KR20090067214A - 순차적 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
본원에는 혈관형성 관련 장애를 치료하기 위한 신규 방법이 기재되어 있다. 혈관형성 관련 장애는 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제를 투여함으로써 치료한다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제, VEGF 길항제, 혈관형성 관련 장애, 베바시주마브, 소라페니브, DX-2240
Description
관련 출원에 관한 참고
본 출원은 미국 가특허원 제60/852,263호 (2006년 10월 17일자로 출원됨), 및 미국 가특허원 제60/875,736호 (2006년 12월 19일자로 출원됨) (이들 각각은 그의 전문이 본원에 참고로 도입된다)에 대한 우선권을 청구하고 있다.
혈관은 내피 세포의 내층과 혈관주위 세포 또는 평활근 세포의 외층으로 구성된다. 제1 관상 구조물은 내피 세포에 의해 형성되는데, 이는 연속해서 혈관주위 세포와 평활근 세포를 동원하여 이들을 피포 (ensheath)시킨다. 중배엽적으로 유래된 내피 전구체 세포의 분산 집단으로부터의 혈관의 드 노보 (de novo) 형성이 혈관생성 (vasculogenesis)으로 명명된다. 이러한 원시 네트워크는 발아, 분열 및 리모델링을 포함한 연속적인 형태발생적 사건을 진행하여 큰 혈관으로부터 분지된 작은 혈관으로의 계층적 혈관 네트워크를 발생시킨다. 이들 연속적인 형태발생적 사건이 집합적으로 혈관형성 (angiogenesis)으로 지칭된다. 기존의 연구 결과, 혈관의 혈관생성성 및 혈관형성성 발생을 매개하는 수 많은 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제 (RTK) 및 그들의 동족 리간드가 확인되었다. 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 계열 및 그의 수용체의 구성원은 초기 배아 혈관 얼기 (plexus)의 형성 동 안에 기능하는 반면, 안지오포이에틴 (Ang) 및 그의 수용체인 Tie2 뿐만 아니라 에프린 (ephrin) 및 그의 Eph 수용체는 후속 리모델링 과정에 밀접한 영향을 미친다. 혈관형성성 반응 및 림프관형성성 반응에 관여한 수용체에 관한 고찰은, 예를 들어 다음 문헌을 참고할 수 있다 [참고: Jones et al. (2001) Nat. Rev. Molec. Cell Biol. 2:257].
Tie1 및 Tie2는 대부분이 내피 세포 및 조혈 전구체 세포에서만 발현되는 RTK이다. 이들 두 수용체는 배형성 동안 혈관 구조물을 정상적으로 발생시키는 데에 요구된다. 이러한 2개의 Tie 수용체는 RTK 아계열을 형성하는데, 이는 기타 RTK 계열 구성원과는 달리, 이들이 세포외 EGF-상동성 도메인을 포함하기 때문이다 [참고: 예를 들어, Partanen (1992) Mol. Cell Biol. 12:1698 and WO 93/14124]. 마우스에서 Tie1 유전자를 표적화 붕괴시키면 광범위한 출혈과 결함있는 미소혈관 완전성을 특징으로 하는 치사 표현형이 발생한다 [참고: 예를 들어, Puri et al. (1995) EMBO J. 14:5884]. Tie2 기능없는 (null) 배아는 혈관 리모델링과 성숙에 있어 결함을 갖고 있는데, 이는 내피주위 지지성 세포의 부적절한 동원으로부터 비롯된다. 안지오포이에틴 (Ang, 예를 들어 Ang1, Ang2, Ang3, 및 Ang4)은 Tie2와 상호 작용하는 단백질이다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 정상적인 혈관형성과 비정상적인 혈관형성을 조절하는 데에 있어서 상당한 역할을 하기도 한다. 단일 VEGF 대립 유전자가 상실되면 배아 치사성이 유발되는데, 이는 이러한 인자가 혈관계의 발생과 분화에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 제안하고 있다 [참고: Ferrara et al. 1997, Endocr. Rev. 18:4-25]. VEGF는 또한, 종양 및 안내 장애 (Id.)와 연관된 신생혈관 증식 (neovascularization)의 주요 매개인자인 것으로 밝혀졌다. VEGF mRNA는 조사된 대다수의 인간 종양에 의해 과발현된다 [참고: Berkman et al., 1993, J Clin Invest 91:153-159; Brown et al., 1995, Human Pathol. 26:86-91; Brown et al., 1993, Cancer Res. 53:4727-35; Mattern et al., 1996, Brit. J. Cancer. 73:931-34; and Dvorak et al., 1995, Am J. Pathol. 146:1029-39]. 항-VEGF 중화 항체는 누드 마우스에서 각종 인간 종양 세포주의 성장을 억제한다 [참고: Kim et al., 1993, Nature 362:841-44; Warren et al., 1995, J. Clin. Invest. 95:1789-97; Borgstrom et al., 1996, Cancer Res. 56:4032-39; and Melnyk et al., 1996, Cancer Res. 56:921-24]. 보다 최근에는, 모노클로날 항체 VEGF 억제제인 베바시주마브 (bevacizumab)가 특정의 인간 암을 치료하는 것으로 승인되었다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 Tie1 세포외 도메인 (ectodomain)-결합성 작용제와 VEGF 길항제를 투여하기 위한 투여 섭생을 특징으로 한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에게 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 투여하기 전에, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브이다. 기타 양태에서, VEGF 길항제는 소라페니브 (sorafenib)이다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양으로 투여한다. 기타 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양보다 적은 양으로 투여한다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 각각, 혈관형성 관련 장애를 치료하는 데에 상승적으로 유효한 양으로 투여한다.
몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 암 또는 종양, 예를 들어 본원에 기재 된 암 또는 종양이다. 몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 결장암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 전립선암 또는 췌장암이다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에는 제2 작용제를 투여한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 크기 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
기타 국면에서, 본 발명은 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 투여하기 전 일정 기간에 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를, 종양을 제거하기 위해 수술을 받은 적이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 보조 (adjuvant) 요법을 제공하는 방법을 서술하고 있다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또 는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제는 수술한지 약 5, 10, 15, 20, 24, 35, 40 또는 48시간 내에 투여한다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브이다. 기타 양태에서, VEGF 길항제는 소라페니브이다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 종양 재증식을 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양으로 투여한다. 기타 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 종양 재증식을 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양 보다 적은 양으로 투여한다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 각각, 종양 재증식을 치료하는 데에 상승적으로 유효한 양으로 투여한다.
몇몇 양태에서, 종양은 본원에 기재된 종양이다. 몇몇 양태에서, 종양은 결장 종양, 폐 종양, 유방 종양, 신장 종양, 간 종양, 난소 종양, 전립선 종양 또는 췌장 종양이다. 몇몇 양태에서, 종양은 전립선 종양 또는 췌장 종양이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
기타 국면에서, 본 발명은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제2 작용제를 투여하기 전 일정 기간에 VEGF 길항제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 소라페니 브이다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에는 제2 작용제를 투여한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 성장에 관하여 모니터링하는 단계를 포함하고, 종양 성장이 나타나는 경우에는 제2 작용제를 투여한다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양으로 투여한다. 기타 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양 보다 적은 양으로 투여한다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 각각, 혈관형성 관련 장애를 치료하는 데에 상승적으로 유효한 양으로 투여한다.
몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 암 또는 종양, 예를 들어 본원에 기재된 암 또는 종양이다. 몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 결장암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 전립선암 또는 췌장암이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
기타 국면에서, 본 발명은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제 2 작용제를 투여하기 전 일정 기간에 VEGF 길항제를 포함하는 제1 작용제를, 종양을 제거하기 위해 수술을 받은 적이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 보조 요법을 제공하는 방법을 서술하고 있다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브이다. 기타 양태에서, VEGF 길항제는 소라페니브이다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제는 수술한지 약 5, 10, 15, 20, 24, 35, 40 또는 48시간 내에 투여한다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 종양 재증식을 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양으로 투여한다. 기타 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 종양 재증식을 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양 보다 적은 양으로 투여한다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 각각, 종양 재증식을 치료하는 데에 상승적으로 유효한 양으로 투여한다.
몇몇 양태에서, 종양은 본원에 기재된 종양이다. 몇몇 양태에서, 종양은 결장, 폐, 유방, 신장, 간, 난소, 전립선 또는 췌장에 존재한다. 몇몇 양태에서, 종양은 전립선 종양 또는 췌장 종양이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
기타 국면에서, 본 발명은 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 혈관형성 관련 장애가 있는 대상체에게 투여하기 전에, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 혈관계를 VEGF 상의 감소에 감작시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또 는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브이다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에는 제2 작용제를 투여한다.
몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 암 또는 종양, 예를 들어 본원에 기재된 암 또는 종양이다. 몇몇 양태에서, 암은 결장암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 암은 전립선암 또는 췌장암이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
몇몇 국면에서, 본 발명은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제 1 작용제와 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF 길항제가 투여되는 암에 걸린 대상체에게서 종양 재증식 속도를 저하시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 또는 35일, 또는 이들 사이의 모든 날) 전에 투여한다. 기타 양태에서, 제1 작용제는 제2 작용제를 투여하기 약 4일 (예를 들어, 3, 4, 또는 5일), 약 6일 (예를 들어, 5, 6, 또는 7일), 약 8일 (예를 들어, 7, 8, 또는 9일), 약 10일 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 또는 12일), 약 20일 (예를 들어, 19, 20, 또는 21일), 또는 약 2주 (예를 들어, 12, 13, 14, 15, 또는 16일) 전에 투여한다.
몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 연속된다. 몇몇 양태에서, 제1 작용제의 투여는 제2 작용제의 투여 후에 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 베바시주마브 또는 소라페니브이다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 종양 성장을 알아보기 위하여 대상체를 모니터링하는 단계 및 성장 징후시 제2 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 암은 본원에 기재된 암이다. 몇몇 양태에서, 암은 결장암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 암은 전립선암 또는 췌장암이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
몇몇 국면에서, 본 발명은 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 투여하기에 앞서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여함으로써, 이러한 대상체에게 VEGF 길항제를 투여하는 횟수를 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제이다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 DX-2240, DX-2220 또는 그의 조합물이다.
몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 본원에 기재된 VEGF 길항제이다. 몇몇 양태에서, VEGF 길항제는 소라페니브이다.
기타 양태에서, 상기 방법은 종양 성장을 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 암은 본원에 기재된 암이다. 몇몇 양태에서, 암은 결장암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 암은 전립선암 또는 췌장암이다.
몇몇 양태에서, 방법은 방사선 요법 또는 화학요법을 포함한다. 방사선 및/ 또는 화학요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 이전, 투여 동안 또는 투여 후에 수행할 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 따라서 혈관형성 관련 장애를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및 VEGF 길항제를 포함한다.
기타 국면에서, 본 발명은 Tie2 세포외 도메인-결합성 작용제를 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 대신 또는 이와 연계해서 사용하는, 본원에 기재된 방법을 제공한다.
기타 국면에서, 본 발명은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제, VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제, 및 본원에 기재된 방법에 따르는 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 기재된 국면에서, 혈관형성 관련 장애에는 종양성 질환 (예를 들어, 고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양, 특히 혈액 공급이나 혈관형성을 요구하는 종양성 질환); 염증성 장애 (예를 들어, 류마티스양 관절염, 루푸스, 재발 협착증, 건선, 이식편 대 숙주 반응, 또는 다발성 경화증); 안과 혈관형성성 질환, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 황반 변성 (예: 습식 및/또는 건식 형태의 연령 관련 황반 변성), 각막 이식편 거부, 신생혈관성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 홍색증; 오슬러-웨버 (Osler-Webber) 증후군; 심근 혈관형성; 플라크 신생혈관 증식; 모세혈관 확장증; 혈우병성 관절; 혈관섬유종 및 상처 부위의 육아형성이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
양성 종양에는 혈관종, 청신경초종, 신경섬유종, 트라코마 (trachoma), 및 화농성 육아종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 고형 종양에는 악성 종양, 예를 들어 폐, 유방, 위장 (예: 결장), 및 비뇨생식관 (예: 직장, 요로 상피세포), 인두에 영향을 미치는 것과 같은, 각종 기관계의 육종, 선암종 및 암종 뿐만 아니라 대부분의 결장암, 직장암, 직장 세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암 및 췌장암과 같은 악성 종양을 포함하는 선암종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치료될 수 있는 고형 종양의 추가 예에는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종 (chordoma), 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유윙 (Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 위장계 암종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 비뇨생식기계 암종, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 (sweat gland) 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 (Wilm) 종양, 자궁 경부암, 내분비계 암종, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 포함된다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, 혈관형성 관련 장애는 염증성 장애, 예를 들어 류마티스양 관절염, 건선, 류마티스양 또는 류마티스성 염증 질환, 또는 기타 만성 염증성 장애, 예를 들어 만성 천식, 동맥성 또는 이식 후 아테롬성 경화증, 및 자궁내막증이다. 치료될 수 있는 기타 혈관형성 관련 장애에는 탈제어되었거나 바람직하지 못한 혈관형성을 나타내는 장애, 예를 들어 안구 신생혈관 증식, 예를 들면 망막병증 (당뇨병성 망막병증 및 연령 관련 황반 변성 포함), 혈관모세포종, 혈관종, 및 동맥경화증이 포함된다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, 대상체는 혈관형성 저하를 필요로 하거나 그 자체로 확인된 것이다. 예를 들어, 대상체는 종양성 장애, 예를 들어 전이성 암을 갖고 있다. 예를 들어, 대상체는 혈관형성 의존성 암 또는 종양을 갖고 있다. 종양은 고형 종양, 예를 들어 직경이 1, 2, 3, 5, 8 또는 10 mm 이상인 종양일 수 있다. 한 양태에서, 고형 종양은 저산소 코어를 갖는다. 본 발명의 방법은 길항제를 투여하기에 앞서, 대상체를 평가하고 이러한 대상체에게서 고형 종양을 탐지하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 Tie 복합체 형성을 증가시킨다. 본원에 기재된 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 Tie1의 티로신 인산화를 증가시킨다. 본원에 기재된 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 세포 표면으로부터 Tie1의 하향 조정을 유도시킨다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 다음으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR, 예를 들어 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및/또는 LC CDR3)을 포함하는 항체이다: E3 (DX-2240), E3b (DX-2220), M0044-A06; M0044-A11; M0044-B04; M0044-B05; M0044-B08; M0044- B09; M0044-B10; M0044-B12; M0044-C07; M0044-D01; M0044-E03; M0044-F03; M0044-F06; M0044-F09; M0044-G06; M0044-G07; M0044-G11; M0044-H03; M0044-H05; M0044-H07; M0044-H09; M0045-A02; M0045-A04; M0045-B01; M0045-B03; M0045-B11; M0045-C02; M0045-C11; M0045-C12; M0045-D01; M0045-D07; M0045-G01; M0045-G10; M0046-A11; M0046-B06; M0046-B10; M0046-G12; M0046-H03; M0046-H10; M0046-H11; M0047-B03; M0047-D01; M0047-D03; M0047-E10; M0047-G09; M0053-A02; M0053-A03; M0053-A05; M0053-A09; M0053-B09; M0053-B11; M0053-D03; M0053-D06; M0053-D12; M0053-E03; M0053-E04; M0053-E08; M0053-F04; M0053-F05; M0053-F06; M0053-F08; M0053-G04; M0053-G05; M0054-A08; M0054-B06; M0054-B08; M0054-C03; M0054-C07; M0054-E04; M0054-G01; M0054-G05; M0054-H10; M0055-A09; M0055-B11; M0055-B12; M0055-C05; M0055-C07; M0055-D03; M0055-D06; M0055-D12; M0055-E04; M0055-E06; M0055-E10; M0055-E12; M0055-F10; M0055-G02; M0055-G03; M0055-H04; M0056-A01; M0056-A06; M0056-B08; M0056-B09; M0056-C03; M0056-C04; M0056-E08; M0056-F01; M0056-F02; M0056-F10; M0056-F11; M0056-G03; M0056-G04; M0056-G08; M0056-G12; M0056-H04; M0056-H12; M0057-B05; M0057-H07; M0058-A09; M0058-D04; M0058-E09; M0058-F03; M0058-G03; M0058-H01; M0059-A02; M0059-A06; M0060-B02; M0060-H01; M0061-A03; M0061-C05; M0061-C06; M0061-F07; M0061-G12; M0061-H09; M0062-A12; M0062-B05; M0062-B07; M0062-C08; M0062-D04; M0062-E02; M0062-E03; M0062-E11; M0062-F10; M0062-G06; 또는 M0062-H01.
