KR20090077946A - 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성 - Google Patents

특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20090077946A
KR20090077946A KR1020097009474A KR20097009474A KR20090077946A KR 20090077946 A KR20090077946 A KR 20090077946A KR 1020097009474 A KR1020097009474 A KR 1020097009474A KR 20097009474 A KR20097009474 A KR 20097009474A KR 20090077946 A KR20090077946 A KR 20090077946A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
formula
group
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020097009474A
Other languages
English (en)
Inventor
아더 이 함스
Original Assignee
보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 filed Critical 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Publication of KR20090077946A publication Critical patent/KR20090077946A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

입체이성질체성 에폭시드를 아민, 카르복실산, 아미드, 설포닐 또는 시아니드와 반응시키는 것을 포함하는, 치환된 알코올의 하나의 선택된 입체이성질체를 제조하는 방법이다. 상기 방법은 선행 기술의 입체이성질체의 라세미 혼합물을 제조하지 않는다. 이러한 입체이성질체성 치환된 알코올은 항염증 치료에 이용할 수 있다.
치환된 알코올의 하나의 선택된 입체이성질체, 항염증 치료.

Description

특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성 {SYNTHESIS OF SELECTED STEREOISOMERS OF CERTAIN SUBSTITUTED ALCOHOLS}
본 발명은 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특정 치환된 알코올의 2 종의 가능한 입체이성질체 중 1종의 선택적 합성에 관한 것이다.
인체와 그 환경 사이의 계면은 매우 넓어서, 주변 독성 병원체 침입의 가능성이 많이 존재한다. 눈의 외부 조직도 이러한 계면의 일부를 구성하므로, 눈 및 그 주위 조직은 또한 독성 미생물에 취약하고, 이의 침입 및 제어되지 않는 성장은 여러 유형의 안염, 예컨대 안검염, 결막염, 각막염 또는 트라코마를 야기하여 치료하지 않을 경우 시력이 심각하게 손상될 수 있다. 안염을 일으키는 미생물의 유형은 주로 바이러스, 세균 및 진균이다. 이러한 미생물은 눈의 표면에 직접 침입하거나 외상 또는 수술로 인하여 안구내로 침투하거나, 또는 전신성 질병의 결과로서 혈류 또는 림프계를 통해 눈으로 전달될 수 있다. 미생물은 결막, 각막, 포도막, 유리체, 망막 및 시신경을 비롯한 눈 구조의 모든 부분을 공격할 수 있다. 안염은 눈 내부 또는 주위에 심한 통증, 부기 및 붉은 조직, 및 흐릿한 시야 및 감소된 시력을 야기할 수 있다.
외부 병원체의 침입 직후 인체의 선천적 캐스케이드가 활성화된다. 백혈구 (중성구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 대식세포)는 식작용으로 외부 병원체를 제거하기 위하여 감염 부위로 유인된다. 백혈구 및 일부 침범된 조직 세포는 병원체에 의하여 활성화되어 염증유발(proinflammatory) 사이토카인, 예컨대 IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α(종양 괴사 인자-α, GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자) 및 MCP-1 (단핵구 화학주성 단백질-1)을 합성하고 방출한다. 이러한 방출된 사이토카인은 이후 더 많은 면역 세포를 감염 부위로 유인하여 면역계의 반응을 증폭시킴으로써 호스트를 외부 병원체로부터 방어한다. 예를 들어, IL-8 및 MCP-1은 중성구 및 단핵구 각각에 대한 강력한 화학유인물질 및 활성제인 반면, GM-CSF는 이러한 세포의 생존을 연장시켜 다른 염증유발 작용제에 대한 반응성을 증가시킨다. TNF-α는 상기 두 유형의 세포를 활성화하고, 그로부터의 IL-8 및 MCP-1의 추가적 방출을 자극할 수 있다. IL-1 및 TNF-α는 외부 병원체에 대한 항체를 생성하도록 활성화된 T 림프구 및 B 림프구에 대한 강력한 화학유인물질이다.
감염 부위에서 병원체를 제거하기 위하여 염증 반응이 필수적이지만, 장기적이거나 지나친 염증 반응은 주위 조직을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 염증은 감염된 부위의 혈관을 팽창시켜 감염 부위로의 혈류를 증가시킨다. 그 결과, 이러한 팽창된 혈관에서 누출 경향이 있다. 장기간의 감염 후 누출 경향이 있는 혈관은 주위 조직에 심각한 부종을 일으키고, 주위 조직의 정상 기능을 손상시킬 수 있다 (예, 문헌 [V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 17, 1018 (1997)] 참고). 또한, 손상 부위에 지속적으로 대식세포 가 지배적으로 존재하면 이러한 세포는 톡신 (예, 반응성 산소종) 및 매트릭스-분해 효소(예, 매트릭스 금속단백분해효소)를 계속 생성하여 병원체 및 호스트 조직 모두에 손상을 줄 수 있다. 따라서, 인체에 원하지 않는 손상을 주지 않도록 제한하고, 인체의 회복 프로세스가 빨리 이루어지도록 장기적이거나 지나친 염증을 제어해야 한다.
글루코코르티코이드 (또한 본원에서 "코르티코스테로이드"로 지칭됨)는 급성 감염을 비롯한 다양한 감염 상태의 가장 효과적인 임상 치료 중 하나이다. 그러나, 스테로이드성 약물은 환자의 전체 건강을 위협하는 부작용이 있을 수 있다.
특정 글루코코르티코이드는 이러한 계열의 다른 화합물보다 안압("IOP")을 증가시킬 가능성이 더 큰 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 매우 강력한 안구 소염제인 프레드니솔론은 중간정도의 눈 항염증 활성을 갖는 플루오로메톨론보다 IOP를 증가시키는 경향이 더 크다. 글루코코르티코이드의 국소적인 안과적 사용과 연관된 IOP 상승의 위험성은 시간의 경과에 따라 증가하는 것으로도 공지되어 있다. 달리 말하면, 이러한 제제의 만성적인 (즉, 장기적인) 사용은 유의한 IOP 상승의 위험성을 증가시킨다. 수주 정도의 단기간 치료를 요하는 눈의 앞부분의 외부 표면의 물리적 외상 또는 감염과 관련된 급성 눈 감염과 달리, 눈의 뒷부분의 감염 및 염증은 일반적으로 수 개월 정도의 장기적 치료를 요한다. 이러한 코르티코스테로이드의 만성적인 사용은 IOP 상승 위험을 유의하게 증가시킨다. 또한, 코르티코스테로이드의 사용은 또한 투여량-의존적 및 기간-의존적 방식으로 백내장 형성의 위험을 증가시키는 것으로도 공지되어 있다. 일단 백내장이 발병하면, 코 르티코스테로이드의 치료를 중단하여도 계속 진행될 수 있다.
