KR20100045528A - 6-머캅토퓨린의 서방형 제제 - Google Patents

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모세 플래쉬너-바라크
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Abstract

본 발명은 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 제제가 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생되지 않도록 6-머캅토퓨린의 방출이 지연되는 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 제제를 제공하고자 한다. 임의로, 제제는 또한 위를 통과한 후 소정 시간 이후 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생되지 않도록 추가의 지연을 제공하는 장용 피복 이외에 지연 피복을 포함한다. 이러한 소정의 시간은 위를 통과한 후 1 시간 이상인 것이 바람직하다. 장용 피복 및 임의의 지연 피복에 의하여 부여되는 지연후, 제제는 종래의 제제보다 우수한 생체이용율 및 더 빠른 용해율을 나타낸다.

Description

6-머캅토퓨린의 서방형 제제{DELAYED RELEASE FORMULATIONS OF 6-MERCAPTOPURINE}
관련 출원의 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2004년 4월 1일자로 출원된 미국 가출원 제60/558,447호를 우선권주장으로 한다.
발명의 분야
본 발명은 6-머캅토퓨린의 개선된 제제를 포함하는 약학적 조성물이 위를 통과하여 6-머캅토퓨린이 장으로 방출된 후, 6-머캅토퓨린을 방출하도록 하는 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 나타내는 6-머캅토퓨린의 개선된 제제를 포함하는 약학적 조성물뿐 아니라, 6-머캅토퓨린의 개선된 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 서방형 방출후, 조성물은 수성 조건하에서 종래의 제제보다 더 빠른 6-머캅토퓨린의 방출을 나타내며, 또한 종래의 제제보다 더 이로운 생체이용율 프로파일을 나타낼 수 있다.
6-머캅토퓨린 (6-MP)은 천연의 퓨린 염기의 합성 유사물질이다. 이는 체내로 흡수된 후, 특히 활성 S 단계에서 핵산 생합성을 방해하는 뉴클레오티드로 변형된다. 그래서, 이는 암 세포의 성장을 지연시키는데 사용된다. 6-MP는 성인 및 어린이 모두에게서의 급성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 단일치료로서 또는 병행 치료의 일부로서 나타난다. 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, p1615-1618]. 또한, 6-MP는 면역억제성을 나타낸다. 면역억제제를 사용한 치료가 유용한 질병에 대하여 공식적으로 발표되지는 않았으나, 6-MP는 특히 크론병 및 대장염에 대한 다수의 증상에 널리 사용되어 왔었다.
6-MP는 경구 투여되며, 부분 및 가변 흡수 및 생체이용율을 갖는다. 경구 투여량의 대략 50%가 흡수된다. 6-MP는 특히 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제에 의한 대사에 추가로 관여하게 된다.
6-MP의 치료 잠재성을 개선시키고자 하는 요구는 오랫 동안 알려져 왔었다. 무엇보다도, 미국 특허 제4,443,435호 및 제5,120,740호에는 이러한 유효 약물의 사용을 개선시키는 방법으로서 6-MP에 대한 전구약물의 제조가 개시되어 있다. 이러한 유형의 연구는 미국 특허 출원 공개 공보 제20040013728호, 제20030232760호 및 제20020013287호에서 알 수 있는 바와 같이 지속되어 왔었다. 미국 특허 제6,680,302호, 제6,576,438호 및 제6,355,623호에는 6-MP 및/또는 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제 활성의 대사물을 모니터하고, 이러한 결과에 기초하여 투여량을 설정하여 백혈병에서 및 크론병 또는 대장염과 같은 장 질환에서의 6-MP 처치의 치료 결과를 개선시키는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제6,692,771호 및 제6,680,068호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제20030077306호 및 제20020160049호에는 체내로의 6-MP의 통과를 도울 수 있는 에멀젼 제제가 개시되어 있으며, 미국 특허 제6,602,521호 및 제6,372,254호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제20030133976호 및 제20020164371호에는 6-MP의 치료를 개선시킬 수 있는 약물 전달계가 개시되어 있다. 후자의 특허에서는 6-MP를 사용한 개선된 생체이용율 또는 치료 결과를 예시하는 데이타가 제시되어 있지 않다. 생체이용율을 개선시키는 6-MP의 개선된 전달을 위한 제제에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
표준 6-MP 정제 [문헌: Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003, page 1615-1618에 기재되어 있음]는 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용한 USP 타입 II 용해 유닛을 사용하는 산성 용해 조건하에서 약 1 시간 후 완전 용해에 도달된다. 50% 용해 속도는 10 내지 15 분에서 달성되었다. 이러한 용해 속도는 원하는 만큼 빠르지는 않다. 용해율이 불량한 분말의 용해 속도를 개선시키는 방법의 일례로는 이들을 미소화시키는 것이다. 6-MP의 경우, 미소화는 표준 제제에 비하여 제제화된 정제의 용해율을 거의 개선시키지 못한다. 이러한 개선된 용해율의 부재로 인하여 이러한 정제는 표준 제제에 비하여 개선된 생체이용율을 나타내지 않을 것 같다. 제제에 대한 추가의 개선이 필요함이 명백하다.
발명의 개요
본 발명은 6-머캅토퓨린을 투여 제형으로 제제화하고, EUDRAGIT(등록상표) L과 같은 장용 피복을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물에 관한 것이다. 장용 피복은 위에서 6-머캅토퓨린의 방출을 실질적으로 방지한다. 약학적 조성물은 약학적 조성물이 위를 통과한 후 소정 시간 동안 6-머캅토퓨린의 방출을 지연시키는 지연 피복을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 장용 피복 및 지연 피복은 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상 동안 투여 제형으로부터의 약물 방출을 지연시킨다.
한 구체예에서, 투여 제형은 정제이고, 장용 피복은 정제를 피복시킨다. 또다른 구체예에서, 투여 제형은 캡슐중의 분말, 과립 또는 펠릿이고, 장용 피복은 캡슐의 외부를 피복한다. 또다른 구체예에서, 투여 제형은 캡슐중의 펠릿이며, 여기서 펠릿은 장용 피복으로 각각 피복된다.
본 발명의 또다른 구체예는 지연후 약물을 돌발 방출하는 서방형 투여 제형으로 6-머캅토퓨린을 제제화한 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물은 투여 제형으로 제제화되고, 장용 피복으로 피복하고, 임의로 지연 피복으로 피복하며, 이는 본 명세서에서 개시된 6-머캅토퓨린의 임의의 약학적 조성물(즉, 유동상 또는 기타의 장치에서 용매 또는 염기성 에탄올성 물로부터의 임의의 분무 과립화된 제형, 이는 표준 제제에 비하여 개선된 방출율 또는 개선된 생체이용율을 산출하는 것으로 설명됨)이다. 대안으로, 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 제제는 장용 피복 및 임의로 지연 피복이 제공된 표준 제제가 될 수 있다.
본 발명의 장용 피복된 조성물은 용해조중에서 테스트할 경우 피복 이전에 개선된 6-머캅토퓨린의 방출 속도를 제공하는 6-머캅토퓨린의 조성물을 포함한다. 6-머캅토퓨린 및 약학적 담체의 용액을 과립화시키고, 이로부터 정제를 제형화하여 6-머캅토퓨린의 용해율이 개선된 조성물을 제공하는 것으로 밝혀졌었다. 6-머캅토퓨린의 용해율은 6-머캅토퓨린의 생체이용율에서의 개선을 산출하는 것으로 밝혀졌었다. 이러한 조성물은 개선된 용해율 및 개선된 생체이용율이 예를 들면 조성물을 경구 투여하고 그리고 위를 통과한 후와 같은 지연후 발생하도록 장용 피복과 조합될 수 있다. 그후, 장용 피복은 장에서 용해되어 개선된 방출 특성을 나타낸다. 이는 유용한 서방형 방출의 조합을 산출하여 종래의 제제에 의하여서는 이룰 수 없는 개선된 전달 역학을 제공하게 된다. 바람직한 구체예에서, 조성물이 위에서 배출되어 장으로 이동된 후 소정 기간 동안 6-머캅토퓨린의 방출이 지연되도록 장용 피복 아래에 지연 피복이 조성물에 제공된다. 특정의 구체예에서, 소정의 시간은 1 시간, 2 시간 또는 3 시간이 될 수 있다. 적절한 지연 피복을 선택함으로써 6-머캅토퓨린의 방출에서의 지연은 소정의 시간으로 설정될 수 있다.
