KR20100036239A - ５-리폭시게나아제-활성화 단백질 (ｆｌａｐ) 억제제 - Google Patents

５-리폭시게나아제-활성화 단백질 (ｆｌａｐ) 억제제 Download PDF

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Abstract

5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)를 조절하는 화합물, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물이 본원에 기술된다. 또한, 호흡기, 심혈관 및 다른 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 치료하기 위해, 상기한 FLAP 조절제를 단독으로 그리고 다른 화합물과 함께 사용하는 방법이 본원에 기술된다.

Description

５-리폭시게나아제-활성화 단백질 (ＦＬＡＰ) 억제제 {５-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN（ＦＬＡＰ）INHIBITORS}
MAPEG(에이코사노이드 및 글루타티온 대사에 관여하는 막 결합된 단백질) 부류의 다백질은 에이코사노이드 형성에 관여한다. 본원에 기술된 화합물은 MEPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 단백질의 활성을 억제한다. 상기 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 약제, 및 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) 활성과 관련된 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 상기 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기술된다.
MAPEG 부류의 단백질은 리폭시게나아제 및 시클록시게나아제 대사 경로에서 아라키돈산으로부터 에이코사노이드의 형성에 관여하는 단백질을 포함한다. 상기 단백질 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)은 류코트리엔 합성의 경로에 관련된다. 특히, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)은 아라키돈산의 결합, 및 이것을 5-리폭시게나아제로 이동시키는 것을 관장한다[참조: 예를 들어, Abramovitz, M. et al., Eur . J. Biochem . 215: 105-111 (1993)]. 이후, 5-리폭시게나아제는 2단계 산소화 및 아라키돈산의 탈수화를 촉매화하여, 이것을 중간체 화합물인 5-HPETE (5-히드로퍼옥시에이코사테트라에논산)으로 전환시키고 FLAP의 존재하에서 5-HPETE를 류코트리엔 A4 (LTA4)로 전환시킬 수 있다.
LTA4는 LTC4 신타아제에 의해서 활성화되는데, 이것은 LTA4를 환원된 글루타티온(GSH)으로 공역화시켜 세포내 생성물 류코트리엔 C4(LTC4)를 형성시킨다. LTC4는 감마-글루타밀-트랜스펩티다제 및 디펩티다제의 작용에 의해 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTD4)로 변형된다. LTC4 신타아제는 시스테이닐 류코트리엔의 형성에서 유일한 위탁된(committed) 효소로서 중요한 역할을 담당한다.
류코트리엔은 류코트리엔 합성 경로에서 아라키돈산으로부터 형성된 생물학적인 화합물이다[참조: Samuelsson et al. Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2nd Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000]. 이들은 호산구, 호중구, 비만세포, 호염기구, 수지상 세포, 대식세포 및 단핵구에 의해 주로 합성된다. 류코트리엔은 단지 예를 들어, 평활근 수축, 백혈구 활성화, 사이토킨 분비, 점액 분비 및 혈관 기능을 포함하는 생물학적 작용에 관련되어 있었다.
아라키돈산은 시클록시게나아제 효소(COX-1 및 COX-2)의 작용에 의해 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 변형된다. 미세소체(microsomal) 프로스타글란딘(PG) E 신타아제 1(mPGES-1)은 PGH2를, 통증 및 염증에 관여하는 프로스타글란딘인 프로스타글란딘 E2(PGE2)로 변형시키는 것을 관장한다.
본 발명의 개요
본원에는, (a) 알레르기성 및 비알레르기성 염증을 진단, 예방 또는 치료, (b) 염증과 관련된 징후 및 증상을 조절, 및/또는 (c) 증식성 또는 대사성 질환을 조절하기 위한 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제가 제공된다. 상기 질환은 유전성, 병원성(iatrogeic), 면역성, 감염성, 대사성, 종양학적, 독성 및/또는 외상적 병인으로부터 유발될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 기술된 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제는 본원에 기술된 5-리폭시게나아제-활성화 단백질(FALP) 억제제를 포함한다.
일 양태에서, FLAP을 길항시키거나 억제하고, 이들로 제한되는 것은 아니나 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성(interstitial) 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근 경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하는 류코트리엔-의존성 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있는, 하기 화학식 (G)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일 구체예에서, 하기 화학식 (G)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00001
상기 식에서,
Z는 [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, 또는 [C(R1)2]nO[C(R2)2]n으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐(=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐(=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고;
R6는 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여 기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴메틸로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C6알킬이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬)이고; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고;
G6은 OR9, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, N R9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)-이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
단, R11은 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 방향족 부분 및 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분을 포함하며, 여기서 (치환되거 나 치환되지 않은) 시클릭 부분은 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로시클로알킬기 또는 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로아릴기이고; R11은 티에닐-페닐기가 아니며;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
임의의 그리고 모든 구체예에서, 치환기는 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Z는 C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, 및 OC(R1)2[C(R2)2]n으로부터 선택되고; n은 0 또는 1이다. 다른 구체예에서, Z는 C(R1)2(R2)2, 및 C(R1)2O로부터 선택된다. 더욱 다른 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
하나의 양태에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고; G6은 W-G7이다.
몇몇의 구체예에서, Y는 0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자, 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
다른 구체예에서, Y는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라 닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 푸로피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 치환되거나 치환되지 않는다.
더욱 다른 양태에서, Y는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
일 구체예에서, Y는 피리디닐; 벤조티아졸릴; 티아졸릴; 이미다조[1,2-a]피리디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 이속사졸릴; 피라졸릴; 인돌릴; 피라지닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
다른 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
일 구체예에서, W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
몇몇의 구체예에서, Y는 피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 4-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 6-플루오로-피리딘-2-일; 3-메틸-피리딘-2- 일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 6-메틸-피리딘-2-일; 3,5-디메틸피리딘-2-일; 5,6-디메틸-피리딘-2-일; 5-에틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-클로로-피리딘-2-일; 5-브로모-피리딘-2-일; 6-시클로프로필-피리딘-2-일; 5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일; N-옥시도-피리딘-2-일; 벤조티아졸-2-일; 2-메틸티아졸-4-일; 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일; 퀴놀린-2-일; 6-플루오로퀴놀린-2-일; 7-플루오로퀴놀린-2-일; 6-메틸퀴놀린-2-일; 6-브로모-퀴놀린-2-일; 1-옥시-퀴놀린-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1,3-디메틸피라졸-5-일; 1,5-디메틸피라졸-3-일; 1H-인돌-2-일; 5-메틸-피라진-2-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 퀴녹살린-2-일, 퀴나졸린-2-일; 피리미딘-2-일; 및 5-메틸피리미딘-2-일로부터 선택된다.
다른 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다.
다른 구체예에서, R12는 H이다.
몇몇의 구체예에서, W는 (0 내지 2개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
일 양태에서, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 푸로피리디닐, 퀴놀리지닐, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 옥사지나노닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사졸릴, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디히드로티오페노닐, 이미다졸리디노닐, 피롤리디노닐, 디히드로푸라노닐, 디옥솔라노닐, 티아졸리디닐, 피페리디노닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로티오페닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 티아제파닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
더욱 다른 구체예에서, R6은 H, 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아 릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O), -S(O)2, -C(O), -CR9(OR9), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
몇몇의 구체예에서, X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이다.
추가의 구체예에서, G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)CH2CO2R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는-OC(O)O-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
더욱 다른 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 테트라졸릴; 테트라히드로피라닐, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
몇몇의 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
일 양태에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00002
Figure 112009075095526-PCT00003
몇몇의 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(이소프로필)H-, -CH2C(3차-부틸)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00004
,
Figure 112009075095526-PCT00005
몇몇의 구체예에서, R5는 H이다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00006
Figure 112009075095526-PCT00007
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, G6은 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리 딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트 라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-2-일, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, X는 결합이다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00008
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00009
Figure 112009075095526-PCT00010
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, G6은 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3- 일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 및 5-플루오로-피리딘-2-일로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00011
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, Y는 피리디닐 및 퀴놀리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
몇몇의 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고; G6은 W-G7이며, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
몇몇의 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸 릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 및 테트라졸릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
몇몇의 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O), -S(O)2, -C(O), -CR9(OR9), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
몇몇의 구체예에서, L10은 페닐이다.
몇몇의 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 S, -S(O)2, -S(O)-, 또는 -C(O)이다.
몇몇의 구체예에서, R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R12는 H이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이고; L4는 결합이며; G1은 OR9 또는 -C(O)OR9이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3- 메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
몇몇의 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 또는 2-에틸-부탄-1,2-디일이다.
몇몇의 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, 또는 -CO2R9이다.
몇몇의 구체예에서, G1은 -OR9, 또는 -CO2R9이다.
몇몇의 구체예에서, G1은 -CO2R9이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판- 1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
몇몇의 구체예에서, X는 결합이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
몇몇의 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
몇몇의 구체예에서, L4는 프로판-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이고; G1은 -CO2R9이다.
다른 양태에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
일 양태에서, R9는 H이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의 조합물이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있고, 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있다.
일 양태에서, 표 1 내지 5로부터 선택된 화합물이 본원에서 제공된다.
본원에 기술된 화합물은 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 단백질의 활성을 억제한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP, LTC4 신타아제, mPGES-1로부터 선택된 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 단백질의 활성을 억제한다. 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP 및 LTC4 신타아제로부터 선택된 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 단백질의 활성을 억제한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP의 활성을 억제한다.
일 양태에서, 유효량의 본원에 기술된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 본원에서 제공된다.
일 양태에서, MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 단백질 성분의 억제를 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기술된 화합물의 용도가 본원에 기술된다. 일 양태에서, MAPEG 부류의 단백질의 단백질 성분은 FLAP, LTC4 신타아제, 및 mPGES-1로부터 선택된다. 일 양태에서, MAPEG 부류의 단백질의 단백질 성분은 FLAP이다.
일 양태에서, G1이 CO2H 또는 O인 본원에 기술된 화합물의 아실 글루쿠로나이드 형성을 감소시키는 방법으로서, -CO2H 또는 -OH 기에 인접한 L3, X, 또는 L4 의 알킬 탄소 원자를 메틸보다 큰 하나 이상의 치환기로 치환시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 기술된다. 일 양태에서, G1의 -CO2H 또는 -OH 기에 인접하는 L3, X 또는 L4의 알킬 탄소 원자가 2개의 에틸 기로 치환된다.
일 양태에서, 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔-매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기술된 화합물의 용도가 본원에 기술된다. 일 양태에서, 포유동물에서 염증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기술된 화합물의 용도가 본원에 기술된다. 일 양태에서, 포유동물에서 호흡기 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기술된 화합물의 용도가 본원에 기술된다. 일 양태에서, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기술된 화합물의 용도가 본원에 기술된다.
포장 재료 내에서, 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성을 조절하는데 또는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔-매개된 질환 또는 병태의 하나 또는 그 초과의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 효과적인 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포장 물질로, 그리고 상기 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 아실 글루쿠로이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물이 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성을 조절하기 위해, 또는 류코트리엔 의존성 또는 류코트리엔-매개된 질환 또는 병태의 하나 또는 그 초과의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
더욱 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본원에서 제공된 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 천식을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 치료학적 유효량의 본원에서 제공된 화합물, 예컨대 Z가 [C(R2)2]nC(R1)2O인 화학식 (A), 화학식 (B), 화 학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을, 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 천식을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 도 8, 9, 10 또는 11 중 임의의 것에 도시된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 중 임의의 것에 도시된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)의 억제제일 수 있는 한편, 더욱 더 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 억제제들은 FLAP에 대해 선택적이다. 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 억제제들은 FLAP 결합 검정에서 50μM 미만의 IC50을 갖는다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 환자에서 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 치료하는데 사용된 약제 조성물 또는 약제 내로 포함될 수 있다.
다른 양태에서, 상기 염증성 병태에는, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 복부 대동맥류, 심근경색, 및 뇌졸중이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 상기 증식성 질환에는 피부 또는 림프 조직과 관련되는 것들을 포함하나 이들로 제한되지 않는 암 및 비암성 질환이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 다른 양태에서, 상기 대사성 질환에는 골 재생성, 손실 또는 획득이 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, 상기 병태는 병원성이며, 다른 요법 또는 의학적 또는 수술적 절차에 의해 유도될 수 있는 류코트리엔을 증가시키거나 비정상적으로 편재화(localization) 시킨다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 상기 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제는 5-리폭시게나아제의 세포 활성화를 예방하는데 사용될 수 있는 반면, 다른 양태에서는 본원에 기술된 상기 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제는 류코트리엔의 형성을 제한하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제는 (a) 환자의 신체의 특정 조직에서 또는 전신에서 류코트리엔의 농도를 저하시키고, (b) 상기 효소 또는 단백질이, 예컨대 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 또는 5-리폭시게나아제와 같은 류코트리엔 경로에 관련되는, 환자에서의 효소 또는 단백질의 활성을 조절하거나, (c) (a) 및 (b)의 효과를 조합시킴으로써 천식을 치료하기 위해 본원에 개시된 FLAP 억제제를 포함할 수 있다. 더욱 다른 양태에서, 본원에 기술된 상기 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제는 다른 의학적 치료 또는 수술 양상과 조합하여 사용될 수 있다.
일 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 구조를 갖는, 하나 이상의 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 (FLAP)의 류코트리엔 합성 활성을 감소/억제시키는 방법이 본원에서 제공된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 "G" 기(예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해 도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 이루어진다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절되는 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직의 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물은 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에 서 5-리폭시게나아제 활성화 단백질을 직접 또는 간접적으로 감소 및/또는 억제하는 것을 포함하여 조절하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 류코트리엔의 활성을 감소 및/또는 억제시키는 것을 포함하여 조절하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 염증을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 이 양태의 추가의 구체예에서, 상기 호 흡기 질환은 천식이다. 이 양태의 추가의 구체예에서, 상기 호흡기 질환에는 이들로 제한되는 것은 아니나 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기(외인성) 천식, 또는 비알레르기(내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유도된 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동 유도된 천식, 찬공기 과호흡(isocapnic hyperventilation), 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식이 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 이 양태의 추가의 구체예에서, 상기 만성 폐쇄성 폐 질환에는 이들로 제한되는 것은 아니나 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증이 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 질환 또는 병태에서 증가된 점액 분비 및/또는 부종을 예방하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 혈관수축, 죽상경화증, 및 이의 속발 된 심근 허혈증, 심근경색, 복부 대동맥류, 맥관염 및 뇌졸중을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 기관 허혈 후 기관 재관류 손상 및/또는 내독성 쇼크를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 혈관의 수축을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 혈압에서의 증가를 저하 또는 예방하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 보충(recruitment)을 예방하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 단지 예를 들어 골감소증, 골다공증, 파제트 병, 암 및 다른 질환과 같은 질환 또는 병태를 포함하는 비정상적인 골 재생성, 손실 또는 획득을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 눈 염증 및 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염, 및 유두모양 결막염을 예방하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, CNS 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. CNS 질환에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 다발경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 뇌허혈증, 망막 허혈증, 수술후 인지기능 불능증, 편두통, 말초 신경병증/신경병증적 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상이 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 중이염 및 외이염을 포함하는 이염을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 암의 유형에는 이들로 제한되는 것은 아니나 췌장암 및 다른 고형암 또는 혈액암이 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 내독성 쇼크 및 패혈성 쇼크를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 류마티스 관절염 및 골관절염을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 증가된 GI 질환을 예방하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 질환에는 단지 예를 들어, 만성 위염, 호산구성 위장염, 및 위 운동 기능이상이 포함된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 신장 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 질환에는 단지 예를 들어 사구체신염, 시클로스포린 신독성 신장 허혈증 재관류가 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 급성 또는 만성 신부전을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 제 II형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 하나 또는 그 초과의 고체 기관 또는 조직 내에서, 급성 신우신염을 앓는 신장과 같은 급성 감염의 염증성 특징을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 호산구의 보충 또는 활성화와 관련되는 급성 또는 만성 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 비스테로이드계 항염증성 약물(선택적 또는 비선택적 시클록시게나아제-1 또는 -2 억제제를 포함하는)에 의해 유발된 위장관의 운동 기능이상 또는 급성 또는 만성 미란성 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 이식된 기관 또는 조직에서 거부증 또는 기능이상을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 피부의 염증성 반응을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 피부의 염증성 반응에는 단지 예를 들어, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 주사비 (rosacea) 및 흉터가 포함된다. 다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 제 1 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 피부, 관절 또는 다른 조직 또는 기관에서 건선성 병변을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 단지 예를 들어 간질성 방광염을 포함하는 방광염을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 대사성 증후군, 예컨대 가족성 지중해 열을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물의 하나 이상의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 간신 증후군 (hepatorenal syndrome)을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
추가 양태에서, 하나 이상의 류코트리엔 단백질의 활성이 염증성 질환의 증상 및/또는 병태의 원인이 되는, 동물에서 상기 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 용도가 본원에서제공된다. 이 양태의 하나의 구체예에서, 류코트리엔 경로 단백질은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)이다. 이 양태의 다른 또는 추가의 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 호흡기, 심혈관 또는 증식성 질환이다.
상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 투여가 장을 통해(enteral), 비경구적 으로, 또는 이둘 모두로 이루어지는, (a) 유효량의 화합물이 포유동물에게 전신 투여되고; 및/또는 (b) 유효량의 화합물이 포유동물에게 경구로 투여되고; 및/또는 (c) 유효량의 화합물이 포유동물에게 정맥내로 투여되고; 및/또는 (d) 유효량의 화합물이 흡입에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 유효량의 화합물이 포유동물에게 비내로 투여되고; 또는 및;또는 (f) 유효량의 화합물이 포유동물에게 주사로 투여되고; 및/또는 (g) 유효량의 화합물이 포유동물에게 국소적(피부)으로 투여되고; 및/또는 (h) 유효량의 화합물이 눈으로 투여되고; 및/또는 (i) 유효량의 화합물이 포유동물에게 직장내로 투여되는 추가 구체예가 존재한다.
상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 포유동물이 사람이고, (a) 사람이, 알레르기(외인성) 천식, 비-알레르기성(내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동 유도된 천식, 찬공기 과호흡, 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업병 천식, 스테로이드 내성 천식, 또는 계절성 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 또는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증으로 구성되는 군으로부터 선택된 천식 병태 또는 하나 또는 그 초과의 다른 병태를 갖는 구체예를 포함하는 추가 구체예가 존재한다. 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 포유동물이 본원에서 제공된 예시를 갖는 폐 염증에 대한 동물 모델인 추가 구체예가 존재한다.
상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, (i) 화합물이 1회 투여되고; (ii) 화합물이 1일에 걸쳐 포유동물에게 다수회 투여되고; (iii) 반복적으로(continually); 또는 (iv) 연속적으로(continuously) 투여되는 추가 구체예를 포함하여, 유효량의 화합물을 1회 투여하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, (i) 화합물이 1회 용량으로 투여되고; (ii) 다수회 투여간 시간이 6시간 간격이고; (iii) 화합물이 8시간 간격으로 포유동물에게 투여되는 추가 구체예를 포함하여, 유효량의 화합물의 다수 투여를 포함하는 추가 구체예가 존재한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중지되거나, 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 약물 휴식기(drug holiday)로서, 이 약물 휴식기의 마지막에 약물의 투여가 재개시되는 약물 휴식기를 포함한다. 약물 휴식기의 길이는 2일 내지 1년으로 가변될 수 있다.
류코트리엔 의존성 질환 또는 병태를 치료하는 것과 관련된 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 단지 예를 들어 항염증제, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 구조를 갖는 다양한 화합물, CysLT1 수용체 길항제, 또는 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제를 포함하는 각각의 제제를 임의 순서로 투여할 수 있다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, CysLT1 길항제는 몬텔루카스트(montelukast)(Singulair(싱귤레어)TM: [1-[[1-[3-[2-[(7-클로로-2-퀴놀릴)]비닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세트산), 자피르루카스트(zafirlukast)(Accolate(아콜레이트)TM: 3-[[2-메톡시-4-(o-톨릴설포닐카르바모 일)페닐]메틸]-1-메틸-1H-인돌-5-일]아미노포름산 시클로펜틸 에스테르) 또는 프란루카스트(pranlukast)(오논(Onon)TM: 4-옥소-8-[p-(4-페닐부틸옥시)벤조일아미노]-2-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란)으로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 항염증제는 이들로 제한되는 것은 아니나, 비-스테로이드계 항염증성 약물, 예컨대 시클록시게나아제 억제제(COX-1 및/또는 COX-2), 리폭시게나아제 억제제 및 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손이 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 항염증제는 아르트로텍(Arthrotec)®, 아사콜(Asacol), 아우랄간(Auralgan)®, 아줄피딘(Azulfidine), 데이프로(Daypro), 에토돌락(etodolac), 폰스탄(Ponstan), 살로팔크(salofak), 솔루-메드롤(Solu-Medrol), 아스피린, 인도메타신(인도신(Indocin)TM), 로펙콕시브(비옥스(Vioxx)TM), 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex)TM), 발데콕시브(벡스트라(Bextra)TM), 디클로페낙, 케토프로펜, 로딘, 모빅, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄, 셀레스톤, 프레드니손, 델타손, 또는 이들의 일반적인 등가물로 구성되는 구으로부터 선택된다.
암을 포함하는 증식성 질환의 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 알렘투주마브, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나아제(페길화되거나 비페길화된), 베바시주마브, 세툭시마브, 백금 기재 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루 오로우라실, 겜투주마브, 메토트렉세이트, 파클리탁셀TM, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌 또는 호르몬(안티에스트로겐, 안티안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체)을 포함하는 약물 부류, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 게피니티니브 또는 이마티니브, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는, 상기 치료에 의해 유발된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
이식된 기관 또는 조직 또는 세포의 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 다클루지마브, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, 라파마이신, 타크로리무스, 또는 티로글로불린으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
간질성 방광염의 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 디메틸설폭사이드, 오말리주마브, 및 펜토산 폴리설페이트로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
골 질환의 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 미네랄, 비타민, 비스포스포네이트, 단백동화 스테로이드, 부갑상선 호르몬 또는 유사체, 및 카텝신 K 억제제 드로나비놀로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
염증의 예방 또는 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, (a) 포유동물에서 염증을 모니터하는 것; (b) 포유동물에서 기도수축을 측정하는 것; (c) 포유동물에서 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 림프구 보충을 측정하는 것; (d) 포유동물에서 점액 분비를 모니터하는 것; (e) 포유동물에서 점막 부종을 측정하는 것; (f) 포유동물의 칼슘 이온운반체 접종된(ionophore-challenged) 혈액에서 LTB4의 수준을 측정하는 것; 또는 (g) 류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커, 예컨대 LTB4, LTC4, Il-6, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAMs, Il-4, Il-13을 측정함으로써 환자에서 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 류코트리엔 유전자 표현형을 스크리닝함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 유전자 표현형은 류코트리엔 경로 유전자인 한편, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서 류코트리엔 유전자 표현형은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) 표현형이다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서,
i) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커; 또는
ii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응; 또는
iii) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커, 및 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해,
환자를 모니터함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔-관련된 염증성 바이오마커는 LTB4, 시스테이닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서 상기 기능성 마커 반응은 상당한 폐 용적(FEV1)이다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서,
i) 내부 또는 외부 위치에서 SNP를 포함하는 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 및/또는 표현형에 대해 환자를 스크리닝하거나;
ii) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커에 대해 환자를 모니터하거나;
iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자를 모니터함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형 은 류코트리엔 경로 유전자이다. 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) SNP 또는 표현형이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔-관련된 염증성 바이오마커는 LTB4, 시스테이닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13를 포함하는 한편, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 기능성 마커 반응은 상당한 폐 용적(FEV1)이다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서,
i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형에 대해 환자를 모니터하는 것;
ii) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커에 대해 환자를 모니터하는 것; 및
iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자를 모니터하는 것 중 적어도 2개에 의해 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) SNP 또는 표현형이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔-관련된 염증성 바이오마커는 LTB4, 시스테이닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 구성되는 군으로부터 선택되는 한편, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 기능성 마커 반응은 상당한 폐 용적(FEV1)이다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료와 관련되는 상기 언급한 양태 중 임의의 것에서,
i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형에 대해 환자를 모니터하는 것; 및
ii) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커에 대해 환자를 모니터하는 것; 및
iii) 류코트리엔 개질제에 대한 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자를 모니터하는 것에 의해 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 구체예가 존재한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) SNP 또는 표현형이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔-관련된 염증성 바이오마커는 LTB4, 시스테이닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 구성되는 군으로부터 선택되는 한편, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 기능성 마커 반응은 상당한 폐 용적(FEV1)이다.
다른 양태에서, 유효량의 FLAP 조절제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 환자는
i) 하나 이상의 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형에 대해 환자를 스크리닝하는 것;
ii) 하나 이상의 류코트리엔 관련된 염증성 바이오마커에 대해 환자를 모니터하는 것; 및
iii) 류코트리엔 개질제에 대해 하나 이상의 기능성 마커 반응에 대해 환자를 모니터함으로써 얻어진 정보를 사용하여 확인되는 방법이 본원에서 제공된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 FLAP 조절제는 FLAP 억제제이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 류코트리엔 경로 유전자이다. 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔 유전자 SNP 또는 표현형은 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) SNP 또는 표현형이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 류코트리엔-관련된 염증성 바이오마커는 LTB4, 시스테이닐 류코트리엔, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, MIP-α, sICAM, IL-6, IL-4, 및 IL-13로 구성되는 군으로부터 선택되는 한편, 더욱 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 기능성 마커 반응은 상당한 폐 용적(FEV1)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 3개의 진단, 방법으로 얻어진 정보가, FLAP 조절제, 치료 계획 및 사용된 FLAP 조절제의 유형으로 치료가 필요한 환자를 확인하기 위해 상기 정보가 분석되는 알고리즘으로 사용될 수 있다.
상기 언급한 양태 중 임의의 것에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태에는 이들로 제한되지 않으나 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 뇌졸중, 암 및 내독성 쇼크가 포함된다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 과제, 특징 및 이점은 하기하는 상세한 설명으로부터 자명하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범주내에서의 다양한 변형 및 변경이 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명해질 것이기 때문에, 상세한 설명, 및 특정 실시예를 나타내는 구체적인 실시예는 단지 예시를 위해 주어진 것임이 이해되어야 한다. 특허, 특허 출원, 및 공보를 포함하는 본원에 인용된 모든 참고문헌의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
도 1은 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 2는 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 3은 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 4는 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 5는 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 6은 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 7은 본원에 기술된 화합물의 합성에 대한 예시적인 도식이다.
도 8은 본원에 기술된 화합물의 예를 제시한다.
도 9는 본원에 기술된 화합물의 예를 제시한다.
도 10은 본원에 기술된 화합물의 예를 제시한다.
도 11은 본원에 기술된 화합물의 예를 제시한다.
도 12는 본원에 기술된 화합물 및 방법을 이용하여 환자를 치료하기 위한 예시적인 도식을 제시한다.
도 13은 본원에 기술된 화합물 및 방법을 이용하여 환자를 치료하기 위한 예시적인 도식을 제시한다.
도 14는 본원에 기술된 화합물 및 방법을 이용하여 환자를 치료하기 위한 예시적인 도식을 제시한다.
도 15는 본원에 기술된 대표적인 인돌 화합물의 약물동력학적 특성을 제시한다.
MAPEG (에이코사노이드 및 글루타티온 대사에 관여하는 막 결합된 단백질) 부류의 단백질은 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 (FLAP), 류코트리엔 C4 신타아제 (LTC4 신타아제), 미세소체 글루타티온 S-트랜스퍼라제 1 (MGST1), MGST2, 및MGST3, 및 미세소체 프로스타글란딘 (PG) E 신타아제 1 (mPGES-1)을 포함한다. MAPEG 부류의 단백질의 성분은 리폭시게나아제 및 시클록시게나아제 대사 경로에 관여한다.
4개 부류의 에이코사노이드, 즉 프로스타글란딘, 프로스타시클린, 트롬복산 및 류코트리엔이 존재한다. 류코트리엔은 류코트리엔 합성 경로에서 아라키돈산으로부터 형성된 생물학적 화합물이며, FLAP 및 LTC4 신타아제를 포함한다. 아라키돈산은 또한 시클록시게나아제 효소 (COX-1 및 COX-2) (프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타아제 시스템)의 작용에 의해 프로스타글란딘 H2 (PGH2)으로 변형될 수 있다. 프로스타글란딘 H2 (PGH2)은 다른 에이코사노이드, 예컨대 PGE2, PGF2 α, PGD2, 프로스타시클린 및 트롬복산 A2으로 추가로 대사된다. PGE2는 상기 MAPEG 부류의 일 성분인 PGES의 작용에 의해 형성된다.
류코트리엔 (LTs)은 세포 막으로부터 아라키돈산의 방출, 및 5-리폭시게나아제, 5-리폭시게나아제 활성화 단백질, LTA4 히드롤라제 및 LTC4 신타아제의 작용에 의해 류코트리엔으로 전환됨으로써 생성된 효력있는 수축성 및 염증성 조절제이다. 류코트리엔 합성 경로, 또는 5-리폭시게나아제 경로는, 아라키돈산이 류코트리엔 LTB4, 또는 시스테이닐 류코트리엔, LTC4, LTD4, 및 LTE4로 전환되는 일련의 효소 반응을 포함한다. 상기 경로는 주로 핵막에서 일어나며, 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: 예를 들어, Wood, JW et al, J. Exp . Med., 178: 1935-1946, 1993; Peters-Golden, Am. J. Respir . Crit . Care Med. 157:S227-S232,1998; Drazen, et al., ed. Five-Lipoxygenase Products in Asthma, Lung Biology in Health and Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2, and 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998]. 류코트리엔 합성 경로에 헌납된 단백질 성분에는 5-리폭시게나아제 (5-LO), 5-리폭시게나아제-활성화 단백질, LTA4 히드롤라제, 및 LTC4 신타아제가 포함된다. 류코트리엔의 합성은 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다[참조: Samuelsson et al, Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway" Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232 (1998)]. 류코트리엔은 호산구, 호중구, 호염기구, 림프구, 대식세포, 단핵구 및 비만세포를 포함하는 다양한 세포에 의해 아라키돈산으로부터 직접 합성된다. 예를 들어 활성화된 호중구로부터의 과량의 LTA4는 세포횡단(transcellular) 경로에 의해 세포로 유입될 수 있다. 체내에서 대부분의 세포는 LTA4 히드롤라제를 지니므로 LTB4를 생성할 수 있다. 혈소판 및 내피 세포는 LTC4 신타아제를 지니고 있어서, 세포횡단, 경로에 의해 LTC4와 함께 제공되는 경우에 LTA4를 생성해낼 수 있다.
아라키돈산은 다중불포화된 지방산이며, 주로 체세포의 막에 존재한다. 세포 외부로부터의 염증성 자극이 주어지는 경우에, 칼슘이 방출되고 이것은 포스포리파제 A2 (PLA2) 및 5-LO에 결합한다. 세포 활성화에 의해 PLA2 및 5-LO가 세포질로부터 소포체 및/또는 핵막으로 위치이동(translocation)하게 되며, 여기서 FLAP의 존재하에서 아라키돈산을 제공하는 18 kDa 통합 핵주변 막 단백질이 PLA2에서 5-LO로 방출되었다. 5-LO은 에폭사이드 LTA4에 대한 5-HPETE 중간체를 통해 아라키돈산의 산화를 촉매한다. 세포 유형에 따라 다르나, LTA4는 핵-결합된 LTC4 신타아제에 의해 LTC4로 또는 사이토솔릭(cytosolic) LTA4 히드롤라제의 작용에 의해 LTB4로 즉각적으로 전환될 수 있다. LTB4는 아직까지 특성결정되지 않은 트랜스포터에 의해 세로포부터 배출되고, 상기 세포는 다른 세포, 또는 2개의 G 단백질 결합된 수용체 (GPCRs), 즉 BLT1R 또는 BLT2R 중 하나로 높은 친화도로 결합함으로써 만들어진 세포를 활성화시킬 수 있다. LTC4는 MRP-1 음이온 램프를 통해 혈액으로 배출되고, γ-글루타밀 트랜스펩티다제의 작용에 의해 LTD4로 신속하게 전환된 다음, LTD4는 이후 디펩티다제의 작용에 의해 LTE4로 전환된다. LTC4, LTD4 및 LTE4는 일괄적으로 시스테이닐 류코트리엔 (또는 이전에는 아나팔락시스의 완속 반응 물질, SRS-A)으로 지칭된다. 상기 시스테이닐 류코트리엔은 다른 세포, 또는 2개의 GPCR, 즉 CysLT1R 또는 CysLT2R 중 하나에 높은 친화도로 결합함으로써 생성되는 세포를 활성화시킨다. CysLT1 수용체는 ㅅ사살사람 기도 호산구, 호중구, 대식세포, 비만세포, B-림프구 및 평활근에서 확인되며, 기도수축을 유발시킨다[참조: Zhu et al, Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25 (2005)]. CysLT2 수용체는 사람 기도 호산구, 대식세포, 비만세포 및 사람 폐 혈관에 위치한다[참조: Figueroa et al, Clin Exp Allergy 33:1380-1388 (2003)]. 따라서, LTC4 신타아제는 시스테이닐 류코트리엔의 형성에서 중요한 역할을 담당한다.
질환 또는 병태에서 류코트리엔의 관련성
질환에서 류코트리엔의 관련성은 하기 문헌에 상세하게 기재되어 있다[참조: 예를 들어, Busse, Clin . Exp . Allergy 26:868-79, 1996; O'Byrne, Chest 111(Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D., et al., Headache, 40:158-163, 2000; Klickstein et al., J. Clin . Invest., 66:1166-1170, 1950; Davidson et al., Ann. Rheum. Dis., 42:677-679, 1983]. 류코트리엔은 사람 피부에서 두드러진 염증성 반응을 일으킨다. 사람 질환에서 류코트리엔의 관련성에 대한 증거는 건선에서 확인되는데, 여기서 류코트리엔이 건선성 병변에서 검출되었다[참조: Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119:548-552, 1983].
예를 들어, 염증성 반응은 국부적인 혈관에서 3가지 유형의 변화를 반영하도록 제안되었다. 1차 변화는 혈관 직경에서의 증가인데, 이것은 국부적인 혈액 흐름에서의 증가를 일으켜서 특히 작은 혈관의 표면을 따른 혈류 속도에서의 감소, 발적 및 증가된 온도를 야기한다. 2차 변화는 순환하는 백혈구의 결합을 촉진시키는 접합 분자를 급송시키기 위해, 혈관을 라이닝하는 내피 세포의 활성화이다. 서행된 혈류와 유도된 접합 분자의 조합은 백혈구를 내피에 부착시켜 조직으로 이동시킬 수 있는데, 이 과정은 일혈(extravasation)로 공지되어 있다. 이러한 변화들은 활성화된 대식세포에 의해 생성된 류코트리엔 및 사이토킨에 의해 개시된다. 염증이 일단, 개시되면, 감염 부위로 유인된 제 1 세포는 일반적으로 호중구이다. 이들 다음에는 단핵구가 뒤따르는데, 이 단핵구는 다량의 조직 대식세포로 분화된다. 염증의 후반 단계에서는, 다른 백혈구, 예컨대 호산구 및 림프구가 또한 감염된 부위로 유입된다. 국부적인 혈관에서의 제 3의 주요한 변화는 혈관 투과성에서의 증가이다. 함께 타이트하게 결합되는 것 대신에, 혈관벽을 라이닝하는 내피 세포가 분리되게 되어, 혈액 및 조직 내의 이들의 국부적인 축적물로부터 체액 및 단백질이 배출되게 된다[참조: 예를 들어, Janeway, et al., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001].
LTB4는 분리된 기관지 및 폐 실질의 비교적 약한 수축을 생성시키며, 이러한 수축은 시클록시나아제의 억제제에 의해 부분적으로 차단되는데, 이는 수축이 프로스타글란딘의 방출에 대해 2차적인 것임을 제안한다. 그러나, LTB4는 호산구의 효능있는 화학주성 물질 및 비만세포의 원종(progenitor)인 것으로 입증되었고, LTB4 수용체 BLT1-/- 녹아웃(knockout) 마우스는 호산구 염증 및 T-세포 매개된 알레르기성 기도 과반응성으로부터 보호된다[참조: Miyahara et al. J Immunol 174:4979-4784; (Weller et al. J Exp Med 201:1961-1971 (2005)].
류코트리엔 C4 및 D4는 효력있는 평활근 수축제이며, 사람을 포함하는 다양한 종에서 기도수축을 촉진시킨다[참조: Dahlen et al., Nature, 288:484-486, 1980]. 이들 화합물은 탁월한 혈액역동 효과(hemodynamic effect)를 지니고, 심장 혈관을 수축시키며 심장 출력 효율을 감소시킨다[참조: Marone et al., in Biology of Leukotrienes, ed. By R. Levi and R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524:321-333, 1988]. 그러나 류코트리엔은 또한 혈관수축제로도 작용하며, 다양한 혈관 층에 대해 큰 차이가 존재한다. 류코트리엔이 심근허혈후 심장 재관류 손상의 원인이 됨을 제안하는 보고들이 존재한다[참조: Barst and Mullane, Eur . J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985; Sasaki et al., Cardiovasc . Res., 22: 142-148, 1988]. LTC4 및 LTD4는 아마도 CysLT2 수용체 및 아직까지 규정되지 않은 CysLT 수용체와 같은 가능하게는 다른 것의 활성화를 통해 모세관 내피 세포의 수축을 촉진시킴으로써 혈관 투과성을 직접적으로 증가시킬 것이다[참조: Lotzer et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: e32-36.(2003)]. LTB4는 2개의 죽상경화증 마우스 모델, 즉 저밀도 수용체 리포단백질 수용체 결핍된 (LDLr-/-) 마우스 및 아포리포단백질 E-결핍된 (ApoE-/-) 마우스에서 죽상경화증의 진행을 촉진시킨다[참조: Aiello et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449 (2002); Subbarao et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375 (2004); Heller et al. Circulation 112:578-586 (2005)]. LTB4은 또한 죽상경화증 진행에 대한 공지된 인핸서인 사람 단핵구 화학유인성 단백질 (MCP-1)을 증가시키는 것으로 입증되었다[참조: Huang et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788 (2004)].
류코트리엔 합성 경로에서 FLAP의 역할은 중요한데, 그 이유는 5-리폭시게나아제와 함께 FLAP가 류코트리엔의 합성 경로에서 제 1 단계를 수행하기 때문이다. 따라서, 류코트리엔 합성 경로는 예를 들어 혈관 및 염증성 질환, 증식성 질환 및 비-암성 질환을 포함하는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태의 치료에 유용한 화합물에 대한 다수의 표적을 제공한다. 류코트리엔 합성에 관여하는 단백질 억제제, 예컨대 FLAP인 화합물은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 방법, 화합물, 약제 조성물 및 약제를 사용하여 치료된 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 골 질환 및 질병, 심혈관 질환 및 질병, 염증성 질환 및 질병, 피부 질환 및 질병, 눈 질환 및 질병, 암 및 다른 증식성 질환 및 질병, 호흡기 질환 및 질병, 및 비-암성 질환이 포함된다.
치료 옵션
류코트리엔이 천식 환자의 기도 염증의 원인이 되는 것으로 공지되어 있다. CysLT1 수용체 (CysLT1) 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 (싱귤레어TM)는 천식 및 알레르기성 비염에서 효능이 있는 것으로 확인되었다[참조: Reiss et al. Arch Intern Med 158:1213-1220 (1998); Phillip et al. Clin Exp Allergy 32:1020-1028 (2002)]. CysLT1R 길항제 프란루카스트 (오논TM) 및 자피르루카스트 (아콜레이트TM) 또한 천식에 효능이 있는 것으로 확인되었다.
