KR20090088931A - 인터페론 알파 유도성 약력학적 마커 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 I형 IFN 또는 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일, 그러한 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일을 확인하기 위한 키트 및 방법을 포함한다. I형 IFN 또는 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일은 또한 예를 들면, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질병을 갖는 환자를 치료하는 방법, IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료받는 환자의 질환 진행을 모니터하는 방법, 환자를 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 중화시키는 치료제를 받는 후보자로서 확인하는 방법, 및 IFNα 유도성 질병을 갖는 환자를 진단하거나 또는 상기 환자에게 예후를 제공할 때 사용될 수 있다.
Figure P1020097013872
인터페론 알파 유도성 약력학적 마커, 발현 프로파일, 건선, 루푸스

Description

인터페론 알파 유도성 약력학적 마커{INTERFERON ALPHA-INDUCED PHARMACODYNAMIC MARKERS}
본 발명은 인터페론(IFN: interferon) 알파에 의해 유도가능한 약력학적(PD: pharmacodynamic) 마커, PD 마커를 검출하는 프로브 및 키트, 및 그를 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 IFNα에 의해 유도되는 PD 마커를 포함한다. PD 마커는 환자를 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료하는 방법, 환자를 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 방법, IFNα 수준 증가와 관련된 질병을 앓는 환자를 진단하는 방법, IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료받는 환자의 질환 진행을 모니터하는 방법, 및 IFNα 매개 질병의 치료를 위한 후보 치료제를 확인하는 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명의 하나의 실시태양은 환자를 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 방법을 포함한다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 여부는 환자로부터 얻은 시료에서 검출된다.
본 발명의 또다른 실시태양은 I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 제제가 환자에게 투여된다. 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시킨다.
본 발명의 추가의 또다른 실시태양은 중간 정도의 또는 강한 I형 IFN 또는 IFNα PD 마커 프로파일을 포함하는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 포함한다. IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 제제가 환자에게 투여된다. 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시킨다.
본 발명의 추가의 실시태양은 그를 필요로 하는 환자에서 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 방법을 포함한다. IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 제제가 환자에게 투여된다. 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시킨다.
본 발명의 또다른 실시태양은 IFNα 수준 증가와 관련된 질병을 앓는 환자를 진단하는 방법을 포함한다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 여부는 환자로부터 얻은 시료에서 검출된다.
본 발명의 추가의 실시태양은 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료받는 환자의 질환 진행을 모니터하는 방법을 포함한다. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 환자로부터 얻은 제1 시료에서 수득한다. IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제가 환자에게 투여된다. 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 상기 환자로부터 얻은 제2 시료에서 수득한다. 제1 및 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 비교한다.
본 발명의 추가의 또다른 실시태양은 IFNα 매개 질병의 치료를 위한 후보 치료제를 확인하는 방법을 포함한다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 세포를 상기 제제와 접촉시킨다. 세포의 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일에서의 변화 여부를 검출한다.
본 발명의 추가의 실시태양은 프로브 세트를 포함한다.
본 발명의 추가의 다른 실시태양은 프로브를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 시료 중 IFN 활성을 검출하는 방법을 포함한다. IFN 자극성 반응 요소의 조정하에 리포터 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포를 시료와 함께 인큐베이션시킨다. 리포터 유전자의 발현을 검출한다.
도 1: 건강한 기증자의 IFNα 자극성 전혈의 TaqMan qPCR IFI44 유전자 발현 분석.
도 2: 건강한 기증자의 IFNα 자극성 전혈의 TaqMan qPCR IRF2 유전자 발현 분석.
도 3: 건강한 기증자의 IFNα 자극성 전혈의 TaqMan qPCR RSAD2 유전자 발현 분석.
도 4: 건강한 기증자의 IFNα 자극성 전혈의 TaqMan qPCR G1P3 유전자 발현 분석.
도 5: 건강한 기증자의 IFNα 자극성 전혈의 TaqMan qPCR HERC5 유전자 발현 분석.
도 6: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 RAB8B 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 7: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 IRF7 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 8: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 MARCKS 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 9: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 IL6ST 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 10: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 Ly6E 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 11: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 IFIT3 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 12: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 IFIT1 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 13: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 HERC5 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 14: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 OAS1 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 15: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 OAS3 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 16: 건강한 기증자의 전혈에서 IFNα에 의해 유도된 RSAD2 유전자 발현의 MEDI-545 중화.
도 17: 전혈에서의 생체외 자극을 통해 I형 IFN에 의해 유도가능한 유전자를 확인한다.
도 18: 각 루푸스 환자의 전혈에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 MEDI-545 중화.
도 19: MEDI-545 처리전 및 처리후 환자 1541의 전혈에서의 상위 25개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용한 표적 조절의 열 지도 및 PCA 플롯.
도 20: MEDI-545 처리전 및 처리후 환자 1449의 전혈에서의 가장 많이 상향조절된 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 기초한 표적 조절의 열 지도 및 PCA 플롯.
도 21: 0.3 mg/kg MEDI-545로 처리받은 환자 1명의 전혈에서 상향조절된 165개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 기초하여 계산된 표적 조절의 열 지도.
도 22: I형 IFN 유도가능한 169개의 프로브 세트를 사용한 PCA - 24/35 SLE 환자가 전혈에서 통계학적으로 유의적인 I형 IFN 표지를 갖는다.
도 23: MEDI-545가 루푸스 환자의 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 중화시킨다. 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 표적 중화는 각 환자에 대하여 1, 4, 7, 14, 28, 및 84일째 측정되었다. 용량 범위는 1 (위약) 내지 3 mg/kg MedI 545였다.
도 24: MEDI-545가 루푸스 환자의 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 중화시킨다. 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 표적 중화는 각 환자에 대하여 1, 4, 7, 14, 28, 및 84일째 측정되었다. 용량 범위는 0 (위약) 내지 30 mg/kg MEDI-545였다.
도 25a 및 b: 투약후 0, 1, 4, 7, 및 14일째 30 mg/kg MEDI-545로 처리받은 SLE 환자의 전혈에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 중화를 나타내는 열 지도(a) 및 PCA(b).
도 26a 및b: 위약 대조군으로 투약하기 전(a) 및 후(b)의 루푸스 환자의 PCA 플롯은 I형 IFN 유도가능한 유전자 표지 변화에 있어서 어떤 양상도 나타내지 않는다. 가장 많이 상향조절된 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용하여 PCA 분석을 실시하였다.
도 27: I형 IFNα 아형은 각 루푸스 환자의 전혈에서 상향조절된다.
도 28: 각 루푸스 환자의 전혈에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 평균 변화 배수 분포.
도 29a-c: 쌍별 변화 배수 순위 검사를 통해 임상 시험에서 MEDI-545가 I형 IFN 유전자를 중화시킨다는 것을 입증한다. (a) MEDI-545 처리후 14일째 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자; (b) MEDI-545 처리후 14일째 I형 IFN 유전자 표지를 갖지 않는 SLE 환자; 및 (c) 위약 처리후 14일째 SLE 환자에 대한 상위 순위의 중화된 유전자를 제시한다. 노란색으로 강조하여 표시한 유전자가 I형 IFN 표지를 갖는 것으로서 확인된 유전자이다.
도 30: 생체외에서 자극받은 전혈에서 IFNα 아형, IFNβ, IFNγ, 및 TNFα에 의해 차별적으로 조절된 1384개의 프로브 세트의 계층적 군집화. 각 행은 단일 프로브 세트에 상응하고, 각 열은 단일 시료에 상응한다. 가지의 길이가 프로브 세트/시료를 결합시키는 상관관계를 나타내는데, 가지가 길수록 상관관계는 더 약하다. 비처리 대조군의 평균 발현과 비교하여 각 프로브 세트의 상대적인 발현 수준을 색상을 통해 나타낸다. 적색은 대조군과 비교하여 상향조절된 것을 나타낸다; 녹색은 대조군과 비교하여 하향조절된 것을 나타낸다; 검은색은 어떤 변화도 없음을 나타낸다.
도 31a-31b: a. 생체외에서 다양한 IFNα 아형, IFNβ, IFNγ, 및 TNFα로 접종된 전혈에서 가장 많이 과다발현된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 상대적인 발현의 계층적 군집화. b. 생체외에서 IFNα2a, IFNβ, IFNγ, 및 TNFα로 접종된 각질세포 중 비처리 대조군과 비교된 25개의 동일한 프로브 세트의 상대적인 발현의 열 지도. 적색은 대조군과 비교하여 상향조절된 유전자 발현을 나타내고, 녹색은 비처리 대조군과 비교하여 하향조절된 유전자 발현을 나타내며, 검은색은 대조군과 비교하여 접종받은 시료의 유전자 발현에 있어 어떤 유의적인 변화도 없음을 나타낸다.
도 32a-32c: 비병변성 피부와 비교된 26쌍의 병변성 피부에서 가장 많이 과 다발현된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 평균 변화 배수(a) 및 변화 배수 중앙값(b)의 분포, 26쌍의 병변성 피부 및 비병변성 피부에서 가장 많이 과다발현된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 평균 변화 배수 및 변화 배수 중앙값(c).
도 33a-33d: 마이크로어레이 데이타에 기초한 것으로, 건선 환자의 비병변성 피부(NS)와 비교된 병변성 피부(LS)에서, 및 정상 피부(NN)와 비교된 비병변성 피부에서 선택된 I형 IFN 유도가능한 유전자((a)HPSE, (b) OASL, 및 (c) HERC6) 및 I형 IFN 유전자가 아닌 것((d) SERPINB4)의 상대적인 발현. LS에서 이들 유전자의 변화 배수는 그와 쌍을 이룬 NS와 비교되는 반면, N는 21개의 정상 피부 대조군의 평균과 비교된다. HPSE, OASL, HERC6, 및 SERPINB4에 대한 p 값이 NS와 NN, LS와 NS 사이의 비교이며, 이는 0.468, <O.00001; 0.376, <O.00001; 0.03, <O.00001; 0.0002, <O.00001(쌍으로 목록 작성됨).
도 34a-34b: (a) 대개가 쌍을 이루고 있는 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절된 164개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용하여 프로파일링된 모든 건선 시료(21개의 정상(청색 막대) 피부, 24명의 건선 환자로부터 얻은 26쌍의 비병변성 피부(검은색 막대) 및 병변성 피부(적색 막대) 쌍, 및 쌍을 이루고 있는 비병변성 피부가 혼성화를 위한 충분한 cRNA를 생산하지 않거나, 스캐닝된 어레이는 평균의 3배를 초과하는 크기 조정 인자를 갖는 것인, 3명의 건선 환자로부터 얻은 3개의 병변성 피부(적색 막대))의 계층적 군집화. 각 행은 단일 프로브 세트에 상응하고, 각 열은 단일 시료에 상응한다. 가지의 길이가 시료를 결합시 키는 상관관계 정도를 나타내는데, 가지가 길수록 상관관계는 더 약하다. 21개의 정상 피부와 비교하여 각 프로브 세트의 상대적인 발현 수준을 색상을 통해 나타낸다. 적색은 대조군과 비교하여 상향조절된 것을 나타낸다; 녹색은 대조군과 비교하여 하향조절된 것을 나타낸다. (b) 대개가 쌍을 이루고 있는 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절된 164개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용하여 프로파일링된 모든 건선 시료의 PCA. (PCA를 계산하고, 데이타를 스팟파이어(spotfire)로 시각화한다). 각각의 원이 하나의 시료(청색 원 = 정상 피부; 검은색 원 = 비-병변성 피부; 적색 원 = 병변성 피부)를 표시한다.
도 35: 플루이다임 바이오마크(BioMark)™ 48.48 동적 어레이를 사용한 taqMan QRT-PCR 분석법에 기초하여 18명의 건선 환자로부터 얻은 18쌍의 병변성 피부 및 비병변성 피부에서의 선택된 I형 IFN 유도가능한 유전자의 과다발현.
도 36a-36b: 건선 환자의 병변성 피부에서 taqMan과 어레이 결과 사이의 과다발현된 유전자의 상관계수 분포. taqMan QRT-PCR과 마이크로어레이 측량 사이의 상관계수, (a) taqMan QRT-PCR에 의해 입증된 병변성 피부에서 상향조절된 유전자 40개 모두의 상관계수 분포; (b) 29개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 상관계수 분포에 기초하여 유전자를 그룹화하였다.
도 37a-37d: 선택된 I형 IFN 유도가능한 유전자 ISG15 및 MX1에 대한, 바이오마크™ 48.48 동적 어레이를 사용한 taqMan QRT-PCR 기반 분석법 결과와 아피메트릭스(Affymetrix)® 유전자칩 결과 비교.
도 38: I형 IFN 유도가능한 유전자 IFI27 및 CXCL10의 과다발현에 관한 아피 메트릭스® 유전자칩 결과의 taqMan QRT-PCR 확인.
도 39a-39f: 백혈구 IFN 및 IFNα2a에 의한 정상 각질세포의 생체외 자극, 및 IFNα 항체에 의한 I형 IFN 유도성 유전자의 용량-의존성 중화, (a) 350 I.U./mL IFNα2a에 대한 반응으로 ISG15 과다발현의 중화, (b) 150 I.U./mL 백혈구 IFN에 대한 반응으로 ISG15 과다발현의 중화, (c) 350 I.U./mL IFNα2a에 대한 반응으로 USP18 과다발현의 중화, (d) 150 I.U./mL 백혈구 IFN에 대한 반응으로 USP18 과다발현의 중화, (e) 350 I.U./mL IFNα2a에 대한 반응으로 IFIT2 과다발현의 중화, 및 (f) 150 I.U./mL 백혈구 IFN에 대한 반응으로 IFIT2 과다발현의 중화. 기술적으로 3회 반복하여 각각의 용량 적정 곡선을 작성하였다. IFNα 항체를 사용하지 않은 각 유전자의 과다발현을 1로 표준화한다.
도 40a-40c: 정상적인 건강한 대조군(NN)으로부터 얻은 피부와 비교하여 병변성 피부(LS) 또는 비병변성 피부(NS)에서 I형 IFNα 아형(도 40a), 기타 구성원인 I형 IFN(도 40b), 및 IFNα 수용체(도 40c)의 mRNA의 상대적인 발현 및 변화 배수 중앙값. 어플라이드 바이오사이언시즈(Applied Biosciences)로부터의 TLDA를 사용한 taqMan QRT-PCR 분석법에 기초하여 2명의 건강한 기증자의 정상 피부에서 이들 사이토카인 및 그의 수용체의 상대적인 mRNA 수준의 평균값을 1로 크기 조정하였다. 검은색: 정상 피부(NS/NN)와 비교된 비병변성 피부에서의 mRNA의 상대적인 변화 배수; 적색: 정상 피부(LS/NS)와 비교된 병변성 피부에서의 mRNA의 상대적인 변화 배수. 정상적인 건강한 피부와 비교된 비병변성 피부 또는 병변성 피부에서 이들 각 유전자의 과다발현에 대한 p 값(쌍으로 목록 작성됨)은 하기와 같다: 각 각, IFNα1, 0.303, <0.001; IFNα2, 0.389, 0.072; IFNα5, <O.001, 0.002; IFNα6, 0.664, 0.093; IFNα7, 0.586, 0.077; IFNα8, 0.430, 0.049; IFNα14, 0.224, 0.049; IFNα17, 0.552, 0.0203; IFNα21, 0.113, 0.003; IFNβ, 0.255, 0.022; IFNκ, 0.03, <0.001; IFNω, 0.516, 0.049; IFNAR1, 0.192, <O.001; IFNAR2, <O.001, <O.001.
도 41: 정상적인 건강한 대조군(NN)으로부터 얻은 피부와 비교하여 병변성 피부(LS) 또는 비병변성 피부(NS)에서 IFNγ, TNFα, 및 IFNγ 수용체의 mRNA의 상대적인 발현 및 변화 배수 중앙값. 어플라이드 바이오사이언시즈로부터의 TLDA를 사용한 taqMan QRT-PCR 분석법에 기초하여 2명의 건강한 기증자의 정상 피부에서 이들 사이토카인 및 그의 수용체의 상대적인 mRNA 수준의 평균값을 1로 크기 조정하였다. 검은색: 정상 피부와 비교된 비병변성 피부에서의 mRNA의 상대적인 변화 배수; 적색: 정상 피부와 비교된 병변성 피부에서의 mRNA의 상대적인 변화 배수. 정상적인 건강한 피부와 비교된 비병변성 피부 또는 병변성 피부에서 이들 각 유전자의 과다발현에 대한 p 값(쌍으로 목록 작성됨)은 하기와 같다: 각각, IFNγ, 0.02, <0.001; IFNGR1, <0.001, <O.001; IFNGR2, <O.001, <O.001; TNFα, <O.001, <0.001.
도 42: 벤다이어그램은, 생체외 자극시 I형 IFN, IFNγ, 및 TNFα에 의해 변경된 프로브 세트의 갯수, 및 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 변경된 프로브 세트의 갯수, 둘 모두를 도시한다. 적색을 띠는 것의 갯수: 사이토카인으로 처리되거나, 비병변성 피부 기준선과 비교하여 증가된 발현을 나타내는 프로브 세 트; 녹색을 띠는 것의 갯수: 사이토카인으로 처리되거나, 비병변성 피부 기준선과 비교하여 감소된 발현을 나타내는 프로브 세트. 교집합 부분은 양 비교 모두에 공통되는 프로브 세트를 나타낸다.
도 43a 및 43b: 아피메트릭스 진칩® 결과에 기초한 건선 환자의 병변성/비병변성 피부에서 I형 IFN, II형 IFN, 및 TNF 유도가능한 유전자 공동-과다발현. 생체외 자극 실험(실시예 10 및 16)에 기초하여 I형 IFN, II형 IFN, 및 TNFα 유도가능한 유전자를 선택하였다. 비병변성 피부부터 병변성 피부까지 적어도 2배 변화된 프로브 세트를 과다발현된 것으로 간주하였다. (a) 병변성 피부에서 상향조절된 I형 IFN, IFNγ, 및 TNFα 유도가능한 유전자의 갯수는 강한 상관관계를 나타내고, (b) 병변성 피부에서 I형 IFN, IFNγ, 및 TNFα 유도가능한 유전자의 갯수는 쌍별 비교 중에서 유의적으로 상이하였다.
도 44: 건선 피부, 비병변성 피부, 및 정상적인 기증자로부터 얻은 피부로부터 유래된 생검의 면역조직화학적 분석. BDCA2는, 정상 피부에서는 그렇지 않지만, 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서는 더 많은 갯수로 존재하는 pDC에 대하여 특이적인 마커이다. CD83은 mDC에 대한 마커이며, CD4는 T 세포 및 가지 세포 상에 존재한다. STAT1 단백질 염색은 병변성 피부(핵 및 세포질 둘 모두에서)의 표피 및 진피 단핵성 염증 세포에서는 관찰되었지만, 비병변성 피부 또는 정상 피부에서는 관찰되지 않았다. ISG15 단백질 증가는 건선 피부에서, 그리고, 그보다 더 적은 범위로 비병변성 피부에서 관찰되었지만, 정상 피부에서는 검출되지 않았다.
도 45: 벤다이어그램은 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서, 또는 건 선 환자의 정상 피부와 비교하여 비병변성 피부에서 mRNA 수준의 변경된 발현을 보이는 프로브 세프의 갯수을 도시한다. 적색 빗금으로 표시한 값은 유의적으로 상향조절된 프로브 세트의 갯수를 나타내는 반면, 녹색 빗금으로 표시한 값은 유의적으로 상향조절된 프로브 세트의 갯수를 나타낸다. 교집합 부분은 양 비교 모두에 공통되는 프로브 세트를 나타낸다.
도 46: 건선 환자의 병변성 피부에서 활성화된 IFN형 신호전달 경로를 그래프로 나타낸다. 진고(GeneGo)의 메타코어(MetaCore) 통합 소프트웨어 스위트로 경로 영상을 작성하였다. 영상 내에 있는 각 기호는 특징이 잘 규명되어 있는 단백질또는 단백질 복합체를 나타낸다. 단백질을 연결하는 화살표는 표적 단백질에 대한 자극성 효과, 저해성 효과, 또는 상호작용 효과를 나타낸다. 각 기호 옆에 있는 온도계 표시는 특정 경로 내에 있는 단백질(단백질 복합체)을 포함하는 전사체의 상대적인 발현 수준(적색은 과다발현을 나타내는 반면, 녹색은 과소발현을 나타낸다)을 나타낸다.
도 47a 및 47b: 표는 건선 중 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절된 상위 100개의 프로브 세트의 변화 배수(fc; log2로 변환된 값) 및 q 값(FDR에 의해 계산된 값)을 제공한다. 비병변성 피부를 정상적인 건강한 피부 대조군과 비교하였을 때 이들 유전자의 log2 값으로 변환된 변화 배수 및 q 값 또한 목록으로 작성하였다. I형 IFN 유도가능한 유전자는 굵은체로 열거한다.
도 48: 비병변성 피부 및 정상 피부로부터의 병변성 피부의 차별적 분리 -전체 게놈 (아피메트릭스 전체 게놈 U 133 플러스 v2.0 어레이) 어레이 상에서 모든 유전자의 전사체 프로파일을 사용한 모든 시료의 계층적 군집화.
도 49: 도 42의 중복 부분에 의해 IFNγ 유도가능한 것으로 확인된 프로브 세트.
도 50: 도 42의 중복 부분에 의해 TNFα 유도가능한 것으로 확인된 프로브 세트.
도 51: 도 42의 중복 부분에 의해 I형 IFN 유도가능한 것으로 확인된 프로브 세트.
도 52: pDC, mDC, 및 T 세포 침윤물을 검출하기 위한, 위약으로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 53: HERC5, ISG15, 및 IP10 단백질, I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발현된 단백질를 검출하기 위한, 위약으로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 54: pDC, mDC, 및 T 세포 침윤물을 검출하기 위한, 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 55: HERC5, ISG15, 및 IP10 단백질, I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발현된 단백질를 검출하기 위한, 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 56: pDC, mDC, 및 T 세포 침윤물을 검출하기 위한, 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 57: HERC5, ISG15, 및 IP10 단백질, I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발 현된 단백질를 검출하기 위한, 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석.
도 58a 및 58b: 투약후 0일째 및 7일째 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 생검에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 중화를 나타내는 열 지도(a) 및 PCA(b).
도 59a-d: IFN 생물학적분석법에서 I형 및 II형 IFN 활성 검출.
도 60a 및 60b: IFN 생물학적분석법에서 IFNα 활성에 대한 MEDI-545(a) 및 MEDI-546(b)-매개 중화의 검출.
도 61: IFN 생물학적분석법에서 IFNγ 활성에 대한 항-IFNγ-매개 중화의 검출.
도 62: IFN 생물학적분석법에서 IFNω 활성에 대한 항-IFNω-매개 중화의 검출.
도 63: IFN 생물학적분석법에서 IFNβ 활성에 대한 항-IFNβ-매개 중화의 검출.
도 64: 생체외에서 IFNγ, TNFα, 또는 IFNα/β로 자극받은 건강한 기증자로부터 얻은 전혈에서 유전자 발현의 조절을 나타내는 열 지도. 음성 대조군(NT).
도 65: I형 IFN 유도가능한 유전자는 SLE 환자의 전혈에서 그중 가장 많이 상향조절된 유전자들이었다.
도 66: IFNγ, IFNω, IFNAR1 및 IFNAR2 mRNA는 루푸스 환자의 전혈에서 상향조절된다.
도 67: 생체외에서 루푸스 환자의 혈청으로 자극받은 건강한 기증자 PBMC에서 유전자 발현의 조절을 나타내는 열 지도.
도 68a 및 68b: (A) 함께 강한/중간 정도의 I형 IFN 유도가능한 표지(상기 시료화에서 대략 66%) 무리를 갖는 루푸스 환자를 나타내는 PCA 플롯, (b) PCA 분석을 위해 사용된 25개의 유전자를 제공하는 표.
도 69: 플루이다임 바이오마크™ 48.48 동적 어레이를 사용하여 실시된 taqMan QRT-PCR 분석법에 기초한, 루푸스 환자에서 선택된 I형 IFN 유도가능한 유전자의 과다발현에 대한 확인.
도 70a 및 70b: (a) 리포터 유전자 분석법에서 I형 IFN 활성을 유도할 수 있는 4개의 상이한 SLE 환자 혈청 시료의 능력, (b) 4시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후 4개의 상이한 SLE 환자 혈청 시료 각각에 의해 건강한 인간의 PBMC에서 적어도 3배 유도된 전사체의 갯수.
도 71a 및 71b: (a) 열 지도 분석에 의해 제시하고, (b) 막대 그래프로 나타낸 바에 따르면, SLE 환자 혈청과 건강한 인간 PBMC를 4시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후에 항-IFNα Ab에 의해 중화된 유전자 대부분은 I형 IFN 유전자인 반면, SLE 환자 혈청과 건강한 인간 PBMC를 18시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후에 항-IFNα Ab에 의해 중화된 유전자 대부분은 I형 IFN 유전자가 아닌 것이다.
도 72a 및 71b: SLE 환자 혈청과 건강한 인간 PBMC를 18시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후에 항-IFNα Ab에 의해 상향조절되고, 중화되었지만, SLE 환자 혈청과 건강한 인간 PBMC를 4시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후에는 상향조절되지 않았 던 (a) I형 IFN 유전자 및 (b) I형 IFN 유전자가 아닌 것을 제공한다.
도 73: SLE 환자 혈청과 건강한 인간 PBMC를 18시간 동안 함께 인큐베이션시킨 후에 항-IFNα Ab에 의해 중화된 경로 및 세포 과정을 제공한다.
도 74a 및 74b: 루푸스 환자의 혈청에서 (a) 수준이 증가된 특이적 단백질 및 (b) 수준이 감소된 특이적 단백질의 검출.
도 75: 20 IU/mL IFNα2b로 자극받은 5명의 건강한 기증자 전혈로부터의 IFN 유도가능한 유전자 표지에 관한 퀀티진플렉스 1.0 분석.
도 76: 다양한 농도의 IFNα2b로 처리된 1명의 건강한 기증자로부터 얻은 혈액에서 용량에 의존적인 유전자 발현의 변화.
도 77: 검출가능한 혈청 IFNα 활성을 갖는 SLE 피험체 및 그러한 활성을 갖지 않는 SLE 피험체로부터 얻은 PAXgene 보존 전혈 시료에서 IFN 유도가능한 전사체의 검출.
도 78: SLE PAXgene 보존 전혈 시료에서 퀀티진플렉스 및 플루이다임 기술 사이의 상관관계.
도 79: 항-IFNα 모노클로날 항체 투여후 SLE 시료의 종단적 시험: 퀀티진플렉스 2.0 및 플루이다임 기술 비교.
도 80: 24명의 건강한 기증자(열 지도에서 청색 막대로 표시됨)로부터 얻은 전혈과 비교하여 46명의 SLE 환자로부터 얻은 전혈(열 지도에서 적색 막대로 표시됨)에서 I형 IFN 유전자 표지의 과다발현(내림차순으로); 과립구 표지의 과다발현; T-세포 표지의 과소발현; NK-세포 표지의 과소발현; 및 B-세포 표지의 과소발현을 시각화한 대표적인 열 지도. IFN=인터페론; SLE=전신 홍반 루푸스.
도 81a-81c: SLE 환자의 전혈 중의 I형 IFN 유도가능한 유전자를 사용하여 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자를 정상적인 건강한 대조군으로부터 분리할 수 있다, (a) 24명의 건강한 기증자로부터 얻은 전혈과 비교하여 SLE 환자의 전혈에서 상향조절된 114개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용한 46개의 SLE 시료로부터 얻은 전혈에 관한 3차원 PCA 플롯, (b) 114개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용한 전향 연구에서 54명의 SLE 환자로부터 얻은 전혈에 관한 PCA 플롯을 통해 SLE 환자에서의 I형 IFN 유전자 표지의 과다발현을 확인하였다, (c) 24명의 건강한 기증자와 비교하여 SLE 환자에서 21개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 유전자 패널을 사용한 발견 연구 및 전향 연구 둘 모두에서 100개의 SLE 시료로부터 얻은 전혈에 관한 PCA 플롯. 각 점은 1개의 시료를 나타낸다(청색 점, 건강한 정상인; 적색 점, SLE 환자). IFN=인터페론; PCA=주성분 분석; SLE=전신 홍반 루푸스.
도 82: 건강한 대조군과 비교하여 SLE 환자의 전혈에서 TNFα, IFNγ, 및 IFNγ 수용체의 mRNA의 상대적인 발현 및 변화 배수 중앙값(수평 막대)(모두 P<0.05). taqMan QRT-PCR 분석법에 기초하여 24명의 건강한 기증자의 전혈에서 이들 사이토카인 및 그의 수용체의 상대적인 mRNA 수준의 평균값을 1로 크기 조정하였다; QRT-PCR=정량적 실시간 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응; SLE=전신 홍반 루푸스; TNF=종양 괴사 인자.