하기의 장용 피복된 약학적 조성물 및 제제의 설명뿐 아니라 장용 피복된 약학적 조성물 및 제제의 제조 방법의 설명에서, 장용 피복된 약학적 조성물 및 제제에는 필요할 경우 장용 피복 아래에 지연 피복이 제공될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
한 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우, 6-머캅토퓨린을 포함하는 50 ㎎의 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우, 7 분 이내에 6-머캅토퓨린의 용해율이 50% 이상이 되는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우, 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해는 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우, 표준 제제에 비하여 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이 약 30% 이상으로 감소되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 피복하지 않은 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및, 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 피복 이전에 테스트할 경우, 조성물은 표준 제제에 비하여 수성 산중에서의 개선된 용해도를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 및 구연산칼륨을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 분무 과립화를 유동상에서 실시한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린 용액을 위한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린 용액을 위한 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 및 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린의 용액을 위한 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 6-머캅토퓨린의 용액을 위한 용매는 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨을 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체 분말에 분무 과립화시킨 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 여기서 약학적 담체 분말상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 약학적 담체 분말을 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된 산을 포함하는 용액으로 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말은 구연산 용액으로 예비 분무한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 4% 내지 약 30%의 구연산칼륨을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 허용 가능한 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적 담체 분말을 구연산 용액으로 예비 분무한, 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨으로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하며, 약학적 담체는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는, 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 담체상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 유동상 과립기를 사용하여 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 0.1 N HCl중에서 7 분 이내에 50% 이상으로 용해되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여, 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것인 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린을 7 분 이내에 50% 이상 정도로 0.1 N HCl에 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체를 분무 피복한 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 이상 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립한 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 또는, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 50% 이상의 정도로 0.1 N HCl에 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매에 6-머캅토퓨린을 용해시키는 것을 포함하는, 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 이상의 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하도록 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해시키는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 이상의 정도로 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과하는 정도로 용해되도록 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 락토스 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 6-머캅토퓨린의 용액을 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 약학적 담체에 분무 과립한 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적으로 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여, 약학적 담체에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과의 정도로 용해시키도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린 제제의 50% 용해에 도달하는 시간이, 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 30% 이상으로 감소되도록 하는 개선된 용해도 물성을 갖는 6-머캅토퓨린의 제제를 생성하기 위하여 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 제제를 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우, 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 용매는 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 또는, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 거의 이루어진다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 용매에 용해시킨 6-머캅토퓨린 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올/수산화칼륨 또는 에탄올/물/수산화칼륨에 용해된 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 개선된 생체이용율을 갖는 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율은 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 락토스를 포함하는 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 담체상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 기타의 약학적 허용 가능한 염기의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무한 약학적 담체에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되도록 하는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 유동상 과립기를 사용하여 분무 과립화시킨 후, 약학적 조성물을 장용 피복하여 6-머캅토퓨린의 서방형 방출을 제공하는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 때 생체 이용율이 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선되는 개선된 생체이용율을 갖는 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 서방형 제제중의 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 앓고 있는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법의 한 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 방출은 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상 지연된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우, 조성물은 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우 6-머캅토퓨린이 7 분 이내에 0.1 N HCl에 50% 초과하는 정도로 용해되도록 하는 또는, 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 정제의 용해를 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 때 표준 제제에 비하여 약 30% 이상으로 감소되는, 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 포유 동물에게 투여시 표준 제제에 비하여 생체이용율이 약 15% 이상으로 개선되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복 이전에 테스트할 경우 표준 제제에 비하여 수성 산에서 개선된 용해도를 나타내는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린의 생체이용율이 피복하지 않은 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선된 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 피복하지 않은 약학적 조성물을 포유 동물에게 투여할 경우 생체이용율이 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선되는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 투여된 투여량이 약 15% 이상으로 감소되고, 표준 제제와 동일한 생체이용율을 달성하는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 백혈병 또는 기타의 암을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 투여되는 투여량이 약 15% 이상으로 감소되고, 표준 제제와 동일한 생체이용율을 달성하는 6-머캅토퓨린을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물을 크론병, 관절염 또는 대장염을 치료하기 위한 6-머캅토퓨린을 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 6-머캅토퓨린의 서방형 제제를 사용하여 크론병, 관절염 또는 대장염을 가진 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 방출은 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상 동안 지연된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 방출은 투여 제형이 위에서 방출된 후 1 시간 이상 동안 지연되고, 그후, 방출이 짧은 시간 동안에 이루어진다(돌발 방출).
도면의 설명
도 1은 0.1 N HCl중의 피복되지 않은 6-머캅토퓨린 조성물 (6-MP-IB) 대 PURINETHOL(등록상표)의 용해율을 도시한다. (실시예 1 참조).
도 2는 0.1 N HCl중의 피복되지 않은 6-머캅토퓨린 조성물 (6-MP-IB 회분) 대 PURINETHOL(등록상표)의 용해율을 도시한다. (실시예 2 참조).
도 3은 피복되지 않은 약학적 조성물 (6-MP-IB 회분) 대 표준 제제 [PURINETHOL(등록상표)]에 대한 6-머캅토퓨린의 평균 약물동태학적 프로파일을 도시한다. (실시예 4 참조).
도 4는 실시예 3에서와 같이 제조한 피복되지 않은 6-머캅토퓨린 정제의 용해율을 도시한다. -▲-=PURINETHOL(등록상표); -◆-=미정질 셀룰로스를 사용하여 생성한 정제; -■-=락토스를 사용하여 생성한 정제; -x-=락토스 정제, 70% 에탄올, 30% 물, n=3 (정제 3 개의 평균).
도 5는 120 ㎎ (-◆-) 또는 180 ㎎ (-■-)의 피복에 의하여 제공되는 용해율에서의 시간 지연을 도시한다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명은 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 나타내는 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 조성물에 관한 것이다. 서방형 방출은 장에서의 6-머캅토퓨린의 높은 국소 농도를 제공한다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 피복하지 않은 조성물이 용해조내에서 테스트할 경우, 개선된 용해도를 제공하며, 포유 동물에게 투여할 경우 개선된 생체이용율을 나타내는 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "표준 제제"는 문헌[Physician's Desk Reference, 57th edition, 2003, pages 1615-1618]에 개시되어 있으며 미국에서 상표명 PURINETHOL(등록상표)로 시판되는 제제이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 본 발명의 물질 또는 조성물의 용어 "개선된 용해도 물성" 또는 "개선된 용해도"는 표준 제제에 비하여 본 발명의 물질 또는 조성물의 용해의 개선된 속도 또는, 본 발명의 물질 또는 조성물의 용해의 개선된 정도를 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "개선된 생체이용율"은 동일한 조건하에서 표준 제제로부터의 체액중의 약물 농도와 비교하여 본 발명의 조성물에 의하여 제공되는 체액중 약물 농도의 증가를 의미한다. 약물 생체이용율은 사람 또는 동물에서의 약물동태학 시험으로 측정시 시간에 대한 혈액 또는 혈장중에서 발견되는 약물의 농도 곡선 아래의 전체 면적(AUC)에 비례하며, 통상적으로 이에 의하여 측정된다. AUC는 최종 측정된 시점에 대한 곡선 아래의 면적인 AUCt 또는, 무한 시간으로 외삽한 곡선 아래의 면적인 AUCI로서 평가될 수 있다. 생체이용율에서의 개선은 약물의 표준 제제를 투여하여 얻은 동일한 대상의 평균 AUC와 비교하여 개선된 제제를 투여할 경우의 시험에서의 대상의 평균 AUC에서의 증가율(%)로 측정된다. 대안으로, 기준 제제의 AUC (AUCr)에 대한 테스트 제제의 AUC (AUCf)는 대상 1 개를 기준으로 하여 계산한 후 평균값을 구할 수 있다. 100% 이상의 평균 비 (AUCf/AUCr)의 비율을 생체이용율에서의 개선으로 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "약간의 화학량론적 과량"은 몰% 기준으로 약 0.1% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 화학량론적 과량을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "예비 분무하다"라는 것은 산 분무된 약학적 담체를 6-머캅토퓨린의 용액과 접촉시키기 이전에 약학적 담체 분말을 산으로 분무하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 약학적 담체와 관련한 "분말"은 물질에 따라서 1 내지 800 미크론, 더욱 바람직하게는 2 내지 500 미크론, 가장 바람직하게는 2 내지 100 미크론 또는 50 내지 400 미크론인 입도를 갖는 약학적 담체의 입자를 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "6-MP"는 6-머캅토퓨린을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "조성물이 위를 통과하기 이전에는 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생하지 않는 것"은 조성물이 위를 통과하기 이전에 조성물중의 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 1% 이하의 6-머캅토퓨린을 방출하는 것을 의미한다. 환언하면, 조성물이 위를 통과한 후 조성물중의 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 6-머캅토퓨린을 방출한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "조성물이 위를 통과한 후 적어도 대략 소정의 시간까지 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생하지 않는다"라는 것은 조성물이 위를 통과한 후 소정의 시간 이전에 조성물중의 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 1% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것을 의미한다. 환언하면, 조성물중의 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 6-머캅토퓨린은 조성물이 위를 통과한 후 소정의 시간 이후에 방출된다.
장용 피복은 산중에서 불용성이며 산에 불투과성이지만, 중성의 pH에서 또는 약 중성의 pH에서 가용성 및/또는 투과성인 성질을 갖는 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립에 도포되는 피복이다. 이러한 피복의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트뿐 아니라, 메타크릴산 및 아크릴 또는 메타크릴 에스테르의 완전 중합된 공중합체이고, EUDRAGIT(등록상표) L 및 EUDRAGIT(등록상표) S로서 공지된 메타크릴산 공중합체 NF이다. 바람직한 구체예에서, EUDRAGIT(등록상표) L을 사용한다. 작용 피복은 유기 용매중의 용액으로서 또는 수 분산물로서 도포될 수 있으며, 에탄올 또는 이소프로판올이 유기 용매로서 바람직하다. 통상적으로, 장용 피복은 필름이 가소제를 포함하고 특정의 가요도를 유지하도록 하는 용액중의 가소제와 함께 적용된다. 통상의 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 트리에틸 시트레이트 등이 있다. 본 발명의 구체예에서, 가소제 함량은 중합체의 중량을 기준으로 하여 5% 내지 50%, 더욱 바람직하게는 10% 내지 30%가 될 수 있다. 제제는 임의로 탈크를 포함하여 정제가 가공중에 서로 점착되는 것을 방지한다. 가장 바람직한 구체예에서, 6-MP의 정제에 적용된 용액은 약 6% EUDRAGIT(등록상표) L, 약 0.6% 트리에틸 시트레이트, 약 3% 탈크, 약 5% 물 및 약 85.4% 이소프로판올을 포함한다.
