KR20090100358A - 스타필로로커스 감염의 치료를 위한 클로트리마졸 - Google Patents

스타필로로커스 감염의 치료를 위한 클로트리마졸 Download PDF

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KR20090100358A
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Abstract

메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료를 위한 클로트리마졸, 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-이미다졸(C22H17ClN2); 및 그것의 유도체를 설명한다. 또한, 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서, 클로트리마졸 및 그것의 유도체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 설명한다.
약물 내성 세균, 클로트리마졸, 스타필로코커스 감염

Description

스타필로로커스 감염의 치료를 위한 클로트리마졸{CLOTRIMAZOL FOR TREATING STAPHYLOCOCCAL INFECTIONS}
본 발명은 다중-약물 내성 세균종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료를 위한 약제 및 방법을 제공한다.
약물 내성 미생물, 특히 세균은 감염율이 지속적으로 증가하고 효과적인 제어 방법이 점점 제한되어 감에 따라 더욱 더 문제가 되어 가고 있다. 지난 50년 정도에 걸쳐서 항생물질의 무계획적인 처방 및 치료 섭생에 순응하지 않은 환자와 함께 항생물질의 많은 사용은, 항생물질의 효과를 극복하는 방식을 발현하였거나 획득한 미생물에 대하여 선택되었다. 약물-내성 유기체의 전달 및 제어는 건강관리에서 가장 중요한 문제 중의 하나가 되고 있다.
특히 주목되는 것은 메티실린과 같은 항생물질에 대하여 다양한 내성의 수준을 발현 또는 획득한 스타필로코커스(Staphylococcus)의 균주이다. 이들 균주는 통상적으로 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA)로 알려져 있다. 또한, 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)와 같은 코아굴라제-음성 스타필로코시(Staphylococci)가 중요한 원내 병원균으로서 발생하였다. 디바이스-연관된 감염으로부터 S. 에피더미디스 분리체 의 약 80%가 메티실린 내성(MRSE)일 뿐만 아니라 다중-내성이다. 다수의 항생물질에 대한 내성 및 불활성 표면 상에서 생물막을 형성하는 S. 에피더미디스의 능력은 이들 유기체에 의해 유발되는 감염 치료의 도전을 심화시킨다. 스타필로코커스종 중에서 메티실린 내성의 획득은 모든 현재 이용가능한 β-락탐 항생물질의 사용을 방해할 뿐만 아니라, 통상 다수의 약물 부류에 대한 내성과 연관된다.
유아, 노년층 및 면역손상된 사람들/환자들은 메티실린 내성 스타필로코커스 균주로부터 감염에 걸릴 큰 위험에 처하기 쉽다. 결론적으로, 메티실린 스타필로코시와 같은 약물 내성 미생물에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 지속성 감염은, 항생물질의 빈번한 사용이 약물 내성 미생물의 생존에 특히 적합한 환경을 만드는 병원 및/또는 요양원에서 종종 걸린다. 또한, 지역사회-획득성 MRSA (cMRSA)은 증가하는 문제로서 인식되고 있으며, 공공 체육관 및 스포츠 센터와 같은 공공 및 사회 지역에서 전달이 발생한다.
MRSA 및 MRSE는 다른 스타필로코시와 유전자형적으로 그리고 표현형적으로 다르며, 개별의 클론 계열을 형성하는 경향이 있다. 이들 균주에 의해 병원성 및 내성 결정인자를 보유하는 큰 이동성 유전인자의 획득은 종종 다수의 약물에 내성인 스타필로코시가 되게 한다. 내성은 일정한 약물 또는 약물의 부류에 특이적, 즉 특정적이거나, 또는 필수적으로 관련되지 않은 약물의 범위에 내성이 적용되는 점에서 비특이적일 수 있다. 메티실린 내성 스타필로코시는 mecA 유전자를 보유하는 스타필로코시로서 한정될 수 있다. 이 유전자의 발현은 모든 현재 이용가능한 β-락탐 항생물질에 대하여 내성을 부여하는 PBP2a를 산출한다. 유전자 또는 단백질 산물의 존재는 각각 중합효소 연쇄반응(PCR) 또는 라텍스 응집 분석에 의해 검출될 수 있다. mecA 유전자 및 그것의 조절자는 종종 다른 내성 및 병원성 유전자를 보유하는 큰 DNA 구성요소(SCCmec) 상에 존재한다. 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되는 감염의 관리는 이들 유전자형 및 표현형 상이를 반영하며, 다른 스타필로코시의 균주보다 병원 기반시설, 환자 격리를 위한 시설 및 감염 제어 조치에 더 큰 투자를 필요로 한다.
