KR20090092106A - Clopidogrel bisulfate tablet formulation - Google Patents
Clopidogrel bisulfate tablet formulationInfo
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Abstract
Description
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염 정제에 관한 것이다.The present invention relates to purification of clopidogrel hydrogen sulfate.
클로피도그렐 즉, 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리디닐-5-아세테이트는 유럽특허 제281459호에서 최초로 소개된 항혈전제이다. 상기 특허에서는 클로피도그렐이 오일상이므로 그 취급에 불편함을 해결하기 위하여 약학적으로 허용되는 염인 황산수소염으로 염화합물을 형성시킴으로써 결정성, 용해성 및 안정성을 향상시킨 것이라는 취지로 기재되어 있다.Clopidogrel, ie methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinyl-5-acetate It is the first antithrombotic agent introduced in 281459. In the above patent, clopidogrel is described as an oil phase to improve crystallinity, solubility and stability by forming a salt compound with hydrogen sulfate, a pharmaceutically acceptable salt, in order to solve the inconvenience in handling.
또한 US 6,429,210에서는 클로피도그렐 황산수소염이 안정성, 물성, 스펙트럼 특성, 및 제조방법이 서로 다른 상이한 다형제 결정 형태로 존재할 수 있음이 기재되어 있다. 즉 상기 미국 특허에서는 신규한 결정형을 결정형 II로 명명하면서 이는 EP 281459의 결정형 I에 비하여 분말이 조밀하고 정전기가 훨씬 적으며 따라서 제제화등의 처리에 있어서 취급이 용이한 장점이 있고 열역학적으로 안정하다고 기재하고 있다. US 6,429,210 also discloses that clopidogrel hydrogen sulfate can exist in different polymorphic crystal forms with different stability, physical properties, spectral properties, and preparation methods. In other words, the U.S. patent names the new crystalline form II as crystalline Form II, which is superior to crystalline Form I of EP 281459 in that the powder is dense and has much less static electricity, and thus has an advantage of being easy to handle and thermodynamically stable in the formulation and the like. Doing.
이러한 열역학적 안정성은 시간의 경과에 따른 약물의 분해 속도를 늦추는 효과가 있으므로 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 제제인 플라빅스R(PlavixR)는 US 6,429,210에 따른 결정형 Ⅱ를 활성성분으로 함유하고 있다.This thermodynamic stability has the effect of slowing down the decomposition rate of the drug over time, so the commercial Clopidogrel hydrogen sulfate formulation Flavix R contains Form II according to US Pat. No. 6,429,210 as an active ingredient.
클로피도그렐 황산수소염은 정제로 개발되어 왔으며, 플라빅스라고 불리우는 시판 정제는 주로 코어와 필름으로 이루어진다. 코어는 클로피도그렐 황산수소염 이외에 락토오즈, 수소화된 카스터 오일, 미세결정형 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 젤라틴 전체리된 전분을 함유한다. 락토오즈와 미세결정형 셀룰로오즈는 일반적으로 부형제 및 결합제로 사용되며, 전분은 주로 붕해제로 사용되어 정제를 위장관액 내에서 붕해시킨다. 수소화된 카스터 오일 및 카스터오일은 때로 활택제로 사용되기도 한다. Clopidogrel hydrogen sulphate has been developed as a tablet, and commercial tablets called flavixes consist mainly of a core and a film. The core contains lactose, hydrogenated castor oil, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol 6000 and gelatinized starch in addition to clopidogrel hydrogen sulfate. Lactose and microcrystalline cellulose are generally used as excipients and binders, and starch is mainly used as a disintegrant to disintegrate tablets in gastrointestinal fluids. Hydrogenated castor oil and castor oil are sometimes used as lubricants.
미국특허 공개특허 제2003/0096837호에서는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 정제의 안정성을 개선시키기 위하여 스테아린산 아연, 스레아린산 및 스테아린산 푸마레이트 나트륨을 활택제로 함유하고 붕해제로 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리코레이트 나트륨을 함유하는 정제를 개시하고 있다. U.S. Patent Publication No. 2003/0096837 discloses zinc stearate, threaric acid and sodium stearate fumarate as lubricants to improve the stability of tablets containing clopidogrel hydrogen sulfate and contains crospovidone, croscarmellose sodium, Tablets containing sodium starch glycolate are disclosed.