한 구체예에서, 피복시키고자 하는 투여 제형은 정제의 형태가 된다. 정제를 피복할 경우, 20 내지 30 ㎎의 피복이 일반적으로 위에서의 약물 방출을 방지하며 소장에서의 개시시 약물 방출을 용이하게 하기에 충분하다. 본 발명의 한 구체예에서, 정제가 위에서 배출되고 소장 이하로 이동을 개시한 후 1 시간 이상 동안 약물의 방출을 지연시키고자 한다. 한 구체예에서, 투여 제형은 장용 피복하에 지연 피복으로 피복한다. 지연 피복이 소장으로의 도입이 개시되는 동안 장용 피복은 위에서의 약물 방출을 방지하면서 소정의 지연을 부여한다. 바람직한 구체예에서, 지연 피복은 장용 피복 그 자체의 또다른 층 또는 더 두꺼운 층이 된다. 바람직한 구체예에서, 정제에 피복된 장용 피복의 중량은 약 100 ㎎이다. 이러한 피복의 중량은 모의 위액중의 약물의 방출이 없으며, pH 6.8의 모의 소장 완충액중에서 테스트할 경우 75 내지 90 분의 약물 방출에 지연을 제공하게 된다. 모의 소장 완충액에서 시험시 약 120 ㎎으로 피복된 정제는 유사하게 약 120 분의 지연을 제공하며, 약 180 ㎎으로 피복된 정제는 180 분의 지연을 제공한다. 6-머캅토퓨린을 포함하는 임의의 투여 제형은 장용 피복으로 피복될 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 제형은 캡슐에 충전된 분말, 과립 또는 펠릿이고, 장용 피복은 캡슐의 외부를 피복한다. 당업자라면 소정의 지연을 달성하기 위하여 캡슐의 외부에 피복시키기 위한 피복량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 또다른 구체예에서, 투여 제형은 캡슐중의 펠릿이며, 펠릿 그 자체는 장용 피복으로 피복된다. 가장 바람직한 제형은 위에서 배출된 후 약물 방출을 2 시간 동안 지연시키는 10%의 가소제를 포함하는 약 120 ㎎의 장용 피복을 갖는 것으로 기재된 장용 피복된 정제이다.
본 발명의 한 구체예에서, 장용 피복된 6-머캅토퓨린의 약학적 조성물은 PDR에서 나타난 바와 같이 표준 6-머캅토퓨린 제제이다. 장용 피복을 포함하는 6-머캅토퓨린 투여 제형의 더욱 바람직한 구체예는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 6-머캅토퓨린의 임의의 약학적 조성물 (즉, 개선된 방출율 또는 개선된 생체이용율을 산출하는 것으로 본 명세서에서 개시된 유동상 또는 기타의 장치에서의 용매 또는 염기성 에탄올성 물로부터의 분무 과립화된 임의의 제형)이다. 가장 바람직한 구체예는 PVP와 같은 결합제를 임의로 포함하는 염기성 에탄올-물 용액으로부터 유동상 건조기내에서 분무 과립화된 30 내지 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 제제에 10% 트리에틸 시트레이트를 포함하는 EUDRAGIT(등록상표) L 피복을 포함하며, 여기서 조성물을 락토스 또는 미정질 셀룰로스에 분무 과립화시키고, 약간의 화학량론적 과량의 구연산으로 예비 충전하고, 추가로 제제화하여 정제로 가공한다. 피복량은 정제당 약 120 ㎎인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 구체예는 우선 유기 용매중에 6-MP를 용해시켜 과립물로 제제화된 6-MP를 포함하는 6-MP의 서방형 방출이 제공되는 6-MP의 장용 피복된 제제에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복하기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이와 같은 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 균일한 피복을 형성하도록 6-MP의 유기 용매 용액을 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 중량/중량(w/w)을 기준으로 하여 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물을 형성한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절할 수 있다.
6-MP의 제제를 포함하는 정제는 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 장용 피복 이전에 이들 정제를 테스트할 경우, 용해율은 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상 감소된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 우선 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물, 또는 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 과립물로 제제화된 6-MP를 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시킨다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 균일한 피복을 형성하도록 6-MP의 염기성 용매 용액을 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 염기성 과립물을 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 산은 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용하여 과립화시키는데 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 담체상에 약간의 화학량론적 과량으로 예비 피복시킨다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이며, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 도포하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 더욱 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합한 후, 650 ㎎의 근사 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 6-MP의 약 50 ㎎ 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20% 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
6-MP를 포함하는 이들 장용 피복된 제제를 포함하는 정제는 장용 피복 및 지연 피복(존재할 경우)에 의하여 부여되는 지연후 개선된 용해도 물성을 지닌다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 이들 정제(피복되지 않은 형태로)를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하이고, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간이 30% 이상 감소, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상 감소된다.
표준 제제 6-MP 정제는 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 산성 용해 조건하에서 약 1 시간 후 완전 용해는 10 내지 15 분에서 달성되었다. 본 명세서에서 개선된 용해율은 50% 용해까지의 시간이 약 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 분 이하로 또는, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간이 30% 이상의 감소, 또는 50% 용해까지의 시간이 50% 이상의 감소되는 것으로서 정의된다.
본 발명의 한 구체예는 우선 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제의 성형 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분한 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용할 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시키는 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 mg의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절할 수 있다. 전술한 바와 같이 과립물을 형성한 후, 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 갖는 과립물을 제공한다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 제제를 포함하는 정제는 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 피복되지 않은 형태의 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50% 용해까지의 시간은 7 분 이하, 더욱 바람직하게는 5 분 이하이고, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 더욱 바람직하게는 50% 용해까지의 시간은 50% 이상 감소된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 우선 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 더욱 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시킨다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 그후, 이와 같이 하여 형성된 과립물에 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물을 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액으로 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산은 약학적으로 허용 가능한 담체에 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전시킨다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이며, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전되는 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 적용하는 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물을 형성한다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP에 비하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물은 기타의 정제 부형제와 함께 혼합하고, 650 ㎎의 근사의 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하며, 정제중의 약 50 ㎎ 투여량의 6-MP가 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하에 조절할 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다. 그후, 상기에서 설명한 바와 같이 성형한 정제에 장용 피복, 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 장용 피복된 제제를 포함하는 정제는 장용 피복 및 임의의 지연 피복에 의하여 부여된 지연후 개선된 용해도 물성을 갖는다. 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 포함하는 USP 장치 II 용해 시험기에서 피복되지 않은 형태의 이들 정제를 테스트할 경우, 용해 속도는 표준 제제에 비하여 크게 개선된다. 50%의 용해까지의 시간은 7 분 이하, 바람직하게는 5 분 이하이며, 표준 제제와 비교하여 50% 용해까지의 시간은 30% 이상 감소되며, 바람직하게는 50% 용해까지의 시간은 50% 이상 감소된다.
본 발명의 또다른 구체예는 표준 제제에 비하여 개선된 생체이용율을 제공하는 6-머캅토퓨린의 장용 피복된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI가 약 5% 또는 그 이상의 증가, 바람직하게는 약 15% 또는 그 이상의 증가, 가장 바람직하게는 20% 또는 그 이상의 증가를 이룰 수 있다. 대안으로, 테스트 및 기준 제제에 대한 개개의 AUCt 값의 평균 비가 약 1.05 또는 그 이상, 바람직하게는 1.15 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 1.20 또는 그 이상이다. 이와 같은 본 발명의 구체예는 우선 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 6-MP를 과립물으로 과립화시키는 것을 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 총 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제를 형성하며, 정제중의 약 50 ㎎의 6-MP가 가장 바람직한 투여량이다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 그후, 전술한 바와 같이 하여 형성된 정제에 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 약 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 6-MP를 용해시켜 6-MP를 과립물로 과립화시키는 것을 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 더욱 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시켰다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액은 균일한 피복을 형성하도록 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물을 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용한 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산을 약간의 화학량론적 과량으로 약학적으로 허용 가능한 담체에 예비 충전하였다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이고, 대략 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 적용하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 650 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 정제중의 약 50 mg의 6-MP 투여량이 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다. 그후, 전술한 바와 같이 하여 형성된 정제에 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
이러한 방법에 의하여 생성된 6-MP의 제제를 포함하는 정제는 장용 피복 및 임의의 지연 피복에 의하여 부여되는 방출에서의 지연후 개선된 용해성 및 개선된 생체이용율을 갖는다. 피복하지 않은 정제의 용해성 및 생체이용율은 비이글 개에게서 테스트할 경우 5% 이상, 바람직하게는 15% 이상, 가장 바람직하게는 20% 이상 개선된다.
