KR20090122466A - 엔로플록사신 미세캡슐 제형 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
엔로플록사신 미세캡슐 제형 및 그 제조 방법. 엔로플록사신 제형은 5% - 90% 엔로플록사신과 95% - 10% 아쥬반트로부터 제조된다. 아쥬반트는 C12-18 지방산, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 포화 트라이글리세라이드, 모노글리세라이드, 파라핀 왁스, 동물성 왁스, 식물성 왁스, 지방 분말 또는 그 조합 중 하나이다. 상기 엔로플록사신 미세캡슐 제형의 외형은 백색 또는 연황색 과립이다.
엔로플록사신, 미세캡슐 제형
Description
본 발명은 의약 분야, 특히 엔로플록사신 미세캡슐 제형 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
엔로플록사신은 인공적 합성에 의해 얻어진 동물용 항미생물제이며, 제3세대 퀴놀론에 속한다. 엔로플록사신은 광범위한 멸균 능력을 가지며, 세균의 성장기와 정지기 둘 다에서 세균에 효과적이다. 엔로플록사신은 많은 종류의 그람-양성 세균 및 그람 음성 세균, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이(escherichia coli), 살모넬라(salmonella), 쉬겔라(shigella), 클렙시엘라(klebsiella), 파스튜렐라(pasteurella), 프로테우스(proteus), 스타필로코커스(staphylococcus), 및 클라미디아(chlamydia)에 대해 양호한 살균 효과를 나타낸다.
엔로플록사신은 세균의 DNA 헬리카제(helicase)에 작용하여 세균에서 수퍼코일이 형성되는 것을 방지하고 염색체의 손상을 야기하여, 살균이 이루어진다. 엔로플록사신의 살균 기작은 다른 의약의 살균 기작과는 상이하기 때문에 교차 내성이 발생할 가능성은 매우 낮으며, 엔로플록사신의 독성은 매우 낮으며, 치료 복용 량은 기형 및 돌연변이를 유도하지 않을 것이며, 따라서 임상적 사용에 안전하다.
실제로, 많은 동물 사육 농장들은 엔로플록사신의 우수한 사용 결과 때문에 엔로플록사신에 대해 확고한 신뢰를 가지고 있다. 현재, 시장에서 친숙한 엔로플록사신은 주로 하기의 제형 타입을 갖는다: 정제, 가용성 분말, 용액, 주사액 등. 주사액은 개별 복용량 투여를 위해 사용되며 집약적인 대량 사육에서의 사용에는 적합하지 않다. 엔로플록사신의 다른 투여 형태는 경구 투여가능하며 개별 복용량 투여에 적합하다. 그러나, 엔로플록사신은 매우 쓴 맛과 나쁜 냄새를 가지므로, 맛이 좋지 못하며, 또한 가축의 위에 자극을 줄 수 있으며 심한 경우에는 메스꺼움이 발생할 수 있으며, 심지어 일부 돼지는 엔로플록사신의 냄새를 맡으면 사료를 먹기를 거부할 수 있다.
따라서, 엔로플록사신의 치료 결과를 유지하면서 엔로플록사신의 쓴 맛과 나쁜 냄새를 어떻게 제거할것인가에 대한 관심이 증가하였다. 현재로서는, 하기와 같은 몇 가지 종류의 주된 관련 연구가 있다:
1. 화학 반응을 통한 분자 구조의 변화. 예를 들어, 엔로플록사신 하이드로클로라이드, 엔로플록사신 소듐, 엔로플록사신 락테이트 등. 그러나, 이 방법은 의약은 크게 개선되지 않으면서 비용 증가를 야기한다.