이에 본 발명자들 역시 클로피도그렐 황산수소염의 보다 안정한 정제를 개발하기 위하여 본 발명에 착수하게 되었다. Accordingly, the present inventors have also embarked on the present invention to develop more stable purification of clopidogrel hydrogen sulfate.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 클로피도그렐 황산수소염의 보다 안정한 정제를 제공하는 것이다. The technical problem to be solved by the present invention is to provide a more stable purification of clopidogrel hydrogen sulfate.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 클로피도그렐 황산수소염 및 콜로이드성이산화규소를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염 정제를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides clopidogrel hydrogen sulfate tablets containing clopidogrel hydrogen sulfate and colloidal silicon oxide.
본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제에 포함되는 콜로이드성이산화규소는 표면적(specific surface area, BET)이 300m2/g인 것이 바람직하다.The colloidal silicon oxide contained in the clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention preferably has a specific surface area (BET) of 300 m 2 / g.
보다 바람직하게 본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제에 포함되는 콜로이드성이산화규소는 상품명 Aeroperl 300(Degussa, Frankfurt, 독일) 에 상응하는 특징을 가진 이산화규소 산물인 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.More preferably, the colloidal silicon dioxide included in the clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention contains a pharmaceutically acceptable excipient which is a silicon dioxide product having a feature corresponding to the trade name Aeroperl 300 (Degussa, Frankfurt, Germany).
클로피도그렐 황산수소염 정제 총중량에 대하여 콜로이드성이산화규소 0.2~30중량%를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 0.5~20중량%를 함유할 수 있다.The clopidogrel hydrogen sulfate tablet may contain 0.2 to 30% by weight of colloidal silicon oxide, and preferably 0.5 to 20% by weight, based on the total weight of the tablet.
클로피도그렐 황산수소염 정제 총중량에 대하여 콜로이드성이산화규소를 0.2 중량% 미만으로 함유하면 정제의 성형이 어려운 문제가 있고, 30 중량%를 초과할 경우에는 원하는 성형이 어려워질 수 있다.Containing less than 0.2% by weight of colloidal silicon oxide relative to the total weight of clopidogrel hydrogen sulfate tablets, there is a problem that the molding of the tablet is difficult, and if it exceeds 30% by weight, the desired molding may be difficult.
본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제에 포함되는 클로피도그렐 황산수소염은 결정형 I형 또는 Ⅱ형일 수 있다.Clopidogrel hydrogen sulfate contained in the clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention may be Form I or Form II.
본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제는 콜로이드성이산화규소를 도입함으로써 클로피도그렐 황산수소염 결정형 I의 안정성을 결정형 Ⅱ 이상의 수준으로 현저히 상승시킬 뿐만 아니라, 결정형 Ⅱ의 안정성 또한 현저히 상승시킨다.The clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention not only raises the stability of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline Form I to a level higher than Form II by introducing colloidal silicon oxide, but also significantly increases the stability of Form II.
본 발명의 정제는 다른 붕해제와 조합하는 경우에 콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 중량％를 포함하는 것이 수용액 중에서 마크롤리드 고형 분산액의 붕해를 촉진하는 데 특히 효과적이다. The tablets of the present invention, when combined with other disintegrants, comprise from 1 to 5% by weight of colloidal silicon dioxide is particularly effective in promoting disintegration of macrolide solid dispersions in aqueous solution.
본 발명의 정제에 포함되는 오일 수착 재료는 실리카산 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 예컨대, 예를 들어, 이산화규소 또는 그의 중합체를 약제학적으로 허용되는 부형제로서 함유할 수 있다. 그러나, 이용되는 품질에 따라서 이산화규소는 윤활제일 수 있거나 또는 오일 수착 재료일 수 있다. The oil sorption material included in the tablet of the present invention may contain silica acid or a derivative thereof or a salt thereof, such as, for example, silicon dioxide or a polymer thereof as a pharmaceutically acceptable excipient. However, depending on the quality used, the silicon dioxide may be a lubricant or may be an oil sorption material.
또한 본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제는 콜로이드성이산화규소를 일정한 양으로 포함함으로써 정제로 압축시 기계적 특성이 향상되고, 저장, 취급, 포장 등과 같은 과정 중에 정제의 붕해 성능을 제한하지 않고도 높은 안정성 및 물리적 일체성을 나타낸다. In addition, the clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention contains a colloidal silicon oxide in a certain amount to improve mechanical properties when compressed into tablets, high stability and physical properties without limiting the disintegration performance of the tablet during the process such as storage, handling, packaging, etc. Indicate integrity.
또한 본 발명의 정제는 기계적 안정성이 향상됨과 동시에 수용액 중에서도 고속 붕해에 대한 안정성이 현저히 향상된다. In addition, the tablet of the present invention is not only mechanical stability is improved but also the stability to high-speed disintegration significantly in aqueous solution.
