니트릴(CAS 등록번호: 64399-27-5)(427mg)의 용액을, -78℃에서 적색 혼합물에 첨가하고, 그다음 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 승온시키고, 그다음 물(40mL)에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 0:100-20:80, 그다음 에틸 아세테이트/DCM 0:100-10:90)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(100mg)로서 수득하였다. MS(m/e)=308.3[M+H+].
단계 2: 1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올
표제 화합물(84mg)은 실시예 1의 단계 5와 유사하게 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-퀴놀린-3-일-메타논으로부터 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=378.1[M+H+].
실시예 173
1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올
단계 1: 1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드
표제 화합물(900mg)은 실시예 115의 단계 3과 유사하게, 1-(2,4-다이클로로페닐)-1-사이클로프로필 시아나이드(CAS 등록번호: 71463-55-3)를 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 수득되었다. 무색 오일. MS(m/e)=214.0[M+].
단계 2: 1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올
표제 화합물(73mg)은 실시예 115의 단계 4 내지 6과 유사하게 1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 및 3-브로모퀴놀린(CAS 등록번호: 5332-24-1)(이는, 실시예 115의 단계 4에서 기술한 바와 같은 할로겐 마그네슘 교환 대신에 -78℃에서 n-부틸 리튬(헥산내 1.6M)으로 리티에이트화됨)으로부터 수득되었다. 백색 고체. MS(m/e)= 412.1[M+H+].
실시예 174
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-에탄올
표제 화합물(224mg)은, 실시예 115의 단계 4 내지 6으로부터 1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드 및 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록번호: 153034-86-7)으로부터 수득되었다. 백색 고체. MS(m/e)=396.0[M+H+].
실시예 175
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-부탄-2-올
단계 1: 2-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
리튬 다이아이소프로필아마이드(THF/헵탄/에틸벤젠내 2M, 32.2mL)의 용액을 THF(60mL)에 첨가하고 -20℃로 냉각하였다. THF(10mL)내 2,4-다이클로로벤질 시아나이드(10g)의 용액을 20분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 -20℃에서 교반하고, 그다음 THF(4mL)내 메틸 요오다이드(4mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 리튬 다이아이소프로필아마이드의 용액(THF/헵탄/에틸벤젠내 2M, 32.2mL)을 20분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -20℃에서 교반하고, 그다음 THF(4mL)내 메틸 요오다이드(4mL)의 용액을 5분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/헵탄 0:100-30:70)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(9.2g)로서 수득하였다. MS(m/e)=213[M +].
단계 2: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-부탄-2-올
표제 화합물(80mg)은, 실시예 115의 단계 3 내지 6과 유사하게2-(2,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 및 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록번호: 153034-86-7)으로부터 무색 오일로서 수득되었다. MS(m/e)=400.0[M+H+].
실시예 176
3-(4-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
표제 화합물(220mg)은, 실시예 175와 유사하게 4-클로로벤질 시아나이드(CAS 등록번호: 140-53-4) 및 4-브로모-2-메틸피리딘(CAS 등록번호: 22282-99-1)(이는, 실시예 175에서 사용된 할로겐 마그네슘 교환 대신에 - 78℃에서 n-부틸 리튬(헥산내 1.6M)으로 리티에이트화함)으로부터 수득되었다. 백색 발포체. MS(m/e, ISP 음이온)=342.2[M-H+].
실시예 177
3-(2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
단계 1: (2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터
포화될 때까지, MeOH(25mL)내 공지된 2,6-다이클로로피리딘-3-아세토니트릴(CAS 등록번호: 58596-63-7)(2.46g)의 용액을 통해 HCl 가스를 버블링하였다. 혼합물은 17시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리화하고, 그다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.67g)을 수득하였다. 백색 고체. MS(m/e)=220.0[M+H+].
단계 2: 3-(2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
표제 화합물(20mg)은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터 및 5-메틸피라진-2-카복실산(CAS 등록번호: 5521-55-1)으로부터 수득되었다. 연황색 오일. MS(m/e)=366.1[M+H+].
실시예 178
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 퀴놀린-3-카복실산으로부터 제조되었다. 연황색 고체. MS(m/e)=396.0[M+H+].
실시예 179
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올(실시예 178, 2.60g)을 HBr 수용액(48%, 52mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서, 20시간 동안 105℃에서, 7시간 동안 110℃에서, 및 6시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수/EtOAc에 붓고, Na2CO3 포화 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/EtOAc 1:1 => EtOAc/MeOH 9:1 => 1:1 )로 정제하고 후속적으로 고온의 EtOAc로부터 침전시켜, 표제 화합물(1.83g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=382.1[M+H+].
