KR20090101579A - Transdermal drug delivery system containing fentanyl - Google Patents
Transdermal drug delivery system containing fentanylInfo
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Abstract
Description
펜타닐(fentanyl)은 몰핀(morphine)보다 대략 80배 정도 강력한 효과를 가지는 것으로 알려져 있기 때문에 암환자나 수술 받은 환자의 통증 완화를 목적으로 펜타닐 구연산 염(fentanyl citrate)의 형태로 정맥(intraveous), 구강(buccal) 등으로 투여되거나 펜타닐 염기(fentanyl base)의 형태로 경피(transdermal)를 통해 투여되고 있다. 하지만 유효 혈중농도 이상의 고용량의 약물이 투여될 때 호흡 저하(respiratory depression) 및 근육 경직(muscular rigidity) 등의 부작용이 발생할 수 있다고 알려져 있다.Fentanyl is known to have about 80 times more potent effects than morphine, so fentanyl citrate in the form of fentanyl citrate is used to relieve pain in cancer patients or surgery patients. buccal) or the like is administered through the transdermal (transdermal) in the form of fentanyl base (fentanyl base). However, it is known that side effects such as respiratory depression and muscle rigidity may occur when a high dose of drug with an effective blood concentration or higher is administered.
암환자나 수술 받은 환자의 경우 통증이 일시적인 것이 아니라 지속적인 경우가 많기 때문에, 이들 환자의 통증을 완화시키기 위해 펜타닐을 투여하는 경로로서 정맥(intravenous)이나 구강(buccal)을 선택할 경우 제제의 투여가 여러 차례 반복적으로 이루어져야 하기 때문에 환자가 매우 불편해 하며 통증완화효과가 저하될 수 있을 뿐만 아니라 정맥주사의 경우 부작용을 초래할 수도 있다. 이와 달리 피부를 통해 펜타닐을 투여할 경우 한번 투여로 약물을 수일간 지속적으로 전달할 수 있기 때문에 바람직한 제형이라 할 수 있다. 경피 흡수제는 이러한 장점 이외에도 제형의 특성상 일정한 혈중농도를 유지할 수 있기 때문에 정맥주사 투여시, 초기의 고농도로 인하여 발생될 수 있는 부작용을 최소화할 수 있으며, 투여 방법이 간편하고 제형의 제거가 용이하기 때문에 위급 상황 시 간단하게 약물 투여를 중단할 수 있다는 장점이 있다.In patients with cancer or surgery, the pain is not temporary, but often persistent, so the drug is administered multiple times when intravenous or buccal is selected as the route of fentanyl to relieve pain in these patients. Because it must be repeated, the patient is very uncomfortable and the pain relief effect can be lowered. In addition, intravenous injection can cause side effects. On the other hand, when fentanyl is administered through the skin, it is a preferable formulation because the drug can be continuously delivered for several days in a single administration. In addition to these advantages, transdermal absorbents can maintain a constant blood concentration due to the nature of the formulation, which can minimize side effects that may occur due to initial high concentrations during intravenous administration, and because of the simple method of administration and easy removal of the formulation. The advantage is that you can simply stop taking the drug in an emergency.
