KR20090115151A - 에틸-n-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 아나그렐리드, (6,7-디클로로-1,5-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온의 제조에 사용되는 핵심 중간체인 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
아나그렐리드는 다양한 응집제에 의해 유발되는 혈소판 수(platelet count)의 강력한 감소제이며, 하기 구조를 갖는다.
US 4146718은, 반응식 I에 도시된 바와 같이, 1,2,3-트리클로로벤젠으로부터 2,3-디클로로-6-니트로벤조니트릴을 경유하여 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 상기 제조방법은 시안화 제1구리와 같은 독성 시약의 사용을 포함한다. 시안화(Cyanation)는 165 ℃의 온도에 서 수행되며, 이는 매우 발열적이고(exothermic), 조절가능하지 않으며, 규모를 크게할 수 없다(not scalable). 2,3-디클로로-6-니트로벤조니트릴은 매우 독성이 강하며, 피부-자극성의 성질을 갖고 있다. 2,3-디클로로-6-니트로벤조니트릴의 환원에 사용되는 디보란(Diborane)은 가연성 가스이다. 상기 환원반응은 발열적이고, 조절가능하지 않으며, 또한 산업적으로 적용될 수 없다.
반응식 I :
US 5801245는, 반응식 II에 도시된 바와 같이, 2,3-디클로로 톨루엔으로부터 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 제조방법을 개시하고 있다.
반응식 II :
상기 반응은 톨루엔 기의 라디칼 할로겐화를 포함한다. 상기 물질은 각 단계에서 컬럼 크로마토그래피로 정제되며, 이는 제조방법을 더욱 장황하게 하고 또한 산업적으로 적용할 수 없도록 한다. 클로로포름(발암물질로 알려져 있음)과 같은 크로마토그래피 용매의 사용은 산업적 적용의 관점에서 불리하다.
US 2003/0060630은, 반응식 III에 도시된 바와 같이, 2,3-디클로로 벤즈알데히드로부터 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
반응식 III :
단계 (b)에서, 상기 환원 반응은 톨루엔과 같은 고비점 용매 중에서 수행된다. 단계 (b)의 상기 환원 및 단계 (c)의 상기 염소화는 매우 느리다(sluggish). 또한, 상기 염소화 반응은 발열적이고 조절할 수 없으며, 이는 더 많은 불순물 형성으로 이어짐으로써 낮은 수율을 야기한다 (페이지 4, 컬럼 2, 및 페이지 5, 컬럼 1: 65 %). 따라서, 상기 선행기술 제조방법은 산업적 규모로의 증대(scale up)에 적용될 수 없다.
선행기술에 개시된 제조방법들에서 직면하는 문제점들 때문에, 산업적 규모로의 증대에 적합한, 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염에 대한 더욱 효율적이고 경제적인 합성 경로를 개발할 필요성이 있다. 본 발명은 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 신규의 합성 방법에 관한 것이다.
상기 중간체 에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 신규의 합성방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 아나그렐리드의 신규의 합성방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 산업적 규모로 적용하기에 유용한, 간단한 신규의 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화합물인 에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 신규의 합성 방법을 제공하며,
상기 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 화학식 (III)의 2,3-디클로로-6-니트로 벤즈알데히드를 환원시켜
화학식 (IV)의 2,3-디클로로-6-니트로 벤질 알코올을 형성시키는 단계
(ii) 2,3-디클로로-6-니트로 벤질 알코올을 적절한 화합물과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물(식 중, R은 수소가 아닌 적절한 이탈기를 구성한다)을 얻는 단계
바람직하게는, 상기 R기는 다음으로부터 선택된다:
i) -SiR1 3, 여기서 상기 R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다. R1은 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 가장 바람직하게는 R1은 메틸이다.
ii) -CH2Ar, 여기서 Ar은 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타낸다.
iii) -COOR2, 여기서 R2는 알킬 또는 아릴이다. R2가 알킬일 때, R2는 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. R2가 알킬일 때, R2는 가장 바람직하게는 메틸이다. 상기 아릴기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기이다.
iv) -SO2R3와 같은 술포네이트, 여기서 R3는 알킬 또는 아릴이다. R3가 알킬일 때, R3는 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. R3가 알킬일 때, R3는 가장 바람직하게는 메틸이다. 상기 아릴기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기이다.