글루코코르티코이드의 만성적인 투여는 또한 장내 칼슘 흡수를 억제하고 골 형성을 저해하여 약물-유도된 골다공증을 초래할 수 있다. 글루코코르티코이드의 만성적인 투여의 다른 부작용에는 이러한 약물의 신체 대사과정에 대한 효과로 인한 고혈압, 고혈당증, 고지질혈증 (트리글리세라이드 수준 증가) 및 고콜레스테롤혈증 (콜레스테롤 수준 증가)이 포함된다.
따라서, 염증 또는 감염, 및 염증 후유증의 치료, 감소 또는 완화를 위하여 사용된 1종 이상의 선행 기술의 글루코코르티코이드를 포함하는 조성물보다 한가지 이상의 부작용을 더 적은 수준으로 야기하는, 상기 상태의 치료, 제어, 감소, 완화 또는 예방을 위한 약학적 화합물 및 조성물 제공에 대한 계속적 요구가 존재한다. 특정 치환된 알코올은 글루코코르티코이드와 유사한 항염증 특성을 가지나 일부 부작용은 더 낮은 것으로 개시되어 있다 (예, 미국 특허 6,897,224 및 7,109,212 및 미국 특허 출원 공보 2006/0116396 참고). 이러한 치환된 알코올의 입체이성질체 중 하나가 다른 입체이성질체 보다 보통 더 높은 효능을 갖는 것으로 확인된다. 그러나 이러한 치환된 알코올의 선행 기술의 (상기 특허 및 특허 출원에 기재된) 합성효소는 통상 라세미 혼합물을 생성하고, 이는 정교한 분리를 요하여 생산 비용을 증가시킨다. 따라서, 목적하는 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체만 제조하는 방법을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
개요
일반적으로, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 치환된 알코올의 입체이성 질체를 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112009027574817-PCT00001
Figure 112009027574817-PCT00002
[식 중, A 및 Q는 비치환된 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴기, 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 비치환된 및 치환된 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐기, 비치환된 및 치환된 사이클로알키닐 및 헤테로사이클로알키닐기, 및 비치환된 및 치환된 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬기 및 치환된 C3-C15 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C3-C5 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기를 포함하며, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬 (또는 대안적으로, C1-C3 알킬), 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소기이고; E는 하이드록시이고; D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; R1 및 R2는 함께 비치환된 또는 치환된 C3-C15 사이클로알킬기를 형성할 수 있음].
이 방법은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-NH2 (또는 Q-NHR'), Q-C(O)OH, Q-C(O)NH-R" (또는 Q-C(O)N(R')R"), 또는 Q-SH (여기서 R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기)와 반응시키는 것을 포함한다:
Figure 112009027574817-PCT00003
Figure 112009027574817-PCT00004
.
본 발명의 다른 특성 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구항에서 명백해질 것이다.
글루코코르티코이드 ("GC")는 알레르기성 및 만성 염증 질병 또는 감염으로 인한 염증의 치료에 사용되는 가장 강력한 약물 중 하나이다. 그러나, 상기한 바와 같이 GC를 이용한 장기적 치료는 흔히 다양한 부작용, 예컨대 당뇨병, 골다공증, 고혈압, 녹내장 또는 백내장을 수반한다. 이러한 부작용은, 다른 생리학적 징후와 마찬가지로, 이러한 질병에 관여하는 유전자의 이상 발현의 결과이다. 지난 10년간의 연구 결과는 GC-반응성 유전자의 발현에 대한 분자 수준의 GC-매개 작용에 대한 중요한 통찰을 제공하였다. GC는 대부분의 유전 효과를 세포질 GC 수용체 ("GR")에 결합하여 발휘한다. GR에 GC의 결합은 GC-GR 복합체의 세포핵으로의 전위를 유도하고, 여기서 포지티브 (전사촉진) 또는 네가티브 (전사억제) 모드 조절을 통해 유전자 전사를 조정한다. GC 치료로 유익한 효과 및 바람직하지 않은 효과가 모두 나타나는 것은 상기 두 기작이 차등화되지 않은 수준으로 발현된 결과이고, 달리 말하면 두 기작이 유사한 수준의 효과성으로 진행된 결과라는 증거가 계속 발견되고 있다. 만성 염증 질병에서 GC 작용의 가장 결정적인 측면을 확인할 수 없었으나, 사이토카인 합성에 대한 GC의 저해 효과가 특히 중요한 것이라는 증거가 발견되었다. GC는 염증 질병에 관여하는 IL-1(인터류킨-1β, BL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-α(종양 괴사 인자-β, GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니-자극 인자)를 비롯한 여러 사이토카인 및 염증 부위로 염증 세포를 유인하는 IL-8, RANTES, MCP-1 (단핵구 화학주성 단백질-1), MCP-3, MCP-4, MIP-1α(대식세포-염증 단백질-1α 및 이오탁신을 비롯한 케모카인을 전사억제(transrepression) 기작을 통해 전사를 저해한다 (문헌 [P.J. Barnes, Clin. Sci, Vol. 94, 557-572 (1998)]). 반면, NF-ĸB 염증유발 전사 인자의 저해 효과를 갖는 단백질인 IĸBα의 합성이 GC에 의해서 증가된다는 설득력있는 증거가 있다. 이러한 염증유발 전사 인자는 다수의 염증 단백질, 예컨대 사이토카인, 염증 효소, 부착 분자 및 염증 수용체가 코딩된 유전자의 발현을 조절한다 (문헌 [S. Wissink et al., MoL Endocrinol, Vol. 12, No. 3, 354-363 (1998); P.J. Barnes and M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997)] 참고). 따라서, 상이한 유전자에 대한 GC의 전사억제 및 전사촉진 기능은 둘 다 염증 저해에 유익한 효과를 발생시킨다. 반면, 스테로이드-유도된 당뇨병 및 녹내장은 이러한 질병에 관여하는 유전자에 대한 GC의 전사촉진 작용에 의하여 나타나는 것으로 생각된다 (문헌 [H. Schacke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002)]참고). 따라서, GC의 특정 유전자의 전사촉진은 유익한 효과를 내는 반면, 동일 GC에 의한 다른 유전자의 전사촉진은 바람직하지 않은 부작용을 발생시킬 수 있는데, 그 중 하나가 녹내장이다. 따라서 내장 및 그 진행의 치료 또는 예방에 GC를 사용하지 않아야 한다. 결과적으로, 바람직하지 않은 부작용이 나타나지 않거나 적어도 최소화되는, GC-반응성 유전자에 차등화된 수준의 전사촉진 및 전사억제 작용을 하는 약학적 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
특정 측면에서, 바람직하지 않은 부작용이 나타나지 않거나 적어도 최소화되는, GC-반응성 유전자에 차등화된 수준의 전사촉진 및 전사억제 작용을 하는 약학적 화합물은, 현재까지 글루코코르티코이드에 의존해온 치료에서 달성되지 못한 요구사항을 만족시킬 수 있다. 본원에서 해리된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 ("DIGRA")로 정의된 이러한 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(폴리펩티드임)에 결합할 수 있고, 결합하여 유전자 발현의 전사억제 및 전사촉진을 차등화된 수준으로 달성할 수 있다. 폴리펩티드에 결합하는 화합물을 본원에서 때때로 리간드로 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 비치환 또는 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소 1가기를 의미한다. 이러한 기는 할로겐 원자 (F, Cl, Br 또는 I)로 일부 또는 전체가 치환될 수 있다. 알킬기의 비제한적 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 포함된다. 이는 "Alk"로 약칭할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐" 또는 "알케닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 이 용어는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐" 또는 "알키닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 이 용어는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌기"는 특정된 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등과 같은 기에 의해 예시되며, 본원에서 달리 동등하게 "-(알킬)-"로 나타낼 수 있다.