도 83a-83c: TaqMan QRT-PCR을 통해 SLE 환자의 전혈에서 I형 IFN 유도가능 한 유전자의 과다발현을 확인하였다, (a) SLE 환자에서 15개의 I형 IFN 유도가능한 유전자(총칭적으로 1부터 15로 표지)의 상대적인 변화 배수를 건강한 기증자와 비교하였다(모두 P<0.05). taqMan QRT-PCR 분석법에 기초하여 24명의 건강한 기증자로부터 얻은 풀링된 RNA에서 유전자의 상대적인 mRNA 수준의 평균값을 1로 크기 조정하였다. 수평 막대는 평균 변화 배수를 나타낸다, (b 및 c) 전체 게놈 어레이에서 측정된 바에 따른, SLE 환자의 전혈에서 I형 IFN 유도가능한 유전자의 21개의 유전자 패널의 과다발현에 관한 TaqMan QRT-PCR 입증. 2명의 SLE 환자에서 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 상대적인 과다발현을 마이크로어레이(좌측) 및 TaqMan(우측) 분석법을 통해 나타낸다. TaqMan QRT-PCR 및 마이크로어레이 사이의 상관계수는 환자 X 및 Y 각가에 대하여 0.9861 및 0.9888이었다. IFN=인터페론; QRT-PCR=정량적 실시간 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응; SLE=전신 홍반 루푸스.
도 84: 각 SLE 환자에서 가장 많이 과다발현된 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 변화 배수 중앙값 또는 I형 IFN 유전자 표지 점수에 의해 측정된 바에 따른 SLE 환자의 전혈에서 I형 IFN 유전자 표지의 과다발현의 크기. 막대는 중앙값을 나타낸다. I형 IFN 유전자 표지 점수가 ≥ 10인 환자는 강한 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 것으로 간주되었고; 점수가 4 내지 10인 환자는 중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 것으로 간주된 반면; 점수가 ≤4인 환자는 약한 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 것으로 간주되었다. IFN=인터페론; SLE=전신 홍반 루푸스.
도 85a-85c: I형 IFN 유도가능한 유전자의 21개의 유전자 패널 사이의 변화 배수 중앙값에 기초하여 이루어진 35명의 SLE 환자의 낮은(a: 녹색), 중간 정도 의(b: 회색); 높은(c: 적색) I형 IFN 유전자 표지를 나타내는 군으로의 계층화. 각 SLE 환자의 밀도를 계산하고, 이를 각 SLE 환자로부터 얻은 21개의 유전자 각각에 대한 변화 배수를 사용하여 log2 비율로 그래프로 도시하여 21개의 유전자 변화 배수 값 분포를 나타내었다. 점선으로 표신된 수직선은 표지 점수를 3 부류로 구분한다: 약한 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 7명의 환자 = 변화 배수 중앙값<1.91 (log2 비율로 0.93), 중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 8명의 환자 = 변화 배수 중앙값 1.91 내지 5.53, 및 강한 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 20명의 환자 = 변화 배수 중앙값>5.53 (log2 비율로 2.47). IFN=인터페론; SLE=전신 홍반 루푸스.
도 86: SLE 환자에서 21개의 상향조절된 IFNα/β 유도가능한 유전자의 MEDI-545에 의한 용량에 의존적인 중화.
도 87a 및 87b: 30 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 전혈에서 21개의 상향조절된 IFNα/β 유도가능한 유전자의 중화를 나타내는 열 지도(a) 및 PCA (b)(투약후 0일째, 1일째, 4일째, 7일째, 및 14일째).
도 88a 및 88b: 21개의 상향조절된 IFNα/β 유도가능한 프로브 세트를 사용하여 작성된 PCA 플롯은 위약으로 처리된 환자에서 IFN 표지 중화를 나타내지 않는다.
도 89: 0.3, 1.0, 3.0, 10.0, 및 30.0 mg/kg MEDI-545로 처리된 환자에서 21개의 상향조절된 IFNα/β 유도가능한 프로브 세트의 중화.
도 90: 도 89에 대한 표적 중화를 계산하는 방법.
상세한 설명
본 발명은 환자에서 질환을 확인하고, 진단하고, 치료하고, 그의 진행을 모니터하는 방법을 포함한다. 환자는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 질환, 질병, 또는 병태를 앓는 임의의 동물을 포함한다. 환자는 실험 연구의 결과로서 질환, 질병 또는 병태를 가질 수 있는데, 예를 들면, 질환, 질병 또는 병태를 위해 개발된 실험 모델일 수 있다. 별법으로, 환자는 실험적 조작없이 질환, 질병 또는 병태를 가질 수 있다. 환자로는 인간, 마우스, 래트, 말, 돼지, 고양이, 개, 및 임의의 연구용 동물을 포함한다.
환자는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함할 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 강한 프로파일, 중간 정도의 프로파일, 또는 약한 프로파일일 수 있다. 시료(들) 또는 대조군 환자(들)에 대해 상대적인, 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 탈조절 배수를 측정하고(예를 들면, 환자의 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 발현에 있어서 상기 배수는 증가한다), 상기 환자의 탈조절 배수와 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 갖는 다른 환자들의 것을 비교하여 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 강한, 중간 정도의 또는 약한 프로파일로 쉽게 지정할 수 있다. 탈조절 배수는 비교와 같이 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 계산할 수 있다. 예를 들면, 실시예 8을 참조한다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 임의의 유전자들 군 또는 표 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 또는 30에서 확인된 프로브에 의해 검출된 유전자들 군의 상향조절을 포함할 수 있다. 유전자들 군 또는 표 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 또는 30에서 확인된 프로브에 의해 검출된 유전자들 군은 유전자들, 또는 상기 표에서 확인된 프로브에 의해 검출된 유전자들 중 임의로 적어도 2개, 임의로 적어도 3개, 임의로 적어도 4개, 임의로 적어도 5개, 임의로 적어도 6개, 임의로 적어도 7개, 임의로 적어도 8개, 임의로 적어도 9개, 임의로 적어도 10개, 임의로 적어도 11개, 임의로 적어도 12개, 임의로 적어도 13개, 임의로 적어도 14개, 임의로 적어도 15개, 임의로 적어도 16개, 임의로 적어도 17개, 임의로 적어도 18개, 임의로 적어도 19개, 임의로 적어도 20개, 임의로 적어도 21 개, 임의로 적어도 22개, 임의로 적어도 23개, 임의로 적어도 24개, 임의로 적어도 25개, 임의로 적어도 26개, 임의로 적어도 27개, 임의로 적어도 28개, 임의로 적어도 29개, 임의로 적어도 30개, 임의로 적어도 40개, 또는 임의로 적어도 50개를 포함한다.
환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함될 수 있는 유전자들 군은 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RASD2, 및 IFI44일 수 있다. 유전자, 또는 프로브에 의해 검출된 유전자로는 IFI44, IFI27, IFI44L, DNAPTP6, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, SIGLEC1, OAS2, USP18, RTP4, IFIT1, MX1, OAS1, EPSTI1, PLSCR1, 및 IFRG28을 포함할 수 있다.
유전자는 LAMP3, DNAPTP6, FLJ31033, HERC6, SERPING1, EPSTI1, RTP4, OASL, FBXO6, IFIT2, IFI44, OAS3, BATF2, ISG15, IRF7, RSAD2, IFI35, OAS1, LAP3, IFIT1, IFIT5, PLSCR1, IFI44L, MS4A4A, GALM, UBE2L6, TOR1B, SAMD9L, HERC5, TDRD7, TREX1, PARP12, 및 AXUDl 중 임의로 적어도 2개, 임의로 적어도 3개, 임의로 적어도 4개, 임의로 적어도 5개, 임의로 적어도 6개, 임의로 적어도 7개, 임의로 적어도 8개, 임의로 적어도 9개, 임의로 적어도 10개, 또는 임의로 적어도 11개, 또는 임의로 적어도 12개, 또는 임의로 적어도 13개, 또는 임의로 적어도 14개, 또는 임의로 적어도 15개, 또는 임의로 적어도 16개, 또는 임의로 적어도 17개, 또는 임의로 적어도 18개, 또는 임의로 적어도 19개, 또는 적어도 20개, 또는 임의로 적어도 21개, 또는 임의로 적어도 22개, 또는 임의로 적어도 23개, 또는 임의로 적어도 24개, 또는 임의로 적어도 25개, 또는 임의로 적어도 26개, 또는 임의로 적어도 27개, 또는 임의로 적어도 28개, 또는 임의로 적어도 29개, 또는 임의로 적어도 30개를 포함할 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 전체 유전자들의 군, 또는 표 19, 또는 표 20, 또는 표 21, 또는 표 22, 또는 표 23, 또는 표 24, 또는 표 26, 또는 표 28, 또는 표 30 중 하나에서 확인된, 프로브에 의해 검출된 유전자들의 군의 상향조절을 포함할 수 있거나, 도 72에서 확인된 임의의 하나 이상의 유전자들일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 표 24에서 확인된 모든 유전자의 상향조절을 포함할 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 도 72A 또는 도 72b, 또는 도 72a 및 도 72b에서 확인된 유전자들의 상향조절을 포함할 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 환자는 추가로 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα PD 마커(들)를 포함할 수 있다. 하향조절된 PD 마커는 표 31에서의 유전자 중 임의로 1개, 임의로 2개, 임의로 3개, 임의로 4개, 임의로 5개, 임의로 6개, 임의로 7개, 임의로 8개, 임의로 9개, 임의로 10개, 임의로 15개, 임의로 20개, 임의로 25개, 임의로 30개, 임의로 35개, 임의로 40개, 임의로 45개, 또는 임의로 50개를 포함할 수 있거나, CYP1B1, TGST1, RRAGD, IRS2, MGST1, TGFBR3, 및 RGS2 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 환자는 추가로 임의 갯수의 IFNα 또는 I형 IFN 아형의 발현의 상향조절을 포함할 수 있다. IFNα 또는 I형 IFN 아형은 임의로 1개 초과, 2개 초과, 3개 초과, 4개 초과, 5개 초과, 6개 초과, 7개 초과, 8개 초과, 9개 초과, 또는 10개 초과의 IFNα 또는 I형 IFN 아형을 포함할 수 있다. 이들 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, 또는 IFNω를 포함할 수 있다. 환자는 IFN 아형 IFNα1, IFNα2, IFNa8, 및 IFNα14의 발현의 상향조절을 포함할 수 있다.
별법으로, 본 발명에 포함되는 방법에 의해 치료받는 환자는 단순히 임의 갯수의 IFNα 또는 I형 IFN 아형의 발현의 상향조절을 갖는 유전자 발현 프로파일을 포함하는 것으로서 확인된 환자일 수 있다. IFNα 또는 I형 IFN 아형은 임의로 1개 초과, 2개 초과, 3개 초과, 4개 초과, 5개 초과, 6개 초과, 7개 초과, 8개 초과, 9개 초과, 또는 10개 초과의 IFNα 또는 I형 IFN 아형을 포함할 수 있다. 이들 아형 은 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, 또는 IFNω를 포함할 수 있다. 이들 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα8, 및 IFNα14를 포함할 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 환자는 추가로 IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2 중 어느 하나, 또는 그 둘 모두, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체(IFNGR1, IFNGR2 중 어느 하나, 또는 IFNGR1 및 IFNGR2 그 둘 모두)의 발현의 상향조절을 포함할 수 있다. 환자는 간단히 IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2 중 어느 하나, 또는 그 둘 모두, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체(IFNGR1, IFNGR2 중 어느 하나, 또는 IFNGR1 및 IFNGR2 그 둘 모두)의 발현의 상향조절을 포함하는 환자로서 확인될 수 있다.
환자의 발현 프로파일에서 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 상향조절 또는 하향조절은 대조군으로부터 얻은 시료(환자의 비질환성 조직(예로서, 건선 환자의 비병변성 피부)인 시료, 또는 질환 또는 질병을 앓지 않는 건강한 환자로부터 얻은 것일 수 있다)의 것에 상대적인 임의의 정도에 의한 것일 수 있다. 상향조절 또는 하향조절 정도는 대조군 또는 대조군 시료의 것의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 400%, 또는 적어도 500%일 수 있다.
추가로, 환자는 대조군 것의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 400%, 또는 적어도 500%로 I형 IFN 아형을 과다발현시킬 수 있거나, 과다발현시키는 조직을 가질 수 있다. I형 IFN 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα1O, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, 또는 IFNω 중 어느 하나일 수 있다. I형 IFN 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα8, 및 IFNα14 모두를 포함할 수 있다.
환자는 혈청 중 단백질 수준의 변경을 추가로 포함하거나, 별법으로 포함할 수 있다. 환자는 예로서, 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, 또는 vWF와 같은 단백질의 증가된 혈청 수준을 가질 수 있다. 환자는 혈청내 이들 단백질 중 임의로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26개의 증가된 혈청 수준을 가질 수 있다. 증가된 수준은 대조군, 예로서, 건강한 피험체 수준의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 400%, 또는 적어도 500%일 수 있다. 변경은 예로서, BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로 퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴과 같은 단백질의 혈청 수준의 감소일 수 있다. 환자는 이들 단백질 중 임의로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 감소된 된 혈청 수준을 가질 수 있다. 감소된 수준은 대조군, 예로서, 건강한 피험체 수준의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100%일 수 있다. PD 마커 프로파일은 단백질의 증가된 또는 감소된 된 혈청 수준들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
환자는 하기 자가 항원들 중 어느 하나에 결합하는 자가 항원을 추가로 포함할 수 있다: (a) 믹소바이러스(인플루엔자 바이러스) 저항 1, 인터페론 유도가능한 단백질 p78; (b) 설핏 5, 전사체 변이체 c; (c) 프로테오좀(포좀, 마크로파인) 활성인자 서브유니트 3(PA28 감마; Ki) 트랜스(transc); (d) 레틴산 수용체, 알파; (e) 열 쇼크 10 kDa 단백질 1(샤페로닌 10); (f) 트로포미오신 3; (g) 플렉스트린 상동성-유사 도메인, 계열 A, 구성원 1; (h) 세포골격-관련 단백질 1; (i) 쇼그렌 증후군 항원 A2 (60 kDa, 리보뉴클레오프로테인 자가 항원 SS-A/Ro); (j) NADH 데하이드로게나제(유비퀴논) 1, 알파/베타 서브컴플렉스 1, 8 kDa; (k) NudE 핵 분포 유전자 E 상동체 1(A. 니둘란스(A. nidulans)); (l) MutL 상동체 1, 결장암, 비폴립성 2형(E. 콜라이(E. coli)); (m) 류신이 풍부한 리피트(FLII 중) 상호작용 단백질 2; (n) 트로포미오신 1(알파); (o) 경직 하반신마비 20, 스파틴(트로이어 증후군(Troyer syndrome)); (p) 착상 이전 단백질, 전사체 변이체 1; (r) 미토콘드리아 리보좀 단백질 L45; (s) Lin-28 상동체(C. 엘레강스(C. elegans)); (t) 열 쇼크 90 kDa 단백질 1, 알파; (u) dom-3 상동체 Z(C. 엘레강스); (v) 다이닌, 세포질성의 중간 경쇄 폴리펩티드 2; (w) Ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1(rho 계열, 작은 GTP 결합 단백질); (x) 활액막 육종, X 브레이크포인트 2, 전사체 변이체 2; (y) 모에신; (z) 호머 상동체(초파리), 전사체 변이체 1; (aa) 아미노산 합성 5-유사 2의 GCN5 일반 컨트롤(효모); (bb) 진핵성 번역 신장 인자 1 감마; (cc) 진핵성 번역 신장 인자 1, 델타; (dd) DNA 손상 유도가능한 전사체 3; (ee) CCAAT/인핸서 결합 단백질(C/EBP) 감마; 및 2007년 5월 3일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원, 또는 2007년 11월 6일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원(예를 들면, 제한하는 것은 아니지만, 표 2, 4, 5, 및 9에 기재된 것)에 기재된 임의의 다른 자가 항원. 환자는 임의 갯수의 이들 자가 항원들, 예로서, 임의로 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개의 이들 자가 항원들에 결합하는 자가 항체를 포함할 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 질환, 질병 또는 병태는 I형 IFN 또는 IFNα PD 마커 발현 프로파일 또는 유전자 표지를 나타내는 임의의 것이다. PD 마커 발현 프로파일 및 유전자 표지는 등가인 것으로 이해될 것이다. 이들 질환, 질병 또는 병태는 자가면역 성분을 갖는 것, 예로서, 전신 홍반 루푸스, 인슐린 의존 당뇨병, 염증성창자병(크론병, 궤양 대장염, 및 복부 질병 포함), 다발 경화증, 건선, 자가 면역성 갑상샘염, 류마티스 관절염, 사구체신염, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 피부근육염, 다발근육염, 및 사르코이드증을 포함한다. 다른 질환, 질병 또는 병태로는 이식편 대 숙주병 및 이식 거부를 포함한다.
환자는 또한 예를 들면, 2007년 4월 16일 출원된 발명의 명칭 "Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosis"의 가특허 출원에서 논의된 바와 같은 다수의 증상들 중 어느 것을 보일 수 있거나, 상기 문헌에서 논의된 바와 같은 임상 SLEDAI 점수 또는 BILAG 점수를 가질 수 있다. 이들 증상으로는 피로감, 기관 손상, 협부 발진, 및 탈모증을 포함할 수 있다. 환자는 예를 들면, 지난 10일 이내에 측정되고 평가된 바와 같은 SLE 질병 활성의 지수인 SLEDAI와 같은, 공지된 임상 점수화 시스템을 사용함으로써 점수화될 수 있다(문헌 [Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Caron D, Chang C H and the Committee on Prognosis Studies in SLE: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640, 1992.]). SLEDAI 점수화 시스템하의 질병 활성은 0 내지 105 범위일 수 있다. SLEDAI 활성 부류는 하기와 같이 정의되었다: 비활성(SLEDAI = 0); 경미한 활성(SLEDAI = 1 -5); 중간 정도의 활성(SLEDAI = 6-10); 높은 활성(SLEDAI=11-19); 매우 높은 활성(SLEDAI = 20 이상). (문헌 [Griffiths, et al., Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices]). 또다른 질병 점수화 지수는 BILAG 지수인데, 이는 8개의 기관계에서의 구체적인 임상적 소견: 일반, 점막피부, 신경, 근골격, 심혈관, 호흡기, 신장, 및 혈액학적 결과에 기초한 SLE의 활성 지수이다. 점수화는 문자 시스템에 기초하지만, 가중 수치 점수는 또한 각각의 문자로 지정될 수 있는데, 이를 통해 BILAG 점수는 0-72 범위로 계산될 수 있다(문헌 [Griffiths, et al., Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices]). 다른 점수화 지수로는 PGA 점수, 복합 반응자 지수(CRI: composite responder index), 및 ANAM4™ 시험을 포함한다. 예를 들면, 본원에 기술된 자가면역 질병 치료 방법은 예를 들면, 경미, 중간 정도, 높음, 또는 매우 높음과 같이, 당업계에 공지된 임의의 분류 방법에 의해 측정된 바와 같은 질병 활성의 임의 활성 수준을 갖는 것으로서 확인된 임의의 피험체에 대해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 자가면역 질병 치료 방법은 환자의 증상을 감소시킬 수 있거나, 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 질환, 질병 또는 병태에 관한 질환 점수를 개선시킬 수 있다.
치료제가 환자에게 투여될 수 있거나, 환자가 제제 또는 치료제의 투여를 위한 후보자로서 확인될 수 있다. 치료제는 I형 IFN 또는 IFNα에 결합하고 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 임의의 분자이다. 치료제는 소분자 또는 생물학적 제제일 수 있다. 치료제가 소분자일 경우, 이는 천연 공급원으로부터 합성되거나, 확인되고, 단리될 수 있다.
치료제가 생물학적 제제인 경우, I형 IFN 또는 IFNα의 임의의 아형(들)에 대하여 특이적인 항체일 수 있다. 예를 들면, 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα1O, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, 또는 IFNω 중 어느 하나에 대하여 특이적일 수 있다. 별법으로, 항체는 임의로 2개, 임 의로 3개, 임의로 4개, 임의로 5개, 임의로 6개, 임의로 7개, 임의로 8개, 임의로 9개, 임의로 10개, 임의로 11개, 임의로 12개의 I형 IFN 또는 IFNα에 대해 특이적일 수 있다. 만약 항체가 1개 초과의 I형 IFN 아형에 대하여 특이적일 경우, 항체는 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα1O, 및 IFNα21에 대해 특이적일 수 있거나; IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, 및 IFNα1O에 대해 특이적일 수 있거나; IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, 및 IFNα21에 대해 특이적일 수 있거나; IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα1O, 및 IFNα21에 대해 특이적일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα에 대해 특이적인 항체로는 MEDI-545, MEDI-545 이외의 임의의 생물학적 항체, 2004년 12월 10일 출원된 미국 특허 출원 11/009,410 및 2005년 6월 20일 출원된 미국 특허 출원 11/1/157,494에 기재된 항체, 및 미국 특허 번호 제7,087,726호에 기재된 다른 항체(실시예 1 및 2, 표 3 및 표 4에 개시된 것, 및/또는 56번째 문단 25-54번째 줄의 표제 "Deposit of Material"로 개시된 것), NK-2 및 YOK5/19(WO 84/03105), LO-22(미국 특허 4,902,618), 144 BS(미국 특허 4,885, 166), 및 EBI-1, EBI-2, 및 EBI-3(EP 119476)을 포함한다. IFNα 활성을 조절하는 치료제는 IFNα 활성을 중화시킬 수 있다. 당업자는 그러한 생물학적 제제의 제제 및 제법, 및 그의 투여 방법에 대해 잘 알고 있다.
항체는 합성 항체, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 인트라바디, 다중특이성 항체(이중특이성 항체 포함), 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 단일 쇄 Fv(scFv: single-chain Fv)(이중특이성 scFv 포함), BiTE 분자, 단일 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화 결합된 Fv(sdFv)(sdFv: disulfide-linked Fv), 또는 상기 중 어느 것의 에피토프 결합 단편일 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자, 또는 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성 부위 중 어느 것일 수 있다. 추가로, 항체는 임의의 동형 중의 것일 수 있다. 예를 들면, 동형 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 중 어느 것일 수 있다. 항체는 가변 및 불변 영역을 포함하는 전장 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 예로서, 단일 쇄 항체, 또는 Fab 또는 Fab'2 단편일 수 있다. 항체는 또한 치료제, 예로서, 세포독소 또는 방사성 동위원소에 접합되거나 그에 연결될 수 있다.
치료 방법에서, IFNα에 결합하여 활성을 조절하는 제제 이외의, 제2 제제가 환자에게 투여될 수 있다. 제2 제제로는 비스테로이드성 소염제, 예로서, 이부프로펜, 나프록센, 서린다크, 디클로페낙, 피록시캄, 케토프로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 및 옥사프로진, 인도메타신; 항말라리아제, 예로서, 하이드록시클로로퀸; 코르티코스테로이드 호르몬, 예로서, 프레드니손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 및 덱사메타손; 메토트렉세이트; 면역억제제, 예로서, 아자티오프린 및 사이클로포스파미드; 및 예를 들면, T 세포를 표적하는 생물학적 제제, 예로서, 알레파셉트(Alefacept), 및 에팔리주맙(Efalizumab), 또는 TNFα를 표적하는 생물학적 제제, 예로서, 엔브렐(Enbrel), 레미케이드(Remicade) 및 휴미라(Humira)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제제를 사용한 치료법은 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일을 중화시킬 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 감소시킬 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병과 관련된 발적을 줄일 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자에 대한 예후를 개선시킬 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 환자의 삶의 질을 더 높일 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 제2 제제를 공투여해야 할 필요성을 완화시킬 수 있거나, 환자에게 투여되는 제2 제제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 상기 제제를 사용한 치료법은 I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병과 관련된 환자의 입원 횟수를 감소시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일을 중화시킬 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일의 중화는 I형 IFN 또는 IFNα에 의해 상향조절된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개의 유전자에서의 감소일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα에 의해 상향조절된 유전자는 상기 논의된 바와 같은 표 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 또는 30의 임의 군의 유전자일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일의 중화는 I형 IFN 또는 IFNα에 의해 상향조절된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개의 유전자 중 어느 것의 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%를 감소시키는 것이다. 별법으로, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일의 중화는 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 유전자의 발현을 대조군 시료의 상기 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 유전자의 발현 수준의 최대 50%, 최대 45%, 최대 40%, 최대 35%, 최대 30%, 최대 25%, 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 5%, 최대 4%, 최대 3%, 최대 2%, 또는 최대 1% 이내로 감소시키는 것을 지칭한다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 I형 IFN 또는 IFNα 프로파일을 중화시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일의 중화는 그의 발현이 I형 IFN 또는 IFNα에 의해 감소된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개의 유전자 발현의 증가일 수 있다. 그의 발현이 I형 IFN 또는 IFNα에 의해 감소된 유전자는 표 30에 있는 임의의 유전자군일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일 중 하향조절된 유전자의 중화는 그의 발현이 임의의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일에서 하향조절되어 있는, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개의 유전자를 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 100%, 또는 적어도 125%, 또는 적어도 130%, 또는 적어도 140%, 또는 적어도 150%, 또는 적어도 175%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 250%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 500% 증가시키는 것이다. 별법으로, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 프로파일의 중화는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 유전자의 발현을 대조군 시료에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 (하향조절된) 유전자의 발현 수준의 최대 50%, 최대 45%, 최대 40%, 최대 35%, 최대 30%, 최대 25%, 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 5%, 최대 4%, 최대 3%, 최대 2%, 또는 최대 1% 이내로 증가시키는 것을 지칭한다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 I형 IFN 또는 IFNα 프로파일을 중화시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 추가로 또는 별법으로 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형의 발현을 중화시킬 수 있다. IFNα 또는 I형 IFN 아형은 임의로 1개 초과, 2개 초과, 3개 초과, 4개 초과, 5개 초과, 6개 초과, 7개 초과, 8개 초과, 9개 초과, 또는 10개 초과의 IFNα 또는 I형 IFN 아형을 포함할 수 있다. 이들 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα 10, IFNα 14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, 또는 IFNω을 포함할 수 있다. 이들 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα8, 및 IFNα14 모두를 포함할 수 있다. 별법으로, 이들 아형은 IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα8, IFNα10, IFNα21을 포함할 수 있다. IFNα 또는 I형 IFN 아형의 중화는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 7개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 아형 중 어느 것을 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소시키는 것일 수 있다. IFNα 또는 I형 IFN 아형의 중화는 IFNα 또는 I형 IFN 아형 유전자의 발현을 대조군 시료 중 IFNα 또는 I형 IFN 아형의 발현 수준의 최대 50%, 최대 45%, 최대 40%, 최대 35%, 최대 30%, 최대 25%, 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 5%, 최대 4%, 최대 3%, 최대 2%, 또는 최대 1% 이내로 감소시키는 것일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 IFNα 또는 I형 IFN 아형을 중화시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2 중 어느 하나, 또는 그 둘 모두, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체(IFNGR1, IFNGR2 중 어느 하나, 또는 IFNGR1 및 IFNGR2 그 둘 모두)의 발현을 중화시킬 수 있다. IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2 중 어느 하나, 또는 그 둘 모두, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체(IFNGR1, IFNGR2 중 어느 하나, 또는 IFNGR1 및 IFNGR2 그 둘 모두)의 발현의 중화는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 이들 유전자 중 어느 것을 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소시키는 것일 수 있다. IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2 중 어느 하나, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체(IFNGR1, IFNGR2 중 어느 하나, 또는 IFNGR1 및 IFNGR2 그 둘 모두) 발현의 중화는 발현을 대조군 시료 중 이들 유전자의 발현 수준의 최대 50%, 최대 45%, 최대 40%, 최대 35%, 최대 30%, 최대 25%, 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 5%, 최대 4%, 최대 3%, 최대 2%, 또는 최대 1%로 감소시키는 것이다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 IFNα 수용체, IFNAR1 또는 IFNAR2, 또는 TNFα, 또는 IFNγ, 또는 IFNγ 수용체 IFNGR1 또는 IFNGR2의 발현을 중화시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 추가로 또는 별법으로 혈청 중 단백질 수준의 변경을 중화시킬 수 있는데, 예를 들면, 예를 들면, 그의 혈청 수준이 하향조절된 단백질의 수준을 대조군 피험체의 수준에 근접하게 증가시키거나, 그의 혈청 수준이 상향조절된 단백질의 수준을 대조군 피험체의 수준에 근접하게 감소시킬 수 있다. 혈청 중 단백질, 예로서, 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, vWF, BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴의 발현의 중화는 이들 단백질 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 또는 적어도 25개의 수준을 건강한 피험체의 혈청 중의 상기 단백질의 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 수준 이내가 되게 함으로써 이루어질 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 혈청 단백질, 예로서, 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, vWF, BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴의 수준을 중화시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 추가로 또는 별법으로 하기 자가 항원 중 임의로 1개, 임의로 적어도 2개, 임의로 적어도 3개, 임의로 적어도 4개, 임의로 적어도 5개, 임의로 적어도 6개, 임의로 적어도 7개, 임의로 적어도 8개, 임의로 적어도 9개, 임의로 적어도 10개, 임의로 적어도 15, 또는 임의로 적어도 20개에 결합하는 자가 항체의 갯수 또는 수준을 감소시킬 수 있다: (a) 믹소바이러스(인플루엔자 바이러스) 저항 1, 인터페론 유도가능한 단백질 p78; (b) 설핏 5, 전사체 변이체 c; (c) 프로테오좀(포좀, 마크로파인) 활성인자 서브유니트 3(PA28 감마; Ki) 트랜스; (d) 레틴산 수용체, 알파; (e) 열 쇼크 10 kDa 단백질 1(샤페로닌 10); (f) 트로포미오신 3; (g) 플렉스트린 상동성-유사 도메인, 계열 A, 구성원 1; (h) 세포골격-관련 단백질 1; (i) 쇼그렌 증후 군 항원 A2 (60 kDa, 리보뉴클레오프로테인 자가 항원 SS-A/Ro); (j) NADH 데하이드로게나제(유비퀴논) 1, 알파/베타 서브컴플렉스 1, 8 kDa; (k) NudE 핵 분포 유전자 E 상동체 1(A. 니둘란스); (l) MutL 상동체 1, 결장암, 비폴립성 2형(E. 콜라이); (m) 류신이 풍부한 리피트(FLII 중) 상호작용 단백질 2; (n) 트로포미오신 1(알파); (o) 경직 하반신마비 20, 스파틴(트로이어 증후군); (p) 착상 이전 단백질, 전사체 변이체 1; (r) 미토콘드리아 리보좀 단백질 L45; (s) Lin-28 상동체(C. 엘레강스); (t) 열 쇼크 90 kDa 단백질 1, 알파; (u) dom-3 상동체 Z(C. 엘레강스); (v) 다이닌, 세포질성의 중간 경쇄 폴리펩티드 2; (w) Ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1(rho 계열, 작은 GTP 결합 단백질); (x) 활액막 육종, X 브레이크포인트 2, 전사체 변이체 2; (y) 모에신; (z) 호머 상동체(초파리), 전사체 변이체 1; (aa) 아미노산 합성 5-유사 2의 GCN5 일반 컨트롤(효모); (bb) 진핵성 번역 신장 인자 1 감마; (cc) 진핵성 번역 신장 인자 1, 델타; (dd) DNA 손상 유도가능한 전사체 3; (ee) CCAAT/인핸서 결합 단백질(C/EBP) 감마; 및 2007년 5월 3일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원, 또는 2007년 11월 6일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원(예를 들면, 제한하는 것은 아니지만, 표 2, 4, 5, 및 9에 기재된 것)에 기재된 임의의 다른 자가 항원. 자가 항체 수준의 감소는 자가 항체 중 어느 것 존재시의 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소일 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제가 생물학적 제제, 예로서, 항체일 경우, 상기 제제는 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 자가 항체의 갯수 또는 수준을 감소시킬 수 있다.
