KR20100035635A - 단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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트룩 응옥 엔구엔
바오젠 우
윤 헤
융핑 셰
씽 왕
궈바오 장
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질병을 치료하거나, 완화하거나 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-Raf, C-Src, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제의 비정상적 활성화가 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 완화하거나 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
키나제, B-Raf, Bcr-Abl, FGFR3, 세포 증식성 장애, 자가면역성 장애

Description

단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 {PROTEIN KINASE INHIBITORS AND METHODS FOR USING THEREOF}
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2007년 6월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/945,410호에 대한 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 단백질 키나제 억제제 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제에는, 다양한 세포 과정을 조절함에 있어 중추적인 역할을 하는 다수의 족(family) 구성원들이 포함된다. 상기 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록에는 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), 신경 성장 인자 수용체인 TrkB, C-Met 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR-3); 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 상응하는 융합 키나제 Bcr-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx 및 Src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 B-Raf, C-Raf, Syk, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), 및 SAPK2α, SAPK2β 및 SAPK3가 포함된다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 다수의 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 따라서, 상기 키나제를 억제하는 것은 다수의 치료 적응증과 관련될 것이다.
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다.
Figure 112009078408213-PCT00001
상기 식에서,
A는
Figure 112009078408213-PCT00002
, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
L은 NRCO, CONR, NRCONR, NRSO2, SO2NR 또는 O(CR2)q이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 시아노, (CR2)pR5, CONR6R7, CO2(CR2)qR4, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4, NR8CONR6R7 이거나, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는
Z1, Z3 및 Z5는 독립적으로 H이고;
다르게는, Z1 및 Z2, Z2 및 Z3, Z3 및 Z4, 또는 Z4 및 Z5는 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R1은 H, 할로, C1 -6 알콕시, O(CR2)qR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
R2는 할로, 히드록시, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고;
R3은 할로, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 5- 내지 7-원 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 H이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐, C1 -6 알칸올, (CR2)pO(CR2)qR4 또는 (CR2)p-R5이거나; 또는 R6 및 R7은 NR6R7의 N과 함께 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
m은 1 내지 4이고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
화학식 1의 일부 예에서는, L이 NRCO, CONR 또는 O(CR2)q이다. 다른 예에서는,
A가
Figure 112009078408213-PCT00003
이고;
L이 O(CR2)q이고;
B가 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2를 갖는다.
Figure 112009078408213-PCT00004
상기 식에서,
L은 NRCO 또는 CONR이고;
X1, X2 및 X3은 각각 CH이다.
상기 화학식 2에서, n은 1 또는 2일 수 있다. 일부 예에서는, R3이 CF3 또는 (CR2)pR5 (여기서, R5가 임의로 치환된 피페리디닐일 수 있음)이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3을 갖는다.
Figure 112009078408213-PCT00005
상기 식에서, X1, X2 및 X3는 각각 CH이다.
화학식 3의 일부 예에서는, Z1, Z2 및 Z5가 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고; Z3이 H이고; Z4가 시아노, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, CONR6R7 또는 CO2(CR2)qR4이다. 다른 예에서는, Z1 및 Z2가 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고; Z3 및 Z5가 독립적으로 H이고; Z4가 시아노, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, CONR6R7 또는 CO2(CR2)qR4이다. 다르게는, Z4 및 Z5가, N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 7-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
상기 화학식 1, 2 및 3에서, X1, X2 및 X3은 각각 CH일 수 있다. 일부 예에서는, R이 H이다.
상기 화학식 1, 2 및 3에서, 할로, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 시아노, 니트로 또는 (CR2)pR9 (여기서, R9는 O(CR2)qR10, S(CR2)qR10, (CR2)pCO1 -2R10, CONR10(CR2)qR10, SO2NR10(CR2)qR10 또는 NR10(CR2)qR10 또는 R10이고; R10은 H, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 5- 내지 7-원 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴임)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적합한 치환기가 당업자에게 공지될 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 단백질 키나제의 조절이 필요한 계(system) 또는 대상체에게 치료상 유효량의 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 단백질 키나제를 조절하는 것을 포함하는, 단백질 키나제를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 조절될 수 있는 단백질 키나제의 예에는, Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-RAF, C-SRC, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 보다 구체적으로, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 B-Raf, Bcr-Abl 또는 FGFR3, 또는 이들의 조합을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료가 필요한 계 또는 대상체에게, 임의로 제2 치료제와 조합된 유효량의 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 질병을 치료하는 것을 포함하는, 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병, 예컨대 B-Raf, Bcr-Abl 또는 FGFR3-매개 질병을 완화시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 임의로 화학요법제와 조합된 본 발명의 화합물은, 흑색종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 교모세포종, 방광암, 림프종, 골육종, 또는 유 방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양을 포함하나 이에 한정되지는 않는 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, II형 콜라겐 관절염, 다발성 경화증, 건선, 소아 발병 당뇨병, 쇼그렌 질환(Sjogren's disease), 갑상선 질환, 유육종증, 자가면역성 포도막염, 만성소화장애증(celiac disease) 또는 중증 근무력증을 포함하나 이에 한정되지는 않는 자가 면역성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서, 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물은 세포 또는 조직을 포함하는 계에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물은 인간 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 용도를 제공한다.
정의
"알킬"은 소정의 잔기 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된 알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 잔기를 지칭하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐"은 임의로 할로겐화된 것 (예를 들어, CF3), 또는 그 중 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 NR, O 또는 S에 의해 치환되거나 대체된 것 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등)일 수 있다.
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 고리원 중 하나 이상이 헤테로원자이다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "카르보시클릭 고리"는, 예를 들어 =O에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리"는 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 하나 이상의 고리 탄소가 헤테로원자로 대체된다. 예를 들어, 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2- 또는 -NR- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 보호기일 수 있음)을 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 피페라지닐, 피페리디 닐, 피페리디논, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 처방계획(regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약 조합물"은 활성 성분들을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 수득한 생성물을 지칭하는 것으로, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동-제제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동-제제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에 활성 성분들의 치료상 유효한 수준을 제공한다. 비고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "치료상 유효량"은, 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에 있어서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으킬 대상 화합물의 양을 의미한다.
용어 대상 화합물의 "투여" 및/또는 대상 화합물을 "투여하는 것"은, 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.
"키나제 패널"은 Abl, JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII, C-Met, CDK1/cyclinB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, C-Kit, Pim-2, C-Raf, PKA, CSK, PKBα, Src, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR-3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGFR, Tie-2, IKKβ, TrkB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK, LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn, SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/cyclinA, MINK, SRPK1, CDK3/cyclinE, MKK4, TAK1, CDK5/p25, MKK6, TBK1, CDK6/cyclinD, MLCK, TrkA, CDK7/cyclinH/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-II, JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Kγ, PI3 Kδ 및 PI3-Kβ를 포함하나 이에 한정되지는 않는 키나제의 목록이다.
본 발명의 수행 방식
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009078408213-PCT00006
A는
Figure 112009078408213-PCT00007
, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
고리 B는 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
L은 NRCO, CONR, NRCONR, NRSO2, SO2NR 또는 O(CR2)q이고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR이고;
Y는 O, S 또는 NR이고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 시아노, (CR2)pR5, CONR6R7, CO2(CR2)qR4, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4, NR8CONR6R7 이거나, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이거나; 또는
Z1, Z3 및 Z5는 독립적으로 H이고;
다르게는, Z1 및 Z2, Z2 및 Z3, Z3 및 Z4, 또는 Z4 및 Z5는 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R1은 H, 할로, C1 -6 알콕시, O(CR2)qR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
R2는 할로, 히드록시, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고;
R3은 할로, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
R4 및 R5는 독립적으로, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 5- 내지 7-원 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 H이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐, C1 -6 알칸올, (CR2)pO(CR2)qR4 또는 (CR2)p-R5이거나; 또는 R6 및 R7은 NR6R7의 N과 함께 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R8은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
m은 1 내지 4이고;
n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
한 실시양태에서는,
A가
Figure 112009078408213-PCT00008
이고;
L이 O(CR2)q이고;
B가 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
다른 실시양태에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2를 갖는다.
<화학식 2>
Figure 112009078408213-PCT00009
상기 식에서,
L은 NRCO 또는 CONR이고;
X1, X2 및 X3은 각각 CH이다.
또 다른 실시양태에서는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 3을 갖는다.