본 발명의 정제는 주어진 경도 수준에서 보다 빠른 붕해 속도를 갖게 되며, 주어진 붕해 속도에서 보다 높은 경도를 나타낸다. Tablets of the present invention will have a faster disintegration rate at a given hardness level and exhibit higher hardness at a given disintegration rate.
본 발명의 정제는 정제 제조시 일반적으로 첨가되는 통상의 첨가제 예를 들면, 희석제, 활택제, 붕해제, 또는 결합제 등을 더욱 포함할 수 있다.Tablets of the present invention may further comprise conventional additives, such as diluents, lubricants, disintegrants, or binders, which are generally added in the manufacture of tablets.
본 발명의 정제는 정제 제조시 일반적으로 사용되는 습식 과립법, 건식 과립법, 또는 직접 압착법을 통하여 제조될 수 있다. 본 발명의 정제 내 포함되는 활성성분인 클로피도그렐 황산수소염의 단위정제당 함량은 97.875 mg으로서 통상적인 정제 전체 중량의 30 내지 40 중량%에 해당하는 양으로서 정제 혼합시 혼합도를 고려할 필요는 없다.Tablets of the present invention can be prepared through wet granulation, dry granulation, or direct compression, which are commonly used in the manufacture of tablets. The content per unit tablet of clopidogrel hydrogen sulfate, which is an active ingredient included in the tablet of the present invention, is 97.875 mg, which corresponds to 30 to 40% by weight of the total weight of a conventional tablet.
본 발명의 클로피도그렐 황산수소염 정제는 특정의 콜로이드성이산화규소를 일정량 함유함으로써 안정성이 현저히 향상되는 작용효과를 나타낸다.The clopidogrel hydrogen sulfate tablet of the present invention exhibits an effect of significantly improving stability by containing a certain amount of specific colloidal silicon oxide.
도 1은 시판제제와 실시예 1에서 4, 비교예 1, 2의 pH 2.0에서 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing a dissolution pattern at pH 2.0 of the commercial preparations and Example 1, 4, Comparative Examples 1, 2.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, this is for illustrating the present invention, and the present invention is not limited by these examples.
<실시예 1 -실시예4> 클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조Example 1 Preparation of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets
하기 표 1과 같은 조성비로 콜로이드성이산화규소인 Aeroperl 300(Degussa, Frankfurt, 독일) 및 첨가제를 가하여 실시예 1에서 4에 해당하는 클로피도그렐 황산수소염 정제를 제조하였다. 혼합기에 하기 표 1에 기재되어 있는 조성비에 맞추어 콜로이드성이산화규소를 제외한 나머지 성분을 모두 혼합한 후, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 단발 타정기를 이용하여 원형 정제를 얻었다.Clopidogrel hydrogen sulfate tablets corresponding to Example 4 were prepared by adding the colloidal silicon oxide Aeroperl 300 (Degussa, Frankfurt, Germany) and additives in the same composition ratio as Table 1 below. After mixing all the components except the colloidal silicon oxide in accordance with the composition ratio shown in Table 1 in the mixer, the colloidal silicon oxide was mixed to obtain a circular tablet using a single tableting machine.
상기 실시예들과 동일 조성비에서 콜로이드성이산화규소를 Aeroperl 300 대신 Aerosil 200(Degussa, Frankfurt, 독일)을 사용하여 제조한 클로피도그렐 황산수소염 정제는 비교예1, 2로 하였다. 또한 Aeroperl 300을 0.16 중량%, 31.9 중량% 사용하여 제조한 클로피도그렐 황산수소염 정제는 각각 비교예 3, 4로 하였다. Clopidogrel hydrogen sulphate tablets prepared using colloidal silicon oxide using Aerosil 200 (Degussa, Frankfurt, Germany) instead of Aeroperl 300 were prepared in Comparative Examples 1 and 2. In addition, Clopidogrel hydrogen sulfate tablets prepared using 0.16% by weight and 31.9% by weight of Aeroperl 300 were used as Comparative Examples 3 and 4.
[표 1] TABLE 1
Aeroperl 300을 0.16 중량% 사용한 비교예 3의 정제는 로고스타킹이 발생하여 정제 타정시 각인 홈 부분에 타정혼합물이 들러 붙어서 타정된 정제의 각인이 뭉게져서 찍히는 현상이 발생하였다. 또한, Aeroperl 300을 31.9 중량% 사용한 비교예 4의 정제는 스티킹의 반대현상인 캡핑이 발생하여 정제가 코팅 중 쪼개져 버리는 현상이 발생하였다. In the tablet of Comparative Example 3 using 0.16% by weight of Aeroperl 300, logo stocking occurred, and the tableting mixture was stuck to the stamping groove portion during tablet tableting. In addition, the tablet of Comparative Example 4 using 31.9% by weight of Aeroperl 300 occurred the capping, which is the opposite of sticking, and the tablet splits during coating.
