KR20100011395A - Method for manufacturing hydroxy apatite - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 수산화 아파타이트 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다양한 입자 형상 및 크기를 갖는 수산화 아파타이트 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing hydroxide apatite, and more particularly, to a method for preparing hydroxide apatite having various particle shapes and sizes.
수산화 아파타이트[Ca10(PO4)·(OH)2]는 인간 신체의 뼈를 구성하는 물질과 성분이 유사하기 때문에 인공뼈 임플란트 재료로 각광을 받고 있다. 또한 수산화 아파타이트는 생체용 세라믹스의 강화재, 골 결손부의 충진재, 중금속 이온의 교환체, 칼럼 크로마토그래피의 충진재, 단백질, 핵산 등의 생체 고분자 물질이나 아미노산 등의 흡착재, 항균 및 방취용 재료로서 매우 다양한 분야에 적용되고 있다. Hydroxyapatite [Ca 10 (PO 4 ). (OH) 2 ] is in the limelight as an artificial bone implant material because of its similarity to the substances that make up the bones of the human body. Hydroxyapatite is a reinforcing material for ceramics, fillers for bone defects, exchangers for heavy metal ions, fillers for column chromatography, biopolymers such as proteins and nucleic acids, adsorbents for amino acids, antibacterial and deodorizing materials, and a wide variety of fields. Is being applied to.
이러한 수산화 아파타이트는 용도에 맞는 특성을 제공하기 위해 각 적용 분야별로 적합한 입자 형상 및 크기를 가질 것이 요구되고 있다. Such hydroxide apatite is required to have a suitable particle shape and size for each application in order to provide the characteristics suitable for the application.
예를 들어, 고강도 자기경화형 골 시멘트를 얻기 위해 골 시멘트 조성물에 휘스커 또는 섬유와 같은 구조적 아파타이트 보강재의 첨가가 매우 중요하다. 이러한 목적으로 수산화 아파타이트 휘스커에 대한 연구가 많이 진행되어지고 있다(미국특허 제5,227,147호, J. Am. Ceram. Soc., 84, 2, p 295, 2001). For example, the addition of structural apatite reinforcements such as whiskers or fibers to the bone cement composition is very important to obtain high strength self-curing bone cement. For this purpose, much research has been conducted on hydroxide apatite whiskers (US Pat. No. 5,227,147, J. Am. Ceram. Soc., 84, 2, p 295, 2001).
과립형, 즉 구형의 수산화 아파타이트 입자는 표면적이 넓어 생체 흡수율을 높일 수 있기 때문에 골 충진재로 사용할 수 있고, 특히, 약물 담체 또는 금속 임플란트의 표면 코팅재로서의 바람직한 모델로 제시되고 있다(한국특허출원 제2003-0014133호, 한국특허등록 제10-0787526호, 미국특허 제6,558,703호).Granular, spherical hydroxide apatite particles can be used as bone fillers because they have a large surface area and can increase bioabsorption, and in particular, they have been suggested as a preferred model as a surface coating material for drug carriers or metal implants (Korean Patent Application No. 2003) -0014133, Korean Patent Registration No. 10-0787526, US Patent No. 6,558,703).
판상 수산화 아파타이트 입자는 골 충진재 또는 플라스틱이나 고무 등의 보강용 재료 및 크로마토그래피에 적절한 흡착제로서 사용될 수 있고, 이러한 판상 수산화 아파타이트를 제조하는 방법을 제시한 예로는 일본특허공개 제2002-274821호 및 미국특허 제5,427,754호가 있다. The plate-shaped hydroxide apatite particles can be used as bone filler or reinforcing material such as plastic or rubber, and an adsorbent suitable for chromatography, and examples of the method for producing such plate-shaped hydroxide apatite are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-274821 and the United States. Patent No. 5,427,754.
따라서, 다양한 용도에 부합되는 수산화 아파타이트의 입자 형상 및 크기를 제어하는 기술은 산업적으로 기술적으로 매우 중요하다. 그러나 대부분의 종래기술은 특정한 입자 형상의 수산화 아파타이트 입자를 제조하는 방법에만 국한되어 있고, 입자의 형상을 다양하게 제조할 수 있는 포괄적인 기술은 제한적이다. Therefore, techniques for controlling the particle shape and size of hydroxide apatite for various applications are of great technical importance in industry. However, most of the prior art is limited to the method of preparing the hydroxide apatite particles of a specific particle shape, and the comprehensive technique for manufacturing the particle shape in various ways is limited.
휘스커 또는 침상의 수산화 아파타이트를 제조하기 위한 종래 방법은 수열합성법과 고상 반응법이 제시되어 있다. 수열합성법은 칼슘염과 인산염을 고온 및 고압 조건 하에 수열용매 중에서 반응시키는 것이고, 고상 반응법은 칼슘염과 인산염을 1000℃ 이상의 고온에서 반응시켜 제조하는 것이다. Conventional methods for producing whiskers or acicular hydroxide apatite have been proposed by hydrothermal synthesis and solid phase reaction. The hydrothermal synthesis method is to react calcium salts and phosphates in a hydrothermal solvent under high temperature and high pressure conditions, and the solid phase reaction is to prepare calcium salts and phosphates by reacting them at a high temperature of 1000 ° C or higher.
