KR20090082209A - 신규 (ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정 - Google Patents

신규 (ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 성분(API) (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 신규 결정, 이 결정의 제조방법, 이 결정을 포함하는 약제학적 조성물 및 이 결정으로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 (Ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정{NOVEL CRYSTAL OF (S)-(+)-2-(2-CHLOROPHENYL)-2-HYDROXY-ETHYL CARBAMATE}
본 발명은 약제학적 활성 성분(API) (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 신규 결정, 이 결정의 제조방법, 이 결정을 포함하는 약제학적 조성물 및 이 결정으로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트는 경련, 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증, 중추신경계 질환 및 편두통을 비롯한 각종 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 약제이다. 그의 구조, 특성, 유용성 및 제조에 대해서는 그의 전체내용을 본 원에서 참고로 포함하는 US 6,103,759호에 기술되어 있다.
환자에게 API를 전달하는 것은 분자 및 그의 사용을 확인하는 것 이상을 필요로 한다. API는 환자 전달용으로 제제화되어야 하며, 이 제제는 (API 활성 외에) 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽 의약품 기구(EMEA)와 같은 규제 기관에 의해 평가를 받아야 한다. FDA는 제제를 다른 특성중에서도 전달성, 안정성, 일관성 및 제조 관리에 대해 평가한다. 특정 제제의 특성을 결정하는데 중요한 요인은 API 형태이다. API는 무정형, 결정성 형태, 다형체, 수화물 및 용매화물로서 존재하는 것으로 알려져 있다. API 마다 형태가 상이하다. 특정 API가 다형체 또는 용매화물로 존재한다고 알려져 있더라도, 다른 API는 무정형으로만 존재할 수 있는 것으로 알려질 수 있다. 각기 상이한 다형체, 용매화물, 수화물 또는 무정형은 안정성, 용해성 및 흡습성 등에 상이한 특성들을 가질 수 있기 때문에, 이러한 형태 다양성은 중요하다.
일부 API 형태는 FDA 승인 제제로 제제화될 수 있지만, 다른 형태는 FDA의 엄격한 규제 표준을 만족하는데 필요한 특성들을 갖고 있지 못하다. 특정 API가 제제에 적합한 다중 형태로 존재할 수 있다 하더라도, API의 상이한 특성들은 제조공정, 저장 안정성, 투여 경로, 생체이용성 및 기타 중요한 산물 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 안정성 또는 흡습성을 개선 또는 조절할 수 있는 능력은 습도 제어 챔버의 필요성을 감소시키거나, API를 내습 포장에 포장할 필요성을 감소시킴으로써, 제조 비용을 줄일 수 있게 한다. 또한, 이러한 동일한 변화는 산물의 저장 안정성을 늘려 산물의 분포 가능성을 개선시키고 비용에 영향을 줄 수 있다. 다른 예로, 특정 형태의 API는 다른 형태에 비해 생체이용성이 더 좋을 수 있다. 고 생체이용성 형태를 선택함으로써 환자에 투여될 약물 투여량을 감소시키는 것이 가능하다.
따라서, 특정 API의 형태 다양성을 증가시키게 되면 제제에 이상적인 형태를 확인하기 위한 기회가 늘어나게 된다. 또한, 형태 다양성의 증가로 제조 비용을 감소시킬 수 있고, 저장 안정성을 증가시킬 수 있으며, 새로운 투여 경로를 제공할 수 있고, 새로운 제제 선택성을 제공할 수 있는 개선된 형태를 발견할 가능성이 증가하게 된다.
본 출원인은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트가 기존에 알려진 형태의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트와는 다른 별개의 물리적 성질 및 별개의 결정 구조를 가지는 신규 결정을 형성할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 발견으로 결정형 선택을 통해 제조 공정, 저장 안정성, 투여 경로, 생체이용성 및 기타 산물의 특성에 영향을 미치고, FDA 승인에 적합한 개선된 제제를 확인할 기회가 증가하게 되었다.
발명의 개요
본 발명에 따라 새로운 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정이 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식이 C16H18O6SNCl이고, (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트로 구성되는 α 형 결정을 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식이 C16H18O6SNCl이고, 공결정인 α 형 결정을 제공한다.
본 발명은 또한 신규 α 형 결정의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이와 같은 신규 α 형 결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 특히 경련, 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증, 중추신경계 질환 및 편두통을 비롯한 각종 질환들을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
도 1은 대표적인 α 형 결정의 분말 X-선 회절(PXRD) 측정을 나타낸다.
도 2는 대표적인 β 형 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 측정을 나타낸다.
도 3은 대표적인 β 형 결정의 열중량 분석(TGA) 측정을 나타낸다.
도 4는 화합물 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 분자 구조를 나타낸다.
본 발명자들은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트가 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정을 형성할 수 있음을 발견하였다. α 형 결정은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 톨루엔설폰산의 공결정인 것으로 판단되지만, 이 α 형 결정은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 토실레이트 염일 가능성이 있다. 이 α 형 결정의 단일 결정 구조를 분석하는 것이 어려워 본 발명자들은 상기 α 형 결정이 공결정인지 또는 염인지를 절대적으로 확실하게 결정할 수 없었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 α 형 결정을 분리하고, 이 결정의 특정적인 결정 패턴을 확인하기 위해 이 α 형 결정을 분말 x-선 회절로 분석하고, 이 α 형 결정을 제조하기 위한 재현가능한 방법을 규명하였다.
본 원에 사용된 "공결정"이란 용어는 실온(22 ℃)에서 2 이상의 독특한 고체로 구성되며, 이중 적어도 하나는 공결정 형성체인 결정성 물질을 의미한다. 공결정 형성체를 더 이상 포함하지 않는 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 용매화물은 본 발명에 따른 공결정이 아니다. 그러나, 공결정은 결정성 격자내에 하나 이상의 용매화물 분자를 포함한다, 산 또는 염기에 염 형태로 결합된 API는 하나의 독특한 고체일 수 있으나, 그 자체로 두 개의 독특한 고체일 수는 없다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정을 제공한다. 본 발명의 일 측면으로, α 형 결정은 약 13.6o 2-세타에 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 측면으로, α 형 결정은 약 13.6 및 16.0o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, α 형 결정은 약 13.6, 16.0 및 25.9o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0 및 25.9o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3 및 25.9o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3, 21.6 및 25.9o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, α 형 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 패턴과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, α 형 결정은 약 25 ℃ 내지 약 182 ℃에서 약 43% 중량 손실을 포함하는 TGA 열분석도(thermogram)를 특징으로 한다. 본 발명의 다른 측면으로, α 형 결정은 도 3의 TGA 열분석도와 실질적으로 유사한 TGA 열분석도를 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 약 69 ℃에서 흡열 전이를 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 도 2의 DSC와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계(DSC) 측정을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, α 형 결정은 실질적으로 순수하다. 본 발명의 또 다른 측면으로, α 형 결정은 공결정이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식이 C16H18O6SNCl이고, (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 포함하는 α 형 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식이 C21H24FN5O7이고, (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 톨루엔설폰산을 포함하는 α 형 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 C21H24FN5O7이고, (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 p-톨루엔설폰산을 포함하는 α 형 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3o 2-세타에 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3 및 11.7o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3, 11.7 및 16.3o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3, 8.9, 11.7, 15.6 및 16.3o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3, 8.9, 11.7, 15.6, 16.3 및 17.9o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 4.3, 8.9, 11.7, 15.6, 16.3, 17.9, 19.1 및 22.6o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정을 제공한다.
화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정은 선행 공지 형태의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 보다 개선되었거나 이와 상이한 성질을 가진다. 특히, α 형태는 상이한 결정 구조 및 상이한 화학 조성을 갖는다.
본 발명의 조성물 및 방법은 특히 세균성 감염, 진균성 감염 및 감염성 질환을 비롯한 각종 질환들을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
α 형 결정의 존재를 위한 고상 분석은 당업계에 공지된 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, X-선 회절 기술이 결정 존재를 평가하는데 이용될 수 있다. 유사한 방식으로 이용되는 그밖의 다른 기술로는 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법(IR), 단일 결정 X-선 회절 및 라만 분광법이 포함된다. 도 1은 대표적인 α 형 결정의 PXRD 측정을 나타낸다. 도 2는 대표적인 α 형 결정의 DSC 측정을 나타낸다. 도 3은 대표적인 α 형 결정의 TGA 측정을 나타낸다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트와 톨루엔설폰산을 공결정화시키고, 결정을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정의 제조방법을 제공한다. 다른 구체예에 있어서, α 형 결정의 형성을 유도하는데 과량(1:1 톨루엔설폰산에 대해 1 몰 당량 초과)의 톨루엔설폰산이 사용될 수 있다. 결정을 형성하는데 이러한 과량의 톨루엔설폰산 사용은 용액중에서 이용될 수 있거나, (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 톨루엔설폰산을 그라인딩하여 α 형 결정을 형성하는 경우에 이용될 수 있다.