종래부터, 반코마이신, 글리코펩티드 항생물질은 MRSA 감염 치료에 사용된다. 그러나, 특히 경구 흡수가 낮다는 점에서 불리하다. 또한, 반코마이신은 항스타필로코커스 페니실린에 비하여 그것의 효능의 관점에서 열등한 것으로 발견된다. 그러므로, MRSA 및 MRSE과 같은 메티실린 내성 세균에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염을 위한 치료 선택은 현재 제한되며 이러한 유기체를 사멸시키거나 억제하는 새로운 화합물의 발견에 대한 긴박한 요구가 있다.
Lee, et al, in J. Microbiol. Biotechnol. 9 (1999) 572-575은, 미코나졸이 MRSA에 대항하여 최소 억제 농도 0.78 μg/ml를 갖는다고 추정하였다. 그러나, 미코나졸의 항-MRSA 활성은 친유성 α-토코페롤(비타민 E)에 의해 완전히 억제되었다.
본 발명의 목적은 메티실린 내성 스타필로코시에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염에 대한 새롭고 효과적인 치료를 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료를 위한 클로트리마졸 또는 그것의 유도체를 제공한다.
본 발명은 예컨대 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스타필로코커스 에피더미디스와 같은 스타필로코커스의 메티실린 내성 균주에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료를 위한 클로트리마졸을 포괄한다. 이러한 균주는 통상적으로 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 또는 메티실린 내성 스타필로코커스 에피데미디스(MRSE)로서 알려질 수 있다. MRSA 및 MRSE가 메티실린에 내성이 있는 것으로 한정되지만, 이들은 다른 종류의 항생물질, 특히 플루클록사실린 및 옥사실린과 같은 β-락탐 패밀리에 속하는 것에 내성이 있을 수도 있다. 본 발명에 포괄되는 스타필로코커스 균주는 여기에 언급하지 않은 다른 항생물질에 대해서도 내성이 있을 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
시중에서 이용가능한 다수의 치료적으로 유효한 이미다졸 중에서, 클로트리마졸만이 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료에 효과가 있는 것으로 발견되었다는 것은 본 발명의 놀라운 양태이다. 우리는 케토코나졸과 같은 미코나졸에 구조적으로 매우 밀접하게 관련된 다른 이미다졸은 표 2에 나타낸 바와 같이 스타필로코커스종의 성장을 억제하지 않았다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명은 클로트리마졸 및 클로트리마졸의 유도체 다양한 염 및 치료적 활성 부가염; 특히, 클로트리마졸 니트레이트(C22H17ClN2·HNO3)의 사용을 포괄한다.
본원에 설명된 화합물의 대응 용매 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 용이하거나 요망될 수 있으며, 이는 설명된 사용/방법 중 어느 하나에 사용될 수 있다. 본원에서 용어 용매 화합물은 화합물 또는 화합물의 염과 같은 용질과 용매의 착체를 지칭하는데 사용된다. 용매가 물이면, 용매 화합물은 히드레이트, 예컨대 기질의 분자 당 존재하는 물분자의 수에 따라 모노-히드레이트, 디-히드레이트, 트리-히드레이트 등으로 명명될 수 있다.
또한, 그리고 제2 양태에서, 본 발명은 클로트리마졸 또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염으로 고통받는 피험체의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 클로트리마졸 또는 클로트리마졸 니트레이트의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료방법을 포괄한다.