I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제는 인터페론 유도가능한 표지 또는 PD 마커 프로파일에 포함되지 않는 유전자의 발현을 중화시킬 수는 없을 것이다.
시료는 본 발명의 방법에서 환자로부터 수득될 수 있다. 시료는 임의의 생물학적 체액 또는 조직, 예로서, 혈액, 타액, 뇨, 활액, 골수, 뇌척수액, 비내 분비물, 가래, 양수, 기관지폐포 세척액, 말초 혈액 단핵세포, 전체 백혈구 세포, 림프절 세포, 비장 세포, 편도 세포, 또는 피부를 포함한다. 시료는 당업계에 공지된 임의 수단에 의해 수득할 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 기준선과 비교하여 수준이 상승된 IFNα에 노출된 세포에서의 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함할 수 있다. 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성은 유전자로부터의 mRNA의 발현 증가, 유전자에 의해 코딩된 단백질의 발현 증가, 또는 유전자에 의해 코딩된 단백질의 활성 증가를 포함한다. 유전자의 발현 또는 활성은 IFNα에 대하여 직접 또는 간접적 반응으로서 상향조절될 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 있어서 프로브에 의해, 또는 키트내 프로브에 의해 시료 중에서 검출되는 임의 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성은 대조군 세포, 예로서, 건강한 지원자의 세포, 또는 대조군 동물의 세포, 또는 배양물 중 IFNα에 노출되지 않은 세포의 기준선 수준과 비교하여 적어도 1.2배, 적어도 1.25배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 2.0배, 적어도 2.25배, 적어도 2.5배, 적어도 2.75배, 적어도 3.0배, 적어도 3.5배, 적어도 4.0배, 적어도 4.5배, 적어도 5.0배, 적어도 6.0배, 적어도 7.0배, 적어도 8.0배, 적어도 9.0배, 적어도 10.0배, 적어도 15.0배, 적어도 20.0배, 적어도 25.0배, 또는 적어도 50.0배일 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서 모든 유전자는 동일한 증가 배수로 상향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다. 별법으로, PD 마커 발현 프로파일에서 유전자는 다양한 수준의 상향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 있어서 프로브에 의해, 또는 키트내 프로브에 의해 시료 중에서 검출되는 임의 유전자의 하향조절된 발현 또는 활성은 대조군 세포, 예로서, 건강한 지원자의 세포, 또는 대조군 동물의 세포, 또는 배양물 중 IFNα에 노출되지 않은 세포의 기준선 수준과 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%일 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서 모든 유전자는 동일한 증가 배수로 하향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다. 별법으로, PD 마커 발현 프로파일에서 유전자는 다양한 수준의 하향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자의 갯수는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 25 적어도 30개, 적어도 50개, 적어도 75개, 적어도 100개, 적어도 150개, 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 400개, 적어도 500개, 적어도 750개, 적어도 1000개, 적어도 1500개, 적어도 2000개, 적어도 2500개, 적어도 5000개, 적어도 10000개, 또는 적어도 15000개의 유전자일 수 있다. 이들 유전자는 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30 및/또는 31에 나열되어 있는 것, 및/또는 도 72, 74, 75, 또는 77에서 확인된 유전자들 중 임의의 것을 포함한다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자는 상향조절된 유전자, 하향조절된 유전자, 또는 상향조절 및 하향조절된 유전자의 조합일 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자는 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30 및/또는 31에서 제공된 유전자, 및/또는 도 72, 74, 75, 또는 77에서 확인된 유전자들 중 임의의 것일 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자는 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30 및/또는 31에서 제공된 유전자, 및/또는 도 72, 74, 75, 또는 77에서 확인된 유전자들 중 임의의 것의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85% 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%로 구성되거나, 그를 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 임의로 적어도 5개의 유전자, 예로서, MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI44L; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, ISG15; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, LAMP3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, OASL; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, RSAD2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFI44; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, OAS3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, USP18; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, HERC5; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, DNAPTP6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, LOC129607; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, EPSTI1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, BIRC4BP; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44L; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ISG15; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LAMP3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OASL; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, RSAD2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFIT2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 0AS3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, USP18; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, HERC5; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, DNAPTP6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LOC129607; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, EPSTI1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, BIRC4BP; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OAS3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 0AS3; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 0AS3; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, SIGLEC1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, BIRC4BP; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 229450_at에 의해 검출 된 유전자; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 임의로 적어도 6개의 유전자, 예로서, MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44L; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, ISG15; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LAMP3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, OASL; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, RSAD2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI44; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFIT2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 0AS3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, USP18; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, HERC5; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, DNAPTP6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, LOC129607; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, EPSTI1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, BIRC4BP; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ISG15; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 0AS3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 0AS3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS3; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, OAS3; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 0AS3; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 0AS3; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFJT2, DNAPTP6; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, B1RC4BP; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, SIGLEC1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, EPSTI1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, BIRC4BP; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, 프 로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, B1RC4BP; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; 또는 IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; 또는 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; 또는 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, B1RC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 임의로 적어도 7개의 유전자, 예로서, MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, ISG15; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LAMP3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OASL; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, RSAD2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFIT2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, OAS3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, USP18; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, HERC5; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, DNAPTP6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, LOC129607; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, EPSTI1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, BIRC4BP; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 0AS3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 0AS3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; 또는 OASI, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 0AS3; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 0AS3; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 0AS3; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, SIGLEC1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, HERC5; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, LOC129607; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, EPSTI1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, BIRC4BP; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, HERC5; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, LOC129607; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, EPSTI1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, B1RC4BP; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SlGLECI, LOC129607; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, B1RC4BP; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, B1RC4BP; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 임의로 적어도 8개의 유전자, 예로서: MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LAMP3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OASL; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, RSAD2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFI44; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, IFIT2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, OAS3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, USP18; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, HERC5; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, DNAPTP6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, LOC129607; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, EPSTI1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, BIRC4BP; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OASL; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, RSAD2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFI44; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, IFIT2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, OAS3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, USP18; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, HERC5; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LOC129607; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, EPSTI1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, RSAD2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFI44; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, IFIT2; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 0AS3; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, USP18; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, DNAPTP6; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, LOC129607; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, EPSTI1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, BIRC4BP; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFI44; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, IFIT2; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 0AS3; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, USP18; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, HERC5; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, DNAPTP6; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, LOC129607; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, EPSTI1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, BIRC4BP; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, BIRC4BP; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 0AS3; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, BIRC4BP; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, SIGLEC1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, HERC5; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, LOC129607; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, EPSTI1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, BIRC4BP; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, HERC5; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, DNAPTP6; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, LOC129607; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, EPSTI1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, B1RC4BP; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 235276_at 에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; 또는 IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1 HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, BIRC4BP; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 임의로 적어도 12개의 유전자, 예로서: MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFIT2; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, OAS3; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, USP18; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, SIGLEC1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, HERC5; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, DNAPTP6; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, LOC129607; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, EPSTI1; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, B1RC4BP; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 MX1, LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, OAS3; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, USP18; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, SIGLEC1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, HERC5; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, DNAPTP6; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, LOC129607; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, EPSTI1; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, BIRC4BP; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LLY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, USP18; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, SIGLEC1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, HERC5; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, DNAPTP6; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, LOC129607; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, EPSTI1; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, B1RC4BP; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, SIGLEC1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, HERC5; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, DNAPTP6; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, EPSTI1; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, BIRC4BP; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, HERC5; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, DNAPTP6; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, LOC129607; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, EPSTI1; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, BIRC4BP; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, EPSTI1; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, BIRC4BP; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, LOC129607; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, EPSTI1; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, BIRC4BP; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, EPSTI1; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, B1RC4BP; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 LAMP3, OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 OASL, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자; 또는 IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, 프로브 229450_at에 의해 검출된 유전자, 프로브 235276_at에 의해 검출된 유전자를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, 0AS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, EPSTI1, 및 RSAD2를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 BCL2, BAK1, BAD, BAX, 및 BCL2L1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이 상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, HERC5, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, LY6E, SIGLEC1, 및 USP18을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, 및 IFIT1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 IFI27, IL-121R 베타2, IL-15R 알파, IL-15, 사이토카인 신호화 억제인자 1(SOCS1: suppressor of cytokine signaling 1), 야누스 키나제 2, CXCL11(T-TAC), TNFSF13B(BAFF), TRAF형 도메인 1(TRAFD1), SERPING1, CD274(PD1-L), 인돌아민 2,3 디옥시게나제(INDO), 림프구-활성화 유전자 3(LAG3), 및 카스파제 5를 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 적어도 유전자들 보체 인자 B, 인슐린-유사 성장 인자(IGF2BP3), 사이클린 A1, 뉴로필린 2, 보체 1qB, 보체 1 qC, CD80, CD47, MMP14, toll-유사 수용체 3(TLR3: toll-like receptor 3), TLR 어댑터 분자 2(TlCAM2), 마크로파지 스캐빈저 수용체-1(MSR1: macrophage scavenger receptor-1), 데스모플라킨, PDGR 수용체, CCL13(MCP-4), CXCL13(BCA-1), CCL19 (CCR7), IL-1 계열 5, 퓨린성 수용체 P2X7, IRS1, 카스파제 3, 및 사이클린-의존성 키나제-유사 1(CDKL1: cyclin-dependent kinase-like 1)을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, vWF, BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴의 혈청 단백질 수준 중 임의로 하나 이상의 변경을 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, 또는 vWF의 혈청 단백질 수준 중 임의로 하나 이상의 변경을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴의 혈청 단백질 수준 중 임의로 하나 이상의 변경을 포함할 수 있다. 상기 발현 프로파일에서 IFNα 유도가능한 PD 마커는 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30에 열거된 유전자를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 추가로 비기준선 IFNα 수준에 노출된 세포에서 유전자의 발현 또는 활성이 하향조절된 것인 유전자를 포함할 수 있다. 그의 발현 또는 활성이 하향조절된 유전자는 표 31에서 확인된 유전자들 중 어느 것일 수 있다. 유전자는 SLC4A1, PRSS33, FCER1A, BACH2, KLRB1, D4S234E, T 세포 수용체 알파 유전자좌/T 세포 수용체 델타 유전자좌, FEZ1, AFF3, CD160, ABCB1, PTCH1, OR2W3, IGHD, NOG, NR3C2, TNS1, PDZK1IP1, SH2D1B, STRBP, ZMYND11, TMOD1, FCRLA, DKFZp761P0423, EPB42, NR6A1, LOC341333, MS4A1, IGHM, SIGLECP3, KIR2DS2, PKIA, BLR1, C5orf4, MYLK, LOC283663, MAD1L1, CXCL5, D4S234E, FCRLA, KRT1, c16orf74, ABCB4, 또는 GPRASP1 중 임의로 하나 이상을 포함할 수 있다. 임의 갯수의 이들 유전자들은 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서 PD 마커로서의 역할을 할 수 있다. 예를 들면, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개의 하향조절된 유전자는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함될 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28에 열거된 유전자를 포함할 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 유전자 FEZ1을 포함할 수 있거 나, 유전자 FEZ1 및 NOG를 포함할 수 있거나, 유전자 NOG를 포함할 수 있거나, 유전자 FEZ1, NOG, 및 SLC4A1을 포함할 수 있거나, 유전자 SLC4A1을 포함할 수 있거나, 유전자 NOG 및 SLC4A1을 포함할 수 있거나, 유전자 FEZ1, NOG, SLC4A1, 및 D4S234E를 포함할 수 있거나, 유전자 FEZ1, NOG, SLC4A1, D4S234E, 및 PRSS33을 포함할 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 추가로 표 19 및/또는 20 및/또는 21 및/또는 22 및/또는 23 및/또는 24 및/또는 26 및/또는 28 및/또는 30, 및/또는 31에 열거된 유전자를 포함할 수 있다.
하향조절된 유전자는 대조군 세포, 예로서, 건강한 지원자의 세포, 또는 대조군 동물의 세포, 또는 배양물 중 IFNα에 노출되지 않은 세포의 발현 또는 활성의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 하향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다.
IFNα 유도가능한 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 또는 하향조절은 당업계에 공지되어 있는 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 유전자 발현의 상향 또는 하향조절은 mRNA 수준을 측정함으로써 검출될 수 있다. mRNA 발현은 노던 블롯팅, 슬롯 블롯팅, 정량적 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응, 또는 유전자 칩 혼성화 기법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 유전자 칩 혼성화 기법을 위한 핵산 어레이 제조에 관해서는 미국 특허 번호 제5,744,305호 및 제5,143,854 호를 참조한다.
IFNα 유도가능한 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 또는 하향조절은 단백질 수준을 검출함으로써 측정될 수 있다. 그의 단백질 수준이 검출되는 상향 또는 하향조절된 유전자는 아디포넥틴, 알파-페토프로테인, 아포리포프로테인 CIII, 베타-2 마이크로글로불린, 암 항원 125, 암 항원 19-9, 에오탁신, FABP, 인자 VII, 페리틴, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-1ra, IL-3, MCP-1, MMP-3, 미오글로빈, SGOT, 조직 인자, TIMP-1, TNF RII, TNF-알파, VCAM-1, vWF, BDNK, 보체 3, CD40 리간드, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, 마이엘로퍼옥시다제, RANTES, 또는 트롬보포이에틴 중 임의로 1개, 임의로 2개, 임의로 3개, 임의로 4개, 임의로 5개, 임의로 6개, 임의로 7개, 임의로 8개, 임의로 9개, 임의로 10개, 임의로 12개, 임의로 15개, 임의로 20개, 임의로 25개, 임의로 30개, 임의로 35개 이상일 수 있다. 단백질 발현 수준을 검출하는 방법은 면역 기초 분석법, 예로서, 효소 결합 면역 흡착 분석법, 웨스턴 블롯팅, 단백질 어레이, 및 은 염색법을 포함한다.
IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 단백질 활성의 프로파일을 포함할 수 있다. IFNα 유도가능한 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 또는 하향조절은 제한하는 것은 아니지만, 인산화 활성, 탈인산화 활성, 또는 절단 활성을 을 검출하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것과 같이, 단백질 활성을 검출함으로써 측정될 수 있다. 추가로, IFNα 유도가능한 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향 또는 하향조절은 이들 유전자 발현 수준 또는 활성의 임의 조합을 검출함으로서 측정될 수 있다.
IFNα 매개 질병을 치료하는 후보 치료제는 본 발명에 포함되는 방법에 의해 확인될 수 있다. 후보 치료제는 소분자 또는 생물학적 제제를 비롯한 임의 유형의 분자일 수 있다. 본 발명에 포함되는 본 방법에 의해 확인된 후보 치료제는 질환, 질병 또는 병태용 치료제로서 유용한 것으로 즉시 확인될 수 있다. 별법으로, 본 발명에 포함되는 본 방법에 의해 확인된 후보 치료제는 환자 치료를 위해 선택되기 이전에 추가로 시험되고/거나 변형되어야 할 필요가 있을 수 있다. 별법으로, 본 발명에 포함되는 본 방법에 의해 확인된 후보 치료제는 추가 시험 이후, 환자 치료용 분자로서는 선택 해제될 수 있다.
후보 치료제를 확인하는 방법에서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 세포를 제제와 접촉시킨다. 세포는 임의 유형의 세포, 예로서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 상업적으로 이용가능한 무한증식 세포주, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 유도하도록 IFNα로 처리되어진 상업적으로 이용가능한 무한증식 세포주, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 갖는 환자로부터 단리된 세포, 또는 건강한 환자로부터 단리된 후 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 유도하도록 IFNα로 처리되어진 세포일 수 있다.
세포의 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서의 변화 존재 여부는 세포와 제제를 접촉시킨 후에 검출된다. 변화의 존재는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서 적어도 1개의 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성에 있어서의 적어도 10% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 20% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 30% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 40% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 50% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 60% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 70% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 75% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 80% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 85% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 90% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 95% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 96% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 97% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 98% 감소, 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 99% 감소, 또는 적어도 1개의 상향조절된 유전자의 적어도 100% 감소를 비롯한, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서의 임의 변화일 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 변화의 존재는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 발현 또는 활성에 있어서의 적어도 10% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 20% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 30% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 40% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 50% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 60% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 70% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 75% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 80% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 85% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 90% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 95% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 96% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자 의 적어도 97% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 98% 증가, 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 99% 증가, 또는 적어도 1개의 하향조절된 유전자의 적어도 100% 증가를 비롯한, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에서의 임의 변화일 수 있다.
환자 질환 진행을 모니터하는 방법에서 환자로부터 얻은 시료를, 예로서, I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제, 또는 I형 IFN 또는 IFNα에 결합하나, I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하지 않는 제제, 또는 I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 포함하거나, 포함하지 않을 수 있는 제제의 조합물과 같은 제제의 투여 이전 및 이후에 수득할 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 (제제 투여 이전 및 이후에) 시료에서 수득한다. 시료에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 비교한다. 비교는 시료 중에 존재하는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수에 관한 것일 수 있거나, 시료 중에 존재하는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 정량에 관한 것일 수 있거나, 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 치료제의 효능을 나타내는 변이는, 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수 또는 수준(또는 그의 임의 조합)이 치료제 투여 이전에 수득된 시료와 비교하여 치료제 투여 이후에 수득된 시료 중에서 감소되었는지 여부에 의해 나타낼 수 있다. 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개 만큼 감 소될 수 있다. 임의의 주어진 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수준은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소될 수 있다. 수준이 감소된 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 감소된 갯수 및 감소된 수준의 임의 조합이 효능을 나타낼 수 있다. 치료제의 효능을 나타내는 변이는, 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수 또는 수준(또는 그의 임의 조합)이 치료제 투여 이전에 수득된 시료와 비교하여 치료제 투여 이후에 수득된 시료 중에서 감소되었는지 여부에 의해 나타낼 수 있다. 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9, 또는 적어도 10개 만큼 감소될 수 있다. 임의의 주어진 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD의 수준은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 증가될 수 있다. 수준이 증가된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6. 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 갯수가 감소된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 및 수준이 증가된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 임의 조합이 효능을 나타낼 수 있다.
환자로부터 수득되는 시료는 제제의 제1 투여 이전에 수득될 수 있는데, 즉, 환자는 제제 투약을 받은 바 없는 환자이다. 별법으로, 환자로부터 수득되는 시료는 치료 과정에서 제제 투여 이후에 수득될 수 있다. 예를 들면, 제제는 모니터링 프로토콜 개시 이전에 투여될 수 있다. 제제 투여 이후 추가의 시료가 환자로부터 수득될 수 있다. 시료 중 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커를 비교한다. 시료는 동일하거나 다른 종류의 것일 수 있으며, 예를 들면, 수득한 각 시료는 혈액 시료일 수 있거나, 수득한 각 시료는 혈청 시료일 수 있다. 각 시료 중에서 검출되는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커는 동일한 것이거나, 실질적으로 중복될 수 있거나, 유사한 것일 수 있다.
시료는 치료제 투여 이전 및 이후 어느 때에나 수득될 수 있다. 치료제 투여 이후 수득되는 시료는 치료제 투여후 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 12, 또는 적어도 14일이 경과한 후에 수득될 수 있다. 치료제 투여 이후 수득되는 시료는 치료제 투여후 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7, 또는 적어도 8주가 경과한 후에 수득될 수 있다. 치료제 투여 이후 수득되는 시료는 치료제 투여후 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5, 또는 적어도 6개월이 경과한 후에 수득될 수 있다.
추가 시료는 치료제 투여 이후 환자로부터 수득될 수 있다. 시간이 경과함에 따라 질환 또는 질병의 진행 또는 퇴보를 모니터하기 위해 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개의 시료를 환자로부터 수득할 수 있다. 질환 진행은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 10년의 기간에 걸쳐, 또는 환자 일생 동안에 걸쳐 모니터될 수 있다. 추가 시료는 일정한 간격으로, 예로서, 매달, 2달에 한번, 매 분기마다 한번, 1년에 2번, 또는 매 1년 간격으로 환자로부터 수득될 수 있다. 시료는 일정한 간격으로 제제 투여 이후 환자로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 시료는 매 제제 투여 이후 1주째, 또는 매 제제 투여 이후 2주째, 또는 매 제제 투여 이후 3주째, 또는 매 제제 투여 이후 1개월째, 또는 매 제제 투여 이후 2개월째에 환자로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 제제 투여 이후 또는 매 제제 투여 이후 환자로부터 다수의 시료가 수득될 수 있다.
환자에서의 질환 진행은 제제를 투여하지 않을 때 유사하게 모니터될 수 있다. 시료는 질환 또는 질병을 앓는 환자로부터 주기적으로 수득될 수 있다. 질환 진행은 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수가 조기에 얻은 시료에 비해 후기에 수득한 시료 중에서 증가되었는지 여부에 의해 확인될 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어 도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9, 또는 적어도 10개 만큼 증가할 수 있다. 질환 진행은 임의의 주어진 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수준이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 증가하였는지 여부에 의해 확인될 수 있다. 질환 진행은 임의의 주어진 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수준은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소하였는지 여부에 의해 확인될 수 있다. 수준이 증가된 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 수준이 감소된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 갯수가 증가된 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커와 수준이 증가된 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 임의의 조합이 질환 진행을 나타낼 수 있다. 별법으로, 또는 조합적으로, 갯수가 감소된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커와 수준이 감소된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 의 임의의 조합이 질환 진행을 나타낼 수 있다. 질환 퇴보는 또한 질환 또는 질병을 앓지만, 제제로 치료받은 적이 없는 환자에서 확인될 수 있다. 이러한 경우, 퇴보는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수가 조기에 얻은 시료에 비해 후기에 수득한 시료 중에서 감소되었는지 여부에 의해 확인될 수 있다. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개 만큼 감소할 수 있다. 질환 퇴보는 임의의 주어진 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수준이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 감소하였는지 여부에 의해 확인될 수 있다. 질환 퇴보는 임의의 주어진 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 수준이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 만큼 증가하였는지 여부에 의해 확인될 수 있다. 수준이 감소된 상향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 수준이 증가된 하향조절된 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 적어도 35개일 수 있다. 질환 진행 또는 질환 퇴보는 임의의 기간에 걸쳐 임의 간격으로 시료를 수득함으로써 모니터될 수 있다. 질환 진행 또는 질환 퇴보는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 10년 과정에 걸쳐, 또는 환자 일생에 걸쳐 시료를 수득함으로써 모니터될 수 있다. 질환 진행 또는 질환 퇴보는 적어도 매달, 2달에 한번, 매 분기마다 한번, 1년에 2번, 또는 매년 시료를 수득함으로써 모니터될 수 있다. 시료는 엄격한 시간 간격으로 수득될 필요는 없다.
본 발명은 또한 키트 및 프로브를 포함한다. 프로브는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 포함될 수 있는 임의 유전자의 임의 발현 또는 활성을 검출하는 임의 분자일 수 있다.
본 발명은 또한 IFN 활성을 검출하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 인터페론 자극성 반응 요소의 제어하에 있는 리포터 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포를 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포는 폴리뉴클레오티드 서열로 형질감염되거나, 형질전환될 수 있는 임의 세포일 수 있고, 이는 배양물에서 유지될 수 있다. 이들 세포로는 동물 세포, 세균 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 또는 식물 세포를 포함한다. 이들 세포는 현탁액에 부착될 수 있거나, 현탁액 중에서 성장할 수 있다. 세포가 동물 세포일 경우, 이는 공지된 세포주, 예로서, HeLa, COS, NIH3T3, AGS, 293, CHO, Huh-7, HUVEC, MCF-7, C6, BHK-21, BNL CL 2, C2C12, HepG2, 및 ATDC5로부터의 것일 수 있다. 무수히 많은 다른 세포주가 공지되어 있으며, 이는 당업자에 의해 수득될 수 있다. 세포는 별법으로 무한증식하거나, 무한증식하지 않는 1차 세포일 수 있다.
세포는 반응 요소의 제어하에 있는 리포터 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열은 세포의 DNA에 안정적으로 통합될 수 있거나, 세포에 안정적으로 또는 일시적으로 존재하는 염색체외 요소일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 나형 폴리뉴클레오티드 분자, 지질 또는 다른 분자와 복합체를 형성한 폴리뉴클레오티드 분자, 또는 바이러스 입자 중의 폴리뉴클레오티드로서 세포에 도입될 수 있다.
폴리뉴클레오티드가 나형 폴리뉴클레오티드 분자로서 도입되었다면, 폴리뉴클레오티드는 선형 또는 환형 분자로 존재할 수 있다. 환형 폴리뉴클레오티드 분자의 비제한적인 일례로 플라스미드, 및 인공 염색체를 포함한다. 이들 벡터는 효소로 절단됨으로써, 예를 들면, 선형 폴리뉴클레오티드 분자를 생성할 수 있다.
추가로, 폴리뉴클레오티드가 나형 폴리뉴클레오티드 분자로서 도입되었다면, 이는 당업계에 잘 알려져 있는 다수의 기법들 중 어느 것에 의해 세포내로 도입될 수 있다. 이러한 기법으로는 전기천공, 미세주사, 및 생탄도 입자 전달법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 예를 들면, 문헌 ([Loeffler and Behr, 1993, Meth. Enzymol. 217:599-618]; [Cohen et al., 1993, Meth. Enzymol. 217:618-644]; [Clin. Pharma. Ther. 29:69-92 (1985)], [Sambrook, et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 1989] 및 [Ausubel et al., ed. Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., N. Y., N.Y. (1987-2001)])를 참조한다.
폴리뉴클레오티드가 지질 또는 리포좀의 복합체로서 도입되었다면, 이 또한 당업자에게 공지되어 있는 많은 기법들 중 하나에 의해 도입될 수 있다. 지질 또는 리포좀은 DNA 또는 RNA에 결합하는 소수성의 코팅된 전달 비히클을 제공하는 지방 입자 또는 지질의 혼합물을 포함한다. 적합한 리포좀은 천연 공급원, 예로서, 달걀, 식물 또는 동물 공급원으로부터의 인지질을 비롯한 종래의 합성 또는 천연 인지질 리포좀 물질들 중 어느 것, 예로서, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 스핑고마이엘린, 포스파티딜세린 또는 포스파티딜이노시톨을 포함할 수 있다. 예로서, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티디콜린 및 상응하는 합성 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜글리세롤과 같은 합성 인지질 또한 사용될 수 있다. 벡터와 함께 접합체를 형성할 수 있는 지질 또는 리포좀 또한 당업자에게 상업적으로 이용가능한 것이다. 당업자에게 공지된 상업적으로 이용가능한 지질 또는 리포좀 형질감염 시약의 일례로는 리포펙트아민(LIPOFECTAMINE)™(Invitrogen), 진주스(GENEJUICE)®(Novagen), 진잼머(GENEJAMMER)®(Stratagene), 퓨진(FUGENE)® HD(Roche), 메가펙틴(MEGAFECTIN)™(Qbiogene), 슈퍼텍트(SUPERFECT)®(Qiagen), 및 이펙텐(EFFECTENE)®(Qiagen)을 포함한다.
폴리뉴클레오티드가 다른 분자와의 복합체로서 도입되었다면, 압착되었거나, 나노스피어로 존재할 수 있다. 압착된 폴리뉴클레오티드 복합체는 미국 특허 5,972,901, 6,008,336, 및 6,077,835에 기재되어 있다. 나노스피어는 미국 특허 특허 제5,718,905호 및 제6,207,195호에 기재되어 있다. 이와 같이 핵산과 복합체를 형성한, 압착된 폴리뉴클레오티드 복합체 및 나노스피어는 중합체 양이온을 이용한다. 전형적인 중합체 양이온으로는 젤라틴, 폴리-L-리신, 및 키토산을 포함한다. 별법으로, 폴리뉴클레오티드는 DEAE-덱스트란과 복합체를 형성할 수 있거나, 예로서, 인산칼슘 공침전, 또는 염화칼슘 공침전과 같은 기법을 사용함으로써 형질감염될 수 있다.
