KR20090118110A - 3-(1ｈ-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염 - Google Patents
3-(1ｈ-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 산 부가염, 그의 결정 형태, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 치료적 처치에 있어서의 그의 용도를 제공한다.
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 산 부가염, 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 산 부가염의 결정 형태, T 림프구에 의해 매개된 질환, PKC에 의해 매개된 질환
Description
본 발명은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 산 부가염, 및 그의 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료척 처치에 있어서의 그의 용도를 제공한다.
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (이하 "본 발명의 화합물"로 명명함)은 하기 화학식 I로 나타낼 수 있고, EP1337527 (그 전문이 참고로 포함됨)로부터 공지되어 있으며, 본원에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
본 발명은 공지된 화학식 I의 화합물의 신규하고 개선된 염, 다형체 및 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 라세미체 또는 거울상이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 유리 염기는 수성 매질 중에서 상대적으로 낮은 용해도를 나타낸다. 따라서, 이를 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용)로 제제화하는 것은 간단하거나 수월하지 않다.
제약 조성물로 제제화될 수 있는 염을 얻기 위해, 염이 고체 상태에서 안정해야 하는 것이 중요하다.
본 발명에 따라, 놀랍게도 유리 염기를 제제화하는데 있어서의 어려움이 본 발명의 화합물로서 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 예상외로, 화학식 I의 화합물의 일부 염 (예를 들어, 특정 산과의)이 특히 유익한 약동학 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌고, 이들을 경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조에 특히 적합하게 만드는 바람직한 제제화 특성들의 독특한 조합을 갖는다는 것이 추가로 밝혀졌다.
본 발명은, 예를 들어 공지된 화학식 I의 화합물의 하기 염, 즉 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트 (예를 들어, 메탄술포네이트), 포스페이트, 숙시네이트 및 타르타레이트 염, 바람직하게는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메탄술포네이트 및 말로네이트 염 (이하 "본 발명의 염"으로 명명함)을 포함한다. 바람직한 염은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 말레에이트 염 및 메실레이트 염이다.
본 발명의 염, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 말레에이트 및 메실레이트 염은, 예를 들어 80℃에서 1주일 후에 폐쇄 용기 중에서, 또는 80℃/75％ r.h.에서 개방 용기 중에서, 또는 광선에 노출시에 (1200 kLux, 300 내지 800 nm), 고체 상태에서 매우 양호한 안정성을 나타낸다. 상기 결정 형태는 개선된 안정성 및 순도를 나타내고, 따라서, 예를 들어 공장에서 다루기가 보다 수월하다.
또한, 놀랍게도 본 발명에 따라, 특정 조건 하에 본 발명의 염, 예를 들어 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 숙신산 또는 타르타르산을 사용하여 수득된 염으로부터 결정 형태 또는 용매화물 형태가 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 염, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염 또는 말레에이트 염의 결정 형태는, 바람직하게는 본질적으로 순수하고, 예를 들어 본질적으로 순수한 형태이다.
본 발명에 따른 용어 "본질적으로 순수한"은, 관련 물질들의 합이 1 중량％ 미만, 바람직하게는 0.75 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량％ 미만이고, 잔류 용매 및 물이 1 중량％ 미만, 바람직하게는 0.75 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 0.25 중량％ 미만인 것을 의미한다.
본 발명의 염을 선별하는 기준에는 i) 수 용해도 (분해 생성물의 측정 및 탈색), ii) 고체 상태에서의 열에 대한 안정성, iii) 광선에의 노출 (예를 들어, 제논광(Xenon light)), iv) 강철(steel)에 대한 부식성이 포함된다.
도 1은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염의 SEM 화상을 나타낸다.
도 2는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 말레에이트 염의 SEM 화상을 나타낸다.
도 3은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염의 결정 형태의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2세타는 수평축 (x-축) 상에 플로팅하고, 피크 강도는 수직축 (y-축) 상에 플로팅하였다. X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54056 Å)을 사용하여 브루커(Bruker) D8 디스커버(Discover) 회절계 상에서 측정하였다.
도 4는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 말레에이트 염의 결정 형태의 X-선 회절도를 나타낸다. X-선 회절도에서, 회절각 2세타는 수평축 (x-축) 상에 플로팅하고, 피크 강도는 수직축 (y-축) 상에 플로팅하였다. X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 공급원 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54056 Å)을 사용하여 브루커 D8 디스커버 회절계 상에서 측정하였다.
본 발명에 따라, 관측된 회절각 2세타는 ±0.1°, ±0.2°, ±0.3°, 바람직하게는 굴절각의 ±10％ 또는 ±20％ 이하로 벗어날 수 있다.