한국특허출원 제2001-0076509호에는 수산화 아파타이트 분말을 합성하는 단계와 구연산, 젖산, EDTA와 같은 유기물과 수산화 아파타이트 분말을 혼합하는 단계 및 압력용기에서 수열 처리하는 단계를 지나야 휘스커형의 수산화 아파타이트 입자를 합성할 수 있음을 제시하였다. 그러나 이 방법은 미리 수산화 아파타이트 를 만든 후 수열처리를 해야 하기 때문에 공정의 단순화 측면에서 바람직하지 못하다. 미국특허 제6,228,339호는 먼저 침상의 베타-칼슘포스페이트(β-Ca(PO3)2) 분말에 산화칼슘 등의 원료를 혼합한 후 800℃ 내지 1200℃의 온도 범위에서 열처리하여 침상의 아파타이트 분말을 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이러한 고상 반응법은 반응 후 혼합, 하소, 분쇄 등의 복잡한 후속 공정이 개입되어야 하므로 공업적으로 유리하지 못하다. Korean Patent Application No. 2001-0076509 discloses whisker type hydroxide apatite particles after synthesizing hydroxide apatite powder, mixing organic materials such as citric acid, lactic acid, EDTA and hydroxide apatite powder, and hydrothermal treatment in a pressure vessel. It is shown that it can be synthesized. However, this method is not preferable in terms of simplification of the process because the hydroapatite needs to be prepared in advance. U.S. Patent No. 6,228,339 discloses a needle-like apatite powder by first mixing a raw material such as calcium oxide in acicular beta-calcium phosphate (β-Ca (PO 3 ) 2 ) powder and then heat-treating it at a temperature ranging from 800 ° C to 1200 ° C. The method of preparation is shown. This solid phase reaction method is not industrially advantageous because complex subsequent processes such as mixing, calcining, and grinding after the reaction must be involved.
앞서 언급한 한국특허등록 제10-0787526호는 구형의 아파타이트 입자는 마이크로파를 조사한 합성공정을 이용하여 제조할 수 있음을 개시한다. pH에 따라서 70-90 nm 크기의 수산화 아파타이트, 알파-트리칼슘포스페이트(α-tricalcium phosphate), 베타-트리칼슘포스페이트(β-tricalcium phosphate) 구형 입자 등을 제조할 수 있음을 제시하였다. 미국특허 제4,836,994호, 미국특허 제5,858,318호 및 미국특허 제5,205,928호에 개시된 바와 같은 분무 건조법도 알려져 있다. 상기 방법들은 제조 공정 이외에 별도의 추가적인 열처리 공정이 필요하다.Korean Patent Registration No. 10-0787526 mentioned above discloses that spherical apatite particles can be prepared using a synthetic process irradiated with microwaves. According to the pH, it was suggested that 70-90 nm sized apatite hydroxide, alpha-tricalcium phosphate, beta-tricalcium phosphate spherical particles, and the like could be prepared. Spray drying methods are also known, as disclosed in US Pat. No. 4,836,994, US Pat. No. 5,858,318, and US Pat. No. 5,205,928. The methods require a separate additional heat treatment process in addition to the manufacturing process.
판상의 아파타이트의 제조 방법으로는 수열 합성법이 주로 이용되고 있다. 미국특허 제5,427,754호는 1 ~ 200 Kgf/cm2의 압력 하에서 판상의 아파타이트 분말을 수열 합성하는 방법을 제시하고 있으며 일본특허공개 평10-45405호는 인산염과 칼슘염의 혼합 수용액에 지방산 아민 등의 아민계 화합물을 첨가하여 수열 합성함으로써 판상의 아파타이트를 제조하는 방법을 제시하고 있다. The hydrothermal synthesis method is mainly used as a manufacturing method of plate-shaped apatite. U.S. Patent No. 5,427,754 discloses a method of hydrothermally synthesizing a plated apatite powder under a pressure of 1 to 200 Kgf / cm 2 and Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 10-45405 discloses an amine such as fatty acid amine in a mixed aqueous solution of phosphate and calcium salt. A method of producing plate-shaped apatite by adding a hydrothermal compound is proposed.
이와 같이 종래의 기술은 휘스커, 구형, 판상 등의 각 형상의 아파타이트 입 자를 제조하기 위한 공정들이 서로 연관성 없이 매우 세분화되어 있고, 단일 공정에서 공정 변수에 따라 입자의 형상을 바꿀 수 있는 기술의 예는 제시되어 있지 못한 실정이다. As described above, the conventional technology is very finely divided into processes for producing apatite particles of each shape such as whiskers, spheres, and plates, and is an example of a technique that can change the shape of particles according to process variables in a single process. It is not presented.
최근, 다양한 가스를 공급해 줌으로써 아파타이트 입자의 형상을 제어하는 기술이 제시되었다(한국특허등록 제10-0593262호). 이 방법은 매우 쉽게 아파타이트 입자의 형상을 제어할 수 있는 장점을 갖는 반면에 휘스커 형태 또는 구형의 아파타이트를 제조할 수 없는 한계가 있다. Recently, a technique of controlling the shape of apatite particles by supplying various gases has been proposed (Korean Patent Registration No. 10-0593262). While this method has the advantage of being able to control the shape of the apatite particles very easily, there is a limitation in that it is not possible to produce whisker or spherical apatite.
본 발명은 종래의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다양한 입자 형상 및 크기를 갖는 수산화 아파타이트 제조 방법을 제공하는 것이다.The present invention has been made to solve the conventional problems, the problem to be solved by the present invention is to provide a hydroxide apatite production method having a variety of particle shapes and sizes.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 수산화 아파타이트 제조 방법은, 칼슘염, 인산염, 우레아 및 젤라틴을 포함하는 혼합 수용액을 제공하는 단계; 상기 수용액의 pH를 3 ~ 13으로 조절하는 단계; 상기 수용액에 열을 가하여 수산화 아파타이트 침전물을 생성하는 단계; 및 상기 침전물을 건조하는 단계를 포함한다.Hydroxyapatite production method according to the present invention for solving the above technical problem, providing a mixed aqueous solution containing calcium salt, phosphate, urea and gelatin; Adjusting the pH of the aqueous solution to 3 to 13; Adding heat to the aqueous solution to produce hydroxide apatite precipitates; And drying the precipitate.