VEGF 길항제는 VEGF 신호 전달 경로를 표적으로 하거나 이를 음성적으로 조 절하는 작용제이다. 이러한 후자 부류의 예에는 VEGF 억제제 [예를 들어, VEGF와 결합함으로써 VEGF (예: VEGF-A, -B, -C, 또는 -D)를 직접적으로 억제시키는 작용제 (예: 항-VEGF 항체, 예를 들어 베바시주마브 (AVASTIN®) 또는 라니비주마브 (ranibizumab) (LUCENTIS®), 또는 기타 억제제, 예를 들어 페갑타니브 (pegaptanib), NEOVASTAT®, AE-941, VEGF 트랩 (Trap), 및 PI-88)], VEGF 발현 조정제 [예: INGN-241, 경구 테트라티오몰리브데이트, 2-메톡시에스트라디올, 2-메톡시에스트라디올 나노결정 분산제, 베바시라니브 (bevasiranib) 나트륨, PTC-299, 베글린 (Veglin)], VEGF 수용체 (예: KDR 또는 VEGF 수용체 III (Flt4))의 억제제 [예: 항-KDR 항체, VEGFR2 항체, 예를 들어 CDP-791, IMC-1121B, VEGFR2 차단제, 예를 들어 CT-322], VEGFR 발현 조정제 [예: VEGFR1 발현 조정제 시르나 (Sirna)-027] 또는 VEGF 수용체 하류 신호 전달의 억제제가 포함된다. 본원에 기재된 몇몇 국면에서, VEGF 길항제는 베바시주마브, 페갑타니브, 라니비주마브, 소라페니브, 수니티니브 (sunitinib), NEOVASTAT®, AE-941, VEGF 트랩, 파조파니브 (pazopanib), 반데타니브 (vandetanib), 바탈라니브 (vatalanib), 세디라니브 (cediranib), 펜레티니드 (fenretinide), 스쿠알라민 (squalamine), INGN-241, 경구 테트라티오몰리브데이트, 테트라티오몰리브데이트, 판젬 (Panzem) NCD, 2-메톡시에스트라디올, AEE-788, AG-013958, 베바시라니브 나트륨, AMG-706, 악시티니브 (axitinib), BIBF-1120, CDP-791, CP-547632, PI-88, SU-14813, SU-6668, XL-647, XL-999, IMC-1121B, ABT-869, BAY-57-9352, BAY-73-4506, BMS-582664, CEP-7055, CHIR-265, CT-322, CX-3542, E-7080, ENMD-1198, OSI-930, PTC-299, 시르나-027, TKI-258, 베글린, XL-184, 또는 ZK-304709이다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제의 투여는 보조 요법으로서 사용된다. 이러한 보조 요법은 종양의 전부 또는 일부를 제거하기 위해 대상체를 수술한 후 (예를 들어, 교모세포종 또는 결장직장암, 유방암 또는 폐암을 치료하기 위해 수술한 후) 대상체에게 투여되는 수술 후 요법일 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명에 따르는 투여는 수술한지 6, 12, 24, 48 또는 100시간 이내에 시작한다.
본원에 기재된 몇몇 국면에서, 본 발명의 방법은 부가의 치료법을 포함한다. 예를 들어, 부가의 치료법은 방사선 요법 또는 세포독성 화학요법제, 예를 들면 항대사제 (예: 5-FU, 류코보린 수반), 이리노테칸 (irinotecan) (또는 기타 토포이소머라제 억제제), 독소루비신, 또는 이들 작용제 모두의 모든 조합 (이들 작용제 모두를 투여하는 것을 포함한다)이다.
본 발명의 방법은 종양 크기의 감소; 암 마커, 예를 들어 암 특이적 항원 수준의 감소; 예를 들어, 골 스캔에서 새로운 병변 출현의 감소; 새로운 질병 관련 증상 출현의 감소; 또는 연질 조직 덩어리 크기의 감소 또는 안정화 중의 한 가지 이상, 또는 임상 결과 상의 개선과 관계된 모든 파라미터를 알아보기 위하여 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대상체를 대상으로 하여 다음 기간 중의 한 가지 이상에서 모니터링할 수 있다: 치료를 시작하기 이전; 치료 동 안; 또는 한 가지 이상의 치료 요소를 투여한 후. 모니터링을 이용하여 동일한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제를 이용한 추가의 치료 또는 부가의 작용제를 이용한 부가의 치료에 대한 필요성을 평가할 수 있다. 일반적으로, 상기 언급된 파라미터 중의 한 가지 이상의 감소 또는 안정화는 대상체의 개선된 상태의 지표이다. 모니터링에 관한 정보는, 예를 들어 전자 또는 디지털 형태로 기록할 수 있다.
대상체는 포유류, 예를 들어 영장류, 바람직하게 고등 영장류 (예: 인간)일 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 보다 명백해질 것이다. 본 발명의 양태는 본원에 기재된 모든 특징 조합을 포함할 수 있다. 어느 경우든지, 용어 "양태"가, 예를 들어 또 다른 양태에서 본원에 기재된 한 가지 이상의 기타 특징을 반드시 배제하는 것은 아니다. 본 명세서 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허원 및 특허의 전문이 본원에 참고로 도입된다.
도 1은 인간 Tie1의 아미노산 서열을 도시한 것이다.
도 2는 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 10일 후에 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 3은 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 20일 후에 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 4는 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 15일 후에 소라페니브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 5는 전립선 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 소라페니브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 6은 전립선 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 7은 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 각종 스케쥴에 따라서 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 8은 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 10일 또는 20일 후에 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 9는 췌장 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 동일자로 또는 5일 후에 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 10은 DX-2240 처리된 마우스로부터의 종양의 렉틴 염색을 도시한 것이다.
도 11은 전립선 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 15일 후에 각종 용량의 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
도 12는 전립선 종양 모델에서 DX-2240을 투여하고, 이어서 15일 후에 베바시주마브를 투여하는 것을 도시한 그래프이다.
본 발명자들은 놀랍게도, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제를 투여하는데, 하나의 작용제를 제2 작용제의 투여 전 충분한 기간 동안 투여하는 경우에 상승적 효과가 발생한다는 사실을 밝혀내었다. 예를 들어, 상승적 효과는 VEGF 길항제를 투여하기 전에 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 투여하는 경우에 발생한다. 따라서, 본원에는 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제를 대상체에게 상이한 시점에 투여함으로써 혈관형성 관련 장애를 치료하는 (예를 들어, 그의 한 가지 이상의 증상을 향상시키는) 방법이 제공된다. 예를 들어, 한 국면에서 대상체에게서 혈관형성 관련 장애를 치료하는 (예를 들어, 그의 한 가지 이상의 증상을 향상시키는) 방법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 먼저 투여한 다음, VEGF 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 (예: DX-2240 또는 DX-2220)를 투여하면 Tie1 및 Tie2를 발현하는 세포 (예: 내피 세포)의 표면으로부터 Tie1/Tie2 이종-이량체 (heterodimer)의 하향 조정이 일어난다. 따라서, 본 발명은 또한, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 먼저 투여한 다음, VEGF 길항제를 투여함으로써 혈관형성 관련 장애의 한 가지 이상 증상을 개선시키는 방법을 제공한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 특정 작용제를 단독으로 또는 한 가지 이상의 기타 작용제 (예: 제2 작용제)와 병용해서 대상체, 예를 들어 환자, 예를 들면 장애 (예: 본원에 기재된 바와 같은 장애), 장애 증상 또는 장애에 대한 소인 또는 장애 임박 소인이 있는 환자에게 적용하거나 투여하여, 예를 들어 상기 장애, 장애 증상 또는 장애 임박 소인을 치료, 치유, 경감, 구제, 변경, 제거, 향상, 개선 또는 영향을 미치는 것을 지칭한다. 세포를 치료하는 것은 세포의 활성, 예를 들어 관 또는 혈관을 형성할 수 있는 내피 세포의 능력 저하를 지칭한다. 저하가 반드시 활성의 완전히 제거를 요구하지는 않지만, 예를 들어 세포 활성이나 세포 수의 통계상 유의적 감소를 요구한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 하나 이상의 면역글로불린 가변 도메인 또는 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, 항체는 중쇄 (H) 가변 영역 (본원에서 VH로서 약칭됨), 및 경쇄 (L) 가변 영역 (본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체는 2개의 중쇄 (H) 가변 영역과 2개의 경쇄 (L) 가변 영역을 포함한다. 용어 "항체"는 완전한 항체 뿐만 아니라 항체의 항원 결합성 단편 (예를 들어, 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab')2, Fd 단편, Fv 단편, 및 dAb 단편)을 포괄한다.
VH 및 VL 영역은 "골격 영역" (FR)으로 명명된, 보다 보존되는 영역이 산재된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 명명된 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 골격 영역 및 CDR의 정도가 정확하게 정의되었다 [참고: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, and Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]. 카바트 (Kabat) 정의가 본원에 사용된다. 각 VH 및 VL은 전형적으로, 아미노 말단에서부터 카복시 말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
"면역글로불린 도메인"은 면역글로불린 분자의 가변 또는 불변 도메인으로부터의 도메인을 지칭한다. 면역글로불린 도메인은 전형적으로, 약 7개 β-가닥으로 형성된 2개의 β-시트, 및 보존된 디설파이드 결합을 함유한다 [참고: 예를 들어, A. F. Williams and A. N. Barclay 1988 Ann. Rev Immunol. 6:381-405]. 면역글로불린 가변 도메인의 초가변 루프의 표준 구조는 다음 문헌에 기재된 바와 같이 그의 서열로부터 추론할 수 있다 [참고: Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14(18):4628-38].
본원에 사용된 바와 같은 "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 서열에는 천연 발생적 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부가 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 서열에는 1개, 2개 이상의 N- 또는 C-말단 아미노산, 내부 아미노산이 생략될 수 있거나, 이 서열은 하나 이상의 삽입물 또는 부가의 말단 아미노산을 포함할 수 있거나, 또는 기타 변경물을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩티드는 또 다른 면역글로불린 가변 도메인 서열과 연합하여 표적 결합성 구조 (또는 "항원 결합 부위"), 예를 들어 Tie1과 상호 작용하는, 예를 들어 Tie1과 결합하거나 이를 억제하는 구조를 형성할 수 있다.
항체의 VH 또는 VL 쇄는 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 전부 또는 일부를 추가로 포함함으로써 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린을 각각 형성할 수 있다. 한 양태에서, 항체는 2개의 중쇄 면역글로불린과 2개의 경쇄 면역글로불린의 사량체인데, 이러한 중쇄 면역글로불린과 경쇄 면역글로불린은, 예를 들어 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 CL 도메인을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합성 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 전형적으로, 면역계의 각종 세포 (예: 유효인자 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분 (Clq)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 항체의 결합을 매개한다. 용어 "항체"에는 유형 IgA, IgG, IgE, IgD, IgM (및 그의 아유형)의 본래의 면역글로불린이 포함된다. 면역글로불린의 경쇄는 카파 또는 람다 유형일 수 있다. 한 양태에서, 항체는 글리코실화된다. 항체는 항체 의존성 세포독성 및/또는 보체 매개된 세포독성에 대해 기능적일 수 있다.
용어 "단일-특이적 항체"는 특별한 표적, 예를 들어 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 나타내는 항체를 지칭한다. 이러한 용어에는, 예를 들어 동질적으로 단리된 세포 집단으로부터 단일 분자 종으로서 생성되는 항체를 지칭하는 "모노클로날 항체"가 포함된다. "모노클로날 항체 조성물"은 항체의 단일 분자 종을 포함하는 조성물 중의 항체 또는 그의 단편의 제제를 지칭한다. 한 양태에서, 모노클로날 항체는 포유류 세포에 의해 생성된다. 하나 이상의 모노클로날 항체 종을 조합할 수 있다.
항체의 하나 이상의 영역은 인간 또는 유효하게 인간일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역이 인간 또는 유효하게 인간일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 CDR이 인간일 수 있는데, 예를 들어 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3일 수 있다. 각각의 경쇄 CDR이 인간일 수 있다. HC CDR3이 인간일 수 있다. 하나 이상의 골격 영역이 인간일 수 있는데, 예를 들어 HC 또는 LC의 FR1, FR2, FR3, 및 FR4일 수 있다. 한 양태에서, 모든 골격 영역은 인간인데, 예를 들어 인간 체세포, 예를 들면 면역글로불린을 생산하는 조혈 세포 또는 비-조혈 세포로부터 유래된다. 한 양태에서, 인간 서열은 생식세포계 서열인데, 예를 들어 생식세포계 핵산에 의해 암호화된다. 하나 이상의 불변 영역은 인간 또는 유효하게 인간일 수 있다. 또 다른 양태에서, 골격 영역 (예를 들어, 집합적으로 FR1, FR2 및 FR3, 또는 집합적으로 FR1, FR2, FR3 및 FR4)의 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 또는 98% 이상 또는 전체 항체가 인간 또는 유효하게 인간일 수 있다. 예를 들어, 집합적으로 FR1, FR2, 및 FR3은 경쇄 또는 중쇄 서열을 암호화하는 유전자 자리의 인간 생식세포계 V 절편에 의해 암호화된 인간 서열과 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 98, 또는 99% 이상이 동일할 수 있다.
항체의 전부 또는 일부는 면역글로불린 유전자 또는 그의 절편에 의해 암호화될 수 있다. 예시되는 인간 면역글로불린 유전자에는 카파, 람다, 알파 (IgA1 및 IgA2), 감마 (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자 뿐만 아니라 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자가 포함된다. 완전한 길이의 면역글로불린 경쇄 (약 25 Kd 또는 214개 아미노산)은 NH2-말단에서 가변 영역 유전자 (약 110개 아미노산)에 의해 암호화되고 COOH-말단에서 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 암호화된다. 완전한 길이의 면역글로불린 중쇄 (약 50 Kd 또는 446개 아미노산)은 가변 영역 유전자 (약 116개 아미노산) 및 기타 전술된 불변 영역 유전자 중의 하나, 예를 들어 감마 (약 330개 아미노산을 암호화한다)에 의해 유사하게 암호화된다. 경쇄는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 모든 폴리펩티드를 지칭한다. 중쇄는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 모든 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 완전한 길이의 항체의 "항원 결합성 단편" (또는 간단히 "항체 일부" 또는 "단편")은 관심있는 표적과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는 완전한 길이의 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 완전한 길이의 항체의 "항원 결합성 단편" 내에 포괄된 결합성 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 (hinge) 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함한 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암 (arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어지는 dAb 단편 [참고: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 기능성을 보유하고 있는 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 포함된다. 더우기, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 암호화되긴 하지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 영역과 VH 영역이 쌍을 형성하여 단일 쇄 Fv (scFv)로서 공지된 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 만들게 해줄 수 있는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다 [참고: 예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883].
항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 포함한 적당한 모든 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 용어 "단일-특이적 항체"는 특별한 표적, 예를 들어 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 나타내는 항체를 지칭한다. 이러한 용어에는 단일 분자 조성의 항체 제제 또는 그의 단편을 지칭하는, 본원에 사용된 바와 같은 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 부류 (예: IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.
한 양태에서, 항체의 HC 또는 LC에는 인간 생식세포계 서열, 예를 들어 골격 영역 및/또는 CDR에 의해 암호화된 아미노산 서열에 상응하는 서열이 포함된다. 예를 들어, 항체는 인간 DP47 항체로부터의 서열을 포함할 수 있다. 한 양태에서, 항체에 대한 하나 이상의 코돈은 생식세포계 핵산 서열과 비교해서 변경되지만, 동일한 아미노산 서열을 암호화하도록 선택된다. 코돈은, 예를 들어 특별한 시스템에서의 발현을 최적화시키거나, 제한 효소 부위를 창출시키거나, 침묵 핑거프린트 (fingerprint)를 창출시키도록 선택될 수 있다.
"인간화" 면역글로불린 가변 영역은 충분한 수의 인간 골격 아미노산 위치를 포함하는 면역글로불린 가변 영역인데, 이로써 이러한 면역글로불린 가변 영역은 정상적인 인간에게서 면역원성 반응을 유발시키지 않는다. "인간화" 면역글로불린에 관한 설명은, 예를 들어 미국 특허 제6,407,213호 및 제5,693,762호에 기재되어 있다.
"유효하게 인간" 면역글로불린 가변 영역은 충분한 수의 인간 골격 아미노산 위치를 포함하는 면역글로불린 가변 영역인데, 이로써 이러한 면역글로불린 가변 영역은 정상적인 인간에게서 면역원성 반응을 유발시키지 않는다. "유효하게 인간" 항체는 충분한 수의 인간 아미노산 위치를 포함하는 항체인데, 이로써 항체는 정상적인 인간에게서 면역원성 반응을 유발시키지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "Tie 복합체"는 Tie1과 Tie2를 포함하는 [안지오포이에틴 (Ang)을 포함할 수 있음] 이종체성 (heteromeric) 복합체 또는 Tie1의 동종체성 복합체를 지칭한다. 이종체성 Tie 복합체는 부분적으로, Tie1 및 Tie2의 세포외 도메인의 연합에 의해 형성되고, Ang를 포함할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "복합체 구성원"은 이종체성 Tie 복합체 내에 포함되는 단백질을 지칭한다. 따라서, Tie1 및 Tie2, 및 임의로 Ang는 모두 복합체 구성원이다. 용어 "Ang"에는 모든 안지오포이에틴, 예를 들어 Ang1, Ang2, Ang3, 및 Ang4가 포함된다. 이종체성 Tie 복합체는 Tie1, Tie2, 및 Ang 이외에도 기타 단백질을 포함할 수 있다.
"혈관형성"에는 초기 혈관 형성 및 후기 혈관 리모델링 및 형태발생적 변화를 포함한 혈관 발생 (예를 들어, 혈관 또는 림프관 발생)의 모든 단계가 포함된다.
본원에 기재된 바와 같은 용어 "작동제" 및 "길항제"는 특별한 활성이나 효과 맥락에서의 특성을 기재한다. 예를 들어, E3 또는 E3b 항체는 Tie1 자기-연합 (예: 동종-이량체화)을 증진시킨다는 맥락에서는 작동제이지만, 인간 제대정맥 내피 세포 (HUVEC)에 의해 관 형성 및 Tie 복합체 형성을 저하 또는 억제시킨다는 맥락에서는 길항제이다. 마찬가지로, Tie1 신호 전달 경로 맥락에서는 작동제인 작용제가 내피 세포 발아, 분열 및 관 형성의 맥락에서는 길항제일 수 있다.
용어 "Tie1 세포외 도메인"은 Tie1 단백질의 세포외 영역, 예를 들어 도 1 (서열 1)의 약 아미노산 25-759을 포함하는 영역을 지칭한다. 기타 예시되는 영역은 하나 이상의 EGF-유사 도메인 (예: 도 1의 214-256, 258-303, 303-345, 214-303, 258-345, 또는 214-345); 하나 이상의 Ig-유사 C2-유형 도메인 (예: 43-105, 43-426, 372-426); 하나 이상의 피브로넥틴 (Fibronectin) 유형 III 반복 서열 (예: 도 1의 446-540, 543-639, 643-744, 446-639, 543-744, 또는 446-744); 및 그의 조합물을 포함하는 영역이다. 용어 "제1의 Ig-유사 C2-유형 도메인" 및 "Ig 1"은 기타 Ig-유사 C2-유형 도메인 (제2의 도메인)과 비교해서 단백질의 아미노 말단에 가장 근접하게 위치하는 Tie1 또는 Tie2 내의 면역글로불린-유사 도메인을 지칭한다. 예를 들어, Tie1의 경우 제1의 면역글로불린-유사 C2-유형 도메인은 약 잔기 43 내지 약 잔기 105에 위치하고, 제2의 Ig-유사 C2-유형 도메인은 약 잔기 372 내지 약 잔기 426에 위치한다.
본원에 사용된 바와 같은 "결합 친화도"는 겉보기 연합 상수 또는 Ka를 지칭한다. Ka는 분해 상수 (Kd)의 역수이다. 리간드는, 예를 들어 특별한 표적 분자에 대한 결합 친화도가 105, 106, 107 또는 108 M-1 이상이다. 제2의 표적과 비교해서 제1의 표적에 대한 리간드의 결합 친화도가 더 높다는 것은 제2의 표적과 결합하기 위한 Ka (또는 수치 Kd) 보다 제1의 표적과 결합하기 위한 Ka (또는 보다 작은 수치 Kd)가 더 높다는 지표일 수 있다. 이러한 경우, 리간드는 제2의 표적과 비교해서 제1의 표적에 대한 특이성을 지니고 있다. 결합 친화도 상의 차이 (예를 들어, 특이성에 대해 또는 기타 비교)는 1.5, 2, 5, 10, 50, 100, 또는 1000배 이상일 수 있다. 예를 들어, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 또 다른 항원, 예를 들어 Tie2, EGF, 피브로넥틴 또는 인간 혈청 알부민 보다 1.5, 2, 5, 10, 50, 100, 또는 1000배 이상 더 잘 Tie1과 우선적으로 결합할 수 있다.
결합 친화도는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라스몬 공명, 또는 분광법 (예를 들어, 형광 검정을 이용함)을 포함한 각종 방법에 의해 결정할 수 있다. 이들 기술을 사용하여 리간드 (또는 표적) 농도의 함수로서 결합된 리간드 및 자유 리간드의 농도를 측정할 수 있다. 다음 방정식에 의해, 결합된 리간드의 농도 ([결합])는 자유 리간드의 농도 ([자유]) 및 표적 상의 리간드에 대한 결합 부위의 농도 [여기서, (N)은 표적 분자당 결합 부위의 수이다]와 관계가 있다:
[결합] = N·[자유]/((1/Ka) + [자유])
Ka를 정량적으로 측정하는 것이 통상적이긴 하지만, Ka를 정확히 결정하는 것이 항상 필요한 것은 아닌데, 이는 예를 들어, ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 사용하여 결정된 정량적 친화도 측정치를 수득하는 것이면 종종 충분하고, 이는 Ka에 비례하므로, 친화도가, 예를 들어 기준치 보다 2, 5, 10, 20 또는 50배 더 높은지를 결정하는 것과 같이 비교를 위해 사용할 수 있기 때문이다. 결합 친화도는 전형적으로, 0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA 및 0.005% (v/v) 계면활성제 P20에서 평가한다.
"단리된 조성물"은 단리된 조성물이 수득될 수 있는 천연 샘플의 한 가지 이상 성분의 90%이 제거된 조성물을 지칭한다. 인공적 또는 천연적으로 생성되는 조성물은 관심있는 종 또는 종 집단이 중량-중량 기준에 의거하여 5, 10, 25, 50, 75, 80, 90, 95, 98, 또는 99% 이상 순도인 경우에 적어도 특정 순도의 "조성물"일 수 있다.
"에피토프"는 리간드, 예를 들어 항원 결합성 단백질 (예: Fab 또는 항체)에 의해 결합되는 표적 화합물 상의 부위를 지칭한다. 표적 화합물인 단백질인 경우, 예를 들어 에피토프는 리간드에 의해 결합되는 아미노산을 지칭할 수 있다. 중복 에피토프에는 하나 이상의 공통 아미노산 잔기가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 동일한" (또는 "실질적으로 상동성")이란 제2 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열과 동일하거나 등가의 (예를 들어, 유사한 측쇄, 예를 들면 보존된 아미노산 치환을 수반함) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 충분한 수로 함유하는 제1 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열을 지칭하기 위해 사용되는데, 이로써 제1 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열과 제2 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열은 유사한 활성을 지닌다. 항체의 경우, 제2의 항체는 동일한 특이성을 나타내고 친화도가 50% 이상이다.
본원에 기재된 서열과 유사하거나 상동성인 (예를 들어, 서열 동일률이 약 85% 이상이다) 서열이 또한 본원의 일부이다. 몇몇 양태에서, 서열 동일률은 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다. 또 다른 한편, 핵산 절편이 선택적 혼성화 조건 (예를 들어, 고도로 적격한 혼성화 조건) 하에 해당 가닥의 보체와 혼성화하는 경우에 실질적 동일성이 존재한다. 핵산은 완전 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 정제된 형태에 존재할 수 있다.
두 서열 간의 "상동률" 또는 "서열 동일률" (이 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다)의 계산은 다음과 같이 수행한다. 서열을 최적의 비교 목적을 위해 정렬시킨다 (예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중의 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비교 목적을 위해 비-상동성 서열은 무시할 수 있다). 바람직한 양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열 길이의 30% 이상, 바람직하게 40% 이상, 보다 바람직하게 50% 이상, 보다 더 바람직하게 60% 이상, 및 보다 더 바람직하게 70%, 80%, 90%, 100% 이상이다. 그 다음, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유된 경우에는, 이러한 분자가 해당 위치에서 동일하다 (본원에 사용된 바와 같은 아미노산 또는 핵산 "동일률"은 아미노산 또는 핵산 "상동률"과 등가이다). 두 서열 간의 동일률은 두 서열을 최적으로 정렬하기 위해 도입할 필요가 있는 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 해당 서열이 공유하고 있는 동일한 위치 수의 함수이다.
서열을 비교하고 두 서열 간의 동일률을 결정하는 것은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 양태에서, 두 아미노산 서열 간의 동일률은 블로섬 (Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 중량 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 중량 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램 내로 혼입시킨 알고리즘 [참고: Needleman and Wunsch, (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453]을 사용하여 결정한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 두 뉴클레오티드 서열 간의 동일률은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 중량 40, 50, 60, 70 또는 80, 및 길이 중량 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램을 이용하여 결정한다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 실행자가 특정 분자가 본원에 기재된 서열 동일률 또는 상동률 한계치 내에 있는지를 결정하기 위해 적용되어야 하는 파라미터가 무엇인지에 관하여 확실하지 않은 경우에 사용되어야 하는 파라미터 세트)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임시프트 갭 페널티 5를 수반한 블로섬 62 스코어링 매트릭스이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상동성"은 "유사성"과 동의어이고, 이는 관심있는 서열이 하나 이상의 아미노산 치환물 (적당한 수의 아미노산 삽입물 또는 결실이 존재할 수도 있다)의 존재로 인해 기준 서열과 상이하다는 것을 의미한다. 현재 바람직하게 사용되고 있는, 기준 서열에 대한 상동률 또는 유사율을 계산하기 위한 수단은 BLAST 알고리즘 [입수처: National Center of Biotechnology Information (NCBI), National Institutes of Health, Bethesda MD]의 사용을 통해서인데, 각 경우에 있어 계산된 서열 관계성의 유의도를 결정하기 위해 권장되는 파라미터 또는 알고리즘 디폴트 (default)을 사용한다. 두 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 간의 동일률은 PAM120 중량 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입시킨 알고리즘 [참고: E. Meyers and W. Miller, (1989) CABIOS, 4:11-17]을 이용하여 결정할 수도 있다.
용어 "폴리펩티드" 또는 "펩티드" (이는 상호 교환적으로 사용될 수 있다)는 펩티드 결합에 의해 연결된 3개 이상 아미노산의 중합체인데, 예를 들어 길이가 3 내지 30개, 12 내지 60개 또는 30 내지 300개, 또는 300개 이상 아미노산이다. 폴리펩티드에는 하나 이상의 비천연 아미노산이 포함될 수 있다. 전형적으로, 폴리펩티드에는 천연 아미노산 만이 포함된다. "단백질"에는 하나 이상의 폴리펩티드 쇄가 포함될 수 있다. 따라서, 용어 "단백질"은 폴리펩티드를 포괄한다. 단백질 또는 폴리펩티드에는 하나 이상의 변형, 예를 들어 글리코실화, 아미드화, 인산화 등이 포함될 수도 있다. 용어 "소형 펩티드"는 길이가 3 내지 30개 아미노산, 예를 들어 길이가 8 내지 24개 아미노산인 폴리펩티드를 기재하기 위해 사용될 수 있다.
통계적 유의성은 당해 분야에 공지된 모든 방법에 의해 결정할 수 있다. 예시되는 통계적 시험에는 다음이 포함된다: 스튜던츠 (Students) T-시험, 만 휘트니 (Mann Whitney) U 비-파라메트릭 시험, 및 윌콕슨 (Wilcoxon) 비-파라메트릭 통계적 시험. 몇몇 통계적으로 유의적인 관계는 0.05, 또는 0.02 미만의 P 값을 갖는다. 특별한 리간드는, 예를 들어 통계적으로 유의적인 (예: P 값 < 0.05 또는 0.02) 특이성 또는 결합도 상의 차이를 나타낼 수 있다.
"혈관형성 의존성 암 및 종양"은 그들의 성장 (용적 및/또는 덩어리의 확대)을 위해 이들에게 혈액을 공급해 주는 혈관의 수 및 밀도 상의 증가를 필요로 하는 암 및 종양이다.
"퇴행"은 종양 덩어리와 크기의 감소, 예를 들어 2, 5, 10, 또는 25% 이상의 감소를 지칭한다.
"종양 혈관계를 VEGF 상의 감소에 감작시키는 것"은 혈관이 VEGF 신호 전달 경로를 표적으로 하거나 이를 음성적으로 조절하는 작용제 (예: VEGF 길항제)에 노출된 경우, 및 이어서, 혈관계가 다음 상태의 부재 하에서 상기 작용제에 노출되는 경우에 혈관이 성장 및/또는 기능성 상의 저하를 나타내는 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 종양 혈관계 상의 "변화"는 종양 내의 혈관 또는 종양을 둘러싸고 있는 혈관의 생리 및/또는 기능 상의 변화를 지칭한다. 이러한 변화는 다음 중의 하나 이상일 수 있으나, 그에 제한되지 않는다: 종양 혈관 성장, 혈류량, 혈액 용적, 혈관 투과성, 종양 대사, 미소혈관 밀도 (MVD), 혈관주위 세포 적용범위, 또는 종양내 압력 (즉, 간질성 유체 압력 또는 IFP) 상의 감소 또는 증가. 종양 대사, 혈관주위 세포 적용범위 및 혈류량 상의 감소는 혈관 기능 저하를 나타낸다. 혈관 투과성 및 IFP 상의 증가는 혈관 기능 저하를 나타낸다.
다음은 종양 혈관계 상의 변화를 평가하기 위해 사용될 수 있는 공지된 기술의 예이다. 조영제를 이용하여 수행된 컴퓨터 단층촬영술 (CT)은 혈류량, 혈액 용적 및 혈관 투과성을 측정할 수 있다. 초음파, 예를 들어 도플러 (Doppler) 초음파는 혈류량 및 혈액 용적을 평가할 수도 있다. 조영제를 이용하여 수행된 자기 공명 영상화 (MRI)는 혈액 용적 및 혈관 투과성을 측정할 수 있다. 또한, 수 많은 방사성추적자, 예를 들어 H2O15, 11CO 및 18FDG를 이용하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET)은 혈류량, 혈액 용적 및 종양 대사를 결정할 수 있다. 내시경 기술, 예를 들어 가요성 S자결장 거울검사를 사용하여 IFP를 측정할 수 있다. 종양 생검을 각종 항체로 염색하는 것 또한, 종양 혈관계 상의 변화를 평가할 수 있다. 혈관을 가시화하기 위해, 예를 들어 PECAM, CD34 또는 폰 빌레브란트 (von Willebrand) 인자에 대항한 항체를 사용하여, 종양 면적 1 ㎟당 혈관의 수, 즉 MVD를 결정할 수 있다. 종양 생검을 PECAM 및 α-평활근 악틴 (actin) 또는 NG2로 이중 염색시켜 혈관의 혈관주위 세포 적용범위를 평가할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 제1 작용제를 투여한 후 종양 혈관계를 모니터링하고, 종양 혈관계 상의 변화가 발생하였다는 징후가 나타나면 제2 작용제 투여를 개시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 국면에서 대상체 내의 종양 혈관계는 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 (예: DX-2240 또는 DX-2220)의 투여를 개시한 후에 모니터링할 수 있다. 종양 혈관계 상의 변화 징후가 나타나면, VEGF 길항제 (예: 베바시주마브)의 투여를 개시할 수 있다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제
본 발명에 따라서 유용한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 Tie1의 에피토프 (예: 인간 Tie1 세포외 도메인)와 결합한다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 Tie 복합체 형성을 증가시킨다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 Tie1의 티로신 인산화를 증가시킨다. 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 세포 표면으로부터 Tie1의 하향 조정을 유도시킨다.
예시되는 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질은 기존에 보고되었고 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제5,955,291호 및 미국 공개특허공보 제2005/0136053호, 제2006/0024297호 및 제2006/0057138호, 특히 미국 공개특허공보 제2006/0057138호의 도 7-39 및 실시예 28-30], 이에는 E3, E3b, M0044-A06; M0044-A11; M0044-B04; M0044-B05; M0044-B08; M0044-B09; M0044-B10; M0044-B12; M0044-C07; M0044-D01; M0044-E03; M0044-F03; M0044-F06; M0044-F09; M0044-G06; M0044-G07; M0044-G11; M0044-H03; M0044-H05; M0044-H07; M0044-H09; M0045-A02; M0045-A04; M0045-B01; M0045-B03; M0045-B11; M0045-C02; M0045-C11; M0045-C12; M0045-D01; M0045-D07; M0045-G01; M0045-G10; M0046-A11; M0046-B06; M0046-B10; M0046-G12; M0046-H03; M0046-H10; M0046-H11; M0047-B03; M0047-D01; M0047-D03; M0047-E10; M0047-G09; M0053-A02; M0053-A03; M0053-A05; M0053-A09; M0053-B09; M0053-B11; M0053-D03; M0053-D06; M0053-D12; M0053-E03; M0053-E04; M0053-E08; M0053-F04; M0053-F05; M0053-F06; M0053-F08; M0053-G04; M0053-G05; M0054-A08; M0054-B06; M0054-B08; M0054-C03; M0054-C07; M0054-E04; M0054-G01; M0054-G05; M0054-H10; M0055-A09; M0055-B11; M0055-B12; M0055-C05; M0055-C07; M0055-D03; M0055-D06; M0055-D12; M0055-E04; M0055-E06; M0055-E10; M0055-E12; M0055-F10; M0055-G02; M0055-G03; M0055-H04; M0056-A01; M0056-A06; M0056-B08; M0056-B09; M0056-C03; M0056-C04; M0056-E08; M0056-F01; M0056-F02; M0056-F10; M0056-F11; M0056-G03; M0056-G04; M0056-G08; M0056-G12; M0056-H04; M0056-H12; M0057-B05; M0057-H07; M0058-A09; M0058-D04; M0058-E09; M0058-F03; M0058-G03; M0058-H01; M0059-A02; M0059-A06; M0060-B02; M0060-H01; M0061-A03; M0061-C05; M0061-C06; M0061-F07; M0061-G12; M0061-H09; M0062-A12; M0062-B05; M0062-B07; M0062-C08; M0062-D04; M0062-E02; M0062-E03; M0062-E11; M0062-F10; M0062-G06; 및 M0062-H01이 포함된다. 항체 E3 및 그의 변이체 (예: DX-2220, DX-2240) 및 M0044-B08은 Tie 복합체 형성, Tie1 티로신 인산화, 및 세포 표면으로부터 Tie1의 하향 조정을 유도시킨다.
부가의 또는 대체 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질은 면역시킨 동물 (예: 마우스)로부터 단리된 B 세포로 만든 하이브리도마로부터의 모노클로날 항체 생성 또는 디스플레이 라이브러리 (display library)의 선별을 포함한, 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 단리시킬 수 있다. Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 확인하는 데에 유용한 디스플레이 라이브러리는 펩티드 [예를 들어, 구조화 펩티드, 예를 들면 디설파이드 결합에 의해 구속된 펩티드; 참고: 미국 공개특허공보 제2006/0084113호], 또는 항체 [예: Fab; 참고: 예를 들어, Hoet et al, 2005, Nat. Biotech. 23(3):344-48]를 디스플레이할 수 있다. Tie1 세포외 도메인 [또는 그의 일부, 예를 들어 EGF 도메인, 피브로넥틴 반복 서열, 또는 Ig-초분자군 (superfamily) 도메인 (예: Ig-유사 C2-유형 2 도메인)]을 사용하여 Tie1 세포외 도메인과 결합하는 디스플레이 라이브러리 구성원을 확인할 수 있다. 예를 들어, Tie1 세포외 도메인을 재조합적으로 발현시키고, 지지체에 부착시킨 다음, 디스플레이 라이브러리 (예를 들어, 항체를 디스플레이하는 파아지 라이브러리)와 혼합할 수 있다. 이어서, Tie1 세포외 도메인 표적과 결합하는 라이브러리의 구성원을 단리하고, 추가로 성상 확인한다. 이러한 기술은 당해 분야에 공지되어 있고 미국 공개특허공보 제2006/0057138호에 기재되어 있다.
부가의/대체 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제의 활성은 미국 공개특허공보 제2006/0057138호의 실시예 2에 기재된 Tie1/EpoR 키메라 BaF3 세포 검정을 포함한 각종 검정을 사용하여 검정할 수 있다. 부가의 검정에는 세관형성 검정 [참고: 예를 들어, Jones M K et al., 1999, Nature Medicine 5:1418-1423], Tie1의 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 유도된 티로신 인산화 (예를 들어, 약 아미노산 1117에서 모티프 YVN 중의 티로신의 인산화)의 측정 뿐만 아니라 생체내 모델 (예: 종양 이종이식편 또는 같은자리 종양 이식화)이 포함된다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 항체는 하나 이상의 생식세포계 서열과 보다 유사한 항체의 가변 영역을 만들기 위하여 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 항체는 기준 생식세포계 서열과 보다 유사하게 만들기 위하여, 예를 들어 골격 또는 CDR 영역 내에 1개, 2개 또는 3개 이상의 아미노산 치환물을 포함할 수 있다. V카파에 대해 예시되는 생식세포계 기준 서열에는 O12/O2, 018/08, A20, A30, L14, L1, L15, L4/18a, L5/L19, L8, L23, L9 ,L24, L11, L12, 011/01, A17, A1, A18, A2, A19/A3, A23, A27, A11, L2/L16, L6, L20, L25, B3, B2, A26/A10, 및 A14가 포함된다 [참고: 예를 들어, Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14(18):4628-3]. HC 가변 도메인에 대한 생식세포계 기준 서열은 특별한 표준 구조물, 예를 들어 H1 및 H2 초가변 루프 내의 1 내지 3개 구조물을 갖는 서열에 근거할 수 있다. 면역글로불린 가변 도메인의 초가변 루프의 표준 구조물은 다음 문헌에 기재된 바와 같이 그의 서열로부터 추론할 수 있다 [참고: Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14(18):4628-38]. 1 내지 3개의 구조물을 수반하는 것으로 예시되는 서열에는 DP-1, DP-8, DP-12, DP-2, DP-25, DP-15, DP-7, DP-4, DP-31, DP-32, DP-33, DP-35, DP-40, 7-2, hv3005, hv3005f3, DP-46, DP-47, DP-58, DP-49, DP-50, DP-51, DP-53, 및 DP-54가 포함된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 앱타머 (aptamer)이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 핵산 "앱타머"는 5개 이상의 뉴클레오티드의 내부 비-이중체 핵산 구조물을 포함하는 입체 형태를 지닌 핵산 분자를 지칭한다. 앱타머는 자기-상보성 영역을 갖는 단일 가닥 핵산 분자일 수 있다.
선별된 앱타머를 표준 핵산 증폭 과정에 의해 회수할 수 있기 때문에 앱타머를 생체 내에서 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 선별된 앱타머를 풀로 분열시키고 이러한 풀 내의 각 앱타머를 탐지 가능한 표지, 예를 들어 형광단으로 변형시킴으로써, 예를 들어 후기 선별 회전에서 증강시킬 수 있다. 표지의 특성을 기능적으로 변경시키는 앱타머를 갖는 풀을 확인할 수 있다. 이러한 풀은 반복적으로 분열시킬 수 있고 재분석하여 목적하는 특성을 지닌 개개의 앱타머를 확인할 수 있다 [참고: 예를 들어, Jhaveri et al. Nature Biotechnol. 18:1293].
또한, 앱타머를 대상으로 하여 생체내 활성을 알아보기 위해 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 셔플링된 핵산을, 세포 내로 도입되는 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있다. 이와 같이 발현된 셔플링된 핵산으로부터 발생하는 RNA 앱타머를 대상으로 하여 생물학적 활성에 관하여 스크리닝할 수 있다. 이러한 활성을 지닌 세포를 단리시키고 선별된 RNA 앱타머에 대한 발현 벡터를 회수할 수 있다.
치료적 올리고머 (예: 앱타머)의 중요한 특징은 투여된 올리고머의 주쇄의 디자인이다. 몇몇 양태에서, 주쇄는 생체 내에서 안정적인 뉴클레오시드간 연쇄를 함유하고, 올리고머가 내인성 뉴클레아제, 예를 들어 포스포디에스테르 연쇄를 공격하는 뉴클레아제에 대해 저항성이 되도록 구조화된다. 이와 동시에, 올리고머는 표적 DNA 또는 RNA와 혼성화할 수 있는 능력을 보유하고 있다 [참고: Agarwal, K. L. et al. (1979) Nucleic Acids Res. 6:3009; Agarwal, S. et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:7079]. 변형된 올리고뉴클레오티드는 대체 뉴클레오시드간 연쇄를 이용하여 구축할 수 있다. 이들 예시되는 연쇄 중의 몇 가지가 문헌 [참고: Uhlmann, E. and Peyman, A. (1990) Chemical Reviews 90:543-584]에 기재되어 있다. 이들은 특히, 메틸포스포네이트 (여기서, 인-연결된 산소 중의 하나가 메틸로 대체되었다); 포스포로티오에이트 (여기서, 황이 이들 산소 중의 하나로 대체된다) 및 각종 아미데이트 (여기서, NH2 또는 유기 아민 유도체, 예를 들어 모르폴리데이트 또는 피페라지데이트가 산소를 대체한다)이다. 이들 치환체는 증강된 안정성을 제공해준다. WO 91/15500에는 뉴클레오티드간 연쇄 중의 하나 이상이 포스포디에스테르와 등비체적 및 등전성인 황에 의거한 연쇄, 전형적으로 설파메이트 디에스테르로 대체되는 각종 올리고뉴클레오티드 유사체가 교시되어 있다. WO 89/12060에는 설파이드, 설폭시드 및 설폰을 함유하는 연쇄가 유사하게 기재되어 있다. WO 86/05518은 입체규칙성 중합체성 3',5' 연쇄의 변이체를 제안하고 있다. 미국 특허 제5,079,151호에는 2',5' 포스포디에스테르 연쇄를 통하여 단일 가닥 DNA와 연결된 분지된 RNA의 msDNA 분자가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,264,562호에는 식 --Y'CX'2Y'-- (여기서, Y'는 독립적으로, O 또는 S이고, 각 X'는 안정화 치환체이고 독립적으로 선택된다)의 변형된 연쇄가 기재되어 있다. 모르폴리노-유형 뉴클레오티드간 연쇄가 미국 특허 제5,034,506호에 기재되어 있고, 몇몇 경우에는 상보적 표적 서열에 대한 올리고머의 친화성을 증가시켜 준다. 미국 특허 제5,264,562호 및 제5,596,086호에는 표적 RNA 및 DNA와 강력하게 혼성화할 수 있는 변형된 뉴클레오시드 연쇄를 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드가 기재되어 있다.
VEGF 길항제
본 발명에 사용하기 위한 VEGF 길항제는 VEGF 경로 길항제이다. VEGF 경로 길항제에는 VEGF [예: VEGF-A, -B, 또는 -C]의 억제제 (예를 들어, 베바시주마브), VEGF 발현 조정제 [예: INGN-241, 경구 테트라티오몰리브데이트, 2-메톡시에스트라디올, 2-메톡시에스트라디올 나노결정 분산제, 베바시라니브 나트륨, PTC-299, 베글린], VEGF 수용체 (예: KDR 또는 VEGF 수용체 III (Flt4))의 억제제 [예: 항-KDR 항체, VEGFR2 항체, 예를 들어 CDP-791, IMC-1121B, VEGFR2 차단제, 예를 들어 CT-322], VEGFR3 항체, 예를 들어 hF4-3C5, VEGFR 발현 조정제 [예: VEGFR1 발현 조정제 시르나-027] 또는 VEGF 수용체 하류 신호 전달의 억제제가 포함된다.
예시되는 VEGF 억제제에는 베바시주마브, 페갑타니브, 라니비주마브, NEOVASTAT®, AE-941, VEGF 트랩 및 PI-88이 포함된다.
예시되는 VEGF 수용체 길항제에는 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성 억제제가 포함된다. 4-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)페닐아미노]피리미딘-5-카보니트릴 (JNJ-17029259)은 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGF-R2)의 경구적으로 이용 가능한 선택적 나노몰 억제제인 5-시아노피리미딘의 구조적 부류 중의 하나이다. 부가의 예에는 PTK-787/ZK222584 (공급처: AstraZeneca), SU5416, SU11248 (공급처: Pfizer), 및 ZD6474 ([N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민]), 반데타니브, 세디라니브, AG-013958, CP-547632, E-7080, XL-184, L-21649, 및 ZK-304709가 포함된다. 기타 VEGF 길항제는 광범위한 특이성 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 SU6668 [참고: 예를 들어, Bergers, B. et al., 2003 J. Clin. Invest. 111:1287-95], 소라페니브, 서니티니브, 파조파니브, 바탈라니브, AEE-788, AMG-706, 악시티니브, BIBF-1120, SU-14813, XL-647, XL-999, ABT-869, BAY-57-9352, BAY-73-4506, BMS-582664, CEP-7055, CHIR-265, OSI-930, 및 TKI-258이다. 또한, 세포 표면 상에서 VEGF 수용체를 하향 조절시키는 작용제, 예를 들어 펜레티니드 (fenretinide), 및 VEGF 수용체 하류 신호 전달을 억제시키는 작용제, 예를 들어 스쿠알라민이 유용하다.
단백질 생성
표준 재조합 핵산 방법을 사용하여 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및 VEGF 길항제 (단백질이다)를 발현시킬 수 있다 [참고: 예를 들어, Sambrook & Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, N. Y. (2001) and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989)]. 일반적으로, 결합성 단백질을 암호화하는 핵산 서열을 핵산 발현 벡터 내로 클로닝한다. 단백질이 다중 폴리펩티드 쇄를 포함하는 경우에는, 각 쇄를 동일하거나 상이한 세포에서 발현되는 발현 벡터, 예를 들어 동일하거나 상이한 벡터 내로 클로닝할 수 있다. 항체 생성 방법이 또한 다음에 제공된다.
몇몇 항체, 예를 들어 Fab는 세균성 세포, 예를 들어 이. 콜라이 (E. coli) 세포에서 생성시킬 수 있다. 예를 들어, Fab가 디스플레이 실체와 박테리오파아지 단백질 (또는 그의 단편) 사이에 억제 가능한 정지 코돈을 포함하는 파아지 디스플레이 벡터 내의 서열에 의해 암호화되는 경우, 벡터 핵산은 정지 코돈을 억제할 수 없는 세균성 세포 내로 셔플링할 수 있다. 이러한 경우, Fab는 유전자 III 단백질과 융합되지 않고 배지 내로 분비된다.
항체는 진핵 세포에서 생성될 수도 있다. 한 양태에서, 항체 (예: scFv)는 효모 세포, 예를 들어 피치아 (Pichia) [참고: 예를 들어, Powers et al. (2001) J Immunol Methods. 251:123-35], 한세울라 (Hanseula), 또는 삭카로마이세스 (Saccharomyces)에서 발현된다.
한 양태에서, 항체는 포유류 세포에서 생성된다. 클론 항체 또는 그의 항원 결합성 단편을 발현시키기에 바람직한 포유류 숙주 세포에는 중국산 햄스터 난소 (CHO 세포) [예를 들어, 문헌 (참고: Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621)에 기재된 바와 같이, DHFR 선별성 마커를 수반하여 사용된, 문헌 (참고: Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220)에 기재된 dhfr- CHO 세포 포함], 림프구성 세포주, 예를 들어 NSO 골수종 세포, SP2 세포, COS 세포, HEK 293T 세포, 및 트랜스제닉 (transgenic) 동물 (예: 트랜스제닉 포유류)로부터의 세포가 포함된다. 예를 들어, 세포는 유방 상피 세포이다.
면역글로불린 도메인을 암호화하는 핵산 서열 이외에도, 재조합 발현 벡터는 부가의 서열, 예를 들어 숙주 세포 내에서 벡터의 복제를 조절시키는 서열 (예: 복제 기점) 및 선별성 마커 유전자를 수반할 수 있다. 선별성 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 촉진시켜 준다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호]. 예를 들어, 전형적으로 선별성 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에 약물 (예: G418, 히그로마이신 또는 메토트렉세이트)에 대한 내성을 부여해준다. 바람직한 선별성 마커 유전자에는 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선별/증폭을 이용하여 dhfr- 숙주 세포에 사용하기 위함) 및 neo 유전자 (G418 선별을 위함)가 포함된다. 또 다른 예시되는 발현 시스템은 글루타민 신타제 (GS) 벡터 시스템 (입수처: Lonza Group Ltd. CH)이다 [참고: 예를 들어, Clark et al. (2004) BioProcess International 2(4):48-52; Barnes et al. (2002) Biotech Bioeng. 81(6):631-639].
항체 또는 그의 항원 결합성 부분을 재조합 발현시키기 위한 예시 시스템에서는, 항체 중쇄와 항체 경쇄 둘 다를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 인산칼슘 매개된 형질감염에 의해 dhfr- CHO 세포 내로 도입한다. 이러한 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 증강인자/프로모터 조절성 요소 (예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예를 들면 CMV 증강인자/AdMLP 프로모터 조절성 요소 또는 SV40 증강인자/AdMLP 프로모터 조절성 요소)와 각각 작동적으로 연결되어 고 수준의 유전자 전사를 구동시킨다. 재조합 발현 벡터는 또한, 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 상기 벡터를 형질감염시킨 CHO 세포의 선별을 허용해 주는 DHFR 유전자를 수반하고 있다. 이와 같이 선별된 형질전환체 숙주 세포를 배양하여 항체 중쇄와 경쇄를 발현시킬 수 있고 본래의 항체를 배양 배지로부터 회수한다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체에 대해 선별하고, 숙주 세포를 배양하며, 배양 배지로부터 항체를 회수한다. 예를 들어, 몇몇 항체는 단백질 A 또는 단백질 G를 이용하는 친화 크로마토그래피에 의해 단리시킬 수 있다.
숙주 세포의 코돈 바이어스 (codon bias)에 코돈 사용빈도를 적응시킬 수 있는데, 예를 들어 CHO 세포의 경우에는 이를 코돈 바이어스 크리세툴루스 그리세우스 (Cricetulus griseus) 유전자에 대해 적응시킬 수 있다. 또한, 가능한 경우 극히 높거나 (> 80%) 극히 낮은 (< 30%) GC 함량 영역을 피할 수 있다. 최적화 과정 동안에는 다음 시스-작용성 서열 모티프를 피하였다: 내부 TATA-박스; 카이-부위 및 리보솜성 유입 부위; AT-풍부 또는 GC-풍부 서열 연장물; ARE, INS, CRS 서열 요소; 반복 서열 및 RNA 이차 구조물; 및 (잠적) 스플라이스 공여자 및 수용자 부위, 분지점. 2개의 정지 코돈을 사용하여 효율적인 종결을 보장할 수 있다. 서열의 코돈 최적화는 문헌 [참고: Sharp, P.M., Li, W.H., Nucleic Acids Res. 15 (3), 1987]에 따라서 평가할 수 있다. 표준 코돈 적응화 지수 (CAI)를 사용할 수 있다. 희귀 코돈에는 품질 등급이 0 내지 40인 코돈이 포함된다.
코돈-변경된 (예: 코돈-최적화) 서열을 사용하여 항체를 생성시킬 수 있다. 예시되는 방법은 항체-암호화 핵산을 포함하는 포유류 세포를 제공하고, 핵산을 이러한 세포에서 발현시키는 것, 예를 들어 상기 세포를 단백질이 발현되는 조건 하에 유지시키는 것을 포함한다. 항체-암호화 핵산이 포유류 발현 벡터, 예를 들어 세포 내로 도입되는 벡터에 제공될 수 있다. 세포는 비인간 포유류 세포, 예를 들어 CHO 세포일 수 있다.
Fc 도메인을 포함하는 항체의 경우에는, 항체 생성 시스템이 바람직하게, Fc 영역이 글리코실화되는 항체를 합성한다. 예를 들어, IgG 분자의 Fc 도메인은 CH2 도메인 내의 아스파라긴 297에서 글리코실화된다. 이러한 아스파라긴은 이분지 (biantennary)-유형 올리고당류를 이용하여 변형시키기 위한 부위이다. 이러한 글리코실화는 Fcγ 수용체 및 보체 Clq에 의해 매개된 효과인자 기능에 요구되는 것으로 입증되었다 [참고: Burton and Woof (1992) Adv. Immunol. 51:1-84; Jefferis et al. (1998) Immunol. Rev. 163:59-76]. 바람직한 양태에서, Fc 도메인은 아스파라긴 297에 상응하는 잔기를 적절하게 글리코실화시키는 포유류 발현 시스템에서 생성된다. Fc 도메인은 또한, 기타 진핵성 해독 후 변형을 포함할 수 있다.
항체는 또한, 트랜스제닉 동물에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,849,992호에는 항체를 트랜스제닉 포유류의 유선에서 발현시키는 방법이 기재되어 있다. 유즙 특이적 프로모터 및 관심있는 항체를 암호화하는 핵산 및 선별을 위한 신호 서열을 포함하는 트랜스유전자 (transgene)를 구축한다. 이러한 트랜스제닉 포유류 암컷에 의해 생성된 유즙에는 그 안에 분비된 관심있는 항체가 포함된다. 항체는 유즙으로부터 정제할 수 있거나, 몇몇 적용에 대해서는 직접 사용할 수 있다.
예를 들어, 동물을 사용하여, 예를 들면 천연, 인간 또는 부분적 인간 면역글로불린 유전자 자리를 이용하여 면역시킴으로써 Tie1 세포외 도메인과 결합하는 항체를 생성시키는 것이 또한 가능하다. 이러한 항체는 모든 동종이형, 예를 들어 a,z 동종이형, f 동종이형, 또는 비-A 동종이형일 수 있다. 비인간 항체가 인간 면역글로불린 서열에 대한 치환물, 예를 들어 특별한 위치, 예를 들면 다음 위치 중의 1개 이상 (바람직하게, 5개, 10개, 12개 이상, 또는 전부)에 컨센서스 인간 아미노산 잔기를 포함하도록 이를 변형시킬 수도 있다: (경쇄의 가변 도메인의 FR에서) 4L, 35L, 36L, 38L, 43L, 44L, 58L, 46L, 62L, 63L, 64L, 65L, 66L, 67L, 68L, 69L, 7OL, 71L, 73L, 85L, 87L, 98L, 및/또는 (중쇄의 가변 도메인의 FR에서) 2H, 4H, 24H, 36H, 37H, 39H, 43H, 45H, 49H, 58H, 6OH, 67H, 68H, 69H, 7OH, 73H, 74H, 75H, 78H, 91H, 92H, 93H, 및/또는 103H (카바트 넘버링에 따름) [참고: 예를 들어, 미국 특허 제6,407,213호].
제약 조성물
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 전형적으로, 본 발명의 방법에서 제약 조성물로서 투여된다. 작용제의 "제약 조성물"은 제약상 허용 가능한 담체와 함께 제형화되는 작용제이다. 제약 조성물은 표지된 결합성 단백질 (예를 들어, 생체내 영상화하기 위함) 뿐만 아니라 치료 조성물을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용 가능한 담체"에는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 및 생리적으로 화합성인 기타 물질이 포함된다. 바람직하게, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여용으로 적합하다 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해 투여한다). 투여 경로에 따라서, 결합성 단백질을, 해당 화합물을 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수도 있는 기타 천연 조건으로부터 보호시켜 주는 물질로 피복시킬 수 있다.
"제약상 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 있고 바람직하지 못한 어떠한 독성학적 효과도 제공하지 않는 염을 지칭한다 [참고: 예를 들어, Berge, S. M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19]. 이러한 염의 예에는 산 부가 염 및 염기 부가 염이 포함된다. 산 부가 염에는 비독성 무기 산, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예를 들어 지방족 모노- 또는 디카복실산, 페닐 치환된 알카노산, 히드록시 알카노산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 염기 부가 염에는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 염이 포함된다.
제약 조성물은 각종 형태일 수 있다. 이에는, 예를 들어 액상, 반-고형 및 고형 투여 형태, 예를 들어 액상 용제 (예: 주사용 및 주입용 용제), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포솜 및 좌제가 포함된다. 바람직한 형태는 의도한 투여 방식과 치료적 적용에 좌우된다. Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제 (이는 단백질이다)의 경우, 전형적인 바람직한 제형은 주사용 또는 주입용 용제, 예를 들어 인간에게 항체를 투여하기 위해 사용되어 온 것과 유사한 조성물 형태이다. 이러한 단백질성 작용제의 경우에 바람직한 투여 방식은 전형적으로 비경구 (예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 몇몇 양태에서, 단백질성 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제는, 예를 들어 30, 20, 10, 5, 또는 1 mg/min 미만의 속도로 약 1 내지 100 mg/㎡ 또는 7 내지 25 mg/㎡의 용량에 도달하도록 정맥내 주입하거나 주사함으로써 투여한다. 기타 양태에서, 단백질성 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여한다.
본원에 사용된 바와 같은, "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여하는"이란 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하는데, 통상적으로 주사에 의하며, 이에는 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막강내, 협막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관지, 피하, 표피하, 관절내, 협막하, 지주막하, 척추내, 경막 및 흉골내 주사 및 주입이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제는 용제, 마이크로에멀션, 분산제, 리포솜 또는 고 약물 농도에 적합한 기타 차수 구조물로서 제형화할 수 있다. 멸균성 주사용 용제는 요구량의 작용제를, 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중의 하나 또는 조합물과 함께 적당한 용매에 혼입시킨 다음, 여과 멸균시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 활성 화합물을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균성 주사용 용제를 제조하기 위한 멸균성 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조인데, 이로써 활성 성분 + 미리 멸균성 여과시킨 그의 용액으로부터의 부가의 목적 성분의 분말이 산출된다. 용액의 적당한 유동성은, 예를 들어 피복제 (에: 레시틴)을 사용함으로써, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 주사용 조성물의 흡수 연장은 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 내에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라서 다양할 것이다. 특정 양태에서, 활성 화합물은 이러한 화합물이 신속하게 방출되는 것을 방지시켜 줄 담체 과 함께, 예를 들어 제어 방출 제형 (이식제 및 미소피막화 전달 시스템 포함)으로 제조할 수 있다. 생분해성, 생체 적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 수 많은 방법이 특허되었거나 일반적으로 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
특정 양태에서, 결합성 단백질은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 소화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 화합물 (및 경우에 따라, 기타 성분)을 경질 또는 연질 쉘 젤라탄 캡슐에 봉입시키거나, 정제로 압축시키거나 또는 대상체의 식이 내로 직접 혼입시킬 수도 있다. 경구 치료적 투여의 경우에는, 화합물을 부형제와 함께 혼입시킬 수 있고, 섭취 가능한 정제, 볼내 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 비경구 투여 이외의 투여 방식으로 투여하기 위해서는, 화합물을 그의 불활성화를 방지시키는 물질로 피복시키거나 이러한 물질과 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다.
제약 조성물은 당해 분야에 공지된 의료 기구를 이용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 양태에서 제약은 바늘이 없는 피하 주사 기구, 예를 들어 미국 특허 제5,399,163호, 제5,383,851호, 제5,312,335호, 제5,064,413호, 제4,941,880호, 제4,790,824호 또는 제4,596,556호에 기재된 기구를 이용하여 투여할 수 있다. 이식제 및 모듈의 예에는 약물을 제어 속도로 투약하기 위한 이식 가능한 미소주입 펌프가 기재되어 있는 미국 특허 제4,487,603호; 피부를 통하여 약제를 투여하기 위한 치료 기구가 기재되어 있는 미국 특허 제4,486,194호; 약물을 정확한 주입 속도로 전달하기 위한 약물 주입 펌프가 기재되어 있는 미국 특허 제4,447,233호; 지속적으로 약물을 전달하기 위한 가변적 유동 이식 가능한 주입 장치가 기재되어 있는 미국 특허 제4,447,224호; 멀티-챔버 구획을 갖는 삼투압 약물 전달 시스템이 기재되어 있는 미국 특허 제4,439,196호; 및 삼투압 약물 전달 시스템이 기재되어 있는 미국 특허 제4,475,196호가 포함된다. 물론, 기타 많은 이식제, 전달 시스템 및 모듈이 또한 공지되어 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 결합성 단백질은 생체 내에서의 적당한 분배를 보장하도록 제형화할 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)에는 고도로 친수성인 수 많은 화합물이 배제된다. 치료적 단백질이 (경우에 따라) BBB를 횡단하도록 하기 위해서는, 이를 예를 들어, 리포솜으로 제형화할 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 관해서는, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참고할 수 있다. 리포솜에는 특이적 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송시켜 줌으로써, 표적화 약물 전달을 증강시켜 주는 하나 이상의 부분이 포함될 수 있다 [참고: 예를 들어, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685].
목적하는 최적의 반응 (예: 치료적 반응)을 제공하도록 투여량 섭생을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 거환을 투여할 수 있거나, 수 회분으로 나눈 용량을 일정 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나 또는 치료적 상황 위급성에 따라서 용량을 이에 비례하여 감소 또는 증가시킬 수 있다. 투여 용이성과 투여량 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하는데; 각 단위는 요구되는 제약 담체와 연합해서 목적하는 치료 효과를 발휘하도록 계산된 예정 량의 활성 화합물을 함유하고 있다. 투여 단위 형태에 관한 상세 내역은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특별한 치료 효과, 및 (b) 개체에게서 민감증을 치료하기 위해 이러한 활성 화합물을 화합시키는 분야에 있어서 내재된 한계점에 의해 직접 좌우될 수 있다.
제약 조성물은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 본원에 기재된 표적-결합성 단백질을 사용하여 제조할 수 있다. 조성물의 치료적 유효량은 질병 상태, 개체의 연령, 성별 및 체중, 및 개체에게서 목적하는 반응을 유발시킬 수 있는 결합성 단백질의 능력과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다. 치료적 유효량은 치료적으로 유익한 효과가 조성물의 어떠한 독성이나 해로운 효과도 능가하는 양이다. 치료적 유효량은 바람직하게, 측정 가능한 파라미터, 예를 들어 염증 또는 종양 성장 속도를 치료받지 않은 대상체와 비교해서 약 20% 이상, 보다 바람직하게 약 40% 이상, 보다 더 바람직하게 약 60% 이상, 보다 더 바람직하게 약 80% 이상 억제시켜 준다. 측정 가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제시킬 수 있는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가할 수 있다. 또 다른 한편, 이러한 조성물의 특성은 당업자에게 공지된 검정에 의해 시험관 내에서 억제시킬 수 있는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가할 수 있다.
또한, (a) Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제, (b) VEGF 길항제, 및 (c) 본원에 기재된 방법에 따르는 사용 설명서를 포함한 키트가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 치료적 적용에 관한 설명서는 (a) 암 또는 종양성 장애, (b) 염증성 장애 (예: 류마티스양 관절염) 또는 안과 장애가 있는 환자에게서의 투여량 및/또는 투여 방식에 관하여 제안하고 있다. 본 발명의 키트는 한 가지 이상의 부가 시약, 예를 들어, 하나 이상의 별개의 제약 제제 내에 적당히 제형화된 부가의 치료제 (예: 세포독성 화학요법제)을 추가로 함유할 수 있다.
안정화 및 체류
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 그의 안정화 및/또는 순환시 체류, 예를 들어 혈액, 혈청, 림프 또는 기타 조직에서의 체류를 개선시켜 주는 부분과 물리적으로 연합되어 있다.
예를 들어, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 중합체, 예를 들어 실질적으로 비-항원성인 중합체, 예를 들면 폴리알킬렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 연합될 수 있다. 적합한 중합체는 실질적으로 중량에 의거하여 다양할 것이다. 예시되는 중합체에는 수 평균 분자량 범위가 약 200 내지 약 35,000, 약 1,000 내지 약 15,000, 및 2,000 내지 약 12,500이지만, 이 보다 더 높을 수 있고 (예를 들어, 약 500,000 D 이하), 몇몇 양태에서는 약 20,000 D 이상, 또는 약 30,000 D 이상, 또는 약 40,000 D 이상인 중합체가 포함된다. 선택된 분자량은 달성하고자 하는 접합체의 유효 크기, 중합체의 성질 (예: 구조, 예를 들면 선형 또는 분지), 및 유도체화 정도에 좌우될 수 있다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제를 변형시키는 데에 유용한 중합체에는 수용성 중합체, 예를 들어 친수성 폴리비닐 중합체 (예: 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈)이 포함된다. 이러한 중합체의 비제한적 목록에는 폴리알킬렌 옥사이드 단독중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 공중합체 및 그의 블록 공중합체이 포함되는데, 단 이러한 블록 공중합체의 수 용해도는 유지되어야 한다. 부가의 유용한 중합체에는 폴리옥시알킬렌, 예를 들어 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체 (Pluronics); 폴리메타크릴레이트; 카보머 (carbomer); 당류 단량체 D-만노스, D- 및 L-갈락토스, 푸코스, 프럭토스, D-크실로스, L-아라비노스, D-글루쿠론산, 시알산, D-갈락투론산, D-만누론산 (예: 폴리만누론산 또는 알진산), D-글루코사민, D-갈락토사민, D-글루코스 및 뉴라민산을 포함하는 분지되거나 분지되지 않은 다당류, 예를 들어 동종-다당류 및 이종-다당류, 예를 들면 락토스, 아밀로펙틴, 전분, 히드록시에틸 전분, 아밀로스, 덱스트란 설페이트, 덱스트란, 덱스트린, 글리코겐, 또는 산 점액성 다당류 (예: 히알루곤산)의 다당류 소단위체; 당 알코올의 중합체, 예를 들어 폴리솔비톨 및 폴리만니톨; 헤파린 또는 헤파란이 포함된다.
기타 화합물, 예를 들어 세포독소, 표지, 또는 또 다른 표적화제, 예를 들어 또 다른 표적-결합성 작용제 또는 무관한 작용제를 동일한 중합체에 부착시킬 수도 있다. 모노-활성화, 알콕시-말단화 폴리알킬렌 옥사이드 (PAO), 예를 들어 모노메톡시-말단화 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG); C1-4 알킬-말단화 중합체; 및 비스-활성화 폴리에틸렌 옥사이드 (글리콜)을 가교결합에 사용할 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제5,951,974호].
그의 가장 흔한 형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)인 PEG는 히드록실 기로 종결되고 다음 구조를 갖는 선형 또는 분지된 폴리에테르이다:
HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
PEG는 에폭시드 환 상의 히드록시드 이온을 친핵성 공격함으로써 개시된 에틸렌 옥사이드의 음이온성 개환 중합 반응에 의해 합성할 수 있다. 폴리펩티드 변형에 특히 유용한 것은 다음 구조를 갖는 모노메톡시 PEG, mPEG이다:
CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
추가의 설명에 관해서는, 예를 들어 문헌 [참고: Roberts et al. (2002) Advanced Drug Delivery Reviews 54:459-476]을 참고할 수 있다.
공유적 가교결합을 사용하여 표적-결합성 작용제 (예: 단백질)을 중합체에 부착시킬 수 있는데, 예를 들어 N-말단 아미노 기 및 리신 잔기 상에서 발견된 엡실론 아미노기 뿐만 아니라 기타 아미노, 이미노, 카복실, 설프히드릴, 히드록실 또는 기타 친수성 기와 가교결합시킨다. 중합체는 다기능적 (통상 이기능적) 가교결합제를 사용하지 않고서도 표적-결합성 단백질과 직접적으로 공유 결합시킬 수 있다. 아미노 기와의 공유적 결합은 시아누릭 클로라이드, 카보닐 디이미다졸, 알데히드 반응성 기 (PEG 알콕시드 + 브로모아세트알데히드의 디에틸 아세탈; PEG + DMSO 및 아세트산 무수물, 또는 PEG 클로라이드 + 4-히드록시벤즈알데히드의 페녹시드, 활성화 석신이미딜 에스테르, 활성화 디티오카보네이트 PEG, 2,4,5-트리클로로페닐클로로포르메이트 또는 P-니트로페닐클로로포르메이트 활성화 PEG)에 근거한 공지된 화학에 의해 달성한다. 카복실 기는 카보디이미드를 사용하여 PEG-아민을 커플링시킴으로써 유도체화시킬 수 있다. 설프히드릴 기는 말레이미도-치환된 PEG [예: 알콕시-PEG 아민 + 석포석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트] (참고: WO 97/10847) 또는 PEG-말레이미드 (구입처: Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, Ala.)와 커플링시킴으로써 유도체화시킬 수 있다. 또 다른 한편, 결합성 단백질 상의 자유 아미노 기 (예: 리신 잔기 상의 엡실론 아미노 기)는 2-이미노-티올란 [트라우트 (Traut) 시약]을 이용하여 티올화한 다음, 예를 들어 문헌 [참고: Pedley et al., Br. J. Cancer, 70: 1126-1130 (1994)]에 기재된 바와 같이, PEG의 말레이미드-함유 유도체와 커플링시킬 수 있다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제에 부착될 수 있는 기능성화 PEG 중합체는, 예를 들어 공급처 [Shearwater Polymers, Inc. (Huntsville, Ala.)]로부터 입수 가능하다. 이러한 시판용 PEG 유도체에는, 예를 들어 아미노-PEG, PEG 아미노산 에스테르, PEG-히드라지드, PEG-티올, PEG-석시네이트, 카복시메틸화 PEG, PEG-프로피온산, PEG 아미노산, PEG 석신이미딜 석시네이트, PEG 석신이미딜 프로피오네이트, 카복시메틸화 PEG의 석신이미딜 에스테르, PEG의 석신이미딜 카보네이트, 아미노산 PEG의 석신이미딜 에스테르, PEG-옥시카보닐이미다졸, PEG-니트로페닐 카보네이트, PEG 트레실레이트, PEG-글리시딜 에테르, PEG-알데히드, PEG 비닐설폰, PEG-말레이미드, PEG-오르토피리딜-디설파이드, 이종-기능성 PEG, PEG 비닐 유도체, PEG 실란, 및 PEG 포스포리드가 포함된다. 이들 PEG 유도체를 커플링시키기 위한 반응 조건은 관여한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제, 목적하는 PEG화 정도, 및 활용된 PEG 유도체에 따라서 다양할 수 있다. PEG 유도체를 선택하는 데에 관여한 몇몇 요인에는 목적하는 부착점 (예: 리신 또는 시스테인 R-기), 유도체의 가수분해 안정성 및 반응성, 연쇄의 안정성, 독성 및 항원성, 분석에 대한 적합성 등이 포함된다. 특별한 유도체에 대한 구체적인 사용 설명서는 제조업자로부터 입수 가능하다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제와 중합체의 접합체는, 예를 들어 겔 여과 또는 이온 교환 크로마토그래피 (예: HPLC)에 의해, 반응되지 않은 출발 물질로부터 분리시킬 수 있다. 이러한 접합체의 이종 종을 동일한 방식으로 서로 정제한다. 예를 들어, 반응되지 않은 아미노산의 이온 특성 상의 차이로 인해, 상이한 종 (예를 들어, 1개 또는 2개의 PEG 잔기를 함유한다)의 분리가 또한 가능하다 [참고: 예를 들어, WO 96/34015].
표적 결합성 단백질은 안정화 또는 체류 기능을 제공해 주는 단백질, 예를 들어 알부민 (예: 인간 혈청 알부민)과 물리적으로 연합될 수도 있다. US 2004/0171794에는 단백질을 혈청 알부민과 물리적으로 연합시키기 위한 예시 방법이 기재되어 있다. 예시하자면, 인간 알부민 서열 또는 그의 단편 [참고: EP 201 239, EP 322 094, WO 97/24445, WO95/23857], 특히 US 2004/0171794 및 WO 01/79480의 서열 18에 제시된 바와 같은 성숙한 형태의 인간 알부민 또는 기타 척추동물로부터의 알부민 또는 그의 단편, 또는 이들 분자의 유사체 또는 변이체 또는 그의 단편이 있다. 기타 예시되는 인간 혈청 알부민 단백질에는 다음의 점 돌연변이 세트 중의 하나 또는 둘 다가 포함될 수 있다: Leu-407에서 Ala로, Leu-408에서 Val로, Val-409에서 Ala로, 및 Arg-410에서 Ala로의 점 돌연변이; 또는 Arg-410에서 Ala로, Lys-413에서 Gln로, 및 Lys-414에서 Gln로의 점 돌연변이 [참고: 예를 들어, US 2004/0171794의 서열 18과 관련한 국제공개공보 WO 95/23857].
사용 방법
본 발명은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제의 투여를 상이한 시점에 개시함으로써, 혈관형성 관련 장애의 한 가지 이상 증상을 향상시키는 방법을 제공한다. 몇몇 국면에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 투여한 다음, VEGF 길항제를 투여한다. Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제는 VEGF 길항제를 처음 투여하기 이전의 일정 기간 동안에 투여하는데, 이러한 기간은 VEGF 길항제를 처음 투여하기 이전 1일부터 35일까지 (예를 들어, 5, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 또는 30일)일 수 있거나, 종양 혈관계 상의 변화 또는 종양 성장 상의 변화 징후시일 수 있다. 상기 기간은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 소정의 치료 주기 동안, 예를 들어 처음 투여할 때를 기준으로 하여 계산할 수 있다.
몇몇 양태에서, 대상체는 혈관형성 저하를 필요로 하거나 그 자체로 확인된 것이다. 예를 들어, 대상체는 종양성 장애, 예를 들어 전이성 암을 갖고 있다. 예를 들어, 대상체는 혈관형성 의존성 암 또는 종양을 갖고 있다. 종양은 고형 종양, 예를 들어 직경이 1, 2, 3, 5, 8 또는 10 mm 이상인 종양일 수 있다. 한 양태에서, 고형 종양은 저산소 코어를 갖는다. 본 발명의 방법은 길항제를 투여하기에 앞서, 대상체를 평가하고 이러한 대상체에게서 고형 종양을 탐지하는 것을 포함할 수 있다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제의 투여는 VEGF 길항제를 처음 투여한 후에 연속되는 반면, 기타 양태에서는 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제의 투여가 VEGF 길항제 투여 개시시 불연속된다.
몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 대상체에게서 혈관형성을 개별적으로 저하시키거나 또는 대상체에게서 장애를 치료하는 (예를 들어, 이러한 장애의 증상을 향상시키는) 데에 유효한 양으로 투여한다. 기타 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제는 대상체에게서 혈관형성을 개별적으로 저하시키거나 또는 대상체에게서 장애를 치료 또는 예방하는 데에 유효한 양 보다 적은 양으로 투여한다. 기타 양태에서, VEGF 길항제는 대상체에게서 혈관형성을 개별적으로 저하시키거나 또는 대상체에게서 장애를 치료 또는 예방하는 데에 유효한 양 보다 적은 양으로 투여한다 (예를 들어, VEGF 길항제가 베바시주마브이고 장애가 비-편평, 비소세포 폐암인 경우, AVASTIN의 용량은 15 mg/kg 미만이다). 몇몇 양태에서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제는 상승적으로 유효한 양 (예를 들어, 단독으로 투여된 어느 한 화합물과 비교하는 경우에, 상승적 효과를 가져다 주는 양)으로 투여한다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 (예: 본원에 기재된 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질)은 VEGF 경로를 표적으로 하는 작용제 (예: VEGF-A-결합성 항체, 예를 들어 베바시주마브)의 활성을 증강시킬 수 있다. 따라서, 암을 치료하기 위한 한 가지 병용 요법에서, 제2 요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질의 부재 하에서 투여되는 경우에 VEGF-경로 억제성 작용제의 용량 보다 적은 용량으로 투여되는, VEGF 경로 신호 전달을 억제시키는 작용제, 예를 들어 VEGF-A-결합성 항체 (예: 베바시주마브)이다. 예를 들어, Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질을 VEGF 길항제 (예: 항-VEGF-A 항체)와의 병용 요법에 사용하는 경우, VEGF 길항제의 용량은 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과 병용하지 않고 투여되는 경우의 VEGF 길항제의 용량 보다 감소할 수 있다 (예를 들어, Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과 병용하지 않고 투여되는 경우의 VEGF 길항제의 용량 보다 10%, 25%, 40%, 또는 50% 이상 적다). 예를 들어, Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과의 병용 요법으로 투여되는 경우 (단, 기타 화학요법제는 수반하지 않는다), 베바시주마브 (AVASTIN®)의 용량은 약 15, 13.5, 11.25, 9, 또는 7.5 mg/kg 미만이다. 베바시주마브 투여량은 화학요법제와 병용하여 투여하는 경우에 [예를 들어, 거환-IFL (이리노테칸 125 mg/m2 IV, 5-플루오로우라실 500 mg/m2 IV, 및 류코보린 20 mg/m2 IV을 6주마다 4주 동안 매주 1회씩 제공한다), FOLFOX4 (1일째: 옥살리플라틴 85 mg/m2 및 류코보린 200 mg/m2을 동시에 IV 투여한 다음, 5-FU 400 mg/m2 IV 거환에 이어 600 mg/m2을 연속적으로 IV 투여한다; 2일째: 류코보린 200 mg/m2 IV, 이어서 5-FU 400 mg/m2 IV 거환에 이어 600 mg/m2을 연속적으로 IV 투여하는데; 이를 2주 마다 반복한다), 또는 5-FU], 5 또는 10 mg/kg으로 감소한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과 병용해서 투여되는 경우의 베바시주마브의 용량은 약 10, 9, 7.5, 6, 또는 5 mg/kg 미만으로 감소될 수 있거나 (Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질의 부재 하에서의 베바시주마브의 용량이 10 mg/kg인 경우) 또는 약 5, 4.5, 3.75, 3, 또는 2.5 mg/kg 미만으로 감소될 수 있다 (Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질의 부재 하에서의 베바시주마브의 용량이 5 mg/kg인 경우).
혈관형성 관련 장애에는 종양성 질환 (예를 들어, 고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양, 특히 혈액 공급이나 혈관형성을 요구하는 종양성 질환); 염증성 장애 (예를 들어, 류마티스양 관절염, 루푸스, 재발 협착증, 건선, 이식편 대 숙주 반응, 또는 다발성 경화증); 안과 혈관형성성 질환, 예를 들어 망막 장애 (예: 증식성 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막병증 또는 미숙아 망막병증); 맥락막 신생혈관 증식; 수정체 신생혈관 증식; 각막 신생혈관 증식; 홍채 신생혈관 증식; 또는 결막 신생혈관 증식, 황반 변성 (예: 습식 및/또는 건식 형태의 연령 관련 황반 변성), 각막 이식편 거부, 신생혈관성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 홍색증; 오슬러-웨버 증후군; 심근 혈관형성; 플라크 신생혈관 증식; 모세혈관 확장증; 혈우병성 관절; 혈관섬유종 및 상처 부위의 육아형성이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
양성 종양에는 혈관종, 청신경초종, 신경섬유종, 트라코마, 및 화농성 육아종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 고형 종양에는 악성 종양, 예를 들어 폐, 유방, 위장 (예: 결장), 및 비뇨생식관 (예: 직장, 요로 상피세포), 인두에 영향을 미치는 것과 같은, 각종 기관계의 육종, 선암종 및 암종 뿐만 아니라 대부분의 결장암, 직장암, 직장 세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암 및 췌장암과 같은 악성 종양을 포함하는 선암종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치료될 수 있는 고형 종양의 추가 예에는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 위장계 암종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 비뇨생식기계 암종, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁 경부암, 내분비계 암종, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 포함된다.
혈관형성 관련 장애가 종양성 장애인 경우, 이러한 장애 증상을 향상시키는 것은 임상 측정법 [예: MRI, CT, 진단 방사선측정법 (예: 골 스캔) 등]에 의해 결정된 바와 같이, 종양성 장애의 양 (예: 종양 크기)을 제거, 감소, 안정화시키거나 또는 종양의 성장 속도나 종양 수 (예: 전이)를 감소시키는 것이다. 영향을 미칠 수 있는 기타 파라미터에는 일상 생활의 동작, 예를 들어 통증 (예: 가시적 또는 수치를 이용하여 보고된 환자 통증)이 포함된다.
몇몇 양태에서, 혈관형성 관련 장애는 염증성 장애, 예를 들어 류마티스양 관절염, 건선, 류마티스양 또는 류마티스성 염증 질환, 또는 기타 만성 염증성 장애, 예를 들면 만성 천식, 동맥성 또는 이식 후 아테롬성 경화증, 및 자궁내막증이다. 치료될 수 있는 기타 혈관형성 관련 장애에는 탈제어되었거나 바람직하지 못한 혈관형성을 나타내는 장애, 예를 들어 안구 신생혈관 증식, 예를 들면 망막병증 (당뇨병성 망막병증 및 연령 관련 황반 변성 포함), 혈관모세포종, 혈관종, 및 동맥경화증이 포함된다.
건선은 낙설 (scaling)과 염증을 특징으로 하는 만성 피부 질환이다. 건선이 발생하면, 전형적으로 피부 패치가 두꺼워지고, 홍조를 띠며, 플라크로 지칭되는 은색 비늘로 덮게 된다. 건선은 대부분이 종종, 팔꿈치, 무릎, 두피, 허리, 안면, 손바닥 및 발바닥 상에 발생한다. 이 질환은 또한, 손톱, 발톱, 및 구강과 생색기 내부의 연질 조직에 영향을 미칠 수 있다. 건선에 걸린 사람의 약 10%에게서 관절염 증상을 야기시키는 관절 염증이 있다. 환자는 정적 의사 포괄적 평가 (sPGA)를 이용하여 평가할 수 있고, 피부색이 맑음에서부터 매우 중증인 6가지 범주로 분류되는 카테고리 스코어를 매긴다. 이 스코어는 플라크, 낙설 및 홍반에 근거한 것이다. 본원의 치료 방법을 사용하여 이들 지표 중의 하나 이상에 대한 개선을 달성할 수 있다.
류마티스양 관절염 ("RA")는 주로 관절의 통증, 종창, 경직, 및 기능 상실을 유발시키는 만성 염증성 질환이다. RA는 종종, 관절을 둘러싸고 있어 보호 주머니를 생성시키는 막인 활막에서 시작한다. RA로 인해 고통받고 있는 많은 개체에서는, 백혈구가 순환시 활막 내로 침윤되어 지속적인 비정상적 염증 (예: 활막염)을 유발시킨다. 결과적으로, 활막은 염증성이 되어 온기, 발적, 종창 및 통증을 유발시킨다. 연골 내의 콜라겐이 점차적으로 붕괴되어, 관절 공간을 협소하게 하여 결국에는 뼈에 손상을 가한다. 염증은 환부에서 부식성 골 손상을 유발시킨다. 이러한 과정 동안 활막 세포가 비정상적으로 성장하고 분할하여, 정상적으로 얇은 활막이 두꺼워지고 관절이 팽윤되며 접촉시 부어오른다. RA는 각종 임상 측정치에 의해 평가할 수 있다. 몇몇 예시되는 지표에는 총 샤프 스코어 (TSS), 샤프 부식 스코어, 및 HAQ 불능 지수가 포함된다. 본원의 치료 방법을 사용하여 이들 지표 중의 하나 이상에 대한 개선을 달성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 장애를 치료하는 (예를 들어, 이러한 장애의 한 가지 이상 증상을 향상시키는) 데에 유효한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제의 양, 또는 "치료적 유효량"은 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것 이상으로 본원에 기재된 바와 같은 장애가 있는 대상체를 치료, 경감, 구제 또는 개선시키는 데에 있어서 유효한 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제의 양을 지칭한다. 몇몇 경우에, 치료적 유효량은 치료되지 않은 대조군 마우스와 비교해서 누드 마우스 모델에서 이종이식편의 종양 크기를 감소시킬 수 있는 결합성 작용제의 능력을 평가함으로써 확인할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 종양 또는 기타 신생물의 "성장을 억제하는"이란 그의 성장과 전이를 느리게하거나, 방해하거나, 억제시키거나 또는 중지시키는 것을 지칭하고, 반드시 종양성 성장의 완전한 제거를 나타내지는 않는다.
본원에 기재된 항체의 치료적 유효량에 대한 예시적 비제한 범위는 0.1 내지 20 mg/kg, 보다 바람직하게 1 내지 10 mg/kg이다. 표적-결합성 항체는 약 1 내지 100 mg/㎡ 또는 약 5 내지 30 mg/㎡의 용량에 도달하기 위해 30, 20, 10, 5 또는 1 mg/min 미만의 속도로 정맥내 주입함으로써 투여할 수 있다. 항체 보다 분자량이 더 작은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및 VEGF 길항제에 대한 적당한 양은 이에 비례해서 더 적을 수 있다. 투여량은 경감시키고자 하는 질환의 유형과 중증도에 따라서 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 특별한 대상체에 대해서는, 개별적 필요성과 조성물을 투여하거나 이러한 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간이 지남에 따라 구체적인 투여량 섭생을 조정해야 한다는 것을 추가로 인지해야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다.
치료될 수 있는 대상체에는 인간 및 비인간 동물이 포함된다. 예를 들어, 인간은 비정상적인 세포 증식 또는 세포 분화를 특징으로 하는 장애가 있는 인간 환자일 수 있다. 용어 "비인간 동물"에는 모든 척추동물, 예를 들어 비-포유류 (예: 치킨, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예를 들어 비인간 영장류, 양, 개, 암소, 돼지 등이 포함된다.
Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제, VEGF 길항제 및 기타 작용제 (예: 세포독성 화학요법제)를 투여하는 방법이 또한, "제약 조성물"에 기재되어 있다. 사용된 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중과 사용된 특별한 약물에 좌우될 것이다.
병용 요법
본원에 기재된 치료 방법은 수술, 방사선 요법 및 화학요법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 한 가지 이상의 부가의 치료법과 병용해서 사용할 수 있다.
본원에 기재된 방법과 관련하여, 용어 "병용"은 동일한 환자를 치료하기 위해 한 가지 이상의 부가 작용제 또는 요법을 사용하는 것을 지칭하는데, 이러한 작용제 또는 요법의 사용 또는 작용은 알맞은 때에 중복된다. 부가의 작용제 또는 요법은 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 및/또는 VEGF 길항제의 투여 시기와 동시에, 또는 어떠한 순서로든 순차적으로 투여할 수 있다. 순차적 투여는 상이한 시점에 투여하는 것이다. 하나의 작용제 투여와 또 다른 작용제 투여 사이의 시간은 수분, 수 시간, 수일 또는 수주일 수 있다.
부가의 작용제 또는 요법은 또 다른 항암제 또는 요법일 수도 있다. 항암제의 비제한적 예에는, 예를 들어 항미소관제, 토포이소머라제 억제제, 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 삽입제, 신호 변환 경로를 간섭할 수 있는 작용제, 세포소멸 (apoptosis)을 증진시키는 작용제, 방사선, 및 기타 종양 관련 항원에 대항한 항체 (노출된 항체, 면역독소 및 방사성 접합체 포함)가 포함된다. 특별한 부류의 항암제의 예가 다음과 같이 상세히 제공된다: 항세관/항미소관, 예를 들어 파클리탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 탁소테레; 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 독소루비신, 에토포시드, 미톡산트론, 다우노루비신, 이다루비신, 테니포시드, 암사크린, 에피루비신, 메르바론, 피록산트론 히드로클로라이드; 항대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 시타라빈/Ara-C, 트리메트렉세이트, 젬시타빈, 아시비신, 알라노신, 피라조푸린, N-포스포르아세틸-L-아스파레이트=PALA, 펜토스타틴, 5-아자시티딘, 5-아자 2'-데옥시시티딘, ara-A, 클라드리빈, 5-플루오로우리딘, FUDR, 티아조푸린, N-[5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테오닐]-L-글루탐산; 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신 C, BCNU=카르무스틴, 멜팔란, 티오테파, 부설판, 클로람부실, 플리카마이신, 다카르바진, 이포스파미드 포스페이트, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 피포브로만, 4-이포메아놀; 기타 작용 기전을 통하여 작용하는 작용제, 예를 들어 디히드롤렌페론, 스피로무스틴 및 데시펩티드; 예를 들어, 항종양 반응을 증강시키기 위한 생체 반응 조정제, 예를 들면 인터페론; 세포소멸성 작용제, 예를 들어 악티노마이신 D; 및 항호르몬제, 예를 들어 항에스트로겐제, 예를 들면 타목시펜, 또는 항안드로겐제, 예를 들면 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드.
병용 요법은 기타 요법의 부작용을 저하시키는 작용제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 작용제는 항암 치료의 부작용을 저하시키는 작용제일 수 있다. 예를 들어, 이 작용제는 류코보린 (예를 들어, 5-플루오로우라실과 병용된다)일 수 있다. 병용 요법은 또한, 기타 요법의 투여 횟수를 감소시키는 작용제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이 작용제는 기타 요법의 항암 효과가 감소한 후에 종양의 성장을 저하시키는 작용제일 수 있다.
다음 실시예는 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예
1: 예시되는
Tie1
세포외
도메인-결합성 항체 서열
다음은 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 예시 서열이다:
806C-M0044-B08
L-가변 (AA):
L-가변 (DNA):
H-가변 (AA):
H-가변 (DNA):
DX-2220은 완전한 길이의 IgG1, 생식세포계 인간 항-Tie1 항체 E3b이다. DX-2220의 서열은 다음과 같다:
DX-2220 경쇄 아미노산 서열:
DX-2220 중쇄 아미노산 서열:
예시되는 DX-2220 경쇄 뉴클레오티드 서열:
예시되는 DX-2220 중쇄 뉴클레오티드 서열:
실시예 2: DX-2240의 서열: 생식세포계 F 동종이형화 E3 항체
DX-2240 (경쇄, 중쇄 - 가변, 불변).
가변 영역:
경쇄 불변:
DX-2240 중쇄 가변:
중쇄 불변 (CH1,힌지, CH2, CH3):
경쇄는 다음 신호 서열을 임의로 추가 포함할 수 있다: MGWSCIILFLVATATGVHS (서열 14). 중쇄는 다음 신호 서열을 임의로 추가 포함할 수 있다: MGWSCIILFL VATATGAHS (서열 15).
실시예 3: 췌장암 이종이식편 모델에서 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과 VEGF 길항제의 상이한 투여 스케줄에 관한 평가
DX-2240과 베바시주마브 (항-VEGF 항체) 또는 소라페니브 (다중-키나제 억제제) 병용물의 항종양 활성을 인간 종양 이종이식편 모델에서 시험하였다. 피하 BxPC-3 종양을 보유하고 있는 숙주 누드 마우스 (nu/nu)로부터 수거한 BxPC3 (인간 췌장암 세포주) 종양 단편을 암컷 누드 마우스 (연구 동물) 내로 피하 이식하고, 종양을 형성시켰다. 마우스를 종양 크기 별로 쌍 매칭시키고, 종양이 대략 100 ㎣에 도달하면 (종양 이식 후 약 18일째) 각종 처리군으로 무작위 할당하였다. 동물 을 표 1에 제시된 처리군으로 분류하였다 ("출발"은 치료를 시작한 날을 지칭한다). DX-2240은 20 mg/kg을 복강내 (IP) 주사함으로써 투여하고; 베바시주마브는 10 mg/kg을 IP 주사함으로써 투여하며; 소라페니브는 60 mg/kg (총 9회분)을 경구 투여하고; 대조군 IgG [DX-2240과 동일한 이소형의 항체인 팔리비주마브 (palivizumab)]는 20 mg/kg을 IP 주사함으로써 투여하였는데, 이들은 표시된 투여 출발일 및 투여 계획에 따른다. 추가의 양성 대조군 (군 13)이 포함되었는데; 이들 동물에게는 젬시타빈 (gemcitabine) 40 mg/kg Q3d을 총 4회분으로 투여하였다.
종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 3 내지 4일마다 평가하였다. 그 결과가 도 2 내지 4에 그래프로 요약되었다. 종양 용적 데이터 (㎣)가 표 2에 제시되었다.
단일 작용제로서, DX-2240, 베바시주마브 및 소라페니브 모두는 대조군과 비교해서 종양 크기를 감소시켰다. DX-2240을 투여한 다음, 10일째에 베바시주마브를 투여하기 시작하면 종양 크기 감소가 상승적으로 개선되었고, 20일째에 시작하는 베바시주마브와 약물의 동일한 병용 역시 상승적 개선 경향을 나타내었다. 특히, DX-2240과 베바시주마브를 순차적으로 투여하면 종양 성장 속도가 감소하여, 대조군 IgG 및 베바시주마브 군 (군 6 및 7)과 비교해서 안정한 종양 수가 증가하게 되고 10일 또는 20일 DX-2240 전처리군 (즉, 군 3 및 4)에서 퇴행이 유발된 것으로 인지되었다. 표 3은 계산된 종양 성장 속도를 나타낸다.
DX-2240과 소라페니브를 병용하면 종양 크기 감소가 작게 나타났지만, 이러한 효과가 대조군 IgG/소라페니브 병용 요법보다는 크지 않았다. 이는 소라페니브에 대한 상기 종양 유형의 과민성 때문일 수 있다. DX-2240과 함께 투여되는 경우에 몇몇 종양 유형에서 상승적 효과를 제공해줄 수 있는 소라페니브의 최적 용량이 존재하는 것으로 예상된다.
실시예 4: 전립선암 이종이식편 모델에서 Tie1 세포외 도메인-결합성 단백질과 VEGF 길항제의 상이한 투여 스케줄에 관한 평가
DU145 전립선암 세포를 무흉선 nu/nu 마우스에게 피하 주사하고 종양을 형성시켰다. 동물을 9 내지 10마리 마우스 군으로 분류한 다음, DX-2240 (20 mg/kg, IP 주사, Q2d), 이소형-매칭된 항체 대조군 (A2, 20 mg/kg, IP 주사, Q2d), 베바시주마브 (12 mg/kg, IP 주사, Q5d), DX-2240 20 mg/kg Q2d + 베바시주마브 (DX-2240 20 mg/kg Q2d + 베바시주마브 12 mg/kg, Q5d, 25일째에 시작함), DX-2240 20 mg/kg Q4d + 베바시주마브 (DX-2240 20 mg/kg Q4d + 베바시주마브 12 mg/kg, Q5d, 25일째에 시작함), DX-2240 10 mg/kg Q4d + 베바시주마브 (DX-2240 10 mg/kg Q4d + 베바시주마브 12 mg/kg, Q5d, 25일째에 시작함), DX-2240 5 mg/kg Q4d + 베바시주마브 (DX-2240 5 mg/kg Q4d + 베바시주마브 12 mg/kg, Q5d, 25일째에 시작함), DX-2240 1 mg/kg Q4d + 베바시주마브 (DX-2240 1 mg/kg Q4d + 베바시주마브 12 mg/kg, Q5d, 25일째에 시작함), DX-2240 + 소라페니브 (DX-2240 20 mg/kg, IP 주사, Q2d, 소라페니브 100 mg/kg을 9일 동안 (QDx9) 매일 경구 (PO) 투여함, 25일 및 56일째에 시작함), 또는 A2 + 소라페니브 (A2, 20 mg/kg, IP 주사, Q2d, 소라페니브 100 mg/kg PO QDx9, 25일 및 56일째에 시작함)으로 처리하였다. 34일 후, DX-2240 단독 및 A2 단독 군 마우스에게 추가의 작용제를 투여하였고, 이는 본 실험을 위한 대조군으로서 더 이상 이용 가능하지 않았다. 종양 용적을 매주 2회 측정하였다.
종양 용적 데이터가 도 5 및 6에 요약되어 있다. 상기 모델에서 DX-2240에 이어 소라페니브를 순차적으로 투여하면 종양 성장이 저하되었고 (이로써 DX-2240과 소라페니브의 공동-투여 기간 동안에는 종양 수축이 발생하였다), 이러한 저하는 도 5에 도시된 바와 같이 후반 시점에서 상승적인 것으로 나타났다 (예를 들어, 보다 큰 종양 크기 감소가 나타났다). 본 모델은 베바시주마브에 대해 고도로 민감한 것으로 보이기 때문에 (베바시주마브 12 mg/kg을 Q5d으로 단독 투여하면 종양 수축이 발생하였다), Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 (DX-2240)를 이용한 순차적 투여의 상승적 효과는 관찰할 수 없었다.
실시예 5: 췌장암 모델에서 DX-2240과 VEGF 길항제의 상이한 투여 스케줄에 관한 평가
BxPC-3 인간 췌장암 모델에서 DX-2240의 스케줄-의존성 항종양 활성을 평가하였다. DX-2240과 베바시주마브를 각종 스케줄에 따라서 공동-투여하고, 그 활성을 베바시주마브와 대조군 IgG (팔리비주마브)로 공동-처리한 군과 비교하였다. 또한, 본 발명자들은 α-마우스 VEGF 결합성 항체를 사용하여 뮤린 VEGF의 모든 잠재적 효과와 종양 혈관계 상의 변화를 조사하였다.
암컷 누드 마우스 (nu/nu)를 14개 군으로 나누었다. 군 1 내지 12 동물에게 누드 마우스 숙주 중의 SC 성장 종양으로부터 수거한 BxPC3 종양 단편을 투관침 (trocar)에 의해 피하 이식하였다. 군 13 내지 14 마우스에게는 조직 배양물로부터의 대략 1x107개 BxPC-3 세포를 피하 주사하였다. 주사된 종양이 대략 104 ㎣ 크기로 성장하고 (이식 후 약 19일) 이식된 종양이 대략 110 ㎣ 크기로 성장하면 (이식 후 약 22일), 동물을 종양 크기 별로 쌍 매칭시켜 처리군과 대조군으로 나누었다. 군 1 및 2로부터의 동물을 사용하여 종양 혈관계를 평가하였다. 군 13 및 14로부터의 동물을 사용하여 세포 주사로부터 형성된 종양에 대한 DX-2240의 효과를 비교하였다.
동물을 쌍 매칭시킨 후에 처리를 개시하였다 (1일). 모든 군의 동물에게는 체중을 기준으로 하여 투여하였다 (10 ml/kg). 대조군 IgG과 DX-2240은 20 mg/kg을 IP 주사에 의해 투여하고, 베바시주마브와 랫트 α-마우스 VEGF IgG 항체는 10 mg/kg을 3일마다 1회씩 IP 주사에 의해 투여하였다. 투여는 -3, 1, 5, 6, 10 또는 20일째에 시작하였다. 각종 투여 스케줄이 표 4에 제시되었다.
1일부터 39일까지 매주 2회씩 개별 및 군 평균 종양 용적을 기록하였다. 각 군에 대한 평균 종양 용적이 표 5에 제시되었고 도 7에 요약되었다.
상기 실시예 3에 기재된 연구로부터의 결과와 일치하게, 본 연구는 DX-2240를 투여한 다음, 10일 또는 20일째에 베바시주마브를 투여하기 시작하면 도 8에 도시된 바와 같이, 대조군과 비교해서 종양 크기 감소가 상승적으로 개선되었다. 1일째에 대조군 IgG 또는 DX-2240을 투여하고 1일 또는 5일째에 베바시주마브를 투여하기 시작한 군은 도 9에 도시된 바와 같이, 종양 성장 억제에 있어서 상당한 차이를 나타내지 못하였다.
α-마우스 VEGF 항체를 부가하면 DX-2240/베바시주마브 처리된 동물 (군 12)에게서 종양 성장 억제 저하가 발생하였지만, DX-2240/베바시주마브 병용은 대조군 IgG/베바시주마브 병용 (군 11)과 비교해서 여전히 종양 성장을 저하시켰다. 세포 주사로부터 형성된 종양 (군 13 및 14)은 유사하게 측정된 종양 용적 (약 400 ㎣)에서 평가된 이식된 종양과 비교해서 DX-2240/베바시주마브 병용에 대해 덜 민감하였다. 그러나, 이러한 민감성 저하가, 주사된 종양이 일단 그의 용적 종말점에 도달하면 유지될 수 있을지는 명확치 않다.
종양 혈관계 상의 변화를 결정하기 위하여, 파괴적 샘플 수집을 위해 군 1 및 2 각각으로부터의 3마리 동물을 무작위로 선별하였다 (5, 10, 15, 및 20일째의 종양 및 혈청 포함). 동물에게 150 ㎕의 바이오티닐화-렉틴 용액을 IV 주사하였다 (5일 및 15일째에는 주사하지 않음). 5분 후에, 동물에게 3분 동안 PBS 중의 1% 파라포름알데히드 용액을 심장내 주사함으로써 관류시켰다. 그 다음, 종양을 수집하고, 관류 용액에 놓아둔 다음, 분석을 위해 즉시 송부하였다. 혈액을 심장 천자에 의해 수집하고, 혈청을 추출하며, 액체 질소에 급속 냉동시킨 다음, -80℃ 하에 저장하였다. 렉틴 염색 연구로부터의 데이터가 표 6 및 도 10에 요약되었다.
DX-2240으로 처리한 동물로부터의 종양은 대조군 동물로부터의 종양과 비교해서 적은 수준의 렉틴 염색을 나타내었다. 그 결과는 DX-2240-처리된 동물에서는 덜 기능적인 종양 혈관계가 존재하였다는 것을 제안하고 있다.
실시예 6: 전립선 종양 모델에서 DX-2240과 소라페니브의 상이한 투여 스케줄에 관한 평가
DU 145 인간 전립선 종양 모델에서 DX-2240과 대조군 IgG (팔리비주마브)로 처리한 경우와 비교해서 DX-2240과 소라페니브를 각종 스케줄로 처리한 경우의 종양 성장 억제를 평가하였다.
숫컷 누드 마우스 (nu/nu)에게 조직 배양물로부터 수거한 DU 145 세포를 피하 주사하였다 (마우스당 약 1x107개 세포). 종양이 대략 95 ㎣ 크기로 성장하면 (주사 후 약 7일), 동물을 종양 크기 별로 쌍-매칭시켜 처리군과 대조군으로 나누었다.
동물을 쌍 매칭시킨 후에 처리를 개시하였다 (1일). 대조군 및 처리군의 동물에게는 체중을 기준으로 하여 투여하였다 (10 ml/kg). DX-2240과 대조군 IgG (팔리비주마브)를 1일부터 시작하여 17회 처리 동안 격일로 1회씩 IP 주사하거나 또는 1일부터 시작하여 9회 처리 동안 4일마다 1회씩 IP 주사함으로써 투여하였다. 소라페니브는 15일부터 시작하여 9회 처리 동안 매일 1회씩 섭식을 통하여 경구 투여하였다. 대조군으로서 제공되기 위해서는, 대주군 IgG를 1일부터 시작하여 17회 처리 동안 격일로 투여하였다. 본 연구를 위한 투여 농도 및 스케줄이 표 7에 제시되었다. 1일부터 57일까지 매주 2회씩 개별 및 군 평균 종양 용적을 기록하였다. 그 결과가 표 8에 제시되었고 도 11에 요약되었다.
DX-2240과 소라페니브로 처리된 동물은 대조군 IgG 단독 또는 DX-2240 단독으로 처리된 동물과 비교해서 종양 성장 저하를 나타내었다. 특히, DX-2240 (20 mg/kg; Q2Dxl7; 1일)을 소라페니브 (100 mg/kg; QDx9; 15일)와 병용해서 처리된 동물은 대조군 IgG와 소라페니브가 공동-투여된 동물과 비교해서, 상기 화합물의 투여를 중지한 후에서 지속적으로 상당히 저하된 종양 성장을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING
<110> DYAX CORP.
<120> SEQUENTIAL COMBINATION THERAPY
<130> D2033-7094WO
<140> PCTUS0781621
<141> 2007-10-17
<150> 60/852,263
<151> 2006-10-17
<150> 60/875,736
<151> 2006-12-19
<160> 15
<170> PatentIn Ver. 3.3
<210> 1
<211> 1138
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Val Trp Arg Val Pro Pro Phe Leu Leu Pro Ile Leu Phe Leu Ala
1 5 10 15
Ser His Val Gly Ala Ala Val Asp Leu Thr Leu Leu Ala Asn Leu Arg
20 25 30
Leu Thr Asp Pro Gln Arg Phe Phe Leu Thr Cys Val Ser Gly Glu Ala
35 40 45
Gly Ala Gly Arg Gly Ser Asp Ala Trp Gly Pro Pro Leu Leu Leu Glu
50 55 60
Lys Asp Asp Arg Ile Val Arg Thr Pro Pro Gly Pro Pro Leu Arg Leu
65 70 75 80
Ala Arg Asn Gly Ser His Gln Val Thr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Pro
85 90 95
Ser Asp Leu Val Gly Val Phe Ser Cys Val Gly Gly Ala Gly Ala Arg
100 105 110
Arg Thr Arg Val Ile Tyr Val His Asn Ser Pro Gly Ala His Leu Leu
115 120 125
Pro Asp Lys Val Thr His Thr Val Asn Lys Gly Asp Thr Ala Val Leu
130 135 140
Ser Ala Arg Val His Lys Glu Lys Gln Thr Asp Val Ile Trp Lys Ser
145 150 155 160
Asn Gly Ser Tyr Phe Tyr Thr Leu Asp Trp His Glu Ala Gln Asp Gly
165 170 175
Arg Phe Leu Leu Gln Leu Pro Asn Val Gln Pro Pro Ser Ser Gly Ile
180 185 190
Tyr Ser Ala Thr Tyr Leu Glu Ala Ser Pro Leu Gly Ser Ala Phe Phe
195 200 205
Arg Leu Ile Val Arg Gly Cys Gly Ala Gly Arg Trp Gly Pro Gly Cys
210 215 220
Thr Lys Glu Cys Pro Gly Cys Leu His Gly Gly Val Cys His Asp His
225 230 235 240
Asp Gly Glu Cys Val Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Thr Arg Cys Glu
245 250 255
Gln Ala Cys Arg Glu Gly Arg Phe Gly Gln Ser Cys Gln Glu Gln Cys
260 265 270
Pro Gly Ile Ser Gly Cys Arg Gly Leu Thr Phe Cys Leu Pro Asp Pro
275 280 285
Tyr Gly Cys Ser Cys Gly Ser Gly Trp Arg Gly Ser Gln Cys Gln Glu
290 295 300
Ala Cys Ala Pro Gly His Phe Gly Ala Asp Cys Arg Leu Gln Cys Gln
305 310 315 320
Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Asp Arg Phe Ser Gly Cys Val Cys Pro
325 330 335
Ser Gly Trp His Gly Val His Cys Glu Lys Ser Asp Arg Ile Pro Gln
340 345 350
Ile Leu Asn Met Ala Ser Glu Leu Glu Phe Asn Leu Glu Thr Met Pro
355 360 365
Arg Ile Asn Cys Ala Ala Ala Gly Asn Pro Phe Pro Val Arg Gly Ser
370 375 380
Ile Glu Leu Arg Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu Leu Ser Thr Lys Ala
385 390 395 400
Ile Val Glu Pro Glu Lys Thr Thr Ala Glu Phe Glu Val Pro Arg Leu
405 410 415
Val Leu Ala Asp Ser Gly Phe Trp Glu Cys Arg Val Ser Thr Ser Gly
420 425 430
Gly Gln Asp Ser Arg Arg Phe Lys Val Asn Val Lys Val Pro Pro Val
435 440 445
Pro Leu Ala Ala Pro Arg Leu Leu Thr Lys Gln Ser Arg Gln Leu Val
450 455 460
Val Ser Pro Leu Val Ser Phe Ser Gly Asp Gly Pro Ile Ser Thr Val
465 470 475 480
Arg Leu His Tyr Arg Pro Gln Asp Ser Thr Met Asp Trp Ser Thr Ile
485 490 495
Val Val Asp Pro Ser Glu Asn Val Thr Leu Met Asn Leu Arg Pro Lys
500 505 510
Thr Gly Tyr Ser Val Arg Val Gln Leu Ser Arg Pro Gly Glu Gly Gly
515 520 525
Glu Gly Ala Trp Gly Pro Pro Thr Leu Met Thr Thr Asp Cys Pro Glu
530 535 540
Pro Leu Leu Gln Pro Trp Leu Glu Gly Trp His Val Glu Gly Thr Asp
545 550 555 560
Arg Leu Arg Val Ser Trp Ser Leu Pro Leu Val Pro Gly Pro Leu Val
565 570 575
Gly Asp Gly Phe Leu Leu Arg Leu Trp Asp Gly Thr Arg Gly Gln Glu
580 585 590
Arg Arg Glu Asn Val Ser Ser Pro Gln Ala Arg Thr Ala Leu Leu Thr
595 600 605
Gly Leu Thr Pro Gly Thr His Tyr Gln Leu Asp Val Gln Leu Tyr His
610 615 620
Cys Thr Leu Leu Gly Pro Ala Ser Pro Pro Ala His Val Leu Leu Pro
625 630 635 640
Pro Ser Gly Pro Pro Ala Pro Arg His Leu His Ala Gln Ala Leu Ser
645 650 655
Asp Ser Glu Ile Gln Leu Thr Trp Lys His Pro Glu Ala Leu Pro Gly
660 665 670
Pro Ile Ser Lys Tyr Val Val Glu Val Gln Val Ala Gly Gly Ala Gly
675 680 685
Asp Pro Leu Trp Ile Asp Val Asp Arg Pro Glu Glu Thr Ser Thr Ile
690 695 700
Ile Arg Gly Leu Asn Ala Ser Thr Arg Tyr Leu Phe Arg Met Arg Ala
705 710 715 720
Ser Ile Gln Gly Leu Gly Asp Trp Ser Asn Thr Val Glu Glu Ser Thr
725 730 735
Leu Gly Asn Gly Leu Gln Ala Glu Gly Pro Val Gln Glu Ser Arg Ala
740 745 750
Ala Glu Glu Gly Leu Asp Gln Gln Leu Ile Leu Ala Val Val Gly Ser
755 760 765
Val Ser Ala Thr Cys Leu Thr Ile Leu Ala Ala Leu Leu Thr Leu Val
770 775 780
Cys Ile Arg Arg Ser Cys Leu His Arg Arg Arg Thr Phe Thr Tyr Gln
785 790 795 800
Ser Gly Ser Gly Glu Glu Thr Ile Leu Gln Phe Ser Ser Gly Thr Leu
805 810 815
Thr Leu Thr Arg Arg Pro Lys Leu Gln Pro Glu Pro Leu Ser Tyr Pro
820 825 830
Val Leu Glu Trp Glu Asp Ile Thr Phe Glu Asp Leu Ile Gly Glu Gly
835 840 845
Asn Phe Gly Gln Val Ile Arg Ala Met Ile Lys Lys Asp Gly Leu Lys
850 855 860
Met Asn Ala Ala Ile Lys Met Leu Lys Glu Tyr Ala Ser Glu Asn Asp
865 870 875 880
His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly His
885 890 895
His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Lys Asn Arg Gly Tyr
900 905 910
Leu Tyr Ile Ala Ile Glu Tyr Ala Pro Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Phe
915 920 925
Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Arg Glu
930 935 940
His Gly Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Arg Gln Leu Leu Arg Phe Ala
945 950 955 960
Ser Asp Ala Ala Asn Gly Met Gln Tyr Leu Ser Glu Lys Gln Phe Ile
965 970 975
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Gly Glu Asn Leu Ala
980 985 990
Ser Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Glu Glu Val Tyr Val
995 1000 1005
Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu Ser
1010 1015 1020
Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly
1025 1030 1035 1040
Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Cys Gly
1045 1050 1055
Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln Gly Tyr Arg Met
1060 1065 1070
Glu Gln Pro Arg Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr Glu Leu Met Arg Gln
1075 1080 1085
Cys Trp Arg Asp Arg Pro Tyr Glu Arg Pro Pro Phe Ala Gln Ile Ala
1090 1095 1100
Leu Gln Leu Gly Arg Met Leu Glu Ala Arg Lys Ala Tyr Val Asn Met
1105 1110 1115 1120
Ser Leu Phe Glu Asn Phe Thr Tyr Ala Gly Ile Asp Ala Thr Ala Glu
1125 1130 1135
Glu Ala
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Ser Ile
20 25 30
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Asn Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Asp Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
caagacatcc agatgaccca gtctccatcc ttcctgtccg catctgtagg agacagagtc 60
accatctctt gccgggcaag tcagtacatc agcatatatt tgaattggta tcagcagaga 120
ccaggggaag cccctaaact cctgatcaat gctgcatcca gtttgcaaag tggggaccca 180
tcaaggttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcaa cagcctgcag 240
cctgatgatt ttgcaactta ttactgccaa cagtataaga gttaccccct cactttcggc 300
gaggggacca aggtggagat caaa 324
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Pro Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Asp Arg Tyr Gly Pro Leu His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60
tcttgcgctg cttccggatt cactttctct gcttacggta tgggttgggt tcgccaagct 120
cctggtaaag gtttggagtg ggtttctgtt atctctcctt ctggtggcca gacttcttat 180
gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240
ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac accgccttgt attactgtgc gggaggggac 300
aggtatggac ccttgcacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc aagc 354
<210> 6
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly His Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 7
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr
20 25 30
Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Pro Ser Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Arg Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 8
<211> 660
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
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gacagagtca ccatcacttg ccgggcgagt cagggcattg gccattattt agcctggtat 120
cagcagaaac cagggaaagt tcctaagctc ctgatctata ctgcatccac tttgcaatca 180
ggggtcccat ctcggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 240
agcctgcagc ctgaagatgt tgcaacttat tactgtcaac agtttaatag ttaccctcac 300
accttcggcc aagggacacg actggagatt aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttaataa 660
<210> 9
<211> 1353
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60
tcttgcgctg cttccggatt cactttctct atgtacggta tggtttgggt tcgccaagct 120
cctggtaaag gtttggagtg ggtttctgtt atctctcctt ctggtggcaa tactggttat 180
gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240
ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac actgcagtct actattgtgc gagagcccca 300
cgtggataca gctatggtta ctactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcaagc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccg ctagcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtc cacaccttcc cggctgtcct acagtcctcc 540
ggactctact ccctcagcag cgtagtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1080
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1353
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly His Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 12
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr
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Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 14
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 15
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser
Claims (45)
- VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하기 전에, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 (angiogenesis) 관련 장애의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 전에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 1, 4, 6, 8 또는 10일 전에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 2주 전에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 10일 전에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 20일 전에 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제의 투여가 제2 작용제의 투여 후에 연속되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 작용제의 투여가 제2 작용제의 투여 후에 불연속되는 방법.
- 제1항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240 또는 DX-2220인 방법.
- 제1항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주마브 (bevacizumab)인 방법.
- 제1항에 있어서, VEGF 길항제가 소라페니브 (sorafenib)인 방법.
- 제1항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제가 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제 또는 VEGF 길항제가 혈관형성 관련 장애를 개별적으로 치료하는 데에 유효한 양보다 적은 양으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제와 VEGF 길항제가 각각, 혈관형성 관련 장애를 치료하는 데에 상승적으로 유효한 양으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 혈관형성 관련 장애가 암 또는 종양인 방법.
- 제1항에 있어서, 혈관형성 관련 장애가 전립선암 또는 췌장암인 방법.
- 제15항에 있어서, 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에 제2 작용제를 투여하는 방법.
- 제15항에 있어서, 종양 크기 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, 방사선 요법 또는 화학요법을 추가로 포함하는 방법.
- VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 투여하기 전에 Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를, 종양을 제거하기 위해 수술을 받은 적이 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 후 보조 (adjuvant) 요법을 제공하는 방법.
- 제20항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240인 방법.
- 제20항에 있어서, 제1 작용제가 수술한지 48시간 내에 투여되는 방법.
- Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하기 전에 VEGF 길항제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 관련 장애의 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 제1 작용제가 제2 작용제를 투여하기 약 1일 내지 35일 전에 투여되는 방법.
- 제23항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240인 방법.
- 제23항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주마브인 방법.
- 제23항에 있어서, VEGF 길항제가 소라페니브인 방법.
- 제23항에 있어서, 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터 링하는 단계를 추가로 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에 제2 작용제를 투여하는 방법.
- VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하기 전에, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 혈관계를 VEGF 상의 감소에 감작시키는 방법.
- 제29항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240인 방법.
- 제29항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주마브인 방법.
- 제29항에 있어서, 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에 제2 작용제를 투여하는 방법.
- VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하기 전에, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF 길항제가 투여되고 있는 대상체에게서 종양 재증식을 억제시키는 방법.
- 제33항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240인 방법.
- 제33항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주마브 또는 소라페니브인 방법.
- 제33항에 있어서, 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에 제2 작용제를 투여하는 방법.
- 제33항에 있어서, 종양 성장을 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제와 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화학요법제 또는 방사선을 투여하는 횟수를 감소시키는 방법.
- 제38항에 있어서, Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제가 DX-2240인 방법.
- 제38항에 있어서, 종양 혈관계 상의 변화를 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하고, 제1 작용제를 투여하기 전과 비교해서 종양 혈관계 상의 변화가 나타나는 경우에 제2 작용제를 투여하는 방법.
- 제39항에 있어서, 종양 성장을 알아보기 위해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- Tie2 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제와 VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관형성 관련 장애의 치료 방법.
- 제42항에 있어서, 제2 작용제가 제1 작용제의 투여 후에 투여되는 방법.
- 제42항에 있어서, VEGF 길항제가 베바시주마브 또는 소라페니브인 방법.
- Tie1 세포외 도메인-결합성 작용제를 포함하는 제1 작용제, VEGF 길항제를 포함하는 제2 작용제, 및 제1항의 방법에 따르는 사용 설명서를 포함하는 키트.
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