화학식 (V)에서 가장 바람직한 -O-R 기는 메실레이트, 베실레이트 및 토실레이트이다.
(iii) 상기 화학식 (V)의 화합물을 글라이신 에틸 에스테르로, 적절한 용매 중에서, 염기를 사용하여, 알킬화시킨 다음, 적절한 용매 중에서 염, 바람직하게는 염산염으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계.
상기 화학식 (IV)의 화합물은 어떠한 적절한 수단에 의해서도 제조될 수 있다는 점에서, 단계 (i)는 선택적이라는 것이 이해될 것이다.
따라서, 본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 (V)의 화합물(식 중, R은 수소가 아닌 적절한 이탈기이다)의 합성방법으로서,
상기 제조방법이 화학식 (IV)의 화합물을
적절한 화합물과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다.
바람직하게는, 상기 반응은 알킬 또는 아릴 술포닐 할라이드, 특히 메틸 술포닐 클로라이드와 같은 메틸 술포닐 할라이드의 존재하에서 수행된다. 또한, 바람직하게는 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 상기 반응은 35 ℃ 이하의 온도에서 수행된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 I'의 화합물의 제조방법으로서,
상기 제조방법이 화학식 (V)의 화합물(식 중, R은 수소가 아닌 적절한 이탈기를 구성한다. 바람직하게는 상기한 바와 같다)을
글라이신 에틸 에스테르로, 적절한 용매 중에서, 염기를 사용하여, 알킬화시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다.
상기 화학식 (I')의 화합물은 적절한 용매 존재하에서 염으로 전환될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 (I')의 화합물을 적절한 용매 중에서 염산염으로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
상기 알킬화 단계의 반응 온도는 바람직하게는 60 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 40 ℃ 이하이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 화학식 (V)의 화합물이 제공된다:
식 중, R은 수소가 아닌 적절한 이탈기이며, 바람직하게는 상기에서 정의한 바와 같다.
또다른 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (II)의 아나그렐리드의 제조방법을 제공한다:
(i) 상기한 제조방법을 사용하여 화학식 I'의 화합물의 염(염산염이 바람직하다, 화학식 I)을 형성하는 단계;
(ii) 화학식 I의 니트로 기를 적절한 환원제로 환원시켜 화학식 (VI)의 아민으로 전환하는 단계;
(iii) 화학식 (VI)의 화합물을 시아노겐 할라이드(cyanogen halide)와 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계
식 중, 할라이드는 클로로, 브로모 또는 요오도이다;
(iv) 화학식 (VII)의 화합물을 폐환시켜 화학식 (II)의 화합물, 즉 아나그렐리드를 형성하는 단계.
상기한 제조방법에 의해 형성된 아나그렐리드는 적절한 담체와 결합시켜 약학 조성물을 제조할 수 있다. 상기 조성물은 다양한 응집제(aggregating agents)에 의해 유도되는 혈소판 수를 감소시키는데 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 제조방법을 이하에서 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염의 제조방법은 하기 반응식으로 도시된다. 각괄호(Brackets)는 전체 공정에서 분리될 수 있으나 통상 분리되지 않는 중간체를 나타낸다.
반응식 IV :
식 중, R은 수소가 아닌 적절한 이탈기이며, 바람직하게는 화학식 (V)와 관련하여 상기에서 기술된 의미를 갖는다.
(i) 화학식 (III)의 2,3-디클로로-6-니트로벤즈알데히드는 환원되어 화학식 IV의 대응하는 알코올을 생성한다. 상기 환원제는 소듐 보로히드리드, 포타슘 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드 및 테트라메틸 암모늄 보로히드리드로부터 바람직하게 선택된다. 상기 반응은 용매 중에서 바람직하게 수행되며, 상기 용매는 바람직하게는 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 n-부탄올; 또는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 에틸렌 클로라이드와 같은 염소화 용매(chlorinated solvent), 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드이다. 상기 반응은 0 ℃ 내지 상기 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 바람직하게 수행되며, 상기 반응시간은 1 내지 3 시간까지 변화될 수 있다.