폴리뉴클레오티드가 바이러스와 결합하여 도입되었다면, 바이러스는 폴리뉴클레오티드 전달을 위해 잘 알려져 있는 임의의 적합한 바이러스일 수 있다. 벡터로서 사용될 수 있는 일례의 바이러스로는 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스(예로서, 헤르페스 단순 바이러스), 백시나 바이러스, 파포바이러스, 센다이 바이러스, SV40 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다.
폴리뉴클레오티드 서열은 리포터 유전자 및 인터페론 자극성 반응 요소를 포함할 수 있다. 리포터 유전자는 루시퍼라제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, β-갈락토시다제, 녹색 형광 단백질, β-글루쿠로니다제, 또는 분비된 태반 알칼리성 포스파타제 중 어느 하나일 수 있다. 이들 리포터 유전자 다수, 예로서, 녹색 형광 단백질 및 루시퍼라제의 변형물이 공지되어 있고, 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있고/거나 제조될 수 있다. 열거되어 있는 것을 제외한 다른 리포터 유전자 또 한 당업자에게 알려져 있으며, 이는 쉽게 이용할 수 있다. 인터페론 자극성 반응 요소 또한 당업자에게 알려져 있다. 이는 시중 업체, 예로서, 스트라진(Stratagene), 클론테크(Clonetech), 및 바이오믹스(Biomyx)로부터 입수할 수 있다. 이는 또한 예를 들면, 문헌 ([Alcantara et al. (Nuc. Acid. Res. 30 (2002):2068-2075] 및 [Kirchhoff et al. (Oncogene 18 (1999):3725-3736)])에 보고되어 있다.
분석법에 사용되는 세포는 시료와 함께 인큐베이션될 수 있다. 시료는 환자로부터, 환자 시료를 갖고 있는 업체로부터 수득될 수 있거나, 보정을 위해 사용되는 대조군 시료이거나, 대조군으로서 수득될 수 있다. 시료가 환자로부터 수득되는 경우, 이는 임의의 생물학적 체액 또는 조직, 예로서, 전혈, 타액, 뇨, 활액, 골수, 뇌척수액, 비내 분비물, 가래, 양수, 기관지폐포 세척액, 말초 혈액 단핵세포, 전체 백혈구 세포, 림프절 세포, 비장 세포, 편도 세포, 또는 피부일 수 있다.
리포터 유전자의 발현은 당업계에 잘 알려져 있는 임의의 수단에 의해 검출된다. "0"일지라도 발현은 시료 중 IFN 활성을 나타낸다. 당업자는 추가로 리포터 유전자의 임의의 발현 수준을 정량한 후, 이어서 시료 중 IFN 활성 수준으로 연관시킬 수 있다.
본 출원인은 본 발명의 몇몇 측면을 기술하기 위해 비제한적인 실시태양 세트를 제공한다.
실시태양
실시태양 1. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조 절하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, 환자는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하고; 여기서, 상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 단계를 포함하는, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하는 방법.
실시태양 2. 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 실시태양 1의 방법.
실시태양 3. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 4. 제제가 생물학적 제제인 실시태양 1의 방법.
실시태양 5. 제제가 항체인 실시태양 4의 방법.
실시태양 6. 항체가 MEDI-545인 실시태양 5의 방법.
실시태양 7. 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 것인, 실시태양 5의 방법.
실시태양 8. 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 9. 항체가 대략 0.03 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 5의 방법.
실시태양 10. 항체가 0.3 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 9의 방법.
실시태양 11. 항체가 0.03 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 10의 방법.
실시태양 12. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 만큼 중화시키는 것인, 실시태양 9 내지 11 중 어느 하나의 방법.
실시태양 13. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 12의 방법.
실시태양 14. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 13의 방법.
실시태양 15. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 14의 방법.
실시태양 16. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 15의 방법.
실시태양 17. I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 중 하나인 것인, 실시태양 1의 방법.
실시태양 18. I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 루푸스인 실시태양 17의 방법.
실시태양 19. I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 건선인 실시태양 17의 방법.
실시태양 20. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 21. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자의 전사체를 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 22. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자로부터 발현된 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 23. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 24. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 25. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 26. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 27. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 28. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 29. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 30. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포 함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 31. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 32. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 33. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인 실시태양 32의 방법.
실시태양 34. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 OAS2 및 OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인 실시태양 33의 방법.
실시태양 35. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인, 실시태양 3 또는 23-33 중 어느 하나의 방법.
실시태양 36. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 1의 방법.
실시태양 37. 폴리펩티드가 혈청 중 증가된 수준으로 검출되는 것인 실시태양 22의 방법.
실시태양 38. 폴리펩티드가 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3을 포함하는 것인 실시태양 37의 방법.
실시태양 39. 폴리펩티드가 혈청 중 감소된 수준으로 검출되는 것인 실시태양 22의 방법.
실시태양 40. 폴리펩티드가 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드를 포함하는 것인 실시태양 39의 방법.
실시태양 41. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, 상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 단계를 포함하는, 중간 정도의 또는 강한 I형 IFN 또는 IFNα PD 마커 프로파일을 포함하는 자가면역 질환 환자를 치료하는 방법.
실시태양 42. 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 것을 추가로 포함하는 실시태양 41의 방법.
실시태양 43. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 44. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 45. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 46. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 47. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, 0AS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 48. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 49. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 50. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 51. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 52. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 53. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 54. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전 자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인 실시태양 53의 방법.
실시태양 55. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 56. 제제가 생물학적 제제인 실시태양 41의 방법.
실시태양 57. 제제가 항체인 실시태양 41의 방법.
실시태양 58. 항체가 MEDI-545인 실시태양 57의 방법.
실시태양 59. 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 것인, 실시태양 57의 방법.
실시태양 60. 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것인 실시태양 41의 방법.
실시태양 61. 항체가 대략 0.03 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 57의 방법.
실시태양 62. 항체가 0.3 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 57의 방법.
실시태양 63. 항체가 0.03 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 57의 방법.
실시태양 64. 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 만큼 중화시키는 것인, 실시태양 41 중 어느 하나의 방법.
실시태양 65. 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 64의 방법.
실시태양 66. 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 65의 방법.
실시태양 67. 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 66의 방법.
실시태양 68. 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 67의 방법.
실시태양 69. 자가면역 질환 환자가 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 환자인 실시태양 41의 방법.
실시태양 70. 환자가 루푸스 환자인 실시태양 69의 방법.
실시태양 71. 환자가 건선 환자인 실시태양 69의 방법.
실시태양 72. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, 상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에서 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 방법.
실시태양 73. 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 것을 추가로 포함하는 실시태양 72의 방법.
실시태양 74. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전 자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 75. 제제가 생물학적 제제인 실시태양 72의 방법.
실시태양 76. 제제가 항체인 실시태양 75의 방법.
실시태양 77. 항체가 MEDI-545인 실시태양 76의 방법.
실시태양 78. 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 것인, 실시태양 76의 방법.
실시태양 79. 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 80. 항체가 대략 0.03 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 76의 방법.
실시태양 81. 항체가 0.3 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 80의 방법.
실시태양 82. 항체가 0.03 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 실시태양 81의 방법.
실시태양 83. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 만큼 중화시키는 것인, 실시태양 80 내지 82 중 어느 하나의 방법.
실시태양 84. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 83의 방법.
실시태양 85. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 84의 방법.
실시태양 86. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 85의 방법.
실시태양 87. 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 만큼 중화시키는 것인 실시태양 86의 방법.
실시태양 88. 환자가 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 환자인 실시태양 72 방법.
실시태양 89. 환자가 루푸스 환자인 실시태양 88의 방법.
실시태양 90. 환자가 건선 환자인 실시태양 88의 방법.
실시태양 91. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 92. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자의 전사체를 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 93. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자로부터 발현된 폴리펩티드를 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 94. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 95. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 96. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 97. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 98. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 99. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전 자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 100. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 101. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 102. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 103. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 104. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인 실시태양 103의 방법.
실시태양 105. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 것인 실시태양 74 또는 94-104 중 어느 하나의 방법.
실시태양 106. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 72의 방법.
실시태양 107. 폴리펩티드가 혈청 중 증가된 수준으로 검출되는 것인 실시태양 93의 방법.
실시태양 108. 폴리펩티드가 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3을 포함하는 것인 실시태양 107의 방법.
실시태양 109. 폴리펩티드가 혈청 중 감소된 수준으로 검출되는 것인 실시태양 93의 방법.
실시태양 110. 폴리펩티드가 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드를 포함하는 것인 실시태양 109의 방법.
실시태양 111. 환자로부터 얻은 제1 시료 중 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는, 환자의 자가면역 질환 진행을 모니터하거나, 예후하는 방법.
실시태양 112. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 강한 프로파일이고, 환자 예후는 질환 진행인 것인 실시태양 111의 방법.
실시태양 113. 자가면역 질환이 SLE이고, 진행은 SLE 활성기인 실시태양 112의 방법.
실시태양 114. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 약한 프로파일이고, 환자 예후는 질환 퇴보인 것인 실시태양 111의 방법.
실시태양 115. 환자로부터 얻은 제2 시료 중 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것으로서, 여기서, 제1 발현 프로파일과 비교하여 제2에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수 또는 수준의 증가가 질환 진행을 예후하는 것이거나; 여기서, 제1 발현 프로파일과 비교하여 제2에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 갯수 또는 수준의 감소가 질환 퇴보를 예후하는 것인 실시태양 111의 방법.
실시태양 116. 환자로부터 얻은 제1 시료 중 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계;
IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제를 투여하는 단계;
환자로부터 얻은 제2 시료 중 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계; 및
제1 및 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 비교하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, 제1 및 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일에 있어서 변이는 IFNα에 결합하여 IFNα 활성을 조절하는 치료제의 효능 수준을 나타내는 것인 단계를 포함하는, IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료를 받는 환자의 질환 진행을 모니터하는 방법.
실시태양 117. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 118. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 119. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCH02의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 120. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 121. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 122. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 123. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 124. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 125. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 126. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, 0AS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 127. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 128. 변이가 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성 수준에 있어서 감소인 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 129. 질환이 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 및 건선인 실시태양 116의 방법.
실시태양 130. 질환이 루푸스인 실시태양 131의 방법.
실시태양 131. 치료제가 소분자 또는 생물학적 제제인 실시태양 116의 방법.
실시태양 132. 생물학적 제제가 항체인 실시태양 131의 방법.
실시태양 133. 항체가 MED1-545인 실시태양 132의 방법.
실시태양 134. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 치료제 투여 이전에 수득하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 135. 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 치료제 투여시에 수득하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 136. 제1 및 제2 시료가 전혈 또는 혈청인 실시태양 116의 방법.
실시태양 137. 환자로부터 얻은 제3 시료 중 제3 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 138. 환자로부터 얻은 제4 시료 중 제4 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 실시태양 137의 방법.
실시태양 139. 환자로부터 얻은 제5 시료 중 제5 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 실시태양 138의 방법.
실시태양 140. 환자로부터 얻은 제6 시료 중 제6 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인 실시태양 139의 방법.
실시태양 141. 제2 시료를 치료제 투여후 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월째에 수득하는 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 142. 제3 시료를 제2 시료 수득후 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월째에 수득하는 것인 실시태양 137의 방법.
실시태양 143. 제4 시료를 제3 시료 수득후 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월째에 수득하는 것인 실시태양 138의 방법.
실시태양 144. 제5 시료를 제4 시료 수득후 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월째에 수득하는 것인 실시태양 139의 방법.
실시태양 145. 변이가 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성에 있어서 감소인 것인 실시태양 116의 방법.
실시태양 146. 감소가 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%인 실시태양 145의 방법.
실시태양 147. 환자로부터 얻은 시료 중 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 여부를 검출하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일의 존재를 검출하는 것이 환자를 IFNα에 결합하여 IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 것인, 환자를 IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 방법.
실시태양 148. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 149. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 150. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 151. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 152. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 153. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 154. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 155. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 156. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유 전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 157. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 158. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 159. 환자가 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 및 건선으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 앓는 것으로서 진단받은 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 160. 질병이 루푸스인 실시태양 159의 방법.
실시태양 161. 치료제가 소분자 또는 생물학적 제제인 실시태양 147의 방법.
실시태양 162. 생물학적 제제가 항체인 실시태양 161의 방법.
실시태양 163. 항체가 MEDI-545인 실시태양 162의 방법.
실시태양 164. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현에 있어서 적어도 2배의 증가를 포함하는 것인 실시태양 148-158 중 어느 하나의 방법.
실시태양 165. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현에 있어서 적어도 3배의 증가를 포함하는 것인 실시태양 148-158 중 어느 하나의 방법.
실시태양 166. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 148-158 중 어느 하나의 방법.
실시태양 167. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 단백질 수준에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 148-158 중 어느 하나의 방법.
실시태양 168. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자로부터 발현된 단백질의 효소적 활성에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 148-158 중 어느 하나의 방법.
실시태양 169. 시료가 전혈인 실시태양 147의 방법.
실시태양 170. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 171. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 172. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 포함하는 것인 실시태양 147의 방법.
실시태양 173. 환자로부터 얻은 시료 중 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 여부를 검출하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일의 존재를 검출하는 것이 환자를 IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 앓는 것으로서 확인하는 것인, 환자를 IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 앓는 것으로서 진단하는 방법.
실시태양 174. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 175. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 176. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, 0AS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 177. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 178. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 179. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 180. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, 0AS2, 0AS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 181. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 182. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 183. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 184. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 173의 방법.
실시태양 185. 질병이 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 또는 건선인 실시태양 173의 방법.
실시태양 186. 질병이 루푸스인 실시태양 185의 방법.
실시태양 187. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성에 있어서 적어도 2배의 증가를 포함하는 것인 실시태양 174-184 중 어느 하나의 방법.
실시태양 188. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성에 있어서 적어도 3배의 증가를 포함하는 것인 실시태양 187중 어느 하나의 방법.
실시태양 189. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 174-184 중 어느 하나의 방법.
실시태양 190. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 단백질 수준에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 174-184 중 어느 하나의 방법.
실시태양 191. 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자로부터 발현된 단백질의 효소적 활성에 있어서 증가를 포함하는 것인 실시태양 174-184 중 어느 하나의 방법.
실시태양 192. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 174-184 중 어느 하나의 방법.
실시태양 193. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 포함하는 것인 실시태양 174-184의 방법.
실시태양 194. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 포함하는 것인 실시태양 174-184의 방법.
실시태양 195. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 세포를 제제와 접촉시키는 단계; 및
세포의 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일에서의 변화 존재 여부를 검출하는 단계를 포함하는 것으로서,
여기서, IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절에 있어서 감소를 포함하는 변화가 존재한다면, 이는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 것인, IFNα 매개 질병 치료용의 후보 치료제를 확인하는 방법.
실시태양 196. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 197. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, 및 OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 198. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, 0AS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 199. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 200. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 201. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 202. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 203. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 204. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 205. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 206. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 207. 세포가, IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 포함하는 환자로부터 수득되는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 208. 세포가, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 유도하도록 IFNα로 처리된 세포인 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 209. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절이 상기 프로파일을 구성하는 하나 이상의 유전자의 발현에 있어서 적어도 2배의 증가인 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 210. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 하나 이상의 유전자의 발현에 있어서 적어도 3배의 증가인 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 211. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준의 증가를 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 212. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 하나 이상의 유전자의 단백질 수준의 증가를 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 213. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 구성하는 하나 이상의 유전자로부터 발현된 단백질의 효소적 활성의 증가를 포함하는 것인 실시태양 195의 방법.
실시태양 214. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하고; 여기서, 하향조절된 유전자의 발현 또는 활성에 있어서 증가를 포함하는 변화가 존재한다면, 이는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 것인 실시태양 196-206 중 어느 하나의 방법.
실시태양 215. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 포함하고; 여기서, 폴리펩티드의 혈청 수준에 있어서 감소를 포함하는 변화가 존재한다면, 이는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 것인 실시태양 196-206 중 어느 하나의 방법.
실시태양 216. I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 추가로 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 포함하고, 여기서, 폴리펩티드의 혈청 수준에 있어서 증가를 포함하는 변화가 존재한다면, 이는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 것인 실시태양 196-206 중 어느 하나의 방법.
실시태양 217. 하기 유전자 세트:
(a) MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISGI5, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44; 또는
(b) IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1; 또는
(c) IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2; 또는
(d) SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1; 또는
(e) RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15; 또는
(f) LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27; 또는
(g) DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, 0AS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18; 또는
(h) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1; 또는
(i) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1; 또는
(j) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, 0AS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2, SIGLEC1, 및 USP18; 또는
(k) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27; 또는
(l) NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1 중 어느 하나의 발현을 특이적으로 검출하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 프로브 세트.
실시태양 218. 실시태양 217에서 언급한 프로브 세트 중 어느 것을 포함하는 키트.
실시태양 219. 인터페론 자극성 반응 요소의 제어하에 리포터 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포를 시료와 함께 인큐베이션시키는 단계; 및
리포터 유전자의 발현을 검출하는 단계를 포함하는 것으로서, 여기서, 리포터 유전자의 발현이 시료 중 IFN 활성을 나타내는 것인, 시료 중 IFN 활성을 검출하는 방법.
실시태양 220. 세포가 HEK293H 세포인 실시태양 219의 방법.
실시태양 221. 리포터 유전자가 루시퍼라제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, β-갈락토시다제, 녹색 형광 단백질, β-글루쿠로니다제, 또는 분비된 태반 알칼리성 포스파타제인 실시태양 219의 방법.
실시태양 222. 리포터 유전자가 루시퍼라제인 실시태양 221의 방법.
실시태양 223. 루시퍼라제가 가우시아 프린셉스(Gaussia princeps) 루시퍼라제인 실시태양 222의 방법.
실시태양 224. 리포터 유전자의 발현 수준을 정량하는 것을 추가로 포함하는 것인 실시태양 219의 방법.
실시태양 225. 리포터 유전자의 발현 수준을 시료 중 IFN 활성 수준과 관련시키는 것을 추가로 포함하는 것인 실시태양 224의 방법.
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 각 공개문헌, 특허 및 특허 출원이 참고로 본원에 인용되는 것으로서 구체적이고 개별적으로 기재된 것처럼 동일한 정도로 본원에서 명세서 내로 참고로서 인용된다.
본 출원은 2006년 12월 6일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/873,008호, 2007년 4월 16일 출원된 가출원 시리얼 번호 제60/907,762호, 2007년 5월 3일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/924,219호, 2007년 5월 21일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/924,584호, 2007년 9월 19일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/960,187호, 및 2007년 11월 5일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/996,176호(본원에서 모든 목적을 위해 참고로 인용된다)의 우선권의 잇점을 주장한다. 본 출원은 또한 2007년 5월 3일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/924,220호, 2007년 11월 6일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원(변리사 문서 번호 IA201P2), 및 2007년 12월 6일 출원된 발명의 명칭 "Auto-antibody markers of autoimmune disease"의 가출원(변리 사 문서 번호 IA201P3)(본원에서 모든 목적을 위해 참고로 인용된다)의 우선권의 잇점을 주장한다. 본 출원은 추가로 2007년 4월 16일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/907,767호, 2007년 11월 5일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제60/996,174호, 및 2007년 12월 6일 출원된 발명의 명칭 "Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosus"의 PCT 출원(변리사 문서 번호 IA21 OPCT)(본원에서 모든 목적을 위해 참고로 인용된다)의 우선권의 잇점을 주장한다.
하기의 실시예 세트는 단지 예시적인 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명은 어느 방식으로든 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1a: 루푸스 환자에서 상향조절된 유전자에 관한 초기 확인
아피메트릭스 전체 게놈 어레이 기술 및 qPCR 확인법을 사용하여 5명의(2명의 피부 루푸스 환자 및 3명의 중증 루푸스 환자) 루푸스 환자와 5명의 건강한 지원자의 전혈에서의 유전자 발현을 프로파일링하였다. 각 루푸스 환자 시료 사이의 log2 신호 강도 및 5명의 건강한 기증자의 시료에 관한 평균 log2 신호 강도를 계산하여 유전자 발현 변화 배수 값을 측정하였다. 건강한 지원자에 비해 루푸스 환자 5명 모두의 전혈에서 적어도 2배 만큼 상향조절된 것으로 118개의 유전자가 확인되었다.
표 1은 루푸스 환자 5명 모두에서 적어도 2배 만큼 상향조절된 것으로서 확인된 118개의 유전자 중 71개(주석 포함)에 대한 요약을 제공한다. 표 2는 5명의 루푸스 환자 각각에 대한 118개의 유전자 서브세트의 유전자 발현에 있어서 건강한 지원자와 비교한 상향조절 배수를 제공한다. 표 2는 또한 2개의 독특한 플랫폼(Affy GeneChip 및 TaqMan(즉, qPCR)) 상에서 측정된 변화 배수 값 사이의 비교를 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00001
Figure 112009040488029-PCT00002
실시예 1a: 루푸스 환자에서 상향조절된 유전자로서 확인된 유전자의 확인
SLE에서 항-IFNα mAb 임상 시험을 위한 후보 PD 마커를 추가로 확인하기 위하여 아피메트릭스 휴먼 게놈 U133 플러스 2.0 진칩(Affymetrix human genome U 133 plus v2.0 GeneChip)® 어레이 플랫폼을 사용하여 46명의 SLE 환자로부터 얻은 WB 및 24명의, 같은 연령대 같은 성별의 기증자로부터 얻은 WB을 프로파일링하였다. 건강한 대조군 기증자로부터 얻은 것과 비교하여 SLE 환자의 WB에서는 245개의 프로브 세트와 77개의 프로브 세트가 각각 상향조절되고, 하향조절된 것이 관찰되었다.
SLE 환자의 WB에서 상향조절된 245개의 프로브 중 114개는 I형 IFN 유도가능한 것이었다. 표 30에는 이들 SLE 환자의 WB에서 가장 많이 상향조절된 50개의 프로브 세트를 열거한다; 그 중 76%는 I형 IFN 유도가능한 것이다. 표 30에는 또한 SLE 환자의 WB에서 이들 유전자의 과다발현 우세율을 열거한다. 이들 유전자 대다수는 프로파일링된 환자 중 65% 내지 80%에서 적어도 2배 만큼 과다발현된다. SLE 환자에서 다수의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 강한 그리고 우세한 과다발현은, 이것이 SLE를 위한 항-IFNα mAb 요법을 조사하는 임상 시험에 적합한 PD 마커가 될 수 있다는 것을 제안한다.
Figure 112009040488029-PCT00003
Figure 112009040488029-PCT00004
도 80(상단 패널)은 SLE 환자와 건강한 대조군에서 114개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 발현에 관한 열 지도를 보여준다. 프로파일링된 46명의 SLE 환자 중 총 32명은 유의적으로 과다발현된 I형 IFN 유전자 표지를 나타내었다. I형 IFN 유도가능한 유전자가 SLE 환자의 WB에서 과다발현되었다는 관찰 결과를 확인하기 위하여 전향 연구에서는 54명의 SLE 환자로부터 WB를 입수하였다. 도 81A는 114개의 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 프로브를 사용한 1차 연구에서 46명의 SLE 환자의 PCA 플롯을 보여준다. 건강한 기증자와는 다른 I형 IFN 유전자 표지 발현을 갖는 SLE 환자와, WB에서 약하거나, 검출불가능한 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자 사이에 뚜렷한 차이가 관찰되었다. 도 81B는 확인된 동일의 114개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용한 전향 연구에서 54명의 SLE 환자로부터 얻은 PCA 플롯을 보여준다. 도 81A에서와 같이 I형 IFN 유전자 표지에 기초하여 유사하게 SLE 환자가 분류되는 것이 관찰되었다. 전향 연구에서 I형 IFN 유전자 표지 점수 분포 또한 1차 연구(데이타는 나타내지 않음)의 것과 유사하였다. 확인된 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자를 사용하여 SLE 환자를 2개의 다른 군-I형 IFN 유전자 표지를 가진 환자 또는 I형 IFN 유전자 표지를 갖지 않은 환자로 분리할 수 있는 능력이 SLE 환자의 WB에서 I형 IFN 유전자 표지의 과다발현에 관한 정확한 확인을 입증시켜 주었다.
I형 IFN 유전자 표지의 과다발현 이외에도, SLE 환자의 WB에서 과립구 활성화를 나타내는 유전자 표지의 과다발현이 관찰되었다. 과립구 유전자 표지로는 (제한하는 것은 아니지만) 하기 유전자를 포함하였다: AZU, DEFA1, DEFA4, ELA2, MMP8, MMP9, RNAS2, MPO, CAMP, FCAR, 및 CYBB(도 80, 두번째 패널). 과립구 유전자 표지는 프로파일링된 SLE 환자 중 약 50%에 존재하였다.
SLE 환자의 WB에서 관찰된, 가장 많이 하향조절된 50개의 프로브 세트는 표 31에 제시되어 있다. T, NK, 및 B 세포 유전자 표지의 하향조절은 SLE 환자의 WB에서 관찰되었다(도 80, 각각 패널 3, 4, 및 5); 이는 앞서 문헌에서 보고된 바 있는(문헌 [Bennett L, Palucka AK, Arce E et al: Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med. 197(6), 711-723 (2003)], [Rivero SJ, Diaz-Jouanen E and Alarcon-Segovia D: Lymphopenia in systemic lupus erythematosus. Clinical, diagnostic, and prognostic significance. Arthritis Rheum. 21 (3), 295-305 (1978)]) SLE 환자에서 림프구감소증이 관찰되는 것과 일치한다.
Figure 112009040488029-PCT00005
Figure 112009040488029-PCT00006
I형 IFN 및 과립구 표지의 과다발현에 관한 관찰을 추가로 확인하기 위해, 그리고, SLE에서 변경될 수 있는 다른 신호전달 경로를 확인하기 위해, 진고(GeneGo) 소프트웨어(방법 참조)로 경로 및 네트워크 분석을 수행하였다. 전반적으로 SLE의 경우, 이러한 경로 분석을 통해서 과립구 표지의 활성화와 함께 I형 IFN 경로의 활성화, 및 T 세포 신호전달 경로의 과소발현을 확인하였다. 추가로, 프로파일링된 환자에서 IL-10 신호전달 경로의 활성화는 변경된 것으로 관찰되는 다른 주목할 만한 경로 중에서 이루어졌다. 이는 B 세포 활성화를 제안할 수 있으며, SLE 환자에서 관찰되는 T 세포 서브세트의 비정상적인 아포프토시스를 나타낼 수 있다(문헌 ([Diaz-Alderete A, Crispin JC, Vargas-Rojas MI and Alcocer-Varela J: IL-10 production in B cells is confined to CD154+ cells in patients with systemic lupus erythematosus. J Autoimmiin. 23(4), 379-383 (2004)], [Wang H, Xu J, Ji X et al.: The abnormal apoptosis of T cell subsets and possible involvement of IL-10 in systemic lupus erythematosus. cell Immunol. 235(2), 117-121 (2005)])).
I형 IFN 유도가능한 유전자 과다발현의 확인: 마이크로어레이 분석법에서 관찰된 SLE에서의 I형 IFN 유도가능한 유전자 과다발현을 확인하기 위해 바이오마크™ 48.48 동적 어레이를 사용하여 (SLE 환자의 전혈에서 그의 과다발현의 크기와 우세율에 기초하여 선택된) 40개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 관한 고속(HTP: high throughput) TaqMan QRT-PCR을 실시하였다. TaqMan QRT-PCR 분석법을 통해 원래 프로파일링된 46명의 SLE 환자 중 35명의 전혈에서 40개 유전자 모두의 과다발현을 확인하였다. 40개의 I형 IFN 유도가능한 유전자 중 15개의 과다발현을 TaqMan 분석법을 사용하여 도 83A에 나타내었다. 이들 유전자는 평균 8배 내지 92배 만큼 상향조절되었고, 이들 모두 유의적으로 과다발현되었다(P<0.05). 이러한 관찰 결과는 I형 IFN 유도가능한 유전자가 SLE 환자에서 유의적으로 과다발현된다는 증거를 제공한다. 2명의 예시적인 SLE 환자에서 21개의 IFN 유도가능한 유전자에 관한 마이크로어레이 및 TaqMan 분석법 결과가 일치하고, 마이크로어레이 및 TaqMan 분석법 사이의 상관관계가 강한 것은(상관계수>0.98)(도 83 B 및 4C) SLE 치료시 항- IFNα 접근법을 연구하는 임상 시험에서 PD 및 진단용 마커로서의 그들의 잠재성을 주장한다.
실시예 2: 루푸스 환자에서 상향조절된 유전자로부터 선택된, 잠재성을 갖는PD 마커
실시예 1a에 기술된 전체 게놈 프로파일링 데이타를 사용하여 후보 PD 마커 군을 선택하였다. 이들 후보 마커는 표 3에 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00007
실시예 3: 건강한 기증자에서 후보 PD 마커는 최소의 변이를 나타낸다
선택된 후보 PD 마커 군에 대하여 이들이 건강한 지원자의 전혈에서 기준선 변이를 나타내는지를 측정하기 위하여 qPCR을 수행하였다. qPCR을 통해 기준선 변이가 최소인 것으로 나타났다. 기준선 qPCR 데이타를 제공하는 표 4를 참조한다(건강한 지원자는 음영으로 표시된 열에 나타낸다).