<화학식 3>
Figure 112009078408213-PCT00010
상기 식에서, X1, X2 및 X3은 각각 CH이다.
화학식 1, 2 또는 3을 갖는 대표적인 화합물에는,
4-아미노-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)페닐]-아미드;
4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드;
4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 [3-(1-에틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
메틸 3-(4-아미노퀴나졸린-8-카르복스아미도)-2,4-디클로로-5-메톡시벤조에이트;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미 노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-시아노-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(옥사졸-2-일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-(3-(디메틸아미노)페닐아미노)-N-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-메톡시-N-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(5-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(5-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-모르폴리노프로필아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
(Z)-4-아미노-N'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스이미드아미드;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노) 퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(페닐아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에톡시카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(디메틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(페닐카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(프로필카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(3-(부틸카르바모일)-2,6-디클로로-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필메틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-3-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-4-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에틸카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에톡시카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-에톡시-5-(에톡시카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-에톡시-5-(에틸카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-에톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
4-메톡시-N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)-4-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일아미노) 퀴나졸린-8-카르복스아미드; 및
4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
또는 이들의 제약상 허용되는 염
이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 각각에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위(configuration)로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 예를 들어 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과는 다른 원자 질량을 갖는 원자로 대체되어 있는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 동위원소 변형체, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어서 유용하다.
구체적인 예에서, 3H 및 14C 동위원소가 이들의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인해 특정한 치료적 이점을 나타낸다. 대체로, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동 위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하는 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는, 화합물의 대사적 운명을 변화시키고/거나 물리적 특성 (예컨대, 소수성(hydrophobicity))에서의 소규모 변화를 일으키는 등의 잠재력을 갖는다. 동위원소 변형체는 효능 및 안전성을 증진시키고/거나, 생체이용률(bioavailability) 및 반감기를 증진시키고/거나, 단백질 결합을 변화시키고/거나, 생체분포(biodistribution)를 변화시키고/거나, 활성 대사물질의 비율을 증가시키고/거나, 반응성 또는 독성 대사물질의 형성을 감소시키는 잠재력을 갖는다.
상기 화학식 각각에서, 임의로 치환된 각각의 잔기는, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C3 -6 알키닐 (이들은 각각 임의로 할로겐화될 수 있거나, 또는 N, S, O 또는 이들의 조합에 의해 대체되거나 치환될 수 있는 탄소를 가질 수 있음) (예를 들어, 히드록실C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬); 할로, 아미노, 아미디노, C1 -6 알콕시; 히드록실, 메틸렌디옥시, 카르복시; C1 -8 알킬카르보닐, C1 -8 알콕시카르보닐, 카르바모일, C1 -8 알킬카르바모일, 술파모일, 시아노, 옥소, 니트로, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴 (앞서 기재된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있다.
화학식 1, 2 및 3을 갖는 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1, 2 또는 3을 갖는 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는, 키나제-매개 질병 또는 질환, 예컨대 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-RAF, C-SRC, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제, 또는 이들의 조합에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병, 예컨대 B-Raf, Bcr-Abl 또는 FGFR3-매개 질병을 완화하기 위해 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양이 포함되나 여기에 한정되지는 않는 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 화학요법제의 예로는 안트라사이클린, 알킬화제 (예를 들어, 미토마이신 C), 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 항생제, 항대사물질, 엽산 유사체 (예를 들어, 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, 예컨대 메토트렉세이트), 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 효소, 포도필로톡신, 백금-함유 제제, 인터페론 및 인터류킨이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 공지된 화학요법제의 구체적인 예로는, 부설판, 임프로설판, 피포설판, 벤조데파, 카르보쿠온, 메트우레데파, 우레데파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸올로멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 악티노마이신 F(1), 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-디아조-5-옥소-1-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비스안트렌, 카르보플라틴, 시스플라틴, 데포파미드, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 에토포시드, 플루타미드, 질산갈륨, 히드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터류킨-2, 렌티난, 로니다민, 미토구아존, 미톡산트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 테 니포시드, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
약리학 및 효용성
본 발명의 화합물을 키나제 패널 (야생형 및/또는 그의 돌연변이)에 대해 스크리닝하여, 키나제 패널 구성원 중 적어도 하나의 패널의 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제될 수 있고, 본원에 기재된 방법이 유용할 수 있는 키나제의 예에는 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-RAF, C-SRC, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제, 및 이들의 돌연변이 형태가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. Ras는 인간 암의 약 15％에서 발암성 형태로 돌연변이된다. Raf 족은 세린/트레오닌 단백질 키나제에 속하며, 3가지 구성원인 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf (또는 Raf-1)를 포함한다. Raf가 약물 표적이라는데 대한 초점은 Ras의 하향 이펙터로서의 Raf의 관계에 집중되어 있다. 그러나, B-Raf는 활성화된 Ras 대립유전자를 필요로 하지 않으면서 특정 종양의 형성에서 주된 역할을 할 수 있다 (문헌 [Nature 417, 949-954 (2002)]). 특히, B-Raf 돌연변이는 대부분의 악성 흑색종에서 검출되었다. 흑색종에 대한 현존하는 의학적 치료는, 특히 말기 흑색종에서 그 유효성이 제한되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 B-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제하여, 인간 암 (예컨대, 흑색종)의 치료에 대한 새로운 치유 기회를 제공한다.
특정한 비정상적 증식성 질병은 Raf 발현과 관련된 것으로 여겨지며, 따라서 Raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 Raf 단백질 발현은 또한 형질전환 및 비정상적 세포 증식에 연루되어 있다. 이러한 비정상적 증식성 질병은 또한 Raf 발현의 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, C-Raf 단백질의 발현은, 모든 폐 암종 세포주의 60％가 현저하게 높은 수준의 C-Raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 소정의 역할을 할 것으로 여겨진다. 비정상적 증식성 질병의 추가 예로는 과다증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성증, 폐 섬유증, 맥관형성(angiogenesis), 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 후의 재협착증이 있다. Raf가 관여하는 세포성 신호전달 경로는 또한, 예를 들어 조직 이식편 거부반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과 같이 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)을 특징으로 하는 염증성 장애에 연루되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 C-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제할 수 있다. C-Raf는 다수의 인간 암에서 돌연변이된 Ras 종양유전자에 의해 활성화된다. 따라서, C-Raf의 키나제 활성의 억제는 Ras 매개 종양 증식을 예방하는 방법을 제공할 수 있다 (문헌 [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]).
섬유아세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3)은 FGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원이다. FGFR3의 활성화 돌연변이는, 표재성 방광암의 74％ (전체 방광암의 38-46％)에서, 자궁경부암의 5％에서, 그리고 t(4;14)(p16.3;q32.3) 염색체 전좌를 갖는 다발성 골수종 환자의 약 10％에서 나타난다. t(4;14) 염색체 전좌 (다발성 골수종 환자의 약 15％에서 발견됨)는 형질 세포의 FGFR3의 발현 증가를 초래한다. 조혈 세포에서 발현되는 경우, 활성 돌연변이 및 야생형 FGFR3는 발암성을 갖는다. 따라서, FGFR3의 억제제 (예컨대, 본 발명의 화합물)는 방광암 및 기타 암 (예컨대, t(4;14) 다발성 골수종)에 대한 새로우며 효과적인 치료법을 제공할 수 있다.
또한, FGFR3은 골 성장에 대한 음성적 조절 효과 및 연골세포 증식의 억제를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 형성이상증은 섬유아세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3는 전사 인자 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발생을 야기하는 구성적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3는 또한 다발성 골수종 유형의 암에서 종종 발현된다. FGFR3 활성의 억제제는 류마티스성 관절염 (RA), II형 콜라겐 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 소아 발병 당뇨병, 쇼그렌 질환, 갑상선 질환, 유육종증, 자가면역성 포도막염, 염증성 장 질환 (크론 질환 및 궤양성 대장염), 만성소화장애증 및 중증 근무력증 등을 비롯한 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역성 질환의 치료에 유용하다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기의 조절, 유전자독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통 합하고, 세포 주기 및 아팝토시스((apoptosis)에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) Bcr-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병의 10％의 발병에 있어서 중요하다.
