KR20090096615A - 글루코키나제 활성화 물질 - Google Patents

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difluorocyclopentyl
phenyl
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KR1020097013779A
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야스미치 후쿠다
요시카즈 아사히나
아야코 나카무라
켄지 후지타
토모히로 이데
후미요시 코바야시
신지 코바야시
칸지 코마츠
마사노리 야마모토
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

식(1)
Figure 112009040180792-PCT00040
(식 중 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치가 R배치이고, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 히드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬술파닐기, C1~C6의 알킬술피닐기 또는 C1~C6의 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)
로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
글루코키나제, 인슐린, 당뇨병, GK 활성화, 혈당 강하

Description

글루코키나제 활성화 물질{GLUCOKINASE-ACTIVATING SUBSTANCE}
본 발명은, 글루코키나제(이하, GK라 약칭하는 경우가 있음)의 활성화 물질에 관한 것이다. 또한 본 발명은 GK의 활성화 물질을 유효 성분으로 하는 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
일본 후생 노동성 2002년의 환자 조사에서는, 일본의 당뇨병의 총 환자수는 228만명이며, 같은 해 행해진 당뇨병 실태 조사에서는 "당뇨병이 강하게 의심되는 사람"과 "당뇨병의 가능성을 부정할 수 없는 사람"을 합치면 1620만명으로 증가하고 있어 문제가 되고 있다.
일본 국내 시장은, 일본인은 인슐린 분비 능력이 약하다는 유전적 요인이 있어 인슐린 분비 부전이 중심이 되고 있다. 그러나 식생활의 서구화 때문에 최근 인슐린 저항성의 환자수가 서서히 증가해 오고 있다. 이 때문에 인슐린 분비 부전과 인슐린 저항성의 어느 쪽에 대해서도 유효성을 기대할 수 있는 약제가 바람직하다.
글루코오스의 인산화를 촉매하는 글루코키나제(GK)는, 체내 글루코오스 센서로서 기능하고 있어, 고글루코오스시에 인슐린의 분비나 간장에서의 글루코오스 이용을 항진시킨다. 당뇨병 환자는 체내 글루코오스 농도의 항상성(恒常性)이 정상적으로 유지되고 있지 않는 상태이기 때문에, GK를 활성화시킴으로써 췌장에서는 글 루코오스 농도 의존성의 인슐린 분비를 촉진시키고, 간장에 있어서는 글루코오스 이용의 항진이나 글루코오스 방출의 억제를 일으켜(dual action) 혈당을 저하시킨다(비특허문헌 1~3). 그 때문에, 당뇨병 치료약으로서 인슐린 분비 부전(췌장 작용)과 인슐린 저항성(간장 작용) 양쪽에 효과를 나타내는 GK 활성화 물질을 제공하는 것이 바람직하다.
이러한 GK 활성화 물질로서, 아릴시클로알킬프로피온아미드류(특허문헌 1), 2,3-디치환 트랜스올레핀계N-방향족 복소환- 또는 우레이도프로피온아미드류(특허문헌 2), 알키닐페닐헤테로 방향환 아미드(특허문헌 3), 히단토인류(특허문헌 4), 치환 페닐아세트아미드류(특허문헌 5), 파라-알킬, 알릴, 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴(카르보닐 또는 술포닐)아민 치환 페닐아미드류(특허문헌 6), 알파-아실 및 알파-헤테로원자 치환 벤젠아세트아미드류(특허문헌 7), 테트라졸릴페닐아세트아미드류(특허문헌 8), 축환 헤테로방향족류(특허문헌 9), 헤테로환 혹은 탄소원의 한 개가 치환된 시클로알칸을 가지는 페닐아세트아미드류(특허문헌 10) 등 다양한 아미드화합물이 알려져 있다(특허문헌 11~19). 그러나 2개의 불소원자가 시클로펜틸기의 다른 탄소원자로 치환된 GK 활성화 물질에 대해서는 개시가 없다.
[특허문헌 1] WO2000/058293호 팜플렛
[특허문헌 2] WO2001/044216호 팜플렛
[특허문헌 3] WO2001/083465호 팜플렛
[특허문헌 4] WO2001/083478호 팜플렛
[특허문헌 5] WO2001/085706호 팜플렛
[특허문헌 6] WO2001/085707호 팜플렛
[특허문헌 7] WO2002/008209호 팜플렛
[특허문헌 8] WO2002/014312호 팜플렛
[특허문헌 9] WO2002/046173호 팜플렛
[특허문헌 10] WO2003/095438호 팜플렛
[특허문헌 11] WO2004/052869호 팜플렛
[특허문헌 12] WO2004/072031호 팜플렛
[특허문헌 13] WO2004/072066호 팜플렛
[특허문헌 14] WO2005/103021호 팜플렛
[특허문헌 15] WO2006/016174호 팜플렛
[특허문헌 16] WO2006/016178호 팜플렛
[특허문헌 17] WO2006/016194호 팜플렛
[특허문헌 18] WO2006/059163호 팜플렛
[특허문헌 19] 미국 특허 제6911545호 명세서
[비특허문헌 1] Diabetes 45, 223-241(1996)
[비특허문헌 2] Diabetes 41, 792-806(1992)
[비특허문헌 3] FASEB J.10, 1213-1218(1996)
본 발명은, 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지는 화합물을 제공하여, 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방에 도움이 되는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 프로피온산아미드화합물의 3위치에 3,4-디플루오로시클로펜틸기를 가지는 것 중에서, 한 특정 입체 구조를 가지는 화합물이 뛰어난 GK 활성화 작용, 혈당 강하 작용을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
1)일반식(1)
Figure 112009040180792-PCT00001
(식 중 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치는 R배치이고, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 히드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬술파닐기, C1~C6의 알킬술피닐기 또는 C1~C6의 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)
로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
2)R1이 수소원자이고, R2가 C1~C6인 알킬술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
3)R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
4)일반식(1a)
Figure 112009040180792-PCT00002
(식 중 *, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같다.)