한 구체예에서, 본 발명은 6-머캅토퓨린을 포함하는 코어 및 장용 피복을 포함하며, 투여 제형이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 하는 투여 제형의 경구 투여후 장용 피복이 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 약학적 투여 제형을 제공한다.
특정의 구체예에서, 투여 제형이 위를 통과한 후 소정 시간까지 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생되지 않도록 투여 제형은 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 지연 피복을 포함한다. 특정의 구체예에서, 소정의 시간은 약 1 시간 이상, 약 2 시간 이상 또는 약 3 시간 이상이다.
특정의 구체예에서, 투여 제형이 위를 통과하기 이전에는 6-머캅토퓨린의 방출이 실질적으로 발생하지 않는다.
특정의 구체예에서, 코어는
(a) 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염; 또는
(b) 약학적 담체 분말상의 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 포함한다.
특정의 구체예에서, 코어는
(a) 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염; 및
(b) 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 포함한다.
특정의 구체예에서, 코어는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산로 구성된 군에서 선택된 약학적으로 허용 가능한 산을 포함한다. 특정의 구체예에서, 코어는 구연산칼륨을 포함한다.
특정의 구체예에서, 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화시켜 약학적 담체 분말에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성한다. 분무 과립화는 유동상으로 실시할 수 있다. 6-머캅토퓨린의 용액은
(a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
(b) 물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 대략 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함할 수 있다.
특정의 구체예에서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨을 포함한다. 이러한 구체예에서, 약학적 담체 분말은 약학적 담체 분말상에 적용된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량으로 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 예비 분무할 수 있다.
특정의 구체예에서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함한다.
특정의 구체예에서, 코어는 장용 피복 이전에 하기와 같은 특징을 갖는다:
(a) 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 6-머캅토퓨린의 용해 속도를 측정할 경우 7 분 이내에 50% 이상이며;
(b) 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 표준 제제에 비하여 약 30% 이상 감소되며; 또는
c) 6-머캅토퓨린의 생체이용율은 코어를 포유 동물에게 투여할 경우 표준 제제에 비하여 약 15% 이상으로 개선된다.
특정의 구체예에서, 코어를 포함하는 정제의 용해는 상기 (a) 부분 또는 (b) 부분에서 측정된다. 특정의 구체예에서, 정제는 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함한다.
특정의 구체예에서, 장용 피복 이전에 측정할 경우, 코어중의 6-머캅토퓨린의 용해는 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 5 분 이내에 50% 이상이 된다.
특정의 구체예에서, 개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI에서 약 5% 또는 약 15% 또는 약 20% 증가된다. 기타의 구체예에서, 개선된 생체이용율은 각각의 AUCt 값의 평균 비율에서 표준 제제에 비하여 약 1.05 또는 약 1.15 또는 약 1.20 증가된다.
특정의 구체예에서, 코어는 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2%의 내지 약 30%의 구연산칼륨을 포함하며, 코어는 표준 제제에 비하여 수성 산에서의 개선된 용해도를 갖는다. 특정의 구체예에서, 코어는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다.
본 발명은 6-머캅토퓨린을 포함하는 코어 및 장용 피복을 포함하며, 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상의 지연후 6-머캅토퓨린이 방출되는 약학적 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 6-머캅토퓨린을 사용한 치료를 요하는 환자에게 6-머캅토퓨린을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 6-머캅토퓨린을 포함하는 코어 및 장용 피복을 포함하는 약학적 투여 제형을 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염을 앓고 있거나 또는 앓고 있을 것으로 의심되는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상의 지연후 6-머캅토퓨린이 방출되는, 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염의 치료 방법에 관한 것이다.
코어를 피복하는 장용 피복은 아크릴 또는 메타크릴 에스테르 또는 메타크릴산의 공중합체, 예컨대 EUDRAGIT(등록상표) L 또는 EUDRAGIT(등록상표) S가 될 수 있거나 또는, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 6-MP의 장용 피복된 제제를 6-MP를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 치료 방법에 관한 것이다. 장용 피복 및 임의의 지연 피복에 의하여 부여되는 6-MP의 방출에서의 지연후, 이러한 제제는 장에서 6-머캅토퓨린의 높은 국소 농도를 제공한다. 특정의 구체예에서, 이러한 제제는 표준 제제에 비하여 개선된 생체이용율을 갖는다. 6-MP를 사용한 치료를 필요로 하는 환자의 예로는 세포독성 약물이 유용한 임의의 질환, 예컨대 백혈병, 특히 급성 림프성 백혈병 또는 기타의 암을 앓고 있는 환자뿐 아니라, 면역억제 약물이 유용한 임의의 질병, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 또는 관절염을 앓고 있는 환자 등이 있다.
개선된 생체이용율은 평균 AUCt 또는 AUCI가 약 5% 또는 그 이상의 증가, 바람직하게는 약 15% 또는 그 이상의 증가, 가장 바람직하게는 약 20% 또는 그 이상의 증가가 될 수 있다. 대안으로, 테스트 및 기준 제제에 대한 각각의 AUCt 값의 평균 비는 약 1.05 또는 그 이상, 바람직하게는 1.15 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 약 1.20 또는 그 이상이다. 이러한 본 발명의 구체예는 6-MP를 유기 용매에 용해시켜 생성된 과립물을 포함하는 6-MP 제제를 포유 동물에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 추가의 가공을 위한 약학적 분말에 용액을 피복시키기에 충분할 수 있는 정도로 6-MP를 용해시키는데 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다. 이러한 과립화를 위한 분말로서 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 분말의 예로는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 또는 수크로스 등이 있다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 유기 용매 용액을 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시킨다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 더욱 바람직한 구체예는 디메틸포름아미드를 사용하여 과립화 용액을 형성한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 13%의 6-MP를 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 500 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 그후, 전술한 바와 같이 하여 형성된 정제에 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
약학적 조성물을 포함하는 정제를 제제화하는데 사용될 수 있는 기타의 정제 부형제의 예로는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제 및 미각 차폐제 등이 있다. 결합제의 적절한 예로는 미정질 셀룰로스, 개질된 셀룰로스 및 포비돈 등이 있다. 희석제의 적절한 예로는 인산수소칼슘 (CaHPO4), 무수; 락토스; 및 만니톨 등이 있다. 붕해제의 적절한 예로는 나트륨 녹말 글리콜레이트 (타입 A), 나트륨 녹말 글리콜레이트 (타입 B) 및 크로스포비돈 등이 있다. 윤활제의 적절한 예로는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 디메티콘, 매크로골 6000, 수소첨가된 피마자유 및 스테아르산 등이 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올, 적어도 약 적어도 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 물 또는, 적어도 대략 화학량론적 함량의 염기를 포함하는 에탄올/물의 혼합물에 용해시켜 생성된 과립물을 포함하는 장용 피복된 6-MP 제제를 포유 동물에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 염기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘의 수산화물 또는 탄산염 염으로부터 선택될 수 있으며, 수산화칼륨이 바람직하다. 임의로, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 용액에 첨가할 수 있다. 이러한 6-MP의 염기성 용액을 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 약학적 담체에 과립화시켰다. 기타의 약학적 부형제 분말은 당업계에서 공지되어 있으며, 또한 이를 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 용매 용액은 균일한 피복을 형성하도록 분말에 분무 과립화시켰다. 이러한 분무 과립화를 실시하는 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용하는 것이다. 더욱 바람직한 구체예는 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 락토스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP를 과립화시킨 약학적 분말로서 미정질 셀룰로스를 사용하며, 가장 바람직한 구체예는 염기로서 에탄올/물 용매 혼합물 및 수산화칼륨을 사용한다. 염기성 과립물은 대략 약간의 화학량론적 과량의 임의의 약학적으로 허용 가능한 산으로 중화시킨다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산 등이 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 선택된 산은 구연산이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 6-MP의 염기성 유기 용액을 사용한 과립화에 사용하기 이전에 약학적으로 허용 가능한 산을 약간의 화학량론적 과량으로 약학적으로 허용 가능한 담체에 예비 충전하였다. 더욱 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스이고, 약간의 화학량론적 과량으로 예비 충전된 약학적으로 허용 가능한 산은 구연산이다. 산을 피복하기 위한 더욱 바람직한 방법은 분무 과립화이며, 가장 바람직한 방법은 유동상 과립기를 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP을 포함하는 락토스 과립물이 형성된다. 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1 내지 35%의 6-MP, 더욱 바람직하게는 5 내지 20%의 6-MP, 가장 바람직하게는 약 11%의 6-MP를 포함하는 미정질 셀룰로스 과립물이 형성된다. 이러한 과립물은 약학적으로 허용 가능한 산의 염, 더욱 바람직하게는 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 또는 주석산의 나트륨 또는 칼륨 염, 가장 바람직하게는 구연산의 칼륨 염을 더 포함한다. 구연산칼륨은 6-MP와 비교하여 대략 화학량론적 함량으로 존재한다. 그후, 이러한 과립물을 기타의 정제 부형제와 혼합하고, 650 ㎎의 근사 정제 중량에 대하여 0.5 ㎎ 내지 150 ㎎의 6-MP를 포함하는 정제로 성형하고, 약 50 ㎎의 투여량이 가장 바람직하다. 대안으로, 6-MP의 투여량은 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 과립물 중 임의의 것을 사용하여 정제 중량을 변경하여 조절될 수 있다. 또다른 구체예에서, 최종 투여 제형은 약 3% 내지 약 20%의 6-머캅토퓨린 및 약 2% 내지 약 30%의 구연산칼륨, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 6-MP 및 약 2% 내지 약 20%의 구연산칼륨, 가장 바람직하게는 약 8%의 6-머캅토퓨린 및 약 5%의 구연산칼륨을 포함한다. 그후, 전술한 바와 같이 하여 형성된 정제에 장용 피복 및 임의로 지연 피복을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자를 표준 제제를 사용한 투여량과 유사한 투여량으로 치료하여 개선된 효능을 얻는다. 또다른 구체예에서, 표준 치료와 동일한 생체이용율을 지니나 낮은 투여량의 약물을 사용하여 얻도록 치료의 투여량을 감소시킨다. 이러한 치료의 결과는 유효한 약물로의 적은 노출 및 개선된 부작용 프로파일을 갖는 표준 제제와 동일한 효능을 갖는다.