천식에 효능이 있는 것으로 입증된 5-리폭시게나아제 억제제인 질루톤(zileuton) (지플로(Zyflo)TM)을 포함하는 다수의 약물이 류코트리엔 형성을 억제하기 위해 설계되었다[참조: Israel et al. Ann Intern Med 119:1059-1066 (1993)]. 5-리폭시게나아제 억제제 ZD2138는 아스피린-유도된 천식으로부터 야기되는 FEV1 감소를 억제시키는데 효능을 나타내었다[참조: Nasser et al, Thorax, 49; 749-756 (1994)]. 하기 류코트리엔 합성 억제제가 천식에 효능이 있는 것으로 확인되었다: MK-0591, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)의 특이적 억제제(참조: Brideau, et al., Ca. J. Physiol . Pharmacol . 70:799-807 (1992)); MK-886, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)의 특이적 억제제(참조: Friedman et al. Am Rev Respir Dis., 147: 839-844 (1993)); 및 BAY X1005, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP)의 특이적 억제제(참조: Fructmann et al, Agents Actions 38: 188-195 (1993)).
FLAP 억제는 단핵구, 호중구 및 혈관 염증에 관여하는 다른 세포로부터 LTB4를 감소시켜 죽상경화증 진행을 감소시킬 것이다. MK-886의 FLAP 억제제는 돼지 경동맥 손상 모델에서 혈관신생술 후 혈관수축 반응을 감소시키는 것으로 확인되었다[참조: Provost et al. Brit J Pharmacol 123: 251-258 (1998)]. MK-886은 또한 내피 손상의 랫트 광화학적 모델에서 대퇴동맥 막 이상증식을 억제시키는 것으로 확인되었다[참조: Kondo et al. Thromb Haemost 79:635-639 (1998)]. 5-리폭시게나아제 억제제인 질루톤은 마우스 모델에서 신장 허혈증을 감소시키는 것으로 확인되었다[참조: Nimesh et al. Mol Pharm 66:220-227 (2004)].
FLAP 조절제는, 단지 예를 들어 (i) 염증 (예를 들어 Leff AR et al., "Discovery of Leukotrienes and the development of antileukotriene agents." Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86 (Suppl 1)4-8; Riccioni G, et al., "Advances in therapy with antileukotriene drugs", Ann Clin Lab Sci. 2004, 34(4):379-870) 참조); (ii) 천식, 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비알레르기성 (내재성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유도된 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동 유도된 천식, 찬공기 과호흡, 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식을 포함하는 호흡기 질환(예를 들어 Riccioni et al, Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004) 참조); (iii) 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 방광 섬유증을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, Kostikas K et al., "Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma", Chest 2004;127:1553-9) 참조); (iv) 질환 또는 병태에서 증가된 점액 분비 및/또는 부종 (예를 들어, Shahab R et al., "Prostaglandins, leukotrienes, and perennial rhinitis" J Laryngol Otol., 2004;118;500-7); (v) 혈관 수축, 죽상경화증 및 이의 속발성 심근 허혈증, 심근경색, 복부 대동맥류, 맥관염 및 뇌졸중 (예를 들어, Jala et al, Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004) and Mehrabian et al, Curr . Opin . Lipidol., v14, 447-457 (2003) 참조); (vi) 기관 허혈후 기관 재관류 손상 및/또는 내독성 쇼크의 감소 (예를 들어, Matsui N, et al., "Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepaticischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med. 2005 Aug;71(8):717-20) 참조); (vii) 혈관 수축의 감소 (예를 들어, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition of leukotrienes synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1):186-94) 참조); (viii) 혈압 증가의 저하 또는 예방 (예를 들어, Stanke-Labesque F et al., "Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1):186-94, and Walch L, et al., "Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol. 2002 Dec; 137(8):1339-45) 참조); (ix) 호산구 및/또는 호염기구 ㅁ미및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 보충 감소 (예를 들어, Miyahara N, et al., "Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness', Immunol. 2005 Apr 15;174(8):4979-84) 참조); (x) 골 감소증, 골다공증, 파제트 병, 암 및 기타 질환을 포함하는 비정상적인 골 재생성, 손실 또는 획득 (예를 들어, Anderson GI, et al., "Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity", Biomed Mater Res. 2001;58(4):406-140) 참조); (xi) 눈 염증 및 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염, 및 유두모양 결막염 (예를 들어, Lambiase et al, Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003) 참조); (xii) 이들로 제한되지 않으나 다발 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 뇌 허혈증, 수술후 인지 기능이상, 편두통을 포함하는 CNS 질환 (예를 들어, de Souza Carvalho D, et al., "Asthma plus migraine in childhood and adolescence: prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist", Headache. 2002 Nov-Dec;42(10):1044-7; Sheftell F, et al., "Montelukast in the prophylaxis of migraine: a potential role for leukotriene modifiers", Headache. 2000 Feb;40(2):158-63) 참조); (xiii) 말초 신경병증/신경병증적 통증, 척수 손상 (예를 들어, Akpek EA, et al., "A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury. Effect on arachidonic acid metabolites", Spine. 1999 Jan 15;24(2):128-32), 뇌부종 및 두부 손상; (xiv) 이들로 제한되지 않으나 췌장암 및 기타 고형 종양 또는 혈액 종양을 포함하는 암 (예를 들어, Poff and Balazy, Curr . Drug Targets Inflamm . Allergy, v3, 19-33 (2004) and Steele et al, Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483 (1999) 참조); (xv) 내독성 쇼크 및 패혈성 쇼크 (예를 들어, Leite MS, et al., "Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet", Shock. 2005 Feb;23(2):173-8) 참조); (xvi) 류마티스성 관절염 및 골관절염 (예를 들어, Alten R, et al., "Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18 (Mac-1) expression by BIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2):170-6) 참조); (xvii) 단지 예를 들어 만성 위염, 호산구성 위장염 및 위장 운동 기능이상을 포함하는 증가된 GI 질환의 예방 (예를 들어, Gyomber et al, J Gastroenterol Hepatol., v11,922-927 (1996); Quack I et al BMC Gastroenterol v18, 24 (2005); Cuzzocrea S, et al., "5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration", Lab Invest. 2005 Jun;85(6):808-22) 참조); (xviii) 단지 예를 들어 사구체 신염, 시클로스포린 신독성 신장 허혈성 재관류 (예를 들어, Guasch et al Kidney Int.,v56, 261-267; Butterly et al, v 57, 2586-2593 (2000); Guasch A et al. "MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis", Kidney Int. 1999;56:261-7; Butterly DW et al. "A role for leukorienes in cyclosporine nephrotoxicity", Kidney Int. 2000;57:2586-93) 참조); (xix) 급성 또는 만성 신부전증의 예방 또는 치료 (예를 들어, Maccarrone M, et al., "Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol. 1999;10:1991-6) 참조); (xx) 제 II형 당뇨병 (예를 들어, Valdivielso et al, v16, 85-94 (2003) 참조); (xxi) 급성 신우염을 앓는 신장과 같은 하나 또는 그 초과의 고체 기관 또는 조직 내에서 급성 감염증의 염증성 특성의 감소 (예를 들어, Tardif M, et al., L-651,392, "A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jul;38(7):1555-60) 참조); (xxii) 호산구의 보충 또는 활성화와 관련되는 급성 또는 만성 질환의 예방 또는 치료 (예를 들어, Quack I, et al. "Eosinophilic gastroenteritis in a young girl - long term remission under montelukast", BMC Gastroenterol., 2005;5:24) 참조); (xxiii) 비-스테로이드계 항염증성 약물(선택적 또는 비선택적 시클록시게나아제-1 또는 -2 억제제를 포함함)에 의해 유발된 위장관의 운동 기능이상 또는 급성 또는 만성 미란성 질환의 예방 또는 치료 (예를 들어, Marusova IB, et al., "Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa", Eksp Klin Farmakol, 2002;65:16-8 and Gyomber E, et al., "Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat", J. Gastroenterol . Hepatol., 1996, 11, 922-7) and Martin St et al., "Gastric motor dysfunction is eosinophilic mural gastritis a causative factor?", Eur J Gastroenterol . Hepatol., 2005, 17:983-6) 참조); (xxiv) 제 II형 당뇨병의 치료 (예를 들어, Valdivielso JM, et al., "Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats", J Nephrol. 2003 Jan-Feb;16(1):85-94; Parlapiano C, et al., "The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus", Diabetes Res Clin Pract. 1999 Oct;46(1):43-5) 참조); (xxv) 단지 예를 들어, 가족성 지중해 열을 포함하는 대사 증후군의 치료 (예를 들어, Bentancur AG, et al., "Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever", Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8) 참조; 및 (xxvi) 간신 증후군의 치료 (예를 들어, Capella GL., "Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome", Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 Apr;68(4):263-5) 참조)을 포함하는 다양한 질환 또는 병태의 치료에 사용되었다.
FLAP의 다수의 억제제가 기술되었다[참조: Gillard et al, Can. J. Physiol . Pharmacol., 67, 456-464, 1989; Evans et al, Molecular Pharmacol., 40, 22-27, 1991; Brideau et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., Musser et al, J. Med . Chem., 35, 2501-2524, 1992; Steinhilber, Curr . Med . Chem. 6(1):71-85, 1999; Riendeau, Bioorg Med Chem Lett ., 15(14):3352-5, 2005; Flamand, et al., Mol . Pharmacol . 62(2):250-6, 2002; Folco, et al., Am. J. Respir. Crit . Care Med . 161(2 Pt 2):S112-6, 2000; Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005].
류코트리엔 합성 경로 억제제의 확인
단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 효과적으로 작용하고 최소의 네거티브한 부작용을 나타내는 새로운 FLAP 억제제의 개발 및 시험이 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 병태를 치료하는데 유익하게 작용할 것이다. 본원에 기술된 류코트리엔 합성 경로의 억제제는 류코트리엔의 형성을 예방하거나 감소시키기 위한 경로의 임의 단계를 표적화할 수 있다. 상기 류코트리엔 합성 억제제는 예를 들어 FLAP의 수준에서 억제하여 류코트리엔 경로에서의 다양한 생성물의 형성을 최소화하여 세포내에서 이용가능한 상기 화합물의 양을 감소시킬 수 있다. 류코트리엔 합성 억제제는 류코트리엔 합성 경로에서 단백질에 결합하는 이들의 능력을 기초로 확인될 수 있다. 예를 들어, FLAP 억제제는 FLAP로의 이들의 결합력을 기초로 확인될 수 있다.
FLAP 및 LTC4 신타아제는 류코트리엔 생합성에 관여하는 MAPEG 부류의 2개 단백질이다.
아라키돈산은 또한 시클록시게나아제 효소 (예를 들어, COX-1, COX-2)를 통해 다수의 다양한 에이코사노이드로 대사된다. 아라키돈산은 COX 효소의 작용에 의해 프로스타글란딘 H2 (PGH2)로 대사된다. PGH2는 PGE2, PGF2 α, PGD2, 프로스타시클린 및 트롬복산 A2를 포함하는 일련의 지질 조절제를 생성하는 다수의 다양한 신타아제에 대한 기질이다.
PGH2는 프로스타글란딘 E 신타아제 (PGES)에 의해 PGE2로 대사된다. PGES 이소자임은 다음과 같이 확인되었다: 사이토솔릭 PGES (cPGES), 미세소체 PGES-1 (mPGES-1) 및 미세소체 PGES-2 (mPGES-2). cPGES는 조직적으로 그리고 도처에 분포하도록 발현되고 COX-1로 선택적으로 발현된다.
mPGES-1은 PGH2로부터 PGE2의 형성을 촉매화한다. mPGES-1은 전염증성 자극에 의해 유도되고, 항염증성 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되고, COX-1보다는 우선적으로 COX-2에 기능적으로 결합한다. mPGES-1은 통증 및 염증에 대한 다양한 모델에서 유도가능한 것으로 확인되었는데, 상기 통증 및 염증에서는 말초 염증발병된 부위 및 CNS 둘 모두에서, COX-2 매개된 PGE2 생성에 관여하는 우세한 신타아제가 존재하는 것으로 추측된다. mPGES-1 결핍된 마우스는 콜라겐 유도된 관절염 모델에서 염증 반응의 생성에서 둘 모두의 감소를 나타낸다[참조: Trebino et al. P.N.A.S. USA.2003, 100, 9044].
다른 양태에서, MAPEG 부류의 단백질 중 한 단백질의 활성을 억제하는 화합물은 또한 MAPEG 부류 단백질 중 다른 단백질의 활성도 억제한다. 일반적으로, 구조 활성 관련성은 MAPEG 부류의 단백질에서의 다른 단백질에 대한 억제제 화합물과 비교하여 본원에 기술된 FLAP 억제제 화합물에 대해 달라질 것이다.
본원에 기술된 화합물은 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 성분의 활성을 억제한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP, LTC4 신타아제, MGST1, MGST2, MGST3, mPGES-1, 및 이들의 조합물로부터 선택된 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 성분의 ㅎ활성을 억제한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP, LTC4 신타아제, mPGES-1, 및 이들의 조합물로부터 선택된 MAPEG 부류의 단백질 중 하나 이상의 성분의 활성을 억제한다.
일 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 FLAP 억제제 화합물이다.
본원에 기술된 화합물은 아라키돈산의 대사산물, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글란딘의 형성을 억제하거나 감소시켜, 염증 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 확인한다.
화합물
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물이 본원에 기술된다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 MAPEG 부류의 단백질로부터의 하나 이상의 단백질의 활성을 억제한다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 MAPEG 부류의 단백질, 예컨대 FLAP의 활성을 억제한다. 다른 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 FLAP의 활성을 억제하며, 또한 LTC4 신타아제 및 mPGES-1로부터 선택된 MAPEG 부류의 단백질에서 다른 단백질의 활성을 억제한다.
일 구체예에서, 화학식 (G)의 화합물이 본원에서 제공된다. 화학식 (G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제하며, 이는 이들로 제한되는 것은 아니나 천식, 심근경색, 암 및 염증성 병태를 포함하는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 하기 화학식 (G)의 화합물이 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00012
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴); -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴); -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하는 경우 헤테로시클로알킬은 치환되고; 여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -C(O), C(R8)(OH), C(R8)(OMe), C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O), NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH, 또는 NR4bC(=O)NR4b이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-, 또는 아릴이고;
L4는 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이며;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고;
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
단, L10이 페닐 또는 티오페닐이고 Y가 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고 Z가 [C(R2)2]nC(R1)2O이면 G6은 W-G7이고;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (G)의 임의의 그리고 모든 구체예에 대해서, 치환기들은 하기 나열된 대체물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00013
단지 예를 들어, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00014
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G" 기 (예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 실시된다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절되는 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물은 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 (G)의 화합물이 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00015
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴); -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴); -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하면 헤테로시클로알킬은 치환되고; 여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, -C(O), C(R8)(OH), C(R8)(OMe), C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O), NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH, 또는 NR4bC(=O)NR4b이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이며, 여기서
L3은 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-, 또는 아릴이고;
L4는 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5 는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며;
각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -ONO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고;
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
단, L10이 페닐 또는 티오페닐이고 Y가 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고 Z가 [C(R2)2]nC(R1)2O이면, G6은 W-G7이며;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (G)의 임의의 그리고 모든 구체예에 대해서, 치환기들은 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, G6은 W-G7이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하면 헤테로시클로알킬은 치환되고; -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고; 여기서 L3은 결합이고; X는 결합, O, -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 기 Y의 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 디히드로티오페논, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판으로부터 선택될 수 있다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 기 Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112009075095526-PCT00016
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G" (예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물은 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (G)의 "G" 기 (예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 실시된다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절되는 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물은 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 (G)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00017
상기 식에서,
Z는 [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, 또는 [C(R1)2]nO[C(R2)2]n로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 아릴); 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-이고;
L4는 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C6 알킬이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬)이고; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며;
G6은 OR9, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, NR9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)-이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고 G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5 은 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
단, R11은 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 방향족 부분 및 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분을 포함하는데, 여기서 상기 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분은 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로시클로알킬 기 또는 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로아릴 기이며, R11은 티에닐-페닐 기는 아니고;
R12은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (G)의 구체예의 임의의 그리고 모든 구체예에서, 치환기는 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고 G6은 W-G7이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 푸로피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐 또는 퀴놀리닐로 구성되는군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이고; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H 또는 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G6은 W-G7이며, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 (G)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00018
상기 식에서,
Z는 [C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]n[C(R1)2]mO, O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, 또는 [C(R1)2]nO[C(R2)2]n으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬로부터 선택되거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-이고;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R5이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴메틸로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬)이며; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고;
G6은 OR9, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, N R9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)-이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
단, R11은 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 방향족 부분 및 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분을 포함하는데, 여기서 상기 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분은 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로시클로알킬 기 또는 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로아릴 기이며, R11은 티에닐-페닐 기는 아니고;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
임의의 그리고 모든 구체예에 대해서 치환기는 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Z는 C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, 및 OC(R1)2[C(R2)2]n로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다. 다른 구체예에서, Z는 C(R1)2(R2)2, C(R1)2O, 및 OC(R1)2로부터 선택된다. 몇몇의 구체예에서, Z는 -CH2-O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)H-O-, 및-OC(CH3)H-로부터 선택된다. 몇몇의 구체예에서, Z는 -CH2-O-, -OCH2-, -CH2CH2-, 및 -C(CH3)H-O-로부터 선택된다. 몇몇의 구체예에서, Z는 -CH2CH2-이다. 몇몇의 구체예에서, Z는 -OCH2-이다. 다른 구체예에서, Z는 -CH2-O-, 및 -C(CH3)H-O-로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이다.
몇몇의 구체예에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G6은 W-G7이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 푸로피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Y는 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐; 벤조티아졸릴; 티아졸릴; 이미다조[1,2-a]피리디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 이속사졸릴; 피라졸릴; 인돌릴; 피라지닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -S(=O)2NH2, -OH, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, CF3, OCF3, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 4-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 6-플루오로-피리딘-2-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 6-메틸-피리딘-2-일; 3,5-디메틸피리딘-2-일; 5,6-디메틸-피리딘-2-일; 5-에틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-클로로-피리딘-2-일; 5-브로모-피리딘-2-일; 6-시클로프로필-피리딘-2-일; 5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일; N-옥시도-피리딘-2-일; 벤조티아졸-2-일; 2-메틸티아졸-4-일; 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일; 퀴놀린-2-일; 6-플루오로퀴놀린-2-일; 7-플루오로퀴놀린-2-일; 6-메틸퀴놀린-2-일; 6-브로모-퀴놀린-2-일; 1-옥시-퀴놀린-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1,3-디메틸피라졸-5-일; 1,5-디메틸피라졸-3-일; 1H-인돌-2-일; 5-메틸-피라진-2-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 퀴녹살린-2-일, 퀴나졸린-2-일; 피리미딘-2-일; 및 5-메틸피리미딘-2-일로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 피리디닐 및 퀴놀리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
몇몇의 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
몇몇의 다른 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
몇몇의 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
몇몇의 구체예에서, L10은 페닐 및 피리디닐로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 더욱 몇몇의 다른 구체예에서, L10은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
몇몇의 구체예에서, L10은 피리디닐이다.
몇몇의 구체예에서, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 (0 내지 2개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -S(=O)2NH2, -OH, -C(O)NH2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, CF3, OCF3, 헤테로아릴, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -S(=O)2NH2, -OH, -C(O)NH2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, CF3, OCF3, 및 헤테로알킬로부터 선택된 치환기로 치환된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 푸로피리디닐, 퀴놀리진, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 옥사지나노닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사졸릴, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디히드로티오페노닐, 이미다졸리디노닐, 피롤리디노닐, 디히드로푸라노닐, 디옥솔라노닐, 티아졸리디닐, 피페리디노닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로티오페닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 티아제파닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라노닐, 및 티아졸리디닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 테트라졸릴; 테트라히드로피라닐, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 푸로피리디닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및푸라자닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 및 테트라졸릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-2-일, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O), -S(O)2, -C(O), -CR9(OR9), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -S(O)-, -C(O), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합 또는 -CR9(OR9)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H, C1-C6알킬, 벤질, 또는 헤테로아릴메틸이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)CH2CO2R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, -CO2R9, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 (0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 2개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (0 내지 4개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 푸라노닐, 디히드로푸란-2-오닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 또는 피롤릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00019
로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, 또는 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00020
로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, 및 CO2N(Et)2로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, 또는 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이며; L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 펜탄-3,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 또는 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
몇몇의 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(이소프로필)H-, -CH2C(3차-부틸)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00021
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00022
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00023
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH3)2-, 또는 -CH2C(CH2CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2C(CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH2CH3)2-이다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00024
Figure 112009075095526-PCT00025
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00026
Figure 112009075095526-PCT00027
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00028
Figure 112009075095526-PCT00029
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00030
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00031
Figure 112009075095526-PCT00032
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00033
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00034
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00035
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, 화학식 (G)의 화합물은 하기 표에 나열된 것들로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure 112009075095526-PCT00036
[상기 식에서, G6은 페닐의 3 또는 4 위치에 있고; R7은 본원에서 정의된 바와 같다]
Figure 112009075095526-PCT00037
Figure 112009075095526-PCT00038
Figure 112009075095526-PCT00039
Figure 112009075095526-PCT00040
Figure 112009075095526-PCT00041
Figure 112009075095526-PCT00042
Figure 112009075095526-PCT00043
Figure 112009075095526-PCT00044
Figure 112009075095526-PCT00045
Figure 112009075095526-PCT00046
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 프로판-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이고; G1은 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 페닐)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L7은 결합이고; L10은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이며; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 피리디닐)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 2-(2-메톡시-피리드-5-일)-피리드-5-일; 2-(4-메톡시 페닐)-피리드-5-일; 2-(4-트리플루오로메톡시 페닐)-피리드-5-일; 5-(4-메톡시 페닐)-피리드-2-일; 및 5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피리드-2-일이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (G)의 화합물의 추가 구체예에는 이들로 제한되는 것은 아니나 도 8 내지 도 11, 및 표 1 내지 5에 기재된 화합물이 포함된다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 (E)의 화합물이 본원에 기술되어 있다:
Figure 112009075095526-PCT00047
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CON(R4)2, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR3)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하면 상기 헤테로시클로알킬 기는 치환되고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리을 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고; 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고,
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5은 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8는 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이며; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나;
R7 및 R12는 함께 4 내지 8-원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
임의의 그리고 모든 구체예에 대해서, 치환기들은 하기 나열된 대체물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 디히드로티오페놀, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00048
단지 예를 들어, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00049
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G" 기 (예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 실시된다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절되는 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물은 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제를 포함한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다른 구체예에서, 하기 화학식 (E)의 화합물이 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00050
상기 식에서, Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CON(R4)2, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR3)N(R4)2, -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2이고, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하면 상기 헤테로시클로알킬은 치환되고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리을 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되며;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L8-L9-R13이며, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나; R7 및 R12는 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
임의의 그리고 모든 구체예에 대해서, 치환기는 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이거나 G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L8는 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고; L9는 결합, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)2, -NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, 또는 -C(O)NH이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 기 Y의 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 디히드로티오페논, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판으로부터 선택될 수 있다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 기 Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112009075095526-PCT00051
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"(예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물에는 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제에는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제가 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (E)의 "G" 기(예를 들어, G1, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 실시된다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절되는 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물에는 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제에는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제가 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
몇몇의 구체예에서, 하기 화학식 (E)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00052
상기 식에서,
Z는 OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]n, 또는 [C(R2)2]nC(R1)2O이고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, 단, 헤테로원자가 Z에 직접 결합하면 상기 헤테로시클로알킬은 치환되며;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴메틸로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2 -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 O-C1-C6 알킬이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고,
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -CO2R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 플루오로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며 G7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이다.
화학식 (E)의 임의의 그리고 모든 구체예에 대해서, 치환기들은 하기 나열된 대체물의 서브셋으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 몇몇의 구체예에서, Y는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 디히드로티오페놀, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 인돌린 및 티아제판으로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00053
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 모르폴린-4-일; 피롤리딘-2-일; 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일; 피롤리돈-5-일; N-메틸설포닐-피롤리딘-2-일; N-트리플루오로아세틸-피롤리딘-2-일; N-t-부톡시카르보닐-4,5-디히드로이미다졸-2-일; 4,5-디히드로이미다졸-2-일; 인돌린-2-일; N-t-부톡시카르보닐-인돌린-2-일; N-아세틸-인돌린-2-일; N-(메톡시아세틸) 인돌린-2-일; N-(2-브로모에톡시카르보닐) 인돌린-2-일; N-t-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일; N-시클로프로필카르보닐-피롤리딘-2-일; N-벤조일-피롤리딘-2-일; N-(2-메틸프로파노일)-피롤리딘-2-일; N-프로파노일-피롤리딘-2-일; N-아세틸-피롤리딘-2-일; N-(4-페닐벤조일)-피롤리딘-2-일; N-(페닐아세틸)-피롤리딘-2-일메틸; N-(3-페닐프로파노일)-피롤리딘-2-일; N-(3-페녹시벤조일)-피롤리딘-2-일; N-(4-페녹시벤조일)-피롤리딘-2-일; N-(니코티노일)-피롤리딘-2-일; N-(피리딘-4-일카르보닐)-피롤리딘-2-일; N-(4-페닐벤조일)- 피롤리딘-2-일; N-(페닐아세틸)-피롤리딘-2-일; N-(페닐시클로프로필카르보닐)-피롤리딘-2-일; N-(4-클로로벤조일)-피롤리딘-2-일; N-(4-벤질옥시페닐아세틸)-피롤리딘-2-일; 또는 N-(3차-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-2-일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H, 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R12는 H이고 R11은 L7-L10-G6이며, 여기서 L7은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다.
몇몇의 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 -CH2O-; -CH2CH2-O-; 또는 -C(=O)CH2-O-이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H, C1-C6알킬, 벤질, 또는 헤테로아릴메틸이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9은 H 또는 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 페닐 또는 피리디닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 페닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 피리디닐이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 H, CN, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -CO2R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 플루오로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OH, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며 G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 H, CN, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -CO2R9, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 플루오로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며 G7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, OH, -OR8, -C(=O)CF3, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
몇몇의 구체예에서, G7은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, OH, -OR8, -C(=O)CF3, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 (0 내지 2개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 1개의 황원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -S(=O)2NH2, -OH, -C(O)NH2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, CF3, 및 OCF3로부터 선택된 치환기로 치환된다
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C(=O)2NH2, -OH, -C(O)NH2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, CF3, 및 OCF3로부터 선택된 치환기로 치환된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 푸로피리디닐, 퀴놀리진, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 옥사지나노닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사졸릴, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디히드로티오페노닐, 이미다졸리디노닐, 피롤리디노닐, 디히드로푸라노닐, 디옥솔라노닐, 티아졸리디닐, 피페리디노닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로티오페닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 티아제파닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라노닐, 및 티아졸리디닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 테트라졸릴; 테트라히드로피라닐, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 푸로피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 및 테트라졸릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 H, CN, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -CO2R9, 테트라졸릴, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 플루오로알킬); 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-2-일, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, G6은 H; Cl; Br; 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 및 5-플루오로-피리딘-2-일로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, G6은 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 및 5-플루오로-피리딘-2-일로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 H; Cl; Br; 티아졸-2-일; 2-메톡시-4-피리다지닐; 2-메톡시피리딘-5-일; 2-메톡시티아졸-4-일; 5-메톡시피리딘-2-일; 또는 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이거나, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이며; G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합 또는 -CR9(OR9)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H, C1-C6알킬, 벤질, 또는 헤테로아릴메틸이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, -CO2R9, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 (0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 2개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (0 내지 4개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 푸라노닐, 디히드로푸란-2-오닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 또는 피롤릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00054
로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, 또는 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00055
로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, 및 CO2N(Et)2로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, 또는 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이며; L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 펜탄-3,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 또는 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
몇몇의 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(이소프로필)H-, -CH2C(3차-부틸)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00056
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00057
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00058
이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH3)2-, 또는 -CH2C(CH2CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2C(CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2C(CH2CH3)2-이다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00059
Figure 112009075095526-PCT00060
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00061
Figure 112009075095526-PCT00062
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00063
Figure 112009075095526-PCT00064
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00065
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00066
Figure 112009075095526-PCT00067
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00068
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00069
로부터 선택된다.
몇몇의 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00070
로부터 선택된다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이고; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 프로판-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이고; G1은 -CO2R9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이고; L4는 프로판-1,1-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, 화학식 (E)의 화합물은 하기 표에 기재된 구조로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure 112009075095526-PCT00071
(상기 식에서, R7은 본원에서 정의된 바와 같다)
Figure 112009075095526-PCT00072
Figure 112009075095526-PCT00073
Figure 112009075095526-PCT00074
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (E)의 추가 구체예는 이들로 제한되는 것은 아니나, 도 8 내지 도 11, 및 표 7 내지 9에 기재된 화합물이 포함된다.
다른 양태에서, 화학식 (A)의 화합물이 본원에 기술된다. 화학식 (A)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 심근 경색, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00075
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이거나; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2이며;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리을 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은,
(i) L3-X-L4-G1, 여기서
L3은 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
(ii) L3-X-L4-G2, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G2는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G2는 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
(iii) L3-X-L4-G3, 여기서
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고;
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
L4는 (치환되거나 치환되지 않은 알케닐) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 알키닐)이며;
G3은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G3은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
또는 (iv) L3-X-L4-G4, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G4는 -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는-NHC(O)O-, -O(O)CNH-, -(O)CO-, 또는 -OC(O)이거나;
G4는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G4는 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -ONO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고; 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고,
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐); L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나;
R7 및 R12는 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
하기 화학식 (A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00076
상기 식에서, Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R6은 H, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은,
(i) L3-X-L4-G1, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고; G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O2)R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
(ii) L3-X-L4-G2, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; X는 -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G2는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G2는 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
(iii) L3-X-L4-G3, 여기서 X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고; L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며; L4는 (치환되거나 치환되지 않은 알케닐) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 알키닐)이며; G3은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G3은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
또는 (iv) L3-X-L4-G4, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G4는 -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5 는 -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G4는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G4는 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고,
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -ONO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고; 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며 G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나;
R7 및 R12는 함께 4 내지 8-원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, 또는 -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이다.
화학식 (A)의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 또는 시클로헥실옥시이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고; 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 -NHC(O), -C(O)NH, -NR8C(O), -C(O)NR8, -S(=O)2NH, -NHS(=O)2, -S(=O)2NR8-, -NR8S(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G1은 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R8, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R8, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R8, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이거나, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R8, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-W-G7이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다.
화학식 (A)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8는 결합, 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고; L9는 결합, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)2, -NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, 또는 -C(O)NH이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (B)의 화합물이 본원에 기술된다. 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 심근 경색, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00077
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이며;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고; 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고,
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택된다.
다른 또는 대안적인 양태에서, 하기 화학식 (B)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00078
상기 식에서, Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6는 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고; 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며 G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택된다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, 또는 -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-W-G7이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R12는 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이거나, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 또는 시클로헥실메틸이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 또는 3,3-디메틸부틸이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 또는 3,3-디메틸부틸이다.
화학식 (B)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 2-메틸프로필이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (C)의 화합물이 본원에 기술된다. 화학식 (C)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 심근 경색, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (C)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00079
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되며, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3 , 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리을 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2은 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이며, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5 는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서
L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
L10은 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며,
G6은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나;
R7 및 R12은 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
다른 양태에서, 하기 화학식 (C)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00080
상기 식에서, Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되며, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이며; G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나, 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이며, 여기서 L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고, G6은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이고; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나; R7 및 R12는 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, 또는 -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1 이고, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이거나, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5는 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고 L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6 은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고; L9는 결합, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)2, -NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, 또는 -C(O)NH이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R5는 H이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합이고; L9는 결합이며; R13은 H이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합 또는 -CR9(OR9)이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H, C1-C6알킬, 벤질, 또는 헤테로아릴메틸이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R9는 H이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, -CO2R9, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이거나, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 (0 내지 1개의 산소원자 및 0 내지 2개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 (0 내지 4개의 질소원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 푸라노닐, 디히드로푸란-2-오닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 또는 피롤릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00081
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, N(R9)2, 또는 -CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 H, OH, CN, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, CO2N(Et)2, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -N(Et)2, -NMe(iPr),
Figure 112009075095526-PCT00082
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2NH2, CO2NHMe, CO2N(Me)2, 및 CO2N(Et)2로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -OR9, 또는 -CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 -CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합; 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,5-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 또는 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 OR9, 또는 CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 결합, 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합, 메탄디일; 에탄-1,2-디일이고; X는 결합, -C(=O), -CR9(OR9), 또는 -C(O)NR9이며; L4는 결합, 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 프로판-1,3-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-2,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 펜탄-1,5-디일; 헥산-3,3-디일; 헥산-1,6-디일; 헵탄-4,4-디일; 펜탄-3,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일; 시클로프로판-1,2-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,3-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,3-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헥산-1,4-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고, X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 또는 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -C(O)OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 에탄-1,2-디일; 프로판-1,2-디일; 프로판-1,3-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,2-디일; 부탄-1,4-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 펜탄-1,5-디일; 또는 헥산-1,6-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 프로판-1,2-디일; 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-프로판-1,2-디일; 부탄-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일; 2-프로필부탄-1,2-디일; 3-메틸부탄-1,2-디일; 3,3-디메틸부탄-1,2-디일; 펜탄-1,2-디일; 2-프로필-펜탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 2-메틸-프로판-1,2-디일; 2-에틸-부탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 결합이고; G1은 -OR9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(이소프로필)H-, -CH2C(3차-부틸)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00083
이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00084
이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH3)2-,
Figure 112009075095526-PCT00085
이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4는 -CH2C(CH3)2-, 또는 -CH2C(CH2CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2C(CH3)2-이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3-X-L4은 -CH2C(CH2CH3)2-이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00086
Figure 112009075095526-PCT00087
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00088
Figure 112009075095526-PCT00089
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00090
Figure 112009075095526-PCT00091
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00092
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00093
Figure 112009075095526-PCT00094
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00095
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00096
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은
Figure 112009075095526-PCT00097
로부터 선택된다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 시클로헵탄-1,1-디일; 피페리딘-4,4-디일; 테트라히드로피란-4,4-디일; 또는 테트라히드로티오피란-4,4-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 분지쇄 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 알킬이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고; X는 결합이며; L4는 메탄디일; 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-1,1-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 에탄-1,1-디일; 프로판-1,1-디일; 2-메틸프로판-1,1-디일; 2,2-디메틸프로판-1,1-디일; 프로판-2,2-디일; 부탄-1,1-디일; 부탄-2,2-디일; 펜탄-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 헥산-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L4는 프로판-2,2-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이고; G1은 -CO2R9이다.
화학식 (C)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 메탄디일이고; X는 결합이며; L4는 프로판-1,1-디일; 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (D)의 화합물:
다른 양태에서, 하기 화학식 (D)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (D)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00098
상기 식에서,
Z는 -NR1C(O)O-, -NR1C(O)NR1-, -CR1=N-N-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고,
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나;
R7 및 R12은 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
추가의 또는 대안적인 양태에서, 하기 화학식 (D)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00099
상기 식에서, Z는 -NR1C(O)O-, -NR1C(O)NR1-, -CR1=N-N-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
Y는 H, CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고; G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며 G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고; 각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며, G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나; G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이며, G7은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐); L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이거나; R7 및 R1는 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, 또는 -CH=N-N-이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, 또는 -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서 L3은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며; L4는 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8이거나, G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고 G5는 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -O-N=CH, -CH=N-O, -NHC(=O) 또는 -C(=O)NH이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L10은 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고 G7은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9), OH, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이다.
화학식 (D)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이고; L9는 결합, -O-, -S-, -S(=O), -S(=O)2, -NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, 또는 -C(O)NH이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (F)의 화합물:
일 양태에서, 화학식 (F)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 심근 경색, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (F)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00100
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2은 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, -CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며;
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다.
추가의 또는 대안적인 양태에서, 하기 화학식 (F)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00101
상기 식에서, Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 H, CO2H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R3b, S(=O)2N(R4)2, OH, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(O)NHS(=O)2R3b, -S(=O)2NHC(O)R4, CN, N(R4)2, -N(R4)C(O)R4, -C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=NR3)N(R4)2, -NR4C(=CHR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2, -C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2, -CO2R3b, -C(O)R4, -CON(R4)2, -SR3b, -S(=O)R3b, -S(=O)2R3b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 -L1-C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2이고;
여기서 L1은 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고; 각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며,
R12는 L8-L9-R13이고, 여기서 L8은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐)이고; L9는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-이며; R13은 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 치환된 알킬이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 일치환된 알킬이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7은 이치환된 알킬이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R7에 대한 치환기는 OH, C1-C6 알콕시, C(O)OH, C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬)이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (F)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (H)의 화합물:
다른 양태에서, 화학식 (H)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물은 FLAP을 길항시키거나 억제시키며, 이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 비염, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 뇌졸중, 암, 내독성 쇼크, 증식성 질환 및 염증성 병태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 류코트리엔-의존성 병태 또는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (H)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00102
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 -CO2H, -CONH2, -C(=O)N(R4b)2, CO2R4b, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(=NOH)R4b, C(=NOR3b)R4b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고;
여기서 L1은 -C(=O), CR8OH, CR8OMe, C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O), NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH, 또는 NR4bC(=O)NR4b이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이며;
L4는 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5 는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며;
각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이고;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며;
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
추가의 또는 대안적인 양태에서, 하기 화학식 (H)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그가 본원에서 제공된다:
Figure 112009075095526-PCT00103
상기 식에서,
Z는 N(R1), S(O)m, CR1=CR1, -C≡C-, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(O)m, S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -S(O)2NR2-, -CR1=N-N-, NR2C(O)NR2-, -OC(O)O-, S(O)2NR2, 또는 -NR2S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 카르보닐 (=O)을 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Y는 -CO2H, -CONH2, -C(=O)N(R4b)2, CO2R4b, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(=NOH)R4b, C(=NOR3b)R4b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알키닐), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고;
여기서 L1은 -C(=O), CR8OH, CR8OMe, C(=NOH), C(=NOR4b), C(=O)NH, C(=O)NR4b, -NHC(=O), NR4bC(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NHC(=O)NH, 또는 NR4bC(=O)NR4b이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3b는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며;
각각의 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R4 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R6는 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이며;
R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
L3은 결합, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, 헤테로아릴, 아릴, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10)-, -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, 또는 -C(=NR10)O-이고;
L4는 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, G5 는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
R5은 H, 할로겐, -N3, -CN, -NO2, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L6은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), -NHC(O)NH-, 또는 -C(O)NH이며;
R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)이고;
L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이며;
G6은 H, CN, SCN, N3, NO2, 할로겐, OR9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이며;
R12는 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬)이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Z는 [C(R2)2]nC(R1)2O이다. 화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, Y는 -CO2H, -CONH2, -C(=O)N(R4b)2, CO2R4b, -OR3b, -C(=O)(C1-C5 플루오로알킬), -C(=NOH)R4b, C(=NOR3b)R4b, -L1-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L1-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L1-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다. 화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R11은 L7-L10-G6이고, L7은 결합이다. 화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O)2, -C(O), -CH(OH), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다. 화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, L3은 결합이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 또는 벤질이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 또는 페녹시이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 또는 시클로헥실카르보닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 H; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 3차-부틸; 3,3-디메틸부트-1-일; 시클로부틸메틸; 벤질; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, R6은 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸-프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이다.
화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, G1은 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이다. 화학식 (H)의 화합물의 추가의 또는 대안적인 구체예에서, X는 결합, -O-, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(O)2, -NR8, -NHC(=O), 아릴 또는 -C(=O)NH이다.