로 표현되는 1)~3)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
5)일반식(1b)
Figure 112009040180792-PCT00003
(식 중 *, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같다.)
로 표현되는 1)~3)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
6)A가, 무치환 또는 할로겐원자, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 혹은 식
-(CH2)mC(0)OR3
(식 중 R3은 수소원자 또는 C1~C6의 알킬기를 나타내고, m은 0~2의 정수를 나타낸다.)
로 표현되는 기로 모노 치환된 헤테로아릴기인 1)~5)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
7)A가, 무치환 또는 할로겐원자 혹은 C1~C6의 알킬기로 모노 치환된 헤테로아릴기인 1)~5)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
8)A가, 무치환 또는 모노 치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되는 1~3의 헤테로원자를 포함하고,
그 중 한 개의 헤테로원자는 결합환 원자에 인접하는 질소원자인 6) 또는 7)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
9)A가, 무치환 또는 모노 치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환을 가지는 축합 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되 는 1~3의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 한 개의 헤테로원자는 결합환 원자에 인접하는 질소원자인 6) 또는 7)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
10)A가, 무치환 또는 치환기를 가지는 하기로부터 선택되는 방향족 복소환인 6) 또는 7)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
Figure 112009040180792-PCT00004
11)(R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드, (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드, (R)-3- ((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드, (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드 혹은 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 그 염,
12)식(2)
Figure 112009040180792-PCT00005
로 표현되는 (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
13)(-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
14)(-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
15)(-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
16)(-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
17)1)~16)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 투여하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법,
18)당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 1)~16)의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 사용,
19)1)~16)의 어느 하나에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체(擔體)를 함유하는 의약 조성물,
20)일반식(3)
Figure 112009040180792-PCT00006
(식 중 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치는 R배치이고, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 히드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬술파닐기, C1~C6의 알킬술피닐기 또는 C1~C6의 알킬술포닐기를 나타낸다.)
로 표현되는 화합물,
21)R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 20)에 기재된 화합물
에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지고, 부작용(예를 들면, QT 간격 연장, 저혈당 증상 등)이 적은 화합물이 제공되어, 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방에 뛰어난 의약의 제공이 가능해졌다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
C1~C6의 알킬기란, 탄소수 1~6인 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬기 또는 탄소수 3~6인 환상(環狀) 알킬기이며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 등을 들 수 있다.
C1~C6의 알콕시기란, 탄소수 1~6인 직쇄 혹은 분기쇄의 알콕시기 또는 탄소수 3~6인 환상 알콕시기이며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 등을 들 수 있다.
C1~C6의 알킬술파닐기란, 탄소수 1~6인 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술파닐기이며, 예를 들면, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기, 이소부틸술파닐기, sec-부틸술파닐기, tert-부틸술파닐기 등을 들 수 있다.
C1~C6의 알킬술피닐기란, 탄소수 1~6인 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술피닐기이며, 예를 들면, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, sec-부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기 등을 들 수 있다.
C1~C6의 알킬술포닐기란, 탄소수 1~6인 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술포닐기이며, 예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기는, 환의 구성 원자로서 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되는 1~3의 헤테로원자를 포함하는 5원 혹은 6원 방향족 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 임의로 벤젠환 또는 5원 혹은 6원 방향족 복소환과 축합환을 형성해도 된다. 바람직한 헤테로아릴기로서는, 상기 방향족 복소환이 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되는 1~3의 헤테로원자를 포함하며, 그 중 한 개의 헤테로원자가 결합환 원자에 인접하는 질소원자인 기를 들 수 있다. 또한 결합환 원자란, 아미드기의 질소원자와의 결합에 관여하는 환내(環內) 원자를 의미하며, 이러한 결합환 원자로서는 탄소원자가 바람직하다.
바람직한 헤테로아릴기로서는, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아지닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 피리도티아졸릴기, 퀴놀리닐기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 피리도티아졸릴기이다.
A의 "치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기"로서는, 무치환 또는 모노 치환의 헤테로아릴기가 바람직하고, 치환기로서는 할로겐원자, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 식
-(CH2)mC(0)OR3
(식 중 R3은 수소원자 또는 C1~C6의 알킬기를 나타내고, m은 0~2의 정수를 나타낸다.)
로 표현되는 기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이러한 입체 구조를 취함으로써 뛰어난 GK 활성화 작용을 가진다. 또한 A가, 무치환 또는 할로겐원자 혹은 C1~C6의 알킬기로 모노 치환된 헤테로아릴기에서는, 뛰어난 약물 동태 특성에 근거하는 혈중 이행성을 실현하여 뛰어난 혈당 강하 작용을 나타낸다. 예를 들면, 후술하는 바와 같이, 시클로펜틸기와 이것에 결합한 불소원자의 입체 구조 및/또는 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치가 다른 (+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(S배치), (-)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드, (+)-3- [(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드에서는 본 발명과 같은 뛰어난 혈당 강하 작용은 나타내지 않는다.