본 발명의 염은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 유리 염기를 적절한 용매, 예를 들어 아세톤, 2-프로판올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 후속적으로, 염 형성제 (SFA)를 상응하는 용매 중에 용해시키고 (타르타르산, 푸마르산 및 시트르산에 대해, 약간의 물을 또한 SFA의 가용화를 돕기 위해 첨가할 수 있음), 유리 염기의 현탁액/용액에 첨가한다. 혼합물을 20℃ 내지 60℃, 예를 들어 30℃ 내지 50℃, 40℃ 내지 50℃로 이루어진 온도에서 교반한다. 가장 바람직하게는, 혼합물을 상온에서 교반한다.
본 발명의 염은 여과에 의해 단리되고, 예를 들어 XRPD, 열 분석 및 NMR 분광법에 의해 특성분석될 수 있다.
하기 염을 130℃를 초과하는 온도에서, 분해와 동시에 용융되는 결정 고체로서 단리하였다:
벤조에이트: 1:1 염; 형태 (A), 154.2℃; 아세톤 용매화물 (134.8℃).
클로라이드: 1:1 염; 4가지 이상의 개별적인 다형적 형태 (B; C; D; E); 2가지 동구조성(isostructural) 용매화물 (아세톤과의 SA, 270.6℃; 2-프로판올과의 SB).
시트레이트: 2:1 염; 하나의 다형적 형태 (A).
푸마레이트: 2:1 염; 하나의 다형적 형태 (A), 162.0℃; 하나의 메탄올 용매화물 (SA).
말레에이트: 1:1 염; 하나의 다형적 형태 (A), 180.2℃.
말레이트: 2:1 염; 다형적 형태들 (A, 157.7℃; B, 132.0℃; C; D; E); 용매화물 (메탄올과의 SA).
말로네이트: 2:1 염; 동형적(isomorphic) 용매화물, 174.6℃.
메틸 술포네이트: 1:1 염; 2가지 다형체 (A, 284.8℃; B), 하나의 아세톤 용매화물 (SA).
숙시네이트: 2:1 염; 하나의 다형적 형태 (A, 154.7℃) (푸마레이트 염과 동형임), 용매화물.
타르타레이트: 2:1 염, 하나의 다형적 형태 (A).
℃로 나타낸 값은 융점 (염이 분해되면서 용융되는 온도)을 나타낸다. 융점 (℃)은 10℃/분의 가열 속도에서 취하였다.
이에 따라, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.1 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산 및 타르타르산, 바람직하게는 말레산 또는 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 형성된 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염.
1.2 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 숙신산 및 타르타르산, 바람직하게는 말레산 또는 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 형성된, 결정 형태 또는 용매화물 형태의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염.
1.3 본질적으로 순수한, 예를 들어 본질적으로 순수한 형태의 상기 1.1 또는 1.2 하에 나타낸 바와 같은 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염 또는 그의 결정 형태.
본 발명은 또한 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 적절한 산과 반응시키고, 반응 혼합물로부터 생성된 염을 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 염의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 통상적인 방식, 예를 들어 적절한 불활성 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 2-프로판올 또는 t-부틸 메틸 에테르 중에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 혼합물은, 예를 들어 상온에서, 40 내지 50℃로 이루어진 온도에서 교반할 수 있거나, 또는 가열할 수 있다.
임의로 염 형성제를 첨가할 수 있고, 예를 들어 후속적으로 용매 중에 용해시키고, 유리 염기의 현탁액/용액에 첨가할 수 있다. 약간의 물을 염 형성제의 가용화를 돕기 위해 첨가할 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 염의 결정화 방법이 제공된다. 결정이 형성되는 정확한 조건은 본원에서 실험적으로 결정할 수 있고, 실시예에 기재된 바와 같은 결정화 조건을 비롯한 수많은 방법들이 실시하기에 적합하다.
본 발명의 염은 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개된 질환 또는 장애, 예를 들어 장기 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역성 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 혈관 손상 예컨대 혈관성형술에 기인한 혈관 폐쇄, 재협착, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상성 쇼크의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 T-세포 매개된 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애, 또는 자가면역성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역학적으로-매개된 장애 또는 질병의 피부 증상(cutaneous manifestation), 염증성 및 과다증식성 피부 질환 (예컨대 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환, 예를 들어 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 각막결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn) 질환 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
2.1 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개된 장애 또는 질환, 예를 들어 예컨대 상기 나타낸 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
2.2 급성 또는 만성 이식 거부, 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역성 질환, 예를 들어 상기 나타낸 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법.
3. 예를 들어 상기 2.1 및 2.2 하에 나타낸 바와 같은 임의의 방법에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태.
4. 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 2.1 및 2.2에서의 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
5. 상기 2.1 및 2.2에서의 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태.
6. 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 항상 제조되는 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태.