임의의 그리고 모든 구체예(예를 들어, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (F), 및 화학식 (H))에 대해서, 치환기들은 나열된 대체물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 디히드로티오페논, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00104
단지 예를 들어, Y의 헤테로시클로알킬은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112009075095526-PCT00105
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G" 기 (예를 들어, G1, G2, G4, G5, G6, G7)는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기한 조절/개질은 분자의 산도, 염기도, 친지질성, 용해도 및 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 이용하여 실시된다. "G"로의 상기한 개질에 의해 조절된 물리적 및 생물학적 특성에는 단지 예를 들어, 용해도, 생체내 흡수율, 및 생체내 대사가 포함된다. 또한, 생체내 대사에는 단지 예를 들어 생체 내 PK 특성, 오프-타겟 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등의 조절이 포함될 수 있다. 또한, "G"로의 개질은 예를 들어, 혈장 단백질로 결합하는 특이적 및 비특이적 단백질, 및 생체내에서 지질 및 조직 분포의 조절을 통해 화합물의 생체내 효능을 조절할 수 있다. 또한, "G"로의 상기한 조절/개질은 다른 단백질에 비해 5-리폭시게나아제-활성화 단백질에 대해 선택적인 화합물을 설계할 수 있게 한다.
추가의 또는 대안적인 구체예에서, "G"는 L20-Q이고, 여기서 L20은 효소에 의해 분리가능한 링커이고, Q는 약물 또는 친화도 부분이다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 약물에는 단지 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제 및 항염증성 제제가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 류코트리엔 수용체 길항제에는 CysLT1/CysLT2 이중 길항제 및 CysLT1 길항제가 포함되나 이들로 제한되지 않는다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 친화도 부분에 의해 위치 특이적인 결합이 가능하며, 여기에는 이들로 제한되지는 않으나 항체, 항체 단편, DNA, RNA, siRNA, 및 리간드가 포함된다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기의 임의의 조합이 본원에서 고찰된다. 본원에서 제공된 화합물 뿐만 아니라 본원에 상술된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (F) 및 화학식 (H)의 추가 구체예에는 이들로 제한되는 것은 아니나 도 8 내지 11 및 표 10 내지 15에 도시된 화합물이 포함된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G) 및 화학식 (H))은 당업계에 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 또는 본원에 기술된 방법과 함께 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 합성될 수 있거나, 이들로 제한되는 것은 아니나 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(위스콘신 밀워키) 또는 시그마 케미컬 코포레이션(Sigma Chemical Co.)(미주리 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급처로부터 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련된 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 이용하여 합성될 수 있다[예를 들어, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999), 상기 문헌들의 내용은 본원에 참고로 포함됨]. 본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 당 분야에 공지된 반응으로부터 유래할 수 있으며, 상기 반응은 본원에서 제공된 화학식에서 확인된 다양한 부분들을 도입시키기 위해 당업자가 인지하고 있는 적절한 시약 및 조건을 사용함으로써 변경될 수 있다. 지침으로 하기 합성 방법이 사용될 수 있다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
본원에 기술된 화합물은 다양한 친전자체를 사용하여 개질되어 새로운 작용기 또는 치환기를 형성할 수 있다. "공유결합 및 이의 전구체(precursor)의 예"로 명명된 하기 표 I에는 이용가능한 다양한 친전자체 및 친핵체 조합물에 대한 가이드로서 사용될 수 있고 생성되는 공유 결합 및 전구체 작용기의 선택된 예가 나열되어 있다.
표 I: 공유 결합 및 이의 전구체의 예
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보호기의 사용
기술된 반응에서, 반응 중에 원치 않는 침전물이 형성되는 것을 방지하기 위해서, 최종 생성물에서 요망되는 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 보호기는 몇몇의 또는 모든 반응성 부분을 차단시키고, 그러한 기가 보호기가 제거될 때까지 화학 반응에서 침전되지 않도록 하는데 사용될 수 있다. 각각의 보호기는 다양한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 분해되는 보호기는 차별되는 제거 요건을 실행시킨다. 보호기는 산, 염기 및 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정하며, 수소분해반응에 의해 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재하에서 카르복시 및 히드록시 반응성 부분을 보호하는데 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은, t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정 기 또는 산 및 염기 모두에 대해 안정하지만 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에서, 이들로 제한되는 것은 아니나 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기 불안정 기로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 또한 가수분해에 의해 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질기로 차단될 수 있는 한편, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 부분은 본원에 예시된 단순한 에스테르 화합물로 전환됨으로써 보호될 수 있거나, 이들은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있는 한편, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단, 기는 산- 및 염기-보호기의 존재하에서 유용한데, 그 이유는 전자가 안정하고 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 후속하여 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재하에서 Pd0-촉매화된 반응으로 탈보호될 수 있다. 더욱 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 그 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 일단, 수지로부터 분리된 후에는, 작용기는 반응에 이용될 수 있다.
전형적인 차단/보호기는 하기 것들로부터 선택될 수 있다:
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다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌에 기재되어 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다].
인돌 함유 화합물은 문헌에서 확인되는 것들과 같은 표준 문헌상 절차를 이용하여 제조될 수 있다[참조: Katritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Oxford, 1986; Pindur et al, J. Heterocyclic Chem ., vol 25, 1, 1987, and Robinson "The Fisher Indole Synthesis", John Wiley & Sons, Chichester, New York, 1982, 상기 각 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다].
본원에 기재된 인돌 화합물(예를 들어, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H))에 대한 합성 방법의 비제한적인 예는 도 1의 반응식 I에 도시되어 있는데, 이 도면에서 4-치환된 아닐린(I-1)은 표준 방법을 이용하여 상응하는 히드라진(I-2)으로 전환될 수 있다. 히드라진 (I-2)와 적합하게 치환된 케톤(I-3)의 표준 피셔-인돌화 조건 하에서의 반응으로 인돌 (I-4)이 생성된다. 인돌 (I-6)은, NaH와 같은 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매 중에서 벤질 할라이드(I-5)(또는 토실레이트 (OTs) 또는 메실레이트 (OMs))를 이용한 (I-4)의 N-알킬화로부터 얻어진다. 인돌 고리 상의 5-치환기가 메톡시인 경우(즉, Z가 MeO인 경우), 메틸 기는 표준 조건, 예를 들어 BBr3을 이용하여 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 제거되어 페놀 (I-7)을 형성할 수 있다. 이 페놀은 친전자체 (YX)를 이용하여 알킬화되어 알킬화된 생성물 (I-8)을 제공할 수 있다. 다르게는, 인돌 고리 상의 5-치환기가 예를 들어 할라이드 또는 트리플레이트 (OTf; I-7)이면, 이것은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 표준 금속 매개된 커플링 반응을 이용하여 광범위한 시약으로 결합되어 구조 (I-6)의 대안적인 화합물을 생성할 수 있다. 상기 화학성은 문헌(Comprehensive Organometallic Chemistry II, vol 12, Pergamon, edited by Abel, Stone and Wilkinson)에 기재되어 있다. 인돌 (I-6) 상의 Z 치환기는 표준 화학적 절차를 이용하여 추가로 개질될 수 있다. 또한, R7 또는 R6이 브로모 또는 요오드인 경우, 표준 크로스 커플링 반응에 의해 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 과정으로 다양한 작용기를 도입시킬 수 있다. 또한, R7이 H이면 특정 조건 하에서 nBuLi와 같은 강염기를 이용하여 위치선택적으로(regioselectively) 리튬화시킨 다음, 음이온을 친전자체로 축합시켜 C-2에 치환기를 도입시킬 수 있다[참조: Hasan et al, J. Org . Chem ., 46, 157-164, 1981].
본원에 기재된 인돌 화합물에 대한 합성 방법의 다른 비제한적인 예는 도 2의 반응식 II에 도시되어 있다. 히드라진 I-2를 출발 물질로 사용하고 상기 기술된 조건을 이용하여 벤질 할라이드 (또는 토실레이트 또는 메시틸레이트; I-5)로 N-알킬화시키면 히드라진 유도체 (II-1)가 얻어진다. 표준 피셔 인돌화 조건을 이용하여 적합하게 치환된 케톤 (I-3)과 반응시키면 인돌 (I-6)이 얻어진다.
본원에 기재된 인돌 화합물에 대한 합성 방법의 다른 비제한적인 예는 도 2의 반응식 III에 도시되어 있는데, 이 도면에서 3-H-인돌 (III-1)이 상기 기술된 과정을 이용하여 직접 제조될 수 있거나, 대안적으로 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 모이스트(moist) AlCl3으로 처리함으로써 3-티오인돌로부터 제조될 수 있다. 상기 3 위치에서의 작용화는 광범위한 치환기를 도입시킬 수 있는 다양한 반응 및 과정을 이용하여 실시될 수 있다. 단지 예를 들어, AlCl3와 같은 루이스 산의 존재하에서 산 클로라이드 (또는 무수물)를 이용하여 아실화시키면 아실 기(I-6; R6 = C(O)R')를 도입시킬 수 있다[참조: Murakami et al. Heterocycles, v14, 1939-1941, 1980 및 이의 참고문헌]. (III-1)을 출발 물질로 사용하고 단지 예를 들어 적합한 용매 중의 설펜 클로라이드를 이용하여 R6이 SR"인 화학식 (III-2)의 화합물이 제조될 수 있다[참조: Raban, J. Org . Chem ., v45, 1688, 1980]. 인돌 (III-3)을 이용한 유사한 화학성이 실시될 수 있거나, 다르게는 DMF 중의 NaH와 같은 염기의 존재하에서 디아릴디설파이드가 (III-4)를 생성시키는데 사용될 수 있다[참조: Atkinson et al, Synthesis, 480-481, 1988]. 루이스 산 (예컨대 Yb(OTf)3.3H2O)의 존재하에서 전자 결핍된 올레핀과 3-H 인돌 (III-1) 또는 (III-3)을 반응시키면 화학식 (III-2) 또는 (III-4)의 3-알킬 치환기가 얻어질 수 있다 (여기서 R6은 치환된 알킬 기이다)[참조: Harrington and Kerr, Synlett, 1047-1048, 1996]. 대안적으로는, 인돌 (III-3)이 따뜻한 DMF 중의 벤질 유도체 (I-5)와 반응하여 R6이 치환된 벤질 기인 (III-4)가 생성될 수 있다[참조: Jacobs et al, J. Med . Chem ., v36, 394-409, 1993].
인돌 및 인돌 유형 화합물의 추가 합성
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물에 대한 인돌 또는 인돌 유사 골격(scaffold)에 대한 합성 방법의 추가적인 비제한적인 예에는, 하기한 것들로 제한되지 않지만 이들을 포함하는 다양한 인돌 합성에 대한 개질법이 포함된다: 바초-레임그루버 (Batcho-Leimgruber) 인돌 합성법, 레이써트 (Reissert) 인돌 합성법, 헤게두스 (Hegedus) 인돌 합성법, 후쿠야마 (Fukuyama) 인돌 합성법, 수가사와 (Sugasawa) 인돌 합성법, 비스클러 (Bischler) 인돌 합성법, 가스만 (Gassman) 인돌 합성법, 피셔 (Fischer) 인돌 합성법, 잽-클링게만 (Japp-Klingemann) 인돌 합성법, 부크왈드 (Buchwald) 인돌 합성법, 라록 (Larock) 인돌 합성법, 바르톨리 (Bartoli) 인돌 합성법, 카스트로 (Castro) 인돌 합성법, 헤메츠베르거 (Hemetsberger) 인돌 합성법, 모리-반 (Mori-Ban) 인돌 합성법, 마델렁 (Madelung) 인돌 합성법, 네니체스쿠 (Nenitzescu) 인돌 합성법, 및 다른 명칭부여되지 않은 반응. 이러한 합성 방법의 비제한적인 예가 도 3 내지 7에 도시되어 있다.
추가 형태의 화합물
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 이 화합물의 유리 염기 형태를, 이들로 제한되지 않으나 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 (이것은 약제학적으로 허용되는 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 이 화합물의 유리 산 염 형태를, 이들로 제한되지 않으나 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등, 및 무기 염기, 예컨대 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 탄산나트륨, 나트륨 히드록사이드 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염 (이것은 약제학적으로 허용되는 염의 한 유형임)으로서 제조될 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온, 또는 유기 염기와의 배위체에 의해 대체되는 경우에 형성된 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염에 대한 기준에는 이의 용매 첨가 형태 또는 결정형, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함됨이 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 과정 동안에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예를 들어, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 수화물은 이들로 제한되지 않으나 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 이용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 이들로 제한되지는 않으나 무정형, 분쇄된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 화합물에는 또한 다형체로도 공지된 결정형이 포함된다. 다형체에는 동일한 원소 조성의 화합물의 다양한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 대개 다양한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정도 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정 속도, 및 저장 온도와 같은 다양한 인자들은 단결정 형태가 두드러지게 할 수 있다.
산화되지 않은 형태의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은, 0℃ 내지 80℃에서 이들로 제한되는 것은 아니나 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등과 같은 적합한 불활성 유기 용매 중에서 이들로 제한되지는 않으나 황, 황 디옥사이드, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등과 같은 환원제로 처리함으로써 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 상응하는 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
"프로드러그"는 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 프로드러그는 종종 유용한데, 그 이유는 몇몇 상황에서 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문이다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체 이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 약제 조성물 내에서 모 약물보다 개선된 용해도를 지닐 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 프로드러그로서 제조될 수 있다. 프로드러그는 일반적으로 피검체로의 투여 및 후속하는 흡수 후에 몇몇의 과정, 예컨대 대사 경로에 의한 전환을 통해 활성, 또는 더욱 활성의 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 몇몇의 프로드러그는 프로드러그 상에 존재하는 화학적 기를 갖는데, 이 화학적 기에 의해 프로드러그는 덜 활성이 되고/되거나 용해도 또는 몇몇의 다른 특성을 약물에 부여한다. 일단, 화학적 기가 프로드러그로부터 분리되고/되거나 개질되면 활성 약물이 생성된다.
프로드러그의 제한없는 일 예가, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물일 것이며, 이 화합물은 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되어 수 용해도가 이동성에 불리하게 작용하는 세포막을 가로지르는 이동을 촉진시킨 다음, 수 용해도가 유익하게 작용하는 세포 내에서 한번 산성 부분인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 프로드러그의 추가 예는 산 기로 결합된 짧은 펩타이드 (폴리아미노산)일 수 있는데, 여기서 펩타이드는 산성 부분이 드러나도록 대사된다.
프로드러그는 부위 특이적인 조직으로의 약물 전달을 향상시키기 위한 개질제로서 사용하기 위해 가역적인 약물 유도체로 설계될 수 있다. 프로드러그의 설계는 물이 주요 용매인 영역으로 표적화하기 위해 치료 화합물의 효과적인 수 용해도를 증가시킬 수 있다[예를 들어, Fedorak et al., Am. J. Physiol ., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed . Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int . J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int . J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm . Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 참조, 이들 문헌의 내용은 모두 본원에 참고로 포함된다].
더욱이, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 프로드러그 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다[추가 상세사항에 대해서는 예를 들어, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조]. 단지 예를 들어, 적합한 프로드러그는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 비-유도체화된 화합물을, 이들로 제한되는 것은 아니나 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등과 같은 적합한 카르바밀화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그가 생체내에서 대사되어 본원에 기재된 유도체를 생성해내는 본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태가 본 청구범위의 범주에 포함된다. 참으로, 본원에 기술된 화합물의 몇몇은 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위에서는 다양한 대사 반응이 일어날 수 있으므로, 방향족 고리 구조 상에 적합한 치환기, 단지 예를 들어 할로겐을 도입시키면 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소(예를 들어, 방사선 동위원소)로, 또는 이들로 제한되는 것은 아니나 발색단, 또는 형광성 부분, 생체발광성 라벨 또는 화학적발광 라벨의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하는데, 이들은, 하나 또는 그 초과의 원자가 자연에서 일반적으로 확인되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 제공된 다양한 화학식 및 구조에 인용된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다. 본원에 기술된 특정의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사선활성 동위원소, 예컨대 3H and 14C가 혼입되는 화합물들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H를 이용한 치환으로 더욱 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건으로부터 얻어지는 특정의 치료적 이점들이 얻어질 수 있다.
부가적인 또는 추가의 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 필요로 하는 유기체로 투여된 직후 대사되어 대사산물을 형성하고, 이것은 이후 목적하는 치료 효과를 포함하는 목적하는 효과를 나타내는데 사용된다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 하나 또는 그 초과의 입체중심을 보유할 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 이 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분리제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리가 본원에 기술된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 수행될 수 있다고 하지만, 분리가능한 착물 (예를 들어, 결정형 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 지니며, 이들은 이러한 차이점을 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도 차를 기초로 한 분리/용해 기술로 분리될 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 분리제와 함께 라세미화를 일으키지 않을 임의의 실제적 수단에 의해 회수된다. 이들의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분리에 적용가능한 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌(참조: Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981)에서 확인될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 기하이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 에트게겐 (entgegen) (E), 및 주사멘 (zusammen)(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 몇몇의 상황에서, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화학식 내에 포함되는 모든 호변이성질체가 본원의 화합물 및 방법에 의해 제공된다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 추가 구체예에서, 하나의 제조 단계, 조합 또는 역전환으로부터 얻어지는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 또한 본원에 기술된 용도에 대해 유용할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염에 대한 기준에는 이의 용매 첨가 형태 또는 결정형, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함됨이 이해되어야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되나, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 과정 동안에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
약제학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특성결정은 이들로 제한되는 것은 아니나 열 분석, x선 회절, 분광법, 증기 흡수 및 현미경을 포함하는 다양한 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 열 분석 방법은 열 화학적 분해, 또는 이로 제한되지 않으나 다형성 전이를 포함하는 열 물리적 공정을 다루며, 상기 방법은 다형체 형태 사이의 관련성을 분석하고, 중량 손실을 결정하고, 유리 전이 온도를 확인하거나 부형제 상용성 연구를 위해 사용된다. 상기 방법에는 이들로 제한되는 것은 아니나 시차 주사 열량 측정법(DSC), 조절된 시차 주사 열량 측정법(MDCS), 열중량 분석(TGA) 및 열중량 측정 및 적외선 분석(TG/IR)이 포함된다. X선 회절 방법에는 이들로 제한되는 것은 아니나 단결정 및 분말 회절계 및 싱크로트론(synchrotron) 공급원이 포함된다. 사용된 다양한 분광법에는 이들로 제한되는 것은 아니나 라만(Raman), FTIR, UV-VIS, 및 NMR(액체 및 고체 상태)이 포함된다. 다양한 현미경 기술에는 이들로 제한되는 것은 아니나 편광된 광 현미경, 에너지 분산 X선 분석(EDX)을 이용하는 주사 전자 현미경(SEM), EDX를 이용하는 환경 주사 전자 현미경(가스 또는 수증기 대기 중에서), IR 현미경 및 라만 현미경이 포함된다.
명세서 전체에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
특정의 화학 용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형은 문맥이 명확하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 표준 화학 용어의 정의는 Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED". Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함하는 참고 문헌에서 확인될 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, 당해 기술 내에 있는 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학성, 생화학성, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래 방법이 사용된다. 본원에서, "또는"의 사용은 다르게 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 부분은 "포화된 알킬" 기일 수 있으며, 이는 임의의 불포화 단위 (예를 들어, 탄소-탄소 이중 결합(들) 또는 탄소-탄소 삼중 결합(들))를 함유하지 않음을 의미한다. 알킬 부분은 또한 "불포화된 알킬" 부분일 수 있으며, 이는 하나 이상의 불포화 단위 (예를 들어, 탄소-탄소 이중 결합(들) 또는 탄소-탄소 삼중 결합(들))를 함유함을 의미한다. 알킬 부분은 이것이 포화되거나 불포화되거나 간에 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"알킬" 부분은 1 내지 10개의 탄소수를 가질 수 있다 (어느 경우에도, 여기서의 "1 내지 10"과 같은 수 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소수"는 알킬 기가 1개의 탄소수, 2개의 탄소수, 3개의 탄소수 등, 최대 10개까지의 탄소수로 구성될 수 있으며, 본원에서의 정의는 또한 수 범위가 명명되지 않는 용어 "알킬"에 대해서도 적용된다). 알킬 기는 또한 탄소수 1 내지 6개의 "저급 알킬"일 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C4알킬"로서 명명되거나 유사하게 명명될 수 있다. 단지 예를 들어, "C1-C4" 알킬은 알킬 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재함을, 즉 알킬 쇄가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 및 3차-부틸로 구성되는 군으로부터 선택됨을 의미한다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 2-메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 3-프로필-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 2-프로필-펜틸, 헥실, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 다르나, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌 기, 이들로 제한되는 것은 아니나 예컨대 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,2-디일, 이소부탄-1,2-디일, 2-메틸-부탄-1,2-일, 2-에틸-부탄-1,2-디일, 3-프로필-부탄-1,2-디일, 펜탄-1,2-디일, 2-프로필-펜탄-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 펜탄-3,3-디일, 등)일 수 있다.
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 명명하는 부분을 구성하는(선택적인 치환기를 제외한) 탄소수를 의미한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O-기를 의미하는데, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 의미하는데, 여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택된다. x=2이면 함께 취해진 알킬 기는 선택적으로 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
용어 "알케닐"은, 알킬 기의 첫 2개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 의미한다. 즉, 알케닐 기는 원자 -C(R)=C(R)2로 시작되는데, 여기서 R 기는 알케닐 기의 남아있는 부분을 의미하고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐 기의 비제한적인 예에는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3가 포함된다. 알케닐 부분은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 (이 경우에는 "시클로알킬" 기로도 공지될 것이다)일 수 있다. 알케닐 부분의 "R" 부분은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 알케닐 부분의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 "R" 기는 함께 고리를 형성할 수 있다 (이 경우에, "시클로알케닐" 기로도 공지될 것이다). "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐을 의미한다. 알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 다르나, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬 기의 첫 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 의미한다. 즉, 알키닐 기는 원자 -C≡C-R로 시작되며, 여기서 R은 알키닐 기의 남아있는 부분을 의미하고, 이것은 동일하거나 상이할 수 있다. 알키닐 기의 비제한적인 예에는 -C≡CH, -C≡CCH3 및 -C=CCH2CH3가 포함된다. 알키닐 부분의 "R" 부분은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 다르나, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐", 및 "할로알콕시"는 하나 또는 그 초과의 할로 기로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 부분을 의미한다.
용어 "플루오로알킬", 및 "플루오로알콕시"는 하나 또는 그 초과의 플루오로 기로 치환되는 각각 알킬 및 알콕시 기를 의미한다.
용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합물로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 골격 쇄 원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 의미한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 그 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함된다. 또한, 최대 2개의 헤테로원자는 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 CH2-O-Si(CH3)3에서와 같이 연속될 수 있다. 헤테로원자의 수는 제외하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소수를 가질 수 있고, "헤테로알케닐"은 2 내지 6개의 탄소수를 가질 수 있으며, "헤테로알키닐"은 2 내지 6개의 탄소수를 가질 수 있다.
"할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리를 형성하는 원자의 각각이 탄소원자인 고리를 의미한다. 카르보사이클에는 아릴 및 시클로알킬이 포함된다. 따라서 상기 용어는 카르보사이클을, 고리 주쇄가 탄소와는 다른 하나 이상의 원자(즉, 헤테로원자)를 함유하는 헤테로사이클("헤테로시클릭")과 구분한다. 헤테로사이클에는 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬이 포함된다. 카르보사이클 및 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 지방족, 비-방향족 라디칼을 의미하며, 여기서 고리를 형성하는 원자의 각각(즉, 골격 원자)은 탄소원자이다. 시클로알킬은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있으며, 부착 지점은 방향족 고리의 탄소원자가 아닌 탄소이다. 시클로알킬 기에는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기가 포함된다. "저급 시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예에는 하기 부분들이 포함되나 이들로 제한되지 않는다:
Figure 112009075095526-PCT00109
등. 몇몇의 구체예에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸로부터 선택된다. 시클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라 다르나, 시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 시클로알킬렌 기, 예컨대 이들로 제한되는 것은 아니나 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,1-디일 등이 있음)일 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 시클로알케닐이 탄소-탄소 이중 결합의 탄소 원자의 하나에 부착되는 시클로알킬 기의 한 유형을 의미한다. 시클로알케닐 알케닐 기의 비제한적인 예에는 시클로펜텐-1-일, 시클로헥센-1-일, 시클로헵텐-1-일 등이 포함된다. 시클로알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "방향족"은 4n+2 파이 전자를 함유하는 비편재화된(delocalized) π-전자 시스템을 갖는 평면 고리이며, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "방향족"에는 카르보시클릭 아릴 ("아릴", 예를 들어 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예를 들어, 피리딘) 둘 모두가 포함된다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합된-고리의 폴리시클릭 (즉, 인접한 쌍의 탄소원자를 공유하는 고리)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 기의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다. 구조에 따라 다르나, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 의미한다. N을 함유하는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은, 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소원자인 방향족 기를 의미한다. N을 함유하는 헤테로아릴은 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 기는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 기의 예에는 하기 부분들이 포함된다:
Figure 112009075095526-PCT00110
용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로알리시클릭 기(헤테로시클로알킬 기)를 의미하며, 여기서 각각의 헤테로시클릭 기는 이의 고리 시스템 내에 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭 기는 이의 고리 시스템 내에 단, 4개의 원자를 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로시클릭 기는 이의 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭 고리는 벤조 융합된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유래함)이다. 5원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이며, 10원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 나열된 기로부터 유도된 상기 기들은 그러한 것이 가능한 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착된)이거나 피롤-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (이둘 모두 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착됨)이다. 상기 헤테로시클릭 기는 피롤리딘-2-온과 같은 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 부분으로 치환된 고리 시스템 및 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 포함하는(즉, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인) 시클로알킬 기를 의미한다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴로 융합될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예에는 하기 것들이 포함된다:
Figure 112009075095526-PCT00111
상기 용어 헤테로시클로알킬은 또한 이들로 제한되지는 않으나 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 헤테로시클로알킬의 다른 예에는 퀴놀리진, 디옥신, 피페리딘, 모르폴린, 티아진, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 옥사지나논, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로옥사졸, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리디논, 피롤리디논, 디히드로푸라논, 디옥솔라논, 티아졸리딘, 피페리디논, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로티오펜, 및 티아제판이 포함된다.
용어 "원 고리 (membered-ring)"는 임의의 시클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 정의하도록 의도된다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥실, 피리디닐, 피라닐 및 티오피라닐은 6원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤릴, 푸라닐, 및 티에닐은 5원 고리이다.
용어 "에스테르"는 식 -COOR을 갖는 화학적 부분을 의미하는데, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합된)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본원에 기술된 화합물 상의 임의의 히드록시, 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기한 에스테르를 제조하기 위한 과정 및 특정의 기들은 당업자에게 공지되어 있고, 이들은 하기와 같은 참고 문헌에서 용이하게 확인될 수 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다]. 용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"아미드"는 식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R의 화학적 부분이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합된)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 아미드는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물에 부착되어 프로드러그를 형성하는 아미노산 또는 펩타이드 분자일 수 있다. 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민, 또는 카르복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 상기 아미드를 제조하기 위한 과정 및 특정 기들은 당업자에게 공지되어 있고, 이들은 하기 참조 문헌으로부터 용이하게 확인될 수 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다].
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자 사이의 화학 결합, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 구조의 일부로 간주되는 경우에는 2개 부분을 의미한다.
"시아노" 기는 -CN 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기는 -NCO 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기는 -NCS 기를 의미한다.
"설파닐" 또는 "티오" 기는 -S- 부분을 의미한다.
"티올" 또는 "설피드릴"은 -SH를 의미한다.
용어 "부분"은 분자의 작용기 또는 특정 단편을 의미한다. 화학적 부분은 종종 분자 내에 매립되거나 분자에 덧붙여지는 화학적 실재물로 인식된다.
"설피닐" 또는 "설폭사이드"는 -S(=O)-를 의미한다.
"설포닐"은 -S(=O)2-를 의미한다.
"티오시아네이토" 기는 -CNS 기를 의미한다.
"카르복시"는 -CO2H를 의미한다. 몇몇의 경우에, 카르복시 부분은 "카르복실산 생물학적 동족체(bioisostere)"로 대체될 수 있는데, 이것은 카르복실산 부분과 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 부분을 의미한다. 카르복실산 생물학적 동족체는 카르복실산 기와 유사한 생물학적 특성을 갖는다. 카르복실산 부분을 갖는 화합물은 카르복실산 생물학적 동족체와 교환된 카르복실산 부분을 지닐 수 있고 카르복실산 함유 화합물과 비교하는 경우 유사한 물리적 및/또는 생물학적 특성을 지닐 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 카르복실산 생물학적 동족체는 생리학적 pH에서 카르복실산과 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카르복실산의 생물학적 동족체의 예에는 하기한 것들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure 112009075095526-PCT00112
용어 "치환되거나 치환되지 않은" 또는 "치환된"은 기준이 된 기가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 헤테로아릴메틸, 히드록시, 알콕시, 플루오로알콕시, 아릴옥시, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 카르복시, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 모노- 및 디-알킬 아미노 기를 포함하는 아미노, 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 초과의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어 선택적인 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 LsRs은 할로, 아미노, 니트로, 시아노이거나, 각각의 Ls은 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 각각의 Rs는 독립적으로 H, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 벤질, 헤테로아릴메틸, 또는 헤테로알킬로부터 선택된다. 상기 치환기의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 소유할 수 있고 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 요망되는 경우, 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리에 의해 수득될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 제형은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드, 결정형 (다형체로서도 공지되어 있음), 또는 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 지니는 이러한 화합물들의 활성 대사산물의 이용을 포함한다. 일부 경우에, 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 모든 토토머가 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태 및 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 기재된 것으로 간주된다.
특정 약제학적 용어
본원에 사용된 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료되는 피검체의 일반적인 건강에 어떠한 유해한 효과를 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 "효능제"라는 용어는 또 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 개선시키는 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 언급한다.
본원에서 사용된 "길항제"라는 용어는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 방해하는 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 언급한다.
본원에서 사용된 "천식"이라는 용어는 원인이 무엇이든지 간에 (내재, 외인성 또는 둘 모두; 알레르기성 또는 비-알레르기성) 기도 수축과 관련하여 폐 가스 흐름에서의 변동을 특징으로 하는 폐의 임의의 질병을 언급한다. 천식이라는 용어는 원인을 나타내는 하나 이상의 형용사로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "골 질환"이라는 용어는 부적절한 골 재생성, 손실 또는 증가, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 및 파제트(Paget) 병을 포함하나 이로 제한되지 않는 골의 질병 또는 질환을 언급한다 [Garcia, "Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo", J Bone Miner Res. 1996; 11:1619-27].
본원에서 사용된 "심혈관 질환"이라는 용어는 부정맥; 죽상경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심근허혈; 심근경색증; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄 동맥병증; 뇌, 심장이나 다른 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상; 내독성, 수술 또는 외상쇼크; 고혈압, 판막심장병, 심부전, 비정상 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 관련된 것 포함); 혈관 이상, 염증, 단일 기관 또는 조직에 제한적인 기능부족을 포함하나 이로 제한되지 않는 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 미치는 질병을 언급한다 [Lotzer K et al., "The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis", Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7; Helgadottir A et al., "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke", Nat Genet. 2004 Mar;36(3):233-9. Epub 2004 Feb 8; [Heise CE, Evans JF et al., "Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor", J Biol Chem. 2000 Sep 29;275(39):30531-6].
본원에서 사용된 "암"이라는 용어는 비제어된 방식으로 증식되기 쉽고, 일부 경우에 전이되는(퍼지는) 세포의 비정상적인 성장을 언급한다. 암의 유형으로는 이로 제한되는 것은 아니나 고형 종양 (예컨대, 방광, 창자, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액학적 종양(예컨대, 백혈병)을 포함한다 [Ding XZ et al., "A novel anti-pancreatic cancer agent, LY293111", Anticancer Drugs. 2005 Jun;16(5):467-73. Review; Chen X et al, "Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis", Clin Cancer Res. 2004 Oct l;10(19):6703-9].
본원에서 사용된 "담체"라는 용어는 세포 또는 조직으로 화합물의 혼입을 촉진시키는 비교적 무독성의 화학적 화합물 또는 제제를 언급한다.
본원에서 사용된 "공동-투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하고자 하며, 제제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해서나 동일하거나 상이한 시점에 투여되는 치료 섭생을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 "피부과 질환"이라는 용어는 피부 질병을 언급한다. 이러한 피부과 질환으로는 피부의 증식성 또는 염증성 질병, 예컨대 아토피, 피부염, 수포성 장애, 아교질증, 접촉 습진 피부염, 가와사키병, 주사비, 쇼그렌-라르소 증후군, 두드러기가 있으나 이로 제한되지 않는다 [Wedi B el al., "Tathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases: potential therapeutic implications", BioDrugs. 2001;15(11):729-43].
"희석제"라는 용어는 전달에 앞서 관심있는 화합물을 희석시키기 위해 사용된 화학적 화합물을 언급한다. 희석제는 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데에도 사용될 수 있다. 완충된 용액 (pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있다)에 용해된 염이 당 분야에서 희석제로서 사용되며, 이로 제한하는 것은 아니나 인산염 완충된 염수 용액을 포함한다.
본원에서 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 치료하려는 질병 또는 질환의 증상들 중 하나 이상을 약간 정도로 경감시킬 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 언급한다. 이 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감이거나 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 여하한 개체에서의 적합한 "효과적인" 양은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "개선하다" 또는 "개선"이라는 용어는 요망되는 효과를 효능 또는 지속기간에 있어서 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 개선시키는 것과 관련하여, "개선"이라는 용어는 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속기간에 있어서 증가시키거나 연장시키는 능력을 언급한다. 본원에서 사용된 "개선-유효량"은 요망되는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 개선시키기에 충분한 양을 언급한다.
본원에서 사용된 "효소에 의해 분리가능한 링커"라는 용어는 하나 이상의 효소에 의해 분해될 수 있는 불안정하거나 분해가능한 결합을 언급한다.
본원에서 사용된 "섬유증" 또는 "섬유화 질병"이라는 용어는 급성 또는 만성 염증 뒤에 생기는 질환을 언급하며 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적과 관련되고, 이로 제한되는 것은 아니나 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개개 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하고, 특발 폐 섬유증 및 잠재 섬유화 폐포염과 같은 질병을 포함한다 [Charbeneau RP el al., "Eicosanoids: mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease", Clin Sci (Lond). 2005 Jun;108(6):479-91].
"병원성(iatrogenic)"이라는 용어는 의학적 또는 수술적 치료에 의해 생기거나 악화된 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔-매개된 상태, 질병 또는 질환을 의미한다.
"염증성 질병"이라는 용어는 동통(dolor, 유해 물질의 생성 및 신경 자극으로부터), 발열(calor, 혈관확장으로부터), 발적(rubor, 혈관확장 및 증가된 혈류로부터), 부기(tumor, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로부터), 및 기능 상실(functio laesa, 부분적이거나 전면적, 일시적이거나 영구적일 수 있다)의 증상들 중 하나 이상을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 언급한다. 염증은 수많은 형태를 지니며, 이로 제한되는 것은 아니나 하기 중 하나 이상으로서의 염증을 포함한다: 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 확산성, 파종, 삼출성, 섬유소, 섬유화, 국소, 육아종, 과다형성, 비대, 간질, 전이, 괴사, 폐쇄, 실질(parenchymatous), 형성성, 증식(productive), 증식(proliferous), 의사막, 화농, 경화, 세로플라스틱(seroplastic), 장액, 단순, 특이적, 아급성, 고름, 독성, 외상성 및/또는 궤양성. 염증 질환은 혈관(동맥염, 관자 동맥염); 관절(관절염: 결정, 골-, 건선, 반응, 류마티스, 레이터); 위장관(질병); 피부(피부염); 또는 다양한 기관 및 조직(전신 홍반 루푸스)에 영향을 주는 질환을 추가로 포함하나 이로 제한되지 않는다 [Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper DL, et al, Editors; McGraw-Hill, publishers].
"간질성 방광염"이라는 용어는 해부학적 이상, 감염, 독소, 외상 또는 종양에 의해 야기되지 않은 하복부 불쾌감의 빈번하고 때로 고통스러운 배뇨를 특징으로 하는 질병이다 [Bouchelouche K et al, "The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis", J Urol 2001;166: 1734].
본원에서 사용된 "류코트리엔-유래된 매개체"라는 용어는 세포의 류코트리엔 자극의 과도한 생성으로부터 초래될 수 있는, 환자에서 생성될 수 있는 분자를 언급하며, 예컨대 단지 예로서 LTB4, LTC4, LTE4, 시스테이닐 류코트리엔, 단핵구 염증성 단백질(MIP-1α), 인터루킨-8 (IL-8), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-13 (IL-13), 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1), 가용성 세포내 부착 분자(sICAM; 가용성 ICAM), 골수세포형과산화효소(MPO), 호산구 과산화효소(EPO), 및 인터루킨-6(Il-6), C-반응성 단백질(CRP), 및 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA)과 같은 일반적인 염증 분자가 있다.
본원에서 사용된 "류코트리엔-관련된 매개체"라는 용어는 세포의 류코트리엔 자극의 과도한 생성으로부터 초래될 수 있는, 환자에서 생성될 수 있는 분자를 언급하며, 예컨대 단지 예로서 LTB4, LTC4, LTE4, 시스테이닐 류코트리엔, 단핵구 염증성 단백질(MIP-1α), 인터루킨-8 (IL-8), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-13 (IL-13), 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1), 가용성 세포내 부착 분자(sICAM; 가용성 ICAM), 골수세포형과산화효소(MPO), 호산구 과산화효소(EPO), 및 인터루킨-6(Il-6), C-반응성 단백질(CRP), 및 혈청 아밀로이드 A 단백질(SAA)과 같은 일반적인 염증 분자가 있다.
본원에서 사용된 "류코트리엔-의존성"이라는 용어는 하나 이상의 류코트리엔의 부재하에 발생하지 않거나 동일한 정도로 발생하지 않는 질환 또는 질병을 언급한다.
본원에서 사용된 "류코트리엔-매개된"이라는 용어는 하나 이상의 류코트리엔의 부재하에 발생할 수 있으나 하나 이상의 류코트리엔의 존재하에 발생할 수 없는 질환 또는 질병을 언급한다.
본원에서 사용된 "류코트리엔-반응성 환자"라는 용어는 FLAP 일배체형의 유전자형 또는 류코트리엔 경로에서 하나 이상의 다른 유전자의 유전자형 및/또는 단지 예로서 질루톤(Zyflo™), 몬테루카스트(Singulair™), 프란루카스트(Onon™), 자피르루카스트(Accolate™)를 포함하는 또 다른 류코트리엔 조절제에 대한 이전의 포지티브 임상 반응에 의한 환자의 표현형, 및/또는 아마도 류코트리엔 조절제 요법에 반응함에 따라, 염증성 세포의 과도한 류코트리엔 자극을 나타내는 류코트리엔-유래된 조절제의 프로필에 의해 확인된 환자를 언급한다.