상기 공정 단계의 결과로 수득한 α 형 결정은 통상적인 수단에 의해 약제학적 조성물(또는 약제)에 용이하게 도입할 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제는 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다. 일 구체예에 있어서, α 형 결정 및 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 포함하는 제제는 약제학적 용도에 적절하게 안정하다.
본 발명에 의해 개시된 α 형 결정으로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌제를 포함한다. 정제, 분말제, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 제형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조방법에 대해서는 문헌 [A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., (2000)]에서 확인할 수 있다.
액형 제제는 용액제, 현탁물 및 에멀젼을 포함한다. 흡입에 적합한 에어졸 제제는 불활성 압축 가스, 예를 들어 질소 등의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는 분말 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있다. 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액형 제제로 전환되도록 의도되는 고형 제제도 포함된다. 이와 같은 액형으로는 용액제, 현탁물 및 에멀젼이 포함된다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 달라질 수 있으며, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 배출율, 특정 약물 배합, 치료할 증상의 중증성 및 추이, 치료 증상에 대한 환자의 소인 및 치료의사의 판단과 같은 다양한 요인에 좌우될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투약 요법의 결정은 당업자들에 따른다. 본 발명의 조성물 또는 그의 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 빈도는 상기 인용된 요인에 준해 주치의의 판단에 따라 조절될 수 있다. 숙련자들은 상술된 것보다 많거나 적은 양이 필요할 수 있음을 알고 있을 것이다.
하기 방법을 이용하여 본 발명의 결정을 분석하였다.
D/Max Rapid X-선 회절계(Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U.S.A.) 또는 GADDS 회절계를 갖춘 Bruker D8 Discover(Bruker-AXS Inc., Madison, WI, U.S.A)를 이용하여 분말 X-선 회절 패턴을 얻었다.
D/Max Rapid X-선 회절계에 구리원(Cu/Kα 1.5406Å), 매뉴얼 x-y 스테이지 및 0.3 mm 시준기(collimator)를 장착하였다. 관의 밀폐 단부를 절단하고, 모세관의 소형 개방 단부를 분말 샘플층 또는 슬러리 샘플의 침강물에 태핑하여 샘플을 0.3 mm 석영 모세관(Charles Supper Company, Natick, MA, U.S.A.)에 로딩하였다. x-y 스테이지에 위치하여 피팅된 홀더에 로딩된 모세관을 마운팅하였다. 주변 조건하에 40 mA에서 46　kV의 전원을 설정하여 투과 모드로 하고, 1 도/초로 0 에서 5 도로 오메가 축에 대해 진동시키고, 2 도/초로 360 도에 걸쳐 파이 축에 대해 회전시키면서 제어 소프트웨어(RINT 고속 제어 소프트웨어, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 (ⓒ1999 Rigaku Co.))를 이용하여 디프랙토그램을 획득하였다. 노출 시간은 달리 언급이 없으면 15 분이었다.
얻은 디프랙토그램에 대해 장비를 갖춘 Rigaku에서 공급한 RINT 고속 디스플레이 소프트웨어(RINT 고속 디스플레이 소프트웨어, version 1.18 (Rigaku/MSC))에 cyllnt 유틸리티를 이용하여 0.02 도의 스텝 사이즈로 2-40 도로부터의 2-세타 및 0-36 도로부터의 카이(1 세그먼트)의 적분을 실시하였다. Rigaku에 의한 시스템 보정에 따라서 기본 카운트 값(dark counts value)을 8로 설정하였다. 적분에 정규화, 오메가, 카이 또는 파이 오프셋은 이용하지 않았다.
GADDS 회절계를 갖춘 Bruker D8 Discover에 구리원(Cu/Kα1.5406Å), 컴퓨터 제어 x-y-z 스테이지, 0.5 mm 시준기 및 Hi-Star 영역 검출기를 장착하였다. 샘플 홀더를 분말층에 태핑하고, 홀더를 96 위치 블록으로 정렬시킴으로써 샘플을 독점적 샘플 홀더에 로딩하였다. 이어서, 블록을 x-y-z 스테이지상에 로딩하고, 샘플의 위치들을 소프트웨어에 적용하였다. 주변 조건하에 40 mA에서 46　kV의 전원을 설정하고 반사 모드로 하여 제어 소프트웨어(GADDS-General Area Detector Diffraction System, (Bruker, version 4.1.14 (ⓒ1997-2003 Bruker-AXS.))를 이용해서 디프랙토그램을 획득하였다. 노출 시간은 달리 언급이 없으면 5 분이었다.