본 발명에 따르면, 칼슘염과 인산염이 용해되어 있는 수용액에 우레아와 젤 라틴을 첨가한 후 pH를 조절해 중간 생성물을 바꾸고, 그에 따라서 최종적으로 얻어지는 수산화 아파타이트의 형상과 크기를 제어할 수 있다. 우레아와 젤라틴을 첨가함에 따라 간단히 pH를 조절해 줌으로써 휘스커 형태, 침상, 엽상(판상), 구형 등 다양한 형상 및 크기를 갖는 수산화 아파타이트 제조가 가능하다. According to the present invention, after adding urea and gel latin to an aqueous solution in which calcium salt and phosphate are dissolved, the pH can be adjusted to change the intermediate product, thereby controlling the shape and size of the finally obtained hydroxide apatite. By simply adjusting the pH as urea and gelatin are added, it is possible to prepare hydroxide apatite having various shapes and sizes such as whiskers, needles, lobes (plates) and spheres.
본 발명은 기존에 아파타이트 형상에 따라 공정 자체를 달리 하여야 했던 방식들과는 차별화된다. 본 발명은 하나의 공정 내에서 pH 조절을 통해 다양한 형상의 수산화 아파타이트를 얻을 수 있으며 형상의 제어는 총괄적으로 가능하다. The present invention is distinguished from the ways in which the process itself had to be different according to the apatite shape. The present invention can obtain various shapes of apatite hydroxide by adjusting the pH in one process, and control of the shape is possible as a whole.
뿐만 아니라, 본 발명에 따른 방법은 고상 반응법, 수열합성법 등 장치가 고가이고 소비 에너지가 커서 공업적으로 불리한 방법에 의하지 않고 매우 간단한 공정(수용성의 칼슘염과 인산염을 수용액 중에서 반응시키는 침전법)으로 진행될 수 있어 대량생산에 매우 적합하다. In addition, the method according to the present invention is a very simple process (precipitation method of reacting water-soluble calcium salt and phosphate in an aqueous solution) without using an industrially disadvantaged method because the apparatus is expensive and the energy consumption is large, such as solid phase reaction method and hydrothermal synthesis method. It is very suitable for mass production.
본 발명의 방법에 따르면, pH 조절을 통해 간단히 특정 응용 분야에서 요구되는 사양에 맞는 물성을 갖는 수산화 아파타이트를 제공할 수 있게 된다. 이에 따라, 본 발명은 인체 이식용 고강도 아파타이트 복합체로서 요구되는 휘스커 형태 아파타이트 입자, 골 충진재 및 고무와 제지의 충진재로서 사용되기 위한 판상의 아파타이트 입자, 약물 담체 또는 금속 임플란트의 표면 코팅재로서의 구형 아파타이트 입자를 제공할 수 있다. According to the method of the present invention, it is possible to simply provide apatite hydroxide having physical properties that meet the specifications required in a particular application through pH adjustment. Accordingly, the present invention provides a whisker type apatite particles, bone fillers and spherical apatite particles for use as rubber and paper fillers, spherical apatite particles as surface coatings for drug carriers or metal implants, which are required as a high strength apatite composite for human implants. Can provide.
이하, 첨부 도면들을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명의 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으 며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예로 한정되는 것으로 해석되어져서는 안 된다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, embodiments of the present invention may be modified in many different forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the embodiments described below. The embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
도 1은 본 발명에 따른 수산화 아파타이트(이후 HAp로 표기하기도 함) 제조 방법의 순서도이다. 1 is a flow chart of a method for preparing hydroxide apatite (hereinafter also referred to as HAp) according to the present invention.
도 1을 참조하면, 본 발명의 첫 번째 단계(S1)에서 칼슘염, 인산염, 우레아 및 젤라틴을 포함하는 혼합 수용액을 제공한다. 혼합 수용액은 칼슘염과 인산염이 혼합된 용액에 우레아와 젤라틴을 첨가함으로써 제공할 수 있다. Referring to Figure 1, in the first step (S1) of the present invention provides a mixed aqueous solution containing calcium salt, phosphate, urea and gelatin. The mixed aqueous solution can be provided by adding urea and gelatin to a solution in which calcium salt and phosphate are mixed.
이 때, 수용액 중의 칼슘염의 농도는 10-3 ~ 1 M, 바람직하게 0.01 ~ 0.5M이 되도록 용해시키고 칼슘염과 인산염에 대한 Ca/P 몰비가 1 ~ 10이 되도록 인산염을 용해시킨다. 예컨대, 수산화 아파타이트의 제조시 상기 Ca/P의 화학량론적 몰비는 약 1.67이지만, 상기 몰비보다 크거나 작은 값을 갖는 수용액도 본 발명에서 사용 가능하다. Ca/P의 몰비가 1보다 작은 경우에는 건조된 분말에 인산일칼슘 등의 이차상이 잔류하며, 10보다 큰 경우에는 침전물에 칼슘염이 존재하여 순수한 아파타이트의 생성이 곤란하다. At this time, the concentration of the calcium salt in the aqueous solution is 10 -3 ~ 1 M, preferably 0.01 ~ 0.5M to dissolve and the phosphate is dissolved so that the Ca / P molar ratio to calcium salt and phosphate is 1 ~ 10. For example, the stoichiometric molar ratio of Ca / P in the preparation of hydroxide apatite is about 1.67, but aqueous solutions having a value greater than or less than the molar ratio may be used in the present invention. If the molar ratio of Ca / P is less than 1, secondary phases such as calcium phosphate remain in the dried powder. If the molar ratio is greater than 10, calcium salts are present in the precipitate, which makes it difficult to produce pure apatite.
칼슘염으로는 질산칼슘(Ca(NO3)2), 염화칼슘(CaCl2) 및 아세트산칼슘(Ca(CH3CO2)2)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 염을 포함할 수 있다. 인산염으로는 인산(H3PO4), 제1인산나트륨(NaH2PO4), 제2인산나트륨(Na2HPO4), 제1인산칼 륨(KH2PO4), 제2인산칼륨(K2HPO4), 제1인산암모늄((NH4)H2PO4) 및 제2인산암모늄((NH4)2HPO4)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 염을 포함할 수 있다. The calcium salt may include one or more salts selected from the group consisting of calcium nitrate (Ca (NO 3 ) 2 ), calcium chloride (CaCl 2 ) and calcium acetate (Ca (CH 3 CO 2 ) 2 ). Phosphates include phosphoric acid (H 3 PO 4 ), monobasic sodium phosphate (NaH 2 PO 4 ), dibasic sodium phosphate (Na 2 HPO 4 ), monobasic potassium phosphate (KH 2 PO 4 ), dibasic potassium phosphate ( K 2 HPO 4 ), a first ammonium phosphate ((NH 4 ) H 2 PO 4 ) and a second ammonium phosphate ((NH 4 ) 2 HPO 4 ).