용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌기"는 특정된 탄소수를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 이 용어는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등과 같은 기에 의해 예시될 수 있고, 본원에서 달리 동등하게 "-(알킬레닐)-"로 나타낼 수 있다.
용어 "알키닐렌" 또는 "알키닐렌기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 이 용어는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데시닐렌 등과 같은 기에 의해 예시될 수 있고, 본원에서 달리 동등하게 "-(알키닐)-"로 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴" 또는 "아릴기"는 단일 고리 (예, 페닐 또는 페닐렌), 다수의 축합된 고리 (예, 나프틸 또는 안트라닐), 또는 다수의 가교된 고리 (예, 비페닐)를 갖는 탄소수 5 내지 16의 방향족 카르보사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 아릴 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 적합한 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 안정한 구조를 야기하는 임의의 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 5 내지 14개의 탄소원자를 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 아릴기는 5 내지 10개의 탄소원자를 포함한다. 아릴기의 비제한적 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. 이는 "Ar"로 약칭할 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리(들)을 가질 수 있는 안정한 방향족 5- 내지 16-원, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 임의의 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화 또는 4차화될 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이족사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라노피리디닐, 디하이드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로티에노피리디닐, 디하이드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이족사졸릴, 퓨리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 아자시놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클기", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴기", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릭기"는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는, 안정한 비-방향족 5- 내지 16-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 1가 또는 2가 고리, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 고리를 의미하고, 여기서 임의의 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 4차화될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로사이클릴기에서 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알키닐기는 제외된다. 달리 지시하지 않는 한, 헤테로사이클릴 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 야기하는 임의의 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클의 비제한적 예에는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐 등이 포함된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬기"는 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 지방족 포화된 3- 내지 15-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 고리를 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 치환될 수 있다. 예시적 사이클로알킬기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸 (테트랄린), 1-데칼리닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알케닐기"는 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 안정한 지방족 5- 내지 15-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 고리를 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 사이클로알케닐 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 치환될 수 있다. 예시적 사이클로알케닐기에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸사이클로펜테닐, 2-메틸사이클로옥테닐 등이 포함된다.
용어 "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐기"는 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리(들)를 포함할 수 있는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 안정한 지방족 8- 내지 15-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼, 바람직하게는 8- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 12- 내지 15-원 바이사이클릭 고리를 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 사이클로알키닐 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 치환될 수 있다. 예시적 사이클로알키닐기에는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐, 2-메틸사이클로옥티닐 등이 포함된다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭기"는 하나 이상의 축합되거나 가교된 고리를 포함할 수 있는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 지방족 3- 내지 15-원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼, 바람직하게는 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 고리를 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 카르보사이클은 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 부착될 수 있고, 치환되는 경우에는 안정한 구조를 야기하는 임의의 탄소원자에서 치환될 수 있다. 이 용어는 사이클로알킬 (스피로 사이클로알킬을 포함함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
용어들 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로사이클로알키닐"은 각각 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐기를 의미한다.
일반적으로, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체성 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112009027574817-PCT00005
[화학식 Ib]
Figure 112009027574817-PCT00006
[식 중, A 및 Q는 비치환된 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴기, 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 비치환된 및 치환된 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐기, 비치환된 및 치환된 사이클로알키닐 및 헤테로사이클로알키닐기, 및 비치환된 및 치환된 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬기, 및 치환된 C3-C15 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C3-C15 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기를 포함하고, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬 (또는 대안적으로, C1-C3 알킬), 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소기이고; E는 하이드록시이고; D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; R1 및 R2는 함께 비치환된 또는 치환된 C3-C15 사이클로알킬기를 형성할 수 있음]. 상기 방법은 화학식 IVa 또는 IVb를 가지는 화합물과 화학식 Q-NH2 (또는 Q-NHR'), Q-C(O)OH, Q-C(O)NH-R" (또는 Q-C(0)N(R')R"), 또는 Q-SH (식 중, R"는 수소 또는 C1-C5 알킬기, 바람직하게는, C1-C3 알킬기임)을 가지는 화합물을 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure 112009027574817-PCT00007
[화학식 IVb]
Figure 112009027574817-PCT00008
.
한 실시양태에서, B는 메틸렌기이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 Q는 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, 또는 C1-C10 알콕시기 (대안적으로, C1-C5 알콕시기 또는 C1-C3 알콕시기) 중 1종 이상으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3은 비치환된 및 치환된 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌기이고; D는 -NH-또는 -NR'-기이고, 여기서 R'은 C1-C5 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고; E는 하이드록시기이다.
또 다른 실시양태에서, A는 할로겐 원자로 치환된 디하이드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 C1-C10 알킬기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환된 및 치환된 C1-C5 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌기이고; D는 -NH-기이고; E는 하이드록시기이고; R3은 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 완전히 할로겐화된 C1-C5 알킬기, 더 바람직하게는 완전히 할로겐화된 C1-C3 알킬기를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, A는 불소 원자로 치환된 디하이드로벤조푸라닐기를 포함하고; Q는 메틸기로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기를 포함하고; R1 및 R2는 비치환된 및 치환된 C1-C5 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌기이고; D는 -NH-기이고; E는 하이드록시기이고; R3은 트리플루오로메틸기를 포함한다.
화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 해리된 글루코코르티코이드 수용체 작용제 ("DIGRA")로서 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa, IIb, IIc 또는 IId를 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009027574817-PCT00009
Figure 112009027574817-PCT00010
Figure 112009027574817-PCT00011
Figure 112009027574817-PCT00012
[식 중, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시기, 비치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또 는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기, 및 치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨].