또한 본 발명에 있어서 선광도(旋光度)(-)란, 특별히 규정하지 않는 한 클로로포름을 용매로 하여 나트륨 D선으로 측정한 선광도가 (-)인 것을 의미한다.
또한 (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드는, (R)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드나 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드로, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드는, (R)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드나 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드로, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드는, (R)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드나 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드로, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드는, (R)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플 루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드나 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드로, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드는, (R)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드나 (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드로 명명할 수 있다.
약학적으로 허용되는 그 염이란, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 주석산 등과 같은 무기 또는 유기의 산과의 임의의 염 등이다.
본 발명의 일반식(1)로 표현되는 화합물 군은, 일반식(3)으로 표현되는 화합물을 중간체로 하여 예를 들면 하기의 제조 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009040180792-PCT00007
(식 중 *, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같다.)
본 공정은, 상기 일반식(3)으로 표현되는 화합물과 헤테로아릴아민을 적당한 시약 존재하에서 반응시켜, 상기 일반식(1)로 표현되는 화합물을 제조하는 것이다.
본 반응은, 일반적인 축합제를 사용하는 방법이나, 활성 에스테르법, 혼합산 무수물법, 산할로겐화물법, 또는 카르보디이미드법 등을 적당히 채용하여 행할 수 있다. 이러한 반응의 경우에 사용되는 시약으로서는, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥살릴, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄요오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산클로리드, 디페닐인산아지드, N,N-디숙시니미딜카보네이트, N,N'-디숙시니미딜옥살레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, N-브로모숙신이미드/트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 본 공정에 있어서는, 상기 시약과 함께 염기나 축합 보조제를 사용해도 된다. 이 경우에 사용되는 염기로서는, 반응에 관여하지 않는 한 어떠한 염기도 사용할 수 있는데, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물, n-부틸리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 알칼리금속 유기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 이미다졸, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 3급 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 존재하에서 행할 수 있다. 또한 축합 보조제로서는, 예를 들면 N-히드록시벤조트리아졸 수화물, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시-5-노르보르 넨-2,3-디카르복시이미드, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, 펜타플루오로페놀 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 한 어떠한 용매도 사용할 수 있는데, 예를 들면 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피페리돈, 술포란, 또는 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매가 적합하게 사용된다. 반응은 통상 -78℃~200℃에서 원활하게 진행된다.
또한 본 발명의 한 형태는, 식(1)로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다. 본 발명의 의약은, GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지기 때문에 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고지혈증(고LDL콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증 및 저HDL콜레스테롤 혈증), 비만, 인슐린 저항성, 내당(耐糖) 능력 이상, 메타볼릭 신드롬 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 의약은, 경구, 또는 직장(直腸)내, 피하, 정맥내, 근육내, 경피(經皮) 등의 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 의약으로서 사용하기 위해서는, 고체 조성물, 액체 조성물, 및 그 외의 조성물의 어느 형태여도 되고, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물에 약학적 으로 허용되는 담체를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상용의 부형제(賦形劑), 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 혹은 비수성 용매 등을 첨가하여 상용의 제제(製劑) 기술에 따라, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제(粉劑), 산제(散劑), 액제, 유제(乳劑), 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 투여량은, 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 성인에 대하여, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 약 0.01~약 1000㎎/㎏체중/일(日)이고, 보다 바람직하게는 약 0.5~약 200㎎/㎏체중/일이며, 이것을 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염은, 필요하다면 1종 이상의 GK의 활성화 물질 이외의 화합물과 병용할 수 있다. 예를 들면, 술포닐 요소류, 비구아니드류, 글루카곤안타고니스트, α-글루코시다아제 저해제, 인슐린 분비 촉진 물질, 인슐린 증감제 등을 포함하는 1종 또는 그 이상의 항당뇨병제 혹은 항고혈당제 또는 항비만제와의 조합으로 적당히 사용될 수 있다.
술포닐 요소류로서는 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 카르부타미드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클라미드 등을 들 수 있고, 비구아니드류로서는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 등을 들 수 있으며, 글루카곤안타고니스트로서는 펩티드 또는 비펩티드글루카곤안타고니스트를 들 수 있고, α-글루코시다아제 저해제로서는 아카르보스, 보글리보 스, 미글리톨 등을 들 수 있으며, 인슐린 증감제로서는 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 시글리타존 등을 들 수 있고, 항비만제로서는 시부트라민, 오르리스타트 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염은, 다른 항당뇨병제, 항고혈당제 또는 항비만제와 동시, 연속 또는 분할하여 투여할 수 있다.
<실시예 1>
(±)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
Figure 112009040180792-PCT00008
N,N-디메틸프로필렌 요소(3.92㎖)를 포함하는 리튬디이소프로필아미드(10.2mmol)의 테트라히드로푸란 용액(20㎖)에, 4-메틸술포닐페닐아세트산(1.04g)의 테트라히드로푸란 용액(7㎖)을 -78℃로 적하하여, -45~-30℃로 2시간 교반하였다. (1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드(1.20g)를 -78℃로 적하하여, 교반하면서 실온까지 서서히 승온하였다. 물(15㎖)을 첨가하여 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 6mol/L 염산을 첨가해 pH2로 하고 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어 진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (±)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(956㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 333(MH+).