본 발명의 또다른 구체예는 6-머캅토퓨린의 서방형 제제를 사용한 크론병 또는 대장염을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 6-머캅토퓨린 또는 이의 전구약물 아자티오프린은 통상적으로 크론병 완화의 유지에 사용된다. 완화의 유도를 위하여, 이의 통상의 제제중에서의 이들 약물은 통상적으로는 효과를 나타내는데 3 개월 이상이 소요되어 이들 약물이 느리게 작용하기 때문에 종종 부적절하다. 이는 크론병에서의 병변의 원인이 되는 것으로 생각되는 면역 세포의 증식을 억제하여 면역억제제로서 작용하는 것으로 생각된다. 아자티오프린 및 6-MP 모두는 통상적으로 전신 투여된다. 전신 투여는 전체 유기체를 치료하며, 장에서의 병변의 국소 부위에서의 약물의 농도는 작다. 서방형 제제를 사용하여 처리한 후, 장에서 비교적 높은 농도로 가용성 형태의 약물을 방출함으로써 면역계의 국소 부위의 고농도 치료에 의하여 크게 개선된 효능을 얻을 수 있다. 이러한 국소 전달에 의하여 완화의 유도에 6-MP가 사용되도록 할 뿐 아니라, 완화 유지를 위한 우수한 약물이 될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 투여 제형이 위에서 배출된 후 1 시간 이상으로 6-머캅토퓨린의 방출이 지연되는 투여 제형으로 환자를 치료한다. 이러한 목적을 달성하기 위한 용이한 방법은 위에서의 약물 방출을 방지하는 투여 제형에 장용 피복을 사용하고 또한 장용 피복 아래에 지연 피복을 갖게 된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 지연 피복은 장용 피복의 또다른 층 또는 더 두꺼운 층이 된다. 바람직한 구체예에서, 약물은 1 시간 이상의 지연후 돌발 방식으로 방출되어 약물의 높은 국소 농도를 산출한다. 한 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 투여량은 10 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 ㎎, 가장 바람직하게는 약 35 내지 40 ㎎이다. 가장 바람직한 구체예에서, 위에서 배출된 후 약물 전달의 1 시간 이상 지연을 갖는 투여 제형은, 개선된 방출 속도 또는 개선된 생체이용율을 산출하는 것으로 본 명세서에서 설명된 용매 또는 염기성 에탄올성 물로부터 유동상 또는 기타의 장치에서 분무 과립된 임의의 형태가 된다.
본 발명의 또다른 구체예는 크론병 또는 대장염을 앓고 있는 환자에게 서방형 제제중의 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 이러한 목적을 달성하는 용이한 방법은 위에서의 약물 방출을 방지하는 투여 제형상의 장용 피복을 사용하고 또한, 장용 피복 아래에 지연 피복을 갖는 것으로 이루어진다. 더욱 바람직한 구체예에서, 지연 피복은 장용 피복의 또다른 층 또는 더 두꺼운 층이다. 바람직한 구체예에서, 약물의 높은 국소 농도를 산출하는 1 시간 이상의 지연후 돌발 방식으로 약물을 방출한다. 한 구체예에서, 6-머캅토퓨린의 투여량은 10 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 25 내지 50 ㎎, 가장 바람직하게는 약 35 내지 40 ㎎이다. 가장 바람직한 구체예에서, 위에서 배출된 후 약물 전달의 1 시간 이상의 지연을 갖는 투여 제형은 개선된 방출 속도 또는 개선된 생체이용율을 산출하는 것으로 본 명세서에서 설명된, 용매 또는 염기성 에탄올성 물로부터, 유동상 또는 기타의 장치에서 분무 과립된 임의의 형태가 된다.
6-머캅토퓨린의 제조 방법은 당분야에서 공지되어 있다. 예를 들면, 6-머캅토퓨린은 G. H. Hitchings, G. B. Elion의 미국 특허 제2,697,702호 또는 문헌[G. B. Elion, et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 411 (1952)]에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
실시예 1
디메틸포름아미드 용액으로부터 분무 과립화된 머캅토퓨린
6-머캅토퓨린 (6-MP, 오리온-페르미온, 13.2 gm)을 30 분간에 걸쳐 교반하면서 디메틸포름아미드 (DMF, 머크, 1.25 ℓ)에 용해시켰다. 락토스 (DMV, 85 gm)를 유동상 건조기/과립기(FBD)에 충전하고, 기류에 의하여 현탁시켰다. 공기 유입 온도는 70℃이다. 6-MP의 DMF 용액을 현탁된 유동상에 36℃의 상 온도를 유지하는 속도로 분무시켰다. 총 분무 시간은 6 시간이었다. 그후, 과립화된 락토스를 70℃에서 1 시간 동안 FBD에서 건조시키고, 1.0 ㎜ 스크린으로 체질하였다. 건조 과립물 (13.2 gm 6-MP을 포함하는 100 gm)을 8 분간 감자 녹말 (AVEBE, 25.9 g), 미정질 셀룰로스 (Avicel 101, FMC, 13.2 g) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol, FMC, 3.7 g)과 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 (브렌택, 0.5 g)을 첨가하고, 분말을 추가의 1 분 동안 혼합하였다. 분말을 φβ571이 새겨진 12 ㎜ 평편면의 둥근 펀치를 사용하고, Korsch 106 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 가압시켰다. 최종 정제 중량은 542 ㎎이고, 6-MP 함량은 50 ㎎ (6-MP-IB 회분 131-016-1)이다.
37℃에서 유지되는 900 ㎖의 0.1 N HCl을 사용하는 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 용해도 분석을 실시하였다. 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분에서 샘플을 채취하였다. PURINETHOL(등록상표)(회분 GSK03C04A)을 동일한 조건하에서 테스트하였다. 샘플의 6-MP 함량은 표준 곡선에 대하여 325 ㎚에서의 UV 분광학에 의하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 1에 제시하였으며, 도 1에 도시하였다.
0.1N HCl중의 6-MP-IB 131-016-1 대 PURINETHOL(등록상표)로부터의 6-머캅토퓨린의 용해
6-MP-IB 131-016-1 PURINETHOL(등록상표) GSK 03C04A
시간(분) 축적량(%) 시간(분) 축적량(%)
0 0 0 0
5 80 5 27
10 91 10 48
15 93 15 59
30 94 30 80
45 94 45 87
60 94 60 92
용해 결과에 의하면, DMF 분무 과립화된 6-MP 정제는 표준 제제 정제보다 훨씬 더 빠르게 0.1 N HCl중에서 용해된다는 것을 알 수 있다. 50% 용해까지의 시간은 5 분에서는 80%가 용해되었으며, 10 분에서는 91%가 용해되어 2 배 정도 더 우수하다. 생성물의 개선된 용해 속도는 생체내에서의 개선된 생체이용율을 산출할 것으로 예상된다.
실시예 2
에탄올/물/KOH 용액로부터 분무 과립화된 머캅토퓨린
구연산 (머크, 4.6 gm)을 69 ㎖의 에탄올/물 (70:30)에 용해시켰다. 이러한 용액을 유입 공기 온도 55℃, 상 온도 28℃의 조건을 사용하는 FBD 과립기에 현탁시킨 락토스(DMV, 80 g)상에 분무하였다. 6-머캅토퓨린 (오리온-페르미온, 11.4 gm)을 예비 용해된 수산화칼륨(머크, 4.0 g)을 포함하는 430 ㎖ 에탄올/물 (80:20)에 용해시켰다. 그후, 6-MP 용액을 유입 공기 온도 55℃, 상 온도 28℃의 조건을 사용하여 FBD에서 락토스/구연산 상에 분무하였다. 상을 현장에서 55℃에서 30 분동안 건조시켰다. 건조된 과립물을 1.6 ㎜ 체에 통과시켰다. 건조 및 체로 체질한 과립물 (100 g)을 감자 녹말 (AVEBE, 26 g), 미정질 셀룰로스 (Avicel 101, FMC, 11.4 g), 크로스포비돈 (ISP 글로벌 테크, 7.5 g) 및 콜로이드성 이산화규소 (데구사, 0.5 g)와 8 분간 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 (브렌택, 2.2 g)을 첨가하고, 분말을 추가의 2 분간 혼합하였다. 분말을 φβ571이 새겨진 12 ㎜ 평편면의 둥근 펀치를 사용하고, Korsch 106 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 가압시켰다. 최종 정제 중량은 647 ㎎이고, 6-MP 함량은 50 ㎎ (6-MP-IB 회분 131-018-6)이다.