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId을 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009027574817-PCT00013
Figure 112009027574817-PCT00014
Figure 112009027574817-PCT00015
Figure 112009027574817-PCT00016
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa 또는 IIIb를 갖는 입체이성질체성 화합물, 및 이러한 입체이성질체성 화합물의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법으로 제조할 수 있는 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 비제한적 예에는 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸 란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-1-메틸이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀-1(2H)-온, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2,6-디메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-6-클로로-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]이소퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린, 5-[4-(2,3-디하이드로-5-플루오로-7-벤조푸라닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]퀴놀린-2[1H]-온, 6-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸퀴놀린, 5-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-2-메틸이소퀴놀-1-[2H]-온 및 이의 거울이성질체가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이 클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3은 트리플루오로메틸기이고;
(d) B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기이고, 여기서 B의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-이 고, R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 아자이돌릴기이고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 또는 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, D는 -NH-또는 -NR'-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올; 및 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(((3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸아미노)메틸)펜탄-2-올이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2- C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 각각 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기이고, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 C1-C5 알킬 (또는 대안적으로, C1-C3 알킬), 하이드록시, 아미노 또는 옥소기이고;
(d) R3은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)- -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-기이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 메틸화된 벤족사지논을 포함한다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 6-[2-벤질-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸아미노]-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진); 7-[2-벤질-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸아미노]-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진); 6-[2-사이클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸아미노]-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진); 6-[2-사이클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸아미노]-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진); 5-벤질-5-메틸-3-하이드록시-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드; 및 5-(2-메톡시페닐)-3-사이클로헥실메틸-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(4-메틸-1-옥소-1H-벤조[d][1,2]옥사진-6-일)아미드가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3은 C1-C10 알킬 또는 치환된 C1-C10 알킬기이고 (특정 실시양태에서, R3은 일부 또는 완전히 할로겐화된 C1-C10 알킬기이고, 특정 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸기임);
(d) B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기이고, 여기서 B의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-기이고, R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(T) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C,-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노 카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 2-(3,5-디플루오로벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-비페닐-4-일메틸-2-하이드록시-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄; 2-(3,5-디메틸벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2- 올; 2-(3-브로모벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디클로로벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질아미노)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-(3,5-디브로모벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤질아미노)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질아미노)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시 카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C5-C15 아릴알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3은 트리플루오로메틸기이고;
(d) B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기이고, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬 (또는 대안적으로, C1-C3 알킬), 하이드록시, 아미노, 할로겐 또는 옥소기이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-기이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1- C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥 시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 비치환되거나 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 또는 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 2-((2,6-디메틸모르폴린-4-일)메틸아미노)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 6-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]- (1H-퀴놀린-4-온); 3-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(5-메틸피페리딘-4-온); 6-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(3-메틸-1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 5-[(4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-3-온); 6-[(4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 5-[(4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-3-온); 7-[(4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-[1,5]나프티리딘-4-온); 1-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸)아미노]-(3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜 -2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 7-[(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(3-메틸-1H-퀴놀린-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-{(4-[5-(3,5-디메틸이족사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노}-(1H-퀴놀린-4-온); 2-[(2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-{(4-[5-(3,5-디메틸이족사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노}-(1H-퀴놀린-4-온); 2-[(2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 7-[(4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 5-[(3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필)아미노]-(1H-퀴놀린-3-온); 5-[(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-3-온); 6-[(4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미 노]-(1H-퀴놀린-4-온); 7-[(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 7-[(4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 7-[(4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-[1,5] 나프티리딘-4-온); 6-[(4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[{4-[3-(3,5-디메틸이족사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 1-[(4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온); 1-[(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온); 6-[(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온); 6-[(4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 6- [(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-(1H-퀴놀린-4-온); 6-[(2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온); 및 7-[(2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)아미노]-(1H-퀴놀린-4-온)이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 DIGRA 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖고, 여기서 A, R1, R2, B, D, E 및 Q는 바로 위에 기재한 정의와 같고, R3은 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 수소, C1-C5 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C5 알키닐, 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 여기서 R3의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아 미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이며, R3은 트리플루오로메틸일 수 없다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체성 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립 적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3은 트리플루오로메틸기이고;
(d) B는 메틸렌기이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15(대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기이고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 하기 화학식을 갖는 임의로 치환되는 페닐기를 포함한다;
Figure 112009027574817-PCT00017
[식 중, X1, X2, X3 및 X4는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오, C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴, 및 질소 원자가 C1-C5 알킬로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환된 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴기는 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬로 독립적으로 치환될 수 있으며; 또는 Q는 고리에 질소, 산소, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원 모노사이클릭 고리이고, 이는 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오, C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕 시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환되는 아릴, 및 질소 원자가 C1-C5 알킬로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 아미노이고, 여기서 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬로 독립적으로 치환될 수 있음].