실시예 180
3-[2-클로로-4-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
0℃에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(1mL)내 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(실시예 179, 75mg)의 현탁액에 NaH(광유 내 60% 분산액, 9mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-메틸설포닐벤질 브로마이드(54mg)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 탄산세슘(32mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2일 동안, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(69mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=550.3[M+H+].
실시예 181
벤젠설폰산 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페닐 에스터
N,N-다이메틸아세트아마이드(1mL)내 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(실시예 179, 55mg) 및 탄산세슘(52mg)의 현탁액에 벤젠설포닐 클로라이드(25mg)를 첨가하였다. 2일 동안 상온에서 교반한 후, 과량의 벤젠설포닐 클로라이드(14mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(29mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=522.2[M+H+].
실시예 182
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 이소퀴놀린-5-카복실산으로부터 수득되었다. 갈색 오일. MS(m/e, ISP 음이온)=396.1[M+H+].
실시예 183
3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀
다이클로로메탄(1.3mL)내 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올(실시예 182, 50mg)의 용앨을 -70℃로 냉각하였다. 다이클로로메탄(0.505mL)내 붕소 트라이브로마이드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -70℃에서, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 빙수 및 NaHCO3 포화 수용액의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=382.1[M+H+].
실시예 184
3-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-퀴놀린-6-카보니트릴
단계 1: 6-시아노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(30mL)내 4-클로로-6-시아노퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(CAS 등록번호: 403841-76-9)(5g)의 현탁액에 트라이에틸아민(3.90g) 및 Pd(목탄상 5%, 200mg)를 첨가하였다. 혼합물은, 풍선을 사용하여 3.5시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 농축시켰다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 동일한 조건을 사용하여 수소화를 반복하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=227.2[M+H+].
단계 2: 6-시아노-퀴놀린-3-카복실산
테트라하이드로퓨란(6mL) 및 에탄올(6mL)내 6-시아노-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스터(1.28g)의 용액에 1M의 LiOH 수용액(6.79mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 그다음 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성화하였다. 침전물을 여거하고, 물 및 소량의 에터로 세척하고, 건조시켜, 조질의 표제 화합물(1.2g)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=197.2[M-H+].
단계 3 내지 6 : 3-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-퀴놀린-6-카보니트릴
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 6-시아노-퀴놀린-3-카복실산으로부터 제조되었다. 회백색 고체. MS(m/e)=421.0[M+H+].
실시예 185
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-올
단계 1: 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(5-플루오로-1 H- 인돌-3-일)-프로판-1-온
테트라하이드로퓨란(5mL)내 2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피온산(CAS 등록번호: 25173-21-1, 300mg)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드 및 옥살릴클로라이드(278mg)을 한방울 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 산 염화물을 건조시켰다. AlCl3(237mg)를 1,2-다이클로로에탄(2mL)에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 1,2-다이클로로에탄(3mL)내 염산 용액을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로인돌(185mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 얼음 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. NaHCO3 포화수용액으로 pH를 8로 조정하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 4:1 => 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(127mg). MS(m/e, ISP 음이온)=334.5[M-H+].
단계 2: 3-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-5-플루오로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
0℃에서 다이옥산(0.3mL) 및 다이클로로메탄(0.3mL)내 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-1-온(61mg)의 현탁액에 NaH(광유 내 55% 분산액, 9mg) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(48mg)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안, 및 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜, 81mg의 조질의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=494.2[M+OAc-].
단계 3: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-플루오로-1 H- 인돌-3-일)-부탄-2-올
테트라하이드로퓨란(0.8mL)내 조질의 3-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-5-플루오로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(81mg)의 용액에 (트라이플루오로메틸)-트라이메틸실레인(테트라하이드로퓨란내 2M, 0.23mL) 및 테트라부틸암모늄 다이플루오로트라이페닐실리케이트(20mg)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 트라이플루오로아세트산(127mg)을 0℃에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 어떠한 탈보호화도 관찰되지 않아서, 혼합물을 2M Na2CO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2(0.8mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서, 8시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2M Na2CO3 수용액으로 중화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. MS: 실릴화 생성물이 여전히 존재하여, 조질의 생성물을 0.5mL 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(테트라하이드로퓨란내 1M)을 0℃에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 물 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 분취용 TLC(사이클로헥산/EtOAc 2:1)으로 정제하여 17.9mg의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=404.4[M-H+].