또한 수용액에 젤라틴(Sigma)의 농도를 10-3 ~ 1 M로 하여, 바람직하게 0.01 ~ 0.5M로 하여 용해시킨다. 또한 상기 수용액에 우레아를 2 × 10-3 ~ 2 M로, 바람직하게 0.02 ~ 1.0 M로 하여 용해시킨다. Further, the concentration of gelatin (Sigma) is set to 10 -3 to 1 M in an aqueous solution, and preferably dissolved at 0.01 to 0.5 M. Further, urea is dissolved in the aqueous solution at 2 × 10 −3 to 2 M, preferably at 0.02 to 1.0 M.
젤라틴은 후술하는 단계(S3)에서 주효한 작용을 한다. 단계(S3)는 수산화 아파타이트를 생성하는 단계로서, 수산화 아파타이트와는 다른 상을 갖는 중간 반응물을 먼저 생성한 후에 이 중간 반응물로부터 수산화 아파타이트로 상전이시키는 단계를 포함할 수가 있다. Gelatin has a major effect in the step (S3) described later. Step S3 is a step of producing hydroxide apatite, which may include a step of first producing an intermediate reactant having a phase different from that of the hydroxide apatite and then phase transitioning from the intermediate reactant to the hydroxide apatite.
본 단계(S1)에서 혼합 수용액 중에 포함되는 젤라틴은 수산화 아파타이트가 생성되기 전단계인 전구체로서 중간 반응물인 인산칼슘화합물의 크기를 고르게 침전시키는 역할을 한다. 젤라틴이 1M보다 많아 그 함량이 너무 많으면 인산칼슘화합물 생성 수율이 낮고, 10-3M보다 작아 미량일 경우 균일한 크기의 인산칼슘화합물을 얻기 어렵다. Gelatin contained in the mixed aqueous solution in the step (S1) serves to precipitate the size of the calcium phosphate compound as an intermediate reactant as a precursor before the hydroxide apatite is produced. If the amount of gelatin is greater than 1M, the content is too high, the yield of calcium phosphate compound production is low, and less than 10 -3 M, it is difficult to obtain a calcium phosphate compound of uniform size.
우레아도 후술하는 단계(S3)에서 주효한 작용을 한다. 우레아는 반응 온도가 70℃ 이상일 경우 다음의 반응식 1과 같이 물에 가수분해가 되어 pH를 높일 뿐 만 아니라 OH-기를 지속적으로 제공하여 중간 반응물로부터 수산화 아파타이트로의 상전이를 촉진시키는 역할을 한다. Urea also acts in the step (S3) described later. The urea is hydrolyzed in water when the reaction temperature is 70 ℃ or more, as well as to increase the pH as well as to continuously provide OH - groups to promote the phase transition from the intermediate reactant to the hydroxide apatite as shown in the following reaction formula 1.
다음, 본 발명에서 두 번째 단계(S2)로 각종 유 · 무기산과 염기를 이용하여 상기 수용액 pH를 3 ~ 13으로 조절한다. 염산, 황산, 질산, 과염소산 등과 같은 무기산, 수산화나트륨 수용액과 같은 염기, 시트르산과 같은 유기산이 이용될 수 있다. 후술하는 바와 같이 pH에 따라서 초기 생성되는 중간 반응물 종류 및 그 형태가 달라지고, 그에 따라 이후 최종적으로 생성된 수산화 아파타이트의 형상과 입도가 결정된다. Next, in the second step (S2) in the present invention, the pH of the aqueous solution is adjusted to 3 to 13 using various organic and inorganic acids and bases. Inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid and the like, bases such as aqueous sodium hydroxide solution, and organic acids such as citric acid may be used. As will be described later, the type of intermediate reactant and the form of the intermediate reactant are different depending on the pH, and thus the shape and particle size of the finally produced hydroxide apatite are determined.
본 발명에서 세 번째 단계(S3)로 상기 수용액에 열을 가하여, 예를 들어 30 ~ 200℃, 바람직하게는 70 ~ 95℃에서 반응시켜 침전물을 생성한다. 반응 온도가 30℃보다 낮으면 중간 반응물로부터 수산화 아파타이트로 상전이되는 시간이 길어져 대량생산에 문제점이 있고, 반응 온도가 200℃보다 높으면 수산화 아파타이트로 상전이되는 시간은 짧아지나 압력용기가 필요하기 때문에 이 또한 대량생산에 바람직하지 못하다. 특히 반응 온도가 약 70 ~ 95℃에서는 압력용기가 필요치 않고 간단한 용기에서 수산화 아파타이트 상전이 반응을 진행할 수 있으므로 바람직하다. Heat is added to the aqueous solution in the third step (S3) in the present invention, for example, to react at 30 ~ 200 ℃, preferably 70 ~ 95 ℃ to produce a precipitate. If the reaction temperature is lower than 30 ℃, the phase transition from the intermediate reactant to the hydroxide apatite is long, there is a problem in mass production. If the reaction temperature is higher than 200 ℃, the time to phase transition to the hydroxide apatite is short, but also because the pressure vessel is required Not desirable for mass production In particular, the reaction temperature of about 70 ~ 95 ℃ is preferable because it does not require a pressure vessel and can proceed with the apatite hydroxide phase transition reaction in a simple vessel.