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0997.
<실시예 2>
(4R)-4-벤질-3-[3-[(1α,3α,4α)-3.4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원
Figure 112009040180792-PCT00009
(±)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(931㎎)의 테트라히드로푸란 용액(12㎖)에 트리에틸아민(975㎖)을 첨가하고, 식염 빙냉하에서 피발로일클로라이드(362㎖)를 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 (R)-4-벤질옥사졸리디논(494㎎) 및 리튬클로라이드(130㎎)를 첨가하여 실온에서 4시간 교반한 후 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔사의 아세트산에틸 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Si60NS, 칸토 가가쿠사 제품, 용출 용매: 톨루엔:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 (4R)-4-벤질-3-[3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 나중에 용출하는 고극성 이성체 A(521㎎) 및 먼저 용출하는 저극성 이성체 B(433㎎)를 얻었다.
이성체 A:
MS(EI)m/z: 491(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 491.1578; found, 491.1557.
이성체 B:
MS(EI)m/z: 491(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 491.1578; found, 491.1578.
<실시예 3>
(-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
Figure 112009040180792-PCT00010
(4R)-4-벤질-3-[3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 이성체 A(250㎎)의 테트라히드로푸란 용액(5㎖)에, 30% 과산화수소수(206μL)를 포함하는 수산화리튬(24.0㎎)의 수용액(1.3㎖)을 빙냉하에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 아황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 1mol/L 염산으로 pH2로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(159㎎)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.62-2.33(m,7H), 3.06(s,1H), 3.71(t,J=7.9Hz,1H), 4.71-4.93(m,2H), 7.53(d,J=8.6Hz,2H), 7.93(d,J=8.6Hz,2H).
MS(CI+)m/z: 333(MH+).
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0974.
<실시예 4>
(-)-3-[(1α,3α,4α)-3.4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(발명 화합물 1)
Figure 112009040180792-PCT00011
트리페닐포스핀(120㎎)의 디클로로메탄 용액(1.4㎖)에 N-브로모숙신산이미드(81.9㎎)를 빙냉하에서 첨가하여 30분간 교반한 후, (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(90.6㎎)을 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 2-아미노티아졸(67.8㎎)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 1mol/L 염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(106㎎)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.65-2.49(m,7H), 3.04(s,3H), 3.74(t,J=7.3Hz,1H), 4.73-4.90(m,2H), 7.08(d,J=3.7Hz), 7.48-7.51(m,3H), 7.88(d,J=8.6Hz,2H), 10.65(brs,1H).
MS(EI)m/z: 414(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 414.0883; found, 414.0890.
<실시예 5>
발명 화합물 2~99를 실시예 4와 동일한 조작에 의해 제조하였다. 또한 표 중의 선광도는, 발명 화합물 7, 15는 DMSO를 용매로 하고, 발명 화합물 17, 32, 44, 45, 47~50, 54~58, 72~75, 78은 DMF를 용매로 하며, 나머지는 클로로포름을 용매로 하여 측정하였다.
Figure 112009040180792-PCT00012
(*를 부여한 탄소원자의 입체 배치는 R배치)
Figure 112009040180792-PCT00013
Figure 112009040180792-PCT00014
Figure 112009040180792-PCT00015
Figure 112009040180792-PCT00016
Figure 112009040180792-PCT00017
Figure 112009040180792-PCT00018
Figure 112009040180792-PCT00019
Figure 112009040180792-PCT00020
Figure 112009040180792-PCT00021
Figure 112009040180792-PCT00022
Figure 112009040180792-PCT00023
Figure 112009040180792-PCT00024
Figure 112009040180792-PCT00025
Figure 112009040180792-PCT00026
Figure 112009040180792-PCT00027
Figure 112009040180792-PCT00028
<참고예 1>
(+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, (4R)-4-벤질-3-[3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 이성체 B(202㎎)로부터 (+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(118㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 333(MH+)
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0983.
<참고예 2>
(+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드
실시예 4와 동일한 방법에 의해, (+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(90.8㎎) 및 2-아미노티아졸(67.8㎎)로부터 (+)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(104㎎)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 414(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 414.0883; found, 414.0885.
<참고예 3>
(±)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 4-메틸술포닐페닐아세트산(1.04g) 및 (1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드(1.20g)로부터 (±)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(1.24g)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 333(MH+).
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0986.
<참고예 4>
(4R)-4-벤질-3-[3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원
실시예 2와 동일한 방법에 의해, (±)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(1.15g) 및 (R)-4-벤질옥사졸리디논(613㎎)으로부터 (4R)-4-벤질-3-[3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 저극성 이성체 A'(139㎎) 및 고극성 이성체 B'(207㎎)를 얻었다.
이성체 A':
MS(EI)m/z: 491(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 491.1578; found, 491.1562.
이성체 B':
MS(EI)m/z: 491(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 491.1578; found, 491.1560.
<참고예 5>
(-)-3-[(1β,3α,4α)-3.4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, (4R)-4-벤질-3-[3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 이성체 A'(150㎎)로부터 (-)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(85.9㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 333(MH+).
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0934.
<참고예 6>
(+)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산
실시예 3과 동일한 방법에 의해, (4R)-4-벤질-3-[3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-원의 이성체 B'(110㎎)로부터 (+)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(67.3㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 333(MH+).
HRMS(CI+) for C15H19F2O4S(MH+): calcd, 333.0972; found, 333.0952.