2. 코팅된 제제, 미세캡슐 또는 맛 은폐 제제의 투여 형태로 엔로플록사신의 제조. 중국 특허 제ZL200510050039.5호는 엔로플록사신 미세캡슐 및 그 제조 방법을 개시하며, 여기서 엔로플록사신의 입자는 코팅으로 두번 포장되며, 감미제를 첨가하여 엔로플록사신의 쓴 맛을 은폐할 수 있다. 이 방법은 제조 과정 동안 상대 적으로 다량의 분진이 야기될 수 있으며, 제조 환경이 나쁘며, 코팅률이 낮다는 것이 단점이다. 중국 특허 출원 제200610049243.X호는 맛-은폐 타입 엔로플록사신의 제조 방법을 개시하며 여기서는 글리세롤과 젤라틴을 혼합하여 젤라틴 용액(가소화제)을 형성하며, 엔로플록사신을 이 용액과 혼합하여 현탁액을 얻고 이를 분무 건조시킨다. 이것은 공정이 복잡하며 작업이 불편하다.
종래 기술과 그 단점을 알고서, 본 발명의 목적은 쓴 맛과 나쁜 냄새가 제거되고 치료 결과가 유지되는 엔로플록사신 미세캡슐 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 하기의 기술적 해결책에 의해 이루어진다:
엔로플록사신 미세캡슐 제형은 5-60 wt% 범위의 엔로플록사신 원료 물질과 40-95 wt% 범위의 보조 물질에 의해 주로 제조되며, 보조 물질은 C12-18 지방산, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 포화 트라이글리세라이드, 모노글리세라이드, 파라핀 왁스, 동물성 왁스, 식물성 왁스, 및 지방 분말 중 하나 또는 몇몇으로부터 선택된다.
바람직하게는, 엔로플록사신 원료 물질의 함량은 10-50 wt% 범위인 한편, 보조 물질의 함량은 50-90 wt% 범위이다. 보다 바람직하게는, 엔로플록사신 원료 물질의 함량은 10 wt% 또는 50 wt%이고, 상응하여 보조 물질의 함량은 90 wt% 또는 50 wt%이다.
바람직하게는, 보조 물질은 스테아르산, 지방 분말, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 파라핀 왁스 중 하나 또는 몇몇으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 엔로플록사신 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은 하기 기술적 해결책에 의해 이루어진다:
엔로플록사신 미세캡슐 제형의 제조 방법은 주로 하기 단계를 포함한다:
(1) C12-18 지방산, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 포화 트라이글리세라이드, 모노글리세라이드, 파라핀 왁스, 동물성 왁스, 식물성 왁스, 및 지방 분말 중 하나 또는 몇몇으로부터 선택된 보조 물질을 가열하고, 용융하고 균일하게 교반하는 단계;
(2) 5 내지 60분 동안 전단형 교반 운동으로 65 ℃-120 ℃ 범위의 온도에서 엔로플록사신 원료 물질과 용융된 보조 물질을 혼합하며, 보조 물질의 함량은 40-95 wt% 범위이고 엔로플록사신 원료 물질의 함량은 5-60 wt% 범위인 단계;
(3) 단계 (2)에서의 교반 운동 후 얻은 물질을 65 ℃-120 ℃ 범위의 온도에서 유지하는 단계;
(4) 분무 과립화하는 단계;
(5) 냉각하고, 진동 체질하고(sieving), 수집하는 단계.
바람직하게는, 보조 물질의 용융 온도는 55 ℃-120 ℃ 범위이며, 보다 바람직하게는 65 ℃-90 ℃ 범위이며; 단계 (3)에서는, 온도는 65 ℃-100 ℃ 범위이다.
발명의 효과
본 발명에 따른 엔로플록사신 미세캡슐 제형을 제조하는 방법은 작업이 용이하고, 비용이 낮으며, 폐기물이 적으며, 수율이 높다. 얻어진 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 백색 또는 연황색 또는 황색 구형 과립 외형이며, 현미경하에서 반투명하다. 과립 직경은 200 ㎛ - 850 ㎛ 범위이며, 유동성이 우수하며 사료와 혼합하기에 좋다. 공지의 보통의 엔로플록사신 과립과 비교할 때, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 하기의 이유로 크게 개선된다: 보조 물질이 간단하며, 다른 감미제가 필요하지 않으며, 가축에 대한 어떤 독성과 부작용없이 사용하기에 안전하며; 엔로플록사신의 쓴 맛이 완전히 은폐되므로 가축이 선호하며, 따라서 종래의 엔로플록사신 경구 제형이 돼지에서 사용하기 어려운 문제를 해결하며, 따라서 적용 범위가 넓어지며; 안정성이 우수하며 위와 장에서 천천히 방출될 수 있으며, 의약의 유효 최고 농도와 효능이 더 오랫동안 지속될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 엔로플록사신 미세캡슐의 제조를 위한 순서도이며;
도 2는 현미경(40X 확대)하에서 엔로플록사신 미세캡슐의 구조도이다.