이러한 화합물의 비제한적 예에는 1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-(3,5-디클로로벤젠); 1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-(3-클로로벤젠); 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(2-클로로페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(2,6-디클로로피리딘-4-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(2,3-디클로로페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-헥사노산-(3,5-디메틸페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(2,5-디클로로페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(3-브로모페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페 닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(3,5-디플루오로페닐)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-트리플루오로메틸-헥사노산-(3,5-디브로모페닐)-아미드가 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C5 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 여기서 R3의 각 치환기는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오 에서 독립적으로 선택되며, R3은 트리플루오로메틸일 수 없고;
(d) B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기이고, 여기서 B는 독립적으로 C1-C5 알킬 (또는 대안적으로, C1-C3 알킬), 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D는 -NH-또는 -NR'-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 아자인돌릴기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질 소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노, 또는 트리플루오로메틸에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시펜-1-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올 ; [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메 틸-2-(1H-피롤로[3,2-c}피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 및 [1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 각각 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3은 트리플루오로메틸기이고;
(d) B는 메틸렌 또는 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 메틸렌기이고;
(e) D는 -NH-또는 -NR'-이고, R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2- C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 헤테로아릴기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 4-사이클로헥실-1,1,1-트리플루오로-4-메 틸-2-[(2-메틸-퀴놀린-4-일)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시펜-1-일)-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸펜-1-일)-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(티에노[2,3-d]피리다진-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(2-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[(4,6-디메틸-H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐) -4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(4,6-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-d]피리다진-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[(5,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(5-메톡시- 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-[(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(7-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(5-디메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(5-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 2-[(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 2-[(5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조피란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(6-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(5-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5-메틸아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(피롤로[2,3-b]피리딘-1-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(6-옥시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄- 2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(피롤로[2,3-c]피리딘-1-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[(벤조[b]티오펜-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(티에노[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(인다졸-1-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(푸로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[(3-디메틸아미노메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(푸로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메 틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-[(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-6-카르복실산; 2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-6-카르복실산 아미드; 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산-2-트리메틸실라닐에틸 에스테르; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산; 2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산 아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로 벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드; 2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1H-인돌-5-카르복실산 시아노메틸아미드; 2-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-5-메틸-1,5-디하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-6-온; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(6-메톡시-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 2-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-1,7-디하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-4,6-디온; 및 6-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]-3-메틸-1,7-디하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디온이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시 카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3은 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C1-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, R3의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, R3은 트리플루오로메틸일 수 없고;
(d) B는 메틸렌 또는 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 치환된 메틸렌기이고;
(e) D는 -NH- 또는 -NR'-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2- C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 헤테로아릴기이고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시 페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-사이클로프로필-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-사이클로프로필-4-메틸-1-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 2-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 2-사이클로펜틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-사이클로부틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 1-플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 2-(1-플루오로사이클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-(1-퀴놀린-4-일아미노)펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1- 디플루오로-4-메틸-2-[(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-[(피롤로[3,2-b]피리딘-1-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,4-디메틸-1-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1-디플루오로-4-메틸-2-[(6-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2,4-디메틸-1-[(5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)아미노]펜탄-2-올; 1,1-디플루오로-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-[(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 및 2-(5-브로모-1H-인돌-2-일메틸)아미노-1,1-디플루오로-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이고, 이 중 하나 또는 둘 다 하이드록시, C1-C5 알콕시, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노로 독립적으로 치환되고;
(c) R3은 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 수소, C1-C8 알킬(바람직하게는 C1-C5 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬), C2-C8 알케닐 (바람직하게는 C1-C5 알케닐, 더 바람직하게는 C1-C3 알케닐), C2-C8 알키닐(바람직하게는 C1-C5 알키닐, 더 바람직하게는 C1-C3 알키닐), 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카 르보사이클-C1-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이고, 여기서 R3의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고;
(d) B는 메틸렌이고;
(e) D는 -NH-기이고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2- C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 헤테로아릴기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아실, C1-C3 실라닐옥시, C1-C5 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
(c) R3은 트리플루오로메틸기이고;
(d) B는 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌 또는 C2-C5 알키닐렌이고, 여기서 B의 각각의 치환기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
(e) D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')-, -C(O)- 또는 -S-기이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 인돌릴기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸아미노)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올; 4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-((1H-인돌-2-일-메틸)아미노)]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올; 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸펜탄-2-올; 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-[(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)아미노]펜탄-2-올; 및 1,1,1-트리플루오로-2-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올이 포함된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 DIGRA 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) A는 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C3 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, 아로일, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 독립적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
(b) R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 공통으로 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8 스피로 사이클로알킬 고리를 형성하고;
(c) R3은 각각 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 카르보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클-C1-C8 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카르보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C1-C8 알케닐이고, 여기서 R3의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, C1-C5 디알킬아미노카르보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고;
(d) B는 메틸렌 또는 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 메틸렌기이고;
(e) D는 -C(O)NH-또는 -C(O)NR'-기이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고;
(f) E는 하이드록시기이고;
(g) Q는
Figure 112009027574817-PCT00018
기를 포함한다.
이러한 화합물의 비제한적 예에는 3-벤질-3-하이드록시-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-5-메틸-3,5-디페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-5-메틸-3-펜에틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-3-(3-메톡시벤질)-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-3-(4-메톡시벤질)-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-사이클로헥실메틸-3-하이드록시-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(4-tert-부틸벤질)-3-하이드록시-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-비페닐-5-일메틸-3- 하이드록시-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-3-(3-하이드록시벤질)-5-메틸-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸-2-페닐프로필)-5-페닐헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-벤질-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-벤질-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-사이클로헥실메틸-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸-2-페닐프로필)헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2-클로로-6-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3,4-디플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2-클로로-6-플루오로 벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3,4-디플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(4-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-(3-메틸벤질)헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(4-플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-3-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-(3-메틸벤질)헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸벤질)헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3,5-디메틸벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2,5-디플루오로벤질)-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(2,5-디플루오로벤질)-5-(5-플루오로- 2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸벤질)헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3,5-디메틸벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 3-(3-클로로벤질)-5-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드; 및 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-하이드록시-3-(2-메톡시벤질)-5-메틸헥사노산-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)아미드가 포함된다.
이러한 화합물의 다른 비제한적 예에는 6-(2-벤질-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-하이드록시-4-메틸-2,4-디페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-하이드록시-4-메틸-2-펜에틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 6-(2-하이드록시-2-(3-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 6-(2-사이클로헥실메틸-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-(4-tert-부틸벤질)-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-비페닐-4-일메틸-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 5-(2-하이드록시-4- 메틸-2-나프탈렌-2-일메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 6-(2-하이드록시-2-(3-하이드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온; 및 5-(2-하이드록시-4-메틸-2-(2-메틸-2-페닐프로필)-4-페닐펜틸아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온이 포함된다. 이러한 화합물의 또 다른 비제한적 예에는 (R,S)-N-(2-벤질-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-4-메틸-2,4-디페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-4-메틸-2-펜에틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-2-(3-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸)-1펜틸)-1-디하이드로이소벤조푸란-5-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-사이클로헥실메틸-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-(4-tert-부틸벤질)-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란- 6-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-비페닐-4-일메틸-2-하이드록시-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-4-메틸-2-나프탈렌-2-일메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카르복스아미드; (R,S)-N-(2-하이드록시-2-(3-하이드록시벤질)-4-메틸-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드; 및 (R,S)-N-(2-하이드록시-4-메틸-2-(2-메 틸-2-페닐프로필)-4-페닐펜틸)-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-6-카르복스아미드가 포함된다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 선택된 입체이성질체성 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-NH2 (또는 Q-NHR'), Q-C(O)OH, Q-C(O)NH-R" (또는 Q-C(O)N(R')R") 또는 Q-SH를 갖는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조한다:
[화학식 IVa]
Figure 112009027574817-PCT00019
[화학식 IVb]
Figure 112009027574817-PCT00020
[식 중, Q는 상기한 바와 같은 여러 의미를 갖고, R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 (대안적으로, C1-C10, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기 (바람직하게는, C1-C3 알킬기)를 갖고, A, B, R1, R2 및 R3은 상기한 정의와 같음].
화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물은 본원에 참고문헌으로 도입되어 있는 미국 특허 출원 공보 2005/0234250 A1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, D가 -NH- 또는 -NR'인 -화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-NH2 (또는 Q-NHR')을 갖는 화합물과 반응시켜 제조한다.