실시예 186
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-부탄-2-올
단계 1: 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(1-페닐-1 H- 인다졸-5-일)-프로판-1-올
-78℃에서, 테트라하이드로퓨란(20mL)내 5-브로모-1-페닐-1H-인다졸(CAS 등록번호: 861905-18-2, 592mg)의 용액에 n-부틸리튬(헥산내 1.6M, 1.35mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 그다음 테트라하이드로퓨란(10mL)내 2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피온알드(CAS 등록번호: 858208-19-2, 400mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수 및 NH4Cl 포화 수용액의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 추출하여 표제 화합물(441mg, 완전히 순수하지 않음)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e)=397.1[M+H+].
단계 2: 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(1-페닐-1 H- 인다졸-5-일)-프로판-1-온
다이클로로메탄(5mL)내 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-프로판-1-올(180mg)의 용액에 분말화 분자체 3A(1g)를 첨가하였다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(16mg) 및 4-메틸모폴린-4-옥사이드(106mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 1:3)로 정제하여 표제 화합물(149mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=394.9[M+H+].
단계 3: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-페닐-1 H- 인다졸-5-일)-부탄-2-올
실시예 1의 단계 5와 유사하게, 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-프로판-1-온을 표제 화합물로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(m/e, ISP 음이온)=463.0[M-H+].
실시예 187
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올
단계 1: 5-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸
3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1g)를 1M NaOH 수용액에 현탁시키고, 에터로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 3-메톡시페닐하이드라진을 수득하였다. 2,5-다이브로모벤즈알데하이드(1g) 및 N-메틸피롤리돈(3.7mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에서 10분 동안 160℃로 가열하였다. K2CO3(1.015g), CuI(36mg) 및 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(53mg)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에서 40분 동안 160℃까지 가열하였다. CuI(18mg) 및 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(26mg)을 첨가하고, 혼합물은 20분 동안 160℃까지 마이크로웨이브 조건하에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성물은 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 /MeOH 100:0 => 95:5)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(659mg)을 수득하였다. MS(m/e)=303.0[M+H+].
단계 2 내지 4: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸-5-일]-부탄-2-올
실시예 186과 유사하게, 5-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸을 2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피온알데하이드와 반응시켜, 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-올을 수득하고, 이를 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-온으로 산화시킨 후, 추가로 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 고체. MS(m/e)=495.2[M+H+].
실시예 188
3-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀
실시예 183과 유사하게, 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올(실시예 187)을 BBr3과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=479.0[M-H+].
실시예 189
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올
단계 1: 5-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸
실시예 187의 단계 1과 유사하게, 2-메톡시페닐하이드라진을 2,5-다이브로모벤즈알데하이드와 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=303.2[M+H+].
단계 2 내지 4: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸-5-일]-부탄-2-올
실시예 186과 유사하게, 5-브로모-1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸을 2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피온알데하이드와 반응시켜 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-올을 수득하고, 이것을 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-온으로 산화시킨 후, 추가로 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 고체. MS(m/e)=495.1[M+H+].
실시예 190
2-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀
실시예 183과 유사하게, 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올(실시예 189)을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=479.0[M-H+].
실시예 191
3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올
단계 1: 5-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸
실시예 187의 단계 1과 유사하게, 4-메톡시페닐하이드라진을 2,5-다이브로모벤즈알데하이드 표제 화합물과 반응시켜 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=303.0[M+H+].
단계 2 내지 4: 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1 H- 인다졸-5-일]-부탄-2-올
실시예 186과 유사하게, 5-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸을 2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피온알데하이드와 반응시켜 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-올을 수득하고, 이것을 2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-프로판-1-온으로 산화시키고, 추가로 표제 화합물로 전환시켰다. 회백색 발포체. MS(m/e)=495.1[M+H+].
실시예 192
4-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀
실시예 183과 유사하게, 3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올(실시예 191)을 BBr3과 반응시키고, 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e)=481.0[M+H+].
실시예 193
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 6-메톡시니코틴산으로부터 제조되었다. 연황색 고체. MS(m/e)=376.1[M+H+].
실시예 194
5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온
다이옥산(8.5mL)내 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 193, 212mg)의 용액에 진한 HCl 수용액(0.934mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 표제 화합물(207mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=360.0[M-H+].
실시예 195
5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
N,N-다이메틸아세트아마이드(1.5mL)내 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 194, 100mg) 용액에 분말화 K2CO3(42mg) 및 요오도메탄(41mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 상온에서 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:1 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(113mg, 이는 10.7질량%의 N,N-다이메틸아세트아마이드를 함유함). MS(m/e)=376.1[M+H+].