반응 시간은 2 시간에서 96 시간으로, 바람직하게는 2 시간에서 24 시간이 적절하다. 반응 시간이 너무 짧으면 순수한 수산화 아파타이트를 얻기 힘들고 너무 길면 공정의 효율성상 불리하다. 필요에 따라 수용액을 교반할 수도 있는데 반 응 과정 중 일부 구간(반응 초기)에서만 선택적으로 교반할 수도 있다. The reaction time is suitable for 2 hours to 96 hours, preferably 2 hours to 24 hours. If the reaction time is too short, it is difficult to obtain pure hydroxide apatite and if it is too long, it is disadvantageous for the efficiency of the process. If necessary, the aqueous solution may be stirred, but may be selectively stirred only in some sections of the reaction (initial reaction).
상기 단계(S2)에서 조절된 pH에 따라서 본 단계(S3)에서는 중간 반응물로서 DCPA(Dicalcium phosphate anhydrate), OCP(Octacalcium phosphate), ACP (amorphous calcium phosphate) 등의 인산칼슘화합물이 먼저 생성된 다음 수산화 아파타이트로 상전이된다. 물론 처음부터 수산화 아파타이트로 생성이 되는 경우도 있다. According to the pH adjusted in the step (S2), in this step (S3), calcium phosphate compounds, such as DCPA (Dicalcium phosphate anhydrate), OCP (Octacalcium phosphate), ACP (amorphous calcium phosphate), are first produced as an intermediate reactant, and then hydroxide. Phase change to apatite Of course, it is sometimes produced as a hydroxide apatite from the beginning.
다음의 표 1은 0.02 M의 칼슘염 농도와 Ca/P비는 1, 0.02 M의 젤라틴, 그리고 0.04 M의 우레아를 용해시킨 수용액의 pH를 조절하여 반응 시간에 따른 초기 생성물(중간 반응물)과 최종 생성물(HAp) 및 그 형상을 정리한 것이다. Table 1 below shows the initial product (intermediate reactant) and the final product according to the reaction time by adjusting the pH of the calcium salt concentration of 0.02 M and the Ca / P ratio of 1, 0.02 M gelatin, and 0.04 M urea The product (HAp) and its shape are summarized.
마지막 단계(S4)로 상기 단계(S3)에서 생성된 침전물을 여과 및 건조시켜 분말 형태의 수산화 아파타이트를 얻는다. 본 단계(S4)에서는 통상의 건조 방식, 즉 25 ~ 200℃의 온도 및 상압에서 건조할 수 있고 바람직하게는 동결 건조를 이용한다. 일반 건조는 물의 표면장력으로 인하여 입자간의 응집을 발생시킬 우려가 있고 침전물 내에 갇혀 있는 물 분자의 급격한 증발로 인하여 입자 구조가 손상될 우려가 있다. 동결 건조 방식은 입자의 응집을 억제할 수 있기 때문에 미세한 분말을 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다.In the final step S4, the precipitate produced in the step S3 is filtered and dried to obtain apatite hydroxide in powder form. In this step (S4) it can be dried at a conventional drying method, that is, the temperature and atmospheric pressure of 25 ~ 200 ℃, preferably lyophilization is used. General drying may cause agglomeration between particles due to the surface tension of water and may damage the particle structure due to rapid evaporation of water molecules trapped in the precipitate. The freeze drying method is preferable in that fine powder can be obtained because the aggregation of particles can be suppressed.
이상과 같이, 본 발명에 따르면 pH 조절에 따라 수산화 아파타이트를 휘스커, 침상, 엽상 및 구형 중 어느 하나의 형상을 가지도록 제조할 수가 있으며 그 형상의 제어는 기존 방법들 대비 총괄적이다. 즉, 형상에 따라 별개의 공정을 이용하는 것이 아니라, 하나의 공정 안에서 pH 조절을 하여 중간 반응물의 종류를 달리 하고 그것의 상전이로부터 다양한 형태의 수산화 아파타이트를 얻는 것이다. 앞의 표 1로 정리한 바와 같이 pH가 낮은 구간에서는 휘스커 형태가 얻어지며 pH가 높아질수록 엽상, 침상, 구형으로 그 형태가 달라진다. 이렇게 하나의 공정 내에서 휘스커, 엽상, 침상 및 구형 수산화 아파타이트가 얻어지는 기술은 본 발명 이전에 알려진 바가 없다. 이와 같이, 본 발명에 따르면 비교적 간단한 침전 공정에 의해 다양한 형태의 수산화 아파타이트를 제조할 수 있으므로 제조공정이 단순화되고 원가 절감이 가능해지며 대량생산에 보다 유리하다. As described above, according to the present invention, the hydroxide apatite may be manufactured to have one of whiskers, needles, lobes, and spheres according to pH control, and the control of the shape is comprehensive compared to the existing methods. In other words, rather than using a separate process depending on the shape, the pH is controlled in one process to change the kind of intermediate reactants and to obtain various types of apatite hydroxide from its phase transition. As summarized in Table 1 above, the whisker form is obtained in the low pH range, and the higher the pH, the more foliar, acicular, and spherical. This technique for obtaining whiskers, lobes, needles and spherical hydroxide apatites in one process is not known prior to the present invention. As described above, according to the present invention, various types of apatite hydroxide can be prepared by a relatively simple precipitation process, thereby simplifying the manufacturing process, enabling cost reduction, and being more advantageous for mass production.
이하, 전술한 본 발명의 다양한 측면을 구체적인 실험예들을 통해 보다 상세히 설명한다. 다음의 실험예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 본 발명을 구현하는 예시적인 것에 불과하다. Hereinafter, various aspects of the present invention described above will be described in more detail through specific experimental examples. The following experimental examples do not limit the scope of the present invention, but are merely exemplary for implementing the present invention.
먼저 실험예1은 전술한 본 발명의 아파타이트 생성 메커니즘을 보여주는 실험예이다.Experimental Example 1 is an experimental example showing the apatite generation mechanism of the present invention described above.