Figure 112009040488029-PCT00008
실시예 4: IFNα는 건강한 지원자의 전혈에서 후보 PD 마커 발현의 상향조절을 자극한다
IFNα가 건강한 지원자의 전혈에서 후보 PD 마커의 발현을 자극시킬 수 있는지 여부를 측정하기 위한 연구를 실시하였다. 건강한 지원자의 전혈을 헤파린이 첨가된 튜브에 수집하고, 6-웰 배양 플레이트의 적절한 웰에 옮기고, 3, 30, 100, 및 300 I.U.의 백혈구 IFN 용량과 함께 인큐베이션시킨 후, 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 퀴아젠스 RNA이지 키트(Qiagen's RNAeasy kit)를 사용함으로써, PBMC(말초 혈책 단핵구 세포: Peripheral Blood Mononuclear Cell)로부터 단리된 RNA를 사용하여 유전자 IFI44, IRF2, RSAD2, G1P3, 및 HERC5에 대한 후보 PD 마커의 발현의 유도 배수를 측정하였다. 표 5(IFI44 및 IRF2), 표 6(RSAD2), 및 표 7(G1P3 및 HERC5)에 나타낸 바와 같이, 백혈구 IFN는 이들 후보 PD 마커 각각의 발현을 상향조절시켰다. 또한, 이들 후보 PD 마커 발현 결과에 관한 그래프 분석에 대해서는 도 1(IFI44), 도 2(IRF2), 도 3(RSAD2), 도 4(G1P3), 및 도 5(HERC5)를 참조한다.
별도의 실험으로부터 얻은 것으로서, IFN 1형, IFN 2형, 또는 TNFα에 의해 차별적으로 조절된 1384개의 유전자를 사용한 모든 시료의 개략적인 계층적 군집화는 도 17에 제시되어 있다. 생체외에서 IFN 1형, IFN 2형, 또는 TNFα로 자극받은 건강한 기증자로부터 얻은 전혈에서 사용된 689개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트에 대한 개략적인 계층적 군집화를 포함하는 열 지도 또한 제공한다. 도 64를 참조한다.
Figure 112009040488029-PCT00009
Figure 112009040488029-PCT00010
Figure 112009040488029-PCT00011
실시예 5: IFNα Ab는 건강한 지원자의 전혈에서 IFNα 유도성 후보 PD 마커 발현을 중화시킨다
인터페론 공급원 = IFNα2a
건강한 지원자의 전혈을 IFNα로 처리할 경우 후보 PD 마커의 발현을 유도하기 때문에, IFNα Ab인, MEDI-545가 이들 마커 발현의 유도를 중화시킬 수 있는지 여부를 측정하였다.
3명의 각 기증자로부터 혈액을 채취하여 헤파린 튜브에 넣었다. 2.5 ml 분취량의 채취한 혈액을 6- 또는 24-웰 처리 플레이트 중 4개의 웰 각각에 첨가하였다. 4개의 웰을 하기와 같은 처리군으로 지정하였다: (a) 혈액 + 비히클, (b) 혈액 + 100 IU IFNα2a, (c) 혈액 + 100 IU IFNα2a + MEDI-545(IFNα Ab), 및 (d) 혈액 + 100 IU IFNα2a + R347(대조군 Ab).
Ab로 처리하고자 하는 혈액을 함유하는 웰을 먼저 30분 동안 MEDI-545(IFNα Ab; 웰(c)) 또는 R347(대조군 Ab; 웰(d))과 함께 인큐베이션시켰다. Ab 처리후, 비히클(웰(a)) 또는 IFNα2a(웰(b), (c), 및 (d))를 적절한 웰에 가한 후, 추가의 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 시료를 PAXgene 튜브로 옮기고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 2시간 동안 인큐베이션시킨 후, 튜브를 -80℃로 옮겨 저장하였다.
-80℃에서 적어도 밤새도록 인큐베이션시킨 후, 세포의 전체 RNA를 PAXgene 프로토콜에 따라 제조하였다. 제1 및 제1 스트랜드 cDNA는 Affy GRP 방법을 통해 제조하고, TaqMan은 cDNA 시료 상에서 수행하였다.
앞서, 루푸스 환자에서 상향조절되는 것으로 확인된 적어도 11개의 후보 PD 마커의 발현은 IFNα2a 자극성 전혈에서 MEDI-545에 의해 중화될 수 있다. 건강한 3명의 각 기증자의 전혈에서 이들 11개의 유전자 각각에 대한 정량적 유전자 발현 분석을 제공하는, 표 8(RAB8B), 표 9(IRF7), 표 10(MARCKS), 표 11(IL6ST), 표 12(LY6E), 표 13(IFIT3), 표 14(IFIT1), 표 15(HERC5), 표 16(OAS1), 표 17(OAS3), 및 표 18(RSAD2)을 참조한다.
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Figure 112009040488029-PCT00013
Figure 112009040488029-PCT00014
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Figure 112009040488029-PCT00017
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Figure 112009040488029-PCT00021
Figure 112009040488029-PCT00022
11개의 유전자 각각에 대한 유전자 발현 데이타를 그래프로 나타낸 도 6(RAB8B), 도 7(IRF7), 도 8(MARCKS), 도 9(IL6ST), 도 10(LY6E), 도 11(IFIT3), 도 12(IFIT1), 도 13,(HERC5), 도 14(OAS1), 도 15(OAS3), 및 도 16(RSAD2) 또한 참조한다.
인터페론 공급원 = SLE 환자 혈청
(a) MEDI-545에 의한 I형 IFN 유도성 유전자의 중화는 또한 루푸스 환자로부터 수득한 혈청으로 자극을 받은 건강한 지원자의 전혈에서도 관찰할 수 있다. 혈청 시료는 IFN 생물학적분석법에서 시험된 SLE 환자로부터 수득하였다. 건강한 기증자로부터 헤파린이 첨가된 진공채혈관으로 전혈을 수집하고, 피콜(Ficoll) 구배 원심분리 방법을 사용하여 PBMC를 단리시켰다. 10% 우태아 혈청(FBS: fetal bovine serum)을 함유하는 RPMI 배지 중에 PBMC를 1 x107 세포/mL로 재현탁시키고, 125 ㎕의 세포를 24 웰의 편평한 바닥 플레이트(1.25x106 세포/웰)의 각 웰에 분취시켰다. SLE 환자로부터 얻은 혈청을 MEDI-545(0.1, 1, 10 ㎍/mL), 항-IFNγ 항체(1 ㎍/mL) 또는 대조군 항체(10 ㎍/mL)와 함께 1시간 동안 사전 인큐베이션시켰다. SLE 혈청을 최종 농도 25%(62.5 ㎕/웰)로 PBMC에 첨가하였다. 추가 부피의 RPMI + 10% FBS를 웰에 가하여 최종 부피 250 ㎕/웰을 수득하였다. 플레이트를 4 또는 18시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 750 ㎕의 트리졸(Trizol) LS를 각 웰에 가하여 RNA를 수거하였다. RNA 단리시까지 시료를 -7O℃에서 냉동시켰다. 표 21은 생체외에서 SLE 환자 혈청으로 자극받은 건강한 지원자의 전혈에서 74개의 I형 IFN 유전자에 대한 MEDI-545 차단을 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00023
시점 18시간째에 독특하게 활성화된 유전자를 분석한 결과, 선천성 면역 반응(TLR, NFκB), 적응성 면역 반응(NFAT, IL-1/IL-6), 보체 활성화 뿐만 아니라, 백혈구 화학주성 및 부착에 관여하는 유전자가 상향조절된 것으로 밝혀졌다. IFN형 경로를 중화시키는 것이 SLE 발병기전에 실질적으로 영향을 줄 수 있는 하류 경로를 변형시킬 수 있는 잠재능을 가질 수 있다.
SLE 환자의 혈청에 의한, 건강한 기증자의 PBMC 중 I형 IFN 표지의 유도와, MEDI-545에 의한 I형 IFN 표지의 중화를 조사하기 위하여 열 지도 분석 또한 실시하였다. 도 67을 참조한다. 항-IFNα mAb 처리(래인 4-6)가 SLE 환자의 혈청으로 자극받은 다수의 유전자의 강한 중화를 입증하였다. 추가로, 항-IFNα mAb에 의한 중화는 용량-의존성을 띠는데, 이는 이들 유전자가 PD에 대한 우수한 후보가 될 수 있다는 것을 제안한다. 참조 mAb 그 자체는 SLE 환자의 혈청을 접종받았을 때 상향조절된 몇몇 유전자의 과다발현을 저해시켰다; 이중 일부가 I형 IFN 유도가능한 유전자로서 확인되었다. 그러나, 항-IFNα mAb의 효과는 더욱더 광범위하였고, 참조 mAb도 항-IFNγ mAb도 어떤 유의적인 효과도 갖지 않는 다수의 유전자에서 강한 중화가 관찰되었다(래인 2; 래인 4-6). 항-IFNαR mAb 처리(래인 7)가 항-IFNα mAb보다 더욱 큰 중화를 유도하였는데, 이는 IFNα 이외에도 SLE 환자의 혈청 중에는 다른 I형 IFN 계열 구성원이 존재한다는 것을 제안한다는 것에 주목하여야 한다.
(b) SLE 환자 혈청으로 자극받은 건강한 기증자 PBMC에서 조기 및 후기의 전사 반응을 확인하기 위해 추가의 연구를 수행하였다. 본 연구에서는 IFNα 활성 수준이 다른 4개의 SLE 환자 혈청 시료를 사용하여 건강한 기증자로부터 단리된 PBMC를 자극시켰다. 4개의 SLE 환자 혈청 시료에서의 다양한 IFNα 활성 수준은 실시예 20에 기술되어 있는 바와 같은 루시퍼라제 리포터 유전자 분석법으로 측정하였다. 간략하면, HEK293H 세포를 IFN 자극성 반응 요소(ISRE: IFN-stimulated response element)의 제어하에 루시퍼라제 작제물(가우시아 프린셉스(Gaussia princeps))로 안정적으로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 50% 환자 혈청과 함께 인큐베이션시키고, 24시간 후에 배양물 상등액 중에서 루시퍼라제 활성을 검출하였다. 음성 대조군 웰(정상 인간 혈청)보다 1.5X 더 큰 신호를 발생시키는 시료를 양성인 것으로 간주하였다. 어떤 부류의 I형 IFN이 양성 반응의 원인이 되는지 측정하기 위해 세포를 항-I형 및 항-II형 IFN mAb로 처리하였다. 도 70a는 4개의 각 SLE 환자 혈청 시료에서 I형 IFN 활성 수준 범위를 나타낸다.
4개의 각 SLE 환자 혈청 시료를 건강한 기증자로부터 단리된 PBMC와 함께 공인큐베이션시켰다. 건강한 기증자로부터 단리된 PBMC(앞서 IFN-표지 음성인 것으로 측정된 것)을 피콜 구배 원심분리 방법을 사용하여 PBMC를 단리시켰다. 단리된 PBMC를 25% SLE 환자 혈청과, 또는 25% 환자 자가 혈청(음성 대조군으로서)과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 세포를 트리졸 LS로 수거하고, RNA 단리를 위해 -7O℃에서 저장하였다. 전체 RNA를 추출하고, RNA 순도 및 농도를 분광광도계로 측정하였다(260/280>1.9). 비오틴으로 표지되어진 증폭된 상보성 RNA(cRNA)의 생성 및 혼성화는 제조사의 설명서(캘리포니아주 산타클라라 소재의 Affymetrix)에 따라 수행하였다. 자가 혈청 대조군 시료와의 비교로 SLE 혈청 자극 사이의 3배(상향조절) 발현 컷오프를 실행함으로써 데이타를 작성하였다(q 값≤0.05). 도 70b는 4개의 각 SLE 환자 혈청 시료에 의해 건강한 지원자 PBMC에서 3배 이상 상향조절된 것으로서 검출된 프로브의 갯수를 나타낸다. SLE 환자 혈청 시료에 의해 3배 이상 상향조절된 것으로서 검출된 프로브의 갯수는 SLE 혈청 시료에서 검출된 I형 IFN 활성 수준에 상응하여 증가하였다.
이어서, SLE 환자 혈청 시료에 의해 프로브를 3배 이상 상향조절시키는 것을 유도함에 있어서의 I형 IFN의 역할을 조사하였다. 상기 논의된 바 있는 건강한 지원자로부터 단리된 PBMC를 IFNα에 대한 중화 항체, 또는 무관한 mAb의 존재 또는 부재하에서 4 또는 18시간 동안 25% SLE 환자 혈청과 함께 인큐베이션시켰다. 음성 대조군으로서 PBMC를 25%의 환자 자가 혈청과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 세포를 트리졸 LS로 수거하고, RNA 단리를 위해 -7O℃에서 저장하였다. 전체 RNA를 추출하고, RNA 순도 및 농도를 분광광도계로 측정하였다(260/280>1.9). 비오틴으로 표지되어진 증폭된 상보성 RNA(cRNA)의 생성 및 혼성화는 제조사의 설명서(캘리포니아주 산타클라라 소재의 Affymetrix)에 따라 수행하였다. 어레이어시스트® 라이트 소프트웨어를 사용하여 어레이 세포 강도 파일로부터 대략적 프로브-수준을 계산하고, R 패키지를 사용하여 차별적으로 조절된 유전자를 확인하였다(발현이 자가 혈청 대조군 시료와 비교하여 SLE 혈청 자극 간에 3배 또는 그 초과로 상향조절된 것(q 값≤0.05); 뉴질랜드 소재의 R Development Core Team). 이어서, 항-IFNα 항체로 처리된 것과 항-IFNα 항체로 처리되지 않은 각각의 상향조절된 프로브에 대한 변화율(%)을 계산함으로써 중화율(%)을 측정하였다. 도 71a는 인큐베이션시킨지 4 및 18시간 경과 후 I형 IFN 유전자(689개의 프로브) 및 I형 IFN 유전자가 아닌 것(I형 IFN 유전자 목록 이외의, SLE 혈청에 의해 유도된 프로브)에 대한 항-IFNα 처리후 상향조절된 것으로서 확인된 프로브의 중화율(%)을 나타내는 열 지도를 제공한다. 도 71b는 각각의 SLE 환자 혈청 시료에 대하여 인큐베이션시킨지 4 및 18시간 경과 후 항-IFNα 처리에 의해 중화된 I형 IFN 유전자 표지 또는 I형 IFN 유전자가 아닌 것의 표지 프로브의 백분율을 보여준다. 인큐베이션시킨지 4시간 경과 후 SLE 혈청으로 처리된 건강한 지원자의 PBMC의 항-IFNα 처리에 의해 중화된 대다수의 유전자는 I형 IFN 유전자인 반면, 인큐베이션시킨지 18시간 경과 후 SLE 혈청으로 처리된 건강한 지원자의 PBMC의 항-IFNα 처리에 의해 중화된 대다수의 유전자는 I형 IFN 유전자가 아닌 것으로 나타났다.
I형 IFN 유전자든지 I형 IFN 유전자가 아닌 것이든지 간에, 18시간째에는 항-IFNα 처리에 의해 상향조절 및 중화, 둘 모두가 되지만, 4시간째에는 상향조절되지 않는 유전자(즉, "독특한 유전자")를 각 SLE 환자 혈청 시료에 대하여 확인하였다. 도 72는 독특한 유전자로서 확인된 (a) I형 IFN 유전자 및 (b) I형 IFN 유전자가 아닌 것을 제공한다. 음영으로 표시된 영역이 상기 환자 시료에서 항-IFNα에 의해 50% 초과로 중화된 것을 나타낸다.
18시간째 시점에 항-IFNα 처리에 의해 중화된 세포 경로 및 과정은 사이토카인 및 케모카인 신호전달 경로, 면역 조절, 세포 부착, 및 세포 생존에 관여한다. 18시간째 시점에 변경된 유전자 및 단백질의 경로 분석을 보여주는 표를 제공하는 도 73을 참조한다. 노란색으로 강조하여 표시된 경로 또한 SLE 혈청 시료에서 유의적으로 변경되었다. 18시간째 시점에 항-IFNα 처리에 의해 중화된 세포 경로 및 과정은 확인된 독특한 유전자를 사용하여 진고 인크.(GeneGo, Inc.)로부터 입수한 메타코어(MetaCore) 통합 소프트웨어 스위트로 분석하였다. p-값≤0.05인 경로만을 유의적인 것으로 간주하였다. 제시된 경로는 4개의 SLE 혈청 시료 중 적어도 2개에서 변경되었다.
실시예 6: 루푸스 환자에서 MEDI-545를 투여할 경우, IFNα 유도가능한 후보 PD 마커 발현 패턴은 중화된다
28일에 걸쳐 IFNα 유도가능한 PD 마커의 발현에 대해 위약, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 및 3.0 mg/kg MEDI-545를 받은 루푸스 환자의 전혈을 분석하였다. 전혈(~2.5 mL)을 채혈하여 PAXgene RNA 튜브에 넣고, 상기 약술된 바와 같이 처리하였다. MEDI-545의 용량이 증가함에 따라 상위 25개의 PD 마커의 상향조절된 발현은 중화되었다. 다양한 기간에 걸쳐 다양한 농도의 MEDI-545 IFNα Ab를 투여한 후 이들 상위 25개의 PD 마커의 중화를 그래프로 나타낸 도 18, 도 23, 및 도 24를 참조한다. 본 연구에서 측정된 상위 25개의 PD 마커를 표 19에 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00024
Figure 112009040488029-PCT00025
수명의 각 루푸스 환자의 MED1-545에 의한 IFN 유도성 PD 마커의 중화를 조사하고, 도 19-21에 나타내었다. 도 19 및 20은 2명의 각 루푸스 환자의 상위 25개의 PD 마커(표 19 참조)의 중화를 보여주는 열 지도이다(도 19, 환자 1541, 및 도 20, 환자 1449). 이들 각각의 루푸스 환자는 3 mg/kg MEDI-545를 받았다. 각각은 MEDI-545 처리후 7 및 14일째 상위 25개의 유도가능한 PD 마커의 중화를 나타내었다.
고용량(30 mg/kg)의 MEDI-545로 처리된 SLE 환자의 전혈에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 중화 또한 조사하였다. MEDI-545 투여후 1, 4, 7, 및 14일째 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 중화에 관한 열 지도는 도 25(a)에 제시되어 있다. MEDI-545 투여후 모든 유전자의 중화를 관찰할 수 있다. 도 25(b)는 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 기초한 표적 조절의 PCA이다. PCA 다이어그램은 처리된 SLE 환자가 MEDI-545 투여 이전에 정상적인 건강한 기증자의 정반대 방향쪽에 있는 위치로부터 MEDI-545 투여 이후에는 건강한 기증자들이 함께 군집되어 있는 위치로 진행되는 것을 보여준다.
더욱 소량인 0.3 mg/kg 용량의 Ab를 투약받은 추가의 루푸스 환자에서 MEDI-545에 의한 165개의 PD 마커의 중화를 조사하였다. 도 21을 참조한다. MEDI-545는 상기 루푸스 환자에서 165개의 후보 PD 마커 대부분을 중화시켰다. 165개의 후보 PD 마커가 표 20의 처음 165개의 엔트리로 제시되어 있다.
I형 IFN 유도가능한 프로브 세트의 중화는 위약 대조군으로 처리된 SLE 환자에서는 관찰되지 않았다. 도 26에는 위약 투약 이전(a) 및 이후(b)의 SLE 환자의 PCA 플롯이 비교되어 있다. 따라서, I형 IFN PD 마커의 중화는 MEDI-545 항체에 기인하는 것이었다.
표 22는 루푸스 환자의 전혈에서 상향조절되고, MEDI-545 또는 위약에 의해 투여후 7일째, 14일째, 또는 28일째 적어도 30% 만큼 중화된 63개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 목록을 제공한다. 열의 각각의 세트는 투여후 7일째, 14일째, 또는 28일째 표시된 유전자 각각에 대한 중화 데이타를 제공한다. 열의 제1 세트는 I형 IFN 표지를 갖고, MEDI-545로 처리된 루푸스 환자의 표시된 유전자 각각에 대한 중화 백분율을 제공한다. 표시된 유전자 각각에 대한 중화 범위는 투여후 7일째 30% 내지 68%였다는 것에 주목할 수 있다. 한편, 위약 처리군에서의 7일째 동일 유전자의 중화 범위는 0% 내지 27%였다.
Figure 112009040488029-PCT00026
표 33은 MEDI-545 처리후 7일째 SLE 환자의 전혈에서 중화된 상위 50개의 유전자를 결정한 별도의 연구 결과를 제공한다. 50개의 유전자 중 단지 3개의 유전자, ZCCHC2, REC8L1, 및 GCLM만이 IFNα/β 유도가능하지 않았다.
Figure 112009040488029-PCT00027
실시예 7: 루푸스 환자 대다수는 I형 IFN 유도가능한 PD 마커 발현 패턴을 나타낸다
다수의 PD 마커의 발현을 검출하기 위해 169개의 프로브 세트를 사용하여 35명의 루푸스 환자의 전혈 시료 중 유전자 발현을 PCA(주성분 분석: Principal Component Analysis)를 사용함으로써 분석하였다. 주성분 분석은 분석을 위해 다차원 데이타세트를 더 낮은 차원의 데이타세트로 축소시킴으로써 데이타세트를 단순화시키는 통계학적 기법이다. PCA는 스팟파이어 통계학적 툴을 사용하여 필터링된 데이타 세트(169개의 프로브 세트) 상에서 수행하였다. PCA를 통해 35명의 루푸스 환자 중 24명이 통계학적으로 유의적인 PD 마커 표지를 갖는 것으로 측정되었다. PCA 분석 결과를 위해 도 22를 참조한다. 이러한 PCA 분석에 사용된 169개의 프로브 세트는 표 20에 제공된다.
Figure 112009040488029-PCT00028
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Figure 112009040488029-PCT00030
Figure 112009040488029-PCT00031
유사하게, 고도로 상향조절된 25개의 IFN 유도가능한 유전자를 사용하여 루푸스 환자 및 정상적인 건강한 기증자의 전혈 시료에서의 발현을 PCA(주성분 분석)를 사용함으로써 분석하였다. PCA를 통해 루푸스 환자 중 대략 66%가 강한/중간 정도의 I형 IFN 유도가능한 표지를 갖는 것으로 측정되었다. PCA 분석 결과에 대해서는 도 68a를, PCA 분석에 사용된 25개의 유전자에 대해서는 68b를 참조한다.
아피메트릭스 전체 게놈 어레이를 사용하여 측정된, 다수의 환자에 대한 SLE 환자의 전혈에서 과다발현된 I형 IFN 유전자를 표 23에 제공한다. 표 23 및 도 65는 높은 비율의 SLE 환자가 각 개개의 I형 IFN 유전자의 적어도 2배되는 과다발현을 공유하고 있다는 추가의 증거를 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00032
상기 기술한 바와 같이, SLE 환자에서 과다발현된 다른 I형 IFN 유전자에 대한 관찰 결과에 기초하여 SLE 환자의 전혈에서 21개의 I형 IFN 유전자 세트가 잠재적으로 유용하다는 것을 확인하였다. 표 24를 참조한다.
Figure 112009040488029-PCT00033
초기에 아피메트릭스 어레이를 사용하여 검출된 이들 유전자의 과다발현은 그의 과다발현을 입증하는 플루이다임 동적 어레이에 의해 확인되었다. 도 69를 참조한다.
실시예 8: MEDI-545가 강한 정도 내지 중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자의 I형 IFN 유전자 표지를 상당 수준 중화시킨다.
임상 시험에서 환자는 강한/중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지, 약한 I형 IFN 유전자 표지를 갖거나, 또는 I형 IFN 유전자 표지를 갖지 않는 것으로 확인되었다. 이들 환자를 149개의 유전자에 기초하여 상기 군들 중 하나로 지정하였다. 표 25는 임상 시험에서 이들 3개의 군 중 각각에 지정된 루푸스 환자의 명수를 제시하고, 그들이 받은 처리 프로토콜을 표시한다.
Figure 112009040488029-PCT00034
강한 정도 내지 중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 것으로 지정된 SLE 환자에서 모두, 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 유전자의 발현에서 평균 4배 증가; 가장 많이 상향조절된 상위 50개의 I형 IFN 유전자의 발현에서 평균 2배 증가가 이루어졌으며; 전체 조사된 질환 유전자 중 I형 IFN 유도가능한 유전자의 비율은 3.8이었다. 시험에서 강한/중간 정도의 I형 IFN 표지 또는 약한 표지를 갖는 각 환자의 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에서의 평균 변화 배수는 도 28에 제공한다.
이들 상이한 SLE 환자 군을 처리한 결과 MEDI-545에 의한 I형 IFN 유전자 표지의 중화는 약물 특이성이라는 것이 입증되었다. 도 29(a)는 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자 군에서 사실상 MEDI-545 처리후 14일째 중화된 상위 39개의 유전자 모두는 I형 IFN 표지 유전자(노란색으로 강조하여 표시된 유전자를 참조한다; I형 IFN 표지 유전자의 저해율(%)의 범위는 30.5-64.7이었다)라는 것을 나타낸다. 대조적으로, 위약을 받은 SLE 환자에서 중화된 상위 39개의 유전자 중 어느 것도 I형 IFN 표지 유전자가 아니었다. 도 29(c)를 참조한다. I형 IFN 표지가 없고, MEDI-545로 처리된 SLE 환자는 중간 정도의 중화 패턴을 보였고, 중화된 I형 IFN 표지 유전자 일부가 존재하였다(도 29(b))를 참조한다; 노란색으로 강조하여 표시된 것은 I형 IFN 표지 유전자를 나타내는데, 이는 19%-44.9%로 중화되었다).
추가로 SLE 환자를 강한, 중간 정도, 및 약한 I형 IFN 유전자 표지로 구분하였다. 간략하면, SLE 환자 혈청 연구를 사용하여 건강한 기증자 WB의 생체외 자극으로부터 생성된 각 SLE 환자에서 가장 고도로 과다발현된 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자를 선택하고, 이들 25개의 유전자의 변화 배수 중앙값을 사용하여 각 SLE 환자에 대한 I형 IFN 유전자 표지 점수를 작성하였다. 도 84는 프로파일링된 46명의 SLE 환자의 I형 IFN 유전자 표지 점수 분포를 보여준다. SLE 환자를 그들의 I형 IFN 유전자 표지 점수에 기초하여 3개의 군: 높은 I형 IFN 유전자 표지(점수>10); 중간 정도의 I형 IFN 유전자 표지(점수 4-10); 및 약한 I형 IFN 유전자 표지(점수<4)로 프로파일링하였다.
SLE 환자의 WB에서 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자 패널 선택
HTP 분석법으로 개발시킬 수 있는 작고, 강한 I형 IFN 유도가능한 유전자 패널을 선택하기 위해 유전자 패널을 21개의 유전자로 폭을 좁혔다. 잠재성을 갖는 21개의 PD 및 진단용 마커를 확인하기 위해 생체외에서 건강한 기증자 WB를 10개의 IFNα 아형(2a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 및 17) 및 IFNβ로 자극시킴으로써 확인된 807개의 IFNα/β 유도가능한 프로브를 출발점에서의 후보 마커로서 사용하였다. 상업적 업체로부터 입수한 총 46명의 SLE 환자와 24명의 정상적인 건강한 대조군으로부터 얻은 WB 시료를 사용하여 SLE 환자의 WB에서 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 프로브를 결정하였다. 114개의 과다발현된 프로브(q≤0.05; 변화 배수 ≥ 2)는 SLE 환자의 WB에서 SAM 및 FDR의 사용으로 I형 IFN 유도가능한 것으로 확인되었다.
SLE 환자의 WB에서 이들 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자가 항-IFNα mAb에 의해 중화되었는지 여부를 조사하기 위해 생체외에서 건강한 기증자 PBMC 1개를 6명의 각 SLE 환자로부터 얻은 혈청을 사용하여 자극시켰다. 건강한 기증자를 사전 스크리닝하여 바이러스에 감염된 기증자는 제외시켰다. 161개의 I형 IFN 유도가능한 프로브는 ≥ 1개의 SLE 환자 혈청에 의한 자극 이후 건강한 기증자의 PBMC에서 ≥ 2배 만큼 상향조절되었는데, 이들 유전자의 과다발현은 항-IFNα mAb 및 항-IFNαR mAb에 의해 각각 ≥ 50% 및 ≥ 70% 만큼 억제되었다.
161개의 프로브 목록과, 앞서 결정된 114개의 프로브 목록 사이의 교집합 부분에는 80개의 프로브가 존재하였다. 이들 80개의 프로브 각각을 SLE 환자 모두에 걸친 평균 변화 배수 크기와 ≥ 2배의 변화를 나타내는 환자의 백분율, 둘 모두에 의해 순위화하였다. 일반적으로, 이러한 순위로부터 가장 우세하게 과다발현된 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자(아피메트릭스 U 133 2.0 플러스 어레이에 대한 NetAffx 주석 파일을 사용하여 독특한 유전자를 나타내는 것인 유전자; EST는 제외시켰다)가 PD 측정에 사용된 프로브의 정적 목록으로 유지되었다. 이어서, 이들 21개의 유전자 중앙값에 의해 I형 IFN 표지 점수를 정의하였다.
