KR20090057035A - 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

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KR20090057035A
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interferon
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infection
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로거 제프스
에스 카를 고츠코브스키
레이몬드 앨런 드웩
니콜 지츠만
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유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
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Abstract

본 발명은 제1 시간 동안 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물을 우선 투여하고, 이후 제1 기간 종결 후에 제2 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물 및 1 이상의 제2 항바이러스성 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 경우에, 제2 기간 종결 후, 제 2 기간 중에 투여되는 동일한 1 이상의 제2 항바이러스성 화합물을 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물의 동시 또는 순차 투여 없이 제3 기간 동안 투여할 수 있다.

Description

바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법{COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 2006년 8월 21일자로 출원된 Dwek 등의 US 가출원 60/838,872호 및 2007년 3월 12일자로 출원된 Jeffs 등의 60/894,307호를 우선권으로 주장하고, 본 원은 이들 모두를 전체로 참조 인용한다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 인간을 비롯한 포유류에서의 바이러스 감염 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법에 관한 방법, 키트 및 조성물을 제공할 수 있다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 플라비비리대 과에 속하는 RNA 바이러스이다. 개체 격리 집단은 밀접하게 관련되어 있으나 아직 이종인 바이러스 게놈의 개체군을 포함한다. 이러한 유전자 다양성은 바이러스가 숙주의 면역 시스템 이탈을 가능하게 하여 만성 감염의 비율을 높일 수 있다. 플라비바이러스에 의해 유발되는 인간 질병은 다양한 출혈열, 간염 및 뇌염을 포함한다. 인간에서 이러한 질병들을 유발시키는 것으로 알려진 바이러스들은 확인되었으며, 예를 들어 황열 바이러스, 뎅기 바이러스 1-4, 일본 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 로시오 바이러스, 웨스트 나일 열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 루핑 일 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스 및 키야사나 삼림병 바이러스를 들 수 있다. HCV 감염 치료에 효과적일 수 있는 치료적 개입은 횟수와 유효성에 제한이 있다. HCV 감염에 대한 표준 치료는 인터페론-알파 및/또는 리바비린의 투여를 포함한다. 그러나, 인터페론-알파 및/또는 리바비린의 복잡성과 제한성은 치료의 적용성을 상당한 제한한다.
B형 간염 바이러스, 헤파드나바이러스는 간 섬유화, 간경변, 염증성 간 질환, 간암을 비롯한 급성 및 만성 간 질환의 또다른 원인 인자이다. 효과적인 백신이 이용가능하지만, 이러한 백신은 상기 바이러스에 이미 감염된 것들에게는 치료적 효과가 없다.
HCV에 감염된 다수의 개체가 또한 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염될 수 있다. HBV 및 HCV 바이러스는 치료적으로 상당한 방법으로 서로 다르기 때문에 복합 HBV/HCB 감염에 대한 요법이 특히 도전적이다. HBV는 DNA 함유 바이러스이며, 이의 게놈은 DNA 의존성 RNA 폴리머라제 및 RNA 의존성 DNA 폴리머라제(즉, 역전사효소)의 조합을 이용하여 감염된 세포 내에서 복사된다. HCV는 RNA 함유 바이러스이며, 이의 게놈은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 중 1 이상의 유형을 이용하여 감염된 세포의 세포질에서 복사된다. HBV 감염 및 HCV 감염의 빈번한 동시 발생에도 불구하고, HBV 감염 치료에 효과적인 것으로 알려진 다수의 화합물이 HCV에 대해서 유효하지 않다. 예를 들어, 라미부틴(뉴클레오시드 유사체 3TC)은 HBV 감염 치료에 유용하나, HCV 치료에 유용하지 않다. HBV와 HCV의 항바이러스제에 대한 감수성 차이는 이의 유전성 기반의 복제 차이와 관련이 있을 수 있다.
인간 질병의 중요 인자인 기타 간염 바이러스로는 A형 간염, 델타형 간염, E형 감염, F형 간염 및 G형 간염을 들 수 있다. 또한, 종 특이적인 동물 간염 바이러스가 존재한다. 이들은, 예를 들어 오리, 마멋 및 마우스를 감염시키는 것을 포함한다. 동물 모델을 이용하여 각각의 부류의 바이러스에 대한 항바이러스 화합물의 전임상 시험이 가능하게 된다. 이러한 동물 바이러스는 헤파드나바이러스, 페스티바이러스 및 플라비바이러스, 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 전형적인 돼지 열병 바이러스, 보더병(border disease) 바이러스 및 돼지 콜레라 바이러스를 포함한다. 그러나, 유사한 건강한 동물 모델이 HCV에 유용하지 않다. 다년간의 연구에도 불구하고 간염 바이러스 감염 치료에 대한 향상된 요법 및/또는 현재 이용가능한 요법의 공급에 대한 필요성이 남아 있다.
발명의 개요
한 양태에서, 바이러스에 감염된 포유류 세포를 제1 화합물, 및 제2 화합물과 제3 화합물로부터 선택된 1 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 상기 바이러스를 억제하는 데 유효적인 양으로 접촉된다. 일부 실시양태에서, 제1 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물이다:
Figure 112009017128383-PCT00001
Figure 112009017128383-PCT00002
상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기 ;및 여기서 R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되며, 이는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 분지형 또는 직쇄형 사슬 알킬기 및 옥사알킬기로부터 비한정적으로 선택되고; 여기서 W, X, Y 및 Z는 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 제2 화합물은 뉴클레오티드 항바이러스 화합물, 뉴클레오시드 항바이러스 화합물 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로부터 선택되고, 제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 화합물이 화학식 (I)의 화합물인 경우, 치환되거나 비치환된 알킬기 및/또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기는 1∼16개, 4∼12개 또는 8∼10개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, R은 -(CH2)6OCH3, -(CH2)6OCH2CH3, -(CH2)6O(CH2)2CH3, -(CH2)6O(CH2)3CH3, -(CH2)2O(CH2)5CH3, -(CH2)2O(CH2)6CH3 및 -(CH2)2O(CH2)7CH3로부터 비한정적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 화합물은 푸린 뉴클레오티드 항바이러스 화합물, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스 화합물, 푸린 뉴클레오시드 항바이러스 화합물, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스 화합물 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 비한정적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 제3 화합물은 인터페론, 페그 인터페론, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다.
제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 본 발명의 포유류 세포 접촉 단계는 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 방법들이 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 상기 포유류에 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 제공한다.
일부 구체적인 방법에서, 상기 바이러스는 바이러스 중 플라비비리대 또는 헤파드나비리데 과에 속한다. 상기 바이러스는 간염 바이러스, 예컨대 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 또는 소 바이러스성 설사 바이러스로부터 비한정적으로 선택될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 바이러스를 억제하는 데 유효한 양은 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 소 설사병 바이러스를 억제하는 데 유효한 양이다. 또다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 화합물, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물, 및 상기 기술된 바와 같은 제2 화합물 및 상기 기술된 바와 같은 제3 화합물로부터 선택되는 1 이상의 화합물을 포함하는 키트로서, 그 중 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류를 감염시키는 바이러스를 억제하는 데 유효한 양으로 존재하는 것인 키트가 제공된다. 일부 이러한 실시양태에서, 키트의 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류에 동시 투여하기 위한 약학 조성물을 형성한다. 다른 이러한 실시양태에서, 키트 중 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류에 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 것이다. 또다른 실시양태에서, 상기 키트의 제2 화합물 및 제3 화합물은 단일 조성물을 포함한다. 일부 이러한 다른 실시양태에서, 키트 중 제1 화합물 및 제2 화합물은 단일 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물, 상기 기술된 바와 같은 제2 화합물 및 상기 기술된 바와 같은 제3 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 바이러스를 억제하는 데 유효한 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 직장, 피내, 경피 또는 국부를 통해 원하는 바에 따라 통상의 무독성인 약학적으로 허용가능한 담체, 어주반트 또는 비히클을 함유하는 투약 단위 제형으로 투여한다. 국부 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 전리 요법 장치를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 본 원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 투약량 및 제형이 또한 제공된다.
또다른 양태에서, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 (a) 면역자극제 또는 면역조절제 및 (b) 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 항바이러스제를 포함하는 조합을 투여하는 단계(단, 상기 조합은 숙주 효소를 억제하지 않거나 이온 채널 활성을 억제하지 않음), 및 상기 조합이 제2 투여 단계의 활성을 증대시키기에 충분한 시간 후에 상기 조합, 및 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 억제제 중 1 이상인 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또다른 양태에서, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 숙주 효소를 억제하지 않거나 이온 채널 활성을 억제하지 않는 약학 조성물을 우선 투여함으로써 상기 대상체의 바이러스 감염 정도를 감소시키는 단계; 및 이후 상기 대상체에 상기 조성물, 및 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 억제제 중 1 이상인 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염의 치료 및 예방 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, (A) 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 1 이상의 제1 항바이러스제를 제1 기간 동안 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 숙주 α-글루코시다제를 억제하지 않음); 및 상기 제1 기간 후에, 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 제2 기간 동안 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 숙주 α-글루코시다제를 억제함)를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 1 이상의 제1 항바이러스제를 제1 기간 동안 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바 이러스제는 이미노당을 포함하지 않음); 및 (B) 제1 기간 후, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 제2 기간 동안 상기 대상체에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 이미노당을 포함함)를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, (A) 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 1 이상의 제1 항바이러스제를 제1 기간 동안 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 이온 채널 활성을 억제하지 않음); 및 (B) 상기 대상체에 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 제2 기간 동안 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 제2 항바이러스제는 이온 채널 활성을 억제함)를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, (A) 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 1 이상의 제1 항바이러스제를 제1 기간 동안 투여하는 단계(여기서, 상기 제1 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물을 포함하지 않음); 및 (B) 상기 제1 기간 동안 상기 대상체에 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 제2 기간 동안 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다:
Figure 112009017128383-PCT00003
상기 식 중, R12는 알킬 또는 이의 옥사-치환된 유도체이고,
R2가 수소이고 R3가 카르복시 또는 C1-C4 알콕시카르보닐이거나, 또는 R2 및 R3는 함께
Figure 112009017128383-PCT00004
또는 -(CXY)n-(여기서 n은 3 또는 4이며, 각 X는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이고, 각 Y는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, a C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이거나 삭제됨)이며;
R4는 수소이거나 삭제되고;
R5는 수소, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시 또는 아로일옥시이거나, 또는 R3 및 R5가 함께 페닐을 형성하고 R4는 삭제된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 만성 감염된 MDBK 세포의 IF에 의한 탐지를 나타낸다. 최종 계대(P22) 후에 만성 감염된 MDBK 세포는 면역형광법에 의해 ncp BVDV의 연속 존재에 대해 프로빙하였다. 데이타는 약물의 부재 하에(무약물), IFN/RBV(I/R)만의 존재 하에, 또는 IFN/RBV/10 μM NB-DNJ (10 NB), IFN/RBV/100 μM 231B(100 231B), IFN/RBV/50 μM NN-DNJ(50 NN)의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리된 세포에 대해 도시되어 있다. 세트 2(모든 약물이 계대 12∼22 동안 제거됨) 및 세트 3(IFN/RBV만이 계대 12∼22 동안 제거됨) 둘 모두로부터의 세포에서, BVDV NS2-3 결합과 관련된 FITC 염색(녹색)은 계대 12 이하의 약물 미처리된(무약물) 세포 및 IFN/RBV 처리된 세포에서만 탐지된다. 핵은 DAPI(청색)으로 염색하였다.
도 2는 NB-DNJ 처리를 유지하는 동안 인터페론 및 리바비린 제거 5 계대 후에 만성 감염된 MDBK 세포 중 ncp BVDV의 IF에 의한 탐지를 나타낸다. 데이타는 약물의 부재 하에(무약물), IFN/RBV(I/R)만의 존재 하에, 또는 IFN/RBV/0.1 μM NB-DNJ, IFN/RBV/1 μM NB-DNJ, IFN/RBV/10 μM NB-DNJ의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리된 세포에 대해 도시되어 있다.
도 3은 단지 NB-DNJ 처리를 유지하는 동안 인터페론 및 리바비린 제거 12 계대 후에 만성 감염된 MDBK 세포 중 ncp BVDV의 IF에 의한 탐지를 나타낸다. 데이타는 약물의 부재 하에(무약물), 또는 IFN/RBV/0.1 μM NB-DNJ, IFN/RBV/1 μM NB-DNJ의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리된 세포에 대해 도시되어 있다.
도 4(A)는 실시예 3에서 사용된 이미노당 유도체의 화학적 구조를 도시한다. NB-DNJ = N-부틸 데옥시노지리마이신; NN-DNJ = N-노닐 데옥시노지리마이신; N7- DGJ = N7-6-데옥시-메틸-갈락토노지리마이신. 도 4(B)는 실시예 3 연구의 실험적 개요를 예시한다. 적합한 감염을 실시한 후, 1000 IU IFN/1 μM RBV의 존재 하에 3 계대(9 일) 동안 배양시킨다. 계대 3(P3)에서, 바이러스성 RNA 수준이 탐지 한계 이하로 감소한 후, 상기 매질에 이미노당(IS) 중 하나를 보충한다. P8의 말기에서, 상기 샘플은 3개의 세트로 분리된다: 세트 1(블랙 라인), 모든 약물 상황은 동일하게 잔존한다; 세트 2(크로스-해칭 라인), 모든 약물은 제거된다; 세트 3(그레이 라인), 단지 IS가 계속된다. P12 후에 IFN/RBV 및 IS의 존재 하에 9 계대 동안 배양한 세트 1의 샘플을 세트 1, 2a 및 3a로 분할하여 전술한 바와 동일한 방식으로 처리한다.