37℃에서 유지되는 900 ㎖의 0.1 N HCl을 사용하여 USP 타입 II 용해조(VanKel)에서 50 rpm으로 교반하면서 용해도 분석을 실시하였다. 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분에서 샘플을 채취하였다. PURINETHOL(등록상표)(회분 GSK03CD4A)을 동일한 조건하에서 테스트하였다. 샘플의 6-MP 함량은 표준 곡선에 대하여 325 nm에서 UV 분광학에 의하여 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2에 기재하고, 도 2에 도시하였다.
0.1N HCl중의 6-MP-IB 131-018-6 대 PURINETHOL(등록상표)로부터의 6-머캅토퓨린의 용해
6-MP-IB 131-018-6 PURINETHOL(등록상표) GSK 03C04A
시간(분) 축적량(%) 시간(분) 축적량(%)
0 0 0 0
5 67 5 27
10 91 10 48
15 96 15 59
30 98 30 80
45 98 45 87
60 96 60 92
용해 결과에 의하면, 염기성 에탄올성-물 분무 과립화된 6-MP 정제는 표준 제제 정제보다 0.1 N HCl에서 더 빨리 용해된다는 것을 알 수 있다. 50% 용해까지의 시간은 5 분에서는 67%로, 10 분에서는 90%로 2 배 정도 더 우수하였다. 생성물의 개선된 용해 속도는 생체내에서의 개선된 생체이용율을 생성할 것으로 예상된다.
실시예 3
미정질 셀룰로스 또는 락토스에 피복된 6-MP의 정제
본 실시예는 6-MP가 미정질 셀룰로스 또는 락토스에 피복된 정제로부터의 데이타를 나타낸다. 하기 표 3에는 정제 1개당 40 ㎎의 6-MP(배취는 약 1,000 개의 정제임)로, 2 개의 분무 단계 모두에서 50 부피% 에탄올(44.4 중량%)을 사용하여 정제 중량 523 ㎎의 정제에 대한 배취 조성을 기재하였다.
원료 (g) (g)
1 락토스 일수화물 280 --
2 미정질 셀룰로스 -- 280
3 구연산 무수물 19.5 19.5
4 알콜 변성 또는 USP 96# 96#
5 정제수 120 120
6 머캅토퓨린 40.0 40.0
7 수산화칼륨 16.2 16.2
8 PVP K30 -- 10.4
9 알콜 변성 또는 USP 600# 600#
10 정제수 750 750
11 콜로이드성 이산화규소 1.6 1.6
12 감자 녹말 24.4 24.4
13 크로스포비돈 26.4 26.4
14 미정질 셀룰로스 91.6 91.6
15 PVP K30 15.6 5.2
16 스테아르산마그네슘 8.0 8.0
# 밀도 0.8 g/㎖
제조 방법
용액 A
알콜 (변성 또는 USP)(4)을 정제수(5)와 혼합하고, 구연산(3)을 첨가하여 용해시켰다.
피복 단계 I (에어로매틱 스트리어 1)
용액 A를 락토스 일수화물(1) 또는 미정질 셀룰로스(MCC)(2)에 분무한다.
공정 변수:
분무 공기: 1 bar
노즐: 1.0 ㎜
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 24℃
분무 속도: 약 9-10 g/분
기류 속도: 약 54 m3/h
용액 B
알콜 (변성 또는 USP)(9)을 정제수(10)와 혼합하고, 수산화칼륨(7)을 첨가하여 용해시켰다. 6-머캅토퓨린(6)을 첨가하고 용해시켰다. 임의로, PVP K30(8)를 이러한 용액에 용해시킬 수 있다(락토스 또는 MCC와 함께, 여기서는 MCC로 함).
피복 단계 II (에어로매틱 스트리어 1)
용액 B를 락토스 일수화물에 피복 단계 I의 구연산과 MCC 또는, 구연산과 함께 분무하였다.
공정 변수:
분무 공기: 1 bar
노즐: 1.0 ㎜
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 24℃
분무 속도: 약 10-11 g/분
기류 속도: 약 54-80 m3/h
건조
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 건조시켰다.
공정 변수:
유입 온도: 55℃
배기 온도: 약 34℃
기류 속도: 약 54-80 m3/h
체질 I
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
콜로이드성 이산화규소(11)를 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 I
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린 혼합물을 콜로이드성 이산화규소와 2 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
체질 II
감자 녹말(12), 크로스포비돈(13), 미정질 셀룰로스(14) 및 PVP K30(15)를 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 II
락토스/구연산/수산화칼륨/6-머캅토퓨린/콜로이드성 이산화규소 혼합물 또는 MCC/구연산/수산화칼륨/PVP/6-머캅토퓨린/콜로이드성 이산화규소 혼합물을 감자 녹말, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 PVP K30과 8 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
체질 III
스테아르산마그네슘(16)을 1.0 ㎜ 체에 통과시켰다.
혼합 III
혼합 단계 II의 혼합물과 스테아르산마그네슘을 2 분간 입방체 텀블러에서 혼합하였다.
정제화
최종 혼합물을 정제 중량 523 ㎎ (12 ㎜, 둥근 볼록형 R=9.5)의 정제로 압착시켰다. 압착 저항 5-7 Kp, 최대 취약성 1.0%, 붕해 시간 <5 분.
37℃에서의 900 ㎖의 0.1 N HCl 및 50 rpm으로 본 실시예에서와 같이 하여 생성한 6-MP 정제의 용해 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
실시예 4
비이글 개에서의 6-머캅토퓨린 (6-MP-IB) 대 PURINETHOL(등록상표)의 신규한 경구 제제의 생체이용율 비교 실험
실험 목적: 약물동태학 프로파일 (6-MP-IB에 대한 개선된 생체이용율을 예시하기 위한 각각의 제제의 경구 섭취후 혈장에서의 6-머캅토퓨린의 AUCt 및 AUCI, Cmax, Tmax 및 반감기를 측정하기 위한 것이다.
실험 디자인: 단일 중심, 단일 투여량, 비-무작위의 개방 라벨(분석에는 보이지 않음), 2 회의 처치, 2 주기 크로스오버 생체이용율 비교 실험.
대상: 2-3 살의 9-11 ㎏ 체중의 비이글 개 암컷 6 마리.
실험 실시
1) PURINETHOL(등록상표)(GSK): 50 ㎎ 정제의 절반 (즉 25 ㎎)의 6-머캅토퓨린, 로트 번호 A067350.
2) 6-MP-IB 회분 131-018-6: 50 ㎎ 정제의 절반 (즉, 25 ㎎)의 6-머캅토퓨린.
비이글 개에게 금식 상태에서(12 시간 금식) 정제의 절반을 주었다. 정제를 개의 목 뒤쪽에 넣었다. 삼키기가 쉽도록 주사기를 사용하여 약 10 ㎖의 물을 입에 분사시켰다. 정제를 잘 삼켰는지 입을 살폈다.
혈액 수집 및 취급
투여후 0 시간 및 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 및 6.0 시간에서 목 정맥에 삽입한 유치 카테터로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 시점에서 7 ㎖의 혈액을 수집하였다. 수집 직후 혈액을 얼음으로 냉장시켰다. 수집 2 분 이내에, 혈액을 EDTA를 포함하는 시험관으로 옮겼다. 혈액을 1 시간 이내에 혈장을 얻도록 처리하였다. 혈장을 디티오트레이톨로 안정화시키고, -80℃로 냉동시켰다.
분석
혈장중의 6-MP의 분석은 유효 LC/MS/MS 방법에 의하여 Anapharm 실험실에서 실시하였다.
실험 기간
실험 기간 사이의 2 주의 워시아웃을 실시하는 2회의 실험 기간.
결과
모든 개의 혈장중의 6-MP의 분석 결과를 하기 표 4a에서 기준 PURINETHOL(등록상표), 하기 표 4b에서 테스트 제제 6-MP-IB로 기재하였다.
농도 데이타로부터 약물동태학 변수 이론치의 결과를 하기 표 5에 기재하였으며, 개 1 마리당 비율 분석 결과를 하기 표 6에 기재하였다. 6 마리 개 모두의 각각의 처치에 대한 평균 약물 동태학 프로파일을 도 3에 도시하였다.
하기 표 5에서는 평균 AUCt 및 AUCI가, 모두 표준 제제와 비교할 경우 테스트 제제 (즉, 본 발명의 조성물)에 대하여 약 20% 더 높다는 것을 알 수 있다. Cmax는 거의 70% 더 높았다. 각각의 개가 자신의 대조예가 되는 하기 표 6에 기재한 비율 분석에서, 테스트 대 기준 생성물의 생체이용율에서 평균 비는 1.26 또는 26% 증가된다.
도 3은 생체이용율에서 제제를 더 빠르게 용해시키는 잇점이 초기의 시점에서 이루어지며, 더 높은 약물 농도에서는 약물 섭취 직후 관찰된다는 것을 알 수 있다. 평균 Tmax (각각의 개에 대한 평균값)가 2 개의 제제에 대하여 동일하다는 사실에도 불구하고, 평균 데이타에 대한 Tmax는 기준에 비하여 테스트에서 더 짧았다.
