KR20100049435A - 아데포비어 디피복실(ａｄ)의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 ａｄ의 제조방법 - Google Patents

아데포비어 디피복실(ａｄ)의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 ａｄ의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아데포비어 디피복실(Adefovire dipivoxil)의 제조방법에 관한 것으로 본 발명에 따라 아데포비어 디피복실의 신규한 중간체와 이의 제조방법 및 이를 이용한 아데포비어 디피복실의 간편하고 효율적인 대량생산이 가능한 제조방법을 제공한다.
아데포비어 디피복실, 제조방법

Description

아데포비어 디피복실(ＡＤ)의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 ＡＤ의 제조방법{The new intermidiate of Adefovire dipivoxil(AD), the preparation thereof and the preparation of AD using the same}
본 발명은 아데포비어 디피복실(Adefovire dipivoxil, AD)의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 AD의 제조방법에 관한 것이다.
항 바이러스 약물인 아데포비어 디피복실(이하,“AD”)은 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(“PMEA”)의 비스-피발로일옥시메틸에스테르이며 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, HIV 및 B형 간영(HBV)에 대해 뛰어난 생체내 항 바이러스 활성을 나타낸다. AD 및 PMEA의 항바이러스 활성에 대해서는 Barditch-Crovo P 등의 J.Infect.Dis.,176(2):406, 1997; Starrett 등의 J.Med.,37:1857-1864(1994) ; Rosenberg 등의 Collect. Czech. Chem. C ommun.(1998) 53, 2755-2777 ; Holy 등의 Collect Czech. Chem. Commun. (1989)53,2801-2809; Benzaria 등의 Nucleosides and Neucleotides(1995), 14(3-5), 563-565; 미국특허 제 4724233, 5808716, 유럽특허 제 481214 ; 등을 참조 할 수 있다.
AD 및 PMEA에 대한 상업적인 제법은 Gilead 사의 특허(US 5663159) 및 US 6451340에 개시되어 있다.
특허 US 5663159에서 기술된 제법은 다음 반응식1에서 보는 바와 같이, 아데닌(화합물A)을 포스포네이트 중간체(화합물B)와 반응시켜 화합물C를 거쳐 최종 AD를 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112008076268113-PAT00001
아데포비어 디피복실(AD)
상기 반응식1에서, 제1단계 반응는 화합물 A와 화합물 B를 디메틸포름아마이드 용매에서 세슘카보네이트 존재하에 120℃로 가열시켜 화합물C를 수득하는 것이고, 제2단계 반응는 화합물C와 클로로메틸피발레이트를 반응시킨후 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 AD를 제조하는 것이다. 그러나, 반응식1에 따른 AD 제조 방법에서, 제1단계 반응은 부반응이 많이 일어나고 부생성물의 제거가 용이하지 않아 수율이 40% 이하로 낮고 고가의 염기를 사용해야하며, 제2단계 반응은 고가의 비용과 공정이 복잡한 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여야하고, 수율도 32%로 매우 낮은 문제점이 있다.
특허 US 6451349에서 기술된 제법은 하기 반응식2와 같이, 아데닌(화합물A)과 에틸렌 카보네이트(화합물B)를 디메틸포름아마이드 용매하에 반응시켜 화합물C를 얻고, 화합물C와 화합물D인 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스페이트를 디메틸포름아마이드 용매에서 소디움부톡사이드 존재하에 반응시켜 화합물E를 거쳐 최종 AD를 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112008076268113-PAT00002
AD
그러나, 상기 반응은 2단계를 거쳐 화합물E(PMEA 디에틸에스테르)를 합성해야하므로, 공정이 보다 복잡해지는 문제점이 있다. 또한 상기 반응식2의 제조방법에서, 화합물 E를 제조하는 제2단계 반응은 반응온도를 130℃ 에서 -10℃까지 몇 단계에 걸쳐 조절해야하며, 소듐 t-부톡사이드를 천천히 적가 해야 함으로써 반응시간이 길어짐과 동시에 부반응이 많이 일어나는 문제점이 있다. 또한, 용매를 제거하는 과정에서 생성되는 고형물인 디클로로메탄을 계속해서 첨가하면서 DMF를 제거해야하며, 세척시 층분리가 잘 안되어 많은 시간이 소요되고, 정제과정에서 온도를 80 ~ 0℃로 조절해 가면서 결정화해야하는 등 산업적으로 생산하기에는 많은 문제점이 있다.