도 5는 약물 미처리된 BVDV 감염 대조물의 백분율로 표시된 실시간 RT-PCR에 의해 측정된, P9(왼쪽 칼럼) 및 P10(오른쪽 칼럼)에서 수집된 상청액으로부터의 바이러스성 RNA 복사체를 나타낸다. 세트 1에서 모든 약물이 여전히 존재한다. 세트 2 및 3(E 및 F)에서, P9/P10는 각각 모든 3개의 약물 또는 IFN/RBV 만의 제거 후에 1/2 계대(들)를 나타낸다.
도 6 (A)-(C)는 약물 미처리된 BVDV 감염된 대조군의 백분율로서 22 계대 후에 수집된 상청액으로부터의 바이러스성 RNA 복사체를 나타낸다. 다양한 약물 처리의 초기 12 계대 후에, 모든 약물은 추가 10 계대(30 일) 동안, (도 6A) 잔존하거나 또는 (도 6B) 제거되거나 또는 단지 IS의 존재 하에 계속 배양된 (도 6C) 세포이다. P22에서의 바이러스성 RNA 복사체는 실시간 RT-PCR를 사용하여 측정하며, 약물 미처리 BVDV 감염 대조군의 백분율로서 나타내었다.
도 7A-7D는 계대 10(P10, 도 7A) 및 계대 22(P22, 도 7B)에서의 처리된 BVDV 감염 세포(세트 2), 및 P22에서의 장기 처리된 BVDV 감염 MDBK 세포(세트 2)의 상청액으로 항온 처리된 나이브 MDBK 세포의 면역 형광법 분석을 나타낸다. 세포를 고정시키고 BVDV NS2/3 단백질에 대한 단일클론 항체에 의해 프로빙한 후, 항마우스 FITC 컨쥬게이팅된 제2 항체(녹색)에 의해 항온 처리한다. 도 7D는 DAPI(청색)에 염색한다.
도 8A-8B는 계대 32(P32)에서의 처리된 BVDV 감염 MDBK 세포의 면역 형광법 분석을 나타낸다. (도 8A) 모든 약물의 제거 또는 (도 8B) IFN/RBN의 제거(아미노당 만이 유지) 후 20 계대(60 일)에서, 세포를 고정시키고, BVDV NS2/3 단백질에 대한 단일클론 항체에 의해 프로빙한 후, 항마우스 FITC 컨쥬게이팅된 제2 항체(녹색)에 의해 항온 처리하였다. 세포핵은 DAPI(청색)에 의해 염색하였다.
달리 명시되지 않는 경우, 단수는 1 이상을 의미한다.
전체적으로 하기 정의를 사용한다.
'231B' 또는 'N7-DGJ'는 1-(6-에톡시-헥실)-2-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올이라고도 알려진 N-(7-옥사-노닐)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨을 의미한다.
'BVDV'는 소 바이러스성 설사 바이러스를 의미한다.
'HBV'는 B형 간염 바이러스를 의미한다.
'HCV'는 C형 간염 바이러스를 의미한다.
'HPMPC'는 S-1-3-히드록시-2-포스포닐메톡시프로필 시토신을 의미한다.
'IFN'은 인터페론을 의미한다.
'IF'는 면역 형광법을 의미한다.
'IU'는 국제 단위를 의미한다.
'MDBK'는 Madine-Darby 소 신장 세포를 의미한다.
'MOI'는 감염의 다중도를 의미한다.
'Ncp'는 세포 변성이 아님을 의미한다.
'NB-DNJ'는 ZAVESCA® 또는 마이글루스타트(miglustat)로도 알려져 있는 N-부틸 데옥시노지리마이신을 의미한다.
'NN-DNJ'는 N-노닐 데옥시노지리마이신을 의미한다.
'Pfu'는 플라그 형성 단위를 의미한다.
'RBV'는 리바비린을 의미한다.
'RT'는 역전사를 의미한다.
'Rt-PCR'는 역전사 폴리머라제 사슬 반응을 의미한다.
'DAPI'는 4',6'-디아미디노-2-페닐인돌을 의미한다.
일반적으로, '치환된'이란 하기 정의되는 바와 같은 작용기를 의미하며, 여기서 이에 함유된 수소 원자로의 1 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자로의 결합에 의해 치환된다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자로의 1 이상의 결합이 이종원자로의 1 이상의 결합(이중 또는 삼중 결합 포함)에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 치환기를 가진다. 기환기의 예로는 비한정적으로 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 히드록실; 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴알콕시 기; 카르보닐 (옥소); 카르복실; 에스테르; 에테르; 우레탄; 옥심; 히드록실아민; 알콕시아민; 티올; 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 설파이드 기; 설폭시드; 설폰; 설포닐; 설폰아미드; 아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 에나민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 및 니트릴을 들 수 있다.
치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기와 같은 치환 고리 기는 또한 수소 원자로의 결합이 탄소 원자로의 결합으로 치환되는 고리 및 융합 고리계이다. 따라서, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기가 또한 하기 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐 및 알키닐 기에 의해 치환될 수 있다.
알킬기는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 및 시클로알킬기를 들 수 있다. 따라서, 알킬기는 일부 실시양태에서, 1개 ∼ 약 20개의 탄소 원자, 또다른 실시양태에서 1∼12개 또는 1∼8개의 탄소 원자, 및 또다른 실시양태에서 4∼10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 직쇄형 알킬기의 예로는 비한정적으로 1∼8개의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 기를 들 수 있다. 분지쇄형 알킬기의 예로는 비한정적으로 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기를 들 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 알킬기로는 상기 기술된 임의의 기, 예를 들어 아미노, 옥소, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 F, Cl, Br, I 기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
시클로알킬기로는 시클릭 알킬기, 예컨대 비한정적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 기를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 3∼8의 고리원을 갖는 반면에, 또다른 실시양태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 ∼ 5, 6 또는 7개 범위에 있다. 시클로알킬기는 추가로 모노-, 비시클릭 및 폴리시크릭 고리계, 예컨대 하기 기술된 바와 같은 가교된 시클로알킬기, 및 융합 고리, 예컨대 비한정적으로 데카리닐 등을 들 수 있다. 시클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬기는 상기 정의된 바와 같이 비수소 및 비탄소 기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 시클로알킬기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기에 의해 치환되는 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 시클로알킬기, 예컨대 비한정적으로 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-또는 2,6-이치환 시클로헥실 기가 1회 이상 일치환 또는 치환되며, 이는 전술한 임의의 기, 예컨대 메틸, 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 F, Cl, Br, I 기에 의해 치환될 수 있다.
알케닐기로는 상기 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 시클로알킬기를 들 수 있으나, 단, 1 이상의 이중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재한다. 따라서, 알케닐기는 2개 ∼ 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2∼12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서, 2∼10개의 탄소 원자를 가진다. 이의 예로는, 비한정적으로 특히 비닐, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 들 수 있다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
알키닐기로는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 들 수 있으며, 단, 1 이상의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자들 사이에 존재한다. 따라서, 알키닐기는 2개 ∼ 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2∼12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 2∼10개의 탄소 원자를 가진다. 이의 예로는 비한정적으로 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 들 수 있다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
아릴기는 이종원자를 함유하지 않는 환형 방향족 탄화수소이다. 아릴기는 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴기로는 비한정적으로 페닐, 아줄레닐, 헵타레닐, 비페닐레닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐 및 나프틸 기를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6∼14개의 탄소, 다른 경우에 6∼12개 또는 6∼10개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 '아릴기'는 융합 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계를 함유하는 기(예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 포함하나, 기타 기, 예컨대 상기 고리원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기를 갖는 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기가 치환된 아릴기로서 언급된다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴기는 일치환되거나 1회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴기는 비한정적으로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 기를 포함하며, 이는 상기 기술된 바와 같은 기에 의해 치환될 수 있다.
헤테로시클릴기는 1 이상이 비한정적으로 N, O 및 S와 같은 이종원자인 3 이상의 고리원을 함유하는 방향족(헤테로아릴이라고도 언급됨) 및 비방향족 고리 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 3∼20개의 고리원을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 3∼6개, 10개, 12개 또는 15개의 고리원을 가진다. 헤테로시클릴기는 불포화, 부분 포화 및 포화된 고리계, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기를 포괄한다. 용어 '헤테로시클릴기'는 융합된 방향족 및 비방향족 기, 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조[l,4]-디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함하는 것을 포함하는 융합된 고리 화학종을 포함한다. 상기 용어는 또한 이종원자, 예컨대 비한정적으로 퀴누글리딜을 함유하는 가교된 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 그러나, 상기 용어는 상기 고리계 중 하나에 결합되어 있는 다른 기, 에컨대 알킬, 옥소 또는 할로 기를 가지는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 '치환된 헤테로시클릴기'로서 언급된다. 헤테로시클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴기로는 비한정적으로 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조[l,4]디옥시닐 및 벤조[l,3]디옥솔릴 기를 들 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴기는 일치환 또는 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대 알킬, 옥소, 카르보닐, 아미노, 알콕시, 시아노, 및/또는 할로를 비한정적으로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 다양한 기에 의해 2-, 3-, 4, 5- 또는 6-치환되거나 이치환되는 피리디닐 또는 모르폴리닐 기가 비한정적으로 있다.
다른 용어가 상기 정의에 의해 포괄되는 특정 기를 의미할 수 있다. 제한할 의도는 아니지만 하기 용어를 사용하여 기들의 특정 조합을 기술할 수 있다. 알카노일은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬카르보닐기를 의미한다. 아로일은 아릴카르보닐기를 의미한다. 할로알킬은 할로겐이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 치환기를 갖는 알킬을 의미한다. 할로알카노일은 1 이상의 할로겐으로 치환된 알카노일기를 의미한다. 티올은 수소로 치환된 황(-SH)을 의미한다. 아미노는 2개의 수소 원자를 갖는 질소를 의미한다. 일치환 아미노는 하나의 수소 원자 및 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나의 기를 갖는 질소를 의미한다. 이치환 아미노는 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 기를 갖는 질소를 의미한다. 히드록시알킬은 1 이상의 히드록실(-OH) 기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 히드록시알케닐은 1 이상의 히드록실기에 의해 치환된 알케닐기를 의미한다. 티오알킬은 1 이상의 티올기에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 알콕시알케닐은 1 이상의 알킬 에테르기에 의해 치환된 알케닐기를 의미한다. 알콕시알킬은 1 이상의 에테르기를 갖는 알킬을 의미하고, 알콕시알콕시알킬은 알콕시기에 의해 치환되어 2 이상의 에테르기를 갖는 알콕시알킬기를 의미하며, 옥사알킬은 일반적으로 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알콕시알콕시알킬 등과 같은 기를 의미한다. 히드록시알킬알콕시알킬은 1 이상의 히드록시알킬기에 의해 치환된 알콕시알킬기를 의미한다. 헤테로시클릴알킬은 1 이상의 수소 원자가 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬은 시클로알킬기 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 개개의 기의 또다른 조합이 당업자에게 용이하게 명백하게 된다.
또한, 호변체가 포함된다. 호변체의 비한정예로는 케토/엔올 호변체, 이미노/아미노 호변체, N-치환된 이미노/N-치환된 아미노 호변체, 티올/티오카르보닐 호변체 및 고리 사슬 호변체, 예컨대 5원 및 6원 고리의 산소, 질소, 황 또는 산소와 황을 함유하고 이종원자에 대해서 알파인 치환기를 함유하는 이종환이 있다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체뿐만 아니라, 라세미체 및 본 원에서 논의되는 화합물의 이성질체 혼합물이 특히 포함된다.
한 실시양태에서, 바이러스에 감염된 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포)를 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물과 접촉시키고, 여기서 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 바이러스를 억제하기에 효과적인 양으로 접촉시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제1 화합물은 이미노당, 예컨대 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00005
Figure 112009017128383-PCT00006
상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, 비한정적으로 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 분지형 또는 직쇄형 사슬 알킬기 및 옥사알킬기로부터 선택되며; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다. 이러한 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다. 또다른 상기 실시양태에서, 제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제1 화합물이 화학식 (I)의 화합물일 수 있는 경우에 치환되거나 비치환된 알킬기 및/또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기는 1∼16개의 탄소 원자 또는 4∼12개의 탄소 원자 또는 8∼10개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환되거나 비치환된 알킬기 및/또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기는 1∼4개의 산소 원자, 또다른 실시양태에서 1∼2개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치환되거나 비치환된 알킬기 및/또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기는 1∼16개의 탄소 원자, 1∼4개의 산소 원자를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, R은 비한정적으로 (CH2)6OCH3, -(CH2)6OCH2CH3, -(CH2)6O(CH2)2CH3, -(CH2)6O(CH2)3CH3, -(CH2)2O(CH2)5CH3, -(CH2)2O(CH2)6CH3 및 -(CH2)2O(CH2)7CH3로부터 선택된다. 또다른 적합한 이미노당 및 또다른 적합한 알킬 및 옥사알킬 기는 PCT 출원 공개 WO 01/10429호에 기술된 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 N-치환된-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물일 수 있다: 여기서 R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, 비한정적으로 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 분지형 또는 직쇄형 사슬 알킬기 및 옥사알킬기로부터 선택되며; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, R1은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, -(CH2)2O(CH2)5CH3, -(CH2)2O(CH2)6CH3, -(CH2)6OCH2CH3 및 -(CH2)2OCH2CH2CH3로부터 선택된다. 또다른 이러한 실시양태에서, R1은 부틸이고, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 비한정적으로 N-(n-헥실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-헵틸-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-옥틸-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-옥틸-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-노닐-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-운데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-노닐-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-운데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-도데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(2-에틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(4-에틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(5-메틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(3-프로필헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(I-펜틸펜틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(I-부틸부틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(7-메틸옥틸-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(8-메틸노닐)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(9-메틸데실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(10-메틸운데실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(6-시클로헥실헥실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(4-시클로헥실부틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(2-시클로헥실에틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(1-시클로헥실메틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(I-페닐메틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(3-페닐프로필)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(3-(4-메틸)-페닐프로필)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(6-페닐헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨; N-(n-노닐-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-운데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(n-도데실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(2-에틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(4-에틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(5-메틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(3-프로필헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(I-펜틸펜틸헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(1-부틸부틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(7-메틸옥틸-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(8-메틸노닐)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(9-메틸데실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(lO-메틸운데실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(6-시클로헥실헥실-)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(4-시클로헥실부틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(2-시클로헥실에틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(I-시클로헥실메틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(1-페닐메틸)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(3-페닐프로필)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(3-(4-메틸)-페닐프로필)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; N-(6-페닐헥실)-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨, 테트라부티레이트; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 화합물은 비한정적으로 푸린 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 화합물은 비한정적으로 푸린 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 및 이의 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택된다.