<실험예1 : pH 4.7에서 휘스커 형태의 수산화 아파타이트 제조>Experimental Example 1 Preparation of Whisker Hydroxyapatite Hydroxide at pH 4.7
Ca(NO3)2(10 mmol, 분말상)와 NaH2PO4(10 mmol, 분말상)을 500ml 증류수에 용해하고 젤라틴(10 mmol)과 우레아(20 mmol)를 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. 그 후 질산(HNO3)을 이용하여 수용액의 pH를 4.7로 조절한 후에 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. 중간 반응물 및 최종 결과물에 대해 X 선 회절분석을 행하였으며, 형상 및 크기를 관찰하고자 주사전자현미경(SEM)으로 촬영하였다.Ca (NO 3 ) 2 (10 mmol, powder) and NaH 2 PO 4 (10 mmol, powder) were dissolved in 500 ml of distilled water, and gelatin (10 mmol) and urea (20 mmol) were dissolved to prepare a mixed aqueous solution. Thereafter, the pH of the aqueous solution was adjusted to 4.7 using nitric acid (HNO 3 ), and then placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature. X-ray diffraction analysis was performed on the intermediate reactants and the final result and photographed by scanning electron microscope (SEM) to observe the shape and size.
도 2a는 반응 시간에 따라서 생성되는 중간 반응물인 인산칼슘화합물과 최종적으로 생성된 수산화 아파타이트의 X선 회절패턴이다. 그래프에서 x축은 2θ 값이며 y축은 회절피크의 세기(intensity)이다. 도 2a를 보면, 반응 초기에는 OCP가 생성되고 시간이 진행됨에 따라서 수산화 아파타이트로 상전이되어 가는 과정을 볼 수 있다. FIG. 2A is an X-ray diffraction pattern of a calcium phosphate compound, which is an intermediate reactant produced according to reaction time, and an apatite finally produced. In the graph, the x-axis is the 2θ value and the y-axis is the intensity of the diffraction peak. Referring to FIG. 2A, it can be seen that the initial phase of the reaction is OCP is generated and the process of phase change into hydroxide apatite as time passes.
도 2b는 중간 반응물인 OCP의 SEM 사진이고, 도 2c는 최종적으로 얻어진 약 50 ~100 ㎛ 길이의 휘스커 형태 수산화 아파타이트의 SEM 사진이다. FIG. 2B is a SEM photograph of the intermediate reactant OCP, and FIG. 2C is a SEM photograph of the finally obtained whisker-shaped apatite of about 50-100 μm in length.
본 실험예를 통해, 수용액 내에서 합성된 수산화 아파타이트 휘스커는 휘스커 형태의 OCP가 먼저 생성된 뒤 수산화 아파타이트로 상전이 석출됨을 확인할 수 있으며, 본 실험예에 따를 경우, 인체 이식용 고강도 아파타이트 복합체로서 요구되는 휘스커 형태 아파타이트 입자를 제공할 수 있다. Through the present experimental example, the hydroxide apatite whisker synthesized in the aqueous solution can be confirmed that the phase change is precipitated to the hydroxide apatite after the first OCP in the form of whiskers, according to the present experimental example, is required as a high-strength apatite complex for human implants Whisker type apatite particles may be provided.
<실험예2 :pH 7.5에서 엽상의 수산화 아파타이트 제조><Experimental Example 2: Preparation of leaf hydroxide apatite at pH 7.5>
전술한 실험예1과 동일한 조건으로 혼합 수용액을 제조한 후 암모니아를 이용하여 pH를 7.5로 조절하고, 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. After preparing a mixed aqueous solution under the same conditions as in Experimental Example 1 described above, the pH was adjusted to 7.5 using ammonia, and placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature.
도 3a는 반응 시간에 따라서 생성되는 생성물의 X선 회절패턴이다. 도 3b와 도 3c는 반응 초기 침전물과 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진을 나타낸 것이다. Figure 3a is an X-ray diffraction pattern of the product produced according to the reaction time. 3b and 3c show SEM photographs of the initial reaction precipitate and the finally obtained apatite hydroxide.
도 3a 내지 도 3c로부터 알 수 있는 바와 같이, pH 7.5 조건에서는 반응 초기부터 엽상의 수산화 아파타이트가 생성되고 일정한 반응 시간이 지나도 엽상의 수산화 아파타이트가 계속 유지된다. As can be seen from Figures 3a to 3c, in the pH 7.5 conditions, the leaf-shaped apatite is produced from the beginning of the reaction and the leaf-shaped apatite is maintained even after a certain reaction time.
본 실험예에 의하면, 골 충진재 및 고무와 제지의 충진재로서 사용되기 위한 판상의 아파타이트 입자를 얻을 수 있다. According to this experimental example, plate-shaped apatite particles for use as bone filler and rubber and paper filler can be obtained.
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실험예3 : pH 10에서 구형의 ACP와 침상의 수산화 아파타이트 제조>Experimental Example 3: Preparation of spherical ACP and acicular hydroxide apatite at
전술한 실험예1과 동일한 조건으로 혼합 수용액을 제조한 후 암모니아를 이용하여 pH를 10으로 조절하고, 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. After preparing a mixed aqueous solution under the same conditions as in Experimental Example 1 described above, the pH was adjusted to 10 using ammonia, and placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature.
도 4a는 반응 시간에 따라서 생성되는 중간 반응물인 인산칼슘화합물과 최종적으로 생성된 수산화 아파타이트의 X선 회절패턴이다. 도 4b와 도 4c는 반응 초기 침전물과 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진을 나타낸 것이다.4A is an X-ray diffraction pattern of a calcium phosphate compound, which is an intermediate reactant produced according to reaction time, and a finally produced hydroxide hydroxide. 4b and 4c show SEM photographs of the reaction initial precipitate and the finally obtained apatite hydroxide.
이들 도 4a 내지 도 4c로부터, 반응 초기에는 구형의 ACP가 생성되고 일정한 반응 시간이 지나면 길이 100 ~ 200 nm의 침상 수산화 아파타이트가 생성됨을 알 수 있다. 4A to 4C, it can be seen that spherical ACP is produced at the beginning of the reaction, and acicular apatite having a length of 100 to 200 nm is produced after a certain reaction time.