유리하게는, 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물은 경구적으로, 감염의 부위에 국소적으로, 또는 정맥주사로 투여될 수 있다. 따라서, 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물은 알지네이트 또는 폴리락티드-코-글리콜라이드 나노입자와 같은 폴리머 나노입자, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 살균 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대 물, 식염수, 인산완충식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 락트산, 프로타민 설페이트와 같은 수 염 또는 전해질, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르7-β시클로덱스트린 및 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로데스트린, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등, 또는 그것의 조합을 포함할 수 있다.
클로트리마졸은 경구 투여 후 사람에서 잘 흡수되고 주로 불활성 대사산물로서 제거된다. 클로트리마졸의 1.5-3-g 용량 경구 투여는 약 3시간의 반감기를 제공하고; 일일 1회 또는 2회 경구 투여는 클로트리마졸을 사용한 다중내성 스타필로코커스 감염의 치료에 적합할 수 있다. 투여된 용량의 1% 미만은 6시간 후에 활성 약물로서 소변에서 검출된다.
예컨대 10 mg/ml (1%) 클로트리마졸을 함유하는 클로트리마졸 국소 용액은 다중-내성 스타필로코시의 치료에 적합할 수 있다. 그대로 둔 심하게 자극된 피부에 클로트리마졸 1% 크림 및 1% 용액의 적용 6시간 후, 클로트리마졸의 농도는 각질층에서 100 μg/cm3으로부터 망상층에서 0.5 내지 1 μg/cm3, 그리고 피하조직에서 0.1 μg/cm3으로 변하였다. 다중약물 내성 스타필로코커스 감염의 치료를 위해 아침 저녁으로 하루에 2회 침범된 피부 부위 및 주변 피부 부위에 충분한 클로트리마졸 국소 용액의 부드러운 마사지가 제안된다.
클로트리마졸 또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물은 다른 치료와 조합하여 투여할 수 있다. 예컨대, 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체를 포함하는 화합물은 다른 항생물질, 예컨대 반코마이신과 조합하여 투여하여 항생물질 내성, 또는 항진균 또는 항바이러스 제제 또는 화합물의 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체는 화학요법 제제, 면역자극 화합물 또는 약물, 올리고뉴클레오티드, 사이토킨, 호르몬 등과 조합하여 투여할 수 있다.
상기 설명한 바와 같은 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체 또는 어떤 조합된 섭생을 포함하는 화합물을 경피적으로, 예컨대 경피 전달 디바이스의 형태를 통해 투여할 수 있다. 이러한 디바이스는 예컨대 경구 또는 정맥주사 약제에 비하여 치료 기간을 연장시킬 수 있으므로, 특히 항생물질 화합물의 투여에 유리하다.
경피 전달 디바이스의 예는, 예컨대 환자의 피부를 통해 화합물 또는 물질을 방출하는데 사용되는 패치, 드레싱, 붕대 또는 반창고를 포함할 수 있다. 당업자는 화합물 또는 물질을 경피 전달하는데 사용할 수 있는 재료 및 기술에 정통할 것이고, 대표적인 경피 전달 디바이스는 GB2185187, US3249109, US3598122, US4144317, US4262003 및 US4307717에 의해 제공된다.
예로서, 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체를 비수성 폴리머 담체와 같은 매트릭스 또는 기질의 형태와 조합하여 경피 전달 시스템에 사용하는데 적합하게 할 수 있다. 클로트리마졸 (및/또는 유도체)/매트릭스 또는 기질 혼합물은 직물 또는 편물, 부직포, 비교적 개방된 메쉬의 천의 사용에 의해 더 강화되어 환자 신체의 특정 영역에 일시적으로 부착할 수 있는 패치, 붕대, 반창고 등을 제조할 수 있다. 이 방식에서, 환자의 피부와 접촉하는 동안 경피 전달 디바이스는 화합물 또는 물질을 감염 부위로 직접 또는 필요로 하는 피부를 통해 방출한다.