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 화합물은 하기 푸린(Ⅲ) 또는 하기 피리미딘(Ⅳ) 또는 이의 유사체, 예컨대 하기 화학식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)로 도시되는 바와 같은 위치 넘버링을 갖는 화합물 (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)을 기반으로 할 수 있다.
Figure 112009017128383-PCT00007
화학식 (Ⅲ)∼(Ⅶ)에서, R22는 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기로부터 선택될 수 있고, 비한정적으로 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 티올알킬, 알킬티오알킬, 알콕시알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알콕시알킬, 옥사알킬 및 시클로알킬알킬기를 포함한다. 푸린 화합물은 푸린 헤테로사이클의 1번, 2번, 3번, 6번, 7번 또는 8번에서 추가로 치환될 수 있고, 피리미딘 화합물은 피리미딘 헤테로사이클의 2번, 3번, 4번, 5번 또는 6번 위치에서 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 비한정적으로 히드록시, 알콕시, 할로, 티올, 아미노, 카르복실, 일치환 아미노, 이치환 아미노 및 알킬로부터 선택될 수 있다.
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드의 일반적인 합성 제조 방법은 문헌[Acta Biochim. PoL, 43, 25-36 (1996); Swed. Nucleosides Nucleotides 15, 361-378 (1996); Synthesis 12, 1465-1479 (1995); Carbohyd. Chem. 27, 242-276 (1995); Chem. Nucleosides Nucleotides 3, 421-535 (1994); Ann. Reports in Med. Chem., Academic Press; and Exp. Opin. Invest. Drugs 4, 95-115 (1995)]에 개시되어 있다. 상기 참조 문헌에 기술된 화학 반응은 상기 화합물 제조에 이를 가장 광범위하게 적용하는 관점에서 개시되어 있는 것이 일반적이다. 때때로, 상기 반응들은 본 원에서 개시된 화합물의 범위 내에 포함되는 각 화합물에, 기술된 바와 같이 적용가능하지 않을 수 있다. 상기 반응이 발생하는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인정되게 된다. 이러한 모든 경우에서, 상기 반응은 당업자에게 공지된 통상의 변경예, 예를 들어 방해성 기의 적절한 보호, 대안적인 통상의 시약으로의 변경, 반응 조건의 통상적인 변경 등에 의해 성공적으로 수행할 수 있거나, 또는 본 원에서 개시되어 있거나 통상적인 다른 반응을 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용할 수 있게 된다. 모든 제조 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
뉴클레오시드 유사체는 일반적으로 그 자체로 항바이러스제로서 적용되는 반면, 뉴클레오티드(뉴클레오시드 포스페이트)는 당업계에 공지된 바와 같이 뉴클레오시드로 전환되어 이의 세포막 전반에 걸친 이송을 촉진시킬 수 있다. 세포 진입이 가능한 화학적으로 개질된 뉴클레오티드의 예로는 S-1-3-히드록시-2-포스포닐메톡시프로필 시토신(HPMPC, 길리아드 사이언시스(Gilead Sciences))이 있다.
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 화합물은 산이며, 따라서 이들은 또한 염을 형성할 수 있다. 이의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘을 갖는 염, 또는 유기 염기 또는 염기성 4차 암모늄 염을 들 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있도록 의도된다.
이와 같이 기술된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 화합물, 예시적 제2 화합물은 비한정적으로 (+)-시스-5-플루오로-1-[2-(히드록시-메틸)-[l,3-옥사티올안-5-일]시토신; (-)-시스-5-플루오로-1-[2-(히드록시-메틸)-[l,3-옥사티올안-5-일]시토신 (FTC); (-)-2'-데옥시-3'-티오시티딘-5'-트리포스페이트(3TCTM, 라미부딘); (-)2',3',디데옥시-3'-티아시티딘 [(-)-SddC]; 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-베타-D-아라비노푸라노실)-5-요오도시토신(FIAC); 베타-D-아라비노푸라노실)-5-요오도시토신 트리포스페이트 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-베타-D-아라비노푸라노실)-5-메틸우라실(FIACTP); 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-(FMAU); 1-베타-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(리바비린); 3'-플루오로-5-메틸-데옥시시티딘(FddMeCyt); 2',3'-디데옥시-3'-아미노-5-메틸-시티딘; 2',3'-디데옥시-3'-플루오로티미딘 베타-1-5-티아시티딘; 베타-1-5-플루오로시티딘(베타-1-FddC); 2',3'-디데옥시-(FddThd); 2',3'-디데옥시-2',3'-디데옥시-베타-1-5-시티딘(베타-1-ddC); 9-(l,3디히드록시-2-프로폭시메틸)구아닌; 2'-데옥시-3'-티아-5-플루오로시토신; 3'-아미노-5-메틸-데옥시시티딘(AddMeCyt); 2-아미노-1,9-[(2-히드록시메틸-1-(히드록시메틸)에톡시]메틸]-6H-푸린-6-온(간시클로버); 2-[2-(2-아미노-9H-푸린-9-일)에틸]-1,3-프로판딜 디아세테이트(팜시클로버); 2-아미노-1,9-디히드로-9-[(2-히드록시-에톡시)메틸]-6H-푸린-6-온(아시클로버); 9-(4-히드록시-3-히드록시메틸-부트-1-일)구아닌(펜시클로버); 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZTTM, 지도부딘); S'-클로로-S-메틸-데옥시시티딘(ClddMeCyt); 9-(2-포스포닐-메톡시에틸)-2',6'-디아미노푸린-2',3'-디데옥시리도시드; 9-(2-포스포닐메톡시에틸)아데닌(PMEA); 아시클로버 트리포스페이트(ACVTP); D-카르보시클릭-2'-데옥시구아노신(CdG); 디데옥시-시티딘; 디데옥시-시토신(ddC); 디데옥시-구아닌(ddG); 디데옥시-이노신(ddI); E-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 트리포스페이트; 플루오로-아라비노푸라노실-요오도우라실; 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-베타-D-아라비노푸라노실)-5-요오도-우라실(FIAU); 스타부딘; 9-베타-D-아라비노푸라노실-9H-푸린-6-아민 모노히드레이트(Ara-A); 9-베타-D-아라비노푸라노실-9H-푸린-6-아민-5'-모노포스페이트 모노히드레이트(Ara-AMP); 2-데옥시-3'-티아-5-플루오로시티딘; 2',3'-디데옥시-구아닌; 2',3'-디데옥시-구아노신; 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물을 들 수 있다.
1-베타-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(리바비린)이 바람직한 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 제3 화합물은 인터페론이다. 적합한 인터페론은 알파/베타 인터페론, 페그 인터페론, 예컨대 페그 인터페론 알파-2b (Peg-Intron®) 및 페그 인터페론 알파 2a(Pegasys®), 또는 2 이상의 인터페론의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 제3 화합물로서 사용하기에 적합한 화합물은 비한정적으로 AA-2G; 아다만틸아미드; 디펩티드; 아데노신 디아미나제, 엔존; 아주반트, 알리안스; 아주반트, 리비; 아주반트, 박셀; 아쥬박스; 아겔라스핀-11; AIDS 요법, 치론; 조류 글루칸, SRI; 알가뮬린, 아누테크; 안긴릭; 항세포 인자, 예다; 안티코르트; 안티가스트린-17 면역원, 압(Ap); 항원 전달 시스템, Vac; 항원 제제, IDBC; 항GnRH 면역원, 아프톤; 안티헤르핀; 아르비돌; 아비론; 아자롤; Bay-q-8939; Bay-r-1005; BCH-1393; 베타펙틴; 바이오스팀; B1-OOl; B1-009; 브론코스타트; 칸타스팀; CDRI-84-246; 세포디짐; 케모킨 억제제, ICOS; CMV 펩티드, 시티 오브 호프; CN-5888; 시토킨-방출제, St; DHEAS, 파라다임; DISC TA-KSV; J07B; I01A; I01Z; 디티오카르브 나트륨; ECA-10-142; ELS-I; 내독소, 노바르티스; FCE-20696; FCE-24089; FCE-24578; FLT-3 리간드, 이뮤넥스; FR-900483; FR-900494; FR-901235; FTS-Zn; G-단백질, 카두스; 글루답신; 글루타우린; 글리코포스포펩티칼; GM-2; GM-53; GMDP; 성장 인자 백신, EntreM; H-BIG, NABI; H-CIG, NABI; HAB-439; 헬리코박터 필로리 백신; 헤르피스 특이성 면역 인자; HIV 요법, 유나이티드 바이오메드; HyperGAM+CF; 이뮤맥스; 이뮨; BCG; 면역 요법, 코넥티브; 면역조절제, 에반스; 면역조절제, 노바셀; imreg-1; imreg-2; 인도문; 이노신 프라노벡스; 인터페론 알파2, Dong-A; 인터페론 감마, 게넨텍; 인터페론 알파, 노바르티스; 인터류킨-12, 게네틱스; 인스; 인터류킨-15, 이뮤넥스; 인터류킨-16, 리서치 코르; ISCAR-I; J005X; 1-644257; 리코마라스민산(licomarasminic acid); LipoTher; LK-409; LK-410; LP-2307; LT (Rl 926); LW-50020; MAF, Shionogi; MDP 유도체, 머크; 메트-엔케팔린(met-enkephalin), TNI; 메틸푸릴부티로락톤; MIMP; 미리모스팀; 혼합 박테리아성 백신, 템; MM-I; 모닐리아스타트; MPLA, 리비; MS-705; 무라부티드; 무라부티드, 바크신; 무라밀 디펩티드 유도체; 무라밀 펩티드 유도체; 미옐로피드; N-563; NACOS-6; NH-765; NISV, 프로테우스; NPT-16416; NT-002; PA-485; PEFA-814; 펩티드, 시오스; 펩티도글리칸, 플리바; 페르톤, 어드밴스드 플랜트; PGM 유도체, 플리바; 파마프로젝츠 No. 1099; 파마프로젝츠 No. 1426; 파마프로젝츠 No. 1549; 파마프로젝츠 No. 1585; 파마프로젝츠 No. 1607; 파마프로젝츠 No. 1710; 파마프로젝츠 No. 1779; 파마프로젝츠 No. 2002; 파마프로젝츠 No. 2060; 파마프로젝츠 No. 2795; 파마프로젝츠 No. 3088; 파마프로젝츠 No. 3111; 파마프로젝츠 No. 3345; 파마프로젝츠 No. 3467; 파마프로젝츠 No. 3668; 파마프로젝츠 No. 3998; 파마프로젝츠 No. 3999; 파마프로젝츠 No. 4089; 파마프로젝츠 No. 4188; 파마프로젝츠 No. 4451; 파마프로젝츠 No. 4500; 파마프로젝츠 No. 4689; 파마프로젝츠 No. 4833; 파마프로젝츠 No. 494; 파마프로젝츠 No. 5217; 파마프로젝츠 No. 530; 피도티모드; 피멜라우티드; 피나파이드; PMD-589; 포도필로톡신, 콘팜; PO1-509; 폴리-ICLC; 폴리-ICLC, 야먀사 쇼유; PoIyA-PoIyU; 다당류 A; 단백질 A, 버록스 바이오사이언스; PS34WO; 슈도모나스 MAbs, 톈진; 프소마글로빈; PTL-78419; 피렉솔; 피리페론; 페트로겐; 레트로펩; RG-003; 리노스타트; 리파막실; RM-06; 롤린; 로무르타이드; RU-40555; RU-41821; 풍진 항체, 레스코; S-27609; SB-73; SDZ-280-636; SDZ-MR1-953; SK&F-107647; SL04; SL05; SM-4333; 솔루테인; SRI-62-834; SR1-172; ST-570; ST-789; 스타페이지 라이세이트; 스티뮬론; 수프레씬(suppressin); T-15OR1; T-LCEF; 타빌라우타이드; 테무르타이드; 테라다임-HBV; 테라다임-HPV; 테라다임-HSV; HF, 팜; &; 웁존; THF, 예다; 티말파신; 흉선 호르몬 분획; 티모카르틴; 티몰림포트로핀; 티모펜틴; 티모펜틴 유사체; 티모펜틴, 펩테크; 티모신 분획 5, 알파; 티모스티물린; 티모트리난; TMD-232; TO-115; 전달 인자, 비라겐; 터프친, 셀라보; 우베니멕스; 울사스타트; ANGG-; CD-4+; Collag+; COLSF+; COM+; DA-A+; GAST-; GF-TH+; GP-120-; IF+; IF-A+; IF-A-2+; IF-B+; IF-G+; IF-G-1B+; J1-2+; IL-12+; IL-15+; IM+; LHRH-; LIPCOR+; LYM-B+; LYM-NK+; LYM-T+; OPI+; PEP+; PHG-MA+; RNA-SYN-; SY-CW-; TH-A-1+; TH-5+; TNF+; UN; 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 다수의 공급물이 적합한 제3 화합물 중 1 이상을 제공하는 데 적합하다.