"MAPEG"는 "에이코사노이드 및 글루타티온 대사에 수반된 막 관련 단백질"을 언급하며 하기 인간 단백질을 포함한다: 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP), 류코트리엔 C4 신타아제(LTC4 신타아제), 이들은 류코트리엔 생합성에 관여함; 미세소체 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 1 (MGST1), MGST2, 및 MGST3, 이들은 모두 글루타티온 트랜스퍼라아제이며 글루타티온 의존성 과산화효소임; 및 MGST1-유사 1 (MGST1-L1)로서도 언급되는 프로스타글란딘 E 신타아제(PGES) (Bresell et al., FEBS Journal, 272, 1688-1703, 2005; Jakobsson et al., J. Respir . Crit . Care Med., Volume 161, Number 2, February 2000, S20-S24; Jakobsson, et al. Protein Sci. 8: 689-692, 1998). PGES는 PGH2로부터 PGE2의 형성을 촉매화하고, 이는 다시 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타아제 시스템에 의해 아라키돈산으로부터 생성된다. PGES는 유전자 발현이 p53 발현 이후 광범위하게 증가되는 것으로 나타났기 때문에 p53 유도된 유전자 12 (PIG12)로서도 언급되었다 (Polyak et al., Nature, 389, 300-305, 1997). PGES 이소자임이 확인되었다: 세포질 PGES (cPGES), 미세소체 PGES-1 (mPGES-1) 및 미세소체 PGES-2 (mPGES-2). cPGES는 항시적으로 및 편재하여 발현되고 COX-1로 선택적으로 발현된다. mPGES-1는 전염증 자극에 의해 유도되고, 항-염증 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되며, COX-1에 우선하여 COX-2에 기능적으로 커플링된다.
"키트"와 "제조 물품"이라는 용어는 동의어로서 이용된다.
본원에 기재된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성된 그 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사될 때 (생체변형) 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 언급한다. 본원에서 사용된 "대사된"이라는 용어는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들 전부를 언급한다 (이로 제한되는 것은 아니나, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화되는 반응 포함). 따라서, 효소는 화합물에 특이적인 구조적 변경을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라아제(UGT)는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설프히드릴기 (예컨대, 컨주게이션 반응)로의 이동을 촉매화한다. 추가로, 대사산물에 대한 정보가 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 수득될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여하고 숙주로부터의 조직 샘플을 분석함에 의해서나, 화합물을 시험관내에서 간 세포와 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석함에 의해 확인될 수 있다. 두 방법 모두는 당 분야에 널리 공지되어 있다.
컨주게이션 반응은 혈액에서 흡수된 화합물이 신체로부터 제거되는 공통의 생체변형 반응이다. 이온 친수성 부분, 예컨대 글루쿠론산, 설페이트 또는 글리신을 화합물에 첨가하는 컨주게이션 반응 후에, 수용성은 증가되고 지용성은 제거가 가능하기에 충분하도록 감소된다. 대부분의 경우에, 투여된 약물 용량의 주요 부분은 컨주게이트로서 소변 및 담즙으로 분비된다. 컨주게이션은 다른 대사성 생체변형에 선행될 수 있거나, 컨주게이션만이 약물 용량의 운명일 수 있다.
글루쿠로나이드화는 더 많은 수용성 화합물로 많은 친지성 생체이물질의 제거를 개선시키는 주요 경로이다. UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제(UGT) 부류는 산소 (예컨대, 히드록실 또는 카르복실산기), 질소 (예컨대, 아민), 황 (예컨대, 티올), 및 탄소의 친핵성 작용기에서 수용체(acceptor) 화합물(아글리콘)로 누클레오티드 당의 글리코실기의 글루쿠로나이드화를 촉매화하여, 베타-D-글루쿠로나이드 생성물을 형성한다.
본원에서 사용된 "아실 글루쿠로나이드" 또는 "아실글루쿠로나이드" (어느 하나를 상호교환적으로 사용함)는 생체이물질의 카르복실산기에서 글루쿠로나이드화에 의해 형성된 컨주게이트를 언급한다. 아실 글루쿠로나이드는 글루쿠로나이드 대사산물의 유형이다.
간은 인체로부터의 생체이물질 및 엔도바이오틱의 대사 및 소변 또는 담즙으로 종국의 제거를 위한 주요 기관이다. UGT 이소형이 신장, 위장관 및 뇌를 포함하는 간외 조직에서 확인되었다.
일반적으로, 담즙으로 방출되는 글루쿠로나이드 대사산물은 위장관에서 β-글루쿠로니다아제에 의해 절단되어 글루쿠로나이드 및 아글리콘 부분을 제공할 수 있다. 아글리콘 부분은 십이지장-창자관으로부터 문맥 순환으로의 재흡수에 이용될 수 있고 창자간 사이클링의 과정을 겪는다 (Dobrinska, J. Clin . Pharmacol., 1989, 29:577-580). 따라서, 글루쿠로나이드 대사산물에 대한 β-글루쿠로니다아제의 작용은 즉시 제거되는 생체이물질의 양을 감소시키고 혈류 중 생체이물질의 수준은 이러한 순환 과정으로 인해 변동된다. 그 결과, 초기 약물 용량의 약물동력학이 혈장 약물 농도에서 (간헐적인) 스파이크를 나타낼 수 있다.
글루쿠로나이드 대사산물, 예컨대 아실글루쿠로나이드의 검출은 생체이물질의 제거 경로를 나타내고 창자간 사이클링이 일어날 수 있음을 나타낸다.
창자간 사이클링은, 담즙 분비가 약물 제거에 있어서 신장 청소에 비해 보다 중요한 역할을 수행함을 나타낸다. 일부 구체예에서, 창자간 사이클링이 본원에 개시된 화합물로 관찰된다. 일부 구체예에서, 카르복실산 부분 (예컨대, G1 부분)을 포함하는 본원에 개시된 화합물이 글루쿠론산에 컨주게이션되어 아실글루쿠로나이드를 제공하며 창자간 사이클링에 관여한다.
일 양태에서, 아실글루쿠로나이드는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물에 의해 형성되며, 여기서 G1은 OH 또는 CO2H이다. 일 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물에 의해 형성된 아실글루쿠로나이드는 창자간 사이클링에 관여한다. 일 양태에서, R7 부분에 카르복실산 부분을 포함하는 본원에 개시된 화합물 (즉, G1은 CO2H이다)은 아실글루쿠로나이드 대사산물을 형성한다.
글루쿠론산에 컨주게이션되는 화합물 용량의 비율 또는 양의 감소는 흡수된 후 혈액에서 더 긴 반감기를 지니고 경시적으로 혈액 농도에 (간헐적인) 스파이크를 제공하지 않는 화합물을 제공하기 위한 수단을 제공한다. 글루쿠론산에 컨주게이션되는 화합물 용량의 비율 또는 양의 감소는 담즙 또는 소변에서 제거되는 화합물의 양을 감소시킨다.
일 구체예에서, 아실글루쿠로나이드 대사산물을 형성하는 본원에 개시된 화합물이 규명되며, 화합물에서 카르복실산기에 대한 치환기 알파의 입체 벌크(bulk)는 화합물과 UGT의 반응 속도를 감소시키거나 늦추기 위해 증가된다.
일 구체예에서, CO2H인 G1 부분을 포함하는 본원에 개시된 화합물은 G1과 관련된 알파 탄소가 수소 및 메틸보다 입체적으로 큰 하나 이상의 기로 치환될 때 글루쿠로나이드화의 속도 또는 양의 감소를 겪는다.
일 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 (여기서, G1은 CO2H 또는 OH이다) G1에 대한 탄소 원자 알파가 메틸기보다 큰 하나 이상의 알파기로 치환될 때 더 느린 속도 또는 감소된 속도로 글루쿠로나이드화된다.
본원에서 사용된 "조절한다"라는 용어는, 단지 예로서 표적 활성의 개선, 표적 활성의 억제, 표적 활성의 제한 또는 표적 활성의 확장을 포함하여, 표적 활성을 변경시키기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "조절제"라는 용어는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 언급한다. 상호작용은 이로 제한되는 것은 아니나 효능제와 길항제의 상호작용을 포함한다.
본원에서 사용된 "신경퇴행성 질환" 또는 "신경계 질병"이라는 용어는 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변경시키는 질환을 언급하며, 이로 제한되는 것은 아니나 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 다발성경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 또는 수술적 외상 후 발견되는 것들 (수술 후 인지 기능장애 및 척수 및 뇌 줄기 손상을 포함) 뿐만 아니라 퇴행성 디스크 질환 및 좌골신경통과 같은 신경학적 양태의 질병을 포함한다. 약어 "CNS"는 중추신경계, 즉 뇌 및 척수의 지병을 언급한다 [Sugaya K, et al., "New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease", Jpn J Pharmacol. 2000 Feb;82(2):85-94; Yu GL, et al., "Montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist, dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice", Pharmacology. 2005 Jan;73(l):31-40. Epub 2004 Sep 27; [Zhang WP, et al, "Neuroprotective effect of ONO-1078, a leukotriene receptor antagonist, on focal cerebral ischemia in rats", Acta Pharmacol Sin. 2002 Oct;23(10):871-7].
본원에서 사용된 "안구 질환" 또는 "안과 질환"이라는 용어는 안구 또는 안구들과 잠재적으로 주변 조직에도 영향을 미치는 질환을 언급한다. 안구 또는 안과 질환은 이로 제한되는 것은 아니나 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 유두 결막염[Toriyama S., "Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Jun; 104(6): 396-40; [Chen F, et al., "Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors", Ophthalmic Res. 1991;23(2):84-91]을 포함한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 화합물의 요망되는 생물학적 활성 또는 요망되는 특성을 해치지 않고 비교적 무독성인, 즉 이 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하거나 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기하지 않으며 개체에게 투여될 수 있는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 언급한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 이것이 투여되는 유기체에 현저한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 해치지 않는 화합물의 제형을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염도 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리성 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염과 같은 염을 형성하는 염기와 반응시키거나, 당 분야에 공지되 다른 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 "약제학적 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 초래된 생성물을 의미하고 활성 성분들의 고정되고 비고정된 조합물 둘 모두를 포함한다. "고정된 조합물"이라는 용어는 활성 성분들, 예컨대 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물 및 공동-제제 둘 모두를 단일체 또는 단일 투약의 형태로 환자에게 동시에 투여하는 것을 의미한다. "비고정된 조합물"이라는 용어는 활성 성분들, 예컨대 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물 및 공동-제제를 구체적으로 간섭하는 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 차례로 분리된 실체로서 환자에게 투여하는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자를, 예컨대 셋 이상의 활성 성분을 투여하는 칵테일 요법에도 적용한다.
"약제 조성물"이라는 용어는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제, 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분들의 혼합물을 언급한다. 약제 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진시킨다. 화합물을 투여하는 여러 기술이 당 분야에 존재하며, 이로 제한되는 것은 아니나 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 "호흡기 질환"이라는 용어는 코, 인후, 후두, 기관, 기관지 및 폐와 같은 호흡에 관여하는 기관에 영향을 주는 질환을 언급한다. 호흡기 질환으로는 이에 제한되는 것은 아니나 천식, 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내재) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도된 천식, 찬공기 과호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기-비염, 무계절 알레르기 비염, 만성 폐쇄 폐질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 공기증, 폐 고혈압, 간질 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭종 섬유증 및 저산소증이 있다 [Evans JF, "The Cysteinyl Leukotriene (CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis", Allergology International 2005;54:187-90); Kemp JP., "Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma", IDrugs. 2000 Apr;3(4):430-41; Riccioni G, et al., "Effect of the two different leukotriene receptor antagonists, montelukast and zafirlukast, on quality of life: a 12-week randomized study", Allergy Asthma Proc, 2004 Nov-Dec;25(6):445-8].
"피검체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 포유동물 강의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등이 있다. 비포유동물의 예는 이로 제한되는 것은 아니나 조류, 어류 등을 포함한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질병 또는 질환의 증상의 경감, 완화 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근원적인 대사적 원인의 개선 또는 예방, 질병 또는 질환의 억제, 예컨대 질병 또는 질환의 진행을 정지, 질병 또는 질환의 경감, 질병 또는 질환의 역행 야기, 질병 또는 질환에 의해 야기된 상태 경감, 또는 질병 또는 질환의 증상들의 중지를 포함한다.
약제 조성물/제형
약제 조성물은 약제학적으로 이용될 수 있는 제조물로 활성 화합물의 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제를 적합하게 당 분야에서 이해되는 대로 이용할 수 있다. 본원에 개시된 약제 조성물의 개요는 예를 들어 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)]에서 찾아볼 수 있고, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 포함되어 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)을 포함하는 약제 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 조합 요법으로서 다른 활성 성분과 혼합시킨 약제 조성물로서 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 약제 조성물은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제, 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분들과 함께 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 혼합물을 언급한다. 약제 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진시킨다. 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 본원에 제공된 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 치료학적 유효량이 약제 조성물로 치료하려는 질병 또는 질환을 지닌 포유동물에게 투여된다. 바람직하게는, 포유동물이 인간이다. 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 피검체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자들에 크게 의존적일 수 있다. 화합물은 단독으로 사용되거나 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거액 또는 생리적인 염수 완충액과 같은 생리적으로 적합한 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과되어야 하는 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 기타 비경구 주입을 위해 적합한 제형으로는, 바람직하게는 생리적으로 적합한 완충액 또는 부형제를 지니는 수성 또는 비수성 용액이 있다. 이러한 부형제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 활성 화합물을 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합시킴에 의해 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본원에 개시된 화합물이 치료되는 환자에 의한 경구 복용을 위해 정제, 분말, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다.
경구 용도를 위한 약제학적 제조물은 하나 이상의 고형 부형제를 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상과 혼합시키고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 정제 또는 드라제 코어를 수득하기 위해, 요망되는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공시킴에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제조물; 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 물질이다. 요망되는 경우, 가교된 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
드라제 코어가 적합한 코팅제에 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액을 이용할 수 있는데, 이는 임의로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매나 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 색소 또는 안료가 활성 화합물 용량들의 상이한 조합물을 규명하거나 특성규명하기 위해 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 이용될 수 있는 약제학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분들을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방산 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 모든 제형은 이러한 투여를 위해 적합한 조제여야 한다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태일 수 있다. 비경구 주입은 볼루스(bolus) 주입 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주입용 제형은 방부제가 첨가된 단위 용량 형태, 예컨대 앰플 또는 다중-용량 컨테이너로 제공될 수 있다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 약제 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중 살균 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주입에 적합한 형태일 수 있거나, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 지성 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방산 오일, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 위해 화합물의 용해성을 증가시키는 적합한 제제 또는 안정화제도 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예컨대 살균 무-발열원 물과 사용 전에 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있거나 다양한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약을 넣은 스틱, 밤(balm), 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 화합물은 용해제, 안정화제, 긴장성 증진제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 구조를 지니는 화합물의 경피 투여에 적합한 제형은 경피 전달 장치 또는 경피 전달 패치를 이용할 수 있고 중합체 또는 접착제에 용해되고/거나 분산된 친지성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속 전달, 박동 전달 또는 요구 전달을 위해 구성될 수 있다. 여전히 추가로, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 제어된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-제어용 막을 이용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 가둠에 의해 늦추어질 수 있다. 거꾸로, 흡수 개선제를 이용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 개선제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약제학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹(backing) 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 화합물을 숙주의 피부를 통해 연장된 기간 동안 제어된 소정의 속도로 전달하기 위한 속도 제어용 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 에어로졸, 연무(mist) 또는 분말의 형태일 수 있다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 약제 조성물은 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 이용하여 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 용량 유닛은 계량된(metered) 양을 전달하는 밸브를 제공함에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 예컨대 단지 예로서 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물과 락토오스 및 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제용 기재 뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체를 함유하는 관장제, 직장 겔, 직장 포움, 직장 에어로졸, 좌제, 젤라 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장용 조성물로도 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서, 저-용융점 왁스, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니나 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
약제 조성물은 약제학적으로 이용될 수 있는 제조물로의 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 널리-공지된 기술, 담체 및 부형제를 적합하게 당 분야에서 이해되는 대로 이용할 수 있다. 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물은, 예컨대 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑 또는 압축 공정에 의한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본원에 개시된 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 유리산 또는 유리 염기 형태나 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법 및 약제 조성물은 동일한 유형의 활성을 지니는 이러한 화합물의 N-옥사이드, 결정형 (다형체로서도 공지됨) 뿐만 아니라 대사산물의 이용을 포함한다. 일부 경우에, 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 모든 토토머는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태나 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 약제 조성물은 다른 약제 또는 약제학적 제제, 담체, 애주번트, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 추가로, 약제 조성물은 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법은 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 담체와 제형화시켜 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 이로 제한되는 것은 아니나 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 샤쉐 및 좌제를 포함한다. 액제 조성물은 화합물이 용해되는 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼이나 리포좀을 함유하는 용액, 미셀 또는 본원에 개시된 화합물은 포함하는 나노입자를 포함한다. 반고체 조성물은 이로 제한되는 것은 아니나 겔, 현탁액 및 크림을 포함한다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체에 용해 또는 현탁되기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼일 수 있다. 이러한 조성물은 습윤제나 에멀젼화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 물질도 함유할 수 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 조성물은 예시적으로 제제가 용액, 현탁액 또는 둘 모두로 존재하는 액체 형태를 취할 수 있다. 통상적으로, 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여될 때, 제제의 첫 번째 부분은 용액에 존재하고 제제의 두 번째 부분은 액체 매트릭스에 현탁된 미립자 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다.
유용한 수성 현탁액은 하나 이상의 중합체도 현탁제로서 함유할 수 있다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교된 카르복시-함유 중합체를 포함한다. 유용한 조성물은, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 소듐 알기네이트 덱스트란으로부터 선택된 점액점착성 중합체도 포함할 수 있다.
유용한 조성물은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물의 용해를 보조하는 용해제를 또한 포함할 수 있다. "용해제"라는 용어는 일반적으로 미셀 용액 또는 제제 그대로의 용액 형태를 초래하는 제제를 포함한다. 허용되는 특정 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80이 용해제로서 유용할 수 있는데, 이는 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르일 수 있다.
유용한 조성물은 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로오스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 포함하는, 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하기 위해 요구되는 양으로 포함된다.
유용한 조성물은 조성물의 삼투압을 허용되는 범위로 가져오는데 요구되는 양으로 하나 이상의 염도 포함할 수 있다. 이러한 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 지니는 것들이 있고 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 티오설페이트, 소듐 비설파이트 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 유용한 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 방부제로는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 사차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드가 있다.
여전히 유용한 다른 조성물은 물리적 안정성을 개선시키거나 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성유, 예컨대 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 캐스터유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대 옥토시놀 10, 옥토시놀 40이 있다.
여전히 유용한 다른 조성물은 요구되는 화학적 안정성을 개선시키기 위해 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는, 단지 예로서 아스코르브산 및 소듐 메타비설파이트를 포함한다.
수성 현탁 조성물은 단일-용량 비-재밀폐용 컨테이너에 패키징될 수 있다. 대안적으로, 다중-용량 재밀폐용 컨테이너를 이용할 수 있는데, 이 경우 조성물에 방부제를 포함하는 것이 통상적이다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 적용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위해 널리 공지된 전달 비히클 또는 담체의 예이다. N-메틸피롤리돈과 같은 특정 유기 용매도 적용될 수 있으나, 일반적으로 큰 독성을 감수해야 한다. 추가로, 화합물은 서방성 시스템, 예를 들어 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 수립되어 왔고 당업자에게 널리 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이들의 화학적 특성에 의존하여 수 주 내지 100일까지 화합물을 방출시킬 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 적용될 수 있다.
본원에 개시된 모든 제형은 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이익을 얻을 수 있다. 이러한 안정화제의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (1) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 이가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합물이 있다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 이로 제한되는 것은 아니나 정맥내, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함한다. 또한, 단지 예로서 비경구 전달은 근내, 피하, 정맥내, 골수내 주입 뿐만 아니라 경막내, 직접 뇌실내, 복막내, 림프관내 및 비내 주입을 포함한다.
대안적으로, 당업자는 화합물을 전신 방식보다는 국소로, 예를 들어 기관으로의 화합물의 직접 주입을 통해, 종종 데포 제조물이나 서방성 제형으로 투여할 수 있다. 이러한 지속(long acting) 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근내)이나 근내 주입에 의해 투여될 수 있다. 게다가, 당업자는 약물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 표적화되고 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 또한, 약물은 신속한 방출 제형의 형태, 장기 방출 제형의 형태, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공될 수 있다.
투여 방법 및 치료 섭생
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다. 또한, 이러한 치료가 필요한 피검체에서 본원에 개시된 임의의 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 활성인 이의 대사산물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 함유하는 약제 조성물을 치료학적 유효량으로 상기 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 조성물은 이미 질병 또는 질환에 걸린 환자에게 질병 또는 질환의 증상들을 고치거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질병 또는 질환의 중증도 및 진행경과, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 좌우될 것이다. 치료학적 유효량을 통상적인 실험(이로 제한되는 것은 아니나 용량 점증 임상 실험 포함)에 의해 결정하는 것은 충분히 당 분야에 기술 내에 있는 것으로 고려된다.
예방적 용도에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 특정 질환, 질병 또는 상태에 걸리기 쉽거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여한다. 이러한 양을 "예방적 유효량 또는 용량"으로서 정의한다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존적이다. 예방적 유효량을 통상적인 실험(이로 제한되는 것은 아니나 용량 점증 임상 실험 포함)에 의해 결정하는 것은 충분히 당 분야에 기술 내에 있는 것으로 고려된다. 환자에서 이용할 때, 이러한 용도의 유효량은 질환, 질병 또는 상태의 중증도 및 진행경과, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 의해 좌우될 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않을 경우, 의사의 판단에 따라서, 환자의 질병 또는 질환의 증상들을 경감시키거나 달리 조절 또는 제한하기 위해 화합물의 투여가 오랫동안, 즉 환자 수명의 처음부터 끝까지의 지속기간을 포함하는 연장된 기간 동안 이루어질 수 있다.
환자의 상태가 개선된 경우, 의사의 판단에 따라서, 화합물의 투여가 지속적으로 제공될 수 있다; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량의 일시적으로 감소되거나 특정 길이의 시간 동안 일시적으로 중단된다 (즉, "약물 휴식기"). 약물 휴식기의 길이는 2일 내지 1년으로 변화될 수 있고, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 및 365일을 포함한다. 약물 휴식기 동안 용량 감소는 10%-100%일 수 있고, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함한다.
환자 상태의 개선이 일단, 일어나면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속하여, 투여 용량이나 빈도, 또는 둘 모두가 증상들의 함수로서 개선된 질환, 질병 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발시에 장기간을 기초로 한 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
상기 양에 상응할 제공된 제제의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 피검체 또는 숙주의 특성(예컨대, 체중)에 따라 다양할 것이나 그럼에도 불구하고, 예컨대 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료하려는 질환, 및 치료되는 피검체나 숙주를 포함하는 그 경우를 둘러싼 특정 환경에 따라 당 분야에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 치료에 적용되는 용량은 통상적으로 일당 0.02-5000 mg의 범위일 것이고, 바람직하게는 일당 1-1500 mg의 범위이다. 요망되는 용량은 단일 용량, 또는 동시에 (또는 짧은 기간을 지나) 또는 적합한 간격으로, 예를 들어 일당 2회, 3회, 4회 또는 이를 초과하는 서브용량으로 투여되는 분할된 용량으로 편리하게 제공될 수 있다.
본원에 개시된 약제 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 용량 형태일 수 있다. 단위 용량 형태에서, 제형은 적합한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량은 분리된 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비제한적인 예로는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말이 있다. 수성 현탁 조성물을 단일-용량 비-재밀폐형 컨테이너에 패키징할 수 있다. 대안적으로, 다중-용량 재밀폐형 컨테이너를 이용할 수 있고, 이 경우 조성물에 방부제를 포함하는 것이 통상적이다. 단지 예로서, 비경구 주입을 위한 제형은 단위 용량 형태로 제공될 수 있는데, 이로 제한되는 것은 아니나 앰플 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 컨테이너를 포함한다.
본원에 개시된 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 및 화학식 (H)의 화합물에 적합한 매일 용량은 체중 kg당 약 0.01 내지 2.5 mg이다. 이로 제한되는 것은 아니나 인간을 포함하는 큰 포유동물에서의 지시된 매일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이고, 이는 하루에 4회 이하 또는 연장된 방출 형태를 포함하나 이로 제한되지 않는 분할된 용량으로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 용량 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 상기 범위는 단지 개체의 치료 섭생과 관련하여 변수의 수치가 큼을 시사한 것이며 이렇게 권유된 값으로부터 상당히 벗어나는 것이 일반적이다. 이러한 용량은 이용된 화합물의 활성, 치료되는 질병 또는 질환, 투여 방식, 개개 피검체의 요건, 치료되는 질병 또는 질환의 중증도 및 의사의 판단에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 섭생의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있는데, 이로 제한되는 것은 아니나 LD50 (집단의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함한다. 독성 및 치료적 효과간의 용량 비는 치료 지수이며 LD50 및 ED50간의 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구에서 수득된 데이터를 인간에 사용되는 투여량의 범위를 공식화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소의 독성을 지니는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 투여량은 적용되는 용량 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
류코트리엔 -의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 FLAP 조절제의 용도
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환의 치료법은 FLAP 활성을 조절하도록 고안된다. 이러한 조절은, 단지 예로서 FLAP 활성을 억제하거나 길항시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, FLAP 억제제는 개체 내에서 류코트리엔의 합성을 감소시키기 위해, 또는 가능하게는 FLAP mRNA 또는 FLAP mRNA의 특이적 스플라이싱 변이체의 발현 또는 이용가능성을 하향조절하기 위해 투여될 수 있다. 원시 FLAP mRNA 또는 특정 스플라이싱 변이체의 발현 또는 이용가능성을 하향조절 또는 감소시키는 것은 결함이 있는 핵산 또는 특정 스플라이싱 변이체의 발현 또는 활성을 최소화할 수 있어서 결함이 있는 핵산 또는 특정 스플라이싱 변이체의 영향력을 최소화할 수 있었다.
일 양태에 따르면, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 피검체에게 투여함에 의해, 일단, 임상적으로 분명해진 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료, 예방, 역전, 정지 또는 늦추거나, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환과 결합되거나 이와 관련된 증상들을 치료하는 조성물 및 방법을 포함한다. 피검체는 투여시에 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 이미 지니거나, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환의 발생 위험이 있는 피검체일 수 있다. 피검체에서 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환의 증상들은 당업자에 의해 결정될 수 있고 표준 교과서에 개시되어 있다.
포유동물에서 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성은 (적어도 한번의) 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 포유동물에게 투여함에 의해 직접 또는 간접적으로 조절될 수 있다. 이러한 조절에는 이로 제한되는 것은 아니나 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것이 있다. 또한, 포유동물에서 류코트리엔의 활성은 (적어도 한번의) 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 포유동물에게 투여함에 의해 감소 및/또는 억제되는 것을 포함하여 직접 또는 간접적으로 조절될 수 있다. 이러한 조절에는 이로 제한되는 것은 아니나 5-리폭시게나아제 활성화 단백질의 활성을 감소시키고/거나 억제하는 것이 있다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예로서, 염증 질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환으로는 이로 제한되는 것은 아니나 골 질환 및 질병, 심혈관 질환 및 질병, 염증성 질환 및 질병, 피부과 질환 및 질병, 안구 질환 및 질병, 암 및 기타 증식성 질환 및 질병, 호흡기 질환 및 질병, 및 비암성 질병이 있다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 호흡기 질환을 치료하는 방법이 포함된다. 예로서, 호흡기 질환은 천식일 수 있다 [참조 Riccioni et al, Ann. CHn . Lab. Sci., v34, 379-387 (2004)]. 또한, 호흡기 질환은 이로 제한되는 것은 아니나 성인 호흡곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내재) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도된 천식, 찬공기 과호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-이형 천식, 직업 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 알레르기 비염, 혈관 반응, 내독성 쇼크, 섬유발생, 폐 섬유증, 알레르기 질환, 만성 염증, 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함할 수 있다.
단지 예로서, 이러한 치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 만성 폐쇄 폐질환을 예방하는 방법이 포함된다. 또한, 만성 폐쇄 폐질환은 이로 제한되는 것은 아니나 만성 기관지염 또는 공기증, 폐 고혈압, 간질 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭종 섬유증을 포함한다.
단지 예로서, 이러한 치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 질병 또는 질환에서 증가된 점막 분비 및/또는 부종을 예방하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 혈관수축, 죽상경화증 및 이의 후유증 심근 허혈, 심근 경색, 대동맥 동맥류, 혈관염 및 뇌졸중을 예방 또는 치료하는 방법이 포함된다 [참조 Jala et al, Trends in Immunol, v25, 315-322 (2004) and Mehrabian et al, Curr . Opin. Lipidol ., v14, 447-457 (2003)].
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 심근 허혈 후 심장 재관류 손상 및/또는 내독성 쇼크를 감소시키는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 혈관 수축을 감소시키는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 혈압 증가를 낮추거나 예방하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 동원을 예방하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 예로서 골감소증, 골다공증, 파제트병, 암 및 기타 질환과 같은 질병 또는 상태를 포함하는 비정상적인 골 재생성, 손실 또는 증가를 예방 또는 치료하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 눈의 염증 및 알레르기 결막염, 봄철 각결막염, 및 유두모양 결막염을 예방하는 방법이 포함된다 [참조 Lambiase et al, Arch. Opthalmol, vl21, 615-620 (2003)].
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 CNS 질환을 예방하는 방법이 포함된다. CNS 질환은 이로 제한되는 것은 아니나 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 뇌 허혈, 망막 허혈, 수술 후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 머리 손상이 있다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 암을 치료하는 방법이 포함된다. 암의 유형은 이로 제한되는 것은 아니나 췌장암 및 기타 고형종양 또는 혈액학적 종양을 포함할 수 있다 [참조 Poff and Balazy, Curr . Drug Targets Inflamm . Allergy, v3, 19-33 (2004) and Steele et al, Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483 (1999)].
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 내독성 쇼크 및 패혈성 쇼크를 예방하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 류마티스 관절염 및 골관절염을 예방하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 증가된 GI 질환을 예방하는 방법이 포함된다. 이러한 GI 질환은 단지 예로서 염증창자병(IBD), 결장염 및 크론병을 포함한다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 염증을 감소시키면서 이식 거부를 예방하거나 종양을 예방 또는 치료하거나 상처 치유를 가속시키는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 이식된 기관 또는 조직에서 거부 또는 기능장애를 예방 또는 치료하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 타입 II 당뇨병을 치료하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 피부의 염증 반응을 치료하는 방법이 포함된다. 피부의 이러한 염증 반응은 예로서 건선, 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 주사비, 상처 회복 및 흉터를 포함한다. 또 다른 양태는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 피부, 관절, 또는 다른 조직이나 기관의 건선성 병변을 감소시키는 방법이다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 단지 예로서 간질성 방광염을 포함하는 방광염을 치료하는 방법이 포함된다.
단지 예로서, 본원에 개시된 예방/치료 방법에는 유효량의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 약제를 적어도 한번 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 가족 지중해열과 같은 대사 증후군을 치료하는 방법이 포함된다.
조합 치료
특정 경우에, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 하나 이상의 화합물을 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적합할 수 있다. 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 겪은 부작용 중 하나가 염증이라면, 초기 치료제와 함께 항염증제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서 본원에 개시된 화합물 중 하나의 치료 유효성이 애주번트 (즉, 애주번트는 스스로 최소의 치료 이익을 지닐 수 있으나, 다른 치료제와 조합시에 환자에 대한 전체적인 치료 이익이 개선된다)의 투여에 의해 개선될 수 있다. 또는, 단지 예로서 환자가 경험하는 이익이 본원에 개시된 화합물 중 하나와 역시 치료적 이익을 지니는 또 다른 치료제 (치료 섭생도 포함)를 투여함에 의해 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나의 투여가 수반된 천식의 치료에서, 증가된 치료적 이익은 환자에게 천식을 위한 다른 치료제 또는 요법을 제공함에 의해서도 초래될 수 있다. 임의의 경우에, 치료하려는 질환, 질병 또는 상태와 무관하에, 환자가 겪는 전체적인 이익은 단지 두 개 치료제를 부가한 정도일 수 있거나 환자가 상승적인 이익을 경험할 수 있다.
약물을 조합 치료로 이용할 때의 치료학적 유효량은 다양할 수 있음이 당업자에게 공지되어 있다. 조합 치료 섭생에 이용되는 약물 및 기타 제제의 치료학적 유효량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로놈 투약의 사용, 즉 더 적은 용량을 보다 자주 제공하는 것이 문헌에 광범하게 기재되어 있다. 조합 치료 섭생은 본원에 개시된 FLAP 또는 5-LO 억제제의 투여가 상기 개시된 두 번째 제제를 이용한 치료 전, 동안 또는 후에 개시되고 두 번째 제제로 치료하는 동안 또는 두 번째 제제를 이용한 치료의 종료 이후의 임의의 시점까지 계속되는 치료 섭생을 포함한다. 조합하여 사용된 본원에 개시된 FLAP 또는 5-LO 억제제 및 두 번째 제제를 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 동안 감소되거나 증가된 간격으로 투여하는 치료도 포함된다. 조합 치료는 환자의 임상적 관리를 돕기 위해 다양한 시점에 시작되고 중지되는 주기적인 치료를 추가로 포함한다. 예를 들어, 조합 치료에서의 본원에 개시된 FLAP 또는 5-LO 억제제는 치료 시작시에 매주 투여되고, 격주로 감소되고, 적합한 경우 추가로 감소시켜 투여될 수 있다.
조합 요법을 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 일 양태에 따르면, 본원에 개시된 약제 조성물은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환을 치료하기 위해 이용된다. 또 다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 약제 조성물은 FLAP 억제제를 이용한 치료가 지시된 호흡기 질환, 특히 천식을 치료하고 피검체에서 기관지확장을 유도하기 위해 이용된다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 약제 조성물은 혈관 염증-유래된 질병에 걸린 환자를 치료하기 위해 이용된다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 약제 조성물은 심근 경색(MI)에 걸리기 쉬운 개체를 치료하는데 이용된다.
본원에 개시된 조합 요법은 본원에 개시된 FLAP 억제제와 동시 치료의 공동-작용으로부터의 이로운 효과를 제공하기 위해 특정 치료 섭생의 일부로서 이용될 수 있다. 경감시키고자 하는 질환(들)을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 용량 섭생은 다양한 인자에 따라 변형될 수 있음이 이해된다. 이러한 인자로는 환자가 겪는 호흡기 질환의 유형 및 기관지확장의 유형 뿐만 아니라 피검체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태가 있다. 따라서, 실제로 적용된 투여 섭생은 광범하게 다양할 수 있으므로 본원에 명시된 투여 섭생에서 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 조합 요법을 위해, 공동-투여된 화합물의 용량은 물론 적용된 공동-약물의 유형, 적용된 특정 약물, 치료하려는 질병 또는 질환 등에 따라 다양할 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제와 공동-투여하는 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적으로 활성인 제제(들)와 동시에, 또는 차례로 투여될 수 있다. 차례로 투여되는 경우, 주치의는 단백질을 생물학적으로 활성인 제제(들)과 함께 투여하는 적당한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다중 치료제 (그 중 하나는 본원에 개시된 화합물 중 하나임)를 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여할 수 있다. 동시인 경우, 다중 치료제는 단일의 통합된 형태이거나 다중 형태 (단지 예로서, 단일 알약 또는 두 개의 분리된 알약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 용량으로 제공될 수 있거나 둘 모두가 다중 용량으로서 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다수 용량간의 타이밍은 0을 초과하는 주로부터 4주 미만으로 다양할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형은 단, 두 개의 제제의 이용에 제한되지 않는다; 다중 치료 조합물의 이용도 고려된다.
또한, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 환자에게 추가적이거나 상승적인 이익을 제공할 수 있는 절차와 조합하여 이용할 수 있다. 단지 예로서, 환자는 본원에 개시된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 지닐 것이 예상되며, 여기서 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 약제 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합물을 유전자 시험과 조합시켜 개체가 특정 질병 또는 질환과 관련된 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 담체인지를 결정한다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 및 조합 치료제는 질병 또는 질환의 발병 이전, 동안 또는 이후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 바뀔 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 예방제로서 이용할 수 있고, 질병 또는 질환의 발병을 막기 위해 질환 또는 질병의 발생 경향이 있는 피검체에게 연속하여 투여할 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상이 개시되는 동안 또는 가능한 한 직후에 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상이 개시된 지 처음 48시간 내에, 바람직하게는 증상이 개시된 지 처음 48시간 내에, 보다 바람직하게는 증상이 개시된 지 처음 6시간 이내에, 가장 바람직하게는 증상이 개시된 지 처음 3시간 이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는, 예를 들어 정맥내 주입, 볼루스 주입, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 알약, 캡슐, 경피 패치, 구강 전달 등과 같은 임의의 실제상의 경로 또는 이들의 조합을 통해 수행될 수 있다. 화합물은 질병 또는 질환의 개시가 검출되거나 의심된 후 실행될 수 있는 한 가장 빨리 투여되는 것이 바람직하고 질병의 치료에 필요한 기간 동안, 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여되는 것이 바람직하다. 치료 길이는 각 피검체에서 다양할 수 있고, 그 길이는 공지된 표준을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형을 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년, 및 보다 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여할 수 있다.
예로서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 류코트리엔 합성 경로에서 동일하거나 다른 시점에 작용시키는 류코트리엔 합성의 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제와 조합시킨 요법은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는데 특히 유용한 것임이 입증될 수 있었다. 또한, 예로서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 염증 억제제와 조합시킨 요법은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는데 특히 유용한 것임이 입증될 수 있었다.
호흡기 질환 또는 질환을 치료하기 위한 제제
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물, 또는 약제를 호흡기 질환 또는 질병, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니나 천식의 치료에 이용되는 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 호흡기 질환 및 질병, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니나 천식의 치료에 이용되는 치료제로는 글루코코르티코이드, 예컨대 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손 및 트리암시놀론; 류코트리엔 변형제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질레우톤; 비만 세포 안정화제, 예컨대 크로모글리케이트(크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린제/항콜린제, 예컨대 이프라트로피움, 옥시트로피움, 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예컨대 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르빈옥사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 미졸라스틴, 테르페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주마브, IgE 차단제; 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 및 장기-작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤이 있다.
항- 염증제
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를, 이로 제한되는 것은 아니나 비스테로이드 항염증제 (NSAID) 및 코르티코스테로이드 (글루코코르티코이드)를 포함하는 항염증제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
NSAID는 이로 제한되는 것은 아니나 아스피린, 살리실산, 젠티시산(gentisic acid), 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 소듐 살리실레이트, 디플루니살, 카프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케토로락, 케토로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제 (예컨대, 이로 제한되는 것은 아니나 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745, 337 및 NS398)을 포함한다.
코르티코스테로이드는 이로 제한되는 것은 아니나 베타메타손(셀레스톤), 프레드니손(델타손), 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레노시드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드옥시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르시톤/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프리드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함한다.
코르티코스테로이드는 류코트리엔 생성을 직접 억제하지 않으므로 스테로이드와의 공동-투약이 추가의 항염증 이익을 제공할 수 있었다.