따라서 현재까지 보고된 방법은 상업적으로 수용 가능한 규모로 생산하기가 비교적 용이하지 않으므로 AD를 상업적인 규모로 생산할 수 있도록 보다 간편하고 저렴한 공정을 개발할 필요가 있다.
이에 본 연구자들은 보다 간편하고 산업적으로 생산하기에 유용하게 AD를 생산하는 방법을 개발하였다.
본 발명은 아데포비어 디피복실(Adefovire dipivoxil)의 신규한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용하여 간편하고 효율적으로 대량생산이 가능한 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 AD의 신규한 중간체인 하기 화학식 2의 포스포네이트 유도체를 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112008076268113-PAT00003
상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 포스포네이트 화합물과 아데닌을 염기 및 상전이 촉매 존재하에 반응시켜 하기 화학식 3의 디에틸 (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스포네이트를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112008076268113-PAT00004
상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
[화학식 3]
Figure 112008076268113-PAT00005
본 발명의 화학식3 화합물의 제조방법에서, 염기는 금속 수화물, 금속 산화물, 금속 탄산염 중에서 선택된 1종 이상인 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘t-부톡사이드, 소듐메톡사이드 중에서 선택된 1종 이상 포함된다.
본 발명의 화학식3 화합물의 제조방법에서, 상전이 촉매제로는 서로 같거나 다른 탄소수 1~6의 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이 네 개 이상 치환되고 할로겐으로 염화된 테트라알킬(아릴)암모늄할라이드 화합물로, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸 클 로라이드, 벤질벤트리에틸 브로마이드 중에서 선택된 1종 이상이 포함된다.
본 발명의 화학식3 화합물의 제조방법에서, 반응용매는 비수소성 용매가 바람직하며, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등이 포함된다. 반응 온도는 30 ~ 150℃ 범위가 바람직하며, 70~120℃가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 (a) 2-할로에탄올을 염기, 포름알데히드, 염산과 반응시켜 1-할로-2-(클로로메톡시)에탄을 제조하는 단계; 및
(b) (a)단계의 생성물과 트리에틸포스파이트를 염기 존재하여 반응시켜 화학식2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112008076268113-PAT00006
상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (a)단계의 2-할로에탄올에서 ‘할로’는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 의미하며, 2-할로 에탄올은 공지된 방법으로 직접 제조하거나, 시중에서 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (a)단계의 포름알데히드는 2-할로에탄올의 당량을 기준으로 1~3당량 범위가 바람직하며, 1.5~3당량 범위가 보다 바람직하다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (a)단계의 염산(HCl)은 용매에 HCl(g)이 포화된 것을 사용할 수 있으며, 여기서 용매는 알코올성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥세인, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등이 포함되며, 이 중 메탄올, 이소프로판올, 부탄올이 바람직하다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (a)단계의 반응온도는 0 ~ 70℃범위가 바람직하며, 10~30 ℃가 보다 바람직하다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (a)단계 및 (b) 단계의 염기는 금속 수화물, 금속 산화물, 금속 탄산염 중에서 선택된 1종 이상인 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘t-부톡사이드, 소듐메톡사이드 중에서 선택된 1종 이상 포함된다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (b) 단계의 트리에틸포스파이트는 2-할로에탄올의 당량을 기준으로 1 ~ 5당량이 바람직하며, 1.5~3당량이 보다 바 람직하다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (b) 단계의 반응용매는 화학식 2를 녹일 수 있는 비수소성 용매로서 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 1,2 디틀로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 포함된다.
본 발명의 화학식2의 화합물 제조방법에서, (b) 단계의 반응온도는 0~150℃가 바람직하며, 70~100 ℃가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 2의 화합물과 할로트리알킬(C1 내지 C6)실란과 반응시켜 PMEA{2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스폰산}을 제조하는 단계; 및 (b) (a)단계의 PMEA와 아민염기와 클로로메틸피발레이트와 반응시켜 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실(AD)을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112008076268113-PAT00007
상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
[화학식 1]
Figure 112008076268113-PAT00008
본 발명의 AD 제조방법에서, (a)단계의 할로트리알킬(C1 내지 C6)실란은 3개의 C1 내지6의 알킬기로 치환된 할로 실란으로, 여기서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드를 의미하고, 이에는 브로모트리메틸실란, 클로로트리메틸실란 등이 포함된다.