이들 21개의 유전자의 경우 저밀도 플랫폼(TaqMan-기반 분석법)을 위해서는, 앞서 SLE 환자를 강한, 중간 정도, 또는 약한 I형 IFN 유전자 표지 반응으로 구분(아피메트릭스 플랫폼에 기초함)하기 위해 확인되었던 임계값을 재계산 필요가 있었다. 아피메트릭스 플랫폼 상에서 차별적으로 발현된 상위 25개의 유전자(각 SLE 환자에 대해 독립적)에 기초한 I형 IFN 표지 점수를 TaqMan-기반 분석법에 대하여 선택된 21개의 유전자에 기초한 I형 IFN 표지 점수로 전환시키기 위해서는 크기 조정 방법이 요구되었다. 이러한 방법을 실행하여 두 플랫폼 사이의 주된 3가지 차이에 대하여 상쇄시켰다: (1) I형 IFN 표지에 사용된 프로브 갯수(아피메트릭스 플랫폼 상에서 각 환자에 대해 동적으로 측정된 25개의 유전자 대 TaqMan-기반 분석법 상의 21개의 정적 유전자 목록), (2) 2개의 플랫폼 사이의 감응 차이, 및 (3) 각 플랫폼내 동적 범위의 크기. 먼저, 무작위로 선택된 35명의 SLE 환자와 평균적인 정상의 건강한 대조군 세트 사이의 155개의 I형 유도가능한 프로브에 대한 변화 배수 값을 계산하였다(log2 비율로). 아피메트릭스 플랫폼 상에서 각 환자에 대해 변화 배수 값이 상위 25인 유전자들을 결정하였다(이러한 유전자 세트는, 어떤 I형 IFN 유도가능한 유전자가 가장 고도로 발현되느냐에 따라 환자별로 달리할 수 있다). 이어서, 각 SLE 환자에 대한 상위 25개의 유전자로부터 변화 배수 중앙값을 계산하였다. TaqMan-기반 분석법 상에서 21개의 정적 유전자 세트를 사용하여 동일한 환자에 걸친 동일 계산을 수행하였다. 이러한 유전자 세트는 각 환자에 대하여 동일하였고, 아피메트릭스 플랫폼 상에서 수행되었기 때문에 25개의 동적 유전자보다는 21개의 유전자에 기초하여 변화 배수 중앙값을 계산하였다. 이어서, 길이가 같은 2개의 벡터(35개의 변화 배수 값 중앙값)를 사용하여 단순 회귀 모델을 전산화하고, 모델로부터 얻은 계수를 사용하여 SLE 환자를 I형 IFN 유전자 표지 카테고리(강한(아피메트릭스 상에서 >10; TaqMan 상에서 >5.53), 중간 정도(아피메트릭스 상에서 4 내지 10; TaqMan 상에서 1.91 내지 5.53), 또는 약한(아피메트릭스 상에서 <4; TaqMan 상에서 <1.91))로 구분하기 위한 반응 임계값을 위해 전환 인자(아피메트릭스 플랫폼으로부터 TaqMan-기반 분석법으로의 전환)를 계산하였다. 이러한 크기 조정된 임계값의 사용으로 SLE 환자를 계층화시키는 것을 목적으로 하는 TaqMan-기반 분석법으로부터 얻은 21개의 유전자 상에서 계산된 표지(즉, 변화 배수 중앙값)는 상위 25개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 얻은 것과 유사하였다.
111명의 SLE 환자의 전혈에서 21개의 IFNα/β 유도가능한 유전자의 우세율 및 변화 배수(log2 기반)는 하기 표 32에 제공한다.
Figure 112009040488029-PCT00035
이들 21개의 유전자는 MEDI-545에 의해 용량에 의존하는 의존 양식으로 중화되었다. 도 86 및 89를 참조한다. 이들 21개의 유전자를 사용한 열 지도(도 87a) 및 PCA 계산(도 87b)은 상향조절된 IFNα/β 유전자 표지가 30 mg/kg MEDI-545로 처리된 SLE 환자에서는 중화되었지만, 위약으로 처리된 SLE 환자에서는 중화되지 않았음을 나타낸다(도 88). 따라서, 이들 유전자가 PD 마커 세트로서 사용될 수 있다는 것은 명백하다.
21개의 유전자를 사용하여 이루어진 I형 IFN 유전자 표지의 강도에 의한 계층화
도 85는 플루이다임으로부터의 동적 어레이에 의해 측정된 바와 같이, 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자 모두의 변화 배수 값(log2 배율) 분포에 기초하고, 각 환자에 대한 21개의 유전자의 이러한 분포의 변화 배수 중앙값(점선으로 표시된 수직선)에 의해 각 군으로 구분된, 높은(20명의 환자), 중간 정도(8명의 환자), 및 약한(7명의 환자) I형 IFN 유전자 표지 군으로 35명의 SLE 환자를 계층화한 것을 나타낸다. 도 85로부터 각 환자의 분포가 비대칭도 및 기본 모양/형태에 있어 미세한 차이를 보이는 것은 명백한데, 이는 선택된 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 기초하여 다양한 중증도 수준의 SLE에 있어서의 다양성을 나타내기 때문이다. 21개의 I형 IFN 유도가능한 유전자를 사용하여 이루어진 본 연구에서 프로파일링된 SLE 환자 모두(n=100)와 24명의 건강한 대조군의 시료에 대한 PCA 플롯에서 I형 IFN 유전자 표지를 갖는 SLE 환자와, 약한 I형 IFN 유전자 표지를 갖거나 I형 IFN 유전자 표지를 갖지 않는 SLE 환자 간에 뚜렷한 차이가 관찰된다(도 82C). 추가로, 약한 I형 IFN 유전자 표지를 갖거나 I형 IFN 유전자 표지를 갖지 않는 SLE 환자는 건강한 기증자와 함께 군집을 이루었다. I형 IFN 유도가능한 유전자로 이루어진 21개의 유전자 패널을 사용한 이들 군들 사이의 구분은 보다 큰 114개의 유전자 세트를 사용하여 관찰된 것과 유사하였다는 것이 중요하다(도 81A 및 81B).
실시예 9: 다수의 I형 IFN 아형이 SLE 환자의 전혈에서 상향조절된다
SLE 환자의 I형 IFN 표지를 유도시키는 원인인 I형 IFN 아형을 확인하기 위해 SLE 환자의 전혈에서 I형 IFN 유전자의 mRNA 수준을 측정하였다.
어플라이드 바이오시스템즈로부터 입수한 TaqMan 저밀도 어레이(TLDA: TaqMan Low Density Array)를 사용하여 유전자 발현 분석을 실시하였다. I형 IFNα 아형 1, 2, 5, 6, 7, 8, 14, 17, 및 21의 발현을 건강한 지원자와 비교하여 SLE 환자의 전혈에서 모니터하고, 비교하였다.
TaqMan PreAmp 마스터 믹스 키트(TaqMan PreAmp Master Mix kit)(Applied Biosystems)를 사용하여 각 환자 시료에 대한 더블 스트랜드 cDNA를 사전 증폭시켰다. 어레이 상에서 분석된 각 유전자에 대한 한쌍의, 풀링된 프라이머 용액을 사용하여 각 환자 시료 상에서 10회의 PCR 사이클을 수행함으로써 cDNA를 사전 증폭시켰다. 사전 증폭된 cDNA는 TE를 사용하여 1:5로 희석시켰다. 50 ㎕ 부피의 희석된, 사전 증폭된 cDNA를 50 ㎕ 부피의 2xTaqMan 유니버살 PCR 마스터 믹스(TaqMan Universal PCR Master Mix)(Applied Biosystems)에 가하고, 혼합하였다. 표준 방법을 사용하여 어레이에 혼합물을 로딩하고, 로딩된 어레이를 7900HT 패스트 실시간 PCR 시스템(7900HT Fast Real-Time PCR System)(Applied Biosystems) 상에서 진행시켰다. SDSv2.2.2 소프트웨어 툴(Applied Biosystems)을 사용하여 생성된 Ct 값의 데이타 분석을 수행하였다.
도 27은 건강한 지원자와 비교하여 루푸스 환자의 전혈에서 9개의 IFNα 아형의 mRNA의 상대적인 과다발현을 나타낸다. 이들 IFNα 아형 중 다수는 SLE 환자의 전혈에서 mRNA 수준이 상향조절된 것으로 나타났다.
도 66은 IFNβ, IFNω 및 IFNAR1 및 IFNAR2 유전자 또한 건강한 지원자와 비교하여 루푸스 환자의 전혈에서 과다발현된다는 것을 나타낸다.
도 82는 TNFα, IFNγ, IFNγR1, 및 IFNγR2 전사체 또한 루푸스 환자의 WB에서 상향조절되었다는 것을 나타낸다(도 82). 그러나, 이들 전사체의 과다발현의 상대적인 크기는 I형 IFN 계열 구성원, 특히 IFNα 아형의 것보다는 작았다.
실시예 10: 생체외에서 INF로 자극받은 건강항 개체의 IFN 자극성 전혈 및 각질세포를 통해 건선과 관련된 I형 IFN 유도가능한 유전자 패널을 확인한다
건선 환자 병변의 각질세포에서 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자를 확인하기 위해 생체외에서 건강한 기증자의 전혈 및 각질세포를 IFNα 아형 패널 뿐만 아니라, IFNβ, IFNγ, 및 TNFα로 자극시켰다.
전혈
건강한 지원자로부터 얻은 전혈을 헤파린이 첨가된 튜브에 수집하였다. 각 기증자로부터 수집한 총 혈액 부피를 단일 배양 플라스크로 풀링하고, 총 부피를 3 mL로 하여 6-웰 배양 플레이트의 단일 웰로 분취하였다. 혈액이 담긴 각개의 웰을 비히클 (1 x PBS), IFNα 아형 (IFNα2a, -4b, -5, -6, -7, -8, -10, -16, -17) 패널, IFNβ, IFNω, IFNλ, IFNγ, 백혈구 IFN, 또는 TNFα를 비롯한 각종 처리에 노출시켰다. 노출시킨 후, 피펫팅하고 37℃, 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션시켜 혈액을 완만히 혼합시켰다(TNFα 처리는 2시간 및 4시간, 둘 모두의 시간 동안 수행하였다). 인큐베이션 기간 이후, 2.5 mL의 혈액을 PAXgene RNA 튜브로 옮기고, 8-10회에 걸쳐 도립시켰다. PAXgene 튜브를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 추가 공정이 필요할 때까지 냉동시켰다(밤새도록 -20℃에서, 장기간 저장시 -70℃). 각 처리 조건에 노출시킴으로서 이루어지는 유전자 발현의 유도는 아피메트릭스 진칩® 인간 게놈 U 133 플러스 v2.0 어레이를 사용하여 실시하였다.
각종 IFNα 아형 및 IFNβ가 900-1200개의 프로브 세트를 적어도 2배 만큼 상향조절시켰다. 이들 중 689개의 프로브 세트(아피메트릭스 인간 게놈 U 133 플러스 v2.0 어레이 상의 모든 프로브 세트 중 대략 1.3%)는 10개의 모든 IFNα 아형 및 IFNβ에 의해 기증자 모두에서 적어도 2배 만큼 균일하게 상향조절되었다. 동일한 접근법의 사용으로 336개의 프로브 세트가 생체외에서 자극받은 전혈에서 IFNα/β에 의해 하향조절되는 것으로 확인되었다.
TNFα로 자극받은 건강한 환자의 전혈에서 유전자 발현의 변경 또한 2시간 및 4시간째 시점 둘 모두에서 관찰되었다. 모두의 경우 234개 및 72개의 프로브 세트가 기증자 모두에서 적어도 2배 만큼 각각 상향조절 및 하향조절되었다. 추가로, 4시간 동안 이루어진 전혈의 IFNγ 접종은 적어도 2배 만큼 304개의 프로브 세트의 상향조절을, 그리고 52개의 프로브 세트의 하향조절을 유도하였다. IFNα/β 및 TNFα에 의해 상향조절된 프로브 세트(40개의 프로브)에서 중복되는 것은 거의 관찰되지 않았다. 대조적으로, IFNα/β 및 IFNγ에 의해 상향조절된 프로브 세트에서는 더 많은 중복이 이루어진 것이 관찰되었다. 198개의 프로브는 IFNα/β 및 IFNγ, 둘 모두에 의해 적어도 2배 만큼 상향조절되었다. IFNα/β 및 IFNγ, 둘 모두에 의해 적어도 2배 만큼 상향조절된 198개의 프로브 중 IFNα/β에 의한 상향조절의 크기는 이들 프로브 중 약 ⅔에 대해서(p 값 0.05 미만) IFNγ보다 더 컸다.
도 30은 생체외에서 자극받은 전혈에서 IFNα/β, 또는 IFNγ, 또는 TNFα에 의해 차별적으로 조절된 1384개의 프로브 세트의 계층적 군집화를 제공한다. 이러한 계층적 군집화로부터, IFNα/β와 유사하지만 뚜렷하게는 상이한 IFNγ의 효과, 및 IFNα/β와는 현저하게 상이한 TNFα의 효과를 쉽게 관찰할 수 있는 바와 같이, IFNα 아형 및 IFNβ 접종에 대한 전혈의 유사한 반응을 쉽게 관찰할 수 있다.
도 31a는 생체외에서 자극받은 전혈에서 확인된 오직 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트만의 상대적 발현의 계층적 군집화를 제공한다.
각질세포
정상적인 인간의 각질세포(EpiDerm system, MatTek, Inc.)를 제조사의 설명서에 따라 무혈청 조건하에서 성장시켰다. 간략하면, 다층의 전체적으로 분화된 상피 표현형을 유지시키기 위해 공기-액체 경계면의 조직 배양 인서트 상에서 각질세포를 유지시켰다. 각질세포를 인간 백혈구 IFN(15, 50, 150, IU/mL, PBL Biomedical Labs), 인간 IFNα2a(15-350 IU/ml, PBL Biomedical Labs), 재조합 인간 TNFα(0.1 ng/ml, R+D Systems) 또는 재조합 인간 IFNγ(3 ng/ml, R+D Systems)로 자극시켰다. 전사체 분석을 위해 처리후 2, 4, 또는 18시간째에 표피 배양물을 수거하였다. 100개 초과의 프로브 세트가 인간 IFNα2a 및 백혈구 IFN로 자극받은 각질세포 배양물에서 과다발현하는 것으로 확인되었다.
도 31b는 생체외에서 자극받은 각질세포에서 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 상대적 발현의 계층적 군집화를 제공한다. 계층적 군집화를 갖추기 위해 사용된 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트는 생체외에서 자극받은 전혈에서 확인된 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브이다(도 31a에 나타낸 것). 생체외에서 자극받은 전혈에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트 중 다수는 생체외에서 자극받은 각질세포에서도 유도된다. 예를 들면, MX1, IFI27, OAS1, IFI6, IFI44L 등을 참조한다.
또한 이들 유전자 중 다수는 건선 환자의 병변성 피부에서 가장 많이 과다발현된 것들 중에 존재하였다. 하기 실시예 11에서의 논의를 참조한다.
실시예 11: 전체 게놈 어레이 프로파일링을 통해 IFNα/β 신호전달 경로가 건선 환자의 병변성 피부에서 가장 유의적으로 활성화된 경로임을 확인하였다
건강한 기증자로부터 얻은 피부 시료와, 건선 환자로부터 얻은 비병변성/병변성 피부 시료 쌍의 유전자 발현 프로파일 비교를 실시하여 건선 피부 병변과 관련된 I형 인터페론 유도성 유전자 발현 표지를 확인하였다. 간략하며, 21명의 정상적인 건강한 대조군 기증자의 피부 시료(5개의 시료는 Biochain으로부터 얻고, 14개는 ILSbio로부터, 2개는 Dr. James Kxueger's lab으로부터 얻었다) 및 24명의 건선 환자의 26개의 비병변성/병변성 피부 시료 쌍(21개의 쌍은 Asterand로부터, 5개는 Dr. James Kxueger's lab으로부터 얻었다)을 입수하였다. 3명의 건선 환자로부터 추가로 3개의 병변성 피부 시료를 입수하였다. 비병변성 피부 시료는 혼성화를 위한 충분한 cRNA를 생산하지 않거나, 비병변성 피부 시료에 대해 스캐닝된 어레이는 평균의 3배를 초과하는 높은 크기 조정 인자를 갖기 때문에 이들 3개의 추가 병변성 피부 시료에는 쌍을 이루는 비병변성 피부 시료가 존재하지 않았다.
퀴아젠 RNA이지-미니(RNAeasy-Mini) 키트(독일 힐덴 소재)를 사용하여 시료로부터 전체 RNA를 추출하였다. 추출된 RNA의 순도 및 농도를 분광광도계로 측정하였다(260/280>1.9). RNA 품질은 RNA 6000 나노 랩칩®(RNA 6000 Nano LabChip®)을 사용하여 애질런트 2100 바이오애널라이저(Agilent 2100 Bioanalyzer) 상에서 평가하였다. 아피메트릭스 진칩® 1 사이클 cDNA 합성 키트 및 아피메트릭스 진칩® IVT 표지화 키트를 사용하여 전체 RNA 2 ㎍으로부터 비오틴으로 표지된 증폭된 cRNA를 생성하였다. cRNA 생성물의 농도 및 순도를 분광광도계로 측정하였다.
아피메트릭스 진칩® 인간 게놈 U 133 플러스 v2.0 어레이 상에서 혼성화시키기 위해 각각의 비오틴으로 표지된 cRNA 20 ㎍을 단편화시켰다. 단편화된 cRNA는 아피메트릭스 진칩® 매뉴얼에 개략적으로 설명되어 있는 바와 같이 혼성화를 위해 제조하였다. 혼성화는 45℃ 모델 320 회전식 혼성화 오븐 세트에서 밤새도록 수행하였다. 모든 진칩® 세척 및 염색 방법은 아피메트릭스 모델 450 플루이딕스 스테이션(Affymetrix Model 450 Fluidics station) 상에서 실시하였다. 어레이를 아피메트릭스 진칩® 스캐너 3000 상에서 스캐닝하였다. 데이타 포착 및 초기 어레이 품질 평가는 진칩 구동 소프트웨어(GCOS: GeneChip Operating Software) 툴을 사용하여 실시하였다.
스트라테이진(Stratagene)(캘리포니아주 라호야 소재) 어레이어시스트® 라이트(ArrayAssist® Lite) 소프트웨어를 사용하여 어레이 CEL 파일로부터 개략적인 프로브-수준을 계산하였다(GC-RMA 정규화 알고리즘). R 패키지(R development core team) samr & q 값을 사용하여 차별적으로 조절된 유전자를 생성하였다. PCA 및 계층적 군집화 분석을 스팟파이어 및 R(R Development Core Team), 둘 모두로 실시하였다. SAM & FDR을 사용하여 차별적으로 조절된 유전자를 선택하였다(병변성 피부 및 비병변성 피부, 병변 및 정상 피부, 및 비병변성 및 정상 피부 사이의 쌍별 비교). 변화 배수가 적어도 2이고, q 값이 0.05 이하인 프로브 세트를 차별적으로 조절된 것으로 간주하였다. PCA 및 계층적 군집화를 스팟파이어 및 바이오컨덕터(bioconductor) R, 둘 모두로 실시하였다.
전반적으로 비병변성 피부와 비교하여 1408개의 프로브 세트가 상향조절되었고, 1465개의 프로브 세트가 하향조절되었다. 병변성 피부에서는 하향조절된 유전자가 상향조절된 유전자보다 더 많았지만 전체적으로는 상향조절된 유전자의 차별적으로 조절된 크기가 더욱 컸다. 예를 들면, 병변성 피부에서 318개의 프로브 세트가 적어도 4배 상향조절된 반면, 병변성 피부에서 오직 84개의 프로브 세트만이 적어도 4배 하향조절되었다. 이중 병변성 피부에서 96개의 프로브 세트가 적어도 8배 상향조절된 반면, 오직 6개의 프로브 세트가 적어도 8배 하향조절되었다.
비병변성 피부에서는 정상 피부와 비교하여 463개의 프로브 세트 또한 상향조절되고, 489개의 프로브 세트가 하향조절되었다. 도 45는 정상적인 건강한 피부와 비교하여 병변성 피부 및 비병변성 피부, 둘 모두에서 상향조절된(하향조절된) 프로브 세트에 관한 벤다이어그램을 제공한다. 병변성 피부에서 1408개의 상향조절된 프로브 세트 중 오직 70개만이 비병변성 피부에서도 또한 상향조절되었다. 한편, 병변성 피부에서 하향조절된 1465개의 프로브 세트 중 오직 43개만이 비병변성 피부에서도 또한 하향조절되었다. 이러한 데이타는, 비병변성 피부로부터 병변성 피부로의 분자적 이벤트 및 생물학적 변화가 정상 피부로부터 비병변성 피부로의 것과 매우 상이하였다는 것을 제안하였다.
건선에서 변경된 신호전달 경로 중 통계학적으로 가장 유의적인 것을 확인하기 위해서 차별적으로 조절된 유전자 목록을 경로 및 네트워크 분석을 위해 진고에 제출하였다. 간략하면, 경로 및 네트워크 분석은 진고, 인크.(미주리주 세인트조셉스 소재)로부터 입수한 메타코어™ 통합 소프트웨어 스위트로 분석하였다. p-값≤ 0.05인 경로만을 유의적인 것으로 간주하였다. 제시된 경로는 4개의 SLE 혈청 시료 중 적어도 2개에서 변경되었다. 특정 경로 및 네트워크를 고려하면 유의성은 초기하 분포와 비슷한데, 여기서, p 값은 본질적으로 경로 지도 상에 있는 모든 유전자 세트 중의 유전자, 특정 경로 지도 상에 있는 유전자 및 실험 중에 있는 유전자의 갯수를 고려할 때 우연히 일어날 수 있는 특정 유전자 세트의 지도화 확률을 나타낸다.
비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 57개의 신호전달 경로가 유의적으로 변경되었는데, 이중 대다수는 면역 반응 및 세포 주기에 관여하는 것이었다. 병변성 피부에서는 IFNα/β 신호전달 경로가 가장 유의적으로 변경되었으며, p 값은 3.8 x 10-13이었다. IFNα/β 신호전달 경로 구성원, 예로서, IFNα, IFNβ, IFNAR1, IFNAR2, STAT1, IRF1, MPL, ISG15, IFI6 모두 비관련 피부와 비교하여 병변성 피부에서 유의적으로 과다발현되었다.
전반적으로, 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서는 22개의 신호전달 경로가 활성화되었고, 37개의 신호전달 경로가 저해되었다(p<0.05). 활성화된 추정 신호전달 경로 모두 사이토카인 및 케모카인 매개 신호전달 경로이거나, 면역 반응에 관여하였다. 예를 들면, IFNγ, TNFα 및 온콘스타틴 M 신호전달 경로는 건선 환자의 병변성 피부에서 활성화되었다. 병변성 피부 및 비병변성 피부에서 변경된 모든 신호전달 경로 중, IFNα/β 신호전달 경로가 필두에 올라와 있고, p 값은 6.6x10-26이었다(도 46). IFNα 아형, IFNβ, IFNAR1, IFNAR2, STAT1, IRF1, MPL, ISG15, IFI6과 같은 경로 성분들은 모두 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 유의적으로 과다발현되었다.
전혈 및 각질세포의 생체외 자극 연구(실시예 10)에서 I형 IFN 유도가능한 것으로 확인된 프로브 세트 목록을 사용하여, 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절된 1408개의 프로브 세트 중 164개(대략 11.7%)가 I형 IFN 유도가능한 것으로 확인되었다. 피셔의 정확 검정을 통해 0.0001 미만의 p 값(단측 검정)을 계산하였는데, 이는 건선 환자의 병변성 피부에서 관찰된 I형 IFN의 과다발현이 통계학적으로 유의적이라는 것을 제안한다. I형 IFN 유도성 유전자 또한 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 가장 고도로 상향조절된 유전자 다수였다. 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 가장 많이 상향조절된 상위 100개 내지 200개의 프로브 세트 중 19%는 I형 IFN 유전자였다. 병변성 피부에서 상향조절된 상위 100개의 프로브 세트에 대해 도 47a 및 b를 참조한다. 이들 유전자는 ISGF3 복합체 형성에 중요한 성분인 STAT1; IFNα/β 매개 면역 반응의 주 조절인자인 IRF7; IRF7과 함께 CD8+ T-세포 반응의 유도를 지배하는 MYD88; I형 IFN 유전자에 대한 전사 활성인자인 IRF1; 바이러스 감염에 대한 저항의 매개인자인 OAS 계열 구성원, OAS1, OAS2, OAS3; IFNα/β에 의한 활성화시에 많은 세포 단백질에 접합되는 유비퀴틴-유사 단백질인 ISG15; 및 ISG15 신호전달 경로의 구성원, 예로서, USP18, UBE2L6, 및 HERC5를 포함하였다. 이러한 I형 IFN 유전자 강화가 건선 환자의 병변성 피부에서 가장 많이 과다발현된 유전자임을 나타내었다.
표 26은 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서의 상위 50개의 IFN 유도성 프로브를 내림차순으로 열거하고 있다. 표 26은 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 가장 많이 상향조절된 50개의 I형 IFN 유도가능한 유전자 각각에 대한 log2 기반 변화 배수(log2 fc) 및 q 값을 비교하였을 뿐만 아니라, 건강한 대조군 환자와 비교하여 건선 환자의 비병변성 피부에서의 이들 50개의 유전자에 대한 log2 기반 변화 배수(log2 fc) 및 q 값을 비교하고 있다.
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EST, 가상 단백질, 및 다중 프로브 세트에 의한 확인에 기인한 유전자 중복을 제거하여 표 27을 작성하였다. 표 27은 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 가장 많이 상향조절된 상위 50개의 I형 IFN 유전자를 내림 차순으로 제공한다. 1 초과의 프로브 세트에 의해 확인된 유전자의 경우, 가장 많이 상향조절된 것으로 검출된 오직 하나의 프로브 세트를 제공한다.
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병변성 피부 및 비병변성 피부 쌍 사이의 상대적인 전사체 수준에 기초하여 변화 배수(log2 fc)를 계산하였다. Q 값은 FDR에 기초하여 계산하였다. 표에 열거되어 있는 유전자 중 적어도 2배의 과다발현을 갖는 26개의 병변성 피부 및 비병변성 피부 쌍의 백분율을 표로 작성하여 우세율을 나타내었다.
건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서의 이들 상위 50개의 I형 IFN 유도성 유전자는 병변성 피부에서 평균적으로 3.2배(CCL2 및 BLNK) 내지 24배(HPSE) 더 과다발현되었다. 추가로, CCL2 및 AIM2를 제외하면 표에 있는 모든 유전자는 건선 환자의 병변성/비병변성 피부 생검 쌍 중 적어도 84%(26개의 쌍 중 23개)에서 상향조절되었다. 건선 환자의 병변성 피부 대 비병변성 피부 시료에 걸친 다수의 I형 IFN 유전자 패널의 상기와 같은 강한 상향조절이 그를 PD 마커로서 사용할 수 있다는 강한 이론적 설명을 제공하였다.
상기에서 간략하게 나타낸 바와 같이, I형 인터페론 유도가능한 유전자의 상향조절은 건선 환자에 걸쳐 일관되게 관찰되었다. 표 28은 병변성/비병변성 피부 시료 쌍 각각에 대해 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN 프로브 세트의 평균 변화 배수 및 변화 배수 중앙값을 제공한다. 가장 많이 상향조절된 상위 25개의 I형 IFN개의 프로브 세트는 일관되게 관찰된 바, 각각의 각 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 유전자 발현이 상승한 것으로 검출되었다.
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도 32는 상이한 병변성 피부 및 비병변성 피부 쌍 중의 평균 변화 배수 및 변화 배수 중앙값 분포를 그래프로 제공한다. 건선 환자의 병변성 피부에서 가장 많이 과다발현된 I형 IFN 유전자의 우세하고 균일한 상향조절이 PD 마커로서의 그들의 유용성을 입증시켜 주었다.
실시예 10에서 기술된 생체외 자극 연구에서 IFNα/β에 의해서 또한 하향조절된 17개의 프로브 세트는 또한 병변성 피부에서 과소발현되는 것으로 관찰되었다. 이들 유전자는 CYP1B1, TGST1, RRAGD, IRS2, MGST1, TGFBR3, 및 RGS2를 포함한다.
실시예 12: I형 IFN 유전자의 발현은 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 정상 피부에서는 유의적으로 변경되지 않는다
실시예 11에서 수득한 어레이 데이타를 통해 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 다수의 I형 IFN 유도가능한 유전자가 과다발현되는 것으로 확인되었지만, 정상 대조군 피부와 비교하여 비병변성 피부에서는 오직 5개의 프로브 세트만이 과다발현되는 것으로 확인되었다. 피셔의 정확 검정의 p 값(양측 t-검정)은 0.581이었는데, 이는 I형 IFN 유전자의 과다발현이 정상 피부와 비교하여 건선 환자의 비병변성 피부에서는 통계학적으로 유의적이지 못하다는 것을 제안한다.
표 26(실시예 11)에 나타낸 바와 같이, 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상위 50개의 I형 IFN 유도성 유전자로 확인된 대부분의 유전자는 정상 피부 대조군과 비교하여 비병변성 피부에서 유사하게 발현되었다(수개의 유전자, 예로서, RGS1, SPTLC2는 정상 피부와 비교하여 비병변성 피부에서 하향조절된다). 도 33은 (a) 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부, 및 (b) 정상 피부와 비교하여 비병변성 피부, 둘 모두에서의 3개의 I형 IFN 유도가능한 유전자(HPSE, OASL, 및 HERC6; 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상위 50개의 I형 IFN 유도성 프로브 세트로서 포함됨), 및 1개의 I형 IFN 유도가능한 유전자가 아닌 것(SERPINB4)의 상대적인 발현을 그래프로 나타낸다. 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서의 유전자 HPSE, OASL, 및 HERC6의 과다발현은 통계학적으로 유의적이면서(p 값이 매우 작다는 것으로 입증된다), 규모는 크다(평균적으로 12-250배 사이로 과다발현된다). SERPINB4는 정상 피부와 비교하여 비병변성 피부에서 약 3-4배 만큼 과다발현되지만, 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서는 200배를 훨씬 넘을 만큼 상향조절된다.