제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법 중 포유류 세포를 접촉시키는 단계는 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포유류에 투입하는 단계를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 상기 포유류에 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 제공한다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 인간의 세포인 포유류 세포 이외에, 포유류 세포는 플라비바이러스, 헤파드나바이러스 또는 페스티바이러스와 같은 바이러스의 치료를 필요로 하는 마우스, 래트, 고양이, 개, 영장류, 마멋, 말, 소, 양, 돼지, 카멜리드 또는 기타 포유류의 세포일 수 있다. 수의학적 용도는 동물들 중 이러한 바이러스의 치료를 고려한다.
일부 구체화된 방법에서, 바이러스는 플라비비리대 바이러스과에 속한다. 이러한 바이러스는 비한정적으로 간염 바이러스, 예컨대 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 또는 소 바이러스성 설사 바이러스로부터 선택될 수 있다. 상기 실시양태에서, 상기 바이러스를 억제하는 데 효과적인 양은 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 소 바이러스성 설사 바이러스를 억제하는 데 효과적인 양이다.
또다른 양태에서, 포유류 세포를 제1 화합물 및 제2 화합물과 적촉시키는 것이 제공되며, 여기서 제1 화합물 제2 화합물은 바이러스를 억제하는 데 효과적인 양으로 접촉시키며, 이러한 실시양태에서, 제2 화합물은 상기 기술된 바와 같다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 포유류 세포를 제3 화합물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 제3 화합물은 상기 기술된 바와 같다. 또다른 실시양태에서, 포유류 세포는 인간 세포이다. 또다른 실시양태에서, 바이러스는 비한정적으로 B형 간염 바이러스 및/또는 C형 간염 바이러스를 포함하는 간염 바이러스일 수 있다.
바이러스 감염 치료에서, 바이러스 조합 또는 본 원에서 개시된 개별 화합물을 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는 염의 형태로 사용할 수 있다. 이들 염으로는 비한정적으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트, 운데카노에이트, 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물을 들 수 있다.
또다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ⅱ)인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물, 상기 기술된 바와 같은 제2 화합물 및 기술된 바와 같은 제3 화합물을 포함하는 키트가 제공되고, 상기 키트의 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류를 감염시키는 바이러스를 억제하는 데 효과적인 양으로 존재한다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 키트의 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류에게 동시 투여하기 위한 약학 조성물을 형성한다. 또다른 실시양태에서, 키트의 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류에 분리 또는 순차 투여하기 위한 것이다. 또다른 실시양태에서, 키트의 제2 화합물 및 제3 화합물은 단일 조성물을 포함한다. 일부 이러한 다른 실시양태에서, 키트의 제1 화합물 및 제2 화합물은 단일 조성물을 포함한다.
또다른 양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ⅱ), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물인 제1 화합물, 전술한 바와 같은 제2 화합물, 및 전술한 바와 같은 제3 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 바이러스를 억제하는 데 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 이러한 실시양태에서, 조성물은 원하는 만큼 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제형으로 경구, 비경우, 흡입 스프레이, 직장, 피내, 경피 또는 국부를 통해 투여된다. 국부 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 전리 요법 장치를 사용하는 것을 포함한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 흉골 내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물을 주사 제제가 제공된다. 예를 들어, 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 종래 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 이러한 일부 실시양태에서, 주사 제제는 약학적으로 허용가능한 희석제, 용매, 비히클, 또는 매질, 예컨대, 비한정적으로 알콜, 예컨대 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장 염화나트륨 용액, 고정유, 예컨대 모노- 또는 디글리세리드, 지방산, 예컨대 올레산, 디메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세제를 비롯한 계면활성제, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물 중 살균성 주사 용액 또는 현탁액이다.
본 원에서 논의되는 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 통상 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체이며, 이로써 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 지방산 또는 폴리에틸렌 글리콜과 활성제 또는 활성제들을 혼합하여 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여용 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 제형에서, 상기 화합물은 명시된 투여 경로에 적합한 1 이상의 아주반트와 배합할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 화합물 또는 화합물들을 락토스, 수크로스, 전분, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물과 혼합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 제어 방출형 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제, 예컨대 시트르산나트륨, 또는 마그네슘 또는 칼슘 탄산염 또는 중탄산염을 포함할 수 있다. 정제 및 알약이 장용 코팅에 의해 추가로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 비경구 투여용 제형은 수송 또는 비수성 등장의 살균성 주사 용액 또는 현택액의 형태일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 경구 투여용 제형에서 사용하기 위해, 언급된 담체 또는 희석제 중 1 이상을 갖는 살균성 분말 또는 과립으로부터 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다. 상기 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 기름, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨, 다양한 완충제, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물에 용해될 수 있다. 또다른 아주반트 및 투여 방식이 약학 업계에 널리 잘 알려져 있다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여를 위한 액체 제형이 제공된다. 이러한 액체 제형은 비한적으로 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 제1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 1000 mg/kg/일, 또는 0.1 ∼ 약 100 mg/kg/일, 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 75 mg/kg/일, 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 50 mg/kg/일 범위의 양으로 투여할 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 제1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 2500 mg/kg/일, 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 500 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일, 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 50 mg/kg/일 범위의 양으로 투여할 수 있다.
제2 화합물은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 1000 mg/kg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 200 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일, 또는 약 2 mg/kg/일 ∼ 약 50 mg/kg/일, 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 25 mg/kg/일 범위의 양으로 인간에게 투여할 수 있다.
면역조절제 및 면역자극제를 업계에서 통상적인 양보다 적은 양으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 티모신 알파 1 및 티모신 분획 5은 주당 2회 약 900 μg/m2의 양으로 B형 간염 감염 치료에 투여하는 것이 전형적이다(Hepatology (1988) 8:1270; Hepatology (1989) 10:575; Hepatology (1991) 14:409; Gastroenterology (1995) 108:A1127). 일부 실시양태에서, 티모신 알파 1 및 티모신 분획 5의 투여량은 주당 2회 약 10 μg/m2 ∼ 약 750 μg/m2, 또는 다른 실시양태에서 약 100 μg/m2 ∼ 약 600 μg/m2, 또는 또다른 실시양태에서 약 200 μg/m2 ∼ 약 400 μg/m2 범위의 양이다. 인터페론 알파는 C형 간염 감염 치료를 위해 주당 3회 약 1 x 106 단위/인간 ∼ 약 10 x 106 단위/인간의 양으로 투여되는 것이 전형적이다(Simon et al., (1997) Hepatology 25:445-448). 따라서, 일부 실시양태에서, 인터페론 알파의 투여량은 주당 3회 약 O.1 x 106 단위/사람 ∼ 약 7.5 x 106 단위/사람, 또는 다른 실시양태에서 약 0.5 x 106 단위/사람 ∼ 약 5 x 106 단위/사람, 또는 또다른 실시양태에서 약 1 x 106 단위/사람 ∼ 약 3 x 106 단위/사람 범위로 투여한다.
화학식 (I), 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물의 존재 하에 면역조절제 및 면역자극제의 간염 바이러스 항바이러스 효과의 증대로 인해, 본 원에서 개시된 방법 및 조성물에 다른 면역조절제/면역자극제의 양을 감소시켜 적용하여 보다 광범위하거나 더욱 효과적인 바이러스성 효과를 제공할 수 있다. 이러한 감소량은 치료를 받고 있는 감염된 환자에서의 간염 바이러스를 주기적인 모니터링하여 결정할 수 있다. 이는, 예를 들어 환자 내 간염 바이러스성 DNA 또는 RNA를 슬롯-블롯(slot-blot), 닷-블롯(dot-blot) 또는 PCR 기법에 의해 모니터링하거나, 간염 표면 또는 혈청 내 기타 항원, 예컨대 e 항원을 측정하여 실시할 수 있다. 따라서, 문헌[Hoofnagle et al, (1997) New Engl. Jour. Med. 336(5):347-356, and F. B. Hollinger in Fields Virology, Third Ed., Vol. 2 (1996), Bernard N. Fields et al., Eds., Chapter 86, "Hepatitis B Virus," pp. 2738-2807, Lippincott-Raven, Philadelphia, Pa.]에 방법들이 논의되며, 이들 참조 문헌은 본 원에서 인용된다.
환자들은, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물, 및 뉴클레오시드 및/또는 뉴클레오티드 항바이러스제를 적용한 병용 요법 중에 유사하게 모니터링하여 각각의 최저 유효 투여량을 측정할 수 있다.
상기 기술된 투여량은 단일 투여량으로 또는 비례 다중 하위투여량으로 환자에게 투여할 수 있다. 후자의 경우에, 투약 단위 조성물은 1일 투약을 형성하는 이의 약수의 양을 함유할 수 있다. 1일당 다중 투여량은 총 당일 투여량을 증가시킬 수 있고, 이는 약을 처방하는 사람들에 의해 요망되어야 한다.
당업자는 논의 되는 모든 범위가 모든 목적에서의 모든 하위범위를 기술할 수 있고 또한 필수적으로 그래야 하며, 이러한 모든 하위범위가 또한 본 발명의 부분 및 일부를 형성한다는 것을 용이하게 이해하게 된다. 임의의 기술된 범위는, 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분할되는 동일한 범위를 충분히 기술하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비한정 예로서, 본 원에서 논의되는 각 범위는 저 삼분위, 중 삼분위 및 상 삼분위 등으로 용이하게 분할될 수 있다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료 및 예방 방법을 제공하며, 이는 2개의 후속하는 투여 단계를 포함한다. 제1 단계는 대상체, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간에게, 숙주 효소 또는 이온 채널 활성을 억제하지 않는 약학 조합 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 제2 단계는 상기 대상체에, 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 활성 억제제 중 1 이상인 화합물과 함께 조성물 및 조합을 투여하는 것을 포함한다. 제1 투여 단계는 제2 투여 단계의 활성을 증대시키기에 충분한 시간량 동안 실시한다. 예를 들어, 제1 투여 단계는 적용하여 바이러스 감염 정도는 상당히, 바람직하게는 감지불가할 수준으로 감소시킬 수 있다. 감염의 수준은 대상체의 체액, 예컨대 혈청의 샘플을 채취하고, 예를 들어 RT-PCR 또는 웨스턴 블롯(Western blot)을 사용하여 샘플 중의 바이러스 적정 농도를 산출하여 측정할 수 있다.
제1 단계는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 항바이러스제 및 면역자극제 또는 면역조절제 중 1 이상을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 단계에서 투여되는 특정 화합물은 치료하고자 하는 감염에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, C형 간염 감염에서, 제1 단계는 인터페론 및/또는 리바비린을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 반면에, B형 간염 또는 HIV에서 제1 단계는 3TC를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 바이러스 감염의 재발을 예방하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 감염을 치료하는 데 충분한 시간 동안 제2 투여 단계를 수행한 후, 제1 투여 단계에서 사용되는 조합 또는 조성물을 투여하는 것을 철회할 수 있다. 이러한 철회 후에는, 3일 이상, 또는 10일 이상 또는 30일 이상 동안 상기 대상체에 바이러스 감염이 재발하지 않는다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 단계에서 사용되는 조합 또는 조성물 투여의 철회는 상기 조합 및 조성물 이외에 제2 투여 단계에서 사용되는 화합물을 투여하는 것을 철회함으로써 동반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 투여 단계에서 사용되는 화합물, 즉, 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 억제제 중 1 이상인 화합물을, 제1 투여 단계에서 사용되는 조합 또는 조성물을 투여하는 것을 철회한 후에 상기 대상체에 연속 투여할 수 있다. 이러한 경우에, 공지된 화합물에 의한 바이러스 감염 치료에 효과적인 효과적인 투여량에 비해 적은 투여량으로 제1 및 제2 투여 단계 없이 상기 화합물을 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 활성의 억제제 또는 숙주 효소 억제제 중 1 이상인 화합물은 이미노당, 예컨대 상기 논의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물일 수 있다. 상기 화합물은 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 유도체, 예컨대 [1S-(Iα,6β,7α,8β,8aα)]-옥타히드로-1,6,7,8-인돌-이진테트롤 6-부타노에이트라고도 알려진 셀고시버일 수 있다. 카스타노스페르민 및 이의 유도체는 US 특허 및 특허 공개 4,970,317호; 5,017,563호; 5,959,111호; 2006/0194835호, 및 PCT 공개 WOO154692에 개시되어 있다.
숙주 효소 억제제는 바이러스 감염을 유발시키는 바이러스를 수용하는 세포에서 1 이상의 효소에 대한 생합성 경로를 차단할 수 있다. 상기 숙주 효소 억제제는 α-글루코시다제 억제제 또는 α-만노시다제 억제제일 수 있다. 상기 숙주 효소 억제제는 바이러스성 외피 당단백질의 폴딩을 방해하여 작용할 수 있다. α-글루코시다제 억제제의 예로는 비한정적으로 N-치환된 데옥시노지리마이신, 예컨대 N-부틸 데옥시노지리마이신 및 N-노닐-데옥시노지리마이신, 및 카스타노스페르민 및 이의 유도체, 예컨대 셀고시버를 들 수 있다. α-만노시다제 억제제의 예로는 비한정적으로 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-만니톨, 데옥시만노지리마이신, 키푸넨신, 만노스타틴 A 및 스와인소닌을 들 수 있다.