1. 보조 물질;
2. 엔로플록사신 원료 물질;
3. 물질 용융 탱크;
4. 분배 탱크;
5. 물질 보관 탱크;
6. 분무 장치;
7. 냉각 시스템;
8. 진동 체.
본 발명의 많은 태양은 첨부된 도면을 참고하여 하기 실시 형태에서 더 잘 이해될 수 있다.
실시 형태 1
이 실시 형태에서는, 보조 물질(1)은 스테아르산이다. 225 kg의 스테아르산(중국 약전, 미국 약전, 유럽 약전, 또는 영국 약전의 품질 표준에 따름)을 도 1에 나타난, 물질 용융 탱크(3)내에 넣고, 이어서 보조 물질(1)이 완전히 용융될 때까지 계속하여 교반하면서 80 ℃의 온도로 가열하고; 용융된 스테아르산을 물질 용융 탱크로부터 분배 탱크(4)내로 수송하면서, 25 kg의 엔로플록사신 원료 물질(2)을 분배 탱크(4)내에 넣고 10분 동안 고속으로 전단형 교반 운동으로 80 ℃의 온도에서 용융된 보조 물질과 혼합하고; 이어서, 준비된 물질을 물질 보관 탱크(5)내로 수송하여 여기서 80 ℃ - 100 ℃ 범위의 온도로 가열하고; 고속 원심분리 분무 건조기일 수 있는 분무 장치(6)를 사용하여 준비된 물질이 분무 및 냉각(냉각 시스템(7))을 통해 과립을 형성하도록 하고; 얻어진 과립을 200 ㎛ - 850 ㎛ 메쉬의 진동 체(8)를 통해 체질하였다. 마지막으로, 200 ㎛ - 700 ㎛ 범위의 과립 직경을 가진 엔로플록사신 미세캡슐 제형(10 wt% 함량) 303 kg을 얻었다. 수율은 97%에 달했다. 도 2에 나타난 바대로, 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 연황색 구형 과립 외형을 가지며, 40X 확대의 현미경하에서 반투명하다.
실시 형태 2
두번째 실시 형태에서, 보조 물질은 글리세릴 모노스테아레이트이다. 120 kg의 글리세릴 모노스테아레이트를 물질 용융 탱크내에 넣고, 이어서 보조 물질이 완전히 용융될 때까지 계속하여 교반하면서 70 ℃의 온도로 가열하고; 용융된 글리세릴 모노스테아레이트를 물질 용융 탱크로부터 분배 탱크내로 수송하면서, 80 kg의 엔로플록사신 원료 물질을 분배 탱크내에 넣고 8분 동안 전단형 교반 운동으로 80 ℃의 온도에서 용융된 보조 물질과 혼합하고; 이어서, 준비된 물질을 물질 보관 탱크내로 수송하여 여기서 80 ℃ - 100 ℃ 범위의 온도로 가열하고; 분무 장치를 사용하여 준비된 물질이 분무 및 냉각 장비를 통해 과립을 형성하도록 하고; 얻어진 과립을 200 ㎛ - 850 ㎛ 메쉬의 진동 체를 통해 체질하였다. 마지막으로, 200 ㎛ - 850 ㎛ 범위의 과립 직경을 가진 엔로플록사신 미세캡슐 제형(40 wt% 함량) 190 kg을 얻었다. 수율은 95%에 달했다.