일부 시판되는 항염증제로는 이로 제한되는 것은 아니나 아르트로텍(Arthrotec)®(디클로페낙 및 미소프로스톨), 아사콜(Asacol)®, 살로포크(Salofalk)®(5-아미노살리실산), 오랄간(Auralgan)®(항피린 및 벤조카인), 아줄피딘(Azulfidine)®(설파살라진), 데이프로(Daypro)®(옥사프로진), 로딘(Lodine)®(에토돌락), 폰스탄(Ponstan)®(메페남산), 솔루메드롤(Solumedrol)®(메틸프레드니솔린), 베이어(Bayer)®, 버페린(Bufferin)®(아스피린), 인도신(Indocin)®(인도메타신), 비옥스(Vioxx)®(로페콕시브), 셀레브렉스(Celebrex)®(셀레콕시브), 벡스트라(Bextra)®(발데콕시브), 아르콕시아®(에토리콕시브), 프렉시지(Prexige)®(루미라콕시브), 아드빌(Adbil)®, 모트린(Motrin)®(이부프로펜), 볼타렌(Voltaren)®(디클로페낙), 오루디스(Orudis)®(케토프로펜), 모빅(Mobic)®(멜옥시캄), 렐라펜(Relafen)®(나부메톤), 알레브(Aleve)®, 나프로신(Naprosyn)®(나프록센)이 있다,
예로서, 천식은 폐 호산구증가증 및 기도 과반응성을 특징으로 하는 만성 염증 질환이다 [Zhao et al., Proteomics, July 4, 2005]. 천식이 있는 환자에서, 류코트리엔은 비만 세포, 호산구 및 호염기구로부터 방출될 수 있다. 류코트리엔은 기도 평활근의 수축, 혈관 투과성 및 점액 분비의 증가에 관여하여, 천식의 기도에 염증 세포를 유인하고 활성화시키는 것이 보고되었다 (Siegel et al., ed., Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999). 따라서, 본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 호흡기 질환을 치료하는 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 항염증제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
류코트리엔 수용체 길항제
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를, 이로 제한되는 것은 아니나 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제 및 CySLT1 수용체 길항제를 포함하는 류코트리엔 수용체 길항제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제와 함께 투여하는 것을 포함한다. CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제는 이로 제한되는 것은 아니나 BAY u9773 (Cuthbert et al EP 00791576 (published 27 Aug 1997)), DUO-LT (Galczenski et al, D38, Poster F4 presented at American Thoracic Society, May 2002) 및 (Tsuji et al, Org , Biomol . Chem., 1, 3139-3141, 2003)을 포함한다. 특정 환자의 경우, 이러한 조합 치료의 가장 적합한 제형 또는 사용 방법은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병의 유형, FLAP 억제제가 질병을 치료하도록 작용하는 기간 및 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제가 CysLT 수용체 활성을 억제하도록 기능하는 기간에 의존적일 수 있다. 단지 예로서, 이러한 조합 치료는 호흡기 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 환자에게 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 CysLT1 수용체 길항제와 함께 투여하는 것을 포함한다. CysLT1 수용체 길항제는 이로 제한되는 것은 아니나 자피르루카스트 ("어콜레이트(Accolate)™"), 몬테루카스트("싱굴라르(Singulair)™"), 프란쿠라스트("오논(Onon)™"), 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 이러한 조합물을 호흡기 질환을 포함하는 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병을 치료하는데 이용할 수 있다.
본원에 개시된 FLAP 또는 5-LO 억제제와 CysLT1 수용체 길항제 또는 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제의 공동-투여는 FLAP이나 5-LO 억제제 또는 CysLT1R 길항제 단독의 투여로부터 유도된 이익 위의 또는 그 이상의 치료적 이익을 지닐 수 있다. 류코트리엔 생성의 실질적인 억제가 요망되지 않는 효과를 지니는 경우, CysLT1 수용체의 차단, 및/또는 이중 CysLT1/CysLT2 수용체 차단과 조합된 전염증 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 효과의 개선을 통한 이 경로의 부분적인 억제는 특히 호흡기 질환에 실질적인 치료적 이익을 부여할 수 있다.
기타 조합 요법
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 암을 포함하는 증식성 질병과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 알렘투주마브, 아르센 트리옥사이드, 아스파라기나제 (페길화되거나 비페길화됨), 베박시주마브, 세툭시마브, 백금-기재 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주마브, 메토트렉세이트, 파클리탁셀™, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬 (항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부술판 또는 멜팔란 또는 메클로르에타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라아제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 게피니티니브 또는 이마티니브를 포함하는 약물의 부류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는 이러한 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 이식된 기관이나 조직 또는 세포의 치료법과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병의 치료 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 다클루지마브, 미코페놀레이트, 모페틸, OKT3, 라파마이신, 타크롤리머스, 티모글로불린으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 죽상경화증과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병의 치료 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예컨대, 락톤화되거나 디히드록시 개방산 형태의 스타틴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 에스테르, 이로 제한되는 것은 아니나 로바스타틴; 심바스타틴; 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 특히 이의 암모늄이나 칼슘염; 프라바스타틴, 특히 이의 나트륨염; 플루바스타틴, 특히 이의 나트륨염; 아토르바스타틴, 특히 이의 칼슘염; 니스바스타틴, NK-104로서도 언급됨; 로수바스타틴); 지질-변형 효과 및 다른 약제학적 활성 둘 모두를 지니는 제제; HMG-CoA 신타아제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 아제티미베; 콜레스테롤 에스테르 운반 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들어 JTT-705 및 CP529, 414; 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제; 스쿠알렌 신타아제 억제제 (스쿠알렌 신타아제 억제제로서도 공지됨); 아실-코엔자임 A: 콜레스테롤 아실프랜스퍼라아제 (ACAT) 억제제, ACAT-1 또는 ACTA-2의 선택적인 억제제 뿐만 아니라 ACAT-1 및 -2의 이중 억제제 포함; 마이크로좀 트리글리세리드 운반 단백질 (MTP) 억제제; 프로부콜; 니아신; 담즙산 격리제(sequestrant); LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린; 인간 퍼옥시좀 증식기 활성화된 수용체 감마 (PPARγ) 효능제, 글리타존, 예를 들어 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존으로서 보통 언급되는 화합물을 포함하고 티아졸리딘디온으로서 공지된 구조적 부류 내에 포함된 화합물 뿐만 아니라 티아졸리딘디온 구조적 부류 밖에 있는 PPARγ 효능제 포함; PPARα 효능제, 예컨대 클로피브레이트, 미크론화된 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트, 및 겜피브로질; PPAR 이중 α/γ 효능제, 예컨대 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-벤즈아미드, KRP-297로서 공지됨; 비타민 B6 (피리독신으로서도 공지됨) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예컨대 HCI 염; 비타민 B12 (시아노코브알라민으로서도 공지됨); 엽산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이나 에스테르, 예컨대 나트륨염과 메틸글루카민염; 항산화 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로텐; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 로사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대 에날라프릴 및 카프토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도텔리안 길항제; ABCl 유전자 발현을 개선시키는 제제; 억제제 및 효능제 둘 모두를 포함하는 FXR 및 LXR 리간드; 비스포스포네이트 화합물, 예컨대 알렌드로네이트 나트륨; 어유 또는 오메가-3 지방산 (에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)) 또는 알파-리놀렌산 (LNA) 또는 오메가-3 지방산 에스테르, 예컨대 Omacor™; 및 시클로옥시게나아제-2 억제제, 예컨대 로페콕시브 및 셀레콕시브로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 뇌졸중의 치료법과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병의 치료 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 COX-2 억제제; 산화질소 신타아제 억제제, 예컨대 N-(3-(아미노메틸)벤질)아세트아미딘; Rho 키나아제 억제제, 예컨대 파수딜; 칸데사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함하는 안지오텐신 II 타입-1 수용체 길항제; 글리코겐 신타아제 키나아제 3 억제제; 크로베네틴을 포함하는 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제; SKB 239063을 포함하는 p38 MAP 키나아제 억제제; 이스보그렐, 오자그렐, 리도그렐 및 다족시벤을 포함하는 트롬복산 AX-신타아제 억제제; 로바스타틴, 심바스타틴, 디히드록시 개방-산 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 니스바스타틴 및 로수바스타틴을 포함하는 스타틴 (HMG CoA 환원효소 억제제); 유리 라디칼 스캐빈져, 칼슘 채널 차단제, 흥분성 아미노산 길항제, 성장 인자, 항산화제, 예컨대 아다라본, 비타민 C, TROLOX™, 시티콜린 및 라이니시클린, 및 반응성 성상세포 억제제, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산을 포함하는 신경보호제; 베타 아드레날린성 차단제, 예컨대 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 핀돌롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 아데놀롤, 에스몰롤 및 아세부톨롤; 메만틴을 포함하는 NMDA 수용체 길항제; NR2B 길항제, 예컨대 트락소프로딜; 5-HT1A 효능제; 티로피반 및 라미피반을 포함하는 수용체 혈소판 피브리노겐 수용체 길항제; 트롬빈 억제제; 항혈전제, 예컨대 아르가트로반; 항고혈압제, 예컨대 에날라프릴; 혈관확장제, 예컨대 시클란델레이트; 노시셉틴 길항제; DPIV 길항제; GABA 5 역 효능제; 및 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 폐 섬유증의 치료법과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 코르티코스테로이드, 아자티오프린 또는 시클로포스파미드와 같은 항염증제로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 간질성 방광염의 치료법과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 디메틸설폭사이드, 오말리주마브 및 펜토산 폴리설페이트로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 또 다른 구체예에서, 골 질환의 치료법과 같은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 본원에 개시된 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 미네랄, 비타민, 비스포스포네이트, 아나볼릭 스테로이드, 부갑상샘 호르몬 또는 유사체, 및 카텝신 K 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
CysLT 1 / CysLT 2 수용체 길항제를 이용항 류코트리엔 기재 질환 또는 질병의 치료
또 다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 CysLT 수용체 활성을 차단하기 위해 CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제를 전달하도록 고안된다. "CysLT 길항제" 또는 "CysLT 수용체 길항제" 또는 "류코트리엔 수용체 길항제"라는 용어는 CysLT 수용체를 통해 CysLT의 시그널링을 감소시키는 치료법을 언급한다. CysLT는 통상적으로 LTC4, LTD4 또는 LTE4를 언급한다. 시스테이닐 류코트리엔은 특히 호흡 및 순환 시스템에서 효능 있는 평활근 수축 제제이다. 이들은 적어도 두 세포 수용체인 CysLT1 및 CysLT2를 통해 매개된다. CysLT1 수용체 및 CysLT2 수용체는 7개의 추정상의 트랜스멤브레인 영역 및 G-단백질과 상호작용하는 세포내 도메인을 지니는 G-단백질-커플링된 수용체이다 [Evans et al, Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 68-69, p587-597, (2002)]. CysLT1/CysLT2 이중 수용체 길항제의 예는 BAY u9773 [Cuthbert et al EP 00791576 (published 27 Aug 1997)], DUO-LT (Galczenski et al, D38, Poster F4 presented at American Thoracic Society, May 2002) 및 [Tsuji et al., Org . Biomol . Chem., 1, 3139-3141, 2003]이다.
특정 구체예에서, 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법은 CysLT1/CysLT2 수용체 길항제를 포함하는 화합물, 약제 조성물 또는 약제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예로서, 이러한 화합물, 약제 조성물 또는 약제는 이로 제한되는 것은 아니나 만성 안정성 천식을 포함하는 호흡기 질환을 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다.
환자 확인을 위한 진단, 방법
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 본원에 개시된 약제 조성물 또는 약제, 또는 FLAP 조절제로 치료하기 위해 선택될 수 있는 "류코트리엔-반응성 환자"의 스크리닝은 본원에 개시된 기술 및 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 기술 및 방법으로는 예로서 류코트리엔 경로의 공지된 조절제들에 대한 환자 반응을 나타내는, 유전자 일배체형의 평가 (유전자형 분석), 바이오마커의 모니터링/측정 (표현형 분석), 기능성 마커의 모니터링/측정 (표현형 분석), 또는 이들의 임의의 조합이 있다.
유전자형 분석: FLAP 다형성
인간 FLAP은 정제 및 클로닝되었고, 이는 인간 호중구에서 가장 높게 발현되는 18 킬로돌턴의 막-결합 단백질이다. FLAP 유전자는 13q12에 위치하며 이 유전자는 여러 집단에서 심근 경색 및 뇌졸중 둘 모두의 증가된 위험성과 관련되어 왓다. FALP을 엔코딩하는 유전자에서 수많은 다형성 및 일배체형이 개체에서 확인되어 왔다 [U.S. Patent Application 2005113408; Sayers, Clin . Exp . Allergy, 33(8): 1103-10, 2003; Kedda, et al., Clin . Exp . Allergy, 35(3):332-8, 2005). 특정 FLAP 일배체형은 여러 집단에서 심근경색 및 뇌졸중과 관련되었다 (Helgadottir A et al. Nature Genet. 36:233-239 (2004); Helgadottir A et al. Am J Hum Genet 76:505-509 (2004); Lohmussaar E et al. Stroke 36: 731-736 (2005); Kajimoto K et al. Circ J 69: 1029-1034 (2005)]. 이전에, 특정 유전자의 다형성은 제공된 치료법에 대한 반응성, 예를 들어 특정 화학요법제에 대한 암의 반응성과 상관관계가 있는 것으로 입증되었다 (Erichsen, et al., Br. J. Cancer, 90(4):747-51, 2004; Sullivan, et al., Oncogene, 23(19):3328-37, 2004). 따라서, 본원에 개시된 신규한 FLAP 억제제, 또는 이러한 신규한 FLAP 억제제를 포함하는 약물 조합물로의 치료가 고려되는 환자는 이들의 FLAP 다형성 또는 일배체형에 기초하여 치료에 대한 잠재적인 반응성에 대해 스크리닝될 수 있다.
추가로, 류코트리엔 경로에 전용된 임의의 합성 유전자 또는 시그널링 유전자에서의 다형성이 류코트리엔 조절제 요법에 더욱 반응성이거나 덜 반응성인 환자를 야기할 수 있었다 (FLAP 또는 5-LO 억제제 또는 류코트리엔 수용체 길항제). 류코트리엔 경로에 전용된 유전자는 5-리폭시게나아제, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질, LTA4 히드롤라아제, LTC4 신타아제, LTB4 수용체 1 (BLT1), LTB4 수용체 2 (BLT2), 시스테이닐 류코트리엔 수용체 1 (CySLT1R), 시스테이닐 류코트리엔 수용체 2 (CysLT2R)이다. 예를 들어, 5-LO 유전자는 아스피린 부관용성 천식 및 기도 과반응성과 관련되었다 [Choi JH et al. Hum Genet 114:337-344 (2004); Kim, SH et al. Allergy 60:760-765 (2005)]. 5-LO의 프로모터 영역에서의 유전자 변이는 천식에서 5-LO 억제제에 대한 임상 반응을 예보하는 것으로 나타났다 [Drazen et al, Nature Genetics, 22, p168-170, (1999)]. LTC4 신타아제 유전자는 아토피 및 천식과 관련되었다 [Moissidis I et al. Genet Med 7:406-410 (2005)]. CysLT2 수용체는 천식 및 아토피와 관련되었다 [Thompson MD et al. Pharmacogenetics 13:641-649 (2003); Pillai SG et al. Pharmacogenetics 14:627-633 (2004); Park JS et al. Pharmacogenet Genomics 15:483-492 (2005); Fukai H et al. Pharmacogenetics 14:683-690 (2004)]. 임의의 류코트리엔 경로 유전자에서의 임의의 다형성이나 다형성 또는 일배체형의 조합은 류코트리엔의 병리적 효과를 감소시키고자 하는 치료법에 대한 환자의 민감성을 변경시킬 수 있다. 본원에 개시된 류코트리엔 조절제 치료법에 가장 잘 반응할 수 있는 환자의 선택은 류코트리엔 경로 유전자에서의 다형성의 정보 및 또한 류코트리엔-유래된 조절제의 발현에 대한 정보를 포함할 수 있다. 환자 선택은 류코트리엔 경로 유전자형 단독이나, 표현형 단독 (바이오마커 또는 기능성 마커) 또는 유전자형과 표현형의 임의의 조합에 기초하여 이루어질 수 있었다.
본원에 개시된 "일배체형"은 유전자 마커의 조합물 ("대립유전자")을 언급한다. 일채베형은 하나 이상의 대립유전자 (예컨대, 단일 SNP를 함유하는 일배체형), 둘 이상의 대립유전자, 셋 이상의 대립유전자, 넷 이상의 대립유전자 또는 다섯 이상의 대립유전자를 포함할 수 있다. 유전자 마커는 FLAP와 관련된 "다형성 부위"에 있는 특정 "대립유전자"이다. 하나를 초과하는 서열이 집단에 존재할 수 있는 누클레오티드 위치를 본원에서 "다형성 부위"로서 언급한다. 다형성 부위가 단일 누클레오티드의 길이일 때, 그 부위를 단일 누클레오티드 다형성 ("SNP")으로서 언급한다. 예를 들어, 특정 염색체 위치에서, 집단의 한 구성원이 아데닌을 지니고 집단의 또 다른 구성원이 동일한 부위에 티민을 지닌다면, 그 위치가 다형성 부위이고, 더욱 구체적으로 다형성 부위는 SNP이다. 다형성 부위는 치환, 삽입 또는 결실에 기초하여 서열에서 차이가 있을 수 있다. 다형성 부위와 관련된 서열의 각 버젼을 본원에서 다형성 부위의 "대립유전자"로서 언급한다. 따라서, 이전의 예에서, SNP는 아데닌 대립유전자 및 티민 대립유전자 둘 모두에 대해 가능하다.
통상적으로, 참조 서열은 특정 서열에 대해 언급된다. 참조와 다른 대립유전자를 "변이" 대립유전자로서 언급한다. 본원에서 사용된 "변이 FLAP"라는 용어는 참조 FLAP 서열과 다르나, 다른 점에서는 실질적으로 유사한 서열을 언급한다. 본원에 개시된 일배체형을 구성하는 유전자 마커가 FALP 변이체이다. 특정 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 90% 유사하다. 또 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 91% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 92% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 93% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 94% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 95% 유사하다. FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 96% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 97% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 98% 유사하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 약 99% 유사하다.
추가로, 특정 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 하나의 염기만큼 상이한 반면, 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 두 개의 염기만큼 상이하다. 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 세 개의 염기만큼 상이하고, 여전히 다른 구체예에서, FLAP 변이체는 참조 서열과 적어도 네 개의 염기만큼 상이하다.
추가의 변이체는 폴리펩티드, 예컨대 FLAP 폴리펩티드에 영향을 주는 변화를 포함할 수 있다. 참조 누클레오티드 서열에 의해 엔코딩된 폴리펩티드는 특정 참조 아미노산 서열을 지니는 "참조" 폴리펩티드이고, 변이체 대립유전자에 의해 엔코딩된 폴리펩티드는 변이된 아미노산 서열을 갖는 "변이체" 폴리펩티드로서 언급된다. 참조 누클레오티드 서열과 비교시 FLAP 핵산 서열 차이는 단일 누클레오티드 또는 하나를 초과하는 누클레오티드의 삽입 또는 결실을 포함할 수 있어서, 상기 상세하게 개시된 대로 프레임 전위를 초래한다; 하나 이상의 누클레오티드의 차이는 엔코딩된 아미노산에서 변화를 초래한다; 하나 이상의 누클레오티드의 차이는 조숙 스톱 코돈을 생성한다; 여러 누클레오티드의 결실은 누클레오티드에 의해 엔코딩된 하나 이상의 아미노산의 결실을 초래한다; 예컨대 고르지 못한 재조합 또는 유전자 전환에 의한 하나 또는 여러 누클레오티드의 삽입은 코딩 서열의 방해를 초래한다; 서열의 전부 또는 일부의 중복; 전위; 또는 누클레오티드 서열의 재정렬. 이러한 서열 변화는 FALP 핵산에 의해 엔코딩되는 폴리펩티드를 변경시킨다. 예를 들어, 핵산 서열의 변화가 프레임 전위를 야기하는 경우, 프레임 전위는 엔코딩된 아미노산의 변화를 초래할 수 있고/거나 트렁케이션된 폴리펩티드의 생성을 야기하면서 조숙 스톱 코돈을 생성시킬 수 있다.
예로서, 심근경색(MI), 급성 관상동맥 증후군(ACS), 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐쇄 질병(PAOD)에 대한 감수성과 관련된 다형성은 하나 이상의 누클레오티드에서의 유사한 변화일 수 있다 (즉, 아미노산 서열의 변화를 야기하지 않는 변화). 이러한 다형성은, 예를 들어 스플라이스 부위를 변경시키거나, 발현 수준을 감소 또는 증가시키거나, mRNA의 안정성 또는 운반에 영향을 미치거나, 달리 폴리펩티드의 전사 또는 번역에 영향을 줄 수 있다. 하기 개시된 일배체형이 MI, ACS, 뇌졸중 또는 PAOD가 없는 개체에서보다 MI, ACS, 뇌졸중 또는 PAOD가 있는 개체에서 더욱 자주 발견된다. 따라서, 이러한 일배체형은 개체에서 MI, ACS, 뇌졸중 또는 PAOD에 대한 감수성을 검출하기 위한 전조적인 가치를 지닐 수 있다.
FLAP 유전자의 여러 변이체가 환자에서 심근 경색의 발병과 관련되는 것으로 보고되었고 (Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005), 여기에 더하여 보고된 바에 의하면 천식 발생의 위험성과 관련된 FLAP 유전자 마커가 문헌[U.S. Patent No. 6,531,279]에 개시되었다. FLAP 서열 변이체를 확인하는 방법이 문헌[U.S. Publication No. 2005/0113408, and in U.S. Patent No. 6,531,279]에 개시되었고, 이들은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
단지 예로서, 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형은 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 및 SG13S35를 포함한다. 또는 SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 및 SG13S35에서 각각 (B6 일배체형) 대립유전자 T, G, G, G, A 및 G의 존재가 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성의 진단인자이다. 또는 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형이 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 및 SG13S42를 포함한다. 또는 SG13S99, SG13S25, SGI3S106, SG13S30 및 SG13S42에서 각각 (B5 일배체형) 대립유전자 T, G, G, G 및 A의 존재가 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성의 진단인자이다. 또는 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형은 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S25, SG13S106, SG13S30 및 SG13S42를 포함한다. 또는 SG13S25, SG13S106, SG13S30 및 SG13S42에서 각각 (B4 일배체형) 대립유전자 G, G, G 및 A의 존재가 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성의 진단인자이다. 또는 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형은 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S25, SG13S106, SG13S30 및 SG13S32를 포함한다. 또는 SG13S25, SG13S106, SG13S30 및 SG13S32에서 각각 (Bs4 일배체형) 대립유전자 G, G, G 및 A의 존재가 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성의 진단인자이다. 지금 개시된 이러한 구체예에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 본원에 개시된 약물 조합물로 치료가 고려중인 환자는 이러한 일배체형에 기초하여 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물로의 치료에 대한 잠재적인 반응성에 대해 스크리닝될 수 있다.
단지 예로서, 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형은 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 및 SG13S32를 포함한다. 또는 SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 및 SG13S32에서 각각 (A5 일배체형) 대립유전자 T, G, T, G 및 A의 존재는 심근 경색 또는 뇌졸중의 진단인자이다. 또는 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성과 관련된 일배체형은 13q12-13 유전자좌에 있는 마커 SG13S25, SG13S114, SG13S89 및 SG13S32을 포함한다. 또는 SG13S25, SG13S114, SG13S89 및 SG13S32에서 각각 (A4 일배체형) 대립유전자 G, T, G 및 A의 존재는 심근 경색 또는 뇌졸중의 진단인자이다. 지금 개시된 이러한 구체예에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 포함하는 본원에 개시된 약물 조합물로 치료가 고려중인 환자는 이러한 일배체형에 기초하여 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물로의 치료에 대한 잠재적인 반응성에 대해 스크리닝될 수 있다.
일배체형을 검출하는 것은 다형성 부위에서 서열을 검출하기 위한 당 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있으므로, 환자는 FLAP, 5-LO 또는 다른 류코트리엔 경로 유전자 다형성을 이용하여 선택될 수 있다. 류코트리엔 경로 유전자 다형성 또는 일배체형의 존재 또는 부재는, 예를 들어 효소적 증폭, 제한 단편 길이 다형성 분석, 핵산 서열화, 개체로부터의 핵산의 일렉트로포레틱 분석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 특정 구체예에서, SNP 또는 일배체형의 결정에 의해 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H)의 임의의 화합물을 이용한 치료에 반응하거나 이익을 얻을 환자를 확인할 수 있다. 예로서, 개체에서 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성을 진단하는 방법은 특정 단일 누클레오티드 다형성(SNP) 또는 특정 일배체형의 존재 또는 부재를 측정하는 것을 포함하고, 여기서 SNP 또는 일배체형의 존재는 심근 경색 또는 뇌졸중에 대한 감수성의 진단인자이다.
표현형 분석: 바이오마커
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약물 조합물을 사용한 치료가 고려중인 환자는 류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커 표현형에 기초한 치료에 잠재적인 반응성에 대해 스크리닝될 수 있다.
류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커 표현형에 기초한 환자 스크리닝은 류코트리엔 경로 유전자 반수체형(haplotype) 검출에 의한 환자 스크리닝에 대한 대안으로써 사용될 수 있거나, 류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커 표현형에 기초한 환자 스크리닝은 류코트리엔 경로 유전자 반수체형 검출에 의한 환자 스크리닝을 보완할 수 있다. 본원에 사용된 용어 “바이오마커”는 정상적인 생물학적 과정, 생리학적 과정, 또는 치료학적 개입에 대한 약물학적 반응의 지시자로서 측정 및 평가될 수 있는 특징을 의미한다. 따라서, 바이오마커는 체내에서 측정될 수 있는 임의의 물질, 구조 또는 과정, 또는 이의 생성물일 수 있으며, 결과 또는 질병의 발생율에 영향을 미치거나 예견할 수 있다. 바이오마커는 노출, 효과, 및 민감도에 관한 마커로 분류될 수 있다. 바이오마커는 생리학적 종결점, 일예로 혈압일 수 있거나, 이들은 분석학적 종결점, 일예로, 혈당, 또는 콜레스테롤 농도일 수 있다. 바이오마커를 모니터하고/하거나 측정하기 위해 사용되는 기법들은, 이로만 제한되는 것은 아니나, NMR, LC-MS, LC-MS/MS, GC-MS, GC-MS/MS, HPLC-MS, HPLC-MS/MS, FT-MS, FT-MS/MS, ICP-MS, ICP-MS/MS, 펩티드/단백질 시퀀싱, 핵산 시퀀싱, 전기영동 기법, 면역검정, 면역-블랏팅, 인-시츄 혼성화, 형광 인-시츄 혼성화, PCR, 방사-면역 검정, 및 효소-면역 검정을 포함한다. 단일 뉴클레오티드 다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)이 또한 특정 질병에 대한 경향 및 또한 약물, 예컨대, 화학요법제 및 항바이러스제에 대한 민감도 또는 반응도에 관한 바이오마커의 확인에 유용하게 사용되어 왔다. 이들 기법들, 또는 이들의 임의의 조합은 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔-매개성 질환 또는 병태에 관해 환자를 스크리닝하기 위해 사용될 수 있는데, 여기서 상기 환자는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약물 조합물로 유익하게 치료될 수 있다.
오직 예시의 일환으로, 환자는 증강된 염증성 혈액 바이오마커, 예컨대, 이로만 제한되는 것은 아니나, 자극된 LTB4, LTC4, LTE4, 골수형성과산화효소(myeloperoxidase, MPO), 호산구 과산화효소(eosinophil peroxidase, EPO), C-반응성 단백질(CRP), 가용성 세포내 부착 분자(soluble intracellular adhesion molecule, sICAM), 단핵구 화학유인 단백질(monocyte chemoattractant protein, MCP-1), 단핵구 염증성 단백질(monocyte inflammatory protein, MIP-1), 인터루킨-6 (IL-6), TH2 T 세포 활성인자 인터루킨 4(IL-4), 및 13(IL-13) 및 다른 염증성 사이토킨에 대해 스크리닝함으로써, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약물 조합물을 사용한 치료를 위해 선별될 수 있다. 특정 구체예에서, 이로만 제한디는 것은 아니나, 천식과 COPD를 포함하는 염증성 호흡기 질환, 또는 심혈관 질환을 앓고 있는 환자가, 류코트리엔 유래한 염증성 바이오마커의 패널을 사용함으로써, 화학식 (G), 화학식 (G-I), 또는 화학식 (G-II) 중 임의의 화합물을 사용하여 류코트리엔 합성 억제에 대해 반응할 가능성이 가장 높은 환자로서 선택된다.
표현형 분석: 기능성 마커
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물로 치료가 고려중인 환자는 류코트리엔 경로의 공지의 조절제(modulators)와의 반응에 관하여 스크리닝될 수 있다. 류코트리엔 경로의 공지의 조절제에 대한 환자의 반응의 지시자로서 기능성 마커의 평가에 의한 환자 스크리닝은 류코트리엔 경로 유전자 반수체형 검출(유전자형 분석) 및/또는 류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커 표현형의 모니터링/측정에 의한 환자 스크리닝에 대한 대안책으 사용될 수 있거나, 류코트리엔 경로 유전자 반수체형 검출(유전자형 분석) 및/또는 류코트리엔-유래한 염증성 바이오마커 표현형의 모니터링/측정에 의한 환자 스크리닝을 보완할 수 있다. 기능성 마커는, 이로만 제한되는 것은 아니나, 류코트리엔 의존성 병태 또는 질환과 연관된 임의의 신체적 특징, 또는 현재 또는 과거 약물 치료 섭생에 대한 지식을 포함할 수 있다.
오직 예시의 일환으로, 폐 용적 및/또는 기능의 평가가 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개성 질환 또는 병태, 예컨대, 호흡기 질환에 대한 기능성 마커로서 사용될 수 있다. 폐 기능 검사가 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 사용한 치료를 위해, 그러한 류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개성 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 스크리닝하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 시험은, 이로만 제한되는 것은 아니나, 폐 용적 및 용량, 예컨대, 1회 호흡량(tidal volume), 들숨 예비용적(inspiratory reserve volume), 날숨 예비용적(expiratory reserve volume), 잔여 용적(residual volume), 들숨 용량inspiratory capacity), 기능성 잔여 용량(functional residual capacity), 폐활량, 총 폐용량, 분당 공기 소모량(respiratory minute volume), 폐포환기(alveolar ventilation), 노력성 폐활량(timed vital capacity), 및 환기용량(ventilatory capacity)의 평가를 포함한다. 폐 용적 및 용량의 측정 방법은, 이로만 제한되는 것은 아니나, 최대 날숨 유량 용적 곡선(maximum expiratory flow volume curve), 1초당 노력성 날숨 용적(forced expiratory volume in 1 sec, FEV1), 최대 날숨 유속(peak expiratory flow rate)을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 환자 평가를 위한 기능성 마커로서 사용되는 다른 폐 기능 검사는, 이로만 제한되는 것은 아니나, 호흡 근력(respiratory muscle power), 최대 들숨압(maximum inspiratory pressure), 최대 날숨압(maximum expiratory pressure), 가로막양쪽 압력 (transdiaphragmatic pressure), 환기 분배(distribution of ventilation), 1회 호흡 질소 검사(single breath nitrogen test), 폐 질소 세척(pulmonary nitrogen washout), 및 기체 전달(gas transfer)을 포함한다.
추가적으로, 환자의 과거 또는 현재의 치료 섭생에 대한 지식은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 사용한 류코트리엔 의존성 병태 또는 질환의 치료를 위한 환자 스크리닝시 보조를 위한 기능성 마커로서 사용될 수 있다. 오직 예시의 일환으로, 그러한 치료 섭생은 질루톤(ZyfloTM), 몬테루카스트(SingulairTM), 프란루카스트(OnonTM), 자피르루카스트(AccolateTM)를 사용한 과거 또는 현재의 치료를 포함할 수 있다.
또한, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물, 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약물 조합물로의 치료를 고려중인 환자는, 이로만 제한되는 것은 아니나, 감소된 호산구 및/또는 호염기구, 및/또는 호중구, 및/또는 단핵구 및/또는 수지상 세포 및/또는 림프구 모집, 증가된 점액(mucosal) 분비, 감소된 점막성 부종(mucosal edema), 및/또는 증가된 기관지확장을 포함하는 기능성 마커에 대해 스크리닝될 수 있다.
류코트리엔-의존성 또는 류코트리엔 매개성 병태 또는 질환에 대한 치료가 요구되는 환자의 확인 방법, 및 대표적인, 비제한적 치료 방법은 도 12, 도 13 및 도 14에 도시되어 있으며, 여기서 환자 샘플이 분석되며 획득된 정보는 가능한 치료 방법을 확인하는데 사용된다. 당업계의 통상의 기술자는 치료 방법을 선택하기 위해, 이로만 제한되는 것은 아니나, 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 상태를 포함하는 다른 환자 정보와 연계하여 이러한 정보를 사용할 것으로 기대된다. 각각의 정보 조각은 결정 과정에서 특정 가중치(weight)로 주어질 것으로 기대된다. 특정 구체예에서, 상기한 진단, 방법으로 획득한 정보 및, 이로만 제한되는 것은 아니나, 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 상태를 포함하는 임의의 다른 환자 정보는 치료 방법을 명료하게 하기 위해 사용된 알고리즘내로 통합되고, 각각의 정보 조각은 결정 과정에서 특정 가중치로 주어질 것이다.
특정 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 반수체형, 오직 예시의 일환으로, FLAP 반수체형에 대해 분석되고, 획득된 정보는 다양한 치료 방법을 사용하여 치료가 요구되는 환자를 확인시킨다. 그러한 치료 방법은, 이로만 제한되는 것은 아니나, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 치료학적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예시의 일환으로, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제)와 조합하여, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 또는 치료학적 유효량의 또 다른 항염증제와 조합하여, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 반수체형, 오직 예시의 일환으로, FLAP 반수체형, 및/또는 표현형 바이오마커, 및/또는 류코트리엔 변형제(modifying agents)에 대한 표현형 기능성 마커 반응에 대해 분석된다. 환자는 이후 다양한 치료 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 그러한 치료 방법은, 이로만 제한되는 것은 아니나, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 치료학적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예시의 일환으로, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제)와 조합하여, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 또는 치료학적 유효량의 또 다른 항염증제와 조합하여, 치료학적 유효량의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중의 임의 화학식의 화합물 또는 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구체예에서, 환자 샘플은 류코트리엔 유전자 반수체형, 오직 예시의 일환으로, FLAP 반수체형, 및 표현형 바이오마커, 및 류코트리엔 변형제에 대한 표현형 기능성 마커 반응에 대해 분석된다. 환자는 이후 다양한 치료 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 그러한 치료 방법은, 이로만 제한되는 것은 아니나, 치료학적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 치료학적 유효량의 류코트리엔 수용체 길항제(예시의 일환으로, CysLT1/CysLT2 길항제 또는 CysLT1 길항제)와 조합하여, 치료학적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계, 또는 치료학적 유효량의 또 다른 항염증제와 조합하여, 치료학적 유효량의 FLAP 억제제, 또는 FLAP 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 단계를 포함한다.
키트 /제조 물품
본원에 기재된 치료학적 적용에 사용하기 위한, 키트 및 제조 물품이 또한 본원에 기술되어 있다. 그러한 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이얼, 튜브, 및 그와 유사한 것을 수용하도록 구획화된(compartmentalized) 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있는데, 상기 용기(들) 각각은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 별개의 엘리먼트들 중 어느 하나를 포함한다. 그러한 용기들은, 예를 들어, 병, 바이얼, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 용기들은 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 만들어질 수 있다.
본원에 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 포함한다. 약제학적 산물을 패키징하는데 사용하기 위한 패키징 물질은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,323,907호, 제 5,052,558호 및 제 5,033,252호를 참조하라. 약제학적 패키징 물질의 일예는, 이로만 제한되는 것은 아니라, 블리스터 팩(blister packs), 병, 튜브, 흡입기(inhalers), 펍트, 백(bags), 바이얼, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 양상에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 광범위한 제형화가 FLAP의 억제에 의해 혜택을 얻게 될 수 있거나, FLAP가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자인 임의의 질환, 장애, 또는 병태를 위한 다양한 치료제가 되도록 고려된다.
예를 들어, 용기(들)은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있으며, 임의로 조성물로 포함하거나 본원에 개시된 또 다른 제제와 조합하여 포함할 수 있다. 용기(들)은 임의로 멸균 접근 포트(sterile access port)(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 스토퍼(stopper)를 지니는 정맥 용액 백 또는 바이얼일 수 있음)를 지닐 수 있다. 그러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 사용과 관련된 확인 설명서(identifying description) 또는 라벨 또는 사용지침서와 함께 화합물을 포함할 수 있다.
키트는 전형적으로 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있는데, 각각의 용기는 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직할 수 있는 하나 이상의 다양한 물질(예컨대, 시약, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 기구)를 지닐 수 있다. 그러한 물질의 비제한적 일예는, 이로만 제한되는 것은 아니나, 버퍼, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이얼 및/또는 내용물을 나열한 튜브 라벨 및/또는 사용 지침, 및 사용 지침을 지니는 패키지 삽입물을 포함한다. 소정 세트의 사용지침서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기상에 존재하거나 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 레터, 번호 또는 해당 라벨을 구성하는 다른 문자가 용기 그 자체에 부착, 성형 또는 새겨질 때 용기상에 존재할 수 있고; 라벨은, 예를 들어, 패키지 삽입물로서, 용기를 지탱하는 리셉터클 또는 캐리어 내부에 존재하는 경우 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 해당 용기가 특정 치료학적 적용을 위해 사용될 수 있다는 것을 지시하기 위해 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서의 용도와 같은, 내용물의 용도에 관한 지침을 나타낼 수 있다.