유리하게는, 본원에 설명된 약제 및/또는 방법은 메티실린 내성 스타필로로커스종, 특히 예컨대 MRSA 및 MRSE의 발현 또는 감염에 취약하거나 그러한 "위험"이 있는 시설물, 주거지, 보호시설 또는 다른 수용시설의 사람들 또는 환자에게 특정 용도를 가질 수 있다. 약제 및 방법은 병원, 요양원, 탁아소 및/또는 학교에서 특히 유용할 수 있다. 보다 일반적으로, 노년층, 유아 또는 면역약화된 사람 또는 환자는 본원에 설명된 약제 및 방법으로부터 특히 이익을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 및 약제는 병원, 예컨대 집중치료시설에 장기간 머무르는 사람들에게 특히 유용할 수 있다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본원에 설명된 약제 및 방법은 문화센터, 스포츠 시설, 상점, 레스토랑, 카페 또는 세균, 특히 메티실린 내성 스타필로코커스종의 전달이 있음직한 다른 장소에서 유용할 수 있다.
다른 실시상태에서, 본원에 설명된 방법 및 약제는 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 발현을 방지하기 위한 수단으로서 예방적으로 사용될 수 있다. 예방적 사용을 위한 약제 및/또는 방법은 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 발현 위험이 있는 사람에게 투여 또는 적용할 수 있다. 예컨대, 보호시설, 요양원, 스포츠 센터, 문화센터, 상점, 레스토랑, 카페, 탁아소 및/또는 학교에서 일하는 사람들은 예방적 치료를 필요로 할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 MRSA 또는 MRSE와 같은 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의한 오염을 감소 및/또는 제거하기 위해서, 예컨대 표면 상에 사용하기 위한 살균 또는 세정 보조제로서 사용될 수 있다. 예로서, 예컨대 클로트리마졸과 같은 클로트리마졸 또는 그것의 유도체는 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 오염된 것으로 추정되는 표면에 적용하기 위해서 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 살균제 또는 세정제로서 사용하기 전에 적절한 부형제 또는 용액에 첨가 또는 희석할 수 있다. 대표적인 부형제는 상기 설명되어 있다. 이러한 살균 또는 세정 용액은, 예컨대 가구, 바닥, 예컨대 특수 병원 장치 및/또는 수술 장치를 포함하는 장치를 오염 제거하는데 사용할 수 있다.
특히, 본 발명은 메티실린 내성 스타필로코커스종에 대항하는 항균제의 제조에 있어서, 클로트리마졸 또는 그것의 유도체의 사용에 관한다.
다른 실시상태에서, 본원에 설명된 화합물은 신체의 일부, 특히 예컨대 손의 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의한 오염을 제거 및/또는 감소하는데 사용할 수 있다. 클로트리마졸 및/또는 그것의 유도체는 수성 또는 비수성 용액으로서 희석될 수 있으며(수성, 비수성 또는 유기 용매에 용해됨), 이는 신체 일부, 예컨대 손에 적용할 수 있다. 이러한 용액은 예컨대 메티실린 내성 스타필로코커스의 유행 및 전달 속도가 대개 높은 병원, 요양시설 및/또는 탁아소에서 특히 용도를 발견할 수 있다.
방법
실시예 실험에서 클로트리마졸을 메탄올에 용해하였다. 사용할 수 있는 다른 용매는 피마자유, 피리딘, DMSO 및 0.9% 식염수를 포함한다. IV 투여를 위해 제제를 폴리에톡실화 피마자유, 또는 설포부틸에테르7-β시클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 및 락트산에 가용화할 수 있다. 임상 및 대조 세균 유기체의 범위의 최소 억제 농도(MIC)를 하기와 같이 간단히 설명된 BSAC(British Society for Antimicrobial Chemotherapy) 가이드라인에 따라 측정하였다;
한천 플레이트 및 배양액의 제조
각 제제의 스톡 용액을 하기 식을 사용하여 제조하였다:
Figure 112009036269313-PCT00001
여기서 P = mg 당 활성 화합물의 μg(μg/mg)
V = 필요한 체적(mL)
C = 용액의 최종 농도(mg/L)
W= 체적 V(mL)에 용해되는 제제의 중량(mg)
1000mg/L 및 100mg/L의 농도로 스톡 용액을 제조하였다. (2OmL 용융된 한천의 첨가 후) 하기 최종 농도로 되도록 각 스톡 용액의 적절한 양을 분리된 페트리 접시에 첨가하였다: 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.12, 0.06, 0.03, 0.015mg/L.