(ii) 본 발명의 특정 구현예에 따라, 화학식 (IV)의 페닐 메틸 알코올의 상기 히드록시메틸 관능성(functionality)은, 다양한 방법을 사용하여, 적절한 보호기 R (화학식 (IV)와 관련하여 상기에서 논의된 바와 같음)로 보호된다.
트리에틸아민, 피리딘 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 다양한 유기 또는 무기 염기가 사용될 수 있으며, 트리에틸아민이 바람직하다.
예를 들어, 어떤 제조방법은 2,3-디클로로-6-니트로 벤질 알코올(화학식(IV))를 알킬 또는 아릴 술포닐 할라이드와, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서, 바람직하게는 35 ℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 8 시간 이하의 시간 동안 반응시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 술포닐 할라이드는 더욱 장시간에 걸쳐, 30 ℃ 이하의 온도에서, 교반하면서, 화학식(IV)의 화합물에 가해진다. 상기 반응은 발열반응(exothermic)이 아니므로, 불순물 형성을 피한다. 이후, 상기 유기층을 분리하여, 산으로 세척하고, 염기로 중화한 다음, 농축하여 화학식 (V)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 알킬 술포닐 할라이드는 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 상기 알킬 술포닐 할라이드는 가장 바람직하게는 메틸 술포닐 할라이드이다. 상기 아릴 술포닐 할라이드에 있어서, 바람직한 아릴기는 페닐 및 p-톨루일이다.
단계 (i) 및 (ii)는 화학식 (IV)의 상기 알코올을 분리하지 않고 바람직하게 수행된다.
(iii) 본 발명의 또다른 구현예에 따라, 화학식 (V)의 화합물을 글라이신 에틸 에스테르로, 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서, 염기 및 촉매, 바람직하게는 디메틸 아미노 피리딘을 사용하여 알킬화시킨다. 상기 반응에 대한 적절한 염기는 카르보네이트류 또는 알카리 금속 히드록시드, 바람직하게는 무수 포타슘 카르보네이트이다. 전형적으로, 상기 반응은 60 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 40 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 상기 반응 종료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축하여 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신을 얻으며, 이를 에틸 아세테이트와 같은 적절한 유기 용매 중에서 염산염으로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물인 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염을 얻는다.
선행기술 제조방법에서, 상기 이탈기가 브로모일 경우(예를 들어, US 5801245, 컬럼 5, 실시예 3, 6-25 행), 글라이신 에틸 에스테르 염산염과의 반응은 THF-트리에틸아민 중에서 14시간의 환류를 필요로 하며, 이는 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 추가의 정제를 필요로 한다. 수율- 87% w/w - 효율성 60.20%.
선행기술 제조방법에서, 상기 이탈기가 클로로일 경우(예를 들어, US 2003/0060630, 페이지 5 [0040]), 상기 반응은 고비점 용매인 톨루엔 중에서 80 ℃에서 24시간 동안 고가의 촉매인 10% w/w 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드를 사용하여 수행된다 - 효율성 66-71%.
본 발명에 따른 제조방법에서, 상기 이탈기가 메실 또는 토실일 경우, 예를 들어 상기 반응은 37-40 ℃의 낮은 온도에서, 용매로서 아세토니트릴, 염기로서 포타슘 카르보네이트, 및 촉매로서 0.2% w/w 디메틸 아미노 피리딘 중에서 수행될 수 있다. 낮은 반응 온도로 인하여, 상대적으로 작은 수준의 불순물이 형성되며, 생성물을 높은 수율 및 순도로 제공한다 - 효율성 75.52%.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명의 제조방법을 사용하여 제조된 중간체인 화학식 (I)의 에틸-N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염은, 하기 단계에 의해 아나그렐리드로 전환된다.
(iv) 화학식 (I)의 니트로기를 적절한 환원제로 환원시켜 화학식 (VI)의 아민으로 전환. 촉매적 수소화(catalytic hydrogenation) 또는 금속 환원(metal reduction)과 같은 다양한 방법이 상기 니트로 환원을 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 통상, 촉매적 수소화는, 탄소 지지체 상의 팔라듐, 백금, 또는 라니 니켈과 같은 귀금속 촉매 존재하에서 수행된다. 상기 수소원(source of hydrogen)은 수소 가스 혹은 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공여 화합물일 수 있다. 금속 환원은 주석, 철을 사용하여 혹은 산과 함께 염화제일주석(stannous chloride)을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 공정에서, 바람직한 환원은 염화제일주석을 사용한 금속 환원이며, 바람직한 산은 염산이다. 상기 반응은 50 ℃ 이하의 온도에서 바람직하게 수행된다. 상기 반응의 종료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물 중에 현탁시키고, 염기화시켜(basified) 화학식 (VI)의 아민을 얻는다.