특별한 구체예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 기구내에 존재할 수 있다. 블리스터 팩과 같은, 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 박막(foil)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 기구는 투여를 위한 사용지침서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제조, 용도, 또는 약제의 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 결합된 공지를 동반할 수 있는데, 상기 공지는 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태에 관한 기관에 의한 승인을 반영한다. 그러한 공지는, 예를 들어, 처방 약물, 또는 승인된 제품 내포물(insert)에 관한 미국 식품의약품 안전청에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 혼용가능한 약제학적 담체 중에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기내에 담겨지고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 단지 예시의 목적으로 제공된 것이며 본원에 제공된 특허청구범위를 제한하기 위해 제공된 것은 아니다. 즉, 본원에 개시된 특정 화합물 및 본원에 기재된 치환 패턴(예를 들어, R6, R7, R11)은 단지 예시적인 것이다. 즉, 본원에 특별히 제시된 특정 작용기는 다른 화학식의 임의의 것으로 치환될 수 있거나 임의의 다른 치환기 세트에 적용될 수 있다. 단지 일예로, 화합물 2-12의 R6는 신규 화합물을 형성하기 위해 화합물 2-23의 화합물 R6로 대체되는데 사용될 수 있다. 치환기의 그러한 모든 조합 및 치환은 본원에 기재되어 있다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 화학식 (H)의 화합물의 합성에 사용되는 중간체의 제조.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 화학식 (H)의 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 중간체은 시중에서 구매가능하거나 당업계에 공지되었거나 본원에 기재된 합성 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용되나 시중에서 구매할 수 없는, 표 II에 제시된 중간체과 같은, 중간체의 제조는 하기에 기재되어 있다. 본원에 구체적으로 언급되지 않았으나 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 화학식 (H)의 화합물의 합성에 사용되는 다른 중간체은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
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경로 1:
단계 1: BOC 보호반응( Int -10)
3-아제디틴카르복실산(Sigma Aldrich, 0.25 g, 2.5 mmol)을 tBuOH(5mL)와 1N NaOH(2.7 mL, 2.7 mmol)중에 용해시켰다. 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.59 g, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 물로 희석시키고, 1N HCl로 pH 4까지 서서히 산성화시키고, 모든 생성물이 닌히드린 염색(ninhydrin stain)에 의해 수성층으로부터 제거될 때까지 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 보란 환원반응( Int -10)
단계 1(0.7 g, 3.5 mmol)로부터의 산을 THF에 용해시키고 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 보란-THF 복합체를 용액에 첨가하고, 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고 EtOAc로 용리시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 3a: Br 2 브로마이드 형성반응( Int -10)
트리페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 DMF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 브로민(0.31 mL, 5.9 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 단계 2로부터의 알코올(0.32 g, 2.0 mmol)을 DMF에 첨가하고 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 플러그를 통해 여과시키고 EtOAc로 용리시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 3b: I2 요오다이드 형성반응( Int -73)
(6-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(0.5g, 2.7 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(0.9 g, 3.5 mmol)과 이미다졸(0.4 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 연이어 톨루엔 중의 아이오딘(0.88 g, 3.5 mmol) 용액을 적가하였다. 반응용액을 15분 동안 실온에서 교반하고, 이후 Na2CO3 포화 수용액에 쏟아 부었다. 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트, 물로 세척하고, 이후 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여(EtOAc:헥산 구배) 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3c: 토실화반응 ( Int -21)
(S)-(-)-1-(3차-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘메탄올(1.0 g, 5.0 mmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, 톨루엔설포닐 클로라이드(1.0 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여(헥산 중의 0 내지 10% EtOAc) 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3d: 메실화반응 ( Int -55)
(R)-알파-메틸-2-피리딘메탄올(1.0 g, 8.1 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.7 mL, 12.2 mmol)을 첨가하고, 연이어 메탄설포닐 클로라이드(0.66 mL, 8.4 mmol)를 적가하였다. 반응용액을 30분 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 2:
단계 1: 아미드 형성반응( Int -19)
시클로프로필아민(0.35 mL, 5.0 mmol)과 트리에틸아민(0.7 mL, 5.1 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)에 용해시켰다. 반응용액을 -10℃로 냉각시키고 클로로아세틸 클로라이드(0.4 mL, 5.0 mmol)를 적가하였다. 반응용액을 1시간 동안 -10℃에서 교반하고 난 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 뒤이어 물로 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 3:
단계 1: 이민 형성반응( Int -20)
클로로아세토니트릴(0.5 g, 6.6 mmol)을 Et2O(10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. EtOH(0.43 mL, 7.3 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 1,4-디옥산(15 mL, 59.6 mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응용액을 0℃에서 4일 동안 교반하고 난 다음, 농축시켜 흰색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 고리화반응( Int -20)
단계 1로부터의 이민(0.3 g, 2.0 mmol)을 EtOH(4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디아미노프로판(0.17 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, iPr2NEt(0.35 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 1,4-디옥산(0.5 mL, 2 mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 4:
단계 1: mCPBA 산화반응( Int -46)
2,5-루티딘(5.0 g, 46.7 mmol)을 CHCl3(125 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼옥시벤조산(70%; 13.9 g, 55.2 mmol)을 첨가하고, 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 아세틸화반응 ( Int -46)
단계 1로부터의 N-옥사이드(46.7 mmol)를 아세트 안히드라이드(25 mL)에 용해시키고 1시간 동안 100℃에서 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올(46.7 mmol)을 서서히 첨가하고 반응용액을 켄칭시켰다. 용액을 건조를 위해 증발시키고 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 가수분해반응( Int -46)
단계 2로부터의 아세테이트(46.7 mmol)를 농축된 HCl(20 mL)에 용해시키고 1시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 냉각시키고 건조를 위해 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 상기 고체를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4: SOCl 2 클로라이드 형성반응( Int -46)
단계 3으로부터의 알코올(1.0 g, 8.1 mmol)을 티오닐 클로라이드(3 mL)에 용해시키고 N2하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 건조를 위해 증발시켜 히드로클로라이드 염으로서 목적하는 생성물을 수득하였고, 상기 염을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
경로 5:
단계 1: 축합반응( Int -60)
p-톨루이딘(10 g, 60.0 mmol)과 트리에틸아민(8.4 mL, 60.3 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(200 mL)에 용해시켰다. 신남모일 클로라이드(6.5 g, 60.7 mmol)를 첨가하고, 반응용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물로 세척하고, 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 잔여물에 알루미늄 클로라이드(5 g, 37.5 mmol)를 첨가하고 균일하게 가열하였다. 45분후, 얼음을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 침전물을 여과하고 CH2Cl2에 용해시키고, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시켜 목적하는 퀴놀리논 생성물을 수득하였다.
단계 2: POCl 3 클로라이드 형성반응( Int -60)
단계 1로부터의 퀴놀리논(3.12 g, 19.6 mmol)을 POCl3(10 mL) 중에서 90℃로 가열하였다. 출발 물질이 남아 있지 않게 되면, 반응용액을 냉각시키고 농축하였다. 잔여물을 EtOAc과 NaHCO3 포화 수용액으로 희석시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 클로로퀴놀린 생성물을 수득하였다.
단계 3a: NBS 브로마이드 형성반응( 알킬 )( Int -60)
단계 2로부터의 퀴놀린(19.6 mmol)을 NBS(3.6 g, 20.2 mmol)와 촉매 벤조일 퍼옥사이드와 함께 벤젠(200 mL) 중에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농출하고 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3b: NBS 브로마이드 형성반응(아릴)( Int -118)
2-아미노피라진(4 g, 42 mmol)을 물(2 mL)과 DMSO(70 mL)에 용해시키고, NBS(7.5 g, 42 mmol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 쏟아 붇고 EtOAc로 4회 추출하였다. 취합된 유기층을 5% Na2CO3, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3c: NCS 클로라이드 형성반응( Int -50)
2-플루오로-6-메틸피리딘(1.11 g, 10 mmol), NCS(2.0 g, 15 mmol), 및 촉매 벤조일 퍼옥사이드를 벤젠에 용해시키고 밤새 환류시키면서 가열하였다. 반응용액을 농축시키고 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 6:
단계 1: 스즈키 커플링반응( Int -71)
DME/H2O(16 mL, 2:1) 중의 (4-히드록시메틸페닐)보론산(Combi-Blocks; 1.0 g, 6.6 mmol)에 2-브로모티아졸(1.2 g, 7.2 mmol)과 K2CO3(2.7 g, 19.7 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 N2로 20분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.76 g, 0.7 mmol)를 첨가하고 반응용액을 추가로 10분 동안 탈기시켰다. 반응용액을 이후 N2 하에서 밤새 90℃로 가열하였다. LCMS로 생성물의 형성을 확인하였다. 반응용액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하고, 실리카 겔(EtOAc:헥산 구배)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2a: F-알킬화반응( Int -71)
단계 1로부터의 티아졸(0.35 g, 1.8 mmol)을 THF(15 mL)에 용해시키고 N2 하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M; 4.6 mL, 7.3 mmol)을 적가하고, 뒤이어 NFSi(1.2 g, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 -78℃에서 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc과 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 취합된 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 2b: Me-알킬화반응( Int -72)
단계 1로부터의 티아졸(0.33 g, 1.7 mmol)을 THF(15 mL)에 용해시키고 N2하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M; 4.3 mL, 6.7 mmol)을 적가하고, 뒤이어 요오도메탄(0.16, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 NH4Cl 포화 수용액으로 -78℃에서 켄칭시키고 EtOAc와 물로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 취합된 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
경로 7:
단계 1: 산 클로라이드 형성반응( Int -135)
3-페녹시-벤조산(0.50 g, 0.23 mmol)을 CH2Cl2에 용해시켰다. 옥살일 클로라이드(0.32 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 DMF 1-2 방울을 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 교반하고, 이후 농축시켜 목적하는 산 클로라이드를 수득하였다.
경로 8:
단계 1: 알킬화반응( Int -5)
CH2Cl2 중의 이미다졸(0.41 g, 6.0 mmol)에 브로모아세토니트릴(0.21 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응용액을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 9:
단계 1a: 요오도메탄 메틸화반응( Int -74)
THF(50 mL) 중의 4-m-톨일-테트라히드로-피란-4-올(2.5 g, 13.0 mmol)에 나트륨 히드라이드(60%; 0.8 g, 20.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 요오도메탄(1.25 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다
단계 1b: 트리메틸실일디아조메탄 메틸화반응( Int -141)
실온에서 톨루엔(45mL)과 MeOH(45mL) 중의 5-히드록시-2-메틸피리딘(1.0g, 9.16mmol)에 트리메틸실일디아조메탄(에테르 중의 2N, 9.2mL, 18.33mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 또 다른 2회분의 트리메틸실일디아조메탄(에테르 중의 2N, 9.2mL, 18.33mmol)을 첨가하고 반응용액을 밤새 교반하였다. 분석용 TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 그에 따라 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메톡시 생성물을 수득하였다.
경로 10:
단계 1: 브롬화반응( Int -140)
0℃에서 MeOH(2.8 mL) 중의 4,4-디메틸-펜탄-2-온(3.7 mL, 26.3 mmol)에 1회 기류(single stream)로 브로민(1.34 mL, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 10℃에서 30분 동안 서서히 가온하여 반응을 개시시키고, 이후 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 반응용액을 물과 디에틸 에테르로 희석시키고, 수성층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 액체로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: 티올 첨가반응( Int -140)
단계 1로부터의 브로마이드(26.3 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2-메틸-2-프로판티올(2.45 mL, 21.6 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 트리에틸아민(7.9 mL, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 물로 희석시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 11:
단계 1: 시안화반응( Int -146)
CH2Cl2(250mL) 중의 2,3-디메틸-피리딘-1-올(17.6g, 0.141mol)(경로 4, 단계 1을 통해 2,3-루티딘으로부터 제조됨)에 트리메틸실일 시아나이드(19.8mL, 0.148mol)를 첨가하였다. 30분후, N,N-디에틸카바모일 클로라이드(18.6mL, 0.148mol)를 첨가하고, 반응용액을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 포타슘 카보네이트 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 취합된 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 니트릴 생성물을 수득하였다.
단계 2: 메탄올가수분해( Int -146)
-10℃에서 15분 동안 MeOH(500mL) 중의 단계 2로부터의 니트릴(5g, 37.8mmol)에 건식 염화수소 거품이 일게하였다. 용기를 스토퍼로 밀봉하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 건조를 위해 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc와 포화된 NaHCO3 사이에 분배시키고 30분 동안 격렬하게 교반하고 난 다음, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 에스테르 생성물을 수득하였다.
단계 3: DIBAL -H 환원반응( Int -146)
-78℃에서 THF(60mL) 중의 단계 3으로부터의 에스테르(5.86g, 35.5mmol)에 5분에 걸쳐 DIBAL-H(THF 중의 1M, 100mL, 100mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 0℃로 가온시키고 포타슘 나트륨 타르트레이트 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 시트르산을 pH 8까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 알코올 생성물을 수득하였다.
경로 12:
단계 1: 피리다진 고리 형성반응( Int -151)
아세틸아세톤(58.7mL, 0.50mol)과 히드라진 하이드레이트(24.3mL, mol)를 45분 동안 EtOH(500mL)에서 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시키고 건조를 위해 증발시켰다. 잔여물을 벤젠(500mL)에 용해시키고, Pd/C(3.75g)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 밤새 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-6% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
경로 13:
단계 1: 미츠노부 ( Mitsunobu ) 반응
(4-히드록시메틸-페닐)-카르밤산 3차-부틸 에스테르(2.6g, 11.6mmol), 2-히드록시피리딘(1.2g, 12.8mmol) 및 Ph3P(3.66g, 14.0mmol)를 N2하 실온에서 THF(20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD(95%, 2.85mL, 14.4mmol)을 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응용액을 NaCl 포화 수용액으로 켄칭시키고 EtOAc와 물로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2: BOC 탈보호반응
[4-(피리딘-2-일옥시메틸)-페닐]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(1.5g, 5mmol)를 실온에서 2시간 동안 4N HCl 디옥산(20mL)으로 처리하였다. 용액의 pH를 NaHCO3 포화 수용액으로 pH 8로 조정하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 화학식 (H)의 화합물의 합성.
반응식 A:
Figure 112009075095526-PCT00118
실시예 1.
화합물 1-2, 화합물 2-19, 화합물 2-21, 화합물 2-35, 화합물 2-62, 화합물 2-89, 화합물 2-195, 화합물 2-196, 화합물 2-206, 화합물 3-1, 화합물 3-2, 화합물 3-3, 화합물 3-4, 화합물 3-5, 화합물 4-1, 화합물 4-34, 화합물 4-42, 및 화합물 5-1를 반응식 A에 개설된 대로 제조하였다. 반응식 A에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산(화합물 2-19)의 합성을 위해 기재되어 있다.
단계 1: N -[4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]- 아세트아미드
DMF(1L) 중의 4-아세트아미도페놀(Sigma-Aldrich; 73.6g), 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드(80g) 및 세슘 카르보네이트(320g)의 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(2L)에 쏟아 붇고, EtOAC(x6)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 황갈색 고체(A-1, 114g)를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐아민 히드로클로라이드
A-1(114g)을 EtOH(1L)에 용해시키고 이 용액에 물(200mL) 중의 KOH(50g)를 첨가하였다. 용액을 110℃로 2일 동안 가열하고, KOH(100 mL 물 중의 20g)를 첨가하고 추가 2일 동안 지속하여 가열하였다. 용액을 냉각시키고, EtOH를 진공하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc(x3)과 물의 추출후, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과시켰다. 이 용액에 EtOAc 중의 포화된 HCl을 첨가하였고 침전물이 즉각적으로 형성되었다. 여과에 뒤이은 진공하의 건조에 의한 고체의 수집은 핑크색 고체로서 표제 화합물(A-2, 95g)을 제공하였다.
단계 3: [4-(피리딘-2- 일메톡시 )- 페닐 ]-히드라진 디히드로클로라이드
A-2(95g)를 0℃에서 물(1L)과 진한 HCl(80mL)에 용해시키고 이 용액에 물(100mL) 중의 NaNO2(26g)를 첨가하였다. 디아조늄 염이 45분에 걸쳐 형성되게 하고 이후 이것을 0℃에서 15분에 걸쳐 물(1L) 및 에테르(1L) 중의 Na2S2O4(350g)의 급속 교반된 혼합물에 쏟아 부었다. 교반을 40분 동안 지속하고 이후 혼합물을 진한 KOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. EtOAc(x2)를 사용한 추출후, 유기층을 물, 그 다음 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 이 용액에 EtOAc 중의 포화된 HCl을 첨가하였고 침전물이 즉각적으로 형성되었다. 여과에 뒤이은 진공하의 건조에 의한 고체의 수집은 황갈색 고체로서 표제 화합물(A-3, 75g)을 제공하였다.
단계 4: 3-[3-3차- 부틸설파닐 -5-(피리딘-2- 일메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
톨루엔(800mL)과 HOAc(400mL) 중의 A-3(75g), 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트(1994년 2월 22일에 등록된 미국 특허 제 5,288,743호에 기재된 절차에 따라 제조됨; 64g)을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 쏟아 붇고 고체 Na2CO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하고, 이후 물(x2), 염수로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하여 어두운 적갈색(red-black) 오일을 수득하였다. 모액에 대한 컬럼 크로마토그래피(헥산중에서 패킹된 실리카 겔; 헥산 다음 헥산-EtOAc을 9:1에서 4:1로 높이면서 용리시킴)로 노란색 고체로서 68g의 표제 화합물(A-4)을 수득하였다.
단계 5: 3-[3-3차- 부틸설파닐 -1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일 메톡 시)-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
3-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르(A-4; 20.0g, 45.4mmol)을 DMF(150mL)에 용해시키고 N2 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 나트륨 히드라이드(미네랄 오일 중에 60% 분산; 2.0g, 50.0mmol)을 부분 적가 방식으로 첨가하고, 반응용액을 -10℃에서 45분 동안 기포가 사라질 때까지 교반하였다. 이 적갈색(brown-reddish) 용액에 DMF 중의 메탄설폰산 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질 에스테르(Int-72; 16.0g, 54.5mmol)를 적가하였다. 이후 반응용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고 서서히 실온으로 가온하였다. 16시간 후, LCMS로 생성물의 형성을 확증하였다. 반응용액을 포화된 NH4Cl로 켄칭시키고 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)와 물로 희석하였다. 수성상을 MTBE로 2회 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(A-5).
단계 6: 3-[3-3차- 부틸설파닐 -1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일 메톡 시)-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산
A-5(21.5g, 33.7mmol)를 THF(100 mL)와 MeOH(100 mL)에 용해시키고 이 용액이 맑은 용액이 될 때까지 교반하였다. 3N LiOH 수용액(56 mL, 168.5 mmol)을 첨가하고 반응용액을 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. LCMS로 생성물의 형성을 확증하고, 그에 따라 반응용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수용액의 pH를 10% HCl로 pH 1로 조정하고, 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 유리산(A-6)을 수득하였다.
화합물 1-2, 화합물 2-19, 화합물 2-21, 화합물 2-35, 화합물 2-62, 화합물 2-89, 화합물 2-195, 화합물 2-196, 화합물 2-206, 화합물 3-1, 화합물 3-2, 화합물 3-3, 화합물 3-4, 화합물 3-5, 화합물 4-1, 화합물 4-34, 화합물 4-42, 및 화합물 5-1의 질량분광분석데이터는 표 1-5에 제시되어 있다.
비고:
화합물 1-2의 경우, 단계 6을 실행하지 않았다.
화합물 2-62의 경우, 단계 6 진행후, 전구체의 6-메톡시-피리딘-3-일을 포타슘 히드록사이드로 가수분해하여 최종 생성물의 6-히드록시-피리딘-3-일을 얻었다.
화합물 2-89의 경우, 단계 6 진행시, 전구체의 5-플루오로티아졸을 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 5-메톡시티아졸일을 얻었다.
화합물 2-195, 2-196, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5의 경우, 단계 5 수행후, 실시예 5, 단계 2에 기재된 것과 같이, 스즈키 교차-커플링 반응을 수행하여 화합물 A-5b를 수득하였다.
화합물 4-1의 경우, 5-3차-부틸설파닐-2,2-디에틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르를 단계 4 진행시 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 4-34의 경우, 4-(2-피리딘-2-일-에틸)-페닐아민을 단계 2 진행시 4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 히드로클로라이드 대신 사용하였고, 5-3차-부틸설파닐-2,2-디에틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르를 단계 4 진행시 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 4-42의 경우, 4-(피리딘-2-일옥시메틸)-페닐아민을 단계 2 진행시 4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 히드로클로라이드 대신 사용하였고, 5-3차-부틸설파닐-2,2-디에틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르를 단계 4 진행시 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 5-1의 경우, 5-메틸설파닐-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르를 단계 4 진행시 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
반응식 B:
Figure 112009075095526-PCT00119
실시예 2.
화합물 1-4, 화합물 1-5, 화합물 1-6, 화합물 9-1, 화합물 9-2, 화합물 9-3, 화합물 11-1, 화합물 11-2, 화합물 11-3, 화합물 11-4, 화합물 11-5, 화합물 11-6, 화합물 11-7, 화합물 11-8, 화합물 11-9, 화합물 11-10, 화합물 11-11, 화합물 11-12, 화합물 11-13, 화합물 11-14, 화합물 11-15, 화합물 11-16, 화합물 14-1, 화합물 14-3, 화합물 14-4, 및 화합물 14-7을 반응식 B에 개설된 대로 제조하였다. 반응식 B에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성을 위해 기재되어 있다.
단계 1: 4-3차- 부틸설파닐 -3-옥소-부티르산 에틸 에스테르
에틸 4-클로로아세토아세테이트(7.5 mL, 51.9 mmol), 2-메틸-2-프로판티올 (5.6 mL, 49.7 mmol), 트리에틸아민 (10.8 mL, 77.4 mmol), 및 촉매 테트라부틸암모늄 브로마이드를 THF(250 mL)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 여과시켜 목적하는 생성물(B-1)을 수득하고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (3-3차- 부틸설파닐 -5- 메톡시 -1 H -인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(7.7 g, 44.1 mmol)와 B-1(7.4 g, 33.9 mmol)을 2-프로판올(150 mL)에 용해시키고 24시간 동안 환류시키며 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc과 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 취합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(B-2).
단계 3: (3-3차- 부틸설파닐 -5-히드록시-1 H -인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르
알루미늄 클로라이드(7.5 g 56.0 mmol)를 0℃에서 3차-부틸티올(21 mL, 186.7 mmol)에 현탁시켰다. B-2(6.0 g, 18.7 mmol)를 CH2Cl2(21 mL)에 첨가하고, 반응용액을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, TLC 분석으로 반응의 완료를 확인하고, 그에 따라 용액을 얼음에 쏟아 붓고 10% HCl 수용액으로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(B-3).
단계 4: 3-3차- 부틸설파닐 -2-(2-히드록시-2- 메틸 -프로필)-1 H -인돌-5-올
B-3(2.2g, 7.0mmol)를 THF(70mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드(3M; 14mL, 42.0mmol)를 적가하고, 반응용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(B-4).
단계 5: 1-[3-3차- 부틸설파닐 -5-(피리딘-2- 일메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2- 메틸 -프로판-2-올
DMF(6mL) 중의 B-4(0.18g, 0.61mmol)에 세슘 카르보네이트(1.0g, 3.1mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드(0.11g, 0.67mmol)와 테트라부틸암모늄 아이도다이드(0.05g, 0.13mmol)를 첨가하고, 반응용액을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시키고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(B-5).
단계 6: 1-[3-3차- 부틸설파닐 -1-(4- 클로로 -벤질)-5-(피리딘-2- 일메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2- 메틸 -프로판-2-올
DMF(3mL) 중의 B-5(0.05g, 0.13mmol)에 세슘 카르보네이트(0.21g, 0.65mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 1-클로로-4-클로로메틸벤젠(0.03g, 0.20mmol)과 테트라 부틸암모늄 요오다이드(0.05g, 0.13mmol)를 첨가하고, 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기물을 물고 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔(EtOAc:헥산 구배)에서 정제하여 목적하는 화합물(B-6)을 수득하였다.
화합물 1-4, 화합물 1-5, 및 화합물 1-6의 질량분광분석데이터는 표 1-5에 제시되어 있다.
화합물 9-1, 화합물 9-2, 및 화합물 9-3의 질량분광분석데이터는 표 7-9에 제시되어 있다.
화합물 11-1, 화합물 11-2, 화합물 11-3, 화합물 11-4, 화합물 11-5, 화합물 11-6, 화합물 11-7, 화합물 11-8, 화합물 11-9, 화합물 11-10, 화합물 11-11, 화합물 11-12, 화합물 11-13, 화합물 11-14, 화합물 11-15, 화합물 11-16, 화합물 14-1, 화합물 14-3, 화합물 14-4, 및 화합물 14-7의 질량분광분석데이터는 표 10-14에 제시되어 있다.
비고:
화합물 1-4, 화합물 1-5, 및 화합물 1-6의 경우, 단계 6 이후에, 스즈키 교차-커플링 반응을 실시예 5, 단계 2에 기재된 대로 수행하여 화합물 B-6b를 수득하였다.
화합물 11-8의 경우, 단계 6 진행시, 전구체의 두 이치환 질소를 알킬화시켜 최종 생성물을 수득하였다.
화합물 11-10의 경우, 단계 6 진행시, 일치환- 및 이치환 질소를 알킬화시켜 최종 생성물을 수득하였다.
화합물 11-11의 경우, 단계 6 이후, 스즈키 커플링 반응을 실시예 5, 단계 2에 기재된 대로 수행하여 화합물 B-6b를 수득하였다.
화합물 11-12의 경우, 단계 6 이후, 전구체의 에틸 에스테르를, 실시예 1, 단계 6에 기재된 대로, 가수분해시켜 최종 생성물의 산을 수득하였다.
화합물 11-14의 경우, 단계 6 이후, 전구체의 에틸 에스테르를 메틸마그네슘 클로라이드로 처리하여 최종 생성물의 2-히드록시-2-메틸프로폭시를 수득하였다.
화합물 11-15의 경우, 단계 6 이후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 수득하였다.
반응식 C:
Figure 112009075095526-PCT00120
실시예 3.
화합물 7-1, 화합물 7-3, 화합물 7-4, 화합물 7-5, 화합물 7-11, 화합물 7-12, 화합물 7-13, 화합물 7-14, 화합물 7-22, 화합물 7-59, 화합물 7-60, 화합물 7-63, 화합물 9-6, 화합물 10-1, 화합물 10-2, 화합물 10-3, 화합물 10-8, 화합물 10-10, 화합물 10-11, 화합물 10-12, 화합물 10-13, 화합물 10-14, 화합물 10-15, 화합물 10-16, 화합물 13-1, 화합물 13-4, 및 화합물 13-5를 반응식 C에 개설된 대로 제조하였다. 반응식 C에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 (S)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에트테르(화합물 7-1)의 합성에 관해 기재되어 있다.
단계 1: N -(4- 클로로 -벤질)- N -(4- 메톡시 - 페닐 )-히드라진 히드로클로라이드
CH2Cl2(250mL) 중의 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(10.0g, 57.3mmol), 4-클로로벤질클로라이드(9.2g, 57.2mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.7g, 11.5mmol), 및 디이소프로필에틸아민(20mL, 115mmol)의 용액을 실온에서 수일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔(200mL)과 디에틸 에테르(100mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 1 당량의 4N HCl을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 건조를 위해 증발시켜 자주색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(C-1; X=Cl).
단계 2: 3-[1-(4- 클로로 -벤질)-3-3차- 부틸설파닐 -5- 메톡시 -1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
톨루엔(120mL)과 HOAc(66mL) 중의 C-1(~16g, 57.3mmol), 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트(1994년 2월 22일에 등록된 미국 특허 제 5,288,743호에 기재된 절차에 따라 제조됨; 14.8g, 57.3mmol), NaOAc(5.2g)를 암실내 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 고체 NaHCO3와 함께 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 55% CH2Cl2)에서 정제하고, 분리된 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(C-2; X=Cl).
단계 3: 3-[1-(4- 클로로 -벤질)-3-3차- 부틸설파닐 -5-히드록시-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
알루미늄 클로라이드(0.820g 6.15mmol)를 3차-부틸티올(1.8mL, 16mmol)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. C-2(1.0g, 2.0mmol)를 CH2Cl2(2.4mL)에 첨가하고, 반응용액을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 반응의 완료를 TLC 분석으로 확인하고, 그에 따라 용액을 CH2Cl2로 희석하고 10% 얼음-냉각 HCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 취합된 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 기포로서 목적하는 생성물을 수득하였다(C-3; X=Cl).
단계 4: (S)-2-[3-3차- 부틸설파닐 -1-(4- 클로로 -벤질)-2-(2- 에톡시카르보닐 -2-메틸-프로필)-1 H -인돌-5- 일옥시메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 3차-부틸 에스테르
DMF(2.5mL) 중의 3-[1-(4-클로로-벤질)-3-3차-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르(C-3; 0.5g, 1.05mmol)에 N-BOC-(S)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)피롤리딘(0.39g, 1.10mmol), 및 Cs2CO3(0.69g, 2.1mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 촉매 포타슘 요오다이드를 첨가하고 반응용액을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(C-4; X=Cl).
단계 5: (S)-2-[3-3차- 부틸설파닐 -2-(2- 카르복시 -2- 메틸 -프로필)-1-(4- 클로로 -벤질)-1 H -인돌-5- 일옥시메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 3차-부틸 에스테르(1-1)
단계 4로부터의 에스테르(0.16g, 0.26mmol)를 MeOH(1mL), THF(1mL), 및 물(1mL)에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드(0.6g, 1.43mmol)를 첨가하고, 반응용액을 출발 물질이 TLC 분석으로 관찰되지 않을 때까지 12시간 동안 가열하였다. 반응용액을 물로 희석시키고, 시트르산으로 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(C-5; X=Cl).
화합물 7-1, 화합물 7-3, 화합물 7-4, 화합물 7-5, 화합물 7-11, 화합물 7-12, 화합물 7-13, 화합물 7-14, 화합물 7-22, 화합물 7-59, 화합물 7-60, 화합물 7-63, 및 화합물 9-6의 질량분광분석데이터는 표 7-9에 제시되어 있다.
화합물 10-1, 화합물 10-2, 화합물 10-3, 화합물 10-8, 화합물 10-10, 화합물 10-11, 화합물 10-12, 화합물 10-13, 화합물 10-14, 화합물 10-15, 화합물 10-16, 화합물 13-1, 화합물 13-4, 및 화합물 13-5의 질량분광분석데이터는 표 10-14에 제시되어 있다.
비고:
화합물 7-11의 경우, 단계 4 이후, 전구체내의 디하이드로이미다졸릴을 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 최종 생성물내의 BOC-디하이드로이미다졸릴을 수득하였다.
화합물 9-6의 경우, i) 단계 4 이후, 전구체내의 케톤을 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시켜 최종 생성물내의 알코올을 수득하였고, ii) 단계 5를 실행하지 않았다.
화합물 10-8의 경우, 단계 4 이후, 전구체내의 테트라히드로피리미딘을 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시켜, 그 결과 테트라히드로피리미딘의 고리-열림이 야기되어 최종 생성물내의 BOC-아미노프로필카르바모일이 생성되었다.
화합물 10-11의 경우, 단계 4 이후, 전구체의 케톤을 나트륨 히드록사이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 수득하였다.
화합물 10-12의 경우, 단계 4 이후, 케톤을 히드록실아민과 반응시켜 최종 생성물의 히드록시이미노를 수득하였다.
화합물 10-13의 경우, 단계 4 이후, 케톤을 o-메틸히드록실아민과 반응시켜 최종 생성물의 메톡시이미노를 수득하였다.
화합물 10-14, 화합물 10-15, 및 화합물 10-16의 경우, 단계 5를 실행하지 않았다.
화합물 13-1의 경우, i) 단계 1 진행시, 1-(4-이소프로필페닐)히드라진을 4-메톡시페닐히드라진 대신 사용하였고, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 4-클로로벤질클로라이드 대신 사용하였으며; ii) 단계 2 진행시, 2,6-디메틸-4-헵탄온을 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였고; iii) 단계 3과 4를 실행하지 않았으며; 단계 2로부터의 생성물(C-2)을 단계 5에 그대로 사용하였다.
화합물 13-4의 경우, i) 단계 1 진행시, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 4-클로로벤질클로라이드 대신 사용하였고; ii) 단계 2 진행시, 1-3차-부틸설파닐-4,4-디메틸-펜탄-2-온을 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 13-5의 경우, i) 단계 1 진행시, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 4-클로로벤질클로라이드 대신 사용하였고; ii) 단계 2 진행시, 1-3차-부틸설파닐-4,4-디메틸-펜탄-2-온을 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였으며; iii) 단계 5를 실행하지 않았다.
반응식 D:
Figure 112009075095526-PCT00121
실시예 4.
화합물 2-23, 화합물 2-24, 화합물 2-31, 화합물 2-32, 화합물 2-33, 화합물 2-76, 화합물 2-77, 화합물 2-78, 화합물 2-79, 화합물 2-80, 화합물 2-81, 화합물 2-82, 화합물 2-84, 화합물 2-85, 화합물 2-99, 화합물 2-100, 화합물 2-101, 화합물 2-104, 화합물 2-108, 화합물 2-122, 화합물 2-135, 화합물 2-141, 화합물 2-148, 화합물 2-149, 화합물 2-150, 화합물 2-151, 화합물 2-156, 화합물 2-183, 화합물 2-184, 화합물 2-188, 화합물 2-189, 화합물 2-190, 화합물 2-191, 화합물 2-192, 화합물 2-193, 화합물 2-197, 화합물 2-198, 화합물 2-199, 화합물 2-200, 화합물 2-201, 화합물 2-202, 화합물 2-203, 화합물 2-204, 화합물 2-205; 화합물 2-207, 화합물 2-208, 화합물 2-209, 화합물 2-210, 화합물 2-211, 화합물 2-212, 화합물 2-213, 화합물 2-214, 화합물 2-215, 화합물 2-216, 화합물 2-217, 화합물 2-218, 화합물 2-219, 화합물 2-220, 화합물 2-221, 화합물 2-222, 화합물 2-223, 화합물 2-224, 화합물 2-225, 화합물 2-226, 화합물 2-227, 화합물 2-228, 화합물 2-229, 화합물 2-230, 화합물 2-231, 화합물 2-232, 화합물 2-233, 화합물 2-234, 화합물 2-237, 화합물 2-238, 화합물 2-239, 화합물 2-240, 화합물 2-246, 화합물 2-259, 화합물 2-260, 화합물 2-273, 화합물 2-274, 화합물 2-275, 화합물 2-276, 화합물 2-277, 화합물 2-284, 화합물 2-286, 화합물 4-2, 화합물 4-3, 화합물 4-4, 화합물 4-5, 화합물 4-6, 화합물 4-7, 화합물 4-8, 화합물 4-9, 화합물 4-10, 화합물 4-11, 화합물 4-12, 화합물 4-13, 화합물 4-14, 화합물 4-15, 화합물 4-16, 화합물 4-17, 화합물 4-18, 화합물 4-19, 화합물 4-20, 화합물 4-21, 화합물 4-24, 화합물 4-25, 화합물 4-26, 화합물 4-27, 화합물 4-28, 화합물 4-29, 화합물 4-30, 화합물 4-31, 화합물 4-32, 화합물 4-33, 화합물 4-44, 화합물 4-45, 화합물 4-46, 화합물 4-47, 화합물 4-48, 화합물 4-49, 화합물 4-50, 화합물 4-51, 화합물 5-2, 화합물 5-3, 화합물 5-4, 화합물 5-5, 화합물 5-6, 화합물 5-7, 화합물 5-8, 화합물 5-9, 화합물 5-10, 화합물 5-11, 화합물 5-12, 화합물 5-13, 화합물 5-14, 화합물 5-15, 화합물 5-16, 화합물 5-17, 화합물 5-18, 화합물 10-17, 화합물 10-18, 화합물 10-19, 화합물 10-20, 화합물 10-21, 화합물 10-22, 화합물 10-23, 화합물 10-24, 화합물 10-25, 화합물 10-26, 화합물 10-27, 및 화합물 15-8을 반응식 D에 제시된 대로 제조하였다. 반응식 D에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산(화합물 2-141)의 합성을 위해 기재되어 있다.
단계 1: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-히드록시-1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
실시예 3, 단계 3으로부터의 페놀(C-3, X=Br; 35.0g, 67.5mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Combi-Blocks; 25.0g, 98.4mmol), 및 KOAc(19.9g, 209.1mmol)를 1,4-디옥산(350mL)에 용해시키고 N2로 30분 동안 탈기시켰다. PdCl2dppf(2.5g, 3.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 N2로 탈기시켰다. 반응용액을 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질 실리카 겔(헥산 중의 15% EtOAc)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(D-1, 33.5g).
단계 2: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-히드록시-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
D-1(25.34g, 44.8mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘(Combi-blocks; 10.9g, 70.3mmol), 및 K2CO3(15.5g, 112.1mmol)를 DME(300mL)와 물(150mL)에 용해시키고 30분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(1.6g, 1.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 반응용액을 밤새 80℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 물고 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 8% EtOAc)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(D-2, 23.7g).
단계 3: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
MeCN(75mL) 중의 3-{3-3차-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르(D-2; 6.5g, 11.9mmol)에 2-브로모메틸-6-플루오로-퀴놀린(3.14g, 13.1mmol), 및 Cs2CO3(9.7g, 29.8mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하였고, 이후 LCMSㄴㄴ 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 25% EtOAc)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(D-3, 7.6g).
단계 4: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산
D-3(6.58g, 9.3mmol)를 MeOH(36mL), THF(75mL), 및 물(36mL)에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드(2.42g, 57.7mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 TLC 분석에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응용액을 물로 희석시키고, 시트르산으로 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헥산:EtOAc(9:1)로 밤새 마쇄시키고, 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다(D-4, 5.9g).
화합물 2-23, 화합물 2-24, 화합물 2-31, 화합물 2-32, 화합물 2-33, 화합물 2-76, 화합물 2-77, 화합물 2-78, 화합물 2-79, 화합물 2-80, 화합물 2-81, 화합물 2-82, 화합물 2-84, 화합물 2-85, 화합물 2-99, 화합물 2-100, 화합물 2-101, 화합물 2-104, 화합물 2-108, 화합물 2-122, 화합물 2-135, 화합물 2-141, 화합물 2-148, 화합물 2-149, 화합물 2-150, 화합물 2-151, 화합물 2-156, 화합물 2-183, 화합물 2-184, 화합물 2-188, 화합물 2-189, 화합물 2-190, 화합물 2-191, 화합물 2-192, 화합물 2-193, 화합물 2-197, 화합물 2-198, 화합물 2-199, 화합물 2-200, 화합물 2-201, 화합물 2-202, 화합물 2-203, 화합물 2-204, 화합물 2-205; 화합물 2-207, 화합물 2-208, 화합물 2-209, 화합물 2-210, 화합물 2-211, 화합물 2-212, 화합물 2-213, 화합물 2-214, 화합물 2-215, 화합물 2-216, 화합물 2-217, 화합물 2-218, 화합물 2-219, 화합물 2-220, 화합물 2-221, 화합물 2-222, 화합물 2-223, 화합물 2-224, 화합물 2-225, 화합물 2-226, 화합물 2-227, 화합물 2-228, 화합물 2-229, 화합물 2-230, 화합물 2-231, 화합물 2-232, 화합물 2-233, 화합물 2-234, 화합물 2-237, 화합물 2-238, 화합물 2-239, 화합물 2-240, 화합물 2-246, 화합물 2-259, 화합물 2-260, 화합물 2-273, 화합물 2-274, 화합물 2-275, 화합물 2-276, 화합물 2-277, 화합물 2-284, 화합물 2-286, 화합물 4-2, 화합물 4-3, 화합물 4-4, 화합물 4-5, 화합물 4-6, 화합물 4-7, 화합물 4-8, 화합물 4-9, 화합물 4-10, 화합물 4-11, 화합물 4-12, 화합물 4-13, 화합물 4-14, 화합물 4-15, 화합물 4-16, 화합물 4-17, 화합물 4-18, 화합물 4-19, 화합물 4-20, 화합물 4-21, 화합물 4-24, 화합물 4-29, 화합물 4-30, 화합물 4-31, 화합물 4-32, 화합물 4-33, 화합물 4-44, 화합물 4-45, 화합물 4-46, 화합물 4-47, 화합물 4-48, 화합물 4-49, 화합물 4-50, 화합물 4-51, 화합물 5-2, 화합물 5-3, 화합물 5-4, 화합물 5-5, 화합물 5-6, 화합물 5-7, 화합물 5-8, 화합물 5-9, 화합물 5-10, 화합물 5-11, 화합물 5-12, 화합물 5-13, 화합물 5-14, 화합물 5-15, 화합물 5-16, 화합물 5-17, 및 화합물 5-18의 질량분광분석데이터는 표 1-5에 제시되어 있다.
화합물 10-17, 화합물 10-18, 화합물 10-19, 화합물 10-20, 화합물 10-21, 화합물 10-22, 화합물 10-23, 화합물 10-24, 화합물 10-25, 화합물 10-26, 화합물 10-27, 및 화합물 15-8의 질량분광분석데이터는 표 10-15에 제시되어 있다.
비고:
화합물 2-33의 경우, 단계 3 진행시, 이미다졸을 또한 알킬화시켜 최종 생성물을 수득하였다.
화합물 2-79의 경우, 단계 4 진행시, 전구체의 에틸 에스테르를 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 산을 얻었다.
화합물 2-80의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 얻었다.
화합물 2-100의 경우, 단계 4 진행시, 전구체의 6-플루오로피리디닐을 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 6-메톡시피리디닐을 얻었다.
화합물 2-104의 경우, 단계 3 진행후, 스즈키 교차-커플링 반응을, 실시예 5, 단계 2에 기재된 대로, 전구체의 6-브로모피리디닐에 대해 실행하여 최종 생성물의 6-시클로프로필피리디닐을 얻었다.
화합물 2-230의 경우, 단계 4 진행시, 전구체의 4-플루오로피리디닐을 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 4-메톡시피리디닐을 얻었다.