또 다른 실시양태에서, D가 -C(O)O-인 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-C(O)OH를 갖는 화합물과 반응시켜 제조한다.
또 다른 실시양태에서, D가 -C(O)NH-또는 -C(O)N(R')-인 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-C(O)NHR" 또는 Q-C(O)N(R')R" (식 중, R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기임)을 갖는 화합물과 반응시켜 제조한다.
또 다른 실시양태에서, D가 -S-인 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-SH를 갖는 화합물과 반응시켜 제조한다.
또 다른 실시양태에서, D가 -C(O)-인 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물은 반응식 1에 보여지는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009027574817-PCT00021
또는
Figure 112009027574817-PCT00022
Figure 112009027574817-PCT00023
또는
Figure 112009027574817-PCT00024
[식 중, X는 할로겐, 예컨대 브롬, 염소 또는 요오드, 바람직하게는 브롬임].
또 다른 측면에서, 화학식 IIa를 갖는 화합물은 반응식 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009027574817-PCT00025
유사하게, 화학식 IIc를 갖는 화합물은 아미노퀴놀린 화합물 VIII이
Figure 112009027574817-PCT00026
로 표시되는 아미노이소퀴놀린 화합물로 교체된 반응식 2의 방법으로 제조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb을 갖는 화합물은 반응식 3에 기재된 방법으로 제조한다.
Figure 112009027574817-PCT00027
유사하게, 화학식 IId를 갖는 화합물은 아미노퀴놀린 화합물 VIII이
Figure 112009027574817-PCT00028
으로 표시되는 아미노이소퀴놀린 화합물로 교체된 반응식 3의 방법으로 제조할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물은 반응식 4에 기재된 방법으 로 제조할 수 있다.
Figure 112009027574817-PCT00029
유사하게, 화학식 IIIc를 갖는 화합물은 아미노퀴놀린 화합물 X가
Figure 112009027574817-PCT00030
로 표시되는 아미노이소퀴놀린 화합물로 교체된 반응식 4의 방법으로 제조할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 IIb를 갖는 화합물은 반응식 5에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009027574817-PCT00031
유사하게, 화학식 IIId를 갖는 화합물은 아미노퀴놀린 화합물 X가
Figure 112009027574817-PCT00032
로 표시되는 아미노이소퀴놀린 화합물로 교체된 반응식 5의 방법으로 제조할 수 있다.
한 측면에서 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 적합한 염기(예, 리튬 디이소프로필아미드) 및 적합한 용매 (예, THF)의 존재하, 화학식 XI의 출발 물질을 카이랄 설폭시드 음이온 공급원 XIIa 또는 XIIb (식 중, G는 알킬 (예, C1-C5 또는 C1-C3 알킬) 또는 아릴기이고, M은 반대-양이온임)과 반응시켜 각각 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 제조하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00033
(b) 적합한 용매(예, THF) 내에서 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 설폭시드를 환원하여 각각 화학식 XIVa 또는 XFVb의 화합물을 수득하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00034
(c) 염기(예, 탄산칼륨)의 존재하, 적합한 용매 (예, 디클로로메탄) 내에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 같은 시약으로 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물을 고리화하여 각각 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 에폭시드 화합물을 형성하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00035
본 발명의 한 측면에서, 단계 (a)의 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 ("THF"), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 ("DME"), tert-부틸 메틸 에테르 ("MTBE") 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 XIIa 또는 XIIb를 갖는 카이랄 설폭시드 음이온 공급원은 리튬 디이소프로필아미드 ("LDA"), 나트륨 헥사메틸디실라지드 ("NaHMDS"), 칼륨 헥사메틸디실라지드 ("KHMDS"), 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, 메틸리튬, 에틸 마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 브로마이드 및 이의 혼화성 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 염기를 이용하여 상응하는 중성 설폭시드 전구체로부터 생성된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 단계 (b)의 환원은 리튬 알루미늄 하이드라이드 ("LAH"), 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 ("DIBAL"), 톨루엔 중 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드의 65 중량% 용액, 또는 트리플루오로아세트산 무수물 및 나트륨 요오다이드의 혼합물 (P. Bravo et al., J. Org. Chem., Vol. 57, 2726 (1992)), 트리플루오로아세트산 무수물 및 2,4,6-트리메틸피리딘의 혼합물 (P. Bravo et al., J. Org Chem., Vol. 55, 4216 (1990)), 또는 에탄올 중 염화 수소 (J. L. Garcia Ruano et al., J. Org. Chem., Vol. 59, 533 (1994))를 포함하는 환원제를 사용하여 달성된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 환원 단계 (b)를 상기한 알루미늄 하이드라이드 시약과 같은 환원제를 사용하여 수행하는 경우, 적합한 용매는 디에틸 에테르, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 ("THF'), tert-부틸 메틸 에테르 ("MTBE"), 헥산 또는 이의 혼합물이다. 다르게는 단계 (b)의 적합한 용매는 디에틸 에테르, 톨루엔, THF, MTBE, 헥산, 벤젠, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물이다.
본 발명의 추가적 측면에서, 단계 (c)에 알킬화제가 사용되며, 이는 바람직하게는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드 및 에틸 요오다이드, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리메틸옥소늄 헥사클로로안티모네이트, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸옥소늄 헥사클로로안티모네이트에서 선택되는 트리알킬옥소늄 시약이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 단계 (c)의 고리화는 적합한 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 ("TEA"), 디이소프로필에틸아민 ("DIEA"), 피리딘, 루티딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하여 실시된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 단계 (c)의 적합한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, THF, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물이다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 또한 R1 내지 R2상의 치환기가 공정의 반응 조건하에서 양립할 수 없다면, 필요한 경우, 당업자가 용이하게 선택한 시약 및 조건을 사용하여 이러한 기의 보호/탈보호를 실시할 수 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, New York (1999)] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참고). 예를 들어 하이드록실기는 메틸 에테르로 보호되고, 적절한 단계에서 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드와 같은 시약으로 탈보호될 수 있다. 통상적으로, 반응 진행은 필요한 경우, 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC") 또는 박막 크로마토그래피 ("TLC")로 모니터링 할 수 있고, 중간생성물 및 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 재결정화를 통해 정제할 수 있다.
특정 측면에서, 화학식 IXa 또는 IXb를 갖는 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 적합한 염기 (예, 리튬 디이소프로필아미드 ("LDA")) 및 적합한 용매 (예, THF)의 존재하, 화학식 XV의 출발 물질을 카이랄 설폭시드 음이온 공급원 XIIa 또는 XIIb (식 중, G는 알킬 (예, C1-C5 또는 C1-C3 알킬) 또는 아릴기이고, M은 반대-양이온임)와 반응시켜 각각 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 제조하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00036
Figure 112009027574817-PCT00037
(b) 적합한 용매 (예, THF) 내에서 화학식 XVIa 또는 XVIb의 설폭시드를 환원시켜 각각 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 수득하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00038
(c) 염기 (예, 탄산칼륨)의 존재하, 적합한 용매 (예, 디클로로메탄) 내에서 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 같은 시약으로 고리화시켜 각각 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계.