이온 채널 활성의 억제제는 당업계자에게 공지되어 있다. 페스티바이러스, 에컨대 BVDV, 및 헤파시바이러스, 예컨대 HCV에서, 이온 채널 활성의 억제제는 p7 단백질의 활성을 억제하는 화합물 또는 동등한 소규모 막 횡단 단백질(membrane spanning protein)일 수 있다. 이온 채널 활성을 억제하는 화합물 및 이러한 화합물의 확인 방법은 2004년 6월 10일에 공개된 Zitzmann 및 Dwek의 US 특허 공개 2004/0110795호에 개시되어 있으며, 이는 본 원에서 전체로 참조 인용되고 있다.
추가 개시
본 발명은 또한 시간적으로 겹치지 않는 2 이상의 투여 단계/절차를 포함하는 바이러스 감염 치료 방법을 제공한다. 제1 절차 동안, 1 이상의 제1 항바이러스제가 제1 기간 동안 대상체에 투여되고, 제2 절차 동안, 1 이상의 제1 항바이러스제가 1 이상의 제2 항바이러스제와 함께 제2 기간 동안 대상체에 투여된다. 제1 기간이 제2 기간을 앞선다. 제1 및 제2 기간은 중첩되지 않으며, 즉, 제1 기간 종결 후에 제2 투여 절차를 시작한다.
1 이상의 제2 항바이러스성 화합물을 제2 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스제와 함께 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제2 항바이러스제 및 1 이상의 제1 항바이러스제는 바이러스 감염을 유발시키거나 이에 관련된 바이러스 상에서 고유 메커니즘을 통해 작용한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 바이러스 감염을 유발시키거나 이와 관련된 바이러스의 숙주 효소를 억제하지 않는 반면에, 1 이상의 제2 항바이러스제는 이러한 바이러스의 숙주 효소를 억제한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 바이러스 감염을 유발시키거나 이와 관련된 숙주 알파-글루코시다제를 억제하지 않는 반면에, 1 이상의 제2 항바이러스제는 이러한 바이러스의 숙주 알파-글루코시다제를 억제한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 바이러스 감염을 유발시키거나 이와 관련된 바이러스의 이온 채널 활성을 억제하지 않는 반면에, 적어도 제2 항바이러스제는 이러한 바이러스의 이온 채널 활성을 억제하지 않는다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 특정 하위부류의 화합물에 속하는 임의의 화합물을 포함하지 않는 반면에, 1 이상의 제2 항바이러제는 이러한 하위부류에 속하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 이미노당을 포함하지 않는 반면에, 1 이상의 제2 항바이러스제는 이미노당을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물을 포함하는 반면에, 적어도 제2 항바이러스제는 화학식 (Ⅷ)을 갖는 질소 함유 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112009017128383-PCT00008
상기 식 중, R12은 알킬, 예컨대 C1-C2O, 또는 C1-C6 또는 C7-C12 또는 C8-C16이며, 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2개의 산소를 함유할 수 있고, R12은 옥사-치환된 알킬 유도체일 수 있다.
제1 항바이러스성 화합물
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 면역자극제 및 면역조절제, 예컨대 상기 기술된 것; 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 항바이러스제, 예컨대 상기 기술된 것; 항섬유성 제제, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드 ISIS-14803TM, 항종양괴사 인자 α Enbrel®, 경구 인지질 항섬유화제 IP-501; 카스파제 억제제, 예컨대 ID-6556 (3-{2-[(2-tert-부틸-페닐아미노옥살릴)-아미노]-프로피오닐아미노}-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)-펜탄산) 및 US 특허 6,004,933호, 6,632,962호, 6,689,784호, 6,800,619호 및 7,053,057호에 개시된 화합물; 이노신 5'-모노포스페이트 디히드로게나제(IMPDH), 예컨대 메리베포딥(VX-497); 바이러스성 효소의 억제제, 예컨대 바이러스성 프로테아제 억제제 및 바이러스성 폴리머라제 억제제; 리보자임 및 안티센스 항바이러스제; 부작용 관리 제제; 및 항염증제로부터 선택되는 1 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 면역조절제 또는 면역자극제를 포함할 수 있다. 상기 면역자극제 또는 면역조절제는 상기 기술된 면역자극성 또는 면역조절성 화합물일 수 있다. 적합한 면역조절제로는 또한 티모신 알파-1 및 이의 합성 형태, 예컨대 ZadaxinTM; 히스타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 맥심 파마슈티칼즈로부터 CepleneTM으로 제공되는 히스타민 디히드로클로라이드; 바이러스성 E1 단백질; 인터셀로부터의 IC41 백신; 치론으로부터의 HCV-MF59 백신을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 인터페론 수용체 작동제, 예컨대 I형 인터페론 수용체 작동제, Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제 또는 Ⅲ형 인터페론 수용체 작동제를 포함할 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "I형 인터페론 수용체 작동제"란 인간 I형 인터페론 수용체의 임의의 자연적 발생 또는 비자연적 발생 리간드를 의미하며, 상기 수용체에 결합하여 이를 통해 신호전달을 유도한다. I형 인터페론 수용체 작동제는 인터페론, 예컨대 자연적 발생 인터페론, 개질 인터페론, 합성 인터페론, 페그 인터페론, 인터페론을 포함하는 융합 단백질 및 이종 단백질, 셔플링된 인터페론; 인터페론 수용체 특이성 항체; 비펩티드 화학 작동제; 등을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제'란 인간 Ⅱ형 인터페론 수용체의 자연적 발생 또는 비자연적 발생 리간드를 의미하며, 이는 상기 수용체에 결합하여 이를 통해 신호 전달을 유발시킨다. Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제는 인터페론, 예컨대 자연적 발생 인터페론, 개질 인터페론, 합성 인터페론, 페그 인터페론, 인터페론을 포함하는 융합 단백질 및 이종 단백질, 셔플링된 인터페론; 인터페론 수용체 특이성 항체; 비펩티드 화학 작동제; 등을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'Ⅲ형 인터페론 수용체 작동제'는 인간 Ⅱ형 인터페론 수용체의 임의의 자연적 발생 또는 비자연적 발생 리간드를 의미하며, 이는 상기 수용체에 결합하여 이를 통해 신호 전달을 유도한다. Ⅲ형 인터페론 수용체 작동제는 인터페론, 예컨대 자연적 발생 인터페론, 개질 인터페론, 합성 인터페론, 페그 인터페론, 인터페론을 포함하는 융합 단백질 및 이종 단백질, 셔플링된 인터페론; 인터페론 수용체 특이성 항체; 비펩티드 화학 작동제; 등을 포함한다.
I형 인터페론 수용체 작동제는 IFN-α; IFN-β; IFN-τ; IFN-ω; I형 인터페론 수용체에 특이적인 항체 작동제; 및 I형 인터페론 수용체의 임의의 다른 작동제, 예컨대 비폴리펩티드 작동제를 들 수 있다.
임의의 알려진 IFN-α를 사용할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이 용어 '인터페론-알파'란 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 관련 폴리펩티드 족을 의미한다. 용어 'IFN-α'은 자연적 발생 IFN-α; 합성 IFN-α; 유도된 IFN-α, (예를 들어, 페그 IFN-α; 글리코실화 IFN-α 등); 자연적 발생 또는 합성 IFN-α의 유사체; 자연적 발생 IFN-α에서 기술된 바와 같은 항바이러스 특성을 보유하는 실질적인 임의의 IFN-α를 포함한다.
적합한 알파 인터페론으로는 비한정적으로 자연적 발생 IFN-α(예컨대, 비한정적으로 자연적 발생 IFN-α2a; IFN-α2b); 재조합형 인터페론 알파-2b, 예컨대 뉴저지주 케닐워스 소재의 쉐링 코포레이션으로부터 시판되는 Intron-A 인터페론; 재조합형 인터페론 알파-2a, 예컨대 뉴저지주 너틀리 소재의 호프만-라 로슈로부터 시판되는 Roferon 인터페론; 재조합형 인터페론 알파-2C, 예컨대 코네티컷주 리지필드 소재의 베링거 인겔하임 파마슈티칼 인코포레이티드로부터 시판되는 Berofor 알파 2 인터페론; 인터페론 알파-n1, 자연 적알파 인터페론의 순수 배합물, 예컨대 일본의 스미토모로부터 시판되는 Sumiferon 또는 영국 런던 소재의 글락소-웰컴 리미티드로부터 시판되는 Wellferon 인터페론 알파-n1(INS); 및 인터페론 알파-n3, 인터페론 사이언시스에 의해 제조되고 코너티컷주 노워크 소재의 퍼듀 프레드릭 컴파니로부터 상품명 Alferon Tradename으로 시판되는 천연 알파 인터페론의 혼합물을 들 수 있다.
용어 'IFN-α'은 또한 공통 IFN-α를 포괄한다. 공통 IFN-α(또한, 'CIFN' 및 'IFN-con' 및 '공통 인터페론'라고도 일컬음)은 비한정적으로 아미노산 서열을 의미하는 IFN-con1, IFN-con2 및 IFN-con3(이는 U.S. 특허 4,695,623호 및 4,897,471호에 개시되어 있음); 및 자연적 발생 인터페론 알파의 공통 배열의 결정으로 정의되는 공통 인터페론(예를 들어, Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, Calif)을 포괄한다. IFN-con1은 Infergen® 알파콘-1 생성물 중 공통 인터페론 제제이다. Infergen® 공통 인터페론 생성물은 본 원에서 이의 상표명(Infergen®) 또는 이의 일반명(인터페론 알파콘-1)으로 일컬어진다. IFN-con을 인코딩하는 DNA 서열은 전술한 특허 또는 기타 표준 방법에 의해 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다.
IFN-α 및 이종 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드가 또한 적합할 수 있다. 적합한 IFN-α 융합 폴리펩티드는 비한정적으로 Albuferon-알파TM를 포함할 수 있다(인간 알부민 및 IFN-α의 융합 생성물; 인간 게놈 사이언스; 예를 들어 Osborn et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-548 참조). IFN-α의 유전자 셔플링된 형태가 본 발명에서 사용하는 데 또한 적합하다(예를 들어, Masci et al. (2003) Curr. Oncol. Rep. 5:108-113 참조)
용어 'IFN-α'은 유도되어 특정 특성, 예컨대 혈청 반감기를 변경시키는 IFN-α의 유도체를 포괄한다. 이와 같이, 용어 'IFN-α'는 글리코실화 IFN-α; 폴리에틸렌 글리콜에 의해 유도된 IFN-α('페그 IFN-α'); 등을 포함한다. 페그 IFN-α 및 이의 제조 방법은 U.S. 특허 5,382,657호; 5,981,709호; 및 5,951,974호에서 논의된다. 페그 IFN-α는 PEG의 컨쥬게이트 및 전술한 임의의 IFN-α분자, 예컨대 비한정적으로 인터페론 알파-2a 으로 컨쥬게이팅된 PEG(Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N. J.), 인터페론 알파 2b (Intron, 쉐링-Plough, Madison, N.J.), 인터페론 알파-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany); 및 자연적 발생 인터페론 알파의 공통 배열 측정에 의해 정의된 바와 같은 공통 인터페론(Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, Calif)을 포괄한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 바이러스성 화합물은 치료적 모체 단백질의 알려진 하이퍼글리코실화 폴리펩티드 변경예를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 모체 단백질은 인터페론이며, 알려진 하이퍼글리코실화 폴리펩티드 변경예는 (1) 모체 인터페론에서 발견되지 않는 1 이상의 인위적 글리코실화 영역에 공유 결합된 카르보히드레이트 부분 및/또는 (2) 모체 인터페론에서 발견되나 글리코실화되지 않는 1 이상의 천연 글리코실화 영역에 공유 결합되는 카드보히드레이트 부분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 IFN-β를 포함할 수 있다. 용어 인터페론-베타('IFN-β')은 자연적으로 발생하는 IFN-β 폴리펩티드; 비자연적 발생 IFN-β 폴리펩티드; 및 모체 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-β의 항바이러스 활성을 유지하는 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-β의 유사체 및 변이체를 포함한다.
다양한 베타 인터페론 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
적합한 베타 인터페론으로는 비한정적으로 자연적 발생 IFN-β; IFN-βla, 예를 들어, Avonex®(Biogen, Inc.) 및 Rebif®(Serono, SA); IFN-βlb(Betaseron®; Berlex); 등을 들 수 있다. IFN-β는 1 또는 개질된 아미노-산 잔류물, 예컨대 글리코실화물, 화학적 개질화물 등을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 IFN-타우를 포함할 수 있다. 용어 '인터페론-타우'(IFN-타우)로는 자연적으로 발생하는 IFN-타우 폴리펩티드; 비자연적 발생 IFN-타우 폴리펩티드; 및 모체 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-타우의 항바이러스성 작용을 유지하는 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-타우의 유사체 및 변이체를 들 수 있다.
적합한 타우 인터페론은 비한정적으로 자연적 발생 IFN-타우; Tauferon®(Pepgen Corp.); 등을 포함한다. IFN-타우는 1 또는 개질된 아미노-산 잔류물, 예컨대 글리코실화물, 화학적 개질화물 등을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 IFN-오메가를 포함할 수 있다. 용어 인터페론-오메가('IFN-ω')로는 자연적으로 발생하는 IFN-ω 폴리펩티드; 비자연적 발생 IFN-ω 폴리펩티드; 및 모체 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-ω의 바이러스성 활성을 유지하는 자연적 발생 또는 비자연적 발생 IFN-ω의 유사체 및 변이체를 들 수 있다.