화합물 2-237과 2-238의 경우, 전구체의 3-3차-부틸설파닐 부분을 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 최종 생성물의 2-메틸프로판-2-설피닐 부분을 얻었다.
화합물 2-246의 경우, 단계 3 진행후, BOC 기를 단계 4를 실행하기 전에 반응식 G, 단계 1에 기재된 것과 같이 제거하였다.
화합물 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4,-33, 4-34, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 및 4-51의 경우, C-3 제조시 5-3차-부틸설파닐-2,2-디에틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 4-21의 경우, 단계 3 진행시, 2-클로로메틸퀴녹살리닐 기를 산화시켜 3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살리닐 기를 얻었고, 이것을 반응 부산물로서 분리하였다.
화합물 4-30, 4-31, 4-32, 및 4-33의 경우, 단계 4 진행시, 전구체의 5-메톡시피리미디닐을 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 5-히드록시피리미디닐을 얻었다.
화합물 4-44의 경우, 에스테르의 가수분해 진행시, 옥사졸리디논을 상응하는 히드록시에틸아민 유도체로 절개시켰다. 이후 상기 유도체를 카릅닐디이미다졸과 반응시키고 뒤이어 NaH로 처리하여 최종 화합물을 생성시켰다.
화합물 5-2, 5-3, 5-4, 및 5-5의 경우, C-3 제조시, 1-3차-부틸설파닐-프로판-2-온을 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 5-6, 5-7의 경우, C-3 제조시, (3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로필)-시클로펜탄-카르복실산 메틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용할 수 있다. 화합물 5-8, 5-10의 경우, C-3 제조시, (3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로필)-시클로부탄-카르복실산 메틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용할 수 있다. 화합물 5-9의 경우, C-3 제조시, (3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로필)-시클로헥산-카르복실산 메틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용할 수 있다. 화합물 15-8의 경우, C-3 제조시, 4-(3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로필)-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용할 수 있다. 대안적으로, 다음 경로를 사용하여 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 부분을 도입할 수 있다:
C-3 제조시, 3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로판산 에틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용한다. 단계 3 진행후, 에스테르를 DIBAL-H로 환원시키고, 그 결과 얻어진 알코올을 TPAP와 NMO를 이용하여 알데히드로 산화시킨다. LDA로 사전처리후, 뒤이어 TFA와 트리에틸실란로 처리되는, 알데히드와 메틸 시클로펜탄카르복실레이트(또는 다른 시클로알킬카르복실레이트 또는 헤테로시클로알킬카르복실레이트)의 알돌 반응은 목적하는 에스테르를 생성시키고, 이후 상기 에스테르를 단계 4에 기재된 바와 같이 가수분해시킨다.
화합물 5-11 및 5-12의 경우, C-3 제조시, 5-3차-부틸설파닐-2-메틸-4-옥소-펜탄산 에틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 5-13의 경우, C-3 제조시, 3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로판산 에틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 5-13의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 에스테르를 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시키고, 그 결과 얻어진 알코올을 티오닐 클로라이드와, 뒤이어 염기성 조건하에서 피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르와의 반응으로 클로라이드로 전환시키고, 마지막으로 단계 4에 기재된 바와 같이 가수분해시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
화합물 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 및 5-18의 경우, C-3 제조시, 1-(3-3차-부틸설파닐-2-옥소-프로필)-시클로펜탄-카르복실산 메틸 에스테르를 에틸 5-(t-부틸티오)-2,2-디메틸-4-옥소-펜타노에이트 대신 사용하였다.
화합물 10-17의 경우, 단계 4 진행시, 전구체의 에틸 에스테르를 가수분해시켜 최종 생성물의 산을 얻었다.
화합물 10-18의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 얻었다.
화합물 10-20의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 시아노메틸을 알킬화시키고 화합물 D-3b를 수득하고, 이후 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 최종 생성물의 1-카바모일-1-메틸에톡시를 얻었다.
화합물 10-21의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 시아노메틸을 알킬화시켜 화합물 D-3b를 수득하고, 이후 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 최종 생성물의 1-카르복시-1-메틸에톡시를 얻었다.
화합물 10-22의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 알코올을 얻었고, 이후 이 알코올을 요오도메탄으로 알킬화시켜 최종 생성물의 2-메톡시프로폭시를 얻었다.
화합물 10-23의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 얻었다.
화합물 10-25의 경우, 단계 3 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 얻었다.
화합물 10-26의 경우, 단계 진행후, 전구체의 케톤을 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 최종 생성물의 알코올을 얻었다.
화합물 10-27의 경우, 단계 4를 실행하지 않았다.
반응식 E:
Figure 112009075095526-PCT00122
실시예 5.
화합물 2-30, 화합물 2-64, 화합물 2-73, 화합물 2-87, 화합물 2-88, 화합물 2-97, 화합물 2-107, 화합물 2-121, 및 화합물 8-10을 반응식 E에 도시된 것과 같이 제조하였다. 반응식 E에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산(화합물 2-73)의 합성을 위해 기재되어 있다.
단계 1: 3-[1-(4- 브로모 -벤질)-3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
DMF(2mL) 중의 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-3차-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르(C-3; 0.25g, 0.48mmol)에 2-클로로메틸-5-메틸-피리딘 히드로클로라이드(0.13g, 0.72mmol), Cs2CO3(0.39g, 1.21mmol), 촉매 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하고 난 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에서 정제하여 추가의 목적하는 생성물(E-1, 0.30g)을 수득하였다.
단계 2: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
E-1(0.06g, 0.10mmol), 2-메톡시-피리딘-5-보론산(0.02g, 0.14mmol), 및 K2CO3(0.03g, 0.24mmol)를 DME(1mL)와 물(0.5mL)에 용해시키고 10분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.01g, 0.01mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(E-2).
단계 3: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산
E-2(0.22g, 0.31mmol)을 MeOH(0.1mL), THF(0.1mL), 및 물(0.1mL)에 용해하였다. 리튬 히드록사이드, 1N 수용액(0.1mL)을 첨가하고, 반응용액을 60℃에서 4시간 동안 출발 물질이 LCMS로 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 반응용액을 물, EtOAc로 희석하고, 시트르산으로 pH 5까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(F-4).
화합물 2-30, 화합물 2-64, 화합물 2-73, 화합물 2-87, 화합물 2-88, 화합물 2-97, 화합물 2-107, 및 화합물 2-121의 질량분광분석데이터는 표 1-5에 제시되어 있다.
화합물 8-10의 질량분광분석데이터는 표 7-9에 제시되어 있다.
비고:
화합물 2-64 및 2-88의 경우, 단계 2 및 3의 순서를 거꾸로 실행하였다.
화합물 2-87의 경우, 단계 3 진행시, 전구체의 5-시아노피리딜을 또한 가수분해시켜 최종 생성물의 5-카바모일피리딜을 얻었다.
화합물 2-97의 경우, 단계 3 진행시, 전구체의 6-시아노피리딜을 또한 가순분해하여 최종 생성물의 6-카바모일피리딜을 얻었다.
반응식 F:
Figure 112009075095526-PCT00123
실시예 6.
화합물 1-16, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 2-3, 화합물 2-4, 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 2-7, 화합물 2-17, 화합물 2-18, 화합물 2-20, 화합물 2-34, 화합물 2-39, 화합물 2-41, 화합물 2-43, 화합물 2-47, 화합물 2-55, 화합물 2-65, 화합물 2-67, 화합물 2-68, 화합물 2-90, 화합물 2-91, 화합물 2-92, 화합물 2-93, 화합물 2-94, 화합물 2-95, 화합물 2-96, 화합물 2-98, 화합물 2-102, 화합물 2-103, 화합물 2-105, 화합물 2-106, 화합물 2-109, 화합물 2-110, 화합물 2-111, 화합물 2-112, 화합물 2-113, 화합물 2-114, 화합물 2-115, 화합물 2-116, 화합물 2-117, 화합물 2-118, 화합물 2-119, 화합물 2-120, 화합물 2-125, 화합물 2-126, 화합물 2-127, 화합물 2-128, 화합물 2-129, 화합물 2-130, 화합물 2-131, 화합물 2-136, 화합물 2-137, 화합물 2-138, 화합물 2-139, 화합물 2-140, 화합물 2-142, 화합물 2-143, 화합물 2-144, 화합물 2-145, 화합물 2-146, 화합물 2-147, 화합물 2-157, 화합물 2-158, 화합물 2-159, 화합물 2-160, 화합물 2-161, 화합물 2-162, 화합물 2-164, 화합물 2-165, 화합물 2-166, 화합물 2-167, 화합물 2-168, 화합물 2-169, 화합물 2-171, 화합물 2-172, 화합물 2- 173, 화합물 2-174, 화합물 2-175, 화합물 2-176, 화합물 2-177, 화합물 2-178, 화합물 2-179, 화합물 2-180, 화합물 2-181, 화합물 2-182, 화합물 2-185, 화합물 2-186, 화합물 2-187, 화합물 2-235, 화합물 2-236, 화합물 2-241, 화합물 2-242, 화합물 2-243, 화합물 2-244, 화합물 2-245, 화합물 2-247, 화합물 2-248, 화합물 2-249, 화합물 2-250, 화합물 2-251, 화합물 2-252, 화합물 2-253, 화합물 2-254, 및 화합물 8-1을 반응식 F에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 F에 제시된 반응 조건의 상세한 예시는 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산(화합물 2-140)의 합성을 위해 기재되어 있다.
단계 1: 3-[1-(4- 브로모 -벤질)-3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
MeCN(25mL) 중의 3-[1-(4-브로모-벤질)-3-3차-부틸설파닐-5-히드록시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르 (C-3; 2.0g, 3.9mmol)에 2-브로모메틸-6-플루오로-퀴놀린(1.0g, 4.2mmol), 및 Cs2CO3(2.5g, 7.7mmol)를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새 교반하고 난 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 취합된 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc:헥산 중에서 재결정화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(F-1, 1.9g). 여액을 농축시키고 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에서 정제하여 1g의 F-1을 수득하였다.
단계 2: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
F-1(1.0g, 1.5mmol), 비스(피나콜라토)디보란(Combi-Blocks; 1.1g, 4.3mmol), 및 KOAc(0.44g, 4.5mmol)을 1,4-디옥산(15mL)에 희석하고 10분 동안 밀봉된 용기내에서 N2로 탈기시켰다. PdCl2dppf(0.13g, 0.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 축 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 용기를 밀봉하고 반응용액을 밤새 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(EtOAc 헥산 중의 0 내지 20%)에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다(F-2).
단계 3: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산 에틸 에스테르
F-2(0.25g, 0.35mmol), 2-브로모-6-메톡시피리딘(0.09g, 0.48mmol), 및 K2CO3(0.15g, 1.05mmol)를 DME(3.5mL)와 물(1.8mL)에 용해시키고 10분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.06g, 0.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 10분 동안 N2로 탈기시켰다. 용액을 4시간 동안 85℃로 가열하고 난 다음 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 취합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질 에서 정제하여 실리카 겔(헥산 중의 0 내지 25% EtOAc) 목적하는 생성물을 수득하였다(F-3).
단계 4: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-(6- 플루오로 -퀴놀린-2- 일메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-벤질]-1 H -인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로판산
F-3(0.22g, 0.31mmol)을 MeOH(1.5mL), THF(3mL), 및 물(1.5mL)에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드(0.08g, 1.9mmol)를 첨가하고, 반응용액을 60℃에서 3.5시간 동안 출발 물질이 TLC 분석으로 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고, 시트르산으로 pH 5까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 목적하는 생성물을 수득하였다(F-4).
화합물 1-16, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 2-3, 화합물 2-4, 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 2-7, 화합물 2-17, 화합물 2-18, 화합물 2-20, 화합물 2-34, 화합물 2-39, 화합물 2-41, 화합물 2-43, 화합물 2-47, 화합물 2-55, 화합물 2-65, 화합물 2-67, 화합물 2-68, 화합물 2-90, 화합물 2-91, 화합물 2-92, 화합물 2-93, 화합물 2-94, 화합물 2-95, 화합물 2-96, 화합물 2-98, 화합물 2-102, 화합물 2-103, 화합물 2-105, 화합물 2-106, 화합물 2-109, 화합물 2-110, 화합물 2-111, 화합물 2-112, 화합물 2-113, 화합물 2-114, 화합물 2-115, 화합물 2-116, 화합물 2-117, 화합물 2-118, 화합물 2-119, 화합물 2-120, 화합물 2-125, 화합물 2-126, 화합물 2-127, 화합물 2-128, 화합물 2-129, 화합물 2-130, 화합물 2-131, 화합물 2-136, 화합물 2-137, 화합물 2-138, 화합물 2-139, 화합물 2-140, 화합물 2-142, 화합물 2-143, 화합물 2-144, 화합물 2-145, 화합물 2-146, 화합물 2-147, 화합물 2-157, 화합물 2-158, 화합물 2-159, 화합물 2-160, 화합물 2-161, 화합물 2-162, 화합물 2-164, 화합물 2-165, 화합물 2-166, 화합물 2-167, 화합물 2-168, 화합물 2-169, 화합물 2-171, 화합물 2-172, 화합물 2-173, 화합물 2-174, 화합물 2-175, 화합물 2-176, 화합물 2-177, 화합물 2-178, 화합물 2-179, 화합물 2-180, 화합물 2-181, 화합물 2-182, 화합물 2-185, 화합물 2-186, 화합물 2-187, 화합물 2-235, 화합물 2-236, 화합물 2-241, 화합물 2-242, 화합물 2-243, 화합물 2-244, 화합물 2-245, 화합물 2-247, 화합물 2-248, 화합물 2-249, 화합물 2-250, 화합물 2-251, 화합물 2-252, 화합물 2-253, 및 화합물 2-254에 대한 질량분석 데이터는 표 1-5에 기재되어 있다.
화합물 8-1에 대한 질량분석 데이터는 표 7-9에 기재되어 있다.
비고:
화합물 2-17를 위해, 단계 4 동안에, 전구체 중의 6-메톡시피리다지닐을 또한 가수분해하여 최종 생성물에 6-히드록시피리다지닐을 수득하였다.
화합물 2-172를 위해, 단계 2 후에, 전구체 중의 3-3차-부틸설파닐을 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 최종 생성물에 2-메틸프로판-2-설포닐을 수득하였다.
화합물 2-173을 위해, 단계 2 후에, 전구체 중의 3-3차-부틸설파닐 부분을 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 최종 생성물에 2-메틸프로판-2-설피닐 부분을 수득하였다.
화합물 2-244를 위해, 단계 4 동안에, 전구체 중의 니트릴을 또한 가수분해시켜 최종 생성물에 아미드를 수득하였다.
화합물 2-249를 위해, 단계 4 동안에, 전구체 중의 5-플루오로메틸-피리디닐을 또한 가수분해시켜 최종 생성물에 5-메톡시메틸-피리디닐를 수득하였다.
반응식 G:
Figure 112009075095526-PCT00124
실시예 7
화합물 7-2, 화합물 7-6, 화합물 7-7, 화합물 7-8, 화합물 7-9, 화합물 7-10, 화합물 7-15, 화합물 7-16, 화합물 7-17, 화합물 7-18, 화합물 7-19, 화합물 7-20, 화합물 7-21, 화합물 7-23, 화합물 7-24, 화합물 7-25, 화합물 7-42, 화합물 7-43, 화합물 7-44, 화합물 7-45, 화합물 7-46, 화합물 7-47, 화합물 7-48, 화합물 7-49, 화합물 7-50, 화합물 7-51, 화합물 7-52, 화합물 7-53, 화합물 7-54, 화합물 7-55, 화합물 7-56, 화합물 7-57, 화합물 7-58, 화합물 7-61, 화합물 7-62, 화합물 8-2, 화합물 8-3, 화합물 8-4, 화합물 8-5, 화합물 8-6, 화합물 8-7, 화합물 8-8, 화합물 8-9, 화합물 8-11, 화합물 9-4, 화합물 9-5, 화합물 10-4, 화합물 10-5, 화합물 10-6, 화합물 10-7, 화합물 10-9, 및 화합물 14-2을 반응식 G에서와 같이 제조하였다. 반응식 G에 기재된 반응 조건의 상세한 예시는 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-5)의 합성에 대해 기술된 것이다.
단계 1: 3-{3-3차- 부틸설파닐 -5-[(S)-1-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-2-일) 메톡시 ]-1-[4-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르
(S)-2-{3-3차-부틸설파닐-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-5-일옥시메틸}-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(0.23g, 0.30mmol)를 CH2Cl2 (1.5mL)에 용해시켰다. TFA (1.5mL)를 첨가하고, 반응물을 출발 물질이 TLC 분석에 의해 나타나지 않을 때까지 10분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물(G-1)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-2- 일메톡시 )-3-3차- 부틸설파닐 -1-[4-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르
G-1 (0.30mmol)을 CH2Cl2(1mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.5mL)을 첨가한 후, 아세트산 무수물(33uL, 0.35mmol)을 첨가하고, 반응물을, 출발 물질이 LCMS에 의해 나타나지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 MeOH로 희석하고, 농축시키고, CH2Cl2 중에서 재용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (G-2)을 수득하였다.
단계 3: 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-2- 일메톡시 )-3-3차- 부틸설파닐 -1-[4-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산
G-2 (0.05g, 0.07mmol)을 MeOH (0.5mL), THF (0.5mL), 및 물 (0.5mL)에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드 (0.03g, 0.7mmol)를 첨가하고, 반응물을, 출발 물질이 TLC 분석에 의해 나타나지 않을 때까지 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 시트르산으로 pH로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (G-3)을 수득하였다.
화합물 7-2, 화합물 7-6, 화합물 7-7, 화합물 7-8, 화합물 7-10, 화합물 7-15, 화합물 7-16, 화합물 7-17, 화합물 7-18, 화합물 7-19, 화합물 7-20, 화합물 7-21, 화합물 7-23, 화합물 7-24, 화합물 7-25, 화합물 7-42, 화합물 7-43, 화합물 7-44, 화합물 7-45, 화합물 7-46, 화합물 7-47, 화합물 7-48, 화합물 7-49, 화합물 7-50, 화합물 7-51, 화합물 7-52, 화합물 7-53, 화합물 7-54, 화합물 7-55, 화합물 7-56, 화합물 7-57, 화합물 7-58, 화합물 7-61, 화합물 7-62, 화합물 8-2, 화합물 8-3, 화합물 8-4, 화합물 8-5, 화합물 8-6, 화합물 8-7, 화합물 8-8, 화합물 8-9, 화합물 8-11, 화합물 9-4, 및 화합물 9-5에 대한 질량분석 데이터는 표 7-9에 기재되어 있다. 화합물 7-9에 대한 NMR 데이터는 하기에 기재된다.
화합물 10-4, 화합물 10-5, 화합물 10-6, 화합물 10-7, 화합물 10-9, 및 화합물 14-2에 대한 질량분석 데이터는 표 10-14에 기재되어 있다.
비고:
화합물 7-9를 위해, i) 단계 1 및 3 만을 수행하고, ii) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ 7.13 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.81 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.76 (app q, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.19 - 1.85 (m's, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.07 (s, 6H).
화합물 7-15를 위해, 단계 1 및 3 만을 수행하였다.
화합물 7-17를 위해, 단계 2 후에, 전구체 중의 3-3차-부틸설파닐을 m-클로로퍼옥시벤조산로 산화시켜 최종 생성물에 2-메틸프로판-2-설포닐을 수득하였다.
화합물 7-23을 위해, 단계 1 및 3 만을 수행하였다.
화합물 7-25를 위해, 단계 3 후, 전구체 중의 3-3차-부틸설파닐을 m-클로로퍼옥시벤조산로 산화시켜 최종 생성물에 2-메틸프로판-2-설피닐을 수득하였다.
화합물 7-62를 위해, 단계 1 및 3 만을 수행하였다.
화합물 8-2를 위해, 단계 1 및 3 만을 수행하였다.
화합물 8-11을 위해, 단계 2 및 3를 역순으로 수행하였다.
화합물 9-4를 위해, 단계 1 및 2만을 수행하였다.
화합물 9-5를 위해, 단계 1 및 2만을 수행하였다.
화합물 10-4 및 화합물 10-5를 위해, 단계 1 및 3 만을 수행하였다.
반응식 H:
Figure 112009075095526-PCT00125
실시예 8
화합물 2-8, 화합물 2-9, 화합물 2-10, 화합물 2-11, 화합물 2-12, 화합물 2-13, 화합물 2-14, 화합물 2-15, 화합물 2-16, 화합물 2-22, 화합물 2-25, 화합물 2-26, 화합물 2-27, 화합물 2-28, 화합물 2-29, 화합물 2-123, 화합물 2-124; 화합물 2-132, 화합물 2-133, 화합물 2-134; 화합물 2-163, 화합물 2-170, 화합물 2-194, 화합물 2-255, 화합물 2-256, 화합물 2-257, 화합물 2-258, 화합물 2-261, 화합물 2-262, 화합물 2-263, 화합물 2-264, 화합물 2-265, 화합물 2-266, 화합물 2-267, 화합물 2-268, 화합물 2-269, 화합물 2-270, 화합물 2-271, 화합물 2-272, 화합물 2-278, 화합물 2-279, 화합물 2-280, 화합물 2-281, 화합물 2-282, 화합물 2-283, 화합물 2-285, 화합물 4-22, 화합물 4-23, 화합물 7-26, 화합물 7-27, 화합물 7-28, 화합물 7-29, 화합물 7-30, 화합물 7-31, 화합물 7-32, 화합물 7-33, 화합물 7-34, 화합물 7-35, 화합물 7-36, 화합물 7-37, 화합물 7-38, 화합물 7-39, 화합물 7-40, 화합물 7-41, 및 화합물 13-6을 반응식 H에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응식 H에 기재된 반응 조건의 상세한 예시는 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-시클로부틸메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-124)의 합성에 대해 기술된 것이다.
단계 1: 3-{5-( 벤조티아졸 -2- 일메틸메톡시 )-1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르
염화알루미늄 (0.18g, 1.37mmol)을 CH2Cl2(1mL) 중에 현탁시고, 물 (19uL, 1.0mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.12g, 0.17mmol)을 CH2Cl2 (1mL)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 tlc에 의해 관찰되지 않으면, 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 목적하는 생성물 (H-1)을 수득하였다.
단계 2: 3-{5-( 벤조티아졸 -2- 일메틸메톡시 )-3- 시클로부탄카르보닐 -1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로에탄(5mL) 중의 H-1(0.10g, 0.17mmol)에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (57uL, 0.50mmol) 및 염화알루미늄 (0.09g, 0.66mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화된 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (H-2)을 수득하였다.
단계 3: 3-{5-( 벤조티아졸 -2- 일메틸메톡시 )-3- 시클로부틸메틸 -1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르
H-2 (0.05g, 0.08mmol)을 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (0.03g, 0.8moml)를 TFA (1mL) 및 CH2Cl2 (1mL) 중에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 고형의 NaOH 펠릿으로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (H-3)을 수득하였다.
단계 4: 3-{5-( 벤조티아졸 -2- 일메틸메톡시 )-3- 시클로부틸메틸 -1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산
H-3 (0.03g, 0.04mmol)을 MeOH (0.5mL) 및 THF (0.5mL) 중에 용해시켰다. 리튬 히드록사이드 수용액(1N, 0.5mL)을 첨가하고, 반응물을, LCMS에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 시트르산으로 pH 5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물 (H-4)을 수득하였다.
화합물 2-8, 화합물 2-9, 화합물 2-10, 화합물 2-11, 화합물 2-12, 화합물 2-13, 화합물 2-14, 화합물 2-15, 화합물 2-16, 화합물 2-22, 화합물 2-25, 화합물 2-26, 화합물 2-27, 화합물 2-28, 화합물 2-29, 화합물 2-123, 화합물 2-124; 화합물 2-132, 화합물 2-133, 화합물 2-134; 화합물 2-163, 화합물 2-170, 화합물 2-194, 화합물 2-255, 화합물 2-256, 화합물 2-257, 화합물 2-258, 화합물 2-261, 화합물 2-262, 화합물 2-263, 화합물 2-264, 화합물 2-265, 화합물 2-266, 화합물 2-267, 화합물 2-268, 화합물 2-269, 화합물 2-270, 화합물 2-271, 화합물 2-272, 화합물 2-278, 화합물 2-279, 화합물 2-280, 화합물 2-281, 화합물 2-282, 화합물 2-283, 화합물 2-285, 화합물 4-22, 및 화합물 4-23에 대한 질량 분석 데이터는 표 1-5에 기재된다.
화합물 7-26, 화합물 7-27, 화합물 7-29, 화합물 7-30, 화합물 7-31, 화합물 7-32, 화합물 7-33, 화합물 7-34, 화합물 7-35, 화합물 7-36, 화합물 7-37, 화합물 7-38, 화합물 7-39, 화합물 7-40, 및 화합물 7-41에 대한 질량분석 데이터는 표 7-9에 기재되어 있다. 화합물 7-28에 대한 NMR 데이터는 하기에 기재된다.
화합물 13-6에 대한 질량분석 데이터는 표 10-14에 기재되어 있다.
비고:
화합물 2-8, 2-10, 2-12, 2-15, 2-16, 2-26, 2-28, 2-123, 2-257, 2-258, 2-262, 2-263, 2-266, 2-267, 2-268, 2-269, 2-270, 2-271, 2-272, 2-278, 2-279, 2-280, 2-281, 2-282, 2-283, 4-22, 및 4-23를 위해, 단계 1, 2, 및 4 만을 수행하였다.
화합물 2-9, 2-11, 2-25, 2-27, 2-255, 2-261, 2-264, 및 2-265를 위해, 단계 1 및 4만을 수행하였다.
화합물 2-256을 위해, 단계 2를 0℃에서 10분 동안 수행하였다.
화합물 7-27을 위해, 단계 1 및 4만을 수행하였다.
화합물 7-28을 위해, i) 단계 1 및 4만을 수행하였다. ii) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 로타머) δ 7.18 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.07- 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.34 (m, 1H) 5.29 (m, 2H), 4.46 - 3.41 (m's, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 1.92 (7H), 1.26 (m, 6H).
화합물 7-29를 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-30을 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-33을 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-34를 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-35를 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-36을 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-37을 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 7-38을 위해, 단계 1, 2 및 4 만을 수행하였다.
화합물 13-6을 위해, 단계 1만을 수행하였다.
반응식 I:
Figure 112009075095526-PCT00126
실시예 9
화합물 1-1, 화합물 1-3, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-9, 화합물 1-10, 화합물 1-11, 화합물 1-12, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-15, 화합물 1-17, 화합물 1-18, 화합물 1-19, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 화합물 1-22, 화합물 12-1, 화합물 12-2, 화합물 12-3, 화합물 12-4, 화합물 12-5, 화합물 12-6, 화합물 12-7, 화합물 13-2, 화합물 13-3, 화합물 13-7, 화합물 14-5, 및 화합물 14-6을 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응식 H에 기재된 반응 조건의 상세한 예시는 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-N-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드에 대해 기술된 것이다.
단계 1: 3-[3-3차- 부틸설파닐 -1-(4- 클로로 -벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸- 프로피오닐 클로라이드
CH2Cl2(5mL) 중에 현탁된, 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (1992년 1월 14일자 허여된 미국 특허 제5,081,138호에 기재된 절차에 따라 제조됨; 0.25g, 0.53mmol)에 옥살릴 클로라이드 (48uL, 0.56mmol) 및 촉매량의 DMF을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켜 I- 1를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-[3-3차- 부틸설파닐 -1-(4- 클로로 -벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-N-(2-히드록시-에틸)-2,2-디메틸- 프로피온아미드
CH2Cl2 중의 I-1 (0.18mmol)에 트리에틸아민 (0.1mL, 0.70mmol) 및 2-아미노에탄올(10uL, 0.19mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 농축시키고, 실리카 겔(EtOAc:헥산 구배) 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (I-2)을 수득하였다.
단계 3: 5-{4-[3-3차- 부틸설파닐 -2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2- 일메톡시 )-인돌-1- 일메틸 ]- 페닐 }-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일아민
DMF (1mL) 중의 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-벤조산 히드라지드 (0.05g, 0.10mmol)에 C-(디-이미다졸-1-일)-메틸렌아민 (0.08g, 0.50mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(EtOAc:헥산 구배) 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
화합물 1-1, 화합물 1-7, 화합물 1-8, 화합물 1-9, 화합물 1-10, 화합물 1-11, 화합물 1-12, 화합물 1-13, 화합물 1-14, 화합물 1-17, 화합물 1-18, 화합물 1-19, 화합물 1-20, 화합물 1-21, 및 화합물 1-22에 대한 질량분석 데이터는 표 1-5 기재되어 있다. 화합물 1-3에 대한 NMR 데이터는 하기에 기재된다.
화합물 12-1, 화합물 12-2, 화합물 12-3, 화합물 12-4, 화합물 12-6, 화합물 12-7, 화합물 13-2, 화합물 13-3, 화합물 14-5, 및 화합물 14-6에 대한 질량분석 데이터는 표 10-14 기재되어 있다. 화합물 13-7에 대한 NMR 데이터는 하기에 기재된다.
비고:
화합물 1-3, 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (t, 5H), 3.57 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.57-1.20 (m, 23H).
화합물 1-7을 위해, 단계 3 동안에, 히드라지드 I-2를 트리에틸 오르쏘포르메이트를 사용하여 1,3,4-옥사디아졸-2-일 I-3으로 전환시켰다.
화합물 1-8을 위해, i) 히드라지드 I-2를 에스테르 I-4로부터 직접 제조하고, ii) 단계 3 동안에, 히드라지드 I-2를 트리에틸 오르쏘포르메이트를 사용하여 1,3,4-옥사디아졸-2-일 I-3으로 전환시켰다.
화합물 1-9를 위해, i) 히드라지드 I-2를 에스테르 I-4로부터 직접 제조하고, ii) 단계 3 동안에, 히드라지드 I-2를 시아노겐 브로미드 및 중탄산나트륨을 사용하여 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민 I-3으로 전환시켰다.
화합물 1-14를 위해, 단계 3 동안에, 히드라지드 I-2를 C-(디-이미다졸-1-일)-메틸렌아민을 사용하여 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민 I-3으로 전환시켰다.
화합물 1-19를 위해, 산 부분을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 이소시아네이트를 수득하고, 이후 이를 t-BuOH와 반응시켜 최종 생성물에 카르밤산 에스테르를 수득하였다.
화합물 1-20을 위해, 전구체 중의 BOC 기를 반응식 G, 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이 제거하였다.
화합물 13-7에 대해, 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.49 (q, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
화합물 12-1, 화합물 12-3, 화합물 12-4, 화합물 12-6, 화합물 12-7, 화합물 13-2, 화합물 13-3, 화합물 13-7, 화합물 14-5, 및 화합물 14-6을 위해, 단계 1 및 2 만을 수행하였다.
화합물 12-2를 위해, 단계 1,2, 및 5를 수행하였다.
화합물 12-5를 위해, 단계 1 내지 4를 수행하였다.
화합물
본원에 기재된 방법 및 당해 공지되어 있는 방법에 의해 제조된 화합물의 비제한적 예는 하기 표 1-15 및 도 8-11의 것들을 포함한다:
표 1. 산 치환체를 갖는 R 11 (아릴- 헤테로아릴 )인돌
Figure 112009075095526-PCT00127
Figure 112009075095526-PCT00128
표 1의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 1-1); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1-2); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 6-히드록시-헥실 에스테르 (화합물 1-3); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 1-4); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 1-5); 1-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 1-6); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 1-7); 3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-2-(2-메틸-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌 (화합물 1-8); 5-{2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (화합물 1-9); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-피라진-2-일-프로피온아미드 (화합물 1-10); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 (화합물 1-11); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-피리딘-3-일-프로피온아미드 (화합물 1-12); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 1-13); 5-{4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (화합물 1-14); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,2-디메틸-프로파노일구아니딘 (화합물 1-15); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-시아노-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1-16); N-{3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오닐}-구아니딘 (화합물 1-17); 5-{2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (화합물 1-18); {2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-카르밤산 3차-부틸 에스테르 (화합물 1-19); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-1,1-디메틸-에틸아민 (화합물 1-20); N-{3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오닐}-메탄설폰아미드 (화합물 1-21); N-{3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오닐}-구아니딘 (화합물 1-22).
표 2. R 11 (아릴- 헤테로아릴 / 헤테로시클로알킬 )인돌
Figure 112009075095526-PCT00129
Figure 112009075095526-PCT00130
Figure 112009075095526-PCT00131
Figure 112009075095526-PCT00132
Figure 112009075095526-PCT00133
Figure 112009075095526-PCT00134
Figure 112009075095526-PCT00135
Figure 112009075095526-PCT00136
Figure 112009075095526-PCT00137
Figure 112009075095526-PCT00138
Figure 112009075095526-PCT00139
Figure 112009075095526-PCT00140
Figure 112009075095526-PCT00141
Figure 112009075095526-PCT00142
표 2의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-1); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리미딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-2); -[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-3); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리미딘-5-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-4); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피라진-2-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-5); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-6); 3-[1-[4-(5-아미노-피라진-2-일)-벤질]-3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-7); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-8); 2,2-디메틸-3-[5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-프로피온산 (화합물 2-9); 3-[3-아세틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-10); 3-[1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-11); 3-[3-아세틸-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-12); 3-[3-에틸-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-13); 3-[3-(3,3-디메틸-부틸)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-14); 3-[3-시클로프로판카르보닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-15); 3-[3-시클로부탄카르보닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-16); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-히드록시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-17); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-4-일-벤질)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-18); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-19); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메틸-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-20); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메틸-티아졸-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-21); 3-[3-시클로부틸메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-22); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-23); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-24); 2,2-디메틸-3-[5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-프로피온산 (화합물 2-25); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-26); 3-[1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-27); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-28); 3-[3-에틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-29); 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-30); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(2-메틸-티아졸-4-일메톡시)-1-(4-피리미딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-31); 3-[5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리미딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-32); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-33); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-34); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-티아졸-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-35); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-39); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-41); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-43); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-47); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-(4-[1,3,4]티아디아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-55); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-히드록시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-62); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-64); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-65); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-67); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-68); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-73); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-76); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-77); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-78); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-82); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-84); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-85); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-87); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-시아노-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-88); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-티아졸-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-89); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-90); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-91); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-에톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-92); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-93); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-94); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-95); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-96); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-카르바모일-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-97); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-98); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-99); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(6-메톡시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-100); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-101); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-102); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-103); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-시클로프로필-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-104); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-105); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-106); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-107); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-클로로-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-108); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-((S)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-109); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-110); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-((S)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-111); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-112); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-((S)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-113); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-114); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-에톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-((S)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-115); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-에톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-116); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-117); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-118); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(3,5-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-119); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(3,5-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-120); 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-121); 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-122); 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-시클로부탄카르보닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-123); 3-{5-(벤조티아졸-2-일메틸메톡시)-3-시클로부틸메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-124); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-125); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-126); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-127); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-128); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-에톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-129); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-130); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-131); 3-[3-시클로부틸메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-132); 3-[3-시클로부틸메틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-133); 3-[3-이소부틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-134); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-135); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-136); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-137); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-138); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-139); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-140); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-141); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-에톡시-티아졸-4-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-142); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-143); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(7-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-144); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(7-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-145); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(7-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-146); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(7-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-147); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-148); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-149); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-150); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-151); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-156); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-157); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(3-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-158); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(3,5-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-159); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(4-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-160); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(4-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-161); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(4-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-162); 3-{3-시클로부틸메틸-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-163); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-164); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-165); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(6-메틸-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-166); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-메틸-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-167); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메틸-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-168); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-169); 3-[3-이소부틸-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-170); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-171); 3-[1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(2-메틸-프로판-2-설포닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-172); 3-[1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-173); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-174); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-175); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-176); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-177); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-178); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-메틸-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-179); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-180); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-181); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-182); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-183); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-184); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-185); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-186); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-187); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-188); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-189); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-190); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-((R)-1-피리딘-2-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-191); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-192); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-193); 3-{5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-3-이소부틸-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-194); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-195); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-196); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-197); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-198); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-199); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-200); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-201); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-202); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-203); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-204); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-205); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[3-(4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-206); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-207); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-208); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-209); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-210); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-211); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-212); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-213); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-214); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-215); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-216); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-217); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-218); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-219); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-220); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-221); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-222); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-223); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-224); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-225); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-226); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-227); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-228); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-229); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-230); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-(4-피리딘-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-231); 3-[1-[4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-브로모-피리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-235); 3-[1-[4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(6-브로모-퀴놀린-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-236); 3-[1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐)-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-237); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-238); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-239); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-240); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메틸-티아졸-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-241); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-242); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-243); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-카르바모일-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-244); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메톡시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-245); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(1H-인돌-2-일메톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-246); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-티아졸-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-247); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-248); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-249); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-250); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-251); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-252); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메틸-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-253); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-254); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-255); 3-[3-3차-부틸-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-256); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-257); 3-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-258); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-259); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(1-옥시-퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-260); 3-[1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-261); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-262); 3-[1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3-페닐아세틸-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-263); 3-{5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-264); 3-{5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-265); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-(3-메틸-부티릴)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-266); 3-[5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-(3-메틸-부티릴)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-267); 3-{3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-268); 3-{3-(2-에틸-부티릴)-5-(5-에틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-269); 3-[5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-(3-메틸-부티릴)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-270); 3-{3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-271); 3-{5-(5,6-디메틸-피리딘-2-일메톡시)-3-(2-에틸-부티릴)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-272); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-273); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-274); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-275); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-276); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-277); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-이소부티릴-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-278); 3-[3-(3,3-디메틸-부티릴)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-279); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-3-프로피오닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-280); 3-[3-아세틸-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-281); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-3-(3-메틸-부티릴)-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-282); 3-[1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-283); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-284); 3-[3-(3,3-디메틸-부틸)-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-285); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 2-286).
표 3. R 11 ( 헤테로아릴 -아릴) 및 ( 헤테로아릴 - 헤테로아릴 ) 인돌
Figure 112009075095526-PCT00143
Figure 112009075095526-PCT00144
표 3의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[3-3차-부틸설파닐-1-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-5-일메틸)-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 3-1); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 3-2); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일메틸]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 3-3); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 3-4); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘-2-일메틸]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 3-5).
표 4. R 11 (아릴- 헤테로아릴 / 헤테로시클로알킬 )인돌
Figure 112009075095526-PCT00145
Figure 112009075095526-PCT00146
Figure 112009075095526-PCT00147
Figure 112009075095526-PCT00148
표 4의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-1); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-2); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-3); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-4); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-5); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-6); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-7); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-8); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-9); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-10); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-11); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-12); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-13); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-14); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-15); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-16); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-17); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-18); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-19); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-20); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(3-옥소-3,4-디히드로-퀴녹살린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-21); 2-{3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-22); 2-{3-시클로부탄카르보닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-23); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(6-메틸-피리다진-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-24); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-25); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-26); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-27); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-28); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-29); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-30); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-31); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-32); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-33); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-피리딘-2-일-에틸)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-34); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-35); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-36); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-37); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-38); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-39); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-40); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-41); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-42); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(모르폴린-4-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-43); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(N-(2-옥사졸리돈-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-44); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-45); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-46); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-47); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-48); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-49); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-50); 및 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-51), .