실시예 196
5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 183과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 195)을 BBr3와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=360.0[M-H+].
실시예 197
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-3-플루오로-벤조니트릴
N,N-다이메틸아세트아마이드(2mL)내 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 196, 100mg)의 용액에 3,4-다이플루오로벤조니트릴(46mg) 및 탄산 세슘(272mg)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 빙수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 95:5 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(133mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=481.1[M+H+].
실시예 198
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조니트릴
실시예 197과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 196)을 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 및 탄산세슘과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=497.3[M+H+].
실시예 199
5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
CH2Cl2(4mL)내 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 196, 200mg)의 용액에 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산(282mg), 구리-(II)-아세테이트(307mg), 분자체 및 피리딘(219mg)을 첨가하였다. 혼합물은 7일 동안 습기를 배제하면서 공기 분위기에서 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 희석하고, 1M HCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(139mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=486.3[M+H+].
실시예 200
5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 183과 유사하게, 5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 199)을 BBr3과 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e)=472.2[M+H+].
실시예 201
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
단계 1: 2-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
3급-부탄올(25mL)내 칼륨-3급-부틸레이트(2.052g)의 현탁액에 메틸-6-메톡시니코티네이트(2.5g)를 첨가하였다. 2,4-다이클로로벤질 시아나이드(2.782g)를 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에터로 세척하였다. 유기상을 진한 HCl 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물(1.407g)을 황색 발포체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e)=321.0[M+H+].
단계 2: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-1 H- 피리딘-2-온
1,4-다이옥산(6mL)내 2-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴(1.358g)의 용액에 진한 HCl 수용액(11.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(30mL)에 현탁시켰다. 진한 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 고체를 여거하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(0.84g)을 무색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=281.1[M-H+].
단계 3: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-1 H- 피리딘-2-온
CH2Cl2(2.8mL)내 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아세틸]-1H-피리딘-2-온(800mg)의 용액에 N,N,N'N'-테트라메틸다이아미노메탄(896mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(0.64mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 표제 화합물(857mg)을 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=291.9[M-H+].
단계 4: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1 H- 피리딘-2-온
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-아크릴로일]-1H-피리딘-2-온(840mg)을, 촉매로서 5% Pd/Alox를 사용하여 EtOAc에서 수소화하여 표제 화합물(233mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=293.8[M-H+].
단계 5: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 195와 유사하게, 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1H-피리딘-2-온을 요오도메탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=310.1[M+H+].
단계 6: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 1의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 표제 화합물로 전환하였다. 무색 오일. MS(m/e)=380.2[M+H+].
실시예 202
5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온
단계 1: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1-에틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 195와 유사하게, 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1H-피리딘-2-온(실시예 201, 단계 4)을 요오도에탄으로 알킬화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e)=324.2[M+H+].
단계 2: 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 1의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-프로피오닐]-1-에틸-1H-피리딘-2-온을 표제 화합물로 전환하였다. 회백색 고체. MS(m/e)=394.0[M+H+].
실시예 203
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
단계 1: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아세틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
CH2Cl2(5mL)내 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(606mg)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드 및 옥살릴클로라이드(803mg)를 한방울 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 건조될 때까지 농축시켰다. 1,2-다이메톡시에탄을 첨가하고, 다시 용매를 증발시켜 조질의 산 염화물을 수득하였다. 1,2-다이메톡시에탄(5mL)내 아연 분말(517mg) 현탁액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(55mg)을 첨가하였다. 1,2-다이메톡시에탄(5mL)내 산 염화물의 현탁액을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1,2-다이메톡시에탄(5mL)내 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(1.125g)의 용액을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 7:3 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(603mg, 완전히 순수하지는 않음). MS(m/e, ISP 음이온)=338.0[M-H+].
단계 2 및 3: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아세틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 요오도메탄으로 알킬화하여 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하고, 추가로 이것을 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 발포체. MS(m/e, ISP 음이온)=421.8[M-H+].
실시예 204
3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
단계 1: 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논
실시예 203의 단계 1과 유사하게, 6-메톡시니코틴산을 산 염화물로 전환시키고, 후속적으로 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(완전히 순수하지 않음).
단계 2 내지 3: 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게, 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논을 요오도메탄과 알킬화하여 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 수득하고, 이것을 표제 화합물로 추가로 전환시켰다. 무색 오일. MS(m/e)=424.0[M+H+].