피부를 통해 약물을 전달하는 방법을 크게 분류하여 보면, 전기 등의 에너지를 사용하여 약물을 전달하는 능동적인 방법과 에너지를 사용하지 않고 단순히 약물의 수동 수송에 의해 약물을 전달하는 수동적인 방법으로 나눌 수 있다. 능동적인 방법은 효과는 좋지만 수동적인 방법에 비해 고가이며 간편한 구성으로 환자에게 적용할 수 없다는 단점이 있다. 수동적인 방법으로는 저장조(reservoir) 형태와 매트릭스(matrix) 형태로 나누어 볼 수 있는데, 저장조 형태는 겔(gel)상의 담지체에 약물을 담지하기 때문에 약물을 고농도로 담지할 수 있고 투과속도 조절막을 통해 약물의 투과속도를 조절할 수 있다는 장점이 있기는 하지만 제조 공정이 복잡하고 매트릭스 형태에 비해 두께가 두껍기 때문에 피부에 적용하였을 때 다소 이질감을 느낄 수 있다. 하지만 매트릭스 형태는 고분자 점착제에 직접 약물을 용해시키거나 분산시키기 때문에 약물의 담지체로 사용된 고분자 점착제의 특성에 따른 약물의 담지체 내에서 용해도에 의해, 피부로의 확산속도를 조절할 수 있고, 제조 공정이 간단하고, 제제가 저장조 형태에 비해 얇고 유연하기 때문에 환자들의 선호도를 높일 수 있다.The method of delivering drugs through the skin can be divided into active methods of delivering drugs using energy such as electricity and passive methods of delivering drugs by manual transport of drugs without using energy. Can be. The active method works well, but has the disadvantage of being expensive and simple to apply to the patient compared to the passive method. The passive method can be divided into a reservoir form and a matrix form. Since the reservoir form supports the drug on a gel carrier, the drug can be loaded at a high concentration and the permeation rate control membrane is provided. Although it has the advantage of controlling the penetration rate of the drug through, but the manufacturing process is complicated and thick compared to the matrix form, you may feel a little heterogeneity when applied to the skin. However, since the matrix form directly dissolves or disperses the drug in the polymer adhesive, the rate of diffusion into the skin can be controlled by the solubility in the carrier of the drug according to the characteristics of the polymer adhesive used as the carrier of the drug. This simple, formulation is thinner and more flexible than the reservoir form, thus increasing patient preference.
본 발명은 활성성분이 고분자 물질 내에 용해 또는 분산되어 있는 매트릭스형태의 경피 흡수제로서 활성성분으로 펜타닐을 함유한다. 펜타닐을 함유한 경피 흡수제에 대한 종래 기술로는, 대한민국 공개특허 제10-2003-0021418호에 펜타닐과 비등점이 120oC 이하인 투과촉진제를 점착제에 담지시킨 단층 매트릭스형 경피 흡수제를 이용하여 펜타닐의 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킨 제제를 제시하였다. 상기 제조 기술을 사용하여 경피 흡수 제제를 제조할 경우, 비교적 쉽게 증발하는 용매를 투과촉진제로 사용하기 때문에 통상의 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제조하는 방법 대신에 건조된 점착제에 투과촉진제를 증발 흡수 등의 방법으로 첨가함으로써 제제를 제조해야 한다고 기술되어 있다. 비록 상기의 방법으로 제조된 제제를 적용하였을 때 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킬 수 있지만, 제조 방법이 복잡할 뿐만 아니라 초반에 투과된 약물 량 의 급격한 증가로 인해서 후반부의 투과속도가 급격히 감소하여 지속적인 약물전달을 오히려 어렵게 할 수 있으며, 비등점이 120oC 이하인 투과촉진제를 사용함으로써, 보관 도중 투과촉진제의 증발에 따른 투과도 감소를 야기할 수 있다. 또한 대한민국 공개특허 10-2001-0036685호에 하층에는 펜타닐의 용해도가 낮은 실리콘 점착제를 사용하여 초반 투과율을 증가시키고 상층에는 펜타닐의 용해도가 높은 아크릴계 점착제를 사용하여 펜타닐의 투과율을 지연시킬 목적으로 복층(multi-layer)으로 구성된 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제시하였다. 하지만 이 기술을 이용하여 제제를 제조할 경우 제조 공정이 복잡하기 때문에 제조비용의 상승을 초래할 수 있다. 미국 특허 제5,186,939호에서도 펜타닐의 초반 지연시간을 단축시키기 위해서 약물 저장층으로 실리콘 점착제와 투과촉진제로서 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)를 사용한 매트릭스형 경피 흡수 제제를 제시하였다. 하지만 상기 기술을 사용할 경우 실리콘에 대한 펜타닐의 용해도가 낮아 많은 양의 약물을 점착제층에 담지시킬 수 없기 때문에 초반 투과율을 증가시켜 지연시간을 단축시킬 수는 있지만 대부분의 약물이 24시간 이내에 방출되기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않고, 실리콘 점착제를 사용할 경우, 아크릴계 점착제를 사용했을 때 보다 제조비용의 상승을 초래할 수 있다.The present invention contains fentanyl as an active ingredient as a transdermal absorbent in matrix form in which the active ingredient is dissolved or dispersed in a polymer material. As a conventional technique for a transdermal absorbent containing fentanyl, Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2003-0021418 uses fentanyl and a permeation accelerator having a boiling point of 120 ° C. or