(v) 화학식 (VI)의 화합물을 시아노겐 할라이드와 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성 (여기서, 상기 할라이드는 상기에서 정의한 바와 같으며, 즉 클로로, 브로모 또는 요오도이다). 통상 상기 반응은 시아노겐 브로마이드를 사용하여, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 헵탄 및 헥산과 같은 비양자성 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 바람직한 반응 온도는 80-150 ℃이다.
(vi) 화학식 (VII)의 화합물을 폐환시켜 화학식 (II)의 화합물 즉, 아나그렐리드를 형성. 상기 화합물, 즉 화학식 (VII)의 에틸-N-(5,6-디클로로-3,4-디히드로-2(1H) 이미노퀴나졸린-3-아세테이트 브롬산염은, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린과 같은 유기 염기를 사용하여 화학식 (II)의 아나그렐리드로 쉽게 전환된다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (V)의 중간체 화합물은 그 자체로 신규의 화합물을 나타내며, 상기 신규의 중간체는 본 발명의 또다른 태양을 형성한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 화학식 (IV)의 화합물의 히드록시메틸 관능성을 보호함으로써 수행된다. 메틸렌 글로라이드 중에서 메탄 술포닐 클로라이드를 사용할 때, 상기 반응이 선행기술의 반응에 비해 덜 발열적이며, 또한 더욱 낮은 불순물을 형성시키면서 더 잘 조절될 수 있었다.
전체 수율: 76% (화합물 III에서 화합물 I까지), 98.5%의 HPLC 순도를 가짐
본 발명의 더욱 상세한 사항이 하기 실시예에 주어진다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공된다.
실시예 1
2,3-디클로로-6-니트로 벤질 메탄 술포네이트, 화학식 (V)의 화합물의 제조:
메틸렌 클로라이드(2000 ml) 및 소듐 보로히드리드(120 g)를 깨끗하고 건조된 플라스크에 가하고, 0-5 ℃로 냉각시켰다. 메탄올(100 ml)을 20 분간에 걸쳐 서서히 가하고, 2,3-디클로로-6-니트로 벤즈알데히드 용액(2000 ml의 메틸렌 클로라이드 중 500 g)을 2 시간에 걸쳐 온도를 0-5 ℃로 유지하면서 가한 다음, 내용물을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 물(3000 ml)을 가하고, 10 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하여 맑은 여액을 얻었다.
상기 맑은 여액에, 트리에틸아민(460 ml)를 10-15 ℃에서 1 시간에 걸쳐 서서히 가한 다음, 메탄 술포닐 클로라이드(325 ml)를 10-15 ℃의 온도를 유지하면서 2 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 추가로, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 반응종료 후, 유기층을 물(1000 ml)로 2회 세척한 다음, 1N HCl 용액(1000 ml)으로 2회, 5% 소듐 비카르보네이트 용액(1000 ml)으로 2회, 물(1000 ml)로 2회 세척한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 맑은 유기층을 40 ℃ 이하에서 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염, 화학식 (I)의 화합물의 제조:
2,3-디클로로-6-니트로 벤질 메탄 술포네이트(실시예 1)을 아세토니트릴(2400 ml)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 무수 포타슘 카르보네이트(480 g), 디메틸 아미노 피리딘(480 mg) 및 글라이신 에틸 에스테르(240 g)를 실온에서 가하였다. 상기 내용물을 37-40 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 불용물을 여과하고, 아세토니트릴(120 ml)로 세척하였다. 맑은 여액을 농축하고, 에틸 아세테이트(240 ml)를 사용하여 스트리핑(stripped off)하였다.
추가로, 에틸 아세테이트(1200 ml)를 가하고, 내용물을 5-10 ℃로 냉각하고, 5-10 ℃에서 IPA-HCl를 사용하여 pH를 2.0로 조절하였다. 상기 내용물을 5-10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트(120 ml)로 세척하고, 실온에서 4시간 동안 진공건조하여 표제 화합물을 얻었다(595 g, 76 % 수율, 98.5% HPLC 순도).