Figure 112009027574817-PCT00039
한 측면에서, 화학식 XI을 갖는 화합물은 반응식 6 또는 반응식 7에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009027574817-PCT00040
Figure 112009027574817-PCT00041
[식 중, M은 예를 들어 Mg, Cu 또는 Li이고, 단 M이 Li이면 X가 부재하며; X는 예를 들어 브롬, 염소, 또는 요오드이고; R10은 저급 알킬기 (예컨대, C1-C5 알킬기; 바람직하게는 에틸)이고; R1, R2 및 R3은 상기 정의와 같음].
A가 디하이드로벤조푸라닐기를 포함하고, R1, R2 및 R3이 트리플루오로메틸기인 한 실시양태에서, 화학식 XV를 갖는 화합물의 제조는 하기와 같이 실시된다:
Figure 112009027574817-PCT00042
또는
Figure 112009027574817-PCT00043
[식 중, M, X, 및 R10은 바로 위에 기재한 정의와 같음].
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법으로 제조되는 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 입체이성질체는 염증 또는 감염 및 염증 후유증의 치료, 제어, 감소, 완화 또는 예방을 위한 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 약학적 조 성물은 안과 약학적 조성물이다.
본 발명의 특정된 실시양태를 상기 기재하였지만, 당업자는 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 여러 균등물, 변형, 치환 및 변경을 행할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (29)

  1. 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 화학식 Q-NH2, Q-NHR', Q-C(O)OH, Q-C(O)NH-R", Q-C(O)N(R')R" 또는 Q-SH (식 중, R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기임)를 갖는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 IVa]
    Figure 112009027574817-PCT00044
    [화학식 IVb]
    Figure 112009027574817-PCT00045
    [화학식 Ia]
    Figure 112009027574817-PCT00046
    [화학식 Ib]
    Figure 112009027574817-PCT00047
    [식 중, A 및 Q는 비치환된 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴기, 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 비치환된 및 치환된 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐기, 비치환된 및 치환된 사이클로알키닐 및 헤테로사이클로알키닐기, 및 비치환된 및 치환된 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬기 및 치환된 C3-C15 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C3-C15 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기를 포함하고, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소기이고; E는 하이드록시이고; D는 -NH-, -NR'-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R')- 또는 -S-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분 지형 알킬기를 포함하고; R1 및 R2는 함께 비치환된 또는 치환된 C3-C15 사이클로알킬기를 형성할 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-NH2를 갖는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-NHR'를 갖는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-C(O)OH를 갖는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-C(O)NH-R" (식 중, R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기임)를 갖는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-C(O)N(R')R" (식 중, R"은 수소 또는 C1-C5 알킬기임)를 갖는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Q-SH를 갖는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, A 및 Q가 비치환된 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴기 및 비치환된 및 치환된 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, Q는 비치환된 또는 치환된 아자인돌릴기인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, Q는 메틸화된 벤족사지논기인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, Q는 각각 비치환된 또는 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4] 옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 질소 원자가 비치환되거나 C1-C5 알킬로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 비치환되거나 C1-C5 알킬로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 비치환되거나 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테 로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 또는 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, Q는 하기 화학식을 갖는 비치환된 또는 치환된 페닐기를 포함하는 방법:
    Figure 112009027574817-PCT00048
    [식 중, X1, X2, X3 및 X4는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오, C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 아릴, 및 질소 원자가 비치환되거나 C1-C5 알킬로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환된 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아 릴기는 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환되고, 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬로 독립적으로 치환될 수 있으며; 또는 Q는 고리에 질소, 산소, 및 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원 모노사이클릭 고리이고, 이는 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오, C1-C5 알카노일, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 아실옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 카르바모일옥시, 우레아, 하나 이상의 하이드록시 또는 C1-C5 알콕시기로 임의로 치환되는 아릴, 및 질소 원자가 C1-C5 알킬로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 아미노이고, 여기서 우레아기의 질소 원자는 C1-C5 알킬로 독립적으로 치환될 수 있음].
  13. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고, Q는 비치환되거나 1 내지 3개의 치환기로 치환된 인돌릴기를 포함하고, 여기서 Q의 각 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카르보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카르보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카르보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되는 아미노, 질소 원자가 C1-C5 알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 우레이도 또는 황 원자가 설폭시드 또는 설폰으로 임의로 산화되는 C1-C5 알킬티오이고, 여기서 Q의 각 치환기는 비치환되거나 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, A는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이고; D는 -C(O)NH-또는 -C(O)NR'-기이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; E는 하이드록시 기이고; Q는
    Figure 112009027574817-PCT00049
    기를 포함하는 방법.
  15. 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 화학식 VIII을 갖는 치환된 퀴놀린과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 VIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00050
    [화학식 VIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00051
    [화학식 VIII]
    Figure 112009027574817-PCT00052
    [화학식 IIa]
    Figure 112009027574817-PCT00053
    [화학식 IIb]
    Figure 112009027574817-PCT00054
    [식 중, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시기, 비치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기, 및 치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨].
  16. 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 화학식 X를 갖는 치환된 퀴놀린과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIIa 또는 IIIb를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 VIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00055
    [화학식 VIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00056
    [화학식 X]
    Figure 112009027574817-PCT00057
    [화학식 IIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00058
    [화학식 IIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00059
    .
  17. 제 15 항에 있어서,
    (a) 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하, 화학식 XV의 출발 물질을 카이랄 설폭시드 음이온 공급원 XIIa 또는 XIIb (식 중, G는 알킬 (예, C1-C5 또는 C1-C3 알 킬) 또는 아릴기이고, M은 반대-양이온임)와 반응시켜 각각 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 제조하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00060
    Figure 112009027574817-PCT00061
    ;
    (b) 적합한 용매 내에서 화학식 XVIa 또는 XVIb의 설폭시드를 환원시켜 각각 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 수득하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00062
    ;
    (c) 염기 (예, 탄산칼륨)의 존재하, 적합한 용매 (예, 디클로로메탄) 내에서 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 같은 시약으로 고리화시켜 각각 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00063
    를 포함하는, 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 제조하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    (a) 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하, 화학식 XV의 출발 물질을 카이랄 설폭시드 음이온 공급원 XIIa 또는 XIIb (식 중, G는 알킬 (예, C1-C5 또는 C1-C3 알킬) 또는 아릴기이고, M은 반대-양이온임)와 반응시켜 각각 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물을 제조하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00064
    Figure 112009027574817-PCT00065
    ;
    (b) 적합한 용매 내에서 화학식 XVIa 또는 XVIb의 설폭시드를 환원시켜 각각 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 수득하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00066
    ;
    (c) 염기 (예, 탄산칼륨)의 존재하, 적합한 용매 (예, 디클로로메탄) 내에서 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 같은 시약으로 고리화시켜 각각 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112009027574817-PCT00067
    를 포함하는, 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 제조하는 방법.