본 발명의 화합물은 Abl 키나제, 예를 들어 v-Abl 키나제를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 야생형 Bcr-Abl 키나제 및 Bcr-Abl 키나제의 돌연변이도 억제할 수 있으므로, Bcr-Abl-양성 암 및 종양 질환, 예컨대 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병) 및 Bcr-Abl과 관련된 기타 증식성 장애의 치료에 적합할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 백혈병 줄기 세포에 대해 효과적일 수 있고, 상기 세포를 제거 (예를 들어, 골수 제거)한 후에 시험관내에서 이들 세포를 정제하고, 일단 이들 세포로부터 암세포를 제거한 후의 재이식 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식)에 대해 잠재적으로 유용할 수 있다.
키나제 중 Src 족은 암, 면역계 이상기능 및 골 재형성 질환에 연루되어 있다. Src 족의 구성원에는 포유동물의 하기 8가지 키나제가 포함된다: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck 및 Blk. 일반적인 검토를 위해, 문헌 [Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513]; [Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81]; [Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49]; [Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717]를 참조한다.
Fyn은 세포 증식의 제어에 연루된 막-연합 티로신 키나제를 코딩한다.
Lck는 T-세포 신호전달에서 소정의 역할을 한다. Lck 유전자가 결핍된 마우스는 흉선세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은, Lck 억제제가 류마티스성 관절염과 같은 자가면역성 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 시사한다. (문헌 [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)]). Hck, Fgr 및 Lyn은 골수성 백혈구의 인테그린 신호전달의 중요한 매개체로서 확인되었다. (문헌 [Lowell et al., J. Leukoc. Diol., 65, 313 (1999)]). 따라서, 이러한 키나제 매개체의 억제는 염증을 치료하는데 유용할 수 있다. (문헌 [Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717]).
Src 족의 구성원인 Lyn은 B-세포 면역 반응의 조절에 있어서 소정의 역할을 한다. Lyn-결핍 마우스는 B-세포 기능 중단을 나타내며, 이는 자가면역성 및 결함 비만 세포 탈과립화를 초래한다. 또한, 연구들은 Lyn이 여러 세포계에서의 아팝토시스의 음성 조절자임을 시사하였다. 백혈병 세포에서, Lyn은 구성적으로 활성화되며, Lyn 발현의 억제는 증식을 역행시켰다. 또한, Lyn은 결장 및 PC 세포에서 발현되는 것으로 나타났으며, 대장 세포주에서 우세 활성 Lyn의 과다발현은 항암제저항성(chemoresistance)을 유도하였다 (문헌 [Goldenberg-Furmanov et al., Cancer Res. 64:1058-1066 (2004)]).
키나제인 C-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 C-Src의 구성적 활성화를 야기하는데, 이는 악성 세포에서의 특징이나, 정상 세포에는 없다. 한편, C-Src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내며, 이는 파골세포 기능에서의 C-Src의 핵심적인 참여 및 관련 장애에서의 가능한 관련성을 의미한다. C-Src 티로신 키나제 (CSK)는 암세포 (특히, 결장암)의 전이 잠재성에 영향을 미친다.
C-Kit는 PDGF 수용체 및 CSF-1 수용체 (c-Fms)에 실질적으로 상동성을 나타낸다. 여러 적혈구 및 골수 세포주에 대한 조사는, 분화 초기 단계에서 C-Kit 유전자의 발현을 나타낸다 (문헌 [Andre et al., Oncogene 4 (1989), 1047-1049]). 또한, 특정한 종양 (예컨대, 교모세포종) 세포도 C-Kit 유전자의 현저한 발현을 나타낸다.
Eph 수용체 (EphA 및 EphB 하위족을 포함함)는 가장 큰 수용체 티로신 키나제 군으로 이루어져 있다. EphB는 난소 종양, 간 종양, 신장 종양 및 흑색종을 비롯한 여러 종양에서 과다발현되는 것으로 나타났다. EphB 신호전달의 하향조절은 종양 증식 및 전이를 억제하는 것으로 입증되었다. 따라서, EphB는 항-종양형성 요법을 위한 중요한 표적일 수 있다. (문헌 [Clevers et al., Cancer Res. 66:2-5 (2006)]; [Heroult et al., Experimental Cell Res. 312: 642-650 (2006)]; 및 [Batlle et al., Nature 435:1126-1130 (2005)]).
키나제 삽입 도메인-함유 수용체 (하기에서 "KDR"로 지칭함) (문헌 [WO 92/14748]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 9026 (1991)]; [Biochem. Biophys. Res. Comm., 187: 1579 (1992)]; [WO 94/11499]) 및 Fms-유사 티로신 키나제 (하기에서 "Flt1"으로 지칭함) (문헌 [Oncogene, 5: 519 (1990)]; [Science, 255: 989 (1992)])는 수용체 유형 티로신 키나제 족에 속한다. VEGF가 특이적으로 Flt-1 및 KDR에 결합하고 (Kd 값 20 pM 및 75 pM), Flt1 및 KDR가 혈관 내피 세포에서 특이적인 방식으로 발현됨이 보고되었다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7533 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 8915 (1993)]). 여러 질환에서의 Flt-1과 관련하여, 정상 조직의 혈관 내피 세포에 비해 인간 교모 세포종 조직의 종양 혈관 내피 세포 (문헌 [Nature, 359: 845 (1992)]) 및 인간 소화 기관 암 조직의 종양 혈관 내피 세포 (문헌 [Cancer Research, 53: 4727 (1993)])에서 Flt-1 mRNA의 발현이 증가함이 보고되었다. 부가적으로, 원위치 혼성화(in situ hybridization)에 의해, 류마티스성 관절염을 앓는 환자의 관절의 혈관 내피 세포에서 Flt-1 mRNA의 발현이 관찰됨이 보고되었다 (문헌 [J. Experimental Medicine, 180: 341 (1994)]). 또한, 연구들은 Flt-1이 종양 맥관형성에 있어서 중요한 역할을 담당함을 시사한다.
Flt3은 유형 III 수용체 티로신 키나제 (RTK) 족의 구성원이다. Flt3 (Fms-유사 티로신 키나제)는 또한 Flk-2 (태아 간 키나제 2)로도 공지되어 있다. Flt3 유전자의 비정상적 발현이 성인 및 소아 백혈병 모두에서, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML), 삼계열 골수형성이상(trilineage myelodysplasia)을 갖는 AML (AML/TMDS), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 및 골수형성이상 증후군 (MDS)에서 기록되어 있다. 대략 25％의 AML에서, 백혈병 세포는 세포 표면에서 자가-인산화된 (p) FLT3 티로신 키나제의 구성적으로 활성인 형태를 발현시킨다. p-FLT3의 활성은 백혈병 세포에 성장 및 생존 이점을 부여한다. p-FLT3 키나제 활성의 억제는 백혈병 세포의 아팝토시스 (프로그램화된 세포사)를 유발한다.
수용체 티로신 키나제 중 인슐린 수용체 수퍼패밀리(superfamily)의 구성원인 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 조혈성 및 비-조혈성 종양에서의 발암성(oncogenesis)에 연루되어 있었다. 전장 ALK 수용체 단백질의 비정상적 발현이 신경모세포종 및 교모세포종에서 보고되었으며; ALK 융합 단백질이 역형성 거대 세포 림프종에서 나타났다. 또한, ALK 융합 단백질 연구는, ALK-양성 악성종양을 가진 환자에 대한 신규 치료법의 가능성을 높여주었다. (문헌 [Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)]).
Aurora-A (세린/트레오닌 유사분열 키나제)는 여러 인간 암에서 과다발현되는 것으로 보고되어 있으며, 그의 과다발현은 배양된 인간 및 설치류 세포의 비정배수(aneuploidy), 중심체 증폭 및 종양발생 형질전환을 유도한다. (문헌 [Zhang et al., Oncogene 23:8720-30 (2004)]).
Bmx/Etk 비-수용체 티로신 단백질 키나제는 시험관내 내피 세포 이동 및 관 형성(tube formation)에 연루되어 있다. 또한, 내피 및 골수의 Bmx는 생체내 동맥형성(arteriogenesis) 및 맥관형성에 있어서 중요한 역할을 담당하는 것으로 보고되어 있으며, 이는 Bmx가 혈관 질환, 예컨대 관상 동맥 질환 및 말초 동맥 질환의 치료를 위한 신규 표적일 수 있음을 시사한다. (문헌 [He et al., J. Clin. Invest. 116:2344-2355 (2006)]).