실시 형태 3
세번째 실시 형태에서, 보조 물질은 60 kg의 글리세릴 모노스테아레이트, 60 kg의 지방 분말 및 20 kg의 파라핀 왁스의 혼합물이다. 혼합물을 물질 용융 탱크내에 넣고, 이어서 보조 물질이 완전히 용융될 때까지 계속하여 교반하면서 90 ℃의 온도로 가열하고; 용융된 글리세릴 모노스테아레이트를 물질 용융 탱크로부터 분배 탱크내로 수송하면서, 60 kg의 엔로플록사신 원료 물질을 분배 탱크내에 넣고 8분 동안 전단형 교반 운동으로 80 ℃의 온도에서 용융된 보조 물질과 혼합하고; 이어서, 준비된 물질을 물질 보관 탱크내로 수송하여 여기서 80 ℃ - 100 ℃ 범위의 온도로 가열하고; 분무 장치를 사용하여 준비된 물질이 분무 및 냉각 장비를 통해 과립을 형성하도록 하고; 얻어진 과립을 200 ㎛ - 850 ㎛ 메쉬의 진동 체를 통해 체질하였다. 마지막으로, 200 ㎛ - 850 ㎛ 범위의 과립 직경을 가진 엔로플록사신 미세캡슐 제형(30 wt% 함량) 190 kg을 얻었다. 수율은 95%에 달했다.
실시 형태 4
네번째 실시 형태에서, 보조 물질(1)은 지방 분말이다. 100 kg의 지방 분말을 물질 용융 탱크(3)내에 넣고, 이어서 보조 물질이 완전히 용융될 때까지 계속하여 교반하면서 80 ℃의 온도로 가열하고; 용융된 지방 분말을 물질 용융 탱크로부터 분배 탱크내로 수송하면서, 100 kg의 엔로플록사신 원료 물질(2)을 분배 탱크(4)내에 넣고 10분 동안 고속으로 전단형 교반 운동으로 80 ℃의 온도에서 용융된 보조 물질과 혼합하고; 이어서, 준비된 물질을 물질 보관 탱크(5)내로 수송하여 여기서 80 ℃ - 100 ℃ 범위의 온도로 가열하고; 고속 원심분리 분무 냉각기일 수 있는 분무 장치(6)를 사용하여 준비된 물질이 분무 및 냉각을 통해 과립을 형성하도록 하고; 얻어진 과립을 200 ㎛ - 850 ㎛ 메쉬의 진동 체를 통해 체질하였다. 마지막으로, 200 ㎛ - 850 ㎛ 범위의 과립 직경을 가진 엔로플록사신 미세캡슐 제형(50 wt% 함량) 194 kg을 얻었다. 수율은 97%에 달했다. 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 황색 구형 과립 외형을 가지며, 40X 확대의 현미경하에서 반투명하다.
실시 형태 5
의료적 치료를 필요로 하는 돼지에게 실시 형태 4에서 얻은 엔로플록사신 미 세캡슐을 먹였다. 엔로플록사신 미세캡슐 제형의 약력학 실험에 의해 하기가 입증되었다:
엔로플록사신 미세캡슐 제형과 엔로플록사신 오리지널 분말을 섭취한 후 돼지로부터의 혈장에서 약물 농도의 측정값은 각각 표 1과 표 2에 나타난다. 상기 두 엔로플록사신 제형의 약물동력학적 파라미터는 각각 표 3과 표 4에 나타난다.
표 1. 엔로플록사신 미세캡슐 제형의 섭취 후 돼지 혈장에서 약물 농도의 측정값(X ± SD, ㎍/ml)
노트: "ND"는 "검출되지 않음"을 나타내며; 혈장내 약물 농도는 0.02 ㎍/ml 미만이다.