본 발명의 염 또는 그의 결정 형태, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염 또는 말레에이트 염은, 예를 들어 동종- 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독 활성 성분으로서, 또는 면역조절 요법에서의 여타 약물 또는 여타 항염증성 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 시클로스포린(cyclosporine), 또는 아스코마이신(ascomycine) 또는 그의 면역억제성 유사체 또는 유도체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 림프구 회귀 촉진제, 예를 들어 FTY 720; 레플루노미드 또는 그의 유사체; 미조리빈(mizoribine); 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스퍼구알린 또는 그의 유사체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체 (예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB) 또는 그의 리간드 (예를 들어, CD154)에 대한 모노클로날 항체; 또는 여타 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 비-CTLA4 단백질 서열에 결합한 상태로 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체 (예를 들어, LEA29Y), 또는 여타 접착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, 셀렉틴 길항제 및 VLA-4 길항제를 비롯한 저분자량 억제제 또는 mAb와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염 또는 말레에이트 염은 또한 항증식성 약물, 예를 들어 화학요법 약물 (예를 들어, 암 치료에 있어서), 또는 항당뇨병성 약물 (당뇨병 요법에 있어서)과 함께 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 하기 추가의 측면을 더 제공한다:
7. 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염 또는 말레에이트 염, 및, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 면역억제성 약물, 면역조절성 약물, 항염증성 약물, 항증식성 약물 또는 항당뇨병성 약물인 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 차례차례로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법.
8. a) 본 발명의 염 또는 그의 결정 형태, 예를 들어 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 메실레이트 염 또는 말레에이트 염, 및 b) 면역억제성 약물, 면역조절성 약물, 항염증성 약물, 항증식성 약물 및 항당뇨병성 약물로부터 선택된 1종 이상의 제2 제제를 포함하는 치료 조합물, 예를 들어 키트. 구성성분 a) 및 구성성분 b)는 동시에 또는 차례차례로 사용될 수 있다. 키트는 그의 투여 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 염은 하기 실시예 (본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 예시적임)에 따라 합성된다.
실시예
1:
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
퀴나졸린
-4-일]-피롤-2,5-디온의
메실레이트
염의 제조
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 유리 염기 2.63 g (6 mmol) 및 무수 에탄올 40 ml를 기계적 교반기, 환류 콘덴서 및 적가 깔때기를 갖춘 250 ml 3구 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 거의 투명한 용액에 무수 에탄올 5 ml 중에 희석된 메탄술폰산 0.39 ml (6 mol, 1 당량)를 적가하였다. 최초에 투명한 용액에서 고체의 침전이 일어났고, 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 유지하였다. 후속적으로, 실온으로 냉각시키고, 황색-오렌지색 고체를 여과에 의해 회수하였다. 차가운 에탄올로 1회 세척하고, 밤새 진공 하에 건조시켰다.
실시예
2
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
퀴나졸린
-4-일]-피롤-2,5-
디온의
말레에이트
염의 제조
3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 유리 염기 2.63 g (6 mmol) 및 무수 에탄올 40 ml를 기계적 교반기, 환류 콘덴서 및 적가 깔때기를 갖춘 250 ml 3구 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 거의 투명한 용액에 무수 에탄올 5 ml 중에 용해된 말레산 0.70 g (6 mol, 1 당량)을 적가하였다. 거의 즉시 고체가 침전되었고, 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 유지하였다. 후속적으로, 실온으로 냉각시키고, 오렌지색 고체를 여과에 의해 회수하였다. 차가운 2-프로판올로 2회 세척하고, 밤새 진공 하에 건조시켰 다.
Claims (10)
- 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 유리 염기, 및 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과의 그의 염.
- 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 숙신산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 형성된, 결정 형태 또는 용매화물 형태의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염.
- 산이 말레산 또는 메탄술폰산인 제1항에 따른 염 또는 제2항에 따른 결정 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염 또는 그의 결정 형태.
- 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디 온의 유리 염기를 임의로 염 형성제의 존재하에, 벤조산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 반응시키고, 반응 혼합물로부터 생성된 염을 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염의 제조 방법.
- 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 유리 염기를, 결정화-유도 조건 하에 용액으로부터 그의 결정 염으로 적절하게 전환시키는 것을 포함하는, 제2항에 따른 결정 형태의 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 벤조에이트, 히드로클로릭, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 숙시네이트 또는 타르타레이트 염의 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 염이 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 것인 제약 조성물.
- T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개된 질환 또는 장애, 예컨대 장기 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역성 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
- a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 염, 및 b) 면역억제성 약물, 면역조절성 약물, 항염증성 약물, 항증식성 약물 및 항당뇨병성 약물로부터 선택된 1종 이상의 제2 제제를 포함하는 치료 조합물.
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