<참고예 7>
(-)-3-[(1β,3α,4α)-3.4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드
실시예 4와 동일한 방법에 의해, (-)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(66.6㎎) 및 2-아미노티아졸(49.0㎎)로부터 (-)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(60.3㎎)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 414(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 414.0883; found, 414.0891.
<참고예 8>
(+)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드
실시예 4와 동일한 방법에 의해, (+)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)프로피온산(45.3㎎) 및 2-아미노티아졸(33.9㎎)로부터 (+)-3-[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드(40.6㎎)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 414(M+).
HRMS(EI) for C25H27F2NO5S(M+): calcd, 414.0883; found, 414.0844.
<참고예 9>
(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드
제1공정
안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸
Figure 112009040180792-PCT00029
N-메틸모르폴린 N-옥시드(50% 수용액, 22.O㎖) 및 4산화오스뮴(2.5% t-부탄올 용액, 1.90㎖)을 아세톤(190㎖)에 용해하여, 교반하면서 안식향산(3-시클로펜텐-1-일)메틸(일본국 공표특허 평7-506816)(20.2g)의 아세톤(125㎖) 용액을 105분 동안 적하한 후, 실온에서 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름(310㎖) 및 물(190㎖)을 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 분리 채취한 유기층을 1mol/L 염산(2×90㎖), 물(90㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(60㎖)의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔(120㎖)을 첨가해 석출 결정을 여과 채취하여 안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메 틸(16.9g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.71-1.78(m,2H), 1.95-2.02(m,2H), 2.27(br,2H), 2.75-2.87(m,1H), 4.19-4.23(m,4H), 7.43-7.47(m,2H), 7.55-7.59(m,1H), 8.01-8.04(m,2H).
여과액을 감압 농축하여, 안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸과 안식향산[(1β,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸의 혼합물(4.23g, 1H NMR의 적분비로부터 약 1:2의 혼합물)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.58-1.65(m,1.3H), 1.71-1.78(m,0.7H), 1.96-2.17(m,2H), 2.75-2.85(m,1H), 4.09-4.32(m,4H), 7.42-7.46(m,2H), 7.54-7.59(m,1H), 8.01-8.06(m,2H).
제2공정
안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드
Figure 112009040180792-PCT00030
안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸(5.00g)을 4염화탄 소(75㎖)에 현탁하고, 염화티오닐(1.90㎖)을 첨가하여, 교반하면서 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 염화티오닐(0.50㎖)을 추가하여, 교반하면서 1시간 더 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔(25㎖)을 첨가하여 감압 농축 후, 감압 건조하여 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S-옥시드(6.09g)를 얻었다. 얻어진 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S-옥시드(4.27g), 아세토니트릴(30㎖) 및 4염화탄소(30㎖)를 혼합하고, 과요오드산나트륨(6.46g), 염화루테늄 수화물(31.3㎎) 이어서 물(30㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 수층을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기층과 디클로로메탄 추출액을 합쳐, 1mol/L 티오황산나트륨 수용액(2×40㎖), 이어서 물(2×40㎖)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 감압 건조하여 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드(4.35g)를 얻었다.
MS(CI+)m/z: 299(MH+).
HRMS(CI+) for C13H15O6S(MH+): calcd, 299.0589; found, 299.0593.
제3공정
안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸
Figure 112009040180792-PCT00031
테트라부틸암모늄플루오리드 수화물(571㎎)을 탈수 아세토니트릴(5㎖)에 용해하여, 감압 농축하였다. 동일한 조작을 2회 더 반복한 후 잔사를 40℃로 45분간 감압 건조하였다. 이 잔사를 탈수 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드(500㎎)를 첨가하여, 교반하면서 45분간 가열 환류한 후 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(5㎖)에 용해하고, 황산(0.15㎖)을 첨가하여, 교반하면서 10분 가열 환류한 후 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(40㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(5㎖) 이어서 포화 식염수(5㎖)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸(342㎎)을 얻었다.
MS(EI)m/z: 238(M+).
HRMS(EI) for C13H15FO3(M+): calcd, 238.1005; found, 238.1046.
제4공정
안식향산[(1α,3α,4α)-3.4-디플루오로-시클로펜틸]메틸
Figure 112009040180792-PCT00032
안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸(326㎎)을 탈수 테트라히드로푸란(5㎖)에 용해하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노유황트리플루오리드(455㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(2㎖) 용액을 첨가하여, 교반하면서 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10㎖) 중에 넣어, 아세트산에틸(2×30㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합쳐, 포화 식염수(2×10㎖)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=4:1)으로 정제하여 안식향산[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로-시클로펜틸]메틸(233㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 241(MH+).
HRMS(CI+) for C13H15F2O2(MH+): calcd, 241.1040; found, 241.1043.
제5공정
[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올
Figure 112009040180792-PCT00033
안식향산[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메틸(221㎎)을 에탄올(3㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(191㎎)의 수(1㎖)용액을 첨가하여, 교반하면서 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=1:2)으로 정제하여 [(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(123㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 137(MH+).
HRMS(CI+) for C6H11F2O(MH+): calcd, 137.0778; found, 137.0801.
제6공정
(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드
Figure 112009040180792-PCT00034
이미다졸(64.5㎎) 및 트리페닐포스핀(124㎎)의 디클로로메탄 용액(2.O㎖)에 빙냉하에서 요오드(120㎎)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, [(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(43.0㎎)의 디클로로메탄 용액(0.5㎖)을 첨가 하여 실온에서 4시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드(28.0㎎)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 246(M+).