<시험예><Test Example>
시험예 1 : 용출시험Test Example 1: Dissolution Test
상기 실시예 1 내지 4의 정제 및 비교예 1, 2에서 제조된 정제를 대상으로 현재 상품화되어 판매되고 있는 플라빅스(사노피-신데라보)와 함께 대한약전 용출시험 제2법 패들법에 따라 시험하였다. 용출시험은 미국약전(USP 25)에 수재된 pH 2.0 조건에서 실시하였으며, 용출액은 1000 mL를 사용하였고, 패들 회전수는 50rpm으로 시험을 실시하였다.The tablets of Examples 1 to 4 and the tablets prepared in Comparative Examples 1 and 2 were tested according to the Korean Pharmacopoeia Elution Test Method 2 paddle method together with Plavix (Sanopy-Cinderabo), which is currently commercialized and sold. The dissolution test was carried out under the pH 2.0 condition of the US Pharmacopoeia (USP 25), the eluent was used for 1000 mL, the paddle rotation speed was tested at 50rpm.
용출시험 개시 15, 30, 60 분 후에 용출액을 취하였다. 용출액의 분석은 하기 표 2와 같은 크로마토그래프법 조건 하에서 실시하였다.The eluate was taken 15, 30, 60 minutes after the start of the dissolution test. Analysis of the eluate was performed under the chromatograph method conditions as shown in Table 2 below.
[표2][Table 2]
상기 방법으로 측정된 용출시험 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.The dissolution test results measured by the above method are shown in Table 3 and FIG. 1.
[표 3]TABLE 3
상기 표 3 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 용출개시 30분 후 정제에 포함된 약물 중 실시예 1 내지 4의 정제 모두 약 90% 이상이 방출되는 것을 알 수 있다.As can be seen in Table 3 and FIG. 1, it can be seen that more than about 90% of all of the tablets of Examples 1 to 4 of the drugs included in the tablet are released after 30 minutes from the start of dissolution.
시험예 2: 안정성 시험Test Example 2: Stability Test
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예1, 2에서 제조된 정제를 대상으로 60℃(80% 상대 습도)에서 4 주간 플라빅스(사노피-신데라보)와 함께 저장하고 각각의 함량(%)을 측정하였다.The tablets prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 were stored at 60 ° C. (80% relative humidity) for 4 weeks with Flavix (Sanopy-Cinderabo) and the respective contents (%) were measured.
함량 측정은 각각의 정제 20정을 취하여 가루로 한 다음 혼합하고, 각각으로부터 260.0 mg을 취하여 메탄올 50 mL를 넣어 현탁하였다. 5 분간 초음파처리 후 30 분간 마그네틱 교반기로 교반하고 메탄올을 가하여 100.0 mL로 하였다. 10 분간 방치한 액 중 5.0mL를 취하여 메탄올을 가하여 총량을 50.0 mL가 되게 하였다. 이것을 0.45 ㎛ 세공막을 통과시켜 여과시켰다. 이 때, 처음 여과된 5 mL는 버렸다. 함량분석은 상기 표 2와 같은 크로마토그래프법 조건 하에서 실시하였다.The content was measured by taking 20 tablets of each tablet, powdered and mixed. Then, 260.0 mg of each tablet was added and suspended in 50 mL of methanol. After sonication for 5 minutes, the mixture was stirred with a magnetic stirrer for 30 minutes, and methanol was added to make 100.0 mL. 5.0 mL of the solution left for 10 minutes was taken, and methanol was added to make the total amount 50.0 mL. This was filtered through a 0.45 mu m pore membrane. At this time, the first filtered 5 mL was discarded. Content analysis was performed under the chromatographic method conditions as shown in Table 2.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.The results are shown in Table 4 below.
[표 4]TABLE 4
상기 표 4에 나타난 결과에 따르면, 콜로이드성이산화규소(Aeroperl 300, 상품명)을 포함하는 본 발명의 실시예1 내지 4는 4주 이후에도 95% 이상의 함량을 유지하는 우수한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.According to the results shown in Table 4, Examples 1 to 4 of the present invention containing colloidal silicon oxide (Aeroperl 300, brand name) can be confirmed that it has excellent stability to maintain the content of more than 95% even after 4 weeks .
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