임의의 알려진 오메가 일터페론을 사용할 수 있다. 적합한 IFN-ω로는 비한정적으로 자연적 발생 IFN-ω; 재조합형 IFN-ω, 예를 들어 Biomed 510(BioMedicines); 등을 들 수 있다. IFN-ω는 1 또는 개질된 아미노-산 잔류물, 예컨대 글리코실화물, 화학적 개질화물 등을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 Ⅲ형 인터페론 수용체 작동제를 포함할 수 있다. Ⅲ형 인터페론 작동제는 IL-28b 폴리펩티드; 및 IL-28a 폴리펩티드; 및 L1-29 폴리펩티드를 포함하고; Ⅲ형 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 및 Ⅲ형 인터페론 수용체의 임의의 다른 작동제, 예컨대 비폴리펩티드 작동제 IL-28A, IL-28B 및 IL-29(총체적으로 'Ⅲ형 인터페론' 또는 'Ⅲ형 IFN'으로 본 원에서 언급됨)가 문헌[Sheppard et al. (2003) Nature 4:63-68]에 기술되어 있다. 각각의 폴리펩티드는 IL-1O 수용체 β 사슬 및 IL-28 수용체 α로 구성된 이종이량체 수용체를 결합시킬 수 있다(Sheppard et al. (2003), supra). IL-28A, IL-28B 및 IL-29의 아미노산 서열은 각각 유전자 은행 등록 번호 NP-742150, NP-742151 및 NP-742152에서 확인할 수 있다.
Ⅲ형 인터페론 수용체 작동제는 1 또는 개질된 아미노-산 잔류물, 예컨대 글리코실화물, 화학적 개질화물 등을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물은 Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제를 포함할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제'는 수용체에 결합되거나 이를 통해 신호 전달을 유발시키는 인간 Ⅱ형 인터페론 수용체의 임의의 자연적 발생 또는 비자연적 발생 리간드를 포함한다. Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제는 인터페론, 예컨대 자연적 발생 인터페론, 개질 인터페론, 합성 인터페론, 페그 인터페론, 인터페론을 포함하는 융합 단백질 및 이종 단백질, 셔플링된 인터페론; 인터페론 수용체에 특이성인 항체; 비펩티드 화학 작동제; 등을 포함한다.
Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제의 특정 예로는 IFN-감마 및 이의 변이체가 있다. 본 발명은 IFN-감마 폴리펩티드의 용도를 예시하는 동시에, 본 방법에서 임의의 Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제를 사용할 수 있다는 것이 용이하게 명백하게 된다. IFN-감마 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열은 공용 데이타베이스, 예를 들어 유전자 은행, 저널 출판물 등으로부터 접근할 수 있다. 다양한 포유류 IFN-감마 폴리펩티드가 관심의 대상이지만, 인간 치료에는 일반적으로 인간 단백질이 사용되게 된다. 인간 IFN-감마 코딩 서열은 유전자 은행 등록 번호 X13274; V00543; 및 NM-000619에서 확인할 수 있다. 해당 유전자 서열은 유전자 은행 등록 번호 J00219; M37265; 및 V00536에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Gray et al. (1982) Nature 295:501 (Genbank X 13274); and Rinderknecht et al. (1984) J.B.C. 259:6790]을 참조할 수 있다. 일부 실시양태에서, IFN-감마를 글리코실화시킬 수 있다. IFN-감마는 천연 IFN-감마, 재조합형 IFN-감마 및 이의 유도체 중 IFN-감마 활성, 특히 인간 IFN 감마 활성을 보유하는 임의의 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 항바이러스제, 예컨대 리바비린 또는 이의 유도체를 들 수 있다. 리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(캘리포니아주 코스타 메이사 소재의 ICN 파마슈티칼즈 인코포레이티드로부터 시판됨)는 문헌[Merck Index, 화합물 No. 8199, Eleventh Edition]에 기술되어 있다. 리바비린의 제조 및 제형은 U.S. 특허 4,211,771호에 기술되어 있다. 리바비린의 유도체는 비한정적으로 U.S. 특허 6,277,830호에 기술되어 있는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물은 레보비린, 리바비린의 L-거울상이성질체를 포함할 수 있다. 레보비린은 ICN 파마슈티칼즈에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물은 비라미딘, 리바비린의 3-카르복스아미딘 유도체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물을 포함할 수 있다. 용어 '뉴클레오시드'는 헤테로사이클의 특정 위치, 또는 푸린(9번 위치) 또는 피리미딘(1번 위치)의 천연 위치, 또는 동족체에서의 동일 위치에 부착된 임의의 펜토스 또는 개질 펜토스 부분으로 구성된 화합물을 의미한다. 용어 '뉴클레오티드'는 뉴클레오시드의 5번 위치에서 치환된 포스페이트 에스테르를 의미한다. 용어 '헤테로사이클'은 고리 내에 1 이상의 이종 원자, 예컨대 N, O, S, Se 또는 P을 갖는 1가의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 의미하며, 이의 각각의 이용가능한 위치는, 예를 들어 히드록실, 옥소, 아미노, 이미노, 저급 알킬, 브로모, 클로로 및/또는 시아노에 의해 독립적으로 임의 치환될 수 있다. 용어 '헤테로사이클' 내에는 푸린 및 피리미딘이 포함된다. 용어 '푸린'은 질소 함유 이중환 헤테로사이클을 의미한다. 용어 '피리미딘'은 질소 함유 단일환 헤테로사이클을 의미한다. 용어 'L-뉴클레오시드'는 L-리보스 당 부분을 갖는 뉴클레오시드 화합물을 의미한다.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물은, 예를 들어 상기 화학식 Ⅲ∼Ⅶ의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 뉴클레오시드 화합물로는 비한정적으로 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, U.S. 특허 5,559,101호에 개시되고 U.S. 특허 5,559,101호의 화학식 (I)에 의해 포괄되는 1-리보푸라노실 뉴클레오시드(예를 들어, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실히폭산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸란르[1',2':4,5]옥사졸린, O2,02-안히드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3'5'-디-O-벤조일-2'데옥시-4-티오β-1-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, T-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘 및 T-데옥시-β-L-이노신); U.S. 특허 6,423,695호에 개시되고 U.S. 특허 6,423,695호의 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물; U.S. 특허 공개 2002/0058635호에 개시되어 있고 U.S. 특허 공개 2002/0058635호의 화학식 (1)에 의해 포괄되는 화합물; WO 01/90121 A2 (Idenix)에 개시되어 있는 뉴클레오시드 유사체; WO 02/069903 A2 (바이오크리스트 파마슈티칼즈 인코포레이티드)에 개시되어 있는 바와 같은 뉴클레오시드 유사체; WO 02/057287 A2 또는 WO 02/057425 A2(Merck/Isis 둘 모두)에 개시되어 있는 뉴클레오시드 유사체; 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 바이러스성 효소 억제제를 포함할 수 있다. 바이러스성 효소 억제제는 바이러스에 의해 인코딩된 효소의 효소 활성을 억제하는 제제일 수 있다. 바이러스성 효소 억제제는 C형 간염 바이러스(HCV) 효소 억제제일 수 있다. 용어 'HCV 효소 억제제'란 HCV에 의해 인코딩된 효소의 효소 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미한다. 용어 'HCV 효소 억제제'는 비한정적으로 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다. 용어 'HCV 효소 억제제'는 비한정적으로 HCV NS3/4A 프로테아제 활성을 억제하는 제제; HCV NS3 헬리카제 활성을 억제하는 제제; 및 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 활성을 억제하는 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 포함할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'HCV NS3/4A 프로테아제 억제제', 'HCV NS3 프로테아제 억제제' 및 'NS3 프로테아제 억제제'는 HCV NS3/NS4A 착물의 프로테아제 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미한다. 달리 명확히 언급되지 않는 경우, 용어 'NS3 억제제'는 용어 'HCV NS3/4A 프로테아제 억제제', 'HCV NS3 프로테아제 억제제' 및 'NS3 프로테아제 억제제'와 혼용된다.
적합한 HCV 비구조 단백질-3(NS3) 억제제로는 비한정적으로 U.S. 특허 6,642,204호, 6,534,523호, 6,420,380호, 6,410,531호, 6,329,417호, 6,329,379호 및 6,323,180호에 개시되어 있는 트리펩티드(뵈링거-인겔하임); U.S. 특허 6,143,715에 개시되어 있는 화합물(뵈링거-인겔하임); U.S. 특허 6,608,027호에 개시되어 있는 마크로시클릭 화합물(뵈링거-인겔하임); U.S. 특허 6,617,309호, 6,608,067호 및 6,265,380호(베르텍스 파마슈티칼즈)에 개시되어 있는 NS3 억제제; U.S. 특허 6,624,290호(쉐링)에 개시되어 있는 아자펩티드 화합물; U.S. 특허 5,990,276(쉐링)에 개시되어 있는 화합물; 문헌[Pause et al. (2003) J. Biol. Chem. 278:20374-20380]에 개시되어 있는 화합물; NS3 억제제 BILN 2061 (뵈링거-인겔하임; Lamarre et al. (2002) Hepatology 36:301A; and Lamarre et al. (Oct. 26, 2003) Nature doi:10.1038/nature02099); NS3 억제제 VX-950 (베르텍스 파마슈티칼즈; Kwong et al. (Oct. 24-28, 2003) 54th Ann. Meeting AASLD); NS3 억제제 SCH6 (Abib et al. (Oct. 24-28, 2003) Abstract 137. Program and Abstracts of the 54th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Oct. 24-28, 2003. Boston, Mass.); WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 또는 WO 02/060926에 개시되어 있는 임의의 NS3 프로테아제 억제제 (예를 들어, WO 02/060926의 224-226 페이지의 표에 개시되어 있는 화합물 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 및 127); U.S. 특허 6,732,401호, 6,642,204호 및 7,091,184호 중 임의의 하나에 개시되어 있는 NS3 프로테아제 억제제; 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 HCV NS5B 억제제를 포함할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 'HCV NS5B 억제제', 'NS5B 억제제', 'HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제', 'HCV RDRP 억제제' 및 'RDRP 억제제'는 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 활성을 억제하는 임의의 제제를 의미한다. 적합한 HCV 비구조 단백질-5(NS5; RNA-의존성 RNA 폴리머라제) 억제제로는 비한정적으로 U.S. 특허 6,479,508호(뵈링거-인겔하임)에 개시된 화합물; 모두 뵈링거 인겔하임에 의해 2002년 7월 18일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/CA02/01127, PCT/CA02/01128 및 PCT/CA02/01129 중 임의의 것에 개시되어 있는 화합물; U.S. 특허 6,440,985(바이로파마)에 개시되어 있는 화합물; WO 01/47883에 개시되어 있는 화합물, 예를 들어 JTK-003(재팬 타바코); 문헌[Zhong et al. (2003) Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2681]에 개시되어 있는 디뉴클레오티드 유사체; 문헌[Dhanak et al. (2002) J. Biol Chem. 277(41):38322-7]에 개시되어 있는 벤조티아디아진 화합물; WO 02/100846 A1 또는 WO 02/100851 A2 (둘 모두 샤이어)에 개시되어 있는 NS5B 억제제; WO 01/85172 A1 또는 WO 02/098424 A1 (모두 글락소 스미스클라인)에 개시되어 있는 NS5B 억제제; WO 00/06529 또는 WO 02/06246 A1(둘 모두 머크)에 개시되어 있는 NS5B 억제제; WO 03/000254(재팬 타바코)에 개시되어 있는 NS5B 억제제; EP 1 256,628 A2(아고론)에 개시되어 있는 NS5B 억제제 ; JTK-002 (재팬 타바코); JTK-109 (재팬 타바코); 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서 1 이상의 제1 항바이러스제는 이노신 5'-모노포스페이트 디히드로게나제(IMPDH) 억제제를 포함할 수 있다. 적합한 IMPDH 억제제로는 비한정적으로 VX-497 ((S)-N-3-[3-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-우레이도]-벤질-카르밤산 테트라히드로푸란-3-일-에스테르); 베르텍스 파마슈티칼즈; 예를 들어, 문헌[Markland et al. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. 44:859-866] 참조); 리바비린; 레보비린(리바팜; 예를 들어, 문헌[Watson (2002) Curr Opin Investig Drugs 3(5):680-3] 참조); 비라미딘(리바팜); 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물은 바이러스성 뉴클레오티드 서열 및/또는 안티센스 바이러스성 RNA 억제제를 상보하는 리보자임을 포함할 수 있다. 적합한 리보자임 및 안티센스 항바이러스제로는 비한정적으로 ISIS 14803 (ISIS 파마슈티칼즈/엘란 코포레이션; 예를 들어, 문헌[Witherell (2001) Curr Opin Investig Drugs. 2(11): 1523-9] 참조); HeptazymeTM; 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제 및/또는 1 이상의 제2 항바이러스제는 완화제(예를 들어, 치료제에 의해 유발되는 환자의 불편함을 감소시키는 제제), 또는 치료제의 부작용의 기피, 치료 또는 감소를 위한 기타 제제를 들 수 있다. 이러한 제제는 또한 '부작용 관리 제제'라고도 불리운다. 적합한 부작용 관리 제제로는 막결합 α-글루코시다제의 효소 작용을 억제하는 제제의 부작용의 기피, 치료 또는 감소를 위한 제제; I형 인터페론 수용체 작동제의 부작용의 기피, 치료 또는 감소를 위한 제제; Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제의 부작용의 기피, 치료를 위한 제제; 등을 들 수 있다.