결론
본 발명에 의하여 제공된 제제는 표준 제제의 등가의 투여량과 비교할 때 생체내의 6-머캅토퓨린의 생체이용율에서 20% 이상 증가한 것으로 나타났다. 개선된 생체이용율은 개선된 치료 결과를 산출할 것으로 예상된다.
Figure pat00001
6-머캅토퓨린의 개 실험에서의 약물동태학 결과
개-기간-처치 AUCt (h*ng/g) AUCI (h*ng/g) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/g)
02-2-테스트 235.8 241.7 1.1 1.0 181.6
03-2-테스트 220.2 220.2 0.9 0.5 159.5
04-2-테스트 176.1 188.2 1.0 0.5 173.8
05-2-테스트 324.4 338.5 1.7 1.0 380.7
06-2-테스트 154.7 160.6 1.0 1.0 105.0
11-2-테스트 143.6 143.6 0.9 0.5 139.6
02-1-기준 272.6 279.5 0.9 1.0 149.7
03-1-기준 120.7 124.5 1.0 0.5 53.2
04-1-기준 130.0 130.0 1.7 0.5 112.9
05-1-기준 217.3 224.3 1.0 1.0 123.1
06-1-기준 179.8 183.3 1.1 0.5 143.8
11-1-기준 124.0 126.2 0.8 1.5 91.8
평균(테스트) 209.1 215.5 1.1 0.8 190.0
평균(기준) 174.1 178.0 1.1 0.8 112.4
비율 분석
개 C max 테스트 /C max 기준 AUCt- 테스트/AUCt-기준
02 1.21 0.86
03 3.00 1.82
04 1.54 1.35
05 3.09 1.49
06 0.73 0.86
11 1.52 1.16
평균 1.848 1.259
실시예 5
장용 피복 및 서방형 방출
락토스계 정제는 약 100 ㎎의 EUDRAGIT(등록상표) L100 (코어 중량 526.5 ㎎, 피복된 정제 중량 625.1 ㎎)으로 피복하였다.
피복 조성:
함량 부형제
60 g EUDRAGIT(등록상표) L100
6 g 트리에틸 시트레이트
50 g 물
854 g 2-프로판올
30 g 탈크
1,000 g 총량
용해 테스트 결과
피복된 정제를 위액중에서 120 분간 테스트하였다. 정제는 붕해, 균열, 연화 또는 약물 방출이 없는 것으로 나타났다. 정제를 장액 (인산칼륨 완충액, pH 6.8)중에서의 용해 속도에 대하여 테스트하였다. 결과 (n=3)를 하기 표 8에 기재하였다.
용해율(%) 시간(분)
3 2 1
0 0 0 0
0 0 0 15
0 0 0 30
0 0 0 45
0 0 0 60
0 8 0 75
93 92 90 90
99 97 96 105
103 99 98 120
103 101 99 240
6-MP 방출은 75-90 분후에 관찰되었다.
MCC계 6-MP 정제의 장용 피복
MCC계 6-MP 정제의 장용 피복을 전술한 바와 같이 실시하였다. 정제 1개당 회분의 일부를 120 ㎎ EUDRAGIT(등록상표) L (회분 ID 131.038)의 층으로 피복하고, 기타의 부분도 180 ㎎의 EUDRAGIT(등록상표) L (회분 ID 131.038.1)로 피복하였다. 이들 정제의 용해 결과를 도 5에 도시한다.
도 5에는 정제 1 개당 120 ㎎의 EUDRAGIT(등록상표) L의 피복이 장 완충액중에서 약 2 시간의 지연을 산출하였으며, 180 ㎎의 피복은 동일한 완충액중에서 약 3 시간의 지연을 산출하였다는 것을 알 수 있다.

Claims (82)

  1. 6-머캅토퓨린, 및 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물로서, 장용 피복은 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하며, 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내고, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  2. 6-머캅토퓨린, 약학적 담체 분말, 및 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염을 포함하는 장용 피복된 약학적 조성물로서, 장용 피복은 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서, 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생되도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하며, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것이고, 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 지연 피복을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 산은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 구연산칼륨을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화시켜 약학적 담체 분말에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성한 것인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 분무 과립화는 유동상중에서 실시하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 약학적 담체 분말을 예비 분무시키고, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 약학적 담체 분말에 적용되는 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 더 큰 몰 함량인 것인 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 산은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 산은 구연산인 것인 약학적 조성물.
  14. 약학적 담체 분말 및 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물로서,
    (a) 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 6-머캅토퓨린의 용해 속도를 측정할 경우 6-머캅토퓨린의 용해 속도는 7 분 이내에 50% 이상이거나; 또는
    (b) 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 PURINETHOL®에 비하여 30% 이상으로 감소되며;
    여기서 약학적 조성물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생되도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복한 것이며, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 지연 피복을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물에서의 6-머캅토퓨린의 용해는 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 5 분 이내에 50% 이상인 것인 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 6-머캅토퓨린은 상기 약학적 담체 분말상에 균일한 피복을 형성하는 것인 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화시켜 약학적 담체 분말상에 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 형성하는 것인 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 분무 과립화는 유동상에서 실시하는 것인 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 수산화칼륨을 포함하는 용액으로부터 6-머캅토퓨린을 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 약학적 담체 분말을 예비 분무시키고, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 약학적 담체 분말상에 분무 과립화된 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 적어도 더 큰 몰 함량인 것인 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 산은 아세트산, 아스코르브산, 안식향산, 구연산 및 주석산으로 구성된 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 산은 구연산인 것인 약학적 조성물.
  28. 제14항에 있어서, 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 (a) 부분 또는 (b) 부분에서 측정한 것인 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 정제는 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  30. 3 중량% 내지 20 중량%의 6-머캅토퓨린, 약학적 담체 분말 및 2 중량% 내지 30 중량%의 구연산칼륨을 포함하는 약학적 조성물로서, 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내며, 약학적 조성물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복한 것이며, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 약학적 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 지연 피복을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 8 중량%의 6-머캅토퓨린 및 5 중량%의 구연산칼륨을 포함하는 것인 것인 약학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말상에 균일한 피복을 형성하도록
    (a) 6-머캅토퓨린을 용액으로부터 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고; 및
    (b) 약학적 담체 분말을 구연산 용액으로 예비 분무하는 것인 약학적 조성물.
  35. 락토스 과립물의 표면상의 균일한 피복으로 1 내지 35% 6-머캅토퓨린(w/w)을 포함하는 물질의 조성물로서, 물질의 조성물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 물질의 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 물질의 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복된 것이며, 물질의 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내는 것인 물질의 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 상기 물질의 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 지연 피복을 더 포함하는 것인 조성물.
  38. 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체상에 균일한 피복을 형성하도록 6-머캅토퓨린의 용액을 약학적 담체에 피복하여 PURINETHOL®에 비하여 수성 산에서의 6-머캅토퓨린 용해도 물성이 개선된 6-머캅토퓨린을 포함하는 약학적 조성물을 형성하는 단계; 및 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 약학적 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 약학적 조성물을 피복하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 장용 피복 아래에 지연 피복을 제공하는 것을 더 포함하며, 여기서 지연 피복은 약학적 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 것인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 약학적 담체상에 6-머캅토퓨린의 용액을 분무 과립화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 수산화칼륨을 포함하는 용액으로부터 6-머캅토퓨린을 약학적 담체 분말에 분무 과립화시키고, 약학적으로 허용 가능한 산의 용액으로 약학적 담체를 예비 분무시키고, 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 약학적 담체상에 적용되는 6-머캅토퓨린 용액중의 수산화칼륨의 몰 함량보다 적어도 더 큰 몰 함량인 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 분무 과립화는 유동상 과립기를 사용하는 것인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물중의 6-머캅토퓨린은 7 분 이내에 50% 이상으로 0.1 N HCl에 용해되는 것인 방법.
  45. 제38항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물에서의 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 PURINETHOL®에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 정제는 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 6-머캅토퓨린의 용액은
    (a) 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매; 또는
    (b) 물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기, 에탄올 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기 및, 에탄올/물 혼합물 및 적어도 화학량론적 함량의 약학적으로 허용 가능한 염기로 구성된 군에서 선택된 용매를 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 용매는 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 및 에탄올/수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물; 에탄올/물/수산화칼륨, 에탄올/물/수산화나트륨 또는 에탄올/수산화칼륨으로 이루어지는 것인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 약학적 담체는 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 약학적 담체는 락토스 분말 또는 미정질 셀룰로스를 포함하는 것인 방법.
  53. 6-머캅토퓨린을 사용한 치료를 요하는 환자에게 투여되기 위한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염 치료용 장용 피복된 약학적 조성물로서, 장용 피복은 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서, 장용 피복된 약학적 조성물이 위에서 배출된 후 1 시간 이상 지연된 후 6-머캅토퓨린이 방출되며, 약학적 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내고, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  54. 6-머캅토퓨린을 사용한 치료를 요하는 환자에게 투여되기 위한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염 치료용 약학적 조성물로서, 약학적 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산에서의 개선된 6-머캅토퓨린 용해도를 나타내며; 약학적 조성물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 약학적 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복된 것이고; 및 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 약학적 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 약학적 조성물은 장용 피복 아래에 지연 피복을 더 포함하며, 여기서 지연 피복은 약학적 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 것인 약학적 조성물.