브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 유전자는, BCR 신호전달을 매개하는데 필수적인 역할을 담당하는 세포질 티로신 키나제를 코딩한다. (문헌 [de Weers et al., J. Biol. Chem. 269:23857-23860 (1994)]; [Kurosaki et al., Immunity. 12:1-5 (2000)]). BTK 유전자의 결함은, 성숙 B 림프구 세포 생성에 실패하는 것을 특징으로 하며 Ig 중쇄 재배열과 관련된 X-연관 면역결핍인 무감마글로불린혈증을 일으킨다.
유방 종양 키나제 (Brk)는, 다수의 유방암 및 정상 피부와 장관 상피에서도 과다발현되나, 정상 유방 상피 세포에서는 과다발현되지 않는 가용성 단백질-티로신 키나제이다. (문헌 [Zhang et al., J Biol. Chem. 280:1982-1991 (2005)]).
야누스 키나제 (JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 족이다. JAK는 시토카인 신호전달에 있어서 중요한 역할을 한다. JAK 키나제 족의 하류 기질에는 전사 (STAT) 단백질의 신호 변환제 및 활성화제가 포함된다. JAK/STAT 신호전달은 다수의 비정상적 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역성 질환, 예컨대 이식 거부반응, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라 고형 및 혈액 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에 연루되어 있다.
종양 맥관형성에 있어서 중요한 인자는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)이다. VEGF는 종양 혈관계의 확립을 촉진시키고 유지시킬 수 있으며, 또한 종양 증식을 직접적으로 촉진시킬 수 있다. VEGF는 혈관 내피 세포(VEC) 및 종양 세포 (TC)의 분열 및 화학주성을 유도할 수 있다. 거의 모든 유형의 TC 및 종양 VEC는 VEGF를 분비할 수 있으나, 정상 조직에서 VEGF의 발현은 매우 느리다. 4가지 VEGF 수용체 중, KDR이 VEGF 기능을 활동시키는 주요 수용체이다. KDR는 TC 및 종양 VEC 상에서 높게 발현되며, 정상 조직에서는 낮게 발현된다. (문헌 [Ren et al., World J. Gastroentrol. 8:596-601 (2002)]).
미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)는 전사 인자, 번역 인자, 및 다양한 세포외 신호에 반응하는 여타 표적 분자를 활성화시키는 보존된 신호 전달 경로의 구성원이다. MAPK는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 (MKK)에 의해, 서열 Thr-X-Tyr을 갖는 이중 인산화 모티프에서의 인산화에 의해 활성화된다. 고등 진핵생물에서, MAPK 신호전달의 생리학적 역할은 증식, 발암성, 발생 및 분화와 같은 세포 사건과 상호관련되어 있다. 따라서, 상기 경로를 통해서 (특히, MKK4 및 MKK6을 통해서) 신호 전달을 조절하는 능력은 MAPK 신호전달과 관련된 인간 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암에 대한 치료 및 예방 요법의 개발을 도출할 수 있다.
다양한 형태의 p38 MAPK (α, β, γ, δ) (각각 개별 유전자에 의해 코딩됨)는, 삼투압 스트레스, UV 광선 및 시토카인 매개 사건을 비롯한 다양한 자극에 대한 세포의 반응에 관련된 키나제 캐스케이드의 일부를 형성한다. p38의 상기 4가지 동형체는 세포내 신호전달의 서로다른 측면을 조절하는 것으로 여겨진다. 그의 활성화는, TNFα와 같은 전-염증성 시토카인의 합성 및 생성을 초래하는 신호전달 사건 캐스케이드의 일부이다. P38은, 기타 키나제 및 전사 인자를 포함하는 인산화 하류 기질에 의해 작용한다. p38 키나제를 억제하는 제제는 TNFα, IL-6, IL-8 및 IL-1β (이에 한정되지는 않음)를 비롯한 시토카인의 생성을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 말초 혈액 단핵세포 (PBMC)는, 시험관내에서 리포폴리사카라이드 (LPS)로 자극하는 경우 전-연증성 시토카인을 발현하고, 분비하는 것으로 밝혀졌 다. P38 억제제는, PBMC를 상기 화합물로 전처리한 후에 LPS로 자극하는 경우에 상기 효과를 효율적으로 차단한다. P38 억제제는 염증성 질환의 동물 모델에 있어서 효과가 있다. 다수의 질환 상태의 유해한 영향은 전-염증성 시토카인의 과다 생성으로 인한 것이다. p38 억제제의 상기 과다생성을 조절하는 능력으로 인해, 상기 억제제는 질환 조절제로서 유용하다.
p38의 기능을 차단하는 분자는 골 흡수(bone resorption), 염증, 및 기타 면역 및 염증-기재 병리상태를 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 안전하고 효과적인 p38 억제제는, p38 신호전달 등의 조절에 의해 제어될 수 있는 쇠약 질환을 치료하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 따라서, p38 활성을 억제하는 본 발명의 화합물은 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 암, 자가면역성 질환의 치료, 및 기타 시토카인 매개 질환 치료에 유용하다.
PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상적인 성장뿐만 아니라, 예컨대 발암현상 및 혈관 평활근 세포의 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증)에서 나타나는 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 하는, 흔하게 나타나는 성장 인자이다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선 종양, 결장 종양, 유방 종양 및 난소 종양의 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 종양-억제 물질로서, 예를 들어 소세포 폐암에서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 비-악성 증식성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료를 위한 제제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화학요법제 (예컨대, 5-플루오로우라실)의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 줄기 세포의 보호 및 천식에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대, 폐쇄성 기관지염 (OB), 즉 동종 폐 이식물의 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낼 수 있다. OB가 없는 환자와 달리, OB를 갖는 환자들은 종종 기관지 폐포세척액의 PDGF 농도가 상승된다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서, PDGF 및 PDGFR 역시 소정의 역할을 함)과 관련된 질환, 예컨대 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증에도 효과적일 수 있다. 시험관내 및 생체내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기 효과 및 그로부터의 결과는 본 발명의 화합물의 투여에 의해, 그리고 생체내의 물리적 손상에 따른 혈관 내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
단백질 키나제 C (PKC)는 암형성(carcinogenesis)에 관련된 과정, 종양 세포 전이 및 아팝토시스에서 작용한다. PKCα는 다양한 범위의 암과 관련되어 있으며, 4가지 항에스트로겐 내성 유방암 세포주 중 3가지에서 과다 발현되는 것으로 앞서 밝혀져 있다. (문헌 [Frankel et al., Breast Cancer Res Treat. 2006 Oct. 24 (ePub)]).
스트레스 활성화된 단백질 키나제 (SAPK)는 c-jun 전사 인자의 활성화 및 c- jun에 의해 조절되는 유전자의 발현을 일으키는 신호 전달 경로 중 끝에서 2번째 단계를 대표하는 단백질 키나제 족이다. 특히, c-jun은 유전자독성 상해로 인해 손상된 DNA의 복구와 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 전사와 관련되어 있다. 따라서, 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 제제는 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유발하거나 DNA 합성을 억제하여 세포의 아팝토시스를 유발시키는 제제 또는 세포 증식을 억제하는 제제에 대해 세포를 감작화시킨다.
SNF1LK 위치 (SIK라고도 알려짐)를 포함하는 영역은 다운 증후군(Down syndrome)을 앓는 환자에서 종종 발견되는 선천성 심장 결함에 연루되어 있다. 또한, Snf1lk는 9.5 dpc에서 시작되는 체절의 골격근 선조 세포(progenitor cell)에서 발현되며, 이는 근육 성장 및/또는 분화의 초기 단계에서 snf1lk의 보다 일반적인 역할을 시사한다. (문헌 [Genomics 83:1105-15 (2004)]).
Syk은 비만 세포 탈과립화 및 호산구 활성화에 있어서 중요한 역할을 하는 티로신 키나제이다. 따라서, Syk 키나제는 다양한 알레르기성 장애 (특히, 천식)에 연루되어 있다. Syk가 FcεR1 수용체의 인산화된 감마쇄에 N-말단 SH2 도메인을 통해 결합함이 밝혀져 있으며, 이는 하류 신호전달에 중요한 것이다.
유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에서 아데노바이러스 감염 동안 또는 Tie-2 (Tek)의 세포외 도메인의 주입 동안, 종양 증식 및 혈관화(vascularization)의 억제, 및 폐 전이의 감소가 나타났다. (문헌 [Lin et al., J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 (1997)] 및 [P. Lin, PNAS 95, 8829-8834, (1998)]). Tie2 억 제제는 신생혈관화(neovascularization)가 부적절하게 일어나는 상황 (즉, 당뇨병성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 황반 변성으로 인한 만성 신생혈관화, 류마티스성 관절염, 영아성 혈관종 및 암)에서 사용될 수 있다.
신경영양인자 수용체의 Trk 족 (TrkA, TrkB, TrkC)은 뉴런성 및 비-뉴런성 조직의 생존, 성장 및 분화를 촉진시킨다. TrkB 단백질은 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포에서, 췌장의 알파 세포에서, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포에서, 그리고 상피의 과립층에서 발현된다 (문헌 [Shibayama and Koizumi, 1996]). TrkB 단백질의 발현은 윌름즈(Wilms) 종양 및 신경모세포종의 비우호적인 진행과 관련되어 있다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. Trk 수용체의 신호전달 경로 하류는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자를 통한 MAPK 활성화의 캐스케이드, 및 PLC-감마 신호전달 경로를 포함한다 (문헌 [Sugimoto et al., Jpn J. Cancer Res. 2001 Feb; 92(2):152-60]).
c-FMS, C-Kit, FLT3, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α(PDGFRα) 및 β(PDGFRβ)를 포함하는 계열 III 수용체 티로신 키나제 (RTK)는 악성종양 수 증가의 병인과 관련된 것으로 보고되어 있다. (문헌 [Blume-Jensen et al., Nature 411:355-565 (2001)]; [Scheijin et al., Oncogene 21:3314-3333 (2002)]).
상기 내용에 따라, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필 요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 임의의 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 질병 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조).
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (정제 또는 캡슐제의 형태로); 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로); 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로); 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; 및/또는 b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 정제는 추가로 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 숙주의 피부에 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있 다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 소염성 물질과 조합하는 경우, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예컨대 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 질병 등에 따라 물론 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행될 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 실시예에 기재된 방법; 및
(a) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(f) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구 약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않는다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
4-아미노- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 [2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 ) 페닐 ]-아미드
Figure 112009078408213-PCT00011
4-히드록시- 퀴나졸린 -8- 카르복실산
Figure 112009078408213-PCT00012
2-아미노-이소프탈산 (47.63 mg, 0.263 mmol) 및 포름아미드 (0.104 ㎖, 2.628 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 4-히드록시-퀴나존-8-카르복실산을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00013
4-(2,4- 디메톡시 - 벤질아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009078408213-PCT00014
EtOH 중 4-히드록시-퀴나존-8-카르복실산 (500 mg, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 진한 황산 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 2-프로판올 및 클로로포름 (1/4)의 공-용매로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc=1/4)에 의해 정제하여 4-히드록시-퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
4-히드록시-퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (28.8 mg, 0.13 mmol)를 POCl3에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류 POCl3를 증발시키고, 농축시킨 반응 혼합물을 진공하에 추가로 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 THF에 용해시킨 다음, 2,4-디메톡시-벤질아민 및 DIEA로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다. MS m/z 368.2(M + 1).
4-(2,4- 디메톡시 - 벤질아미노 )- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 [2- 메틸 -5-(3- 트리플루 오로메틸- 벤조일아미노 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112009078408213-PCT00015
MeOH 중 4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (25.21 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하여 4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산을 황색 고체로 수득하였다.
DMF 중 N-(3-아미노-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (6.94 mg, 0.02 mmol), 4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 (8.01 mg, 0.02 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (16.4 ㎕, 0.09 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (10.7 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2,4-디메톡시-벤질아민)-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드를 수득하였다. MS m/z 616.2(M + 1).
4-아미노- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 [2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 ) 페닐 ]-아미드
Figure 112009078408213-PCT00016
4-(2,4-디메톡시-벤질아민)-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드 (6.53 mg, 10 μmol)를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 DMSO (1 ㎖)로 희석하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드를 TFA 염 형태로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00017
실시예 2
4- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 [3-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메톡시 )-5- 트리플 루오로메틸 - 페닐 ]-아미드
Figure 112009078408213-PCT00018
4- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산
Figure 112009078408213-PCT00019
DMF 중 4-히드록시-퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (27.9 mg, 0.13 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH 및 MeI를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
MeOH 중 4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (28.21 mg, 0.12 mmol)의 용액에 1 N NaOH (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하여 4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00020
4- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 [3-(1-에틸- 피롤리딘 -2- 일메톡시 )-5- 트리플 루오로메틸- 페닐 ]-아미드
Figure 112009078408213-PCT00021
DMF 중 3-(1-에틸-1-피롤리딘-2-일메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아민) (염산염으로서) (13.45 mg, 37.23 μmol), 4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 (7.60 mg, 37.23 μmol) 및 디이소프로필에틸-아민 (51.8 ㎕, 0.29 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (28.30 mg, 74.46 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 [3-(1-에틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00022
실시예 3
4-아미노-N-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00023
4- 클로로퀴나졸린 -8-카르보닐 클로라이드
Figure 112009078408213-PCT00024
티오닐 클로라이드 (10 ㎖) 중 3,4-디히드로-4-옥소퀴나졸린-8-카르복실산 (500 mg, 2.6 mmol)의 현탁액에 DMF 5 방울을 첨가하고, 용액이 맑아질 때까지 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 잉여량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 의해 공증발(coevaporated)시켰다. 고체를 헥산에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 겨자색 고체로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00025
4- 클로로 -N-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00026
클로로포름 (5 ㎖) 중 4-클로로퀴나졸린-8-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-3,5-디메톡시벤젠아민 (117 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰 다. 조물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 고체를 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 411.9(M + 1).
4-아미노-N-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00027
이소프로판올 중 2.0 N NH3 중 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드 (5 ㎖)를 밀봉 용기에서 115℃에서 30분 동안 가열하였다. 일단 냉각시킨 후, 침전물을 수집한 다음, 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 수득하였다.
Figure 112009078408213-PCT00028
실시예 4
4-아미노-N-(2,6- 디클로로 -3-( 에틸카르바모일 )-5- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00029
메틸 3-아미노-2,4- 디클로로 -5- 메톡시벤조에이트
Figure 112009078408213-PCT00030
DMF (50 ㎖) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조산 (5 g, 19.7 mmol)에 DMF 50 ㎖ 중 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 wt％, 25.5 ㎖, 118.2 mmol)을 적하 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 얼음물 (100 ㎖)에 붓고, 3 N HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 2,4-디클로로-5-메톡시-3-니트로벤조산을 수득하였다. 메탄올 (5 ㎖) 및 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 2,4-디클로로-5-메톡시-3-니트로벤조산 (1.5 g, 5.6 mmol)에 TMSCHN2 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 2.8 ㎖)를 연황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 유기물을 농축시켜 메틸 에스테르를 정량적 수율로 수득하였다. 최종적으로, SnCl2 환원에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 3-(4- 아미노퀴나졸린 -8- 카르복스아미도 )-2,4- 디클로로 -5- 메톡시벤조에이트
Figure 112009078408213-PCT00031
메틸 3-(4-클로로퀴나졸린-8-카르복스아미도)-2,4-디클로로-5-메톡시벤조에이트를, 아닐린을 메틸 3-아미노-2,4-디클로로-5-메톡시벤조에이트로 대체하여 실시예 1에서 기재된 절차에 따라 제조하였다. 메틸 에스테르를 MeOH/THF 중 1 N LiOH 용액에 의해 현탁액으로서 비누화시켰다. 혼합물을 용액이 맑아질 때까지 (48시간) 실온에서 교반한 다음, 약 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세정하였다. 에틸아민 (THF 중 2.0 M), HATU에 의한 아미드 결합 형성 및 역상 HPLC에 의한 정제에 의해 최종 화합물 4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 430.1(M + 1).
실시예 5
N-(2,6- 디클로로 -3,5- 디메톡시페닐 )-4-(5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00032
마이크로파 밀봉 용기에 4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드 (44 mg, 0.11 mmol) 및 5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-아민 (62 mg, 0.32 mmol)을 담았다. 디옥산을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 수집하였다. 고체를 역상 LC-MS에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (TFA 염). MS m/z 569.1(M + 1).
실시예 6
4-아미노-N-(2,6- 디클로로 -3- 시아노 -5- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00033
표제 화합물을, 3-아미노-2,4-디클로로-5-메톡시벤조니트릴을 이용하여 실시예 4에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 388.0(M + 1).
3-아미노-2,4- 디클로로 -5- 메톡시벤조니트릴
Figure 112009078408213-PCT00034
2,4-디클로로-5-메톡시-3-니트로벤조산 (2 g, 7.5 mmol)에 티오닐 클로라이드 (40 ㎖)와 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 현탁액을 환류시켰으며, 가열시 용액이 맑아졌다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잉여량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 공증발시키고, 헥산으로부터 여과하여 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드 (500 mg, 1.75 mmol)를 암모니아 (이소프로판올 중 2.0 M, 10 ㎖) 중에서, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 카르복스아미드를 수득하였다. POCl3 (3 ㎖, 32 mmol) 중 아미드 (100 mg, 0.38 mmol)를 100℃에서 탈수시키고, 잉여량의 POCl3를 제거하여 니트릴을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 상기 니트릴을 HCl 및 에탄올 중 SnCl2 (360 mg, 1.9 mmol)에 의해 75℃에서 환원시키고, K2CO3에 의해 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 7
4-아미노-N-(2,6- 디클로로 -3- 메톡시 -5-( 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 퀴나졸린 -8- 카르복스아미드
Figure 112009078408213-PCT00035
2,6-디클로로-3-메톡시-5-(옥사졸-2-일)벤젠아민을 시약 아민으로 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 445.0(M + 1).
2,6- 디클로로 -3- 메톡시 -5-( 옥사졸 -2-일) 벤젠아민
Figure 112009078408213-PCT00036
디클로로메탄 5 ㎖ 중 2,4-디클로로-5-메톡시-3-니트로벤조일 클로라이드 (330 mg, 1.2 mmol)의 용액에 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 (209 ㎕, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 물로부터 수집하여 2,4-디클로로-N-(2,2-디에톡시에틸)-5-메톡시-3-니트로벤즈아미드를 연황색 고체로 수득하였다. 불활성 분위기하에, 메탄술폰산 (364 ㎕, 5.6 mmol)을 상기 아미드 아세탈 (100 mg, 0.28 mmol) 및 오산화인 (95 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 50％ NaOH에 의해 pH를 12 내지 13으로 조정하였다. 혼합물을 45℃로 가열하여 메틸 메탄술포네이트 부산물을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 옥사졸을 백색 고체로 수득하였다. 니트로를 염화주석(II)으로 환원시키고, 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 표 1에 도시하였다.
Figure 112009078408213-PCT00037
Figure 112009078408213-PCT00038
Figure 112009078408213-PCT00039
Figure 112009078408213-PCT00040
Figure 112009078408213-PCT00041
Figure 112009078408213-PCT00042
Figure 112009078408213-PCT00043
Figure 112009078408213-PCT00044
Figure 112009078408213-PCT00045
분석법
본 발명의 화합물을 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-RAF, C-SRC, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제 (이에 한정되지는 않음)를 포함하는 키나제 패널을 억제하는 그들의 능력을 측정하기 위하여 분석할 수 있었다.
B- Raf (효소 분석)
본 발명의 화합물을 b-Raf의 활성을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 상기 분석은 벽이 검고 바닥이 투명한 384-웰 맥시소르프(MaxiSorp) 플레이트 (눈크(NUNC))에서 수행하였다. 기질인 IκBα를 DPBS에 희석 (1:750)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, 엠블라(EMBLA) 플레이트 세척기를 이용하여 TBST (25 mM 트리스 (pH 8.0), 150 mM NaCl 및 0.05％ 트윈-20)로 3회 세척하였다. 플레이트를 수퍼블록(Superblock) (15 ㎕/웰)으로 3시간 동안 실온에서 블로킹시키고, TBST로 3회 세척하고, 두드려서 건조시켰다. 20 μM ATP를 함유하는 분석 완충액 (10 ㎕)에 이어 100 nl 또는 500 nl의 화합물을 각 웰에 첨가하였다. b-Raf를 분석 완충액에 희석 (1 ㎕를 25 ㎕에)시키고, 희석된 b-Raf 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (0.4 ㎍/웰). 플레이트를 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 TBST로 6회 세척하여 키나제 반응을 중지시켰다. 포스프-IκBα (Ser32/36) 항체를 수퍼블록에 희석 (1:10,000)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. AP-접합 염소-항-마우스 IgG를 수퍼블록에 희석 (1:1,500)시키고, 15 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, TBST로 6회 세척하였다. 형광 아토포스(Attophos) AP 기질 (프로메가(Promega)) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 프로그램(Fluorescence Intensity Program)을 이용하여 액퀘스트(Acquest) 또는 애널리스트(Analyst) GT로 플레이트를 판독하였다 (여기 파장 455 ㎚, 방출 파장 580 ㎚).
B- Raf (세포 분석)
본 발명의 화합물을 MEK의 인산화를 억제하는 그들의 능력에 대해 A375 세포에서 시험하였다. A375 세포주 (ATCC)는 인간 흑색종 환자로부터 유래한 것이고, B-Raf 유전자에 V599E 돌연변이를 갖는다. 인산화된 MEK의 수준이 B-Raf의 돌연변이로 인하여 상승하였다. 서브-컨플루언트 내지 컨플루언트 상태의 A375 세포를 무혈청 배지 중 37℃에서 2시간 동안 상기 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하고, 1％ 트리톤(Triton) X100을 함유하는 용해 완충액으로 용해시켰다. 원심분리 후, 상층액을 SDS-PAGE에 적용한 후, 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 이어서, 항-포스포-MEK 항체 (ser217/221) (셀 시그널링(Cell Signaling))를 사용하여 상기 막으로 웨스턴 블라팅(western blotting)을 수행하였다. 인산화된 MEK의 양은 니트로셀룰로스 막에서의 포스포-MEK 밴드의 밀도로 모니터링하였다.
세포성 Bcr - Abl 의존성 증식의 억제 ( 고처리량 방법)
뮤린 세포주 31D 조혈 선조 세포주를 Bcr-Abl cDNA로 형질전환시킬 수 있었다 (32D-p210). 이 세포를 페니실린 50 ㎍/㎖, 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖ 및 L-글루타민 200 mM가 보충된 RPMI/10％ 송아지 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 유지하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포는 IL3의 공급원으로서 15％의 WEHI 조건화 배지를 첨가하여 유사하게 유지하였다.
50 ㎕의 32D 또는 32D-p210 세포 현탁액을 그라이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (블랙)에 1웰 당 5000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 50 nl의 시험 화합물 (DMSO 원액 중 1 mM)을 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 72시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 10 ㎕의 60％ 알라마르 블루(Alamar Blue) 용액 (텍 다이아그노스틱스(Tek diagnostics))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 형광 강도 (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)를 액퀘스트(상표명) 시스템 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))을 이용하여 정량하였다.
세포성 Bcr - Abl 의존성 증식의 억제
32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트에 1웰 당 15,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax는 40 μM)의 2배 연속 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 48시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시킨 후, MTT (프로메가) 15 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 570 ㎚에서의 광학 밀도를 분광광도계로 정량하고, 용량 반응 곡선으로부터, 50％ 억제에 필요한 화합물의 농도인 IC50 값을 결정하였다.
세포 주기 분포에 대한 효과
32D 및 32D-p210 세포를 6 웰 TC 플레이트에, 배지 5 ㎖ 중 1웰 당 2.5×106개 세포로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 첨가하였다 (STI571은 대조군으로서 포함됨). 이어서, 세포를 24 또는 48시간 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 세포 현탁액 2 ㎖를 PBS로 세척하고, 70％ EtOH 중에서 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNase A로 30분 동안 처리하였다. 요오드화프로피듐 (Cf = 10 ㎍/㎖)을 첨가하고, 형광 강도를 팩스칼리버(FACScalibur)(상표명) 시스템 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences))에서 유세포 분석법으로 정량하였다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 시험 화합물이 32D-p210 세포에 대한 아팝토시스성 효과를 나타내는 것으로 입증될 수 있었으나, 32D 모세포에서는 아팝토시스를 유도하지 않았다.
세포성 Bcr - Abl 자가인산화에 대한 효과
Bcr-Abl 자가인산화를 c-Abl 특이적 포획 항체 및 항포스포티로신 항체를 사용하는 포획 엘리자(Elisa)로 정량하였다. 32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트에 배지 50 ㎕ 중 1웰 당 2×105개 세포로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax는 10 μM)의 2배 연속 희석액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함됨). 세포를 90분 동안 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 1시간 동안 얼음에서 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1％ NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를, 항-Abl 특이적 항체로 사전에 코팅시키고 블로킹한 96 웰 옵티플레이트(optiplate)에 첨가하였다. 플레이트를 4시간 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 후, 알칼리-포스파타제가 접합된 항-포스포티로신 항체 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 밤새 4℃에서 추가로 인큐베이션시켰다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 후, 발광성 기질 90 ㎕를 첨가하고, 발광을 액퀘스트(상표명) 시스템 (몰레큘러 디바이시즈)을 이용하여 정량하였다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 시험 화합물이 Bcr-Abl 발현 세포의 증식을 억제할 수 있었으며, 세포성 BCR-Abl 자가인산화를 용량-의존적 방식으로 억제하였다.
Bcr - Abl 의 돌연변이 형태를 발현하는 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을 야생형 Bcr-Abl, 또는 STI571에 대해 내성이 부여되거나 민감성이 감소된 돌연변이 형태 (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)의 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 그들의 항증식성 효과에 대해 시험할 수 있었다. 돌연변이-Bcr-Abl 발현 세포 및 형질전환되지 않은 세포에 대한 상기 화합물의 항증식성 효과를 (IL3 결핍 배지 중에서) 상기 기재된 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험할 수 있었다. 형질전환되지 않은 세포에 대해 독성이 없는 화합물의 IC50 값을 상기 기재된 바와 같이 수득한 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
FGFR -3 (효소 분석)
정제된 FGFR-3 (업스테이트(Upstate))를 이용한 키나제 활성 분석을, 키나제 완충액 (30 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl2, 4.5 mM MnCl2, 15 μM Na3VO4 및 50 ㎍/㎖ BSA) 중의 효소 0.25 ㎍/㎖ 및 기질 (5 ㎍/㎖ 바이오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드(CIS-US, Inc.)) 및 3 μM ATP)을 함유하는 최종 부피 10 ㎕에서 수행하였다. 2종의 용액을 제조하였다. 키나제 완충액 중 FGFR-3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕를 먼저 384-웰 포맷 프록시플레이트(ProxiPlate)(등록상표) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 분배한 후, DMSO에 용해된 화합물 50 nL를 첨가하고, 이어서 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 30 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 mg/㎖ BSA, 15 ㎍/㎖ 스트렙타비딘-XL665 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드) 및 150 ng/㎖ 크립테이트 접합 항-포스포티로신 항체 (시아이에스-유에스, 인코퍼레이티드)를 함유하는 HTRF 검출 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다. 실온에서 1시간 인큐베이션시켜 스트렙타비딘-바이오틴을 상호작용시킨 후, 애널리스트 GT (몰레큘러 디바이시즈 코퍼레이션) 상에서 시간 분해 형광 신호를 판독하였다. 12가지 농도 (50 μM에서 0.28 nM까지의 1:3 희석)에서 각 화합물의 억제율(％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 10 nM 내지 2 μM의 범위였다.
FGFR -3 (세포 분석)
본 발명의 화합물을, FGFR-3 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-TEL-FGFR-3 세포 증식을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-TEL-FGFR3를, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 1 ㎖ 당 800,000개 이하의 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 1웰 당 5000개 세포로 분배하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하여, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용될 수 있는 알라마르블루(등록상표) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈(TREK Diagnostic Systems))를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션시킨 후, 환원된 알라마르블루(등록상표) (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)로부터의 형광 신호를 애널리스트 GT (몰레큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량하였다. 12가지 농도에서 각 화합물의 억제율(％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
FLT3 및 PDGFR β
FLT3 및 PDGFRβ의 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과 분석을, Ba/F3-FLT3-ITD 및 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 이용하여, FGFR3 세포 활성에 대해 상기된 동일한 방법에 따라 수행할 수 있었다.
본 발명의 화합물을, FLT3 또는 PDGFRβ 세포 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ 세포 증식을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3-FLT3-ITD 또는 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를, 배양 배지로서 10％ 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640을 사용하여, 1 ㎖ 당 800,000개 이하의 세포로 현탁 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 1웰 당 5000개 세포로 분배하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해 및 희석시켰다. 12가지 1:3 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하여, 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 생성하였다. 세포에 희석 화합물 50 nL를 첨가하고, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 증식하는 세포에 의해 생성되는 환원 환경을 모니터링하는데 사용될 수 있는 알라마르블루(등록상표) (트렉 다이아그노스틱 시스템즈)를 세포에 최종 농도 10％로 첨가하였다. 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 인큐베이션시킨 후, 환원된 알라마르블루(등록상표) (여기 파장 530 ㎚, 방출 파장 580 ㎚)로부터의 형광 신호를 애널리스트 GT (몰레큘러 디바이시즈 코퍼레이션)로 정량하였다. 12가지 농도에서 각 화합물의 억제율(％)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
FLT3 , PDGFR β, KDR , ALK , EphA /B, InsR , JAK2 , C- Kit , Lck , Lyn , c- Met , Ret, Ron , Ros , Src , Syk , Tie -2, TrkB , TYK2 및 Zap -70 (세포 분석)
FLT3, PDGFRβ, KDR, ALK, EphA/B, InsR, JAK2, C-Kit, Lck, Lyn, C-Met, Ret, Ron, Ros, Src, Syk, Tie-2, TrkB, TYK2 및 Zap-70의 세포 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과 분석을, 각각 Ba/F3-TEL-FGFR3, Ba/F3-TEL-FLT3, Ba/F3-TEL-PDGFRβ, Ba/F3-TEL-KDR, Ba/F3-TEL-ALK, Ba/F3-TEL-EphA/B, Ba/F3-TEL-InsR, Ba/F3-TEL-JAK2, Ba/F3-TEL-C-Kit, Ba/F3-TEL-Lck, Ba/F3-TEL-Lyn, Ba/F3-TEL-c-Met, Ba/F3-TEL-Ret, Ba/F3-TEL-Ron, Ba/F3-TEL-Ros, Ba/F3-TEL-Src, Ba/F3-TEL-Syk, Ba/F3-TEL-Tie-2, Ba/F3-TEL-TrkB, Ba/F3-TEL-TYK2 및 Ba/F3-TEL-Zap-70을 대신 사용하는 것을 제외하고는, FGFR3 세포 활성에 대해 상기된 동일한 방법을 이용하여 수행하였다.
업스테이트 키나제프로파일러 ( Upstate KinaseProfiler )(상표명) - 방사성-효소 필터 결합 분석
본 발명의 화합물을 키나제 패널의 개별 구성원을 억제하는 그들의 능력에 대해 평가할 수 있었다 (키나제의 부분적이고 비-제한적인 목록에는, Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, C-Kit, C-Raf, C-SRC, CSK, EphB, FGFR3, FLT1, Fms, Fyn, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, SIK, Src, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제가 포함됨). 이러한 전반적인 프로토콜에 따라, 키나제 완충액의 조성 및 기질을 "업스테이트 키나제프로파일러(상표명)" 패널에 포함된 여러 키나제마다 달리 이용하여, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 이중으로 시험하였다. 키나제 완충액 (2.5 ㎕, 10× - 필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001-0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중의 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5-500 μM 또는 0.01 mg/㎖) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상의 에펜도르프 내에서 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-32P]-ATP (3000 Ci/m㏖))를 첨가하고, 반응물을 약 30℃에서 약 10분 동안 인큐베이션시켰다. 2 ㎝ × 2 ㎝의 P81 (포스포셀룰로스, (+)로 하전된 펩티드 기질용) 또는 와트만 1호(Whatman No.1) (폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 기질용) 페이퍼 스퀘어 위에 반응 혼합물을 스포팅 (20 ㎕)하였다. 분석용 스퀘어를 0.75％ 인산으로 각 5분씩 4회 세척하고, 아세톤으로 5분 동안 1회 세척하였다. 분석용 스퀘어를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 칵테일 5 ㎖를 첨가하고, 펩티드 기질에 대한 32P 혼입 (cpm)을 베크만(Beckman) 섬광 계수기로 정량하였다. 억제율(％)을 각 반응에 대해 계산하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타난 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 나타낼 수 있었다. 상기 실험에서 IC50 값은, 억제제를 사용하지 않은 대조군을 이용하여 수득한 세포수보다 50％ 적은 세포수를 야기하는 해당 시험 화합물의 농도로 주어진다. 대체적으로, 본 발명의 화합물은, Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-Raf, C-Src, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제 중 하나 이상에 대해 1 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 나타내었다.
일부 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 나타내었다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM, 보다 구체적으로 1 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 나타내었다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 야생형 Bcr-Abl, T315IBcr-Abl 및 PDGFRβ에 대해 1 nM 내지 50 nM의 IC50 값을 나타내었다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만 또는 10 μM 초과의 IC50 값을 나타내었다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 10 μM 농도에서 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-Raf, C-Src, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제 중 하나 이상에 대해 50％ 초과의 억제율을 나타낼 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서는, 약 70％ 초과의 억제율을 나타낼 수 있었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체.
    <화학식 1>
    Figure 112009078408213-PCT00046
    상기 식에서,
    A는
    Figure 112009078408213-PCT00047
    , 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환되고 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    고리 B는 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    L은 NRCO, CONR, NRCONR, NRSO2, SO2NR 또는 O(CR2)q이고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR이고;
    Y는 O, S 또는 NR이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 시아노, (CR2)pR5, CONR6R7, CO2(CR2)qR4, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4, NR8CONR6R7 이거나; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는
    Z1, Z3 및 Z5는 독립적으로 H이고;
    다르게는, Z1 및 Z2, Z2 및 Z3, Z3 및 Z4, 또는 Z4 및 Z5는 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
    R은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R1은 H, 할로, C1 -6 알콕시, O(CR2)qR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
    R2는 할로; 히드록실; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고;
    R3은 할로; C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음); O(CR2)qR4, (CR2)pR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고;
    R4 및 R5는 독립적으로, 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬, C6 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 H이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H; C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음); C1 -6 알칸올, (CR2)pO(CR2)qR4 또는 (CR2)p-R5이거나; 또는 R6 및 R7은 NR6R7의 N과 함께 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3이 각각 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각 R이 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L이 NRCO, CONR 또는 O(CR2)q인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure 112009078408213-PCT00048
    이고;
    L이 O(CR2)q이고;
    B가 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물.
    <화학식 2>
    Figure 112009078408213-PCT00049
    상기 식에서,
    L은 NRCO 또는 CONR이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 CH이다.
  7. 제6항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R3이 CF3 또는 (CR2)pR5인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3의 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112009078408213-PCT00050
    상기 식에서, X1, X2 및 X3는 각각 CH이다.
  10. 제9항에 있어서, Z4 및 Z5가 C6 아릴을 형성하거나, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    Z1, Z2 및 Z5가 독립적으로 할로; O(CR2)qR4; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의 로 치환될 수 있음)이고;
    Z3이 H이고;
    Z4가 시아노, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, CONR6R7 또는 CO2(CR2)qR4인 화합물.
  12. 제9항에 있어서,
    Z1 및 Z2가 독립적으로 할로; O(CR2)qR4; 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고;
    Z3 및 Z5가 독립적으로 H이고;
    Z4가 시아노, O(CR2)qR4, (CR2)pR5, CONR6R7 또는 CO2(CR2)qR4인 화합물.
  13. 치료상 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    4-아미노-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)페닐]-아미드;
    4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-퀴나졸린-8-카르복실산 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-페닐]-아미드;
    4-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 [3-(1-에틸-피롤리딘-2-일메톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-클로로-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    메틸 3-(4-아미노퀴나졸린-8-카르복스아미도)-2,4-디클로로-5-메톡시벤조에이트;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-시아노-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(옥사졸-2-일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-(3-(디메틸아미노)페닐아미노)-N-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-메톡시-N-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(5-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(5-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)-4-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(5-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(3-모르폴리노프로필아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    (Z)-4-아미노-N'-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스이미드아미드;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노) 퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(페닐아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미 노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-4-(4-(2-모르폴리노에틸)피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에톡시카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(디메틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(페닐카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(프로필카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(3-(부틸카르바모일)-2,6-디클로로-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필메틸카르바모일)-5-메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)퀴나졸 린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-3-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-메톡시-5-(피리딘-4-일카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에틸카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(에톡시카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-플루오로페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-에톡시-5-(에톡시카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-에톡시-5-(에틸카르바모일)페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디클로로-3-(시클로프로필카르바모일)-5-에톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2-클로로-3,5-디메톡시-6-메틸페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2-브로모-6-클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-아미노-N-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    4-메톡시-N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드;
    N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)-4-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일아미노) 퀴나졸린-8-카르복스아미드; 및
    4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]이속사졸-7-일)퀴나졸린-8-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 세포 증식성 장애 또는 자가면역성 장애인 B-Raf, Bcr-Abl 또는 FGFR3-매개 질병의 치료를 필요로 하는 세포계, 조직계 또는 포유동물 대상체에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 질병을 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애 또는 자가면역성 장애인 B-Raf, Bcr-Abl 또는 FGFR3-매개 질병을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 흑색종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 교모세포종, 방광암, 림프종, 골육종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 자가면역성 장애가 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, II형 콜라겐 관절염, 다발성 경화증, 건선, 소아 발병 당뇨병, 쇼그렌 질환(Sjogren's disease), 갑상선 질환, 유육종증, 자가면역성 포도막염, 만성소화장애증(celiac disease) 또는 중증 근무력증인 방법.
  18. 세포 증식성 장애 또는 자가면역성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 임의로 제2 치료제와 조합된 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 흑색종, 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 교모세포종, 방광암, 림프종, 골육종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 또는 위장관 종양인 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 자가면역성 장애가 전신성 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, II형 콜라겐 관절염, 다발성 경화증, 건선, 소아 발병 당뇨병, 쇼그렌 질환, 갑상선 질환, 유육종증, 자가면역성 포도막염, 만성소화장애증 또는 중증 근무력증인 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
WO2009111280A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
TW200940539A (en) * 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
EP2265608A2 (en) * 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CA2723961C (en) 2008-05-21 2017-03-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
CA2784807C (en) * 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8669256B2 (en) 2010-05-28 2014-03-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Substituted thieno[2,3-b]pyrazine compounds as modulators of B-Raf kinase activity
WO2012037155A2 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
US10321419B2 (en) 2011-08-10 2019-06-11 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for transmitting data using a multi-carrier in a mobile communication system
KR101967721B1 (ko) 2011-08-10 2019-04-10 삼성전자 주식회사 무선 통신 시스템에서 확장 접속 차단 적용 방법 및 장치
KR102247818B1 (ko) 2011-08-10 2021-05-04 삼성전자 주식회사 이동통신 시스템에서 복수의 캐리어를 이용해서 데이터를 전송하는 방법 및 장치
EP3429307B1 (en) 2011-08-10 2022-06-15 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for transmitting data using a multi-carrier in a mobile communication system
IN2014KN00763A (ko) 2011-10-05 2015-10-02 Samsung Electronics Co Ltd
KR101919815B1 (ko) 2011-10-05 2018-11-19 삼성전자 주식회사 무선 통신 시스템에서 주변 셀을 검색하는 방법 및 장치
IN2014KN00783A (ko) 2011-10-10 2015-10-02 Samsung Electronics Co Ltd
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CA2888378C (en) * 2012-10-15 2015-09-22 Resverlogix Corp. Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
US9925240B2 (en) 2013-03-06 2018-03-27 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
CN107001379B (zh) 2014-11-06 2022-11-01 Bial研发投资股份有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215509B1 (en) 2014-11-06 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
CN107530356A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
US9890163B2 (en) 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
US10787454B2 (en) 2016-04-06 2020-09-29 BIAL—BioTech Investments, Inc. Imidazo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
BR112018070586A8 (pt) 2016-04-06 2023-04-11 Lysosomal Therapeutics Inc Compostos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida e seu uso no tratamento de distúrbios médicos
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192929A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-α]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
EP3452481A4 (en) 2016-05-05 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,2-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, IMIDAZO [1,5-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
CN112979615A (zh) * 2019-12-17 2021-06-18 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉脲类化合物、其制备方法、制备中间体、药物组合物及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2270867T3 (es) * 1999-09-23 2007-04-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina terapeuticos.
SK18102002A3 (sk) * 2000-06-28 2003-07-01 Astrazeneca Ab Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
WO2004024710A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
CA2564175A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
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