less, using a single-layer matrix type transdermal absorbent in which an adhesive is used. Formulations have been proposed that have increased permeability and shortened delay times. When the transdermal absorbent preparation is prepared using the above-described manufacturing technique, a solvent that evaporates relatively easily is used as a permeation accelerator, so that the permeation accelerator is evaporated and absorbed into a dried adhesive instead of a method of preparing a conventional matrix type transdermal absorbent preparation. It is stated that the formulation should be prepared by addition by the method. Although the delayed time can be shortened by increasing the initial permeability when the formulation prepared by the above method is applied, the permeation rate of the latter part is drastically decreased due to the complicated manufacturing method and the rapid increase of the amount of drug permeated at the beginning. Therefore, continuous drug delivery may be rather difficult, and by using a permeation accelerator having a boiling point of 120 ° C. or less, it may cause a decrease in permeability due to evaporation of the permeation accelerator during storage. In addition, Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2001-0036685 uses a silicone adhesive with low solubility of fentanyl in the lower layer to increase the initial transmittance, and an upper layer using an acrylic adhesive with high solubility of fentanyl in the upper layer for the purpose of delaying the transmittance of fentanyl ( A matrix transdermal absorption formulation consisting of a multi-layer) is provided. However, the preparation of a formulation using this technique can lead to an increase in manufacturing costs due to the complexity of the manufacturing process. US Pat. No. 5,186,939 also proposed a matrix transdermal absorption formulation using propylene glycol monolaurate as a silicone adhesive and a permeation accelerator to reduce the initial delay of fentanyl. However, if the above technique is used, solubility of fentanyl in silicon is not sufficient to support a large amount of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer, but it can increase the initial permeability and shorten the delay time, but most drugs are released within 24 hours. It is not preferable as a preparation for maintaining long-term efficacy, and when a silicone adhesive is used, it can raise a manufacturing cost more when an acrylic adhesive is used.
미국특허 제4,588,580호에 펜타닐을 실리콘이나 폴리이소부틸렌(polyisobutylene) 점착제에 담지시킨 매트릭스형 경피흡수 제제를 제시하고 있지만 점착제로서 실리콘을 사용할 경우 실리콘에 대한 펜타닐의 용해도가 낮아, 많은 양의 약물을 점착제층에 담지시킬 수 없을 뿐만 아니라 점착제 내에서의 펜타닐의 확산계수(diffusivity)가 높아 단시간 내에 대부분의 약물이 투과가 될 수 있기 때문에 장시간 약효를 유지시키기 위한 제제로서는 바람직하지 않다. 또한 점착제로서 폴리이소부틸렌을 사용한 경우 장시간 약물을 전달하기 위한 제제에 적용하기에 충분한 부착력을 갖지 못할 수 있기 때문에 바람직하지 않다.U.S. Patent No. 4,588,580 discloses a matrix transdermal absorption preparation in which fentanyl is supported on a silicone or polyisobutylene pressure-sensitive adhesive. However, when silicone is used as the pressure-sensitive adhesive, solubility of fentanyl in silicone is low. Not only can not be supported on the pressure-sensitive adhesive layer but also high diffusion coefficient (diffusivity) of the fentanyl in the pressure-sensitive adhesive is able to permeate most drugs in a short time is not preferable as a formulation for maintaining the long-term drug efficacy. In addition, the use of polyisobutylene as a pressure sensitive adhesive is undesirable because it may not have sufficient adhesion to be applied to a formulation for long-term drug delivery.