실시예 205
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온
실시예 194와 유사하게, 다이옥산내 진한 HCl로 처리하여 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 고체. MS(m/e)=410.1[M+H+].
실시예 206
5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온
실시예 195와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(실시예 205)을 요오도에탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e)=438.2[M+H+].
실시예 207
5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. 연회색 발포체. MS(m/e)=376.2[M+H+].
실시예 208
5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2 내지 5와 유사하게 (2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스터 및 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 제조되었다. 무색 고체. MS(m/e, ISP 음이온.)=408.2[M-H+].
실시예 209
5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 183과 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 208)을 BBr3과 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 발포체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)=393.8[M-H+].
실시예 210
5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
단계 1: 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 203의 단계 1과 유사하게, 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산을 산 염화물로 전환시킨 후, 그다음 1-브로모메틸-2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-벤젠(CAS 등록번호: 853569-69-4)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2 및 3: 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H- 피리딘-2-온
실시예 1의 단계 4 및 5와 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 요오도메탄으로 알킬화하여 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하고, 이것을 추가로 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 고체. MS(m/e)=394.1[M+H+].
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복정이 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure pct00019
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 후, 혼합물을 물내 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 타정하여, 120 또는 350mg의 핵심부를 각각 수득하였다. 이들 핵심부를 전술한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐이 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure pct00020
화합물을 채질하고 혼합한 후, 사이즈 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00021
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
Figure pct00022
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적당한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분-함유 샤셋은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00023
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물내 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미제와 혼합한 후, 샤셋에 채웠다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    A는 C-R1b 또는 N이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 서로 독립적으로,
    수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알케닐아미노, C1-7-알킬설포닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐설포닐옥시;
    헤테로아릴 고리가 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된 헤테로아릴-C1-7-알콕시; 및
    페닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택되거나,
    R1c와 R1d 또는 R1d와 R1e는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고;
    R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트리아졸릴-C1 -7-알킬, 및 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 할로겐기로 치환된 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나;
    R2와 R3은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R4는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로아릴 고리는 비치환되거나,
    할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나, R6과 R7이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시;
    비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐;
    피리딜;
    피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된 헤테로사이클릴;
    페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A는 C-R1b인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 서로 독립적으로,
    수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시-카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알케닐아미노, C1-7-알킬설포닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐설포닐옥시;
    헤테로아릴 고리가 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된 헤테로아릴-C1-7-알콕시; 및
    페닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e 중 3개 이하가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가
    수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐, 다이-C2-7-알케닐아미노;
    헤테로아릴 고리가 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 C1-7-알킬로 치환된 헤테로아릴-C1-7-알콕시; 및
    페닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 할로겐이고, R1c가 할로겐, C1-7-알콕시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로 아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나,
    할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시;
    비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐;
    피리딜;
    피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된 헤테로사이클릴;
    페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜이고,
    상기 피리딜 고리가 비치환되거나,
    할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시;
    비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐;
    피리딜;
    피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된 헤테로사이클릴;
    페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가, 할로겐, C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알콕시 및 카복실-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나,
    할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시;
    비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1 -7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기의 치환기로 치환된 페닐;
    피리딜;
    피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된 헤테로사이클릴;
    페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 퀴놀리닐이고,
    상기 퀴놀리닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 벤조티아졸릴이고,
    상기 벤조티아졸릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티아졸릴로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나,
    할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬 중에서 선택되거나 R6과 R7이 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 티오모폴린 중에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R6R7N-카보닐-C1-7-알콕시;
    비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐;
    피리딜;
    피롤리딘 및 피페리딘으로 구성된 군 중에서 선택되고 비치환되거나 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환된 헤테로사이클릴;
    페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개로 치환된, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 서로 독립적으로
    수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 하이드록시, C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, 및
    페닐 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시
    로 구성된 군 중에서 선택되고;
    R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 및 트리아졸릴-C1-7-알킬로 구성된 군 중에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R4는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로아릴 고리이고,
    상기 헤테로아릴 고리가 비치환되거나, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, 페닐, 피리딜, 피롤리디닐, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는 수소 또는 메틸이다.