실시예 3
아나그렐리드, 화학식 (II)의 화합물의 제조
a) 에틸-5,6-디클로로-3,4-디히드로-2[1H]-이미노 퀴나졸린-3-아세테이트 브롬산염의 제조
진한 염산(6.7 리터) 중의 염화제일주석 이수화물(1850 gms) 용액을, 진한 염산(5.15 리터) 중의 에틸 N-(2,3-디클로로-6-니트로벤질)글라이신 염산염(595gms)의 차가운 용액에, 온도를 15-20 ℃로 유지하면서, 2 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 내용물을 40-45 ℃로 서서히 가온하고, 1 시간 동안 40-45 ℃에서 교반하였다. 반응종료 후, 상기 내용물을 15-20 ℃로 냉각하고, 15 분 동안 유지하고, 여과하였다.
이렇게 얻어진 고체를 물(2.9 리터) 중에 현탁시키고, 0-5 ℃에서 포타슘 카르보네이트 용액(4.25 리터의 물 중에 376 gms의 포타슘 카르보네이트를 용해시켜 제조함)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8.0-9.0으로 조절하고, 톨루엔으로 추출하고(3.0 리터×3), 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 맑게 하였다(clarified).
상기 맑은 톨루엔층에, 시아노겐 브로마이드 용액(655 ml의 톨루엔 중에 222 gms의 시아노겐 브로마이드를 용해시켜 제조함)을 30분 내에 온도를 15-20 ℃로 유지하면서 가하고, 25-30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 내용물을 105-110 ℃로 서서히 가온하고, 16 시간 동안 105-110 ℃에서 유지하였다. 반응종료 후, 상기 반응 혼합물을 15-20 ℃로 냉각하고 45분 동안 교반하였다. 상기 물질을 여과하고, 차가운 톨루엔(1.3 리터)으로 세척하였다. 상기 물질을 톨루엔(470 ml) 중에 15-20 ℃에서 1 시간 동안 슬러리화하고, 여과하고, 차가운 톨루엔(160 ml)으로 세척하고, 50-60 ℃에서 8시간 동안 진공건조하여 표제 화합물(445 gms)을 얻었다.
b) 6,7-디클로로-1,5-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온 [아나그렐리드]의 제조
에틸-5,6-디클로로-3,4-디히드로-2(1H)-이미노퀴나졸린-3-아세테이트 브롬산염(445 gms), 이소프로필 알코올(4.45 리터) 및 트리에틸아민(246 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응종료 후, 상기 혼합물을 20-25 ℃로 냉각하고, 여과하고, 차가운 이소프로필 알코올(1.0 리터)로 세척하고, 50-55 ℃에서 6 시간 동안 진공건조하여 표제 화합물(285 gms)을 얻었다.
상기한 본 발명이 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.
Claims (26)
- 제1항에 있어서, 상기 반응이 알킬 또는 아릴 술포닐 할라이드의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응이 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 35 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물이 화학식 (III)의 화합물로부터, 화학식 (IV)의 화합물을 분리하지 않고, 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 (I')의 화합물을 적절한 용매 존재하에서 염으로 전환하는 것을 포함하는 제조방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화 단계의 반응 온도가 60 ℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화 단계의 반응 온도가 40 ℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R기가 -SiR1 3이고, 상기 R1이 치환 또는 비치환된 알킬이고, R1이 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 가장 바람직하게는 R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R기가 -CH2Ar이고, 상기 Ar이 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R기가 -COOR2이고, 상기 R2가 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R기가 -SO2R3이고, 상기 R3가 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제18항에 있어서, 상기 -OR기가 메실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제20항에 있어서, 상기 R기가 -SiR1 3이고, 상기 R1이 치환 또는 비치환된 알킬이고, R1이 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 가장 바람직하게는 R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서, 상기 R기가 -CH2Ar이고, 상기 Ar이 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서, 상기 R기가 -COOR2이고, 상기 R2가 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제23항에 있어서, R2가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서, 상기 R기가 -SO2R3이고, 상기 R3가 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 OR기가 메실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
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