이에 본 발명자들은 펜타닐의 피부 흡수율을 높이고 환자들의 통증을 장시간 완화시키면서 동시에 부작용을 최소화 할 수 있는 방안을 집중 연구한 결과, 적절한 투과촉진제의 사용으로 종래의 기술과는 다른 펜타닐의 피부 흡수율을 높이고 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 매트릭스 형태의 경피 흡수제를 개발하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 활성성분으로 사용된 펜타닐의 피부 흡수율을 높이며 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 경피 흡수제를 제공하는 것이다.Therefore, the present inventors have focused on increasing the skin absorption rate of fentanyl and easing the pain of patients for a long time and at the same time minimizing side effects. A matrix transdermal sorbent has been developed that allows for sustained drug release. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a transdermal absorbent which increases the skin absorption rate of fentanyl used as an active ingredient and enables long-term sustained drug release.
본 발명은 통증 완화 효과가 뛰어난 마약성 진통 성분인 펜타닐을 함유한 경피 흡수제로서 활성성분인 펜타닐의 높은 피부 흡수율, 장시간 지속적인 약물 방출 및 간단한 구성을 특징으로 한다.The present invention is a transdermal absorbent containing fentanyl, a narcotic analgesic component having excellent pain relief effect, and is characterized by high skin absorption rate, long-term sustained drug release, and simple composition of fentanyl as an active ingredient.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
활성성분으로 사용된 펜타닐의 함량은 건조된 조성물 내에서 2 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 18 중량%로 한다. 약물 함량이 2 중량% 이하가 되면 유효 혈중농도에 해당하는 약물량을 장시간 지속적으로 전달하기 어려우며 20 중량% 이상에서는 제제 내에서 약물의 재결정이 이루어져 투과도가 감소할 뿐만 아니라 점착력이 저하될 수 있다.The content of fentanyl used as the active ingredient is 2 to 20% by weight, more preferably 4 to 18% by weight in the dried composition. When the drug content is 2% by weight or less, it is difficult to continuously deliver the drug amount corresponding to the effective blood concentration for a long time, and at 20% by weight or more, recrystallization of the drug in the formulation may reduce the permeability and decrease the adhesive strength.
펜타닐의 피부 흡수율을 향상시키기 위한 목적으로 투과촉진제를 사용할 수 있다. 이 때 사용될 수 있는 투과촉진제로는 폴리글리세릴-3 올레이트 (Plurol oleique cc497®), 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드 (Crovol PK40®), 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드, (Crovol A40®), 이소프로필 미리스테이트 (Crodamol IPM®), 이소프로필 팔미테이트 (Crodamol IPP®), 소르비탄 모노 올레이트 (Span 80®), 올레일 알콜 (Oleyl alcohol®), 폴리에틸렌 글리콜 300 (Polyethylene glycol 300®), 폴리옥시 글리세라이드 (Labrafil 1944®)로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 투과촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 투과촉진제의 함량은 제제 내에서 1 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%로 한다. 투과촉진제의 양이 1 중량% 이하가 되면 약물의 피부 투과 증진 효과가 미약하며 30 중량% 이상에서는 제제의 점착력이 저하될 수 있을 뿐만 아니라 콜드 플로(cold flow) 즉, 제제를 환부에 적용하였을 때 미끌리는 현상이 발생하여 환자의 선호도를 떨어뜨릴 수 있다.Permeation accelerators may be used for the purpose of improving the skin absorption rate of fentanyl. The permeation promoter that can be used at this time is polyglyceryl-3 oleate (Plurol oleique cc497 ® ), polyethylene glycol-20 almond glycerides (Crovol PK40 ® ), polyethylene glycol-12 palm kernel glycerides, (Crovol A40 ® ), Isopropyl Myristate (Crodamol IPM ® ), isopropyl palmitate (Crodamol IPP ® ), sorbitan mono oleate (Span 80 ® ), oleyl alcohol (Oleyl alcohol ® ), polyethylene glycol 300 (Polyethylene glycol 300 ® ), polyoxyglycerides Preference is given to using at least one permeation promoter selected from the group consisting of (Labrafil 1944 ® ). The content of the permeation accelerator used in the present invention is 1 to 30% by weight, more preferably 2 to 20% by weight in the formulation. When the amount of the permeation accelerator is less than 1% by weight, the effect of enhancing the skin permeation of the drug is insignificant.At least 30% by weight, the adhesion of the agent may be lowered, and the cold flow, that is, when the agent is applied to the affected area. Slippage can occur and reduce patient preference.