이러한 부작용 관리 제제는 통증 관리에 효과적인 제제; 위장관 불편함을 개선하는 제제; 항염증제, 항정신병약, 항신경병약, 항불안제 및 조혈제를 포함할 수 있다. 또한, 대상 요법에 의한 치료 중 통증 또는 기타 다른 부작용으로부터 고통을 받는 환자의 완화 의료를 위한 임의의 화합물을 사용하는 것이 고려될 수 있다. 예시적인 완화제로는 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 기타 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), H2 차단제 및 제산제를 들 수 있다.
통증을 개선하는 데 사용될 수 있는 진통제로는 비마약성 진통제, 예컨대 NSAID 아세트아미노펜, 살리실레이트, 아세틸-살리실산 (아스피린, 디플루니살), 이부프로펜, 모트린, 나프로신, 날폰 및 트릴리세이트, 인도메타신, 글루카메타신, 아세메타신, 술린닥, 나프록센, 피록시캄, 니클로페낙, 벤옥사프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 케토롤락 트로메타민, 케토롤락, 나부메톤 등, 및 이들 중 2 이상의 혼합물을 들 수 있다.
다른 적합한 진통제로는 펜타닐, 부프레노르핀, 코데인 설페이트, 모르핀 히드로클로라이드, 코데인, 히드로모르폰 (딜라우디드), 레보르파놀 (레보-드로모란), 메타돈 (돌로핀), 모르핀, 옥시코돈 (퍼코단) 및 옥시모르폰 (누모르판)을 들 수 있다. 플루라제팜 (달만), 디아제팜 (발륨) 및 베르세드 등을 비한정적으로 포함하는 벤조디아제핀이 또한 사용하는 데 적합하다.
적합한 항염증제로는 비한정적으로 스테로이드성 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제를 들 수 있다.
적합한 스테로이드성 항염증제로는 비한정적으로 히드로코르티손, 히드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타졸 발레레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로론론 아세토나이드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 (플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노나이드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 코니손, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토나이드, 메드리손, 암시나펠, 암시나파이드, 베타메타손 및 이의 에스테르 잔량, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레시놀론, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루클로로나이드, 플루니솔라이드, 플루오로메트할론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 히드로코르티손 발레레이트, 히드로코르티손 시클로펜틸프로피오네이트, 히드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론, 및 상기 중 2 이상의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 비스테로이드성 항염증제로는 비한정적으로 (1) 옥시캄, 예컨대 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄 및 수독시캄; (2) 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 디살시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니살 및 펜도살; (3) 아세트산 유도체, 예컨대 니클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마타신, 펜티아작, 조메피락트, 클리다낙, 옥세피낙 및 펠비낙; (4) 페나메이트, 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산; (5) 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 나프록센, 벤옥사프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜 및 티아프로페닉; 및 (6) 피라졸, 예컨대 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존 및 트리메타존을 들 수 있으며, 이들 비스테로이성 항염증제의 혼합물뿐만 아니라 이들 제제들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테를 사용할 수 있다.
적합한 항염증제로는 비한정적으로 알클로페낙; 알클로메타존 디프로피오네이트; 알게스톤 아세토나이드; 알파 아밀라제; 암시나팔; 암시나파이드; 암페낙 나트륨; 아미프릴로스 히드로클로라이드; 아나킨라; 아니롤락; 아니트라자펜; 아파존; 발살라지드 디소디움; 벤다작; 벤옥사프로펜; 벤지다민 히드로클로라이드; 브로멜라인; 브로페라몰; 부데소나이드; 카르프로펜; 시클로프로펜; 신타존; 클리프로펜; 클로베타졸 프로피오네이트; 클로베타손 부티레이트; 클로피락; 클로티카손 프로피오네이트; 코르메타손 아세테이트; 코르토독손; 데플라자코르트; 데소나이드; 데속심타손;-덱사메타손 디프로피오네이트; 니클로페낙 칼륨; 니클로페낙 나트륨; 디플로라손 디아세테이트;-디플루미돈 나트륨; 디플루니살; 디플루프레드네이트; 디프탈론; 디메틸 설폭시드; 드로시노나이드; 엔드리손; 엔리모맙 에놀리캄 나트륨; 에피리졸; 에토돌락; 에토페나메이트; 펠비낙; 페나몰; 펜부펜; 펜클로페낙; 펜클로락; 펜도살; 펜피팔론; 펜티아작; 플라잘론; 플루아자코르트; 플루페남산; 플루미졸; 플루니솔리드 아세테이트; 플루닉신; 플루닉신 메글루민; 플루오코르틴 부틸; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루콰존; 플루르비프로펜; 풀루레토펜; 플루티카손 프로피오네이트; 푸라프로펜; 푸로부펜; 할시노나이드; 할로베타졸 프로피오네이트; 할로프레돈 아세테이트; 이부페낙; 이부프로펜; 이부프로펜 알루미늄; 이부프로펜 피코놀; 일로니답; 인도메타신; 인도메타신 나트륨; 인도프로펜; 인독솔; 인트라졸; 이소플루프레돈 아세테이트; 이속세팍; 이속시캄; 케토프로펜; 로페미졸 히드로클로라이드; 로르녹시캄; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로페나메이트 나트륨; 메클로페남산; 메클로리손 디부티레이트; 메페남산; 메살라민; 메셀클라존; 메틸프레드니솔론 술렙타네이트; 모르니플루메이트; 나부메톤; 나프록센; 나프록센 나트륨; 나프록솔; 니마존; 올살라진 나트륨; 오르고테인; 오르파녹신; 옥사프로진; 옥시펜부타존; 파라닐린 히드로클로라이드; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜부타존 나트륨 글리세레이트; 피록시캄; 피록시캄 신나메이트; 피록시캄 올라민; 피르프로펜; 프레드나제이트; 프리펠론; 프로돌산; 프로콰존; 프록사졸; 프록사졸 시트레이트; 리멕솔론; 로마자리트; 살콜렉스; 살나세딘; 살살레이트; 상귀나륨 클로라이드; 세클라존; 세르메탄신; 수독시캄; 술린닥; 수프로펜; 탈메타신; 탈니플루메이트; 탈로살레이트; 테부페론; 테니답; 테니답 나트륨; 테녹시캄; 테시캄; 테시미드; 테트리다민; 티오피낙; 틱소코르톨 피발레이트; 톨메틴; 톨메틴 나트륨; 트리클로나이드; 트리플루미데이트; 지도메타신; 조메피락 나트륨을 들 수 있다.
1 이상의 제1 항바이러스제 및/ 1 이상의 제2 항바이러스제 투여의 정신적 부작용을 개선하는 데 사용될 수 있는 항정신병 및 항신경병 약물은 임의의 및 모든 선택적인 세로토닌 수용체 억제제(SSRI) 및 기타 항우울제, 항불안제 (예를 들어, 알프라졸람) 등을 포함할 수 있다. 항우울제로는 비한정적으로 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 Celexa®, Desyrel®, Effexor®, Luvox®, Paxil®, Prozac®, Zoloft® 및 Serzone®; 삼환계 항우울제(tricyclics), 예컨대 Adapin®, Anafrinil®, Elavil®, Janimmine®, Ludiomil®, Pamelor®, Tofranil®, Vivactil®, Sinequan® 및 Surmontil®; 모노아민 산화효소 억제제, 예컨대 Eldepryl®, Marplan®, Nardil® 및 Parnate®을 들 수 있다. 항불안제로는 비한정적으로 아자스피론, 예컨대 BuSpar®; 벤조디아제핀, 예컨대 Ativan.®, Librium®, Tranxene®, Centrax®, Klonopin®, Paxipam®, Serax®, Valium® 및 Xanax® 및 베타-차단제, 예컨대 Inderal® 및 Tenormin®을 들 수 있다.
위장관 불편함, 에컨대 구역질, 설사, 위장관 경련 등을 감소시키는 제제는 대상 병용 요법에 사용하는 데 적합한 완화제이다. 적합한 완화제로는 비한정적으로 진토제, 지사제, H2 차단제, 제산제 등을 들 수 있다.
대상 요법에서 완화제로서 사용하는 데 적합한 H2 차단제(히스타민 2형 수용체 길항제)로는 비한정적으로 시메티딘 (예를 들어, 다가메트, 펩톨, 누-시메트, 아포-시메티딘, 논-시메티딘); 라니티딘 (예를 들어, 잔탁, 누-라니트, 노보-란딘 및 아포-라니티딘); 및 파모티딘 (펩시드, 아포-파모티딘 및 노보-파모티딘)을 들 수 있다.
적합한 제산제로는 비한정적으로 알루미늄 및 마그네슘 수산화물(Maalox®, Mylanta®); 탄산알루미늄 겔(Basajel®); 수산화알루미늄(Amphojel®, AlternaGEL®); 탄산칼슘(Turns®, Titralac®); 수산화마그네슘; 및 중탄산나트륨을 들 수 있다.
진토제로는 비한정적으로 5-히드록시트립토판-3 (5HT3) 억제제; 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론; Marinol® (드로나비놀); 프로클로로페라진; 벤조디아제핀; 프로메타진; 및 메토클로프라미드 시사프라이드; 알로세트론 히드로클로라이드; 바타노프라이드 히드로클로라이드; 베메세트론; 벤즈퀴나미드; 클로르프로마진; 클로르프로마진 히드로클로라이드; 클레보프라이드; 시클리진 히드로클로라이드; 디멘히드리네이트; 디페니돌; 디페니돌 히드로클로라이드; 디페니돌 파모에이트; 돌라세트론 메실레이트; 돔페리돈; 드로나비놀; 플루도렉스; 플루메리돈; 갈단세트론 히드로클로라이드; 그라니세트론; 그라니세트론 히드로클로라이드; 루로세트론 메실레이트; 메클리진 히드로클로라이드; 메토클로프라미드 히드로클로라이드; 메토피마진; 온단세트론 히드로클로라이드; 판코프리드; 프로클로로페라진; 프로클로로페라진 에디실레이트; 프로클로로페라진 말레에이트; 프로메타진 히드로클로라이드; 티에틸페라진; 티에틸페라진 말레이트; 티에틸페라진 말레에이트; 트리메토벤즈아미드 히드로클로라이드; 자코프리드 히드로클로라이드를 들 수 있다.
지사제로는 비한정적으로 롤가미딘, 디페녹실레이트 히드로클로라이드 (로모틸), 메트로니다졸 (플라길), 메틸프레드니솔론 (메드롤), 술파살라진 (아줄피딘) 등을 들 수 있다.
본 발명의 방법 중 혈구 개체수 감소를 예방 또는 회복하는 데 사용될 수 있는 적합한 지사제로는 에리스로포이에틴, 예컨대 EPOGENTM, 에포에틴-알파, 과립구 집락 자극 인자(G-CSFs), 예컨대 NEUPOGENTM, 필그라스팀, 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSFs), 트롬보포이에틴 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 초과의 제1 항바이러스제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 인터페론 수용체 작동제, 예컨대 I형 인터페론 수용체 작동제, 및 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 항바이러스제, 예컨대 리바비린을 포함할 수 있다. 1 이상의 제1 항바이러스제가 1 초과의 제1 항바이러스제를 포함하는 경우, 이러한 항바이러스제는 제1 기간 및 제2 기간 동안 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
제2 항바이러스제
일부 실시양태에서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 알파-글루코시다제 억제제를 포함할 수 있다. 알파-글루코시다제 억제제는 제제 부재 하의 알파-글루코시다제의 효소 활성에 비해 숙주 알파-그리코시다제 효소 활성을 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상, 또는 그 이상으로 억제하는 제제일 수 있다. 용어 '알파-글루코시다제 억제제'는 숙주 알파-글루코시다제 활성을 억제하는 천연 발생 및 합성 제제 둘 모두를 포괄한다.
적합한 알파-글루코시다제 억제제로는 비한정적으로 데옥시노지리마이신 및 N-치환된 데옥시노지리마이신, 예컨대 화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, N-알킬화 데옥시노지리마이신, 예컨대 N-부틸 데옥시노지리마이신 및 N-노닐 데옥시노지리마이신은 바람직할 수 있다.
적합한 알파-글루코시다제 억제제로는 또한 N-옥사알킬화 데옥시노지리마이신, 예컨대 US 특허 4,639,436에 기술된 N-히드록시에틸 DNJ (미글리톨 또는 Glyset®)을 들 수 있다.
적합한 알파-글루코시다제 억제제로는 또한 6-O-부타노일 카스타노스페르민 (셀고시버), PCT 공개 WO O1054692호에 개시되어 있는 화학식 (Ⅱ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 카스타노스페르민 및 카스타노스페르민 유도체, US 특허 출원 2006/0194835호에 개시된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 알파 글루코시다제 억제제는 아카르보스 (O-4,6-디데옥시-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)-2-시크-로헥센-1-일]아미노]-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-→-D-글루-오피라노실-(1→4)-D-글루코스), 또는 Precose®일 수 있다. 아카르보스는 U.S. 특허 4,904,769호에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 알파 글루코시다제 억제제는 아카르보스의 고순도 형태일 수 있다(예를 들어, U.S. 특허 4,904,769호 참조).