본 발명의 AD 제조방법에서, (b)단계 아민염기는 서로 같거나 다른 탄소수 1~6의 저급 알킬기 세 개 이상 치환된 트리알킬아민으로, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리프로필 아민, 트리노르말부틸아민 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 AD 제조방법에서, (b)단계의 반응 용매는 극성이 큰 물질을 녹일 수 있는 용매를 사용하는 바, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 디메틸아세타마이드 등이 포함 된다. 이때 사용되는 반응용매의 양은 PMEA의 부피에 대해 1~10 배 범위가 바람직하며, 1-5배가 보다 바람직하다.
본 발명의 AD 제조방법에서, (b)단계의 반응온도는 0~80℃ 범위가 바람직하 며, 20~50℃ 가 보다 바람직하다.
본 발명의 상세한 설명이나 특허 청구범위에서의 ‘저급알킬기’는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 치환된 아릴은 저급알킬이 치환되어 있는 아릴을 의미하며,‘할로’는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명의 신규한 AD 중간체는 공지의 방법에 비하여 값싼 염기를 사용하고 보다 높은 수율로 합성되며, 이를 이용한 아데포비어 디피복실(AD)의 제조방법은 공지의 방법 보다 훨씬 경제적이고 산업적으로 유용하다.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI사, Acros사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR은 Varian Inova 500MHz FT-NMR(제조사 Varian)을 사용하여 측정한 값이다.
<실시예 1> 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄의 합성
클로로에탄올(3kg), K2CO3(2kg), 포름알데히드(1.56kg)와 이소프로필알콜(IPA, 8L)을 반응기에 투입, 혼합하고 80 ℃에서 환류시켜 혼합물을 용해시킨 후, 온도를 서서히 실온으로 낮추고 이소프로필알콜에 포화된 염산(2L)을 적가하였다. 이후, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압하여 용매를 제거한 뒤 물(2L)을 넣고 에틸아세테이트(3L)로 3회 추출하여 노란색의 오일 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄 3.8kg을 얻었다. (수율 80%)
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ3.65(m, 2H), 3.85(m, 2H), 5.55(d, 2H)
<실시예 2> 디에틸 (2-클로로에톡시)메틸포스포네이트의 합성
실시예 1에서 제조한 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄(3.5 kg), K2CO3(2kg), 톨루엔(8L)을 반응기에 투입하고, 95℃에서 가열하여 혼합물을 녹인 다음, 트리에틸포스파이트(5.4kg)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 110℃까지 가열한 후 그 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고 DMF(dimethylformamide, 2L)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 감압하에 DMF를 제거하였다. 농축 잔사를 클로로포름(8L)에 녹이고 물(5L)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조 후 감압 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에틸아세테이트로 재결정하여 미색결정형의 디에틸 (2-클로로에톡시)메틸포스포네이트 5.3kg을 얻었다.(수율 85%)
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ1.25(t, 3H), 3.62(t, 2H), 3.80(d, 2H), 3.90(t, 2H), 4.05(M, 2H)
<실시예 3> 디에틸 (2-(6-아미노-9 H -푸린-9-일)에톡시)메틸포스포네이트의 합성(디에틸 PMEA)
아데닌(1.5 kg), K2CO3(2kg), 테트라부틸암모늄 브로마이드(20g)와 DMF(8L)를 반응기에 투입하고 95℃로 가열하여 혼합물을 용해시킨 후에, 디에틸 (2-클로로에톡시)메틸포스포네이트(2.4 kg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물의 온도를 110℃까지 가열시킨후 이 온도에서 20 시간동안 가열 교반한후, 실온으로 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고 DMF(2L)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 감압하에 DMF를 제거하였다. 농축 잔사를 클로로포름(8L)에 녹이고 물(5L)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조 후 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 에틸아세테이트로 재결정하여 미색결정형의 디에틸(2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스포네이트(1.61kg)를 얻었다. (수율 51%)
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ1.23(t, 3H), 3.79(d, 2H), 3.95(t, 2H), 4.05(m, 2H), 4.41(t, 2H), 5.85(bs, 2H), 7.96(s, 1H), 8.38(s, 1H)
<실시예 4> (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스폰산 (PMEA)의 합성