제제의 피부 부착과 구성 성분들의 담지체로서의 기능을 하는 점착제는 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 점착제를 사용하는 것이 바람직하다.It is preferable to use one or more pressure-sensitive adhesives selected from the group consisting of acrylate polymers having hydroxyl groups as a pressure-sensitive adhesive which functions as a carrier of the skin and the components of the formulation.
또한 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에서 발생할 수 있는 콜드 플로(cold flow)를 완화시키기 위해 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자를 섞은 혼합 점착제를 사용할 수도 있다. 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자의 비율은 20 중량%이상, 더욱 바람직하게는 50 중량% 이상으로 한다. 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자의 비율이 낮아지면 약물의 피부 투과도 또는 점착력이 저하될 수 있다.In addition, in order to alleviate the cold flow that may occur in the acrylate polymer having a hydroxyl group, a mixed adhesive in which an acrylate polymer having no functional group is mixed with an acrylate polymer having a hydroxyl group may be used. The proportion of the acrylate polymer having a hydroxyl group is 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more. When the proportion of the acrylate polymer having a hydroxyl group is lowered, the skin permeability or adhesion of the drug may be lowered.
배면층으로는 폴리에스테르(polyester), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리우레탄(polyurethane), 에틸렌비닐아세테이트 공중합체(ethylenevinylacetate copolymer) 등으로 이루어진 상업적으로 이용 가능한 고분자막으로서 활성성분에 대해 불투과성인 것을 사용할 수 있다.The back layer is a commercially available polymer membrane composed of polyester, polypropylene, polyethylene, polyurethane, ethylenevinylacetate copolymer, etc. A permeable one can be used.
이형지는 실리콘이 코팅된 상업적으로 이용 가능한 고분자 필름으로서 경피 흡수제를 피부에 적용할 때 매트릭스 점착제가 이형지에 잔류하지 않고 쉽게 분리되어야 한다.The release paper is a commercially available polymer film coated with silicone, and when the transdermal absorbent is applied to the skin, the matrix adhesive should be easily separated without remaining on the release paper.
본 발명에 의해, 활성성분으로 사용된 펜타닐의 피부 흡수율을 높이며 장시간 지속적인 약물 방출이 가능한 매트릭스 형태의 경피 흡수제를 제공함으로서, 통증의 완화를 위해 겪어야 하는 불편함을 줄여 환자의 순응도를 높일 수 있을 것으로 기대한다.According to the present invention, by increasing the skin absorption rate of fentanyl used as the active ingredient and by providing a transdermal absorbent in the form of a matrix capable of long-term continuous drug release, it is possible to reduce the discomfort to alleviate pain to increase patient compliance Expect.
도 1은 본 발명의 경피 흡수제의 구조를 나타낸 도이다.1 is a view showing the structure of the transdermal absorbent of the present invention.
<도면의 중요부분에 대한 부호의 설명><Description of symbols for important parts of the drawings>
1: 배면층1: back layer
2: 기질층2: substrate layer
3: 이형지3: release paper
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, which are not intended to limit the present invention.
[실시예 1]Example 1
펜타닐 40mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®)을 첨가하여 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. 이 용액에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자 0.4g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g을 가하여 10분간 교반한다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 40μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 건조 후 아크릴계 점착제층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다. 배면층으로 3M Cotran® 9726 을 사용하였다.40 mg of fentanyl is added to 0.33 ml of ethanol to dissolve, and 20 μl of polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) is added and stirred until complete mixing. 0.88 g of an acrylic pressure-sensitive adhesive solution (National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) containing 0.4 g of an acrylic polymer having a hydroxyl group was added to the solution and stirred for 10 minutes. The solution was dried on a release paper coated with silicone and then applied to a thickness of 40 μm, and then dried at room temperature for 10 minutes and at 80 ° C. for 30 minutes. After drying, the acrylic pressure-sensitive adhesive layer was transferred by applying pressure to the back layer to prepare a patch. 3M Cotran® 9726 was used as the back layer.
[실시예 2]Example 2
실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 8μl의 폴리글리세릴-3 올레이트(Plurol oleique cc497®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that 8 μl of polyglyceryl-3 oleate (Plurol oleique cc497 ® ) was used instead of 20 μl of polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ).
[실시예 3]Example 3
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 이소프로필 미리스테이트(Crodamol IPM®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used as isopropyl myristate (Crodamol IPM ® ).
[실시예 4]Example 4
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 이소프로필 팔미테이트(Crodamol IPP®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used as isopropyl palmitate (Crodamol IPP ® ).
[실시예 5]Example 5
실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 40μl의 소르비탄 모노 올레이트(Span 80®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that 40 μl of sorbitan mono oleate (Span 80 ® ) was used instead of 20 μl of polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ).
[실시예 6]Example 6
실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 60μl의 올레일 알콜(Oleyl alcohol®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, except that the oleyl alcohol (Oleyl alcohol ®) in 60μl instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) in 20μl were prepared in the same manner paechwije.
[실시예 7]Example 7
실시예 1에서, 20μl의 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 12μl의 폴리에틸렌글리콜-12 팜 커넬 글리세라이드(Crovol A40®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that 20 μl of polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used instead of 12 μl of polyethylene glycol-12 palm kernel glyceride (Crovol A40 ® ).
[실시예 8]Example 8
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol 300®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used as polyethylene glycol 300 ® .
[실시예 9]Example 9
실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자로 이루어진 듀로텍 2287 (Durotak® 2287(solid content = 52.34%)0.76g 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, Durotek 2287 (Durotak® 2287 (solid content = 52.34%) 0.76 of acrylic polymer having a hydroxyl group instead of 0.88 g of acrylic adhesive Durotech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) A patch was prepared in the same manner except adding g.
[실시예 10]Example 10
실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 히드록실기를 갖는 아크릴계 고분자로 이루어진 듀로텍 2516 (Durotak® 2516(solid content = 41.56%)0.96g 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, Durotek 2516 (Durotak® 2516 (solid content = 41.56%) 0.96 g of an acrylic polymer having a hydroxyl group instead of 0.88 g of the acrylic adhesive Durotak 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) A patch was prepared in the same manner except adding g.
[실시예 11]Example 11
실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%))과 관능기가 없는 고분자로 이루어진 듀로텍4098 (Durotak® 4098(solid content = 38.5%))를 각각 7:3 비율인 1.54g과 0.78g씩 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, instead of 0.88 g of acrylic adhesive Durotak 2510 (solid content = 45.5%), Durotech consisting of Durotech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) and a polymer without functional groups Patches were prepared in the same manner except that 4098 (Durotak® 4098 (solid content = 38.5%)) was added at a ratio of 1.54 g and 0.78 g, respectively, at a 7: 3 ratio.
[실시예 12]Example 12
실시예 1에서, 아크릴계 점착제 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g 대신에 듀로텍 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%))과 관능기가 없는 고분자로 이루어진 듀로텍4098 (Durotak® 4098(solid content = 38.5%))를 각각 1:1 비율인 1.10g과 1.30g씩 첨가하는 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, instead of 0.88 g of acrylic adhesive Durotak 2510 (solid content = 45.5%), Durotech consisting of Durotech 2510 (Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) and a polymer without functional groups Patches were prepared in the same manner except that 4098 (Durotak® 4098 (solid content = 38.5%)) was added at a ratio of 1.10 g and 1.30 g, respectively, in a 1: 1 ratio.
[비교예 1]Comparative Example 1
펜타닐 40mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. 이 용액에 아크릴계 고분자 0.4g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) 0.88g을 가하여 10분간 교반한다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 40μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 건조 후 아크릴계 점착제 층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다.Add 40 mg of fentanyl to 0.33 ml of ethanol to dissolve and stir until completely mixed. 0.88 g of an acrylic pressure-sensitive adhesive solution (National Starch Chemical Co. Durotak® 2510 (solid content = 45.5%)) containing 0.4 g of acrylic polymer was added to the solution and stirred for 10 minutes. The solution was dried on a release paper coated with silicone and then applied to a thickness of 40 μm, and then dried at room temperature for 10 minutes and at 80 ° C. for 30 minutes. After drying, the acrylic pressure-sensitive adhesive layer was transferred by applying pressure to the back layer to prepare a patch.
[비교예 2] (wo 03/097008)[Comparative Example 2] (wo 03/097008)
펜타닐 24mg을 에탄올 0.33ml에 가하여 용해시키고 60μl의 라우릴 알콜(Lauryl alcohl®)을 첨가하여 완전히 혼화할 때까지 교반하여 준다. 이 용액에 아크릴계 고분자 0.6g을 함유한 아크릴계 점착제 용액(National Starch Chemical Co. Durotak 2510 (solid content = 45.5%)) 1.32g을 가하여 10분간 교반한다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지에 건조 후 두께가 70μm가 되도록 도포한 후 상온에서 10분, 80℃에서 30분간 차례로 건조시켰다. 건조 후 아크릴계 점착제 층을 배면층에 압력을 가하여 전사시켜 패취제를 제조하였다.24 mg of fentanyl is added to 0.33 ml of ethanol to dissolve, and 60 µl of lauryl alcohol (Lauryl alcohl ® ) is added and stirred until complete mixing. To this solution, 1.32 g of an acrylic pressure-sensitive adhesive solution (National Starch Chemical Co. Durotak 2510 (solid content = 45.5%)) containing 0.6 g of an acrylic polymer was added and stirred for 10 minutes. The solution was dried on a release paper coated with silicone and then applied to a thickness of 70 μm, and then dried at room temperature for 10 minutes and at 80 ° C. for 30 minutes. After drying, the acrylic pressure-sensitive adhesive layer was transferred by applying pressure to the back layer to prepare a patch.
[비교예 3]Comparative Example 3
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 프로필렌 글리콜 소르비탄 모노올레이트(Tween 80®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used instead of propylene glycol sorbitan monooleate (Tween 80 ® ).
[비교예 4][Comparative Example 4]
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 폴리 옥시 에틸렌 4 라우릴 에테르(Brij®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, a patch was prepared in the same manner except that polyethylene glycol-20 almond glyceride (Crovol PK40 ® ) was used instead of polyoxyethylene 4 lauryl ether (Brij ® ).
[비교예 5][Comparative Example 5]
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 시네올(Cineole®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, except for using, instead of polyethylene glycol -20 almond glycerides (Crovol PK40 ®) in cine ol (Cineole ®) was prepared in the same manner paechwije.
[비교예 6]Comparative Example 6
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 프로필렌 글리콜 라우레이트(Lauroglycol®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, polyethylene glycol-20 almond glycerides (Crovol PK40 ® ) Instead, a patch was prepared in the same manner except that it was used as propylene glycol laurate (Lauroglycol ® ).