HRMS(EI) for C6H9F2I(M+): calcd, 245.9717; found, 245.9741.
<참고예 10>
(1β,3α,4α)-3.4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드
제1공정
안식향산(3aα,5β,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1.3.2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S.S-디옥시드
참고예 9의 제1공정에서 얻은 안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸과 안식향산[(1β,3β,4β)-3,4-디히드록시시클로펜틸]메틸의 혼합물(4.23g)과 4염화탄소(75㎖)를 혼합하고, 염화티오닐(2.00㎖)을 첨가하여, 교반하면서 30분 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔(75㎖)을 첨가하여 감압 농축 후, 잔사를 감압 건조하였다. 이 잔사와 아세토니트릴(35㎖) 및 4염화탄소(35㎖)를 혼합하고, 과요오드산나트륨(7.66g), 염화루테늄 수화물(37.1㎎), 이어서 물(35㎖)을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(60㎖)을 첨가하여, 불용물을 여과 제거한 후, 여과액의 유기층을 분리 채취하고, 수층을 디클로로메탄(60㎖)으로 추출하였다. 유기층과 디클로로메 탄 추출액을 합쳐, 1mol/L 티오황산나트륨 수용액(2×50㎖), 이어서 물(2×50㎖)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(용출 용매: 헥산/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 안식향산(3aα,5β,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드(2.43g)와 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드(1.33g)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 298(M+).
HRMS(EI) for C13H14O6S(M+): calcd, 298.0511; found, 298.0493.
제2공정
안식향산[(1β,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸
안식향산(3aα,5β,6aα)-(테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르S,S-디옥시드(1.00g)를 사용해 참고예 9의 제3공정과 동일하게 반응을 행하여 안식향산[(1β,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸(660㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 239(MH+).
HRMS(CI+) for C13H16FO3(MH+): calcd, 239.1083; found, 239.1040.
제3공정
안식향산[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로-시클로펜틸]메틸
안식향산[(1β,3α,4β)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸]메틸(644㎎)을 사용해 참고예 9의 제4공정과 동일하게 반응을 행하여 안식향산[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로-시클로펜틸]메틸(365㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 241(MH+).
HRMS(CI+) for C13H15F2O2(MH+): calcd, 241.1040; found, 241.1012.
제4공정
[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올
안식향산[(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로-시클로펜틸]메틸(349㎎)을 사용해 참고예 9의 제5공정과 동일하게 반응을 행하여 [(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(184㎎)을 얻었다.
MS(CI+)m/z: 137(MH+).
HRMS(CI+) for C6H11F2O(MH+): calcd, 137.0778; found, 137.0754.
제5공정
(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드
(1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(3.46g)을 사용해 참고예 9의 제6공정과 동일하게 반응을 행하여 (1β,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸요오다이드(4.72g)를 얻었다.
MS(EI)m/z: 246(M+).
HRMS(EI) for C6H9F2I(M+): calcd, 245.9717; found, 245.9749.
<시험예 1> GK 활성 측정
GK 활성은, 효소 반응에 의해 생성되는 글루코오스6인산을 직접 측정하는 것이 아니라, 글루코오스-6-데히드로게나제에 의한 공역 반응에 의해 생성되는 NADH량을 측정함으로써 조사하였다.
(리콤비난트(Recombinant) GK의 조제)
사람 간장(肝臟)형, 췌장형 GK의 클로닝(cloning) 및 재조합 단백의 취득
Gene Bank상에 등록되어 있는 사람 간장형 GK의 배열 Accession Number; NM_O33507, 사람 췌장형 GK의 배열 Accession Number; NM_000162를 참고로 하여, 각각 사람 간장 cDNA(Clontech사 제품), 사람 췌장 cDNA(Clontech사 제품)를 주형(鑄型)으로 하여 Pyrobest DNA Polymerase(TaKaRa사 제품)에 의해 PCR 클로닝을 행하였다. 또한 C 말단측에 (His) 6표식(標識)하고 His 태그 융합 단백으로서 대장균내에서 가용성 획분(soluble fraction)에 발현시켰다. 균체를 초음파 파쇄(破碎)한 후 원심 분리를 행하여 상청(上淸;supernatant)을 회수하였다. 회수한 상청을 금속 킬레이트 애피니티 크로마토그래피(metal chelate affinity chromatography)로 정제하였다.
정제 후, 이 효소를 12.5mM HEPES(pH7.3), 75mM KCl, 0.5mM MgCl2, 0.5mM DTT, 2.5mM Glucose, 50% Glycerol로 -80℃에서 보존하였다.
(GK 활성 측정)
어세이(assay)는 Costar사 제품인 평평한 밑바닥의 2분의 1 에리어 96구멍 플레이트를 사용해 25℃에서 행하였다. 인큐베이션 혼합액은, 최종적으로 25mM HEPES 완충액(pH7.1)(Invitrogen사 제품), 25mM KCl(와코 준야쿠사 제품), 2mM MgCl2(와코 준야쿠사 제품), 5mM D-글루코오스(와코 준야쿠사 제품), 1mM ATP(Roche사 제품), 1mM NAD(Sigma사 제품), 1mM 디티오트레이톨(와코 준야쿠사 제품), 5Unit/㎖ G6PDH(Sigma사 제품), 0.1% BSA(Sigma사 제품) 시험 화합물 혹은 5% DMSO 및 GK가 포함되도록 조제하였다.