실시예 3에서 제조한 디에틸 (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스포네이트(1.1kg)를 클로로포름(1.5 L)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후에, 그 온도에서 브로모트리메틸실란(1.6 L)를 천천히 적가하였다. 적가가 완료된 후 실온으로 온도를 올린후, 이 온도에서 48시간 동안 교반하고 감압 농축하였다. 얻어진 농축잔사를 물(2L)에 녹이고 70 ~80℃에서 1시간 동안 가열 교반하여 결정이 생기게 하였다. 얻어진 결정을 물(1L)과 에틸아세테이트(2L)로 세척한 후, 건조시켜 흰색결정의 (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스폰산(0.71kg)를 수득하였다. (수율 90%)
1H NMR(500 MHz, D2O) : δ3.60(d, 2H), 3.95(t, 2H), 4.50(t, 2H), 8.39(2S, 2H)
<실시예 5> 아데포비어 디피복디실(AD)의 합성
실시예4에서 수득한 (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스폰산(500 g), 트리에틸아민(1.2L), 클로로메틸피발레이트(1.2 L) 와 DMF(2 L)를 혼합한후 반응 온도를 45℃로 가열시킨 후, 그 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 온도를 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(6 L)를 가한 다음 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트(1 L)로 세척한 후 얻어진 유기층을 얼음물(2L x 3)로 세 척하고 마그네슘설페이트로 건조시킨후 감압 농축시켰다. 농축으로 얻어진 고체를 메틸렌클로라이드(1L)와 에틸아세테이트(3L) 혼합 용매하에서 재결정시켜 흰색고체의 아데포비어 디피복실(380 g)을 얻었다. (수율 49.6%)
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ1.21(s, 18H), 3.85(d, 2H), 3.95(t, 2H), 4.40(t, 2H), 5.65(m, 4H), 5.89(bs, 2H), 7.92(s, 1H), 8.35(s, 1H)

Claims (12)

  1. 하기 화학식 2의 포스포네이트 유도체:
    [화학식 2]
    Figure 112008076268113-PAT00009
    상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
  2. 하기 화학식 2의 포스포네이트 화합물과 아데닌을 염기 및 상전이 촉매 존재하에 반응시켜 하기 화학식 3의 디에틸 (2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스포네이트를 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112008076268113-PAT00010
    상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
    [화학식 3]
    Figure 112008076268113-PAT00011
  3. 제2항에 있어서, 염기가 포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘t-부톡사이드 및 소듐메톡사이드 중에서 선택된 1종 이상인 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상전이 촉매가 같거나 다른 탄소수 1~6의 저급 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이 네 개 이상 치환되고 할로겐으로 염화된 테트라알킬(아릴)암모늄할라이드 화합물인 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸클로라이드 및 벤질벤트리에틸브로마이드 중에서 선택된 1종 이상인 제조방법.
  6. (a) 2-할로에탄올을 염기, 포름알데히드, 염산과 반응시켜 1-할로-2-(클로로메톡시)에탄을 제조하는 단계; 및
    (b) (a)단계의 생성물과 트리에틸포스파이트를 염기 존재하여 반응시켜 화학식2의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112008076268113-PAT00012
    상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
  7. 제6항에 있어서, (a)단계 염산은 알코올 용매에 포화 용해된 HCl(g)인 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, (a)단계 염기 또는 (b)단계의 염기가 포타슘카보네이트, 소듐카르보네이트, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐메톡사이드 중에 선택된 1종 이상인 제조방법.
  9. (a) 하기 화학식 2의 화합물과 할로트리알킬(C1 내지 C6)실란과 반응시켜 PMEA{2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)에톡시)메틸포스폰산}을 제조하는 단계; 및 (b) (a)단계의 PMEA와 아민염기와 클로로메틸피발레이트와 반응시켜 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실(AD)을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112008076268113-PAT00013
    상기 화학식에서 X는 할로겐(F, Cl, Br, I) 라디칼이다.
    [화학식 1]
    Figure 112008076268113-PAT00014
  10. 제9항에 있어서, (a)단계 할로트리알킬(C1 내지 C6)실란이 브로모트리메틸실란 또는 클로로트리메틸실란인 AD제조방법.
  11. 제9항에 있어서, (b)단계 아민염기가 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리노르말부틸알콜 중에서 선택된 1종 이상인 AD제조방법.
  12. 제9항에 있어서, (a)단계의 출발물질인 하기 화학식 2의 화합물이 제6항의 제조방법에 의해 제조된 것인 AD제조방법.
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