[비교예 7]Comparative Example 7
실시예 1에서, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드 글리세라이드(Crovol PK40®) 대신에 프로필렌 글리콜 디카프릴로 카프레이트 (Labrafac PG®)으로 사용한 것 이외에는 동일한 방법으로 패취제를 제조하였다.In Example 1, Propylene Glycol Dicaprylocaprate Instead of Polyethyleneglycol-20 Almond Glyceride (Crovol PK40 ® ) Patches were prepared in the same manner except as used in (Labrafac PG ® ).
[실험예 1]Experimental Example 1
상기 제조된 펜타닐의 피부 투과도를 알아보기 위하여 무모마우스 피부를 이용하였다. 펜타닐의 피부투과도를 증진시키기 위하여 다른 특허에 명시되어있는 최종 실험예를 비교예로 사용하였다. 무모마우스 (6~8주령)의 피부를 실험 직전에 적출하여 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2cm2 가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우 - 쓰루 확산장치(Flow Through Diffusion Cell) 에 클램프로 고정하고 4시간 간격으로 72시간 동안 시료를 받아 고속액체 크로마토 그래피를 이용하여 정량 하였으며 이 값으로부터 약물의 투과량을 계산하여 표 1에 나타내었다. 리셉터 셀 (receptor cell)에는 등장인산염 완충용약 (pH 6)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틸 교반기로 일정하게 교반하였다. 분석 조건은 다음과 같다.Hairless mouse skin was used to determine the skin permeability of the prepared fentanyl. In order to enhance the skin permeability of fentanyl, the final experimental example specified in another patent was used as a comparative example. The skin of hairless mouse (6 ~ 8 weeks old) is extracted immediately before the experiment, and the product to be tested is cut in a circle so that its area is 2cm 2 and attached to the skin, and clamped with a Flow Through Diffusion Cell. The samples were fixed for 72 hours at intervals of 4 hours, and quantified by high-performance liquid chromatography. In a receptor cell, isotonic phosphate buffer (pH 6) was added and maintained at 37 ° C., followed by constant stirring with a magnetic stirrer. The analysis conditions are as follows.
<분석조건><Analysis Condition>
칼럼: Luna C8 (4*150mm)Column: Luna C8 (4 * 150mm)
이동상: 아세토나이트릴/물/인산/트리에탄올아민 (190:310:0.5:0.5)Mobile phase: acetonitrile / water / phosphate / triethanolamine (190: 310: 0.5: 0.5)
검출기: 자외선 210nmDetector: UV 210nm
유속: 1ml/minFlow rate: 1ml / min
[실험예 2]Experimental Example 2
제조된 패취제의 점착력 측정을 위하여 실제 사람 피부에 붙여서 비교하였다. 패취제를 각각 가로 2cm 세로 2cm가 되게 잘라서 가볍게 눌러준 후 3일간 점착력을 측정하였으며 결과를 표 2 나타내었다. In order to measure the adhesion of the prepared patch, it was compared to actual human skin. Each patch was cut to 2cm in length and 2cm in width, and then pressed lightly for 3 days, and the adhesive strength was measured. Table 2 shows the results.
[실험결과][Experiment result]
비교예 5, 비교예 6, 비교예 7은 펜타닐의 피부 투과도증진에 있어서 뛰어난 효과를 나타내지 않았고, 비교예 3, 비교예 4의 경우에는 뛰어난 투과도 증진 효과를 보였으나, 점착력에 있어서 문제를 보였고, 실시예 1 내지 실시예 9의 경우에는 뛰어난 투과도 증진효과와 적절한 점착력을 얻을 수 있었다.Comparative Example 5, Comparative Example 6, and Comparative Example 7 did not show an excellent effect on the skin permeability of fentanyl, Comparative Example 3, Comparative Example 4 showed an excellent permeability enhancement effect, but showed a problem in adhesion In Examples 1 to 9, excellent permeability enhancement effects and appropriate adhesive strengths could be obtained.
Claims (7)
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