얻은 디프랙토그램에 대해 GADDS 소프트웨어를 이용하여 0.02 도의 스텝 사이즈로 2-40 도로부터의 2-세타 및 0-36 도로부터의 카이(1 세그먼트)의 적분을 실시하였다.
피크 세기는, 예를 들어 결정성 불순물로 인해 샘플마다 달라질 수 있기 때문에, 디프랙토그램에서 피크의 상대 세기가 반드시 PXRD 패턴을 한정하는 것은 아니다. 또한, 각 피크의 각은 약 +/- 0.1 도, 또는 약 +/- 0.05 도로 변할 수 있다. 전체 패턴 또는 패턴 피크 대부분은 또한 보정 차, 세팅, 기기에 따른 변동 및 조작자에 따른 변동으로 인해, 약 +/- 0.1 도에서 약 +/- 0.2 도 정도 이동할 수 있다. 도면, 실시예 및 본 원 도처에 보고된 모든 PXRD 피크는 약 ±0.1 도 2-세타 오차로 보고되었다. 달리 언급되어 있지 않으면, 모든 디프랙토그램은 대략 실온(약 24 ℃ 내지 약 25 ℃)에서 얻은 것이다.
표 및 도면을 포함하여 본 원에서의 PXRD 데이터로 본 발명의 각 조성물은 임의의 하나, 임의의 둘, 임의의 셋, 임의의 넷, 임의의 다섯, 임의의 여섯, 임의의 일곱, 임의의 여덟 또는 그 이상의 2-세타 각 피크로 특정화될 수 있다.
하기 특정 실시예기 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이들은 어떤 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하지 않는다.
실시예 1: α 형 결정의 공결정화
15 mg의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 11.9 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 볼 밀에서 10 분간 그라인딩하였다. 얻은 고체를 분말 X-선 회절로 분석하였다.
실시예 2: α 형 결정의 공결정화
15 mg의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트, 11.9 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물 및 10 ul의 헥산을 볼 밀에서 10 분간 그라인딩하였다. 얻은 고체를 분말 X-선 회절로 분석하였다.
실시예 3: α 형 결정의 공결정화
30.2 mg의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트, 24.4 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물(1:1 몰 비) 및 10 ul의 헥산을 그라인딩 볼과 함께 스틸 wig-l-bug에서 10 분간 그라인딩하였다. 샘플을 분석전에 밤새 평형화시켰다. 얻은 고체를 분말 X-선 회절로 분석하였다.

Claims (25)

  1. 화학식 C16H18O6SNCl의 α 형 결정.
  2. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6o 2-세타에서 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  3. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6 및 16.0o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  4. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  5. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  6. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  7. 분말 X-선 회절 패턴이 도 1의 분말 X-선 회절 패턴과 실질적으로 유사한 것을 특징으로 하는 화학식 C21H24FN5O7의 결정.
  8. 제 1 항에 있어서, 공결정인 것을 특징으로 하는 결정.
  9. 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6o 2-세타에서 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 C16H18O6S N Cl의 결정.
  10. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6 및 16.0o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  11. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  12. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  13. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  14. 제 9 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3, 21.6 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  15. (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 포함하는 화학식 C16H18O6SNCl의 결정.
  16. 제 15 항에 있어서, 톨루엔설폰산을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정.
  17. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6 및 16.0o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  18. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 13.6, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  19. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  20. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  21. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 12.7, 13.6, 15.1, 16.0, 17.3, 21.6 및 25.9o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  22. (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트와 톨루엔설폰산을 공결정화하고, 결정을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 C16H18O6SNCl 결정의 제조 방법.
  23. 제 1 항, 9 항 또는 15 항의 결정을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트와 톨루엔설폰산을 공결정화하여 수득한 결정.
  25. 제 24 항의 결정을 포함하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
CN103523248B (zh) * 2013-09-26 2017-03-08 黎明 一种棉产品包装装置

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69112917T2 (de) * 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
EP1132087A4 (en) * 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
BR0112713A (pt) * 2000-07-21 2003-07-22 Ortho Mcneil Pharm Inc "compostos de carbamato para uso na prevenção ou tratamento de dor neuropática e dor associada a cefaléia em cacho e hemicrânia
CA2514733A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen

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