  57. 제54항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물중의 6-머캅토퓨린은 7 분 이내에 0.1 N HCl중에서 50% 이상으로 용해되는 것인 약학적 조성물.
  58. 제54항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물중에서의 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 PURINETHOL®에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 약학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정하는 것인 약학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 정제는 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  61. 제56항에 있어서, 포유 동물이 상기 환자중 1 이상인 것인 약학적 조성물.
  62. 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염을 앓고 있거나 또는 앓고 있을 것으로 의심되는 환자에게 투여되기 위한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염 치료용 장용 피복된 약학적 조성물로서, 장용 피복은 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서, 장용 피복된 약학적 조성물이 위에서 배출된 후 1 시간 이상 동안의 지연 후 6-머캅토퓨린이 방출되며, 약학적 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내고, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  63. 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염을 앓고 있거나 또는 앓고 있을 것으로 의심되는 환자에게 투여되기 위한, 6-머캅토퓨린을 포함하는 백혈병 또는 기타의 암, 크론병, 관절염 또는 궤양성 대장염 치료용 약학적 조성물로서, 약학적 조성물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산에서의 6-머캅토퓨린 용해도가 개선되며; 약학적 조성물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 약학적 조성물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 약학적 조성물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복된 것이고; 및 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 조성물.
  64. 제61항에 있어서, 조성물이 위를 통과하기 이전에는 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 약학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 약학적 조성물은 장용 피복 아래에 지연 피복을 더 포함하며, 지연 피복은 약학적 조성물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 조성물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 것인 약학적 조성물.
  66. 제62항에 있어서, 백혈병은 급성 림프성 백혈병인 것인 약학적 조성물.
  67. 제63항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물중의 6-머캅토퓨린은 0.1 N HCl중에서 7 분 이내에 50% 이상으로 용해되는 것인 약학적 조성물.
  68. 제63항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물중에서 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간이, 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 PURINETHOL®에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 약학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 피복하지 않은 약학적 조성물을 포함하는 정제의 용해를 측정하는 것인 약학적 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 정제는 50 ㎎의 6-머캅토퓨린을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  71. 제65항에 있어서, 포유 동물이 환자인 것인 약학적 조성물.
  72. 6-머캅토퓨린으로 피복된 약학적 담체 분말의 입자를 포함하는 6-머캅토퓨린의 투여 제형의 제조를 위한 과립물로서, 과립물은, 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 과립물이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 과립물의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하는 장용 피복으로 피복하며, 과립물은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내는 것인 과립물.
  73. 제72항에 있어서, 과립물이 위를 통과하기 이전에는 과립물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되는 것인 과립물.
  74. 제72항에 있어서, 상기 과립물은 장용 피복 아래에 지연 피복을 더 포함하며, 여기서 지연 피복은 과립물이 위를 통과한 후 1 시간 이상, 2 시간 이상 또는 3 시간 이상까지 과립물중의 10% 이하의 6-머캅토퓨린이 방출되도록 6-머캅토퓨린의 방출에 추가의 지연을 부여하는 것인 과립물.
  75. 제72항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스, 녹말, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스로 구성된 군에서 선택된 분말을 포함하는 것인 과립물.
  76. 제75항에 있어서, 약학적 담체 분말은 락토스 또는 미정질 셀룰로스의 분말을 포함하는 것인 과립물.
  77. 6-머캅토퓨린을 포함하는 코어; 약학적 담체 분말; 및 장용 피복을 포함하는 약학적 투여 제형으로서, 장용 피복은 산에서는 불용성이나 중성의 pH에서는 가용성이어서 투여 제형이 위를 통과한 후 6-머캅토퓨린의 방출이 발생하도록 투여 제형의 경구 투여후 6-머캅토퓨린의 방출에 지연을 부여하며, 투여 제형은 PURINETHOL®에 비하여 수성 산 중에서의 개선된 용해도를 나타내고, 6-머캅토퓨린은 약학적 담체 분말 위에 피복된 것인 약학적 투여 제형.
  78. 제77항에 있어서, 코어는
    (a) 6-머캅토퓨린 및, 약학적으로 허용 가능한 산의 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 염; 또는
    (b) 약학적 담체 분말상의 6-머캅토퓨린의 균일한 피복을 포함하는 것인 약학적 투여 제형.
  79. 제77항에 있어서, 코어는
    (a) 6-머캅토퓨린의 용해 속도가 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 7 분 이내에 50% 이상이거나; 또는
    (b) 6-머캅토퓨린의 50% 용해에 도달하는 시간은 900 ㎖의 0.1 N HCl중에서 37℃에서 USP 타입 II 장치에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 사용하여 측정할 경우 PURINETHOL®에 비하여 30% 이상으로 감소되는 것인 약학적 투여 제형.
  80. 제30항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말 상에 균일한 피복을 형성한 것인 약학적 조성물.
  81. 제72항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말 상에 균일한 피복을 형성한 것인 과립물.
  82. 제77항에 있어서, 6-머캅토퓨린이 약학적 담체 분말 상에 균일한 피복을 형성한 것인 약학적 투여 제형.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188067B2 (en) * 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
US20060008520A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-12 Lerner E I Delayed release formulations of 6-mercaptopurine
US8068569B2 (en) 2005-10-05 2011-11-29 Lg Electronics, Inc. Method and apparatus for signal processing and encoding and decoding
WO2009128955A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine
JPWO2010026993A1 (ja) 2008-09-03 2012-02-02 武田薬品工業株式会社 製剤における吸収性改善方法および吸収性が改善された製剤
MA34261B1 (fr) 2010-04-30 2013-05-02 Takeda Pharmaceutcal Company Ltd Comprime a delitage intestinal
EP2564837B1 (en) 2010-04-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
EP3362053A4 (en) 2015-10-16 2019-04-17 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTYLENE OR NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS WITH 6-MERCAPTOPURIN WITH DELAYED RELEASE
CN108434109A (zh) * 2018-04-25 2018-08-24 首都医科大学附属北京儿童医院 微型巯嘌呤片、微型巯嘌呤肠溶缓释片、及其制备方法
CN108524463A (zh) * 2018-05-28 2018-09-14 浙江浙北药业有限公司 一种巯嘌呤组合物及其制备工艺
CN108553437A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 姚静 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE23082E (en) * 1949-01-25 Grease compositions
US2697708A (en) * 1954-12-21 Z-mercapto-x-hydroxy-s-phenoxy pyrimi
BE627473A (ko) * 1962-01-24
US3548782A (en) * 1967-11-30 1970-12-22 Hanningsen Foods Inc Means for forming a continuous coating on particles
US4059706A (en) * 1974-03-07 1977-11-22 General Foods Corporation Spray-dried L-aspartic acid derivatives
GR75219B (ko) * 1980-04-21 1984-07-13 Merck & Co Inc
EP0154756B2 (fr) * 1984-02-29 1996-10-23 Covex (S.A.) Citrate de vinpocetine et son procédé de préparation
GB8908229D0 (en) * 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5120740A (en) * 1989-11-03 1992-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Prodrugs of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JP2538134B2 (ja) * 1991-04-08 1996-09-25 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製造法
US5370744B1 (en) * 1993-08-27 1999-11-09 Alcon Lab Inc Process for cleaning and disinfecting contact lenses
US5691343A (en) * 1995-03-30 1997-11-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine to treat inflammatory bowel disorders
US5776431A (en) * 1997-03-26 1998-07-07 Galat; Alexander Water-soluble aspirin composition
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
KR19990085365A (ko) * 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
DE19838540C2 (de) * 1998-08-25 2001-07-26 Herbert Huettlin Verfahren zum Behandeln eines partikelförmigen Guts mit einem Überzugsmedium sowie Vorrichtung zur Durchführung eines derartigen Verfahrens
US6355623B2 (en) * 1998-09-24 2002-03-12 Hopital-Sainte-Justine Method of treating IBD/Crohn's disease and related conditions wherein drug metabolite levels in host blood cells determine subsequent dosage
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
WO2000056286A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
US7078057B2 (en) * 1999-12-20 2006-07-18 Kerkhof Nicholas J Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
US20020013287A1 (en) * 2000-05-09 2002-01-31 Reliable Biopharmaceuticals, Inc. St Louis Missouri Polymeric compounds useful as prodrugs
ATE384134T1 (de) * 2000-05-19 2008-02-15 Prometheus Lab Inc Methode zur bestimmung der thiopurin methyltransferase aktivität
US6680068B2 (en) * 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US20030232760A1 (en) * 2001-09-21 2003-12-18 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
DE60321450D1 (de) * 2002-02-22 2008-07-17 Schering Corp Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
DE10311729A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Schultheiss, Heinz-Peter, Prof. Dr. Endovaskuläres Implantat mit einer mindestens abschnittsweisen aktiven Beschichtung aus Ratjadon und/oder einem Ratjadon-Derivat
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20060008520A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-12 Lerner E I Delayed release formulations of 6-mercaptopurine
US8188067B2 (en) * 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
US20050227689A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jewett David T Method and apparatus for automatic calibration of positioning system base stations
WO2006044202A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Enteric coated compositions that release active ingredient(s) in gastric fluid and intestinal fluid

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