실시예 11에서 I형 IFN 유도가능한 것으로 확인된 164개의 프로브 세트를 사용하여 정상적인 건강한 피부 시료, 병변성 건선 피부 시료, 및 비병변성 건선 피부 시료를 분석한 결과, 이는 병변성 건선 시료의 군집화, 및 비병변성 건선 피부 시료 및 정상적인 건강한 피부 시료의 군집화를 나타내었다. 도 34a는 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 164형 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용하여 프로파일링된 모든 병변성, 비병변성, 및 정상 피부 시료의 무감독 계층적 군집화의 열 지도를 제공한다. 거의 모든(3개 제외) 병변성 피부 시료가 함께 군집화되었고, 동시에 거의 모든 비병변성 및 정상 피부 시료가 함께 군집화된 것을 관찰할 수 있었다. 도 34b는 동일한 164개의 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 프로브 세트를 사용한 피부 시료의 PCA 플롯을 제공한다. 이에 다시, 정상 피부 시료 및 비병변성 피부 시료는 대개 함께 군집화되는데, 이는 164개의 유전자의 유사한 발현 수준을 나타낸다. 또한, 대다수의 병변성 피부 시료는 정상 및 비병변성 피부 시료와는 식별되는데, 이는 병변성 시료가 정상 및 비병변성 피부 시료의 유전자 발현 수준과는 식별되는 I형 IFN 유도가능한 유전자의 독특한 과다발현을 보인다는 것을 나타낸다.
이러한 관찰 결과는 유전자 경로 분석에 의해 추가로 확인하였다. 진고 분석은 정상 피부와 비교하여 건선 환자의 비병변성 피부의 IFNα/β 신호전달 경로 변경 가능성은 1에 가까운 p 값을 갖는다는 것을 나타내었다. 전체 게놈 어레이의 전사체 프로파일에 기초하여 시료를 군집화하였을 때 병변성 피부 시료는 비병변성 피부 시료 및 정상 피부 시료와는 차별적으로 식별되는 것도 관찰되었다. 도 47을 참조한다.
실시예 13: taqMan-기반 분석법을 사용한, 건선 병변성 피부에서의 I형 IFN 유도가능한 유전자 상향조절의 입증
플루이다임으로부터의 바이오마크™ 48.48 동적 어레이(taqMan-기반 분석법)를 사용하여, I형 IFN 유전자는 비병변성 건선 피부 시료 또는 정상 피부 시료와 비교하여 병변성 건선 피부 시료에서 상향조절된다는 것을 나타내는 아피메트릭스 진칩® 인간 게놈 U 133 플러스 v2.0 어레이의 결과를 입증하였다.
18명의 건선 환자로부터 얻은 18쌍의 병변성 피부 및 비병변성 피부 시료를 사용하여 유전자 발현 분석을 실시하였다. 이들 유전자 중 29개는 I형 IFN 유도가능한 유전자였고, 11개는 병변성 피부에서 고도로 상향조절되었지만, 예로서, S100A9, S100A12, SERPINGB4, 및 KLK13과 같이 IFN 유도가능한 유전자는 아니었다. 이들 유전자 각각은 병변성 피부에서의 과다발현의 우세율 및 유의성에 기초하여 선택되었다. 병변성 피부에서 모든 유전자의 과다발현은 taqMan qRT-PCR에 의해 확인되었는데, 이중 대다수는 마이크로어레이와 taqMan 분석법 간에 매우 우수한 상관관계를 나타내었다. 도 35는 18쌍의 병변성/비병변성 시료 중 병변성 피부에서 10개(OAS2, OASL, EPSTI1, MX1, IFI44L, IFI44, HERC6, HPSE, ISG15, 및 STAT1)의 I형 IFN 유도가능한 유전자 각각의 과다발현을 나타내는 taqMan 데이타를 제공한다.
전반적으로, taqMan-기반 분석법 및 아피메트릭스 어레이 결과는 충분한 상관관계를 갖고 있는데, 이는 선택된 유전자가 병변성 건선 피부에서 과다발현된 I형 IFN 유도성 유전자라는 것을 입증시켜 준다. 40개의 과다발현된 유전자에 관한 taqMan-기반 분석법과 아피메트릭스 어레이 사이의 상관계수 분포는 도 36a에 제공되어 있다. 과다발현된 유전자 중 19개는 0.85 초과의 상관계수를 가졌고, 이는 마이크로어레이와 taqMan-기반 분석법 사이의 탁월한 상관관계를 나타낸다. 또다른 17개의 유전자는 마이크로어레이와 taqMan-기반 분석법 사이의, 0.5-0.85라는 높은 상관계수를 가졌다. 도 36b는 18명의 건선 환자의 29개의 I형 IFN 유도성 유전자에 관한 taqMan-기반 분석법과 아피메트릭스 어레이 사이의 상관계수 분포를 제공한다. 이에 다시, 상기 유전자 중 다수는 0.90 초과의 높은 상관계수를 가졌다. 이들 유전자는 특히 IFI27, CXCL10, ISG15, 및 MX1을 포함한다.
도 37a-37d 및 38은 병변성/비병변성 시료 쌍 중 수개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 관한 것으로서 마이크로어레이와 taqMan-기반 분석법으로부터 얻은 상세한 유전자 발현 데이타를 제공한다. 이들 데이타는 병변성 건선 피부에서의 I형 IFN 유도성 유전자의 유사한 과다발현 수준이 taqMan과 어레이 분석법 간에 검출되었고, 따라서, 상기 논의된 바와 같은 높은 상관계수를 증명한다. 도 37a 및 37b는 taqMan(37a) 및 마이크로어레이(37b) 분석에 의해 측정된 것으로서, 18쌍의 병변성/비병변성 피부 시료 각각에서의 ISG15의 유사한 과다발현을 나타낸다. 도 37c 및 37d는 taqMan(37c) 및 마이크로어레이(37d) 분석에 의해 측정된 것으로서, 18쌍의 병변성/비병변성 피부 시료 각각에서의 MX1의 유사한 과다발현을 나타낸다. taqMan과 마이크로어레이 사이의 상관계수는 ISG15의 경우 0.9735이고, MX1의 경우 0.9836이었다. 도 38은 18쌍의 병변성/비병변성 피부 시료 각각에서의 taqMan 및 마이크로어레이 분석에 의한 I형 IFN 유도가능한 유전자 IFI27 및 CXCL10의 유사한 과다발현 측정값을 나타낸다. IFI27 및 CXCL10에 대한 taqMan과 마이크로어레이 결과 사이의 상관계수는 각각 0.9456 및 0.9455였다.
실시예 14: 생체외에서 자극받은 건강한 지원자의 각질세포에서의 I형 IFNα 유도성 유전자 발현을 IFNα Ab가 중화시킨다
건강한 지원자의 각질세포를 단리시키고, IFNα2a 및 백혈구 IFN의 용량을 단계적으로 증가시키면서 생체외에서 IFNα2a 및 백혈구 IFN으로 자극시켜 단계적으로 증가하는 I형 IFNα 유도성 유전자 발현 패턴을 유도시켰다. 항-IFNα 항체는 용량에 의존하는 방식으로 I형 IFNα 유도성 유전자 발현 패턴을 중화시킬 수 있었다.
정상적인 인간의 각질세포(EpiDerm system, MatTek, Inc.)를 제조사의 설명서에 따라 무혈청 조건하에서 성장시켰다. 간략하면, 다층의 전체적으로 분화된 상피 표현형을 유지시키기 위해 공기-액체 경계면의 조직 배양 인서트 상에서 각질세포를 유지시켰다. 각질세포를 인간 백혈구 IFN(15-150 IU/mL, PBL Biomedical Labs), 인간 IFNα2a(15-350 IU/ml, PBL Biomedical Labs)로 자극시켰다. 몇몇 웰에는 인간화된 항-인간 IFNα 모노클로날 항체(0.01-100 ㎍/ml; MEDI-545, MedImmune, Inc) 또는 무관한 특이성의, 아형과 매치된 대조군 항체(R347, MedImmune, Inc)를 사이토카인 자극물과 함께 동시에 가하였다. 전사체 분석을 위해 처리후 2, 4, 또는 18시간째에 표피 배양물을 수거하였다. I형 IFN 유도성 유전자의 발현은 바이오마크™ 48.48 동적 어레이를 사용하여 측정하였다.
I형 IFN 유도성 유전자 대다수의 발현은 IFNα2a 및 백혈구 인터페론으로 자극받은 각질세포에서 용량에 의존하는 방식으로 상향조절되었다. IFNα2a 또는 백혈구 인터페론에 의한 이와 같은 I형 IFN 유도성 유전자의 상향조절은 마찬가지로 IFNα 모노클로날 항체(MEDI-545)에 의해 용량에 의존하는 방식으로 저해되었다. 대조군 항체인 R347은 I형 IFN 유도성 유전자의 중화에 대하여 유의적인 효과를 미치지 못했다.
IFNα2a 또는 백혈구 IFN으로 자극받은 각질세포에서 MEDI-545에 의한 3개의 I형 IFN 유도성 유전자(ISG15, USP18, 및 IFIT2)의 용량-의존성 중화는 도 39에 제공한다. 도 39(a), (c), 및 (e)는 각각 MEDI-545가 350 IU/mL IFNα2a로 자극받은 각질세포에서 I형 IFN 유도성 유전자 ISG15, USP18, 및 IFIT2의 과다발현을 중화시킨다는 것을 보여준다. 이들 유전자 각각은 MEDI-545에 의해 100% 중화되었다. 도 39(b), (d), 및 (f)는 각각 MEDI-545가 150 I.U./mL 백혈구 IFN으로 자극받은 각질세포에서 I형 IFN 유도성 유전자 ISG15, USP18, 및 IFIT2의 과다발현을 중화시킨다는 것을 보여준다. MEDI-545에 의한 이들 유전자의 중화는 70 내지 100% 사이였는데, 이는 백혈구 IFN이 IFNα 및 IFNβ, 둘 모두를 함유하고 있는 바 놀라울 것은 없다. MEDI-545는 IFNα 아형 대다수를 효과적으로 중화시킨 반면, IFNβ는 중화시키지 못했다. 이러한 중화 데이타는 생체외에서 자극받은 전혈 및 각질세포에서 확인된 I형 IFN 유도가능한 유전자(실시예 10)가 I형 IFN 유도가능한 유전자라는 추가의 증거를 제공한다. 이는 또한 I형 IFN 유도에 기인하여 비병변성 피부와 비교하여 병변성 건선 피부에서 이들 유전자의 발현이 상향조절된다는 것을 추가로 지지한다.
실시예 15: 다수의 I형 IFN 아형이 건선 환자의 병변성 피부에서 상향조절된다
건선 환자의 병변성 피부에서 I형 IFN 표지를 유도시키는 원인인 I형 IFN 아형을 확인하기 위해 건선 병변에서 I형 IFN 유전자의 mRNA 수준을 측정하였다.
어플라이드 바이오시스템즈로부터 입수한 TaqMan 저밀도 어레이(TLDA)를 사용하여 유전자 발현 분석을 실시하였다. I형 IFNα 아형 1, 2, 5, 6, 7, 8, 14, 17, 및 21; I형 IFNβ, K, 및 ω; IFNγ; IFNα 수용체 IFNAR1 및 IFNAR2; IFNγ 수용체 IFNGR1 및 IFNGR2; I형 IFNα 유도가능한 유전자 RSAD2, OAS3, IFI44, MX1, 및 CXCL10; 및 TNFα를 비롯한 23개의 유전자의 발현을 18명의 건선 환자의 병변성 피부 및 비병변성 피부 쌍에서 모니터하고, 비교하였다.
TaqMan PreAmp 마스터 믹스 키트(Applied Biosystems)를 사용하여 각 환자 시료에 대한 더블 스트랜드 cDNA를 사전 증폭시켰다. 어레이 상에서 분석된 각 유전자에 대한 한쌍의, 풀링된 프라이머 용액을 사용하여 각 환자 시료 상에서 10회의 PCR 사이클을 수행함으로써 cDNA를 사전 증폭시켰다. 사전 증폭된 cDNA는 TE를 사용하여 1:5로 희석시켰다. 50 ㎕ 부피의 희석된, 사전 증폭된 cDNA를 50 ㎕ 부피의 2x TaqMan 유니버살 PCR 마스터 믹스(Applied Biosystems)에 가하고, 혼합하였다. 표준 방법을 사용하여 어레이에 혼합물을 로딩하고, 로딩된 어레이를 7900HT 패스트 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 상에서 진행시켰다. SDSv2.2.2 소프트웨어 툴(Applied Biosystems)을 사용하여 생성된 Ct 값의 데이타 분석을 수행하였다.
도 40a는 비병변성 피부 또는 정상 피부와 비교하여 병변성 피부에서 9개의 IFNα 아형의 mRNA의 상대적인 과다발현을 나타낸다. IFNα5(약 4.6배 상향조절됨; 변화 배수 중앙값 p<0.001)를 제외하면, IFNα 아형 중 어느 것도 정상 피부에서의 mRNA 수준과 비교하여 비병변성 피부에서의 mRNA 수준은 유의적으로 변경되지 않았다(p<0.05). 그러나, 병변성 피부에서의 이들 IFNα 아형 모두의 mRNA 수준은 정상 피부(또는 비병변성 피부)에서의 mRNA 수준과 비교하여 상향조절되었고, IFNα1, IFNα5, IFNα8, IFNα14, IFNα17, IFNα21의 과다발현은 통계학적으로 유의적이었다(p<0.05). 도 40b는 비병변성 피부 또는 정상 피부와 비교하여 병변성 피부에서의 I형 IFN 계열 구성원의 다른 구성원, IFNβ, -κ, 및 -ω의 mRNA의 과다발현을 나타낸다. 비병변성 피부에서 IFNβ 및 IFNω mRNA의 변경은 유의적이지 않았다. 그러나, 정상 피부와 비교하여 병변성 피부에서의 이들 mRNA의 상향조절은 유의적이었다(p 값은 각각 0.022 및 0.049). IFNκ mRNA는 비병변성 피부에서 약 1.6배(변화 배수 중앙값, p=0.03) 만큼 상향조절되었고, 정상 피부와 비교하여 병변성 피부에서는 62.6배(변화 배수 중앙값) 만큼 현저히 상향조절되었다(p<0.001). 추가로, I형 IFN, IFNAR1 및 IFNAR2에 대한 수용체 또한 전사체 수준에 있어 건선 환자의 병변성 피부에서 유의적으로 과다발현되었다(p 값 O.OOl; 도 40c). IFNAR2 상향조절은 비병변성 피부에서 유의적인 반면, IFNAR1은 유의적이지 못했다(도 40c). 총체적으로, 이들 데이타는 I형 IFN 계열 구성원의 mRNA 수준은 비병변성 피부와 정상적인 건강한 피부 사이에 유사하였으며(IFNα5 및 IFNκ 예외), 건선 환자의 병변성 피부에서 균일하게 과다발현된다는 것을 강하게 입증하였다.
표 29는 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 I형 IFN 계열 구성원(I형 IFNα 아형 1, 2, 5, 6, 7, 8, 14, 17, 및 21; 및 IFNβ, IFNκ, 및 IFNω) mRNA의 과다발현의 상관계수를 열거한다. 측정된 12개 I형 IFN 계열 구성원 중, 병변성 피부에서 IFNα1, 2, 8, 및 14의 과다발현은 I형 IFN 계열내 다른 구성원의 과다발현과 가장 일관된 상관관계를 가졌고, 예외적으로 IFNα5는 다른 I형 IFN 계열 구성원과 가장 약한 상관관계를 나타내었다.
Figure 112009040488029-PCT00039
실시예 16: 건선 환자의 병변성 피부에서 I형 IFN, II형 IFN, 및 TNFα 및 그의 유전자 표지의 공발현
IFNγ 및 TNFα mRNA 신호전달 경로에 관여하는 것 또한 병변성/비병변성 건선 피부 시료 쌍 및 정상 피부 시료에서 평가하였다. 상기 실시예 15에서 논의된 바와 같이, 어플라이드 바이오사이언시즈로부터 입수한 TLDA를 사용하여 건선 환자의 병변성 및 비병변성 피부에서, 및 정상적인 건강한 피부에서 IFNγ, IFNGR1 및 IFNGR2, 및 TNFα mRNA를 측정하였다.
I형 IFN mRNA 발현 수준에 대한 관찰 결과와는 달리, IFNγ, IFNGR1, IFNGR2, 및 TNFα mRNA는 정상적인 건강한 피부와 비교하여 비병변성 피부에서 유의적으로 과다발현되었다(도 41, p 값은 각각 0.02, <0.001, <0.001 및 <0.001) TNFα mRNA는 약 5.7배 만큼 상향조절된 반면, IFNγ, IFNGR1 및 IFNGR2 mRNA는 정상 피부에서의 것과 비교하여 약 1.5, 2.2 및 2.8배 만큼 상향조절되었다(변화 배수 중앙값, 도 41). 그러나, I형 IFN과 같이 이들 유전자는 비병변성 피부(p 값은 각각 0.04, 0.01, 0.001 및 0.007) 또는 정상 피부(이들 모두에 대한 p 값<0.001, 도 41)와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절되었다. TNFα, IFNγ, IFNGR1 및 IFNGR2 mRNA는 정상 피부에서의 것과 비교하여 병변성 피부에서 약 33.5, 116.7, 11.6, 및 8.4배 만큼 상향조절되었다. 이러한 관찰 결과는 IFNγ 및 TNFα에 대한 mRNA 발현 패턴이 I형 IFN 계열 구성원의 것과 상이한데, 이는 건강한 피부와 비병변성 피부 간에는 유사하지만(IFNα5 및 IFNκ 예외), 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서는 상향조절되었다는 것을 보여준다.
실시예 17: 생체외에서 자극받은 전혈에서 II형 IFN 및 TNFα에 의해 유도된 유전자 및 환자의 피부 병변에서 유도된 유전자 확인
실시예 10에 기술되어 있는 바와 같이, 생체외에서 건강한 기증자의 전혈을 IFNα 아형 뿐만 아니라, IFNβ, IFNγ, 및 TNFα 패널로 자극시켰다. 생체외에서 전혈을 IFNγ 또는 TNFα로 자극시킴으로써 잠재성을 갖는 IFNγ 또는 TNFα 유도가능한 유전자와 관련된 프로브 세트를 확인하였다. 자극후 경과 4시간째 304개의 프로브 세트가 IFNγ에 의해 적어도 2배 상향조절되는 것으로 확인되었다. 234개의 프로브 세트는 자극후 경과 2시간 및 4시간째, 둘 모두의 시점에서 TNFα에 의해 적어도 2배 상향조절되는 것으로 확인되었다.
생체외에서의 IFNγ 또는 TNFα 유도와 관련된 것으로서 확인된 프로브 세트를, 건선 환자의 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 상향조절된 것으로 밝혀진 총 1408개의 프로브 세트(실시예 11)와 비교하였다. 이러한 방법을 사용하여, 병변성 피부에서 상향조절된 총 1408개에 포함된 프로브 세트 중 106개 및 35개가 각각 IFNγ 유도가능한 것 또는 TNFα 유도가능한 것으로 확인되었다(도 42). IFNγ 유도가능한 것으로 확인된 106개의 프로브 세트는 도 49에 제공되어 있다. TNFα 유도가능한 것으로 확인된 35개의 프로브 세트는 도 50에 제공되어 있다. I형 IFN 유도가능한 것으로서, 도 42에 제시되어 있는 164개의 프로브 세트는 도 51에 제공되어 있다. 피셔의 정확 검정은 병변성 피부에서 IFNγ 또는 TNFα 유도가능한 유전자의 과다발현의 p 값(단측 t-검정)이 둘 모두 0.0001 미만이라고 나타내었다. IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자의 과다발현은 유의적이었다.
또한, 생체외 연구로부터 I형 IFN, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 것으로 확인된 프로브 세트 목록을 사용하여 비병변성 피부 시료와 비교하여 병변성 피부 시료 각각에서 적어도 2배 상향조절된 I형 IFN, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자를 확인하였다. 도 43은 26쌍의 병변성 피부 및 비병변성 피부 각각에서 상향조절된 I형 IFN, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자의 갯수를 나타낸다. 일반적으로는 특정 병변성 피부 생검에서 상향조절된 I형 IFN 유도가능한 유전자의 갯수가 많을수록 동일 병변성 피부 생검에서는 더 많은 갯수의 IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자가 과다발현되었다. 이러한 관찰 결과는 이들 3개의 유전자 세트의 공활성화에서의 강한 상관관계에 의해 확인되었는데, 비병변성 피부와의 비교로 병변성 피부에서 I형 IFN 및 IFNγ, I형 IFN 및 TNFα, 및 IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자의 상향조절을 비교하기 위한 양측 대응 t-검정의 사용으로 상관계수는 0.9811, 0.9179 및 0.9372였다(도 43a).
건선 환자의 비병변성 피부와의 비교로 병변성 피부에서 하향조절된 유전자에 대한 유사 분석을 수행하였다(도 42). 비병변성 피부와 비교하여 병변성 피부에서 하향조절된 총 1465개의 프로브 세트 중 오직 17개, 5개, 및 5개만이 I형 IFN, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 것이었다.
IFNγ 및 TNFα mRNA는 정상적인 건강한 피부와 비교할 때 건선 환자의 비병변성 피부에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌지만, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자는 비병변성 피부에서 유의적으로 과다발현되는 것으로 보여지지는 않았다(도 42). IFNγ 및 TNFα mRNA가 비병변성 피부에서 과다발현된 경우에도, 정상 피부와 비교하여 비병변성 피부에 I형 IFN, IFNγ 및 TNFα 유도가능한 유전자 표지가 존재하지 않는다는 것은 IFNγ 및 TNFα 단백질이 비병변성 피부에서는 제조되지 않는다거나, 기타 신호전달 분자가 건선 환자의 비병변성 피부 중의 IFNγ 및 TNFα 경로에 저해 효과를 미칠 수 있다는 것을 제안하였다.
실시예 18: 병변성 건선 피부, 비병변성 건선 피부, 및 정상적인 기증자로부터 유래된 피부로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석은 I형 IFN 유도성 유전자의 단백질 수준이 증가하였음을 나타낸다
건선 피부에서 고도로 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자의 일부가 단백질 발현에 있어 유사한 변화를 일으키는지 여부를 측정하기 위해 면역조직화학적 분석을 수행하여 피부 중 STAT1 및 ISG15 단백질의 존재를 평가하였다. 추가로, 세포 침윤물(pDC, mDC 및 CD4-양성 세포)의 분석을 수행하여 병변성 대 비병변성 및 정상 피부의 생검에서 IFN 생산 세포 유형 및 염증성 세포의 갯수를 비교하였다.
급속 냉동시킨 병변성 건선, 비병변성 건선, 및 정상 피부 생검을 반으로 나누었다. 각 시료의 ½을 O.C.T에 포매시키고, 5 μM로 절단하고, "플러스" 슬라이드에 놓고, 냉 아세톤에서 고정시켰다. 절단된 시료를 4시간 동안 1차 항체(BDCA2; CD83, CD4, STAT1, 및 ISG15에 대하여 특이적임)와 함께 인큐베이션시키고, TBS로 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 염소 항-마우스 면역글로불린 항체(Envision+; 캘리포니아주 까르펜테리아에 소재하는 Dakocytomation)에 접합된 퍼옥시다제-표지된 중합체와 함께 30분 동안 인큐베이션시키고, 트리스-완충처리된 염수(pH 7.2)로 세척하였다. 색소원으로서 3,3'-디아미노벤지디인 테트라하이드로클로라이드(DAB+; DakoCytomation)를 사용하여 검출을 실시하였다. 슬라이드를 dH2O로 세척하고, 헤마톡실린으로 대조염색하고, 탈수시키고, 커버 슬립을 덮었다.
병변성/비병변성 시료 쌍이 평가될 수 있는 건선 환자 모두에서 병변성 피부는 수가 증가된 pDC, 및/또는 mDC, 수가 증가된 CD4+ 세포를 함유할 뿐만 아니라, 비병변성 생검과 비교하여 표피 및 진피에서 유의적으로 상향조절된 STAT-1 및 ISG15 단백질을 함유하였다. 대조적으로, 정상적인 기증자로부터 얻은 피부 생검은 감지할 수 있는 갯수 만큼의 pDC, mDC, 또는 STAT-1 및 ISG15에 대한 염색을 함유하지 않았다. 예를 들면, 면역조직화학적 슬라이드에 대해 도 44를 참조한다.
실시예 19: SLE 환자 피부 병변으로부터 얻은 생검의 면역조직화학적 분석 및 유전자 발현 분석은 MEDI-545 처리 이후 단백질 및 전사체의 수준에 있어서 I형 IFN 유도성 유전자의 발현이 감소되었음을 나타낸다
SLE 환자의 피부 병변에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 전사체가 MEDI-545에 의해 중화되는지 여부를 측정하기 위해 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 환자로부터 얻은 생검을 조사하였다. 처리후 0일째 및 14일째 피부 병변에서 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자의 중화에 관한 열 지도는 도 58(a)에 제공되어 있다. 상위 25개의 유전자 모두 MEDI-545 투여 이후 경과 14일째 중화된다. 이들 상위 25개의 I형 IFN 유도가능한 유전자에 기초한 표적 조절의 PCA 다이어그램은 도 58(b)에 제공되어 있다. PCA 다이어그램은 처리된 SLE 환자가 MEDI-545 투여 이전에 정상적인 건강한 기증자의 정반대 방향쪽에 있는 위치로부터 MEDI-545 투여 이후 경과 14일째에는 건강한 기증자들의 위치에 근접한 위치로 진행되는 것을 보여준다.
이들 고도로 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발현된 단백질 중 몇몇의 수준 또한 10 mg/kg MEDI-545 처리에 의해 감소되었는지 여부를 측정하기 위해 MEDI-545 및 위약으로 처리된 SLE 환자의 피부 병변에서 HERC5, ISG15, 및 IP10 단백질을 검출하는 면역조직화학적 분석을 수행하였다. 추가로, 세포 침윤물(pDC, mDC 및 CD4-양성 세포)의 분석을 수행하여 MEDI-545 처리 환자 및 위약 처리 대조군의 SLE 피부 병변 생검에서 IFN 생산 세포 유형 및 염증성 세포의 갯수를 비교하였다.
MEDI-545 처리 SLE 환자 및 위약 처리 SLE 환자의 급속 냉동시킨 피부 병변 시료를 반으로 나누었다. 각 시료의 ½을 O.C.T에 포매시키고, 5 μM로 절단하고, "플러스" 슬라이드에 놓고, 냉 아세톤에서 고정시켰다. 절단된 시료를 4시간 동안 1차 항체(BDCA2, CD83, CD4, IP10, 및 ISG15에 대하여 특이적임)와 함께 인큐베이션시키고, TBS로 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 염소 항-마우스 면역글로불린 항체(Envision+; 캘리포니아주 까르펜테리아에 소재하는 Dakocytomation)에 접합된 퍼옥시다제-표지된 중합체와 함께 30분 동안 인큐베이션시키고, 트리스-완충처리된 염수(pH 7.2)로 세척하였다. 색소원으로서 3,3'-디아미노벤지디인 테트라하이드로클로라이드(DAB+; DakoCytomation)를 사용하여 검출을 실시하였다. 슬라이드를 dH2O로 세척하고, 헤마톡실린으로 대조염색하고, 탈수시키고, 커버 슬립을 덮었다.
위약으로 처리된 SLE 환자에서는 세포 침윤물 및 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발현된 단백질의 수준, 둘 모두가 14일간에 걸쳐 증가하였다(또는 악화되었다). 피부 병변에서 mDC(CD83 염색) 및 T 세포(CD4 염색) 침윤(의 악화)이 증가하였음을 보이는 도 52를 참조한다. 도 52는 또한 14일간에 걸쳐 위약으로 처리된 SLE 환자 피부 병변에서 pDC(BDCA2 염색) 침윤에는 변화가 없음을 나타낸다. 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자 HERC 및 IP10으로부터 발현된 단백질에 대한 염색이 증가였음을 보이는 도 53도 참조한다. ISG15에 대한 염색에 대해서는 어떤 변화도 관찰되지 않았다.
대조적으로, 10 mg/kg MEDI-545로 처리된 환자에서는 침윤물과, 과다발현된 I형 IFN 유도가능한 유전자로부터 발현된 단백질의 수준은 다양한 정도로 감소하였다. MEDI-545로 처리된 첫번째 SLE 환자로부터 얻은 면역조직화학적 데이타를 제공하는 도 54 및 55와, MEDI-545로 처리된 두번째 SLE 환자로부터 얻은 면역조직화학적 데이타를 제공하는 도 56 및 57을 참조한다.
실시예 20: I형 및 II형 IFN의 감응 검출을 위한 분석법
감응적으로 I형 및 II형 IFN를 검출하는 분석법을 고안하기 위해 해양 유기체 가우시아 프린셉스로부터 단리된 루시퍼라제 효소에 대한 유전자를 함유하는 작제물(캘리포니아주 산티 소재의 Targeting Systems)을 인터페론 자극성 반응 요소(ISRE)(TAGTTTCACTTTCCC)5; 캘리포니아주 샌디에고 소재의 Biomyx)의 제어하에 클로닝하였다. HEK293H 세포를 상기 작제물로 안정적으로 형질감염시키고, 이들 세포를 IFN 검출 분석법에 사용하였다.