<실험예4 : pH 13에서 침상의 ACP와 구형의 수산화 아파타이트 제조>Experimental Example 4 Preparation of Acicular ACP and Spherical Hydroxyapatite at pH 13
전술한 실험예1과 동일한 조건으로 혼합 수용액을 제조한 후 수산화나트륨(NaOH)을 이용하여 pH를 13으로 조절하여 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. After preparing a mixed aqueous solution under the same conditions as in Experimental Example 1, the pH was adjusted to 13 using sodium hydroxide (NaOH) and placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature.
도 5a는 반응 시간에 따라서 생성되는 중간 반응물인 인산칼슘화합물과 최종적으로 생성된 수산화 아파타이트의 X선 회절패턴이다. 도 5b와 도 5c는 반응 초기 침전물과 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진을 나타낸 것으로, 반응 초기에 침상의 ACP가 생성되고 일정한 반응 시간이 지나면 길이가 20 ~ 30nm인 구형의 수산화 아파타이트를 균일한 입도 분포로 얻을 수 있음을 알 수 있다. FIG. 5A is an X-ray diffraction pattern of the calcium phosphate compound, which is an intermediate reactant produced according to the reaction time, and the finally produced hydroxide apatite. 5B and 5C show SEM photographs of the initial precipitate and the finally obtained hydroxyapatite, and a uniform particle size of spherical hydroxide apatite having a length of 20 to 30 nm after a constant reaction time is formed after acicular ACP is formed at the beginning of the reaction. It can be seen that the distribution can be obtained.
본 실험예에 따르면, 약물 담체 또는 금속 임플란트의 표면 코팅재로서의 구형 아파타이트 입자를 제공할 수 있다. 특히 구형 입자의 크기가 나노미터 수준으로 얻어지기 때문에 나노미터 수준 내지 수 마이크로미터 수준의 입자 크기를 필요로 하는 의료 분야에서 사용되기에 매우 적합하다.According to this experimental example, it is possible to provide spherical apatite particles as the surface coating material of the drug carrier or the metal implant. In particular, since the size of the spherical particles is obtained at the nanometer level, they are well suited for use in the medical field requiring particle sizes in the nanometer level to several micrometers.
<실험예5 : 우레아 10 mmol을 첨가하여 휘스커 형태의 수산화 아파타이트 제조>Experimental Example 5 Preparation of Whisker Hydroxyapatite by Adding 10 mmol of Urea
우레아 양을 제외하고는 전술한 실험예1과 동일한 조건으로 진행하였다. 즉, Ca(NO3)2(10 mmol, 분말상)와 NaH2PO4(10 mmol, 분말상)을 500ml 증류수에 용해하고 젤라틴(10 mmol)과 우레아(10 mmol)를 용해시켜 혼합 수용액을 제조한 후, HNO3를 이용하여 수용액의 pH를 4.7로 조절하였다. 그런 다음, 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. Except for the amount of urea it was carried out under the same conditions as in Experiment 1 described above. That is, Ca (NO 3 ) 2 (10 mmol, powder) and NaH 2 PO 4 (10 mmol, powder) were dissolved in 500 ml of distilled water, and gelatin (10 mmol) and urea (10 mmol) were dissolved to prepare a mixed aqueous solution. Then, the pH of the aqueous solution was adjusted to 4.7 using HNO 3 . It was then placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature and reacted in a 90 ° C. oven.
도 6은 이렇게 하여 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진이다. 실험예 1과 마찬가지로, 약 50 ~ 100 ㎛ 길이의 휘스커 수산화 아파타이트를 얻을 수 있었다.6 is a SEM photograph of the hydroxide apatite finally obtained in this manner. As in Experimental Example 1, a whisker hydroxide apatite having a length of about 50 to 100 µm was obtained.
<비교예1 : 우레아를 첨가하지 않은 경우>Comparative Example 1: No Urea Added
Ca(NO3)2(10 mmol, 분말상)와 NaH2PO4(10 mmol, 분말상)을 500ml 증류수에 용해하고 우레아는 첨가하지 않고 젤라틴(10 mmol)만 용해시켰다. HNO3를 이용하여 수용액의 pH를 4.7로 조절한 후에 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. Ca (NO 3 ) 2 (10 mmol, powder) and NaH 2 PO 4 (10 mmol, powder) were dissolved in 500 ml distilled water, and only gelatin (10 mmol) was dissolved without adding urea. The pH of the aqueous solution was adjusted to 4.7 using HNO 3 and then placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature.
도 7은 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진이다. 이렇게 우레아를 첨가하지 않은 경우에는 무정형일 뿐만 아니라 침전된 분말이 극소량으로 우레아를 첨가하는 본 발명의 경우보다 수율이 현저하게 떨어졌다.7 is a SEM photograph of the finally obtained hydroxide apatite. When the urea was not added in this way, the yield was significantly lower than that of the present invention in which the precipitated powder was added to the urea in a very small amount.
<비교예2: 젤라틴을 첨가하지 않은 경우>Comparative Example 2: No Gelatin Added
Ca(NO3)2(10 mmol, 분말상)와 NaH2PO4(10 mmol, 분말상)을 500ml 증류수에 용해하고 젤라틴은 첨가하지 않고 우레아(20 mmol)만 용해시켜 혼합 수용액을 제조하였다. HNO3를 이용하여 수용액의 pH를 4.7로 조절한 후에 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다. A mixed aqueous solution was prepared by dissolving Ca (NO 3 ) 2 (10 mmol, powder) and NaH 2 PO 4 (10 mmol, powder) in 500 ml distilled water and dissolving only urea (20 mmol) without adding gelatin. The pH of the aqueous solution was adjusted to 4.7 using HNO 3 and then placed in a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature.
도 8은 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진으로서, 전반적으로 무정형이고 젤라틴을 첨가하는 본 발명에 비하여 크기의 균일도가 매우 떨어짐을 알 수 있다. 8 is a SEM image of the finally obtained hydroxide apatite, it can be seen that the uniformity of the size is very poor compared to the present invention, which is generally amorphous and added gelatin.