  19. (a) 화학식 IVa 또는 IVb를 갖는 화합물을 시아니드 화합물과 반응시켜 화학식 XVIIIa 또는 XVIIIb를 갖는 중간생성물 시아니드 화합물을 제조하는 단계
    [화학식 IVa]
    Figure 112009027574817-PCT00068
    [화학식 IVb]
    Figure 112009027574817-PCT00069
    [화학식 XVIIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00070
    [화학식 XVIIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00071
    ;
    (b) 산의 존재하, 화학식 XVIIIa 또는 XVIIIb를 갖는 중간생성물 시아니드 화합물을 화학식 Q-MgX (식 중, X는 할로겐임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
    화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112009027574817-PCT00072
    [화학식 Ib]
    Figure 112009027574817-PCT00073
    [식 중, A 및 Q는 비치환된 및 치환된 아릴 및 헤테로아릴기, 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 비치환된 및 치환된 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐기, 비치환된 및 치환된 사이클로알키닐 및 헤테로사이클로알키닐기, 및 비치환된 및 치환된 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬기 및 치환된 C3-C15 사이클로알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 비치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C15 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C3-C15 사이클로알킬 및 헤테로 사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; B는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌기를 포함하고, 여기서 메틸렌기의 1 또는 2개의 치환기는 독립적으로 C1-C5 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소기이고; E는 하이드록시이고; D는 -C(O)-이고, 여기서 R'은 비치환된 또는 치환된 C1-C15 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고; R1 및 R2는 함께 비치환된 또는 치환된 C3-C15 사이클로알킬기를 형성할 수 있음].
  20. 제 19 항에 있어서, A가 5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일기를 포함하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, A가 5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일기를 포함하는 방법.
  22. 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 화학식 XXVI를 갖는 치환된 이소퀴놀린과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIc 또는 IId를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 VIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00074
    [화학식 VIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00075
    [화학식 XXVI]
    Figure 112009027574817-PCT00076
    [화학식 IIc]
    Figure 112009027574817-PCT00077
    [화학식 IId]
    Figure 112009027574817-PCT00078
    [식 중, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 알콕시기, 비치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 치환된 C1-C10 (대안적으로, C1-C5 또는 C1-C3) 선형 또는 분지형 알킬기, 비치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기, 및 치환된 C3-C10 (대안적으로, C3-C6 또는 C3-C5) 사이클릭 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨].
  23. 화학식 VIIa 또는 VIIb를 갖는 입체이성질체성 치환된 디하이드로벤조푸란을 XXVII를 갖는 치환된 이소퀴놀린과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIIc 또는 IIId를 갖는 치환된 알코올의 입체이성질체를 선택적으로 제조하는 방법
    [화학식 VIIa]
    Figure 112009027574817-PCT00079
    [화학식 VIIb]
    Figure 112009027574817-PCT00080
    [화학식 XXVII]
    Figure 112009027574817-PCT00081
    [화학식 IIIc]
    Figure 112009027574817-PCT00082
    [화학식 IIId]
    Figure 112009027574817-PCT00083
    .
  24. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 1 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 단일 입체이성질체.
  25. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 19 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 단일 입체이성질체.
  26. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 15 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는 단일 입체이성질체.
  27. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 22 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 IIc 또는 IId를 갖는 단일 입체이성질체.
  28. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 16 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 IIIa 또는 IIIb를 갖는 단일 입체이성질체.
  29. 다른 입체이성질체가 실질적으로 부재하는, 제 23 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 IIIc 또는 IIId를 갖는 단일 입체이성질체.
KR1020097009474A 2006-11-09 2007-10-17 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성 KR20090077946A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85802806P 2006-11-09 2006-11-09
US60/858,028 2006-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090077946A true KR20090077946A (ko) 2009-07-16

Family

ID=39301156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097009474A KR20090077946A (ko) 2006-11-09 2007-10-17 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20080114172A1 (ko)
EP (1) EP2086921A2 (ko)
JP (1) JP2010509347A (ko)
KR (1) KR20090077946A (ko)
CN (1) CN101535239A (ko)
AU (1) AU2007319590A1 (ko)
BR (1) BRPI0718559A2 (ko)
CA (1) CA2666685A1 (ko)
MX (1) MX2009004904A (ko)
TW (1) TW200827353A (ko)
WO (1) WO2008060799A2 (ko)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673091A (en) * 1970-07-16 1972-06-27 Shell Oil Co Lubricants containing oxidation inhibitors
US6002004A (en) * 1995-03-28 1999-12-14 Witco Vinyl Additives Gmbh Pyrrolodiazine derivatives as stabilizers for chilorine-containing polymers
SK73998A3 (en) * 1995-12-06 1999-02-11 Astra Pharma Prod Compounds
JP2002509916A (ja) * 1998-03-31 2002-04-02 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Ｆｐアゴニストとして有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
BRPI0412231A (pt) * 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
WO2005100335A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes
US7417056B2 (en) * 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
WO2006108699A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0522880D0 (en) * 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20110137038A1 (en) 2011-06-09
BRPI0718559A2 (pt) 2013-11-19
WO2008060799A2 (en) 2008-05-22
CN101535239A (zh) 2009-09-16
CA2666685A1 (en) 2008-05-22
MX2009004904A (es) 2009-05-19
WO2008060799A3 (en) 2008-12-31
US20080114172A1 (en) 2008-05-15
TW200827353A (en) 2008-07-01
EP2086921A2 (en) 2009-08-12
AU2007319590A1 (en) 2008-05-22
JP2010509347A (ja) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4373926B2 (ja) １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
US8658637B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8741897B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1490062B1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2738170B1 (en) Heterocyclic compound
AU2005318354A1 (en) Tricyclic aminoalcohols, methods for producing the same and their use as anti-inflammatory agents
US7973047B2 (en) Beta-Secretase modulators and methods of use
AU2003215678A1 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents
KR20090077946A (ko) 특정 치환된 알코올의 선택된 입체이성질체의 합성
KR20090097928A (ko) 특정 치환 알콜의 선택된 입체이성질체의 합성

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid