KR20100013387A - Composition comprising dicyclohexyl phthalate compound showing regulatory effect on p21 for the prevention and treatment of cancer disease - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 p53의 발현을 활성화시키는 하기 화학식 1의 디씨클로헥실프탈레이트(dicyclohexyl phthalate) 화합물을 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 p53 발현을 활성화시킴으로써 암 세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도하는 화학식 1의 디씨클로헥실프탈레이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a dicyclohexyl phthalate compound of Formula 1 to activate the expression of p53, more specifically cancer cells by activating p53 expression It relates to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases, including the dicyclohexylphthalate compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that inhibits the proliferation and induces cell death.
암이란 세포의 DNA의 손상에 의해 자기 사멸 기능을 상실하여 세포주기의 확인 지점에서 세포 증식 조절이 이루어지지 않아 세포의 수가 기하급수적으로 빠르게 증가하고 성장하는 것을 말한다.Cancer refers to the rapid increase and growth of the number of cells exponentially due to loss of self-killing function due to damage to the DNA of the cell and the lack of regulation of cell proliferation at the check point of the cell cycle.
상기와 같은 비정상적인 세포가 빠르게 분열하는 것을 저해하는 단백질이 p53으로, 일반적으로 종양 단백질 53(tumor protein 53)으로 알려져 있는 전사인자로서 DNA가 손상되었을 때 활성화되어 세포주기와 세포사멸을 조절하고, 손상된 DNA를 가지는 세포의 세포증식을 억제하거나 세포의 손상이 심할 경우에는 세포 자기 사멸(apoptosis)을 유도하는 대표적인 종양억제 단백질(tumor suppression protein)이다.A protein that inhibits the rapid division of such abnormal cells is p53, a transcription factor commonly known as tumor protein 53, which is activated when DNA is damaged to regulate cell cycle and apoptosis. It is a representative tumor suppression protein that suppresses cell proliferation of cells with DNA or induces cell apoptosis in case of severe cell damage.
정상적인 세포에서 p53 유전자는 세포주기 조절인자인 p21과 작용하여 비정상 세포의 G1 확인 지점에서 중요한 역할을 한다. DNA가 손상을 입게 되면 p53 단백질이 활성화되어 세포주기의 G1 지점을 정지시켜 DNA의 복제를 중단하거나 세포 자기 사멸을 일으킨다. 결국, 종양 억제 유전자인 p53에 돌연변이가 생기게 되거나 p53의 결손이 발생하면 DNA의 손상이 일어나도 세포 자기 사멸을 유도할 수 없게 되어 비정상 세포도 정상 세포처럼 세포주기의 일련의 과정에 맞추어 증식을 하게 된다.In normal cells, the p53 gene interacts with the cell cycle regulator p21, which plays an important role in identifying G1 of abnormal cells. When the DNA is damaged, the p53 protein is activated, stopping the G1 point in the cell cycle, causing the DNA to stop replicating or causing cell death. As a result, mutation or p53 deletion in the tumor suppressor gene, p53, can not induce cell death even if DNA damage occurs, and abnormal cells proliferate according to a sequence of cell cycles like normal cells. .
이러한 p53 유전자가 손상이 되거나 돌연변이가 되었을 때 암이 발생하게 되고, 또한 암환자 중 50%에서 p53 돌연변이가 발견될 정도로 인체 내에서 종양 억제와 관련하여 중요한 역할을 하고 있는 단백질이 바로 p53이다. When the p53 gene is damaged or mutated, cancer develops, and p53 is a protein that plays an important role in tumor suppression in the human body so that p53 mutations are found in 50% of cancer patients.
따라서, p53 활성이 없는 세포에서는 돌연변이가 일어나 암세포로 발전할 확률이 매우 높아진다. 이와 같은 이유로, 현재 사용되고 있는 대부분의 항암제는 세포증식을 조절하는 p53을 표적으로 만들어 연구되고 있다.Thus, in cells without p53 activity, the probability of mutation and development of cancer cells is very high. For this reason, most anticancer drugs currently in use are being studied by targeting p53 to regulate cell proliferation.
그러나, 현재 사용되는 항암제들은 고가이면서 심각한 부작용을 동반하기 때문에, 독성이 적고 효과가 좋은 새로운 항암제의 개발이 필요한 실정이다.However, currently used anticancer drugs are expensive and have serious side effects, so there is a need for the development of new anticancer drugs with low toxicity and good efficacy.
이에 본 발명자들은 p53의 발현 증가 현상이 암 세포의 증식억제 및 세포 자기 사멸 유발에 주요인으로 작용하는 것에 착안하여 p53의 발현증가에 효과적인 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과, 디씨클로헥실프탈레이트(dicyclohexyl phthalate)가 p53의 발현을 활성화 시키는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the inventors of the present invention have focused on finding that p53 expression increases as a major factor in inhibiting cancer cell proliferation and inducing apoptosis. As a result, dicyclohexyl phthalate was found to be an effective compound for increasing p53 expression. Confirmation of activating the expression of p53 was completed the present invention.
결국, 본 발명은 p53 유전자에 대해 발현을 증가시키는 활성을 갖는 디씨클로헥실프탈레이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공하는데 그 주된 목적이 있다. After all, the present invention has a main object to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases comprising a dicyclohexylphthalate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an activity of increasing the expression for the p53 gene .
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 발현을 활성화시킴으로써 암 세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도하는 하기 화학식 1의 디씨클로헥실프탈레이트(dicyclohexyl phthalate) 화합물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a dicyclohexyl phthalate compound of Formula 1 to inhibit the proliferation of cancer cells and induce cell death by activating p53 expression.
[화학식 1][Formula 1]
또한, 본 발명은 상기의 디씨클로헥실프탈레이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases, including the above dicyclohexylphthalate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 암 질환은 p53 유전자의 이상으로 야기되는 일반적인 암 질환을 포함하며, 바람직하게는 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관임종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system, CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 포함한다. The cancer disease includes a general cancer disease caused by abnormalities of the p53 gene, preferably gastric cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma , Uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anal muscle cancer, fallopian tubes, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine gland cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, Adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) tumor, 1 One or more diseases selected from primary CNS lymphoma, spinal cord tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, and the like.
본 발명의 디씨클로헥실프탈레이트은 세포주기 진행 억제제인 p53 발현을 활성화시켜 세포의 성장을 억제시키는 효과를 가지고 있으므로 암세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도함으로써 암 예방 및 치료를 위한 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.Since the dicyclohexylphthalate of the present invention has the effect of inhibiting cell growth by activating p53 expression, a cell cycle progression inhibitor, it is useful as a pharmaceutical composition for preventing and treating cancer by inhibiting proliferation of cancer cells and inducing cell death. Can be.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 p53의 발현을 활성화시킴으로써 암 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도하는 하기 화학식 1의 디씨클로헥실프탈레이트 화합물을 제공한다.The present invention provides a dicyclohexylphthalate compound represented by the following Chemical Formula 1 to inhibit the proliferation of cancer cells and induce cell death by activating the expression of p53.
[화학식 1][Formula 1]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 디씨클로헥실프탈레이트는 하기의 반응식에 따라 당 업계에 잘 알려진 합성방법에 의해 제조가 가능하다. 그러나, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 하기 반응식에 제한되는 것을 아니며, 공지의 다른 유기합성 반응들을 사용하여 다양하게 제조할 수 있다.In the present invention, the dicyclohexylphthalate of Chemical Formula 1 may be prepared by a synthesis method well known in the art according to the following scheme. However, the method for preparing the compound of Formula 1 is not limited to the following scheme, and may be variously prepared using other known organic synthesis reactions.
또한, 본 발명은 상기의 디씨클로헥실프탈레이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases, including the above dicyclohexylphthalate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기에 있어서, 본 발명의 디씨클로헥실프탈레이트 화합물은 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통하여도 합성할 수 있다(Herbert O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).In the above, the dicyclohexylphthalate compound of the present invention can also be synthesized through the synthesis and fractionation of conventional substituents (Herbert O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin / Cummings Publishing Co., 1972).
또한, 본 발명의 화합물을 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.In addition, the compounds of the present invention can be prepared with pharmaceutically acceptable salts and solvates according to methods conventional in the art.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물중의 산 또는 알코올(예를 들면, 글리콜 모토메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.As the pharmaceutically acceptable salt, acid addition salts formed by free acid are useful. Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equal molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol motomethylether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.In this case, organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, and hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, and the like may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid ( gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, hydroiodic acid, and the like.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알 칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained by, for example, dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. In this case, as the metal salt, it is particularly suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt, and the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include salts of acidic or basic groups which may be present in the compounds of the invention, unless otherwise noted. For example, pharmaceutically acceptable salts include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group, and other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen Phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonate (tosylate) salts. It can be prepared through.
상기와 같은 방법으로 얻어진 본 발명의 화합물은 암 세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도 효과를 알아보기 위하여 실험한 결과, p53의 발현 활성을 확인할 수 있다. Compounds of the present invention obtained by the above method was tested to determine the effect of inhibiting the proliferation of cancer cells and induce apoptosis, can confirm the expression activity of p53.
본 발명의 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학물을 0.01 내지 50중량%로 포함한다.The pharmaceutical composition for preventing and treating cancer diseases of the present invention contains the chemical at 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the composition.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula 1 according to the invention may further comprise a suitable carrier, excipient or diluent according to conventional methods. Carriers, excipients and diluents that may be included in the compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.The compositions according to the invention can be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral formulations, external preparations, suppositories or sterile injectable solutions according to conventional methods.
상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 공형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등의 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.Specifically, when formulated, it may be formulated using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like that are commonly used. Formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient in the compound, such as starch, calcium carbonate, sucrose. ), Lactose, gelatin and the like can be mixed. In addition to the simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc and the like may also be used. Liquid preparations for oral use include suspensions, solvents, emulsions, and syrups.In addition to the commonly used simple diluents, water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories. As the non-aqueous solvent and suspending agent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 화학식 1의 화합물을 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.001 ~ 50 중량%, 바람직하게는 0.01 ~ 50 중량%의 양으로 존재하여야 한다.Preferred dosages of the compounds according to the invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the compound of the present invention may be administered in an amount of 0.0001 to 100 mg / kg, preferably 0.001 to 100 mg / kg, divided once or several times a day. In the compositions of the present invention the compound of formula 1 should be present in an amount of 0.001 to 50% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight relative to the total weight of the total composition.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.Pharmaceutical dosage forms of the compounds according to the invention can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, or can be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in a suitable collection.
본 발명의 약학조성물을 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있고, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes, and all modes of administration can be expected, for example, oral, rectal or intravenous, muscle, subcutaneous, It can be administered by intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시 예에 한정되는 것은 아니다. However, the following examples are merely to illustrate the present invention, the contents of the present invention is not limited to the following examples.
실시예. 디씨클로헥실프탈레이트의 제조Example. Preparation of Dicyclohexylphthalate
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)과 응축기에 연결한 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4.9 g(0.03 mol)의 프탈산 무수물과 6.0 g (0.06 mmol)의 씨클로헥산올, 3.3 ㎎의 파라톨루엔술폰산 (p-TsOH, 0.017 mmol)을 넣고, 20 ㎖의 톨루엔을 적가하여 3시간 동안 환류 가열 교반하였다.In a 100 ml round bottom flask connected to a Dean-Stark trap and condenser, 4.9 g (0.03 mol) of phthalic anhydride, 6.0 g (0.06 mmol) of cyclohexanol, 3.3 mg of paratoluenesulfonic acid (p -TsOH, 0.017 mmol) was added dropwise and 20 ml of toluene was added dropwise and stirred under reflux for 3 hours.
상온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민을 과량 가하고 혼합물을 감압증류하여 휘발성 물질을 제거한 다음 남겨진 잔류물은 실리카겔 관크로마토그래피법으로 정제하여 디씨클로헥실프탈레이트 2.5 g(7.5 mmol, 25% 수율)를 얻었다.After cooling to room temperature, triethylamine was added, the mixture was distilled under reduced pressure to remove volatiles, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.5 g (7.5 mmol, 25% yield) of dicyclohexylphthalate. .
1H NMR (400 MHz, MeOD): d 7.68-7.70 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 4.99-5.03 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 6H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, MeOD): d 7.68-7.70 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 4.99-5.03 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 6H), 1.37-1.46 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, MeOD): d 205.7, 205.3, 171.3, 169.2, 167.2, 112.3, 70.0, 63.9, 62.2. 13 C NMR (100 MHz, MeOD): d 205.7, 205.3, 171.3, 169.2, 167.2, 112.3, 70.0, 63.9, 62.2.
실험예 1. p53의 발현 증가 확인 Experimental Example 1. Confirmation of increased expression of p53
본 발명에서는 상기 실시예에서 제조한 디씨클로헥실프탈레이트의 p53에 대한 발현 활성화 여부를 관찰하기 위해, 세포단계에서 특정 단백질의 발현량을 그 단백질의 항체를 이용하여 측정하는 웨스턴 블롯(Western blot assay)을 수행하였다. In the present invention, Western blot assay to measure the expression level of a specific protein using the antibody of the protein in the cell stage in order to observe whether the expression of p53 of the cyclohexyl phthalate prepared in the above embodiment Was performed.
정상 및 디씨클로헥실프탈레이트가 처리된 배지에서 자란 세포들을 라이시스 완충액(lysis buffer)으로 용해한 후, 고속원심분리로 세포 내 잔사물들을 분리하여 동량의 단백질을 에스디에스-폴리아크릴아마이드 겔(SDS-polyacrylamide gel) 전기영동으로 분리하였으며, 분자량별로 분리된 단백질은 일차항체에 반응시켜 enhanced chemiluminescence 감지 시스템 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)으로 측정하고 그 결과는 도 2에 나타내었다.Cells grown in normal and dicyclohexylphthalate-treated medium were lysed with Lysis buffer, and then intracellular residues were separated by high-speed centrifugation to obtain the same amount of protein in a DS-polyacrylamide gel (SDS- Polyacrylamide gel) electrophoresis was isolated, the protein separated by molecular weight was measured by an enhanced chemiluminescence detection system (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) by reacting the primary antibody and the results are shown in FIG.
그 결과, 도 2에서 보는 것과 같이, 본 발명의 디씨클로헥실프탈레이트의 처리에 의하여 p53 유전자의 발현이 시간 의존적으로 4배까지 증가하였음을 확인하였다.As a result, as shown in Figure 2, it was confirmed that the expression of p53 gene by time-dependently increased by four times by the treatment of the dicyclohexyl phthalate of the present invention.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.Examples of the pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention will be described, but the present invention is not intended to be limited thereto, but is intended to be described in detail.
제제예 1. 산제의 제조Formulation Example 1 Preparation of Powder
본 발명의 화합물 20 ㎎ 20 mg of the compound of the present invention
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎Talc 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.The above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
제제예 2. 정제의 제조Formulation Example 2 Preparation of Tablet
본 발명의 화합물 10 ㎎10 mg of compound of the present invention
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎2 mg magnesium stearate
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.After mixing the above components, tablets are prepared by tableting according to a conventional method for preparing tablets.
제제예 3. 캡슐제의 제조Formulation Example 3 Preparation of Capsule
본 발명의 화합물 10 ㎎10 mg of compound of the present invention
결정성 셀룰로오스 3 ㎎3 mg of crystalline cellulose
락토오스 14.8 ㎎Lactose 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎Magnesium Stearate 0.2mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.According to a conventional capsule preparation method, the above ingredients are mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
제제예 4. 주사제의 제조Formulation Example 4 Preparation of Injection
본 발명의 화합물 10 ㎎10 mg of compound of the present invention
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎Sterile distilled water for injection 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 ㎎Na 2 HPO 4 12H 2 O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다. According to the conventional method for preparing an injection, the amount of the above ingredient is prepared per ampoule (2 ml).
제제예 5. 액제의 제조Formulation Example 5 Preparation of Liquid
본 발명의 화합물 20 ㎎20 mg of the compound of the present invention
이성화당 10 g10 g of isomerized sugar
만니톨 5 g5 g of mannitol
정제수 적량Purified water
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.According to the conventional method of preparing a liquid solution, each component is added to the purified water to dissolve it, and lemon flavor is added, the above components are mixed, and then, purified water is added to adjust the total amount to 100 ml, and then sterilized by filling into a brown bottle. do.
도 1은 본 발명에 따른 디씨클로헥실프탈레이트의 수소 핵자기공명분광학 스펙트럼을 나타낸 것이다.Figure 1 shows the hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy spectrum of the dicyclohexyl phthalate according to the present invention.
도 2는 본 발명에 따른 디씨클로헥실프탈레이트의 탄소 핵자기공명분광학 스펙트럼을 나타낸 것이다. Figure 2 shows the carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy spectrum of the dicyclohexyl phthalate according to the present invention.
도 3은 본 발명에 따른 디씨클로헥실프탈레이트의 p53 유전자에 대한 발현 활성 효과를 확인한 웨스턴 블롯 결과이다. Figure 3 is a Western blot confirming the effect of the expression activity on the p53 gene of the cyclohexyl phthalate according to the present invention.
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