25,000개의 안정적으로 형질감염된 HEK293H 세포를 CO2 인큐베이터에서 밤새도록 50 ㎕의 세포 배양 배지 중 각 분석 웰마다 시딩하였다. 다음날, 5O ㎕의 희석되지 않은 환자의 혈청 또는 스파이크된 혈청을 시딩된 세포를 함유하는 분석 웰(최종 농도는 24시간 동안 웰 중 50% 환자 혈청)에 가하여 환자의 혈청 시료(또는 각종 IFN 알파의 아형, 또는 IFN 베타, IFN 오메가, IFN 감마가 스파이크된 정상적 인간의 풀링된 혈청)를 각종 IFN 아형의 검출을 위해 스크리닝하였다. 배양 상등액 중의 화학발광을 관찰함으로써 IFN 유도성 루시퍼라제 활성을 다음날 검출하였다. 화학발광은 5O ㎕의 상등액을 웰로부터 B&W 이소플레이트(Isoplate)로 옮기고, 5O ㎕의 화학발광성 기질을 가하고, 6분 동안 발광을 검출함으로써 관찰하였다. 각각의 분석 플레이트 상에서 음성 대조군 웰보다 1.5배 더 큰 신호를 생성하는 시료를 IFN 활성에 대하여 양성인 것으로 분류한다. 환자 혈청 및 스파이크된 대조군 혈청으로 처리된 세포의 다른 프레이트에 대한 IFN 생물학적분석법에서 검출된 I형 및 II형 IFN 활성 수준을 제공하는 도 59 a-d를 참조한다. 패널 a-d 각각은 분석에서 IFN의 용량을 증가시키면 검출되는 IFN 활성이 증가한다는 것을 나타낸다.
이어서, IFN 활성이 검출된 시료에서 다양한 I형 및 II형 IFN을 특이적으로 중화시키는 항체를 사용하여 어떤 IFN이 양성 반응의 원인이 되는지를 측정하였다. 항-IFN형 특이 항체를 양성 혈청 시료(들)(MEDI 545, 항-IFN 베타, 항-IFN 감마 및 항-IFN 오메가의 경우, IFN 리간드 그 자체에 결합하는 것) 또는 세포(MEDI 546의 경우, HEK293H 세포 상의 I형 인터페론 수용체에 결합하는 것)과 함께 사전 인큐베이션시킨 후, 시료를 세포에 가하고, 상기 기술된 바와 같이 화학발광을 측정하였다. 특이적인 항체의 처리 이후 더 낮은 화학발광을 보이는 스파이크된 시료는 IFN 특이 항체에 의해 중화된 특정 IFN(들)의 존재에 대하여 양성인 것으로 간주된다.
도 60(a)는, MEDI-546의 용량 증가에서와 같이(도 60(b)) 처리된 웰에서 MEDI-545의 용량이 증가함에 따라 IFN 활성의 중화도 증가한다는 것을 나타낸다. 도 61-63은 IFNγ, IFNω, 및 IFNβ 각각은 예측된 바와 같이, IFNγ, IFNω, 및 IFNβ에 대해 특이적인 항체에 의해 중화된다는 것을 나타낸다.
실시예 21: 루푸스 환자의 혈청 중 가용성 단백질 수준의 변경
11개의 양성 ACR 분류 기준 중 적어도 4개의 병력을 갖고, 시료 수집 시점에 활성을 띤 질환 소견을 보이는 SLE(n=40) 및 CLE(n=5) 환자로부터 혈청을 수집하였다. 95%는 여성이고, 평균±SD 연령은 41±15세였다. 76%는 현재 경구 코르티코스테로이드계 약물을 1 mg/d 내지 30 mg/d 프레드니손 범위의 용량으로 받고 있고, 2명의 SLE 환자는 또한 펄스 정맥 스테로이드계 약물을 받고 있었다. 59%는 코르티코스테로이드계 약물 이외의 적어도 1개의 잠재성을 갖는 질환-변형 약제를 받고 있었다. 루미넥스(Luminex) x MAP 기술을 사용하여 89개의 피분석물에서의 변화를 검출하고, 룰스 베이스드 메디신(Rules Based Medicine)에 의해 상기 기술을 실시하였다(월드 와이드 웹 도메인 이름 rulesbasedmedicine.com을 참조한다). 각각의 피분석물에 대한 결과를 정상적인 인간의 혈청 패널의 평균(n=17)과 비교하고, 대응 t-검정을 사용하여 유의성을 측정하였다. 도 74는 그의 수준이 정상 혈청의 평균으로부터 유의적으로 (a) 증가하였거나, (b) 감소된 피분석물을 나타낸다(p 값 ≥ 0.05). 사이토카인, 케모카인, 대사 단백질 및 기타 가용성 매개인자의 수준에 있어서의 유의적인 변경이 루푸스 환자의 혈청에서 검출되었다.
실시예 22: 대체 분석법인 파노믹스(Panomics) 퀀티진플렉스 분석법을 통해 IFN 유도성 유전자 발현 분석 결과를 입증한다
먼저 퀀티진플렉스 분석법을 실시하여 IFNα2b로 자극받은 전혈에서 22개의 IFN 유도가능한 전사체를 검출할 수 있는 퀀티진플렉스의 능력을 평가하였다. 상기의 초기 퀀티진플렉스 분석법에 의해 검출된 22개의 IFN 유도가능한 전사체는 SLE 환자에서의 그의 일관된 상향조절에 기초하여 선택되었고, 이는 도 75 및 76에 제시된 그래프의 x축 상에 제시되어 있다.
5명의 건강한 기증자로부터 새로 채취한 Na-EDTA 전혈을 20 IU/mL IFNα2b와 함께 4시간 동안 인큐베이션시킴으로써 전혈을 자극시켰다. 이러한 인큐베이션 후에, 2.5 mL의 자극받은 전혈을 PAXgene 튜브에 가하고, 혼합하고, 실온에서 밤새도록 유지시켰다. 밤새도록 인큐베이션시킨 후, 시료를 -80℃에서 냉동시켰다. 임상 시험시 사용된 것을 모방하도록 상기 시료 처리 방법을 선택하였다.
IFN 유도가능한 전사체 발현 수준에 대하여 PAXgene 혈액을 분석하였다. PAXgene 혈액(500 ㎕)을 펠릿화시킨 후, 퀀티진플렉스 PAXgene 혈액 용해 프로토콜에 따라 139 ㎕의 완충액에서 용해시켰다. 각 기증자로부터 얻은 프로세싱된 혈액을 2개의 웰로 분리하고, 22개의 IFN 유도가능한 유전자에 대한 다양한 프로브 세트와 함께 밤새도록 혼성화시켰다. 그 다음날 바이오래드 바이오플렉스 소프트웨어(BioRad BioPlex software)와 함께 루미넥스 100 장치를 사용하여 유전자 발현을 평가하였다. IFN 자극성 및 PBS 자극성 대조군 웰 사이에 관찰된 신호 증가에 기초하여 각개에 대한 변화 배수를 평가하였다. 도 75는 5개의 건강한 지원자 전혈 시료 각각을 IFN으로 자극시킨 후 22개의 IFN 유도가능한 유전자 각각의 발현에 관한 변화 배수를 나타낸다. 점선은 PBS 자극성 대조군 시료와 비교하여 2배 변화하였음을 나타낸다.
IFNα2b에 의한 IFN 유도가능한 유전자의 상향조절이 용량에 의존하는지 여부, 및 퀀티진플렉스 분석법에 의해 검출될 수 있는지 여부를 측정하기 위해 0.2 내지 200 IU/mL 용량 범위에 걸친 IFNα2b로 지원자 1명의 전혈을 추가로 자극시켰다. 22개의 전사체 각각에 대하여 용량-의존성 유도가 관찰되었다. 각 IFNα2b 투여량에서 22개의 전사체 각각의 발현에 관한 변화 배수를 제공하는 도 76을 참조한다. RSAD2, IFIT3, 및 MX1의 경우 최대로 전사체가 거의 100배로 유도된 것이 관찰되었다. 준거 기준으로서의 기준선과 비교하여 2배 증가인 것을 사용하여 2 IU/mL의 IFN으로 스파이크된 시료 중 19개/22개의 유전자가 검출되었고, 0.2 IU/mL의 IFN으로 스파이크된 시료 중 5개/22개의 유전자가 검출되었다. IFNα2b 발현에 의한 SIGLEC1, LY6E, SERPING1, OAS3 및 IFI27 전사체의 발현은 충분치 못했다. 이러한 낮은 수준의 유도는 이들 표적에 대한 분석법의 감응성 부족, 또는 실제 SLE 질환(상기 전사체 패널은 실제 SLE 질환으로부터 선택되었다)과, 생체외에서의 1개의 IFNα 서브타입인 IFNα2b에 의한 자극 사이에 존재하는 유전자 발현상의 차이를 시사할 수 있다. 점선은 PBS 자극성 대조군 시료와 비교하여 2배 증가인 것을 나타낸다.
이어서, 퀀티진플렉스 분석법을 사용하여 SLE 환자의 전혈에서 IFN 유도가능한 전사체의 수준을 검출하였다. 도 75 및 76에서 확인된 프로브인, 원래의 퀀티진플렉스 키트로부터의 프로브 22개 중 20개는 상기 데이타 분석에 사용된 퀀티진플렉스 분석법에서 유지되었다. 2개 프로브, HSXIAPAF1 및 GIP3을 다른 프로브, XAF1 및 IFI6으로 치환하였다. 이러한 22개의 프로브 패널을 사용함으로써 10명의 건강한 기증자의 전혈 시료(각 패널에서 청색 막대)에 기초한 기준선 유전자 표지를 확립하였다. 건강한 기증자의 전혈 시료에 기초한 기준선 유전자 표지를, (1) 검출가능한 IFN 혈청 활성을 갖는 SLE 환자의 유전자 표지와, 그리고 (2) 검출가능한 IFN 혈청 활성을 갖지 않는 SLE 환자의 유전자 표지와 비교하였다. 실시예 20에 기술된 분석법을 사용하여 SLE 환자 혈청 시료에서 IFN 혈청 활성을 검출하였다. 도 77a는 기준선 유전자 표지(청색 막대)와 비교하여 검출가능한 IFN 혈청 활성을 갖지 않는 SLE 환자(즉, 혈청 IFN 활성<2.5 IU/mL)의 유전자 표지(적색 막대) 비교를 나타낸다. LAMP3을 제외하면, 모든 전사체 수준은 IFN 혈청 활성을 갖지 않는 SLE 환자로부터 얻은 혈액에서는 상승한 것으로 검출되었다. 도 77b는 기준선 유전자 표지(청색 막대)와 비교하여 높은 수준의 혈청 IFNα 활성을 갖는 SLE 환자의 유전자 표지(적색 막대) 비교를 나타낸다. 높은 수준의 혈청 IFNα 활성을 갖는 환자의 혈액에서 모든 전사체가 적어도 2배 상승하였으며, IFI27의 경우 거의 80배로 최대로 유도되었다.
이어서, 퀀티진플렉스 분석법으로부터 수득한 데이타를 플루이다임 실시간 PCR 분석법으로부터 수득한 데이타에 대한 상기 데이타의 비교가능성에 대하여 평가하였다. 퀀티진플렉스 및 플루이다임 방법을 각각 사용하여 (IFNα에 대한 모노클로날 항체에 관한) I상 임상 시험에 참여한 16명의 SLE 환자로부터 얻은 PAXgene 보존 전혈 시료 중의 전사체 수준을 분석하고 10명의 기증자로부터 얻은 종합 유전자 점수 중앙값과 비교하였다. 플루이다임 분석은, TaqMan PreAmp 마스터 믹스 키트를 사용하여 제조된 4개의 참조 대조군 유전자를 포함하는 TaqMan 유전자 발현 분석 혼합물을 사용함으로써 수행하였다. 나노플렉스(NanoFlex) 4-IFC 조절기(Fluidigm Corp)를 사용하여 동적 어레이를 로딩하고, 바이오마크 실시간 PCR 시스템을 사용하여 실시간으로 반응시켰다. 결과는 바이오마크 실시간 PCR 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 4개의 참조 유전자(GAPDH, TFRC, b2M, 및 18S)와 보정 시료의 평균을 사용하여 델타-델타 cts(DDCt: Delta-delta Cts)를 계산하였다. SLE 환자로부터 얻은 전혈 시료를 사용하여 얻은 결과를 통해 질환 관련 유전자 발현 프로파일을 검출하는 실시간 PCR 접근법과 퀀티진플렉스 사이에는 고도의 상관관계가 존재한다는 것이 입증되었다. 도 78은 피어슨 상관관계 분석에 의해 계산되고 비교된, 패널 중 모든 유전자의 (a) 종합 중앙값 및 (b) 평균 변화값을 나타낸다. 유전자 패널에 대하여 중앙값(p=0.0002) 및 평균(p<0.0001) 변화 배수를 비교하였을 때 퀀티진플렉스와 플루이다임 사이에서 유의적인 상관관계가 관찰되었다.
임상 시험에서 처리 과정 동안 SLE 환자 시료 중 전사체 수준의 변화를 검출할 수 있는 능력에 있어서의 퀀티진플렉스 및 플루이다임 실시간 PCR 분석법으로부터 수득한 데이타를 추가로 비교하였다. 이러한 비교를 위해 SLE 환자 시료를 0일째(투약전) 및 항-IFNα 모노클로날 항체 또는 위약의 단일 투약후 수회에 걸친 순차적인 시점에 PAXgene 튜브로부터 직접 수집하였다. 각 시료에 대하여 22개의 유전자 패널로부터 변화 배수 중앙값 총계를 계산하고, 이를 상기 환자에 대한 시료 투약전과 비교하였다. 도 79a는 플루이다임 기술을 사용한, 위약으로 처리된 SLE 환자 또는 항체로 처리된 SLE 환자에 대한 유전자 표지의 변화를 나타낸다. 도 79b는 퀀티진플렉스 기술을 사용한, 위약으로 처리된 SLE 환자 또는 항체로 처리된 SLE 환자에 대한 유전자 표지의 변화를 나타낸다. 각각의 위약으로 처리하지 않은 피험체의 경우, IFN 유전자 표지의 감소는 약물 투여후 24시간 이내에 관찰되었으며, 이는 플루이다임과 퀀티진플렉스에서 일치하였다. 그 이후의, 투여후 전사체 수준 변화 또한 플루이다임과 퀀티진플렉스 기술 사이에서 매우 유사하였다.

Claims (225)

  1. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자는 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하고;
    상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제제가 생물학적 제제인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 제제가 항체인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항체가 MEDI-545인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 항체가 대략 .03∼30 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 항체가 0.3∼3 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항체가 .03∼1 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 중화시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 중화시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 중화시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 중화시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 중화시키는 방법.
  17. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 중 하나인 방법.
  18. 제17항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 루푸스인 방법.
  19. 제17항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 매개 질환 또는 질병이 건선인 방법.
  20. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자의 전사체를 포함하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자로부터 발현된 폴리펩티드를 포함하는 방법.
  23. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  28. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  29. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  30. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  31. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  32. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 OAS2 및 OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제3항 또는 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제1항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  37. 제22항에 있어서, 폴리펩티드가 혈청 중 증가된 수준으로 검출되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 폴리펩티드가 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3을 포함하는 방법.
  39. 제22항에 있어서, 폴리펩티드가 혈청 중 감소된 수준으로 검출되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 폴리펩티드가 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드를 포함하는 방법.
  41. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 중간 정도의 또는 강한 I형 IFN 또는 IFNα PD 마커 프로파일을 포함하는 자가면역 질환 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  44. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  45. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  46. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  47. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, 0AS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  48. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  49. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  50. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  51. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  52. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  53. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방 법.
  54. 제53항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제41항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 것인방법.
  56. 제41항에 있어서, 제제가 생물학적 제제인 방법.
  57. 제41항에 있어서, 제제가 항체인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 항체가 MEDI-545인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 방법.
  60. 제41항에 있어서, 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법.
  61. 제57항에 있어서, 항체가 대략 .03 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  62. 제57항에 있어서, 항체가 0.3 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  63. 제57항에 있어서, 항체가 .03 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  64. 제41항에 있어서, 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 중화시키는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 중화시키는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 중화시키는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 중화시키는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 제제가 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 중화시키는 방법.
  69. 제41항에 있어서, 자가면역 질환 환자가 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 환자인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 환자가 루푸스 환자인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 환자가 건선 환자인 방법.
  72. I형 IFN 또는 IFNα에 결합하여 I형 IFN 또는 IFNα 활성을 조절하는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 필요로 하는 환자에서 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 방법으로서,
    상기 제제는 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 중화시키는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 중화를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  74. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  75. 제72항에 있어서, 제제가 생물학적 제제인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 제제가 항체인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 항체가 MEDI-545인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 항체가 하나 이상의 I형 IFN 또는 IFNα 아형에는 특이적이지만, MEDI-545는 아닌 방법.
  79. 제72항에 있어서, 제제를 투여하는 것이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법.
  80. 제76항에 있어서, 항체가 대략 .03 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 항체가 0.3 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 항체가 .03 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 10% 중화시키는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 20% 중화시키는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 30% 중화시키는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 40% 중화시키는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 제제가 환자의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 적어도 50% 중화시키는 방법.
  88. 제72항에 있어서, 환자가 루푸스, 건선, 혈관염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 또는 특발성 염증성 근염 환자인 방법.
  89. 제88항에 있어서, 환자가 루푸스 환자인 방법.
  90. 제88항에 있어서, 환자가 건선 환자인 방법.
  91. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 적어도 IFNα 아형 1, 2, 8, 및 14의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  92. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자의 전사체를 포함하는 방법.
  93. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 PD 마커 유전자로부터 발현된 폴리펩티드를 포함하는 방법.
  94. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  95. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  96. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  97. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  98. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  99. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  100. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  101. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  102. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  103. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1 및 IFIT1의 상향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  105. 제74항 또는 제94항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  106. 제72항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  107. 제93항에 있어서, 폴리펩티드가 혈청 중 증가된 수준으로 검출되는 방법.
  108. 제107항에 있어서, 폴리펩티드가 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3을 포함하는 방법.
  109. 제93항에 있어서, 폴리펩티드가 혈청 중 감소된 수준으로 검출되는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 폴리펩티드가 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드를 포함하는 방법.
  111. 환자로부터 얻은 제1 시료에서 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 포함하는, 환자의 자가면역 질환 진행의 모니터링 또는 예후 방법.
  112. 제111항에 있어서, 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 강한 프로파일이고, 환자 예후는 질환 진행인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 자가면역 질환이 SLE이고, 진행은 SLE 활성기(flare)인 방법.
  114. 제111항에 있어서, 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 약한 프로파일이고, 환자 예후는 질환 회복인 방법.
  115. 제111항에 있어서, 환자로부터 얻은 제2 시료에서 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하고,
    제1 발현 프로파일과 비교하여 제2 발현 프로파일에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수 또는 수준의 증가가 질환 진행의 예후를 나타내거나;
    제1 발현 프로파일과 비교하여 제2 발현 프로파일에서의 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커의 수 또는 수준의 감소가 질환 회복의 예후를 나타내는 방법.
  116. 환자로부터 얻은 제1 시료에서 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계;
    IFNα에 결합하고, IFNα 활성을 조절하는 치료제를 투여하는 단계;
    환자로부터 얻은 제2 시료에서 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계; 및
    제1 및 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 비교하는 단계를 포함하는, IFNα에 결합하여 IFNα 활성을 조절하는 치료제로 치료 받는 환자의 질환 진행을 모니터링하는 방법으로서,
    제1 및 제2 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 변화는 IFNα에 결합하여 IFNα 활성을 조절하는 치료제의 효능 수준을 나타내는 것인 방법.
  117. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  118. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파 일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  119. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCH02의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  120. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  121. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  122. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파 일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  123. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  124. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  125. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  126. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파 일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, 0AS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  127. 제116항에 있어서, 제1 I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  128. 제116항에 있어서, 변화가 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성 수준의 감소인 방법.
  129. 제116항에 있어서, 질환이 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 및 건선인 방법.
  130. 제131항에 있어서, 질환이 루푸스인 방법.
  131. 제116항에 있어서, 치료제가 소분자 또는 생물학적 제제인 방법.
  132. 제131항에 있어서, 생물학적 제제가 항체인 방법.
  133. 제132항에 있어서, 항체가 MEDI-545인 방법.
  134. 제116항에 있어서, 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 치료제 투여 이전에 수득하는 방법.
  135. 제116항에 있어서, 제1 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일은 치료제 투여 시에 수득하는 방법.
  136. 제116항에 있어서, 제1 및 제2 시료가 전혈 또는 혈청인 방법.
  137. 제116항에 있어서, 환자로부터 얻은 제3 시료에서 제3 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  138. 제137항에 있어서, 환자로부터 얻은 제4 시료에서 제4 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  139. 제138항에 있어서, 환자로부터 얻은 제5 시료에서 제5 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  140. 제139항에 있어서, 환자로부터 얻은 제6 시료에서 제6 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  141. 제116항에 있어서, 제2 시료는 치료제를 투여한지 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 후에 수득하는 방법.
  142. 제137항에 있어서, 제3 시료는 제2 시료를 수득한지 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 후에 수득하는 방법.
  143. 제138항에 있어서, 제4 시료는 제3 시료를 수득한지 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 후에 수득하는 방법.
  144. 제139항에 있어서, 제5 시료는 제4 시료를 수득한지 적어도 2일, 적어도 5일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 후에 수득하는 방법.
  145. 제116항에 있어서, 변화가 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성의 감소인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 감소가 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%인 방법.
  147. 환자로부터 얻은 시료에서 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 환자를 IFNα에 결합하고 IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 방법으로서,
    IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일의 존재를 검출하는 것이 환자를 IFNα에 결합하여 IFNα 활성을 조절하는 치료제에 대한 후보자로서 확인하는 것인 방법.
  148. 제147항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  149. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  150. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  151. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  152. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  153. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  154. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  155. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  156. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  157. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  158. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  159. 제147항에 있어서, 환자가 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 및 건선으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병을 갖는 것으로서 진단받은 방법.
  160. 제159항에 있어서, 질병이 루푸스인 방법.
  161. 제147항에 있어서, 치료제가 소분자 또는 생물학적 제제인 방법.
  162. 제161항에 있어서, 생물학적 제제가 항체인 방법.
  163. 제162항에 있어서, 항체가 MEDI-545인 방법.
  164. 제148항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현의 적어도 2배의 증가를 포함하는 방법.
  165. 제148항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현의 적어도 3배의 증가를 포함하는 방법.
  166. 제148항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준의 증가를 포함하는 방법.
  167. 제148항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 단백질 수준의 증가를 포함하는 방법.
  168. 제148항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자로부터 발현된 단백질의 효소적 활성의 증가를 포함하는 방법.
  169. 제147항에 있어서, 시료가 전혈인 방법.
  170. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  171. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 포함하는 방법.
  172. 제147항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 포함하는 방법.
  173. 환자로부터 얻은 시료에서 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 환자를 IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 갖는 것으로서 진단하는 방법으로서,
    IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일의 존재의 검출이 환자를 IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 갖는 것으로서 확인하는 것인 방법.
  174. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  175. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  176. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, 0AS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  177. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, OAS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  178. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, 0AS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  179. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  180. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, 0AS2, 0AS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  181. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  182. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  183. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  184. 제173항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  185. 제173항에 있어서, 질병이 루푸스, 특발성 염증성 근염, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사르코이드증, 또는 건선인 방법.
  186. 제185항에 있어서, 질병이 루푸스인 방법.
  187. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성의 적어도 2배의 증가를 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성의 적어도 3배의 증가를 포함하는 방법.
  189. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준의 증가를 포함하는 방법.
  190. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자의 단백질 수준의 증가를 포함하는 방법.
  191. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 상향조절된 발현 또는 활성이 하나 이상의 유전자로부터 발현된 단백질의 효소적 활성의 증가를 포함하는 방법.
  192. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하는 방법.
  193. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 추가로 포함하는 방법.
  194. 제174항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 추가로 포함하는 방법.
  195. IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 포함하는 세포를 제제와 접촉시키는 단계; 및
    세포의 IFNα 유도성 PD 마커 발현 프로파일의 변화의 존재 또는 부재를 검 출하는 단계를 포함하는, IFNα 매개 질병 치료용의 후보 치료제를 확인하는 방법으로서,
    IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절 감소를 포함하는 변화의 존재는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 것인 방법.
  196. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISG15, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  197. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, 및 OAS1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  198. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, 0AS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  199. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, OAS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  200. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  201. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, OAS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  202. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  203. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  204. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  205. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, OAS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, 및 USP18의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  206. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27의 상향조절된 발현 또는 활성을 포함하는 방법.
  207. 제195항에 있어서, 세포가, IFNα 수준이 증가된 것과 관련된 질병을 포함하는 환자로부터 수득되는 방법.
  208. 제195항에 있어서, 세포가, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일을 유도 하도록 IFNα로 처리된 세포인 방법.
  209. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절이 상기 프로파일의 하나 이상의 유전자의 발현의 적어도 2배의 증가인 방법.
  210. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 하나 이상의 유전자의 발현의 적어도 3배의 증가인 방법.
  211. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 하나 이상의 유전자의 mRNA 수준의 증가를 포함하는 방법.
  212. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 하나 이상의 유전자의 단백질 수준의 증가를 포함하는 방법.
  213. 제195항에 있어서, IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 유전자의 상향조절이 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일의 하나 이상의 유전자로부터 발 현된 단백질의 효소적 활성의 증가를 포함하는 방법.
  214. 제196항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 유전자 NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1의 하향조절된 발현 또는 활성을 추가로 포함하고;
    하향조절된 유전자의 발현 또는 활성의 증가를 포함하는 변화의 존재는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 방법.
  215. 제196항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 암 항원 125, 페리틴, 조직 인자, 및 MMP-3의 증가된 혈청 수준을 추가로 포함하고;
    폴리펩티드의 혈청 수준의 감소를 포함하는 변화의 존재는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 방법.
  216. 제196항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, I형 IFN 또는 IFNα 유도가능한 PD 마커 발현 프로파일이 폴리펩티드 EGF, 트롬보포이에틴, 및 CD40 리간드의 감소된 혈청 수준을 추가로 포함하고,
    폴리펩티드의 혈청 수준의 증가를 포함하는 변화의 존재는 상기 제제가 후보 치료제임을 나타내는 방법.
  217. 하기 유전자 세트:
    (a) MX1, LY6E, IFI27, OAS1, IFIT1, IFI6, IFI44L, ISGI5, LAMP3, OASL, RSAD2, 및 IFI44; 또는
    (b) IFI27, SIGLEC1, RSAD2, IFI6, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2, SAMD9L, BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3, LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, OASL, CCL2, HERC5, OAS1; 또는
    (c) IFIT1, IFIT3, IRF7, IFI6, IL6ST, IRF2, LY6E, MARCKS, MX1, MX2, OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2, OAS3, IFI44, IFI44L, HERC5, RAB8B, LILRA5, RSAD2, 및 FCHO2; 또는
    (d) SERPING1, IFIT2, IFIT3, IFI6, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IFI27, 0AS3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6, ETV7, HERC5, 0AS2, USP18, XAF1, RTP4, SIGLEC1, 및 EPSTI1; 또는
    (e) RTP4, RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18, LY6E, ETV7, SERPING1, IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3, MX1, OAS3, IFI27, DNAPTP6, LAMP3, EPSTI1, IFI44, OAS2, IFIT2, 및 ISG15; 또는
    (f) LAMP3, SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, OAS1, OAS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2, IFI44, LY6E, ISG15, 및 IFI27; 또는
    (g) DNAPTP6, EPSTI1, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E, MX1, OAS1, OAS2, 0AS3, PLSCR1, RSAD2, RTP4, SIGLEC1, 및 USP18; 또는
    (h) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6, DAPP1, IL1RN, CEACAM1, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1; 또는
    (i) SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, OAS1, IFI27, OAS3, IFI44L, HERC5, IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OASL, GBP1, 및 MX1; 또는
    (j) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3, 0AS3, OAS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2, SIGLEC1, 및 USP18; 또는
    (k) IFI6, RSAD2, IFI44, IFI44L, 및 IFI27; 또는
    (l) NOG, SLC4A1, PRSS33, 및 FEZ1
    중 어느 하나의 발현을 특이적으로 검출하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 프로브 세트.
  218. 제217항에 기재된 프로브 세트 중 임의의 것을 포함하는 키트.
  219. 인터페론 자극성 반응 요소의 제어하에 리포터 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 세포를 시료와 함께 인큐베이션시키는 단계; 및
    리포터 유전자의 발현을 검출하는 단계를 포함하고,
    리포터 유전자의 발현이 시료에서 IFN 활성을 나타내는 것인, 시료에서 IFN 활성을 검출하는 방법.
  220. 제219항에 있어서, 세포가 HEK293H 세포인 방법.
  221. 제219항에 있어서, 리포터 유전자가 루시퍼라제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, β-갈락토시다제, 녹색 형광 단백질, β-글루쿠로니다제, 또는 분비된 태반 알칼리성 포스파타제인 방법.
  222. 제221항에 있어서, 리포터 유전자가 루시퍼라제인 방법.
  223. 제222항에 있어서, 루시퍼라제가 가우시아 프린셉스(Gaussia princeps) 루시퍼라제인 방법.
  224. 제219항에 있어서, 리포터 유전자의 발현 수준을 정량하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  225. 제224항에 있어서, 리포터 유전자의 발현 수준을 시료에서 IFN 활성 수준과 관련시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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