<비교예3 : 우레아 및 젤라틴을 첨가하지 않은 경우>Comparative Example 3 When Urea and Gelatin were Not Added
Ca(NO3)2(10 mmol, 분말상)와 NaH2PO4(10 mmol, 분말상)을 500ml 증류수에 용해하고 우레아와 젤라틴은 첨가하지 않고 HNO3를 이용하여 수용액의 pH를 4.7로 조절한 후에 일정한 압력과 온도에서 반응할 수 있게 코닝병에 넣고 90℃ 오븐에서 반응시켰다.After dissolving Ca (NO 3 ) 2 (10 mmol, powder) and NaH 2 PO 4 (10 mmol, powder) in 500 ml distilled water and adjusting the pH of the aqueous solution to 4.7 using HNO 3 without adding urea and gelatin Into a Corning bottle to react at a constant pressure and temperature it was reacted in a 90 ℃ oven.
도 9는 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트의 SEM 사진으로서, 매우 조대한 무정형의 입자가 생성되고 우레와와 젤라틴을 모두 첨가하는 본 발명에 비하여 크기의 균일도가 매우 떨어짐을 알 수 있다. 9 is a SEM image of the finally obtained hydroxide apatite, it can be seen that very uniform amorphous particles are produced and the uniformity of the size is very poor compared to the present invention to add both urea and gelatin.
이상 비교예들로부터, pH 조절에 따라 휘스커, 엽상, 침상, 구형 등 원하는 형상의 수산화 아파타이트를 얻기 위해서는 본 발명에서와 같이 우레아와 젤라틴의 사용이 필수적이어야 함을 확인할 수 있다.From the above comparative examples, it can be seen that the use of urea and gelatin, as in the present invention, in order to obtain a hydroxide apatite of the desired shape, such as whiskers, lobes, needles, spheres according to the pH control.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예들을 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 예들에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함은 명백하다. 본 발명의 예들은 예시적이고 비한정적으로 모든 관점에서 고려되었으며, 이는 그 안에 상세한 설명 보다는 첨부된 청구범위와, 그 청구범위의 균등 범위와 수단내의 모든 변형예에 의해 나타난 본 발명의 범주를 포함시키려는 것이다. In the above, the present invention has been described in detail with reference to preferred embodiments and experimental examples, but the present invention is not limited to the above examples, and various modifications made by those skilled in the art within the technical spirit of the present invention. This is possible. Examples of the invention have been considered by way of example and not limitation, all of which are intended to include the scope of the invention as indicated by the appended claims, their equivalents, and all modifications within the means rather than by the detailed description therein. will be.
도 1은 본 발명에 따른 수산화 아파타이트 제조 방법의 순서도이다.1 is a flowchart of a method for preparing hydroxide apatite according to the present invention.
도 2a는 실험예1에 있어서 반응 시간에 따라서 생성되는 생성물의 X선 회절패턴이고, 도 2b는 중간 반응물인 OCP의 주사전자현미경(SEM) 사진이며, 도 2c는 최종적으로 얻어진 휘스커 형태 수산화 아파타이트 SEM 사진이다.FIG. 2A is an X-ray diffraction pattern of a product generated according to reaction time in Experimental Example 1, FIG. 2B is a scanning electron microscope (SEM) photograph of an intermediate reactant OCP, and FIG. 2C is a finally obtained whisker type hydroxide apatite SEM. It is a photograph.
도 3a는 실험예2에 있어서 반응 시간에 따라서 생성되는 생성물의 X선 회절패턴이고, 도 3b는 반응초기 엽상의 수산화 아파타이트 SEM 사진이며, 도 3c는 최종적으로 얻어진 엽상의 수산화 아파타이트 SEM 사진이다. 3A is an X-ray diffraction pattern of a product produced according to reaction time in Experimental Example 2, FIG. 3B is a SEM image of hydroxide apatite on the initial leaf of the reaction, and FIG. 3C is a SEM image of hydroxide apatite finally obtained.
도 4a는 실험예3에 있어서 반응 시간에 따라서 생성되는 생성물의 X선 회절패턴이고, 도 4b는 반응초기 구형의 ACP SEM 사진이며, 도 4c는 최종적으로 얻어진 침상 수산화 아파타이트 SEM 사진이다. FIG. 4A is an X-ray diffraction pattern of a product produced according to reaction time in Experimental Example 3, FIG. 4B is an ACP SEM photograph of an initial reaction sphere, and FIG. 4C is a finally obtained needle hydroxide apatite SEM photograph.
도 5a는 실험예4에 있어서 반응 시간에 따라서 생성되는 생성물의 X선 회절패턴이고, 도 5b는 반응초기 침상의 ACP SEM 사진이며, 도 5c는 최종적으로 얻어진 구형 수산화 아파타이트 SEM 사진이다. FIG. 5A is an X-ray diffraction pattern of a product produced according to reaction time in Experimental Example 4, FIG. 5B is an ACP SEM photograph of an initial acicular needle, and FIG. 5C is a finally obtained spherical hydroxide apatite SEM photograph.
도 6은 실험예5에 따라 최종적으로 얻어진 휘스커 형태 수산화 아파타이트 SEM 사진이다.6 is a SEM image of a whisker type hydroxide apatite finally obtained according to Experimental Example 5. FIG.
도 7은 비교예1에서와 같이 우레아를 첨가하지 않고 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트 SEM 사진이다. 7 is a SEM photograph of hydroxide apatite finally obtained without adding urea as in Comparative Example 1. FIG.
도 8은 비교예2에서와 같이 젤라틴을 첨가하지 않고 최종적으로 얻어진 수산 화 아파타이트 SEM 사진이다. 8 is a SEM photograph of hydroxylated apatite finally obtained without adding gelatin as in Comparative Example 2.
도 9는 비교예3에서와 같이 우레아와 젤라틴을 모두 첨가하지 않고 최종적으로 얻어진 수산화 아파타이트 SEM 사진이다. 9 is a SEM photograph of hydroxide apatite finally obtained without adding both urea and gelatin as in Comparative Example 3.
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