피험 화합물은, 미리 DMSO에 용해하여, 2μL를 HEPES 완충액(pH7.1), KCl, MgCl2, D-글루코오스, ATP, NAD 및 디티오트레이톨을 포함하는 용액 20μL에 첨가하였다. 다음으로, G6PDH, BSA 및 리콤비난트 GK를 포함하는 용액을 18μL 첨가하여 반응을 개시시켰다. GK는 5% DMSO 존재하에서 1분간당 흡광도 증가분이 0.002에서 0.003 사이가 되도록 첨가하였다. 반응 개시 후, SPECTRA max 190 마이크로 플레이트 분광 광도계(몰리큘러 디바이스사 제품)를 사용해 340㎚에서의 흡광도의 증가를 15분간 측정하고, 처음 10분간의 증가분을 사용하여 활성을 평가하였다.
발명 화합물 11, 14는, 그것을 포함하지 않는 웰(well)과 비교하여 10μM이며 150%이상인 사람 간장 GK 활성화 작용이 인정되고, 발명 화합물 1~10, 12, 13, 15~17, 20, 21, 23, 25, 27, 30, 31, 33~36, 43~46, 48, 50, 54, 55, 60, 61, 68, 69, 71, 73~75, 79~82는, 10μM이며 200%이상인 사람 간장 GK 활성화 작용이 인정되었다.
<시험예 2> 혈당 강하 시험
ICR 마우스(웅성, 7-9주령(週齡); 니혼 찰스 리버사)를 사용하여 피험 화합물에 의한 혈당치에의 작용을 측정하였다. 각각의 화합물을 Gelucire 44/14(상품명, Gatefosse사 제품):PEG400=60:40의 혼합액에 용해시켜, 모이를 2시간 먹지 않은 마우스에 경구 투여(30㎎/㎏, 10㎖/㎏)하였다. 투여 직전(Pre값) 및 투여 후 0.5, 2 및 4시간의 포인트로 꼬리정맥(tail vein)으로부터 에틸렌디아민4아세트산2칼륨을 코팅한 채혈관으로 채혈하고, 원심 분리(4℃, 3600×g, 3분간)하여 혈장(血漿) 샘플을 얻었다.
각 샘플을 생리 식염수로 5배 희석하여 글루코오스 CII-테스트 와코(상품명, 와코 준야쿠사 제품)를 사용해 혈당치를 측정하였다. 96구멍 평판 플레이트에 샘플, 생리 식염수 및 포도당 표준액 100㎎/㎗(포도당 표준액 200㎎/㎗를 생리 식염수로 2배 희석함)의 각각 10μL/구멍을 셋팅하여 발색액을 150μL/구멍 첨가 후 37℃로 5분간 정치(靜置)하여 발색시켰다. 측정은 Lucy2 루미네센스·리더(상품명, Aloka사 제품)를 사용해 OD 492㎚로 측정하였다. 각 채혈 포인트의 Pre값에 대한 글루코오스 저하율로부터 Σ글루코오스 저하율(각 채혈 포인트의 Pre값에 대한 글루코오스 저하율의 평균)을 산출하였다.
발명 화합물 1, 2, 3, 17, 27, 30, 35, 36, 46, 54, 55, 74는 30%이상의 Σ글루코오스 저하율이 인정되었다. 한편, 참고예 2, 7, 8의 화합물에는 15%가 넘는 Σ글루코오스 저하율을 나타내는 것은 없었다.
<시험예 3> in vivo 약물 동태 평가
ICR 마우스(웅성, 시험시 6주령; 니혼 찰스 리버사)를 사용해 경구 바이오 어베일러빌리티(oral bioavailability)를 평가하였다. 피험 화합물을 미리 디메틸술폭시드(DMSO, Sigma사 제품)에 용해하여, 1/15M의 농도로 조제한 인산2수소나트륨(와코 준야쿠사 제품) 수용액에 200μM가 되도록 첨가하고, DMSO를 최종 30%가 되도록 추가한 것을 투여 용매로 하였다. 정맥 주입군(intravenous injection group)으로서, 하룻밤 절식한 ICR 마우스에게 꼬리정맥내 투여하였다(1μmol/㎏, 5㎖/㎏). 정맥내 투여 후, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간 후에 헤파린 코팅한 모세관을 사용해 안저(眼底) 채혈을 행하여 원심후 혈장을 얻었다. 또한 경구 투여군으로서 동 용액을 강제 경구 투여하고(2μmol/㎏, 10㎖/㎏), 투여 후 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간에 안저 채혈을 행하여 원심 분리 후 동일하게 혈장을 얻었다. 분리 혈장 10μL를 생리 식염수 100μL 및 디메틸술폭시드(Sigma사 제품) 10μL에 의해 희석하여, 액체 크로마토그래피 부착 트리플 4중극(重極) 질량 분석장치(어플라이드 바이오시스템사, API-3000)로 혈장 중 미(未)변화체 농도를 측정하였다. 혈장 중 농도 시간 곡선하면적(AUC)을 사다리꼴법(trapezoidal method)으로 산출하고, 투여량 보정 후의 경구 투여군의 평균 AUC를 정맥내 투여군의 평균 AUC로 나눔으로써 바이오 어베일러빌리티를 구하였다. 발명 화합물 1은 50%이상의 경구 바이오 어베일러빌리티를 나타내었다.
<시험예 4> in vitro 간(肝) 미크로솜(microsome) 대사 안정성 평가
(방법 1)
유리 시험관내에서, 사람(XENOTECH사), 마우스(웅성, 7주령, ICR을 사용한 자사 조제; 니혼 찰스 리버사) 간 미크로솜 용액과 피험 화합물을 37℃로 5분 인큐베이트하여 대사 안정성 평가를 행하였다. 인큐베이션 혼합액에는, 100mM 인산칼륨 완충액(pH7.4, 와코 준야쿠사 제품), 3mM MgCl2(와코 준야쿠사 제품), 5mM 글루코오스6인산(Roche사 제품), 1mM EDTA(도쿄 카세이사 제품), 1I.U.글루코오스6인산데히드로게나제(Roche사 제품), 1㎎/㎖의 간 미크로솜이 포함된다. 피험 화합물을 미리 DMSO에 용해하여, 반응액에 종(終)농도 1μM가 되도록 첨가하였다. 대사 반응은, 종농도 1mM가 되도록 NADPH(Roche사 제품) 용액을 첨가함으로써 개시하고, 5분 후 반응액과 등(等)용적의 아세토니트릴(피셔(Fischer)사 제품)을 첨가함으로써 반응 정지하였다. 반응 정지 후, 원심 상청을 액체 크로마토그래피 부착 질량 분석장치(시마즈 세이사쿠쇼, Shimadzu 2010A)로 미변화체 농도를 측정하였다. 발명 화합물 1, 2, 3의 사람 및 마우스에서의 대사 고유 클리어런스는 어느 것에 있어서도 0.06㎖/min/㎎ protein이하였다.
(방법 2)
유리 시험관내에서, 사람(XENOTECH사), 마우스(웅성, 7주령, ICR을 사용한 자사(自社) 조제; 니혼 찰스 리버사) 간 미크로솜 용액과 피험 화합물을 37℃로 25분 인큐베이트하여 대사 안정성 평가를 행하였다. 인큐베이션 혼합액에는, 100mM 인산칼륨 완충액(pH7.4, 와코 준야쿠사 제품), 3mM MgCl2(와코 준야쿠사 제품), 5mM 글루코오스6인산(Roche사 제품), 1mM EDTA(도쿄 카세이사 제품), 1I.U.글루코오스6인산데히드로게나제(Roche사 제품), 0.2㎎/㎖의 간 미크로솜이 포함된다. 피험 화합물을 미리 DMSO에 용해하여, 반응액에 종농도 1μM가 되도록 첨가하였다. 대사 반응은 종농도 1mM가 되도록 NADPH(Roche사 제품) 용액을 첨가함으로써 개시하고, 25분 후 반응액과 등용적의 아세토니트릴(피셔사 제품)을 첨가함으로써 반응 정지하였다. 반응 정지 후, 원심 상청을 액체 크로마토그래피 부착 질량 분석장치(시마즈 세이사쿠쇼, Shimadzu 2010A)로 미변화체 농도를 측정하였다. 발명 화합물 1, 17, 27, 30, 35, 36, 46의 사람 및 마우스에서의 대사 고유 클리어런스는 어느 것에 있어서도 0.05㎖/min/㎎ protein이하였다.
본 발명의 글루코키나제 활성화 물질은, 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지며, 부작용(예를 들면, QT 간격 연장, 저혈당 증상 등)이 적으므로, 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112009040180792-PCT00035
    (식 중 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치는 R배치이고, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 히드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬술파닐기, C1~C6의 알킬술피닐기 또는 C1~C6의 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 C1~C6의 알킬술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(1a)
    [화학식 2]
    Figure 112009040180792-PCT00036
    (식 중 *, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같다.)
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(1b)
    [화학식 3]
    Figure 112009040180792-PCT00037
    (식 중 *, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같다.)
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 할로겐원자, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 혹은 식
    -(CH2)mC(O)OR3
    (식 중 R3은 수소원자 또는 C1~C6의 알킬기를 나타내고, m은 0~2의 정수를 나타낸다.)
    로 표현되는 기로 모노 치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 할로겐원자 혹은 C1~C6의 알킬기로 모노 치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 모노 치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환으로서,
    상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되는 1~3의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 한 개의 헤테로원자는 결합환 원자에 인접하는 질소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 모노 치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환을 가지는 축합 복소환으로서,
    상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자로부터 선택되는 1~3의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 한 개의 헤테로원자는 결합환 원자에 인접하는 질소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 치환기를 가지는 하기로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
    [화학식 4]
    Figure 112009040180792-PCT00038
  11. (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드, (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드, (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드, (R)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드 혹은 (R)-3- ((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드 또는 그들의 약학적으로 허용되는 그 염.
  12. (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  13. (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  14. (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  15. (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리도[3,2-d]티아졸-2-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  16. (-)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸티아디아졸-5-일)프로피온산아미드 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 사용.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  20. 일반식(3)
    [화학식 5]
    Figure 112009040180792-PCT00039
    (식 중 *를 부여한 탄소원자의 입체 배치는 R배치이고, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 히드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C1~C6의 알킬술파닐기, C1~C6의 알킬술피닐기 또는 C1~C6의 알킬술포닐기를 나타낸다.)
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
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