표 5. R 11 (아릴- 헤테로아릴 )인돌
Figure 112009075095526-PCT00149
Figure 112009075095526-PCT00150
Figure 112009075095526-PCT00151
Figure 112009075095526-PCT00152
표 5의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3-메틸설파닐-1H-인돌-2-일]-프로피온산 (화합물 5-1); 3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌 (화합물 5-2); 3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-2-메틸-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌 (화합물 5-3); 3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-2-메틸-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌 (화합물 5-4); 3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-2-메틸-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌 (화합물 5-5); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-히드록시-메틸)-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-6); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-7); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-히드록시-메틸)-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-8); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로헥산카르복실산 (화합물 5-9); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-10); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로피온산 (화합물 5-11); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로피온산 (화합물 5-12); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 5-13); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스테르 (화합물 5-14); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-15); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-16); 2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸부탄산 (화합물 5-17); 2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-3,3-디메틸부탄산 (화합물 5-18); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-메톡시-메틸)-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-19); 3-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)펜탄-3-아민 (화합물 5-20); 및 2-(3-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)펜탄-3-일아미노)아세트산 (화합물 5-21).
표 6. 비방향족 C5 치환기를 갖는 인돌
Figure 112009075095526-PCT00153
Figure 112009075095526-PCT00154
표 6의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-{3-3차-부틸설파닐-5-이소프로필-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 4-1); 및 3-{3-3차-부틸설파닐-5-히드록시-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 4-2).
표 7. 헤테로시클로알킬 Y 치환기
Figure 112009075095526-PCT00155
Figure 112009075095526-PCT00156
Figure 112009075095526-PCT00157
Figure 112009075095526-PCT00158
표 7의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
(S)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-1); 3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-2); (R)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-3); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-4); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((R)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-5); 3-[5-((R)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-6); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((R)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-7); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-8); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-9); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-10); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-11); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-12); (S)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-13); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-14); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[(S)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-15); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-16); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-(2-메틸-프로판-2-설포닐)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-17); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-1-시클로프로판카르보닐-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-18); 3-[5-((S)-1-벤조일-피롤리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-19); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-20); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-1-프로피오닐-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-21); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-22); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-23); 3-[5-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-24); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-25); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-벤질-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-26); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-27); 3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-28); 3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-(3,3-디메틸-부티릴)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-29); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-(3,3-디메틸-부티릴)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-30); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-에틸-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-31); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-32); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-이소부티릴-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-33); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-시클로프로판카르보닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-34); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-벤조일-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-35); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-시클로부탄카르보닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-36); 3-[3-아세틸-5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-37); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-프로피오닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-38); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-이소부틸-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-39); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-(3,3-디메틸-부틸)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-40); 3-[5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-1-(4-클로로-벤질)-3-시클로부틸메틸-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-41); 3-[5-[1-(비페닐-4-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-42); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-43); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-44); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(3-페녹시-벤조일)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-45); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(4-페녹시-벤조일)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-46); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-47); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(피리딘-4-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-48); 3-[5-[1-(비페닐-4-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-49); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(1-페닐아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-50); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-51); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-((S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-52); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-53); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-(피리딘-4-카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-54); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[1-((R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-55); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-[(S)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-2-일메톡시]-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-56); 3-[5-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-일메톡시}-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-57); 3-[5-{1-[2-(4-벤질옥시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-일메톡시}-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 7-58); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-59); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 7-60); 2-[1-(4-브로모-벤질)-3-3차-부틸설파닐-2-(2-에톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 2-브로모-에틸 에스테르 (화합물 7-61); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-62); 3-{1-(4-브로모-벤질)-3-3차-부틸설파닐-5-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 7-63).
표 8. 헤테로시클로알킬 Y 치환기
Figure 112009075095526-PCT00159
Figure 112009075095526-PCT00160
Figure 112009075095526-PCT00161
표 8의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
(S)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-카르복시-2-메틸-프로필)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 8-1); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-2); 3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-3); 3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-4); 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-5); 3-{5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-6); 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-7); 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(2-메톡시-티아졸-4-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-8); 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-9); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-[2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-10); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-[(S)-1-(2-메톡시-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시]-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 8-11); 및 3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디에틸-프로피온산 (화합물 8-12).
표 9. 3차 알코올 R 7 을 갖는 헤테로시클로알킬 Y 치환기
Figure 112009075095526-PCT00162
Figure 112009075095526-PCT00163
표 9의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-1-모르폴린-4-일-에타논 (화합물 9-1); (R)-2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 9-2); (R)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 9-3); 1-{(R)-2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에타논 (화합물 9-4); 1-{(R)-2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-일}-에타논 (화합물 9-5); 및 (S)-2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (화합물 9-6).
표 10. 비방향족 R 치환기
Figure 112009075095526-PCT00164
Figure 112009075095526-PCT00165
Figure 112009075095526-PCT00166
표 10의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르바모일메톡시-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-1); 3-[5-((S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-2); 3-[5-((R)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-3); 3-[5-((R)-2-아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-4); 3-[5-((S)-2-아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-5); 3-[5-((R)-2-아세틸아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-6); 3-[5-((S)-2-아세틸아미노-2-페닐-에톡시)-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-7); 3-[5-[(3-3차-부톡시카르보닐아미노-프로필카르바모일)-메톡시]-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-8); 3-[5-[(3-아미노-프로필카르바모일)-메톡시]-3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-9); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-10); 3-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에톡시]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-11); 3-(3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-{2-(4-플루오로-페닐)-2-[(Z)-히드록시이미노]-에톡시}-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-12); 3-(3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-{2-(4-플루오로-페닐)-2-[(Z)-메톡시이미노]-에톡시}-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-13); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르바모일메톡시-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 10-14); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-시아노메톡시-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 10-15); 3-[5-(벤질카르바모일-메톡시)-1-(4-브로모-벤질)-3-3차-부틸설파닐-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 10-16); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르복시메톡시-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-17); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(2-히드록시-프로폭시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-18); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르바모일메톡시-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-19); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(1-카르바모일-1-메틸-에톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-20); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-21); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-메톡시-프로폭시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-22); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-히드록시-프로폭시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-23); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-24); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-25); 3-{3-3차-부틸설파닐-5-[2-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-에톡시]-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산 (화합물 10-26); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르바모일메톡시-1-(4-티아졸-2-일-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 10-27); 3-[3-3차-부틸설파닐-5-카르바모일메톡시-1-(4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디에틸-프로피온산 (화합물 10-28).
표 11. 3차 알코올 R 7 으로 치환되거나 비치환된 비시클릭 Y
Figure 112009075095526-PCT00167
Figure 112009075095526-PCT00168
표 11의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-1); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-2); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-시아노-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-3); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-(4-요오도-벤질)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-4); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-시클로프로필메틸-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-5); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-N,N-디에틸-아세트아미드 (화합물 11-6); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시]-N-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (화합물 11-7); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-N-(4-클로로-벤질)-N-피리딘-3-일-아세트아미드 (화합물 11-8); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시]-N-시클로프로필-아세트아미드 (화합물 11-9); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-(4-요오도-벤질)-1H-인돌-5-일옥시]-N-(4-요오도-벤질)-아세트아미드 (화합물 11-10); 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1-(4-피리딘-3-일-벤질)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트아미드 (화합물 11-11); [3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산 (화합물 11-12); [3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 11-13); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 11-14); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(2-히드록시-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 11-15); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-온 (화합물 11-16).
표 12. G1 에서의 산 치환체
Figure 112009075095526-PCT00169
Figure 112009075095526-PCT00170
표 12의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (화합물 12-1); 5-{2-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-1,1-디메틸-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 (화합물 12-2); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드 (화합물 12-3); N-{3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오닐}-포름아미드 (화합물 12-4); 2-{3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-2-[2-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-1H-인돌-5-일옥시메틸}-퀴놀린 (화합물 12-5); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-피리딘-3-일-프로피온아미드 (화합물 12-6); 3-[3-3차-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-N-피라진-2-일-프로피온아미드 (화합물 12-7).
표 13. 알킬 C-2 측쇄
Figure 112009075095526-PCT00171
Figure 112009075095526-PCT00172
표 13의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
4-(2-이소부틸-3,5-디이소프로필-인돌-1-일메틸)-벤조산 (화합물 13-1); N-(2-히드록시-에틸)-4-(2-이소부틸-3,5-디이소프로필-인돌-1-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 13-2); N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(2-이소부틸-3,5-디이소프로필-인돌-1-일메틸)-벤즈아미드 (화합물 13-3) ; 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-벤조산 (화합물 13-4); 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 13-5); 4-[2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-벤조산 (화합물 13-6); 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2,2-디메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드 (화합물 13-7).
표 14. 헤테로아릴 인돌 3차 알코올
Figure 112009075095526-PCT00173
Figure 112009075095526-PCT00174
표 14의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
1-[3-3차-부틸설파닐-1-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 14-1); 1-{3-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-아제티딘-1-일}-에타논 (화합물 14-2); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-시클로프로필메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 14-3); 1-[3-3차-부틸설파닐-1-시클로부틸메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-프로판-2-올 (화합물 14-4); 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-N-시클로프로필-벤즈아미드 (화합물 14-5); 4-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일메틸]-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드 (화합물 14-6); 및 2-[3-3차-부틸설파닐-2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-(피리딘-2-일메톡시)-인돌-1-일]-아세트아미드 (화합물 14-7).
표 15. 헤테로아릴 Y 인돌 화합물
Figure 112009075095526-PCT00175
Figure 112009075095526-PCT00176
표 15의 화합물들은 하기와 같이 명명된다:
2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-3-(3차-부틸티오)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-에틸부탄산 (15-1); 2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-3-(3차-부틸티오)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-에틸부탄산 (화합물 15-2); 2-((5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-3-(3차-부틸티오)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-에틸부탄산 (화합물 15-3); 2-(5-((피리딘-2-일)메톡시)-3-(3차-부틸티오)-1-벤질-1H-인돌-2-일)-3-페닐프로판산 (화합물 15-4); 3-(5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-N-3차-부틸-3-(3차-부틸티오)-1-벤질-1H-인돌-2-카르복사미도)프로판산 (화합물 15-5); 2-((5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1-(4-3차-부틸벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-에틸부탄산 (화합물 15-6); 2-((5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-에틸부탄산 화합물 15-7); 4-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 15-8).
실시예 10: FLAP 결합 검정
이러한 FLAP 결합 검정의 비제한적 실시예는 하기와 같다:
패킹된 인간 다형핵 세포 펠릿(pcked human polymorphonuclear cell pellets) (1.8 x 109 cells) (Biological Speciality Corporation)을 문헌(Charleson et al. Mol. Pharmacol, 41, 873-879, 1992)에 기술되어 있는 바와 같이 재현탁시키고, 용해시켜서, 100,000g의 막을 제조하였다. 100,000 xg 펠릿화된 막을 트리스-트윈 검정 완충액(Tris-Tween assay buffer) (100 mM Tris HCl pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 5% 글리세롤, 0.05% Tween 20) 중에서 재현탁시켜 50-100 ug/mL의 단백질 농도를 얻었다. 10 uL 막 현탁액을 대략 30,000cpm으로 78㎕ 트리스-트윈 완충액, 10㎕ 3H MK886 또는 3H 3-[5-(피리드-2-일메톡시)-3-3차-부틸티오-1-벤질-인돌-2-일]-2,2-디메틸프로피온산 (또는 125I MK591 유도체, Eggler et al, J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV, 1147)) 및 2㎕의 억제제를 함유하는 96 웰 밀리포어 플레이트(Millipore plate)에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 100㎕의 빙냉된 세척된 완충액을 인큐베이션 혼합물에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 여과하고, 200㎕의 빙냉된 트리스-트윈 완충액으로 3회 세척하고, 신틸레이션(scintillation) 저부를 밀봉하고, 100㎕의 신틸런트(scintillant)를 첨가하고, 15분 동안 진탕시킨 후, 탑카운트(TopCount)에서 카운팅하였다. 특이적 결합을 10μM MK886의 존재하에서의 전체방사활성 결합 - 비특이적 결합으로 정의하여 측정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘(Graphpad prism)을 사용하여 IC50을 측정하였다.
실시예 11: 인간 혈액 LTB 4 억제 검정
이러한 인간 혈액 LTB4 억제 검정의 비제한적 실시예는 하기와 같다:
동의한 인간 지원자로부터 혈액을 헤파린주입된 관에 채취하고, 125㎕의 분취물을 2.5㎕ 50% DMSO (비히클) 또는 50% DMSO 중의 2.5㎕ 약물을 함유하는 웰에 첨가하였다. 샘플을 15분 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 2㎕의 칼슘 이오노포어(calcium ionophore) A23817 (HBSS(Hanks balanced salt solution) (Invitrogen)) 중에서 검정하기 직전에 1.25 mM로 희석되는 50 mM DMSO 스톡으로부터)을 첨가하고, 용액을 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 1,000rpm (~200 x g)으로 원심분리하고, 혈장을 제거하고, 1:100 희석물을, ELISA (Assay Designs)을 사용하여 LTB4 농도에 대해 검정하였다. 비히클 LTB4의 50% 억제율(IC50)을 달성하는 약물 농도를 로그 약물 농도에 대한 억제율(%)의 비선형 회귀법(Graphpad Prism)에 의해 측정하였다.
실시예 12: 래트 복막 감염 및 부종 검정
이러한 래트 복막 감염 및 부종 검정의 비제한적 실시예는 하기와 같다:
류코트리엔 생합성 억제제의 생체내 효능을 복막 염증이 있는 래트 모델을 사용하여 검정하였다. 수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트(체중 200 내지 300g)에 자이모산(zymosan)(5 mg/mL)을 함유하는 3ml 염수를 복막(i.p.)내 주입한 직후, 에반스 블루 염료(Evans blue dye) (1.5% 용액 2 mL)를 정맥내 주입하였다. 화합물을 자이모산 주입 전 2 내지 4시간 전에 경구 투여하였다(0.5% 메틸셀룰로스 비히클 중의 3 mL/kg). 자이모산 주입 후 1 내지 2시간 후, 래트를 안락사시키고, 복강을 10mL의 인산염 완충 염수 용액(PBS)으로 씻어냈다. 형성된 유체를 10분 동안 1,200rpm으로 원심분리시켰다. 분광계(흡광도 610nm)을 사용하여 상청액 중의 에반스 블루 염료의 양을 정량화함으로써 혈관 부종을 검정하였다. 상청액 중의 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔 농도를 ELISA에 의해 측정하였다. 혈장 유출(에반스 블류 염소)의 50% 억제율 및 복막 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 억제율을 달성하기 위한 약물 농도가 로그 약물 농도에 대한 억제율(%)의 비선형 회귀법(Graphpad Prism)에 의해 계산될 수 있었다.
실시예 13: 인간 백혈구 억제 검정
인간 백혈구 억제 검정의 비제한적 실시예는 하기와 같다:
동의한 인간 지원자로부터의 혈액을 헤파린주입된(heparianized) 관에 채취하고, 3% 덱스트란, 0.9% 염수를 동일량으로 첨가하였다. 적혈구를 침강시킨 후, 잔류하는 적혈구의 저장성 용해(hypotonic lysis)를 수행하여, 백혈구를 1000 rpm으로 침강시켰다. 펠릿을 1.25 x 105개의 세포/mL로 재현탁시키고, 2.5μL 20% DMSO(비히클) 또는 20% DMSO 중의 2.5μL 약물을 함유하는 웰에 할당하였다. 샘플을 37℃에서 5분 동안 인큐베이팅하고, 2μL 칼슘 이오노포어 A23817 (HBSS(Hanks balanced salt solution) (Invitrogen) 중에서 검정하기 직전에 1.25 mM로 희석되는 50 mM DMSO 스톡으로부터)을 첨가하고, 용액을 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 1,000 rpm (~200 x g)으로 원심분리하고, 혈장을 제거하고, 1:4 희석물을, ELISA (Assay Designs)을 사용하여 LTB4 농도에 대해 검정하였다. 비히클 LTB4의 50% 억제율(IC50)을 달성하는 약물 농도를 로그 약물 농도에 대한 억제율(%)의 비선형 회귀법(Graphpad Prism)에 의해 측정하였다. 표 1-4에 제시된 화합물들은 이 검정으로 1nM 내지 5μM의 검정값을 가졌다.
실시예 14: 약물동력학적 분석
화합물들을 목 정맥에 외과적으로 캐뉼라 삽입된 수컷 스프라그-도울리 래트에 투여하였다(대략적인 체중 300g; 챨스 리버 윌밍톤(Charles River Wilmington, MA))으로부터 구입됨). 목 정맥으로 순간 주사(bolus injection)(2mg/mL; 1 mL/kg)를 통해 PEG400/에탄올/물(40/10/50, v/v/v) 중의 용액을 사용하여 두개의 수컷 래트에 정맥내 투여(IV)(2mg/kg or 0.25mg/kg)를 수행하였다. 화합물들을 두마리의 수컷 래트에 0.5% 메틸셀룰로스 중의 현탁액으로서 위관 영양법에 의해 위(3.33 mg/mL; 3 mL/kg)에 경구 투여하고((PO), (10 mg/kg)), 밤새 단식시켰다. 혈액 샘플(대략 300 uL)을 각각의 래트로부터 투여후 24시간 후에 목정맥 캐뉼라를 통해 다수회 채취하였다(동물당 10-11개의 샘플). 각각의 샘플을 얻은 후, 캐뉼라를 동일량의 헤파린주입된 염수(0.1 mL, 40 유닛/mL)로 씻어내었다. 전혈의 원심분리에 의해 준비된 혈장 샘플을 분석 전에 동결 저장하였다(-80℃).
기지 양의 화합물을 해동된 래트 혈장에 첨가하여 1 내지 5,000 ng/mL의 농도 범위를 얻었다. 혈장 샘플을 내부 표준물질(IS)을 함유하는 아세토니트릴(1:5, v:v)을 사용하여 침전시켰다. 분석 혼합물의 10mL를 리프 PAL 오토샘플러(Leap PAL autosampler)를 사용하여 주입하였다. 기지의 농도에 대한 분석된 피크의 피크-면적을 플로팅함으로써 보정 곡선이 이루어졌다. 데이타를 1/x 칭량에 따라 선형 회귀 분석으로 처리하였다. 최저정량한계(lower limits of quantitation (LLOQ))는 1ng/mL였다.
SCL-10A VP 시스템 제어기(SCL-10A VP system controller)를 사용하여 시마쥬 LC-10AD VP(Shimadzu LC-10AD VP)에 연결된 애질런트 조르박스 SB-C8 컬럼(2.1 x 50 mm; 5μm)을 사용하여 분석을 수행하였다. 탠덤 질량 분석(Tandem mass spectrometric (MS/MS)) 검출을 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring (MH+/도터(daughter))에 의해 PE 사이엑스(PE Sciex) API3200 상에서 양이온 모드(ESI)로 수행하였다. 이동상은 0.05% 포름산(용매 A)와 함께 수중의 10mM 암모늄 아세테이트 및 0.05% 포름산(용매 B)와 함께 50% 아세토니트릴/50% 메탄올 중의 10mm 암모늄 아세테이트를 함유하였다. 유속은 0.7 mL/min으로 유지되었고, 총 수행 시간은 3분이었다. 분석물을 하기와 같이 선형 구배를 사용하여 분리하였다:
1. 이동상을 5% B에서 1분 동안 유지시키고,
2. B를 후속되는 0.5분에 걸쳐 5%에서 95%로 증가시키고,
3. B를 1분 동안 95%로 일정하게 유지시키고,
4. B를 초기 구배 상태로 복귀시켰다.
시험 화합물들의 약물동력학적 파라미터를 윈논인(WinNonlin)(Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 비-구획 분석(non-compartmental analysis)에 의해 계산하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 이들의 발생 시간(Tmax) 둘 모두를 측정된 데이터로부터 직접 얻었다.
본원에 기재된 화합물들의 약물동력학을 수컷 스프라그-도울리 래트에서 조사하였다(동물들은 정맥내 2mg/kg로 투여되었고, 경구에 10 mg/kg로 투여되었다). α,α-디메틸 산 화합물 (R7 부분) 및 이들의 상응하는 α,α-디에틸 산 유사체를 약물동력학적(PK) 파라미터에 대한 디에틸 치환기의 효과를 조사하기 위해 연구하였다.
2-((1-(4-클로로벤질)-3-(3차-부틸티오)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판산 (MK-886; 화합물 1A); 2-((1-(4-클로로벤질)-3-(3차-부틸티오)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-2,2-디에틸프로판산 (화합물 1B); 2-((5-((퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-클로로벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판산 (MK591; 화합물 2A); 2-((5-((퀴놀린-2-일)메톡시)-1-(4-클로로벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-2,2-디에틸프로판산 (화합물 2B); 화합물 2-19 및 화합물 4-1의 PK 특성(IV 및 PO)이 하기 표 15 및 표 16에 기재된다.
표 15. 수컷 스프라그 - 도울리 래트에서의 대표적인 화합물에 대한 IV 약물동력학적 파라미터
Figure 112009075095526-PCT00177
(화합물 1A 및 2A: 2mg/kg; 화합물 1B 및 2B = 0.25 mg/kg; *계산된 t1 /2: 1 → 6 시간)
(화합물 2-19: 2 mg/kg; 화합물 4-1 = 2 mg/kg; *계산된 t1 /2: 4 → 8시간)
α,α-디에틸 산 화합물(R7 부분 = -CH2C(CH2CH3)2CO2H)은 IV 투여 후, 상응하는 디메틸 유사체(R7 = -CH2C(CH3)2CO2H)와 비교한 경우, 보다 긴 말단, 반감기(terminal half-life), 보다 낮은 분포 용량 및 보다 낮은 혈장 클리어런스(plasma clearance) 값을 지녔다.
표 16. 수컷 스프라그 - 도울리 래트에서의 대표적 화합물들의 약물동력학적 파라미터(10mg/kg)
Figure 112009075095526-PCT00178
표 16 및 도 15의 결과는, α,α-디에틸 산 화합물(R7 부분)이 상응하는 디메틸 유사체와 비교한 경우에, 보다 우수한 경구 흡수, 보다 높은 곡선하 면적(AUC), 보다 높은 Cmax, 보다 낮은 피크 대 골 변동을 지님을 보여준다.
이러한 약물동력학적 데이타는, 상응하는 디메틸 유사체와 비교하여, 디에틸 부분이 생체내 상기 화합물의 트랜스포터 클리어런스 경로(transporter clearance pathway) 또는 글루쿠로니화(glucuronidation) 속도를 감소시킴으로써 경구 흡수를 증가시키고, 화합물의 제거(즉, 제 1회 통과 또는 간 클리어런스)에 영향을 미침을 보여준다.
실시예 15: 약제 조성물
실시예 15a: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약제 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물의 100mg의 수용해성 염을 DMSO에 용해시킨 후, 10mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 혼합물을 주사로 투여하기에 적합한 투여 단위 형태에 혼입하였다.
실시예 15b: 경구 조성물
경구 투여에 적합한 약제 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 100mg을 750mg의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적합한, 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위에 혼입하였다.
실시예 15c: 설하 (경질 로젠지 ) 조성물
경구점막 투여를 위한 약제 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 100mg을 1.6mL의 연한 콘 시럽, 2.4mL의 증류수 및 0.42mL의 민트 추출물과 함께 420mg의 분말화된 당과 혼합하였다. 혼합물을 부드럽게 배합하고, 경구점막 투여에 적합한 로젠지를 형성하기 위한 몰드에 부었다.
실시예 15d: 흡입 조성물
흡입 투여를 위한 약제 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 20mg을 50mg의 무수 시트르산 및 100mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한, 네불라이져(nebulizer)와 같은 흡입 투여 단위에 혼입하였다.
실시예 15e: 직장용 겔 조성물
직장 투여를 위한 약제 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 100mg을 2.5g의 메틸셀룰로스(1500mPa), 100mg의 메틸파라펜, 5g의 글리세린 및 100mL의 정제수와 혼합하였다. 이후, 형성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한, 시린지와 같은 직장 투여 단위에 혼입하였다.
실시예 15f: 국소용 겔 조성물
약제학적 국소용 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 100mg을 1.75g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10mL의 프로필렌 글리콜, 10mL의 이소프로필 미리스테이트, 및 100mL의 정제된 알코올 USP와 혼합하였다. 이후, 형성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한, 튜브와 같은 용기에 혼입하였다.
실시예 15g: 안과용 용액 조성물
약제학적 안과용 용액 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (G), 또는 화학식 (H) 중 어느 하나의 화합물 100mg을 100mL의 정제수 중의 0.9g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과하였다. 이후, 형성된 등장성 용액을 안구 투여에 적합한 점안 용기와 같은 안구 투여 단위에 혼입하였다.
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단시 예시를 위한 것이며, 당업자들에게 고려되는 다양한 변형 또는 변경이 본 명세서의 사상 및 범위, 및 첨부되는 청구의 범위의 범주 내에 포함된다. 본원에서 인용되는 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 출원은 참고문헌으로 통합된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (G)의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그:
    Figure 112009075095526-PCT00179
    상기 식에서,
    Z는 [C(R2)2]n[C(R1)2]mO로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 H, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R1은 결합하여 옥소(=O)를 형성할 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로 H, OH, OMe, CF3, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R2는 결합하여 옥소(=O)를 형성할 수 있고; m은 0, 1 또는 2이며; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    Y는 (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고;
    R6는 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6알케닐)이고;
    R7은 L3-X-L4-G1이고, 여기서
    L3은 결합; 메탄디일; 또는 에탄-1,2-디일이고;
    X는 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, -C(O)NR9, -NR9C(O)NR9-이며;
    L4는 펜탄-3,3-디일; 시클로프로판-1,1-디일; 시클로부탄-1,1-디일; 시클로펜탄-1,1-디일; 시클로헥산-1,1-디일; 또는 시클로헵탄-1,1-디일이고;
    G1은 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5- (치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이거나;
    G1은 W-G5이고, 여기서 W는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며, G5는 H, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(R9)2(OR9), -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
    각각의 R8는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 및 치환되거 나 치환되지 않은 헤테로아릴메틸로부터 선택되거나; 2개의 R9 기는 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-C1-C6알킬이며;
    R11은 L7-L10-G6이고, 여기서 L7은 결합, -C(O), -C(O)NH, -NHC(O), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬)이고; L10은 결합, (치환되거나 치환되지 않은 알킬), (치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬)이고;
    G6은 OR9, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, N(R9)2, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=O)N(R9)2, N R9C(O)R9, C(R9)2C(=O)N(R9)2, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거 나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)-이거나;
    G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), (치환되거나 치환되지 않은 아릴) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고, G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -C(R9)2(OR9), -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 결합, -O-, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, -NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)이고;
    단, R11은 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 방향족 부분 및 하나 이상의 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분을 포함하며, 여기서 상기 (치환되거나 치환되지 않은) 시클릭 부분은 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로시클로알킬기, 또는 (치환되거나 치환되지 않은) 헤테로아릴기이고, R11은 티에닐-페닐기가 아니며;
    R12는 H이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z가 C(R1)2O이고;
    선택적으로 Y가 -(치환되거나 치화되지 않은 헤테로아릴이고), G6이 W-G7인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  3. 제 2항에 있어서,
    Y가 피리디닐; 벤조티아졸릴; 티아졸릴; 이미다조[1,2-a]피리디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 이속사졸릴; 피라졸릴; 인돌릴; 피라지닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    선택적으로,
    L7이 결합이고;
    L10이 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며;
    G6이 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬) 또는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  4. 제 3항에 있어서,
    Y가 피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 4-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 6-플루오로-피리딘-2-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 6-메틸-피리딘-2-일; 3,5-디메틸피리딘-2-일; 5,6-디메틸-피리딘-2-일; 5-에틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-클로로-피리딘-2-일; 5-브로모-피리딘-2-일; 6-시클로프로필-피리딘-2-일; 5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일; N-옥시도-피리딘-2-일; 벤조티아졸-2-일; 2-메틸티아졸-4-일; 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일; 퀴놀린-2-일; 6-플루오로퀴놀린-2-일; 7-플루오로퀴놀린-2-일; 6-메틸퀴놀린-2-일; 6-브로모-퀴놀린-2-일; 1-옥시-퀴놀린-2-일; 5-메틸이속사졸-3-일; 1,3-디메틸피라졸-5-일; 1,5-디메틸피라졸-3-일; 1H-인돌-2-일; 5-메틸-피라진-2-일; 6- 메틸-피리다진-3-일; 퀴녹살린-2-일, 퀴나졸린-2-일; 피리미딘-2-일; 및 5-메틸피리미딘-2-일로부터 선택되는,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  5. 제 4항에 있어서,
    L10이 (치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고;
    선택적으로,
    G7이 H, 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이며;
    추가로 선택적으로,
    W가 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페 닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 푸로피리디닐, 퀴놀리지닐, 디옥시닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 테트라히드로피리디닐, 피페라지닐, 옥사지나노닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사졸릴, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 디히드로티오페노닐, 이미다졸리디노닐, 피롤리디노닐, 디히드로푸라노닐, 디옥솔라노닐, 티아졸리디닐, 피페리디노닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로티오페닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 및 티아제파닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  6. 제 5항에 있어서,
    R6이 H, 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L2는 결합, O, S, -S(O), -S(O)2, -C(O), -CR9(OR9), 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    선택적으로,
    X가 결합, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, -S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(=O)-, 또는 -C(O)NR9이고;
    추가로 선택적으로,
    G1이 -OR9, N(R9)2, -CO2R9, -CON(R9)2, -L5-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L5-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L5-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이고, 여기서 L5는 -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, 또는 -OC(O)인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  7. 제 6항에 있어서.
    W가 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 1,3,4-옥사디아졸릴; 피리다지닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 테트라졸릴; 테트라히드로피라닐, 및 모르폴린-4-일로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    선택적으로,
    R6이 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 프로프-2-일; 2-메틸프로필; 2,2-디메틸프로필; 부틸; 3차-부틸; 3-메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 시클로펜틸메틸; 시클로헥실메틸; 벤질; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시; 프로프-2-일옥시; 3차-부틸옥시; 시클로프로필메톡시; 시클로부틸메톡시; 시클로펜 틸메톡시; 시클로헥실메톡시; 벤질옥시; 시클로프로필옥시; 시클로부틸옥시; 시클로펜틸옥시; 시클로헥실옥시; 페녹시; 아세틸; 2,2,2-트리플루오로-아세틸; 프로파노일; 2-메틸프로파노일; 2,2-디메틸프로파노일; 3-메틸-부타노일; 3,3-디메틸부타노일; 2-에틸-부타노일; 벤조일; 페닐아세틸; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 시클로펜틸카르보닐; 시클로헥실카르보닐; 3차-부틸설파닐; 3차-부틸-설피닐; 또는 3차-부틸설포닐이고;
    추가로 선택적으로,
    L3-X-L4가
    Figure 112009075095526-PCT00180
    인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  8. 제 7항에 있어서,
    R5가 H이고;
    선택적으로
    G6이 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메틸-피리딘-2-일; 4-메틸-피리딘-2-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 5-플루오로메틸-피리딘-2-일; 5-메톡시메틸-피리딘-2-일; 5-히드록시메틸-피리딘-2-일; 2-메틸-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-4-일; 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일; 2-아세틸아미노-피리딘-5-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 5-아미노-피라진-2-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일아민; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 티아졸-2-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-트리플루오로메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 2-메 틸-티아졸-4-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 이속사졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 2-메틸-이미다졸-4-일; 1-메틸-이미다졸-5-일; 1-메틸-이미다졸-4-일; 이미다졸-4-일; 4-메틸-이미다졸-5-일; 피라졸-4-일; 1-메틸-피라졸-4-일; 3-메틸-피라졸-4-일; 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,3,4-티아디아졸-2-일; 3-메틸-피라졸-5-일; 1,2,3-티아디아졸-4-일; 테트라졸-1-일; 테트라졸-2-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 5-히드록시-피리미딘-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 3-메톡시-피리다진-6-일; 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 5-플루오로-피리딘-2-일, 및 모르폴린-4-일로부터 선택되며;
    추가로 선택적으로
    X가 결합인,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  9. 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-1); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-2); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤 질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-3); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-4); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-5); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-6); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-7); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-8); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-9); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-10); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-11); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-12); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-13); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-14); 2-[3-3차-부틸설 파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-15); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-16); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리다진-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-17); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-18); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-19); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-20); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(3-옥소-3,4-디히드로-퀴녹살린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-21); 2-{3-(3,3-디메틸-부티릴)-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-22); 2-{3-시클로부탄카르보닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-23); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(6-메틸-피리다진-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-24); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-25); 2- {3-3차-부틸설파닐-5-(피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-26); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-27); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-28); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-29); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-30); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-31); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-32); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(퀴녹살린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-33); 2-{3-3차-부틸설파닐-5-(2-피리딘-2-일-에틸)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-2-에틸-부티르산 (화합물 4-34); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-35); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-36); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피 리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-37); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-38); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-39); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-40); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리미딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-41); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일옥시메틸)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-42); 및 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(모르폴린-4-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-43); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(N-(2-옥사졸리돈-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-44); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-45); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-46); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-47); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-48); 2-[3-3차-부틸설 파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-49); 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-50); 및 2-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(3-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산 (화합물 4-51); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-히드록시-메틸)-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-6); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-7); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-히드록시-메틸)-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-8); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로헥산카르복실산 (화합물 5-9); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-10); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1-[4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스테르 (화합물 5-14); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-15); 1-{3-3차-부틸설파닐-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로 메틸-피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일메틸}-시클로펜탄카르복실산 (화합물 5-16); 2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-2-메틸부탄산 (화합물 5-17); 2-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)-3,3-디메틸부탄산 (화합물 5-18); 1-({3-3차-부틸설파닐-5-(5-메틸피라진-2-일메톡시)-1-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-메톡시-메틸)-시클로부탄카르복실산 (화합물 5-19); 3-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)펜탄-3-아민 (화합물 5-20); 및 2-(3-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)펜탄-3-일아미노)아세트산(화합물 5-21); 및 4-((5-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤질)-3-(3차-부틸티오)-1H-인돌-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 15-8)으로부터 선택된,
    화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그.
  10. 유효량의, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  11. 포유동물에서 염증 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 용도.
  12. 포유동물에서 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 용도.
  13. 포유동물에서 심혈관 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 용도.
  14. 제 12항에 있어서, 호흡기 질환이 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
  15. 제 14항에 있어서, 약제가 글루코코르티코이드, 예컨대 시클소나이드, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 질루톤; 비만세포 안정화제, 예컨대 크로모글리케이트 (크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린작용제/항콜린작용제, 예컨대 이프라트로피움, 옥시트로피움, 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예컨대 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 롤라타딘, 미졸라스틴, 터페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주마브, IgE 차단제; 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 단기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰 (알부테롤), 레발부테롤, 터부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 또는 장기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤을 포함하는 용도.
  16. 포유동물에서 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 용도로서,
    상기 약제가 또한 글루코코르티코이드, 예컨대 시클소나이드, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 질루톤; 비만세포 안정화제, 예컨대 크로모글리케이트 (크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린작용제/항콜린작용제, 예컨대 이프라트로피움, 옥시트로피움, 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예컨대 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 롤라타딘, 미졸라스틴, 터페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주마브, IgE 차단제; 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 단기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰 (알부테롤), 레발부테롤, 터부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 또는 장기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤을 포함하는 용도:
    Figure 112009075095526-PCT00181
    상기 식에서,
    R6은 L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬)이고, 여기서 L2는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -C(=O)-이고;
    R11은 L7-L10-G6이며, 여기서 L7은 결합이고; L10은 (치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴)이고;
    G6은 W-G7이고, 여기서 W는 (치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴)이고; G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(=O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(=O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(=O)R9, -CO2R9, -C(=O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=O)2R8이고;
    각각의 R8은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택된다.
  17. 제 16항에 있어서,
    R9가 H, 또는 치환되지 않은 저급 알킬이고;
    R6이 아세틸; 3,3-디메틸부타노일; 시클로프로필카르보닐; 시클로부틸카르보닐; 2-메틸-2-프로필티오, 또는 2-메틸-2-프로필티오-S,S-디옥사이드이며;
    L10이 페닐이고;
    G6이 피리딘-2-일; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 3-메톡시-피리딘-2-일; 4-메톡시-피리딘-2-일; 5-메톡시-피리딘-2-일; 6-메톡시-피리딘-2-일; 6-에톡시-피리딘-2-일; 2-메톡시-피리딘-3-일; 5-메톡시-피리딘-3-일; 6-메톡시-피리딘-3-일; 6-에톡시-피리딘-3-일; 3-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-2-일; 5-플루오로-피리딘-3-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 5-카르바모일-피리딘-2-일; 5-시아노-피리딘-2-일; 6-시아노-피리딘-3-일; 6-카르바모일-피리딘-3-일; 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 4-트리플루오로메틸-피리딘-2일; 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일; 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 6-히드록시-피리딘-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 티아졸-2-일; 4-메틸-티아졸-2-일; 5-플루오로-티아졸-2-일; 5-메톡시-티아졸-2-일; 2-메톡시-티아졸-4-일; 2-에톡시-티아졸-4-일; 5-메틸-티아졸-2-일; 2,4-디메틸-티아졸-5-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 6-히드록시-피리다진-3-일; 6-메틸-피리다진-3-일; 6-에톡시-피리다진-3-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-5-일; 피라진-2-일; 5-아미노-피라진-2-일; 2-메톡시-피리미딘-5-일; 2-메틸-3-피리딘-2-일메틸-3H-이미다졸-4-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 3-메틸-3H-이미다졸-4-일; [1,3,4]티아디아졸-2-일; 및 4-메틸-1H-이미다졸-2-일로부터 선택되는 용도.
  18. 제 17항에 있어서, R6이 2-메틸-2-프로필티오이며; R9가 H인 용도.
  19. 제 18항에 있어서, 화합물이 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산(화합물 2-19); 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그인 용도.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
  21. 포유동물에서 호흡기 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그의 용도로서,
    상기 약제가 또한 글루코코르티코이드, 예컨대 시클소나이드, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 질루톤; 비만세포 안정화제, 예컨대 크로모글리케이트 (크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린작 용제/항콜린작용제, 예컨대 이프라트로피움, 옥시트로피움, 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예컨대 메피라민 (피릴아민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민 (클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진 (트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 롤라타딘, 미졸라스틴, 터페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주마브, IgE 차단제; 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 단기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살부타몰 (알부테롤), 레발부테롤, 터부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 또는 장기 작용성 베타2-아드레날린작용성 수용체 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤을 포함하는 용도:
    Figure 112009075095526-PCT00182
    상기 식에서,
    Y는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    여기서 Y 상의 각각의 치환기는 (LsRs)j이고, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -(S=O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O2)NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 -C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며; 각각의 Rs는 독립적으로 H, 할로겐, -N(C1-C6알킬)2, -CN, -NO2, N3, -S(=O)2NH2, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 시클로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬로부터 선택되며; 여기서 j는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7은 -CH2C(CH3)2OR9 또는 -CH2C(CH3)2CO2R9이고;
    G7은 H, 할로겐, CN, NO2, N3, CF3, OCF3, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -C1-C6플루오로알킬, 테트라졸릴, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(=O)R9, N(R9)2, -N(R9)C(=O)R9, -CO2R9, -C(=O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, 또는 -S(=02)R8이며;
    각각의 R8은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로부터 선택 된다.
  22. 제 21항에 있어서,
    R9가 H 또는 치환되지 않은 알킬이고;
    Y가 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 2,3-디메틸-피리딘-6-일, 3,5-디메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 또는 6-시클로프로필-피리딘-2-일이며;
    R7이 -CH2C(CH3)CO2R9인 용도.
  23. 제 22항에 있어서,
    R9가 H이고;
    G7이 메톡시, 에톡시, 플루오로, 메틸, 카르바모일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 히드록시로부터 선택되는 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 화합물이 3-[3-3차-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산(화합물 2-107), 또는 이의 글루쿠로나이드 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드러그인 용도.
  25. 제 21항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
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