표 2. 엔로플록사신 오리지널 분말의 섭취 후 돼지 혈장에서 약물 농도의 측정값(X ± SD, ㎍/ml)
표 3. 돼지에서 엔로플록사신 미세캡슐 제형의 약동력학적 파라미터(X ± SD)
표 4. 돼지에서 엔로플록사신 오리지널 분말의 약동력학적 파라미터 (X ± SD
상기 데이터로부터 하기 사항을 알 수 있다:
1. 엔로플록사신 미세캡슐 제형과 엔로플록사신 오리지널 분말의 최고 농도 값은 각각 1.72h과 2.53h이다. 엔로플록사신 오리지널 분말과 비교하여, 돼지에서 본 발명의 엔로플록사신 미세캡슐 제형의 혈장내 약물 농도는 더 낮지만, 더 오랫동안 지속된다. 약물 섭취 후 72 시간째에 엔로플록사신 미세캡슐 제형 그룹과 엔로플록사신 오리지널 분말 그룹의 혈장내 약물 농도 값은 각각 0.11 ㎍/ml과 0.04 ㎍/ml이며, 약물 섭취 후 96시간째에 엔로플록사신 미세캡슐 제형 그룹의 혈장내 약물 농도 값은 0.05 ㎍/ml인 한편, 엔로플록사신 오리지널 분말의 혈장내 약물 농도 값은 검출되지 않는다.
2. 엔로플록사신 오리지널 분말과 비교하여, 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 경구 섭취 후 완전히 흡수될 수 있으며, 상대적인 생물학적 이용가능성은 최대 115.8%에 달한다.
상기 실시 형태 1-3으로부터 얻은 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 상기와 동일한 효능을 갖는다. 상세한 데이터는 나타내지 않는다.
전술한 본 발명의 실시 형태, 특히 임의의 바람직한 실시 형태는 단지 가능한 구현예일 뿐이며, 단지 본 발명의 원리의 명확한 이해를 위하여 개시됨을 강조한다. 본 발명의 정신과 원리를 사실상 벗어나지 않고서도 많은 변화 및 변형이 본 발명의 전술한 실시 형태(들)에 이루어질 수 있다. 모든 그러한 변형과 변화는 본 명세서와 본 발명의 범주내에 포함되며 하기의 청구범위에 의해 보호됨을 의도한다.
Claims (8)
- 5-60 wt% 범위의 엔로플록사신 원료 물질과 40-95 wt% 범위의 보조 물질에 의해 제조되며, 보조 물질은 C12-18 지방산, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 포화 트라이글리세라이드, 모노글리세라이드, 파라핀 왁스, 동물성 왁스, 식물성 왁스, 및 지방 분말 중 하나 또는 몇몇으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 미세캡슐 제형.
- 제1항에 있어서, 엔로플록사신 원료 물질은 10-50 wt% 범위의 함량을 가지며 보조 물질은 50-90 wt% 범위의 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 미세캡슐 제형.
- 제1항에 있어서, 엔로플록사신 원료 물질은 10 wt% 또는 50 wt%의 함량을 가지며, 상응하여 보조 물질은 90 wt% 또는 50 wt%의 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 미세캡슐 제형.
- 제1항에 있어서, 엔로플록사신 미세캡슐 제형은 백색 또는 연황색 또는 황색 구형 과립 외형이며, 200 ㎛ - 850 ㎛ 범위의 과립 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 미세캡슐 제형.
- 제1항에 있어서, 보조 물질은 스테아르산, 지방 분말, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 파라핀 왁스 중 하나 또는 몇몇으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 엔로플록사신 미세캡슐 제형.
- (1) 보조 물질을 가열하고, 용융시키고 균일하게 교반하는 단계;(2) 용융된 보조 물질을 5 내지 60분 동안 전단형 교반 운동을 이용하여 65 ℃ - 120 ℃ 범위의 온도에서 엔로플록사신 원료 물질과 혼합하는 단계;(3) 단계 (2)에서의 교반 운동 후 얻은 물질을 65 ℃ - 120 ℃ 범위의 온도에서 유지하는 단계;(4) 분무 과립화하는 단계; 및(5) 냉각하고, 진동 체질하고, 수집하는 단계를 주로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항의 엔로플록사신 미세캡슐 제형을 제조하는 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 (1)에서 보조 물질의 용융을 위한 온도가 55 ℃ - 120 ℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 (3)에서 온도가 80 ℃ - 100 ℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
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