냉각 용융된 IST 한천 (옥소이드)의 체적(2OmL)을 각 페트리 접시에 첨가하고 소용돌이에 의해 혼합하였다.
건조 후, 플레이트를 4℃에 저장하고 빛으로부터 보호하였다. 플레이트를 제조일에 사용하였다.
접종원의 제조
5mL IST 배양액에서 테스트 유기체를 밤새 성장시켰다. 그램-음성 유기체에 대하여 1:500 그리고 그램-양성 유기체에 대하여 1:100의 0.9% 식염수에서의 희석액을 사용하여, 다점 접종기를 사용하여 적절한 한천 플레이트를 접종하였다.
배양
플레이트를 18-20시간 동안 공기중에서 37℃에서 배양하였다.
결과 해석
MIC는 세균의 성장이 보지 않는 항생물질의 최소량이다. 작은 단일 콜로니 또는 약한 흐림은 성장으로서 간주하지 않았다.
결과
클로트리마졸은 S. 에피더미스 및 임상 MRSA 균주의 범위에 대하여 양호한 활성을 나타내었지만(표 1), 그램-음성 유기체에 대해서는 현저한 활성을 갖지 않았다. 다른 관련된 이미다졸은 테스트한 어느 균주의 성장을 억제하지 않았다(표 2).
Figure 112009036269313-PCT00002
Figure 112009036269313-PCT00003

Claims (28)

  1. 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염의 치료를 위한 클로트리마졸, 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-이미다졸(C22H17ClN2); 및 그것의 유도체.
  2. 제1항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  3. 제3항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  4. 제1항에 있어서, 클로트리마졸 유도체는 염인 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  5. 제4항에 있어서, 염은 니트레이트인 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  6. 제4항에 있어서, 클로트리마졸은 클로트리마졸 및 클로트리마졸 니트레이트로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  7. 제1항에 있어서, 클로트리마졸은 경피 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  8. 제1항에 있어서, 클로트리마졸은 추가의 치료제와 조합한 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 치료제는 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 화학요법제, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 사이토킨 및 호르몬 중 하나 이상으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  10. 제1항에 있어서, 방법은 클로트리마졸의 예방적 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 클로트리마졸.
  11. 메티실린 내성 스타필로코커스종에 의해 유발되거나 이것이 원인이 되는 감염으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서, 클로트리마졸 및 그것의 유도체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 클로트리마졸 유도체는 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염은 니트레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 클로트리마졸은 클로트리마졸 및 클로트리마졸 니트레이트로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 클로트리마졸은 경피 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 클로트리마졸은 추가의 치료제와 조합한 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 추가의 치료제는 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 화학요법제, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 사이토킨 및 호르몬 중 하나 이상으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제11항에 있어서, 방법이 클로트리마졸의 예방적 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 메티실린 내성 스타필로코커스종에 대항하는 항균제의 제조에서 클로트리마졸 및 그것의 유도체의 사용.
  22. 제21항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 사용.
  23. 제22항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코커스종은 MRSA 및 MRSE 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 사용.
  24. 제21항에 있어서, 이미다졸 유도체는 염인 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제24항에 있어서, 염은 니트레이트인 것을 특징으로 하는 사용.
  26. 제24항에 있어서, 이미다졸은 클로트리마졸 및 그것의 유도체로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 사용.
  27. 제21항에 있어서, 항균제는 살균제 또는 세정제인 것을 특징으로 하는 사용.
  28. 첨부한 실시예를 참조하여 앞서 실질적으로 설명한 클로트리마졸, 방법 또는 사용.
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