  20. 제 1 항에 있어서,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-페닐-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-펜탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-프로폭시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올,
    3-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,5-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-페닐-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-2-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헵탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-헥산-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-펜탄-2-올,
    4-사이클로프로필-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(2,3-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(3-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-3-일-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-헥산-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-헥산-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라진-2-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-페닐)-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-o-톨릴-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리다진-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(2-페녹시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    (2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    (2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
    2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부탄-2-올,
    4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-메톡시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-6-일-부탄-2-올,
    2-(2-벤질옥시-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
    2-벤조티아졸-6-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-티아졸-2-일-부탄-2-올,
    7-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스터,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리미딘-5-일-부탄-2-올,
    2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴녹살린-2-일-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    (2S,3S)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
    (2R,3R)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-6-일-부탄-2-올,
    3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀,
    3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀,
    3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산,
    4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산,
    3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    {3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터,
    {3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페녹시}-아세트산,
    2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트아마이드,
    3-{2-클로로-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    {3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-아세트산 3급-부틸 에스터,
    아세트산 2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸 에스터,
    (2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페녹시}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터,
    3-[2-클로로-4-(2,2-다이플루오로-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-([1,2,4]옥사다이아졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[4-(2-아미노-에톡시)-2-클로로-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-[2-클로로-4-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일메톡시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-3-나프탈렌-1-일-부탄-2-올,
    2-(6-클로로-피라진-2-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
    2-신놀린-4-일-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-펜에틸-1H-피라졸-4-일)-부탄-2-올,
    2-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카보니트릴,
    3-(2-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-페놀,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(3-아이소프로필-3H-벤조트리아졸-5-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-신놀린-4-일-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-클로로-4-(2-신놀린-4-일-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필)-페놀,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-부탄-2-올,
    3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-페놀,
    2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-{2-클로로-4-[3-((1H)-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    {3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-아세트산,
    3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-프로피온산,
    3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산 메틸 에스터,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-하이드록시-4-(6-메틸-피라진-2-일)-펜탄산,
    4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
    {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터,
    {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-아세트산,
    2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세트아마이드,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올,
    {4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-아세토니트릴,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-4-일]-부탄-2-올,
    2-{4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일옥시}-1-모폴린-4-일-에타논,
    4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산 에틸 에스터,
    4-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-(6-메틸-피라진-2-일)-부틸]-벤조산,
    4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-메틸-피라진-2-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스터,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페녹시}-2-메틸-프로피온아마이드,
    3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터,
    4-[2-(2-클로로-4-메톡시카보닐-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터,
    3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산,
    4-[2-(4-카복시-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
    3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
    3-{4-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-요오도-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
    5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조니트릴,
    3-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
    4'-[2-(2-클로로-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터,
    4'-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
    2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산 에틸 에스터,
    5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
    5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-5-{4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-일}-벤조산,
    4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산 에틸 에스터,
    4'-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
    4'-[2-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-카복실산,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-3-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
    3-(3,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    1,1,1-트라이플루오로-3-나프탈렌-2-일-2-피리딘-4-일-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-메탄설폰아마이드,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-벤즈아마이드,
    3-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올,
    5-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
    4-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-피리딘-2-카복실산,
    3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올,
    1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-1-퀴놀린-3-일-에탄올,
    1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로필]-2,2,2-트라이플루오로-에탄올,
    2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-부탄-2-올,
    3-(4-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올,
    3-(2,6-다이클로로-피리딘-3-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
    3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀,
    3-[2-클로로-4-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올,
    벤젠설폰산 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페닐 에스터,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올,
    3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀,
    3-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-퀴놀린-6-카보니트릴,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(1-페닐-1H-인다졸-5-일)-부탄-2-올,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
    3-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(2-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
    2-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
    3-(2,4-다이클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-일]-부탄-2-올,
    4-{5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-인다졸-1-일}-페놀,
    3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
    5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-3-플루오로-벤조니트릴,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-페녹시}-벤조니트릴,
    5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-페녹시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올,
    5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    및 그의 약학적으로 허용가능한 염
    으로 구성된 군 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 II의 화합물을 트라이플루오로메틸트라이메틸실레인 및 적당한 플루오라이드로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계,
    필요한 경우, 화학식 Ia의 화합물을 NaH와 같은 염기의 존재하에서 메틸요오다이드로 알킬화하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00026

    (상기 식에서, A, n, R1a 내지 R1e, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)
    [화학식 Ia]
    Figure pct00027

    (상기 식에서, R5는 수소이다)
    [화학식 Ib]
    Figure pct00028

    (상기 식에서, R5는 메틸이다).
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항에 따른 방법에 의해 제조되는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 당뇨병 치료제와 함께 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  29. 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 활성량을 이러한 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 및 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 용도.
  32. 실질적으로 본원에서 전술한 바와 같은 신규한 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물의 용도.
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