일부 실시양태에서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 1 이상의 이온 채널 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온 채널 억제제는 HCV p7 단백질의 활성을 억제하는 제제일 수 있다. 이온 채널 억제제 및 이를 확인하는 방법은 US 특허 7,256,005호에 상술되어 있다. 예를 들어, 이온 채널 억제제는 US 특허 7,256,005호의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 억제제는 하기 화학식 (Ⅸ) 또는 (X)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00009
상기 식 중, 각각의 X 및 각각의 Y는 독립적으로 --H; --OH; --F; --Cl; --Br; --I; --NH2; 알킬- 및 디알킬아미노; 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 알키닐; 아랄킬; 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알콕시; 아릴옥시; 아랄콕시; -(알킬렌)옥시(알킬); --CN; --NO2; --COOH; -COO(알킬); --COO(아릴); -C(O)NH(C1-6 알킬); --C(O)NH(아릴); 설포닐; (C1-6 알킬)설포닐; 아릴설포닐; 설파모일, (C1-6 알킬)설파모일; (C1-6 알킬)티오; (C1-6 알킬)설폰아미드; 아릴설폰아미드; --NHNH2; --NHOH; 아릴; 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, R4는 수소이거나 삭제되고(즉, 존재하지 않음); R5는 수소, 히드록실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 알콕시카르보님, 아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시알킬, 아실옥시 또는 아로일옥시이며, R12는 알킬, 예컨대 C5-18 알킬, 또는 C7-12 알킬, 또는 C8-16 알킬 또는 옥사-알킬화 알킬 유도체, 즉, 산소 원자 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2를 함유하는 알킬이다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 억제제는 하기 화학식을 갖는 N-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-알킬-DGJ) 또는 N-옥사-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-옥사-알킬-DGJ)일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00010
상기 식 중, R12는 알킬, 예컨대 C5-18 알킬, 또는 C7-12 알킬, 또는 C8-16 알킬 또는 옥사-알킬화 알킬 유도체, 즉, 산소 원자 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2개를 함유하는 알킬이다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 억제제는 하기 화학식을 갖는 N-알킬-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-알킬-MeDGJ) 또는 N-옥사-알킬-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-옥사-알킬-MeDGJ)일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00011
상기 식 중, R12는 알킬, 예컨대 C5-18 알킬, 또는 C7-12 알킬, 또는 C8-16 알킬 또는 옥사-알킬화 알킬 유도체, 즉, 산소 원자 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2개를 함유하는 알킬이다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 억제제는 하기 화학식의 N-알킬 또는 N-옥사-알킬 치환된 데옥시노지리마이신일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00012
상기 식 중, R12는 알킬, 예컨대 C5-18 알킬, 또는 C7-12 알킬, 또는 C8-16 알킬 또는 옥사-알킬화 알킬 유도체, 즉, 산소 원자 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2개를 함유하는 알킬이다.
적합한 이온 채널 억제제로는 비한정적으로 N-(7-옥사-노닐)-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-7-옥사-노닐 6-MeDGJ 또는 UT231B), N-1O-옥사운데쿨-6-MeDGJ, N-노닐 데옥시노지리마이신, N-노닐 데옥시노갈락토노지리마이신 및 N-옥사노닐 데옥시노갈락토노지리마이신을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 이미노당을 포함할 수 있다. 적합한 이미노당으로는 자연적 발생 이미노당 및 합성 이미노당 둘 모두를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 데옥시노지리마이신 또는 N-치환된 데옥시노지리마이신 유도체일 수 있다. 적합한 N-치환된 데옥시노지리마이신 유도체의 예로는 비한정적으로 본 출원의 화학식 (Ⅱ)의 화합물, US 특허 6,545,021호의 화학식 (I)의 화합물 및 US 특허 4,639,436호에 기술된 N-옥사알킬화 데옥시노지리마이신, 예컨대 N-히드록시에틸 DNJ (미글리톨 또는 Glyset®)를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 유도체일 수 있다. 적합한 카스타노스페민 유도체로는 비한정적으로 US 특허 출원 2006/0194835호에 개시된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PCT 공개 WO01054692호에 개시된 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 데옥시노갈락토지리마이신 또는 이의 N-치환된 유도체, 예컨대 PCT 공개 WO 99/24401호 및 WO O1/10429호에 개시된 것일 수 있다. 적합한 N-치환된 데옥시노갈락토지리마이신 유도체의 예로는 비한정적으로 N-알킬화 데옥시노갈락토지리마이신 (N-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨), 예컨대 N-노닐 데옥시노갈락토지리마이신, 및 N-옥사-알킬화 데옥시노갈락토지리마이신 (N-옥사-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨), 예컨대 N-7-옥사노닐 데옥시노갈락토지리마이신을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미노당은 비한정적으로 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 N-치환된 l,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-치환된 MeDGJ)일 수 있다. N-치환된 MeDGJ는, 예를 들어 PCT 공개 WO O1/10429호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 제2 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00013
상기 식 중, R12은 알킬, 예컨대 C1-C2O, 또는 C1-C6 또는 C7-C12 또는 C8-C16이며, 산소 원자 1∼5개 또는 1∼3개 또는 1∼2개를 또한 함유할 수 있고, R12는 옥사-치환된 알킬 유도체일 수 있다. 옥사-치환된 알킬 유도체의 예로는 3-옥사노닐, 3-옥사데실, 7-옥사노닐 및 7-옥사데실을 들 수 있다.
R2가 수소이고 R3가 카르복시 또는 C1-C4 알콕시카르보닐이거나, 또는 R2 및 R3는 함께
Figure 112009017128383-PCT00014
또는 -(CXY)n-(여기서 n은 3 또는 4이며, 각 X는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이고, 각 Y는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이거나 삭제됨(즉, 존재하지 않음))이며;
R4는 수소이거나 삭제되고;
R5는 수소, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시 또는 아로일옥시이거나, 또는 R3 및 R5가 함께 페닐을 형성하고 R4는 삭제된다(즉, 존재하지 않음).
일부 실시양태에서, 질소 함유 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure 112009017128383-PCT00015
Figure 112009017128383-PCT00016
상기 식 중, R6∼R10 각각은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 아실옥시 및 아로일옥시로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
질소 함유 화합물은 N-알킬화 피페리딘, N-옥사-알킬화 피페리딘, N-알킬화 피롤리딘, N-옥사-알킬화 피롤리딘, N-알킬화 페닐아민, N-옥사-알킬화 페닐아민, N-알킬화 피리딘, N-옥사-알킬화 피리딘, N-알킬화 피롤, N-옥사-알킬화 피롤, N-알킬화 아미노산 또는 N-옥사-알킬화 아미노산일 수 있다. 특정 실시양태에서, N-알킬화 피페리딘, N-옥사-알킬화 피페리딘, N-알킬화 피롤리딘 또는 N-옥사-알킬화 피롤리딘 화합물은 이미노당일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 질소 함유 화합물은 하기 화학식을 갖는 N-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-알킬-DGJ) 또는 N-옥사-알킬-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-옥사-알킬-DGJ):
Figure 112009017128383-PCT00017
, 또는
하기 화학식을 갖는 N-알킬-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-알킬-MeDGJ) 또는 N-옥사-알킬-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨 (N-옥사-알킬-MeDGJ)일 수 있다:
Figure 112009017128383-PCT00018
본 원에서 사용되는 바와 같이, 상기 기들은 탄소 원자수가 달리 명시되지 않는 경우 하기 특성들을 보유한다. 알킬기는 1∼20개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알콕시기는 1∼16개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알콕시카르보닐기는 2∼16개의 탄소 원자를 갖는 에스테르기일 수 있다. 알케닐옥시기는 2∼16개의 탄소 원자, 1∼6개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 알키닐옥시기는 2∼16개의 탄소 원자, 1∼3개의 삼중 결합을 가질 수 있으며, 치환되거나 비치환된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 가질 수 있으며(예를 들어, 페닐기) 치환되거나 비치환될 수 있다. 아랄킬옥시(예를 들어, 벤질옥시) 및 아로일옥시(예를 들어, 벤조일옥시) 기는 7∼15개의 탄소 원자를 가지며 치환되거나 비치환된다. 아미노기는 1차, 2차, 3차 또는 4차 아미노기(즉, 치환된 아미노기)일 수 있다. 아미노카르보닐기는 1∼32개의 탄소 원자를 갖는 아미도기(예를 들어, 치환된 아미도기)일 수 있다. 치환된 기로는 할로겐, 히드록시, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C1-10 아실 또는 C1-10 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
N-알킬화 아미노산은 N-알킬화 자연적 발생 아미노산, 예컨대 N-알킬화 a-아미노산일 수 있다. 자연적 발생 아미노산은 20개의 일반적인 α-아미노산(GIy, Ala, VaI, Leu, He, Ser, Thr, Asp, Asn, Lys, GIu, GIn, Arg, His, Phe, Cys, Trp, Tyr, Met 및 Pro), 및 천연 생성물인 기타 아미노산, 예컨대 노르류신, 에틸글리신, 오르니틴, 메틸부테닐-메틸트레오닌 및 페닐글리신 중 하나이다. 아미노산 측쇄(예를 들어, R5)의 예로는 H(글리신), 메틸(알라닌), -CH2C(O)NH2(아스파라긴), -CH2-SH(시스테인) 및 -CH(OH)CH3(트레오닌)을 들 수 있다.
N-알킬화 화합물은 아미노(또는 이미노) 화합물의 환원성 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 이미노 화합물은 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드)와 함께 알데히드에 노출시켜 아민을 N-알킬화시킬 수 있다. 유사하게는, N-옥사-알킬화 화합물은 아미노(또는 이미노) 화합물을 환원성 알킬화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 이미노 화합물을 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드)와 함께 옥사-알데히드에 노출시켜 아민을 N-옥사-알킬화시킬 수 있다.
질소 함유 화합물은 1 이상의 보호기를 포함할 수 있다. 다양한 보호기가 공지되어 있다. 일반적으로, 보호기의 종류는 중요하지 않으나, 단 화합물의 다른 위치에서의 어떠한 치환 반응(들)의 조건에도 안정하고 잔류 분자에 부정적인 영향을 줌 없이 적절한 시점에서 제거될 수 있어야 한다. 또한, 보호기는 실질적인 합성 변환이 완료된 후에 다른 기에 대해 치환될 수 있다. 명백히, 화합물이 본 원에서 개시된 화합물과 상이하고 여기서 이러하 개시된 화합물의 1 이상의 보호기가 상이한 보호기에 의해 치환되는 경우에, 상기 화합물은 본 발명 내에 있다. 추가적인 실시예 및 조건은 문헌[Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, (1st Ed., 1981, Greene & Wuts, 2nd Ed., 1991)]에서 확인된다.
질소 함유 화합물은, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 정제될 수 있다. 상기 화합물은 입체특이적 아미노 또는 이미노 화합물을 출발 물질로서 사용하여 입체특이적으로 제조할 수 있다.
장쇄 N-알킬화 화합물의 제조에서 출발 물질로서 사용되는 아미노 및 이미노 화합물은 시판되고 있거나(시그마, 미주리주 세인트 루이스 소재; 캠브리지 리서치 바이오케미칼즈, 영국 체셔 노르위크 소재; 토론토 리서치 케미칼즈, 캐나다 온타리오주 소재) 공지된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 N-알킬화 이미노당 화합물 또는 이의 옥사-치환된 유도체일 수 있다. 이미노당은, 예를 들어 데옥시갈락토노지르마이신(DGJ), 1-메틸-데옥시갈락토노지리마이신(MeDGJ), 데옥시노르지리마이신(DNJ), 알트로스타틴, 2R,5R-디히드록시메틸-3R,4R-디히드록시피롤리딘(DMDP), 또는 이의 유도체, 거울상이성질체 또는 입체이성질체일 수 있다.
다양한 이미노당 화합물의 합성이 기술되어 있다. 예를 들어 DNJ 유도체의 합성 방법은, 예를 들어 US 특허 5,622,972호, 5,401,645호, 5,200,523호, 5,043,273호, 4,994,572호, 4,246,345호, 4,266,025호, 4,405,714호 및 4,806,650호에 공지 및 있으며 기술되어 있다. 다른 이미노당 유도체의 합성 방법이, 예를 들어 U.S. 특허 4,861,892호, 4,894,388호, 4,910,310호, 4,996,329호, 5,011,929호, 5,013,842호, 5,017,704호, 5,580,884호, 5,286,877호 및 5,100,797호 및 PCT 공개 WO 01/10429호에 공지 및 기술되어 있다. 2R,5R-디히드록시메틸-3R,4R-디히드록시피롤리딘 (DMDP)의 거울상이성질체 특이적 합성은 문헌[Fleet & Smith (Tetrahedron Lett. 26:1469-1472, 1985)]에 기술되어 있다.
바이러스 감염
본 발명의 방법을 다양한 바이러스 감염 치료에 적용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 알파바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된 바이러스 감염, 즉, 알파비리데 과에 속하는 바이러스일 수 있으며, 이는 인플루엔자 바이러스, 파라플루엔자 바이러스, 피코르나바이러스, 폴리오바이러스, 플라비바이러스, 예컨대 황열 바이러스, 4종 혈청형의 뎅기 바이러스, 뎅기 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 간염 바이러스, 및 다수의 다른 질병 유발성 바이러스를 포함한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '알파바이러스' 및 이의 문법적 변형은
(a) RNA 게놈, (ⅱ) 숙주 세포의 세포질에서의 바이러스성 복제, 및 (ⅲ) 바이러스 복제 사이클 중 DNA 상의 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 바이러스 군에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 바이러스는 간염 바이러스, 예컨대 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스 또는 소 설사 바이러스일 수 있다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염 치료에 특히 적합할 수 있다.
제1 기간 지속 시간
제1 시간은 특히 대상에 투여되는 1 이상의 제1 항바이러스제를 포함하는 파라미터 및 대상체에서의 바이러스 감염의 파라미터, 예컨대 바이러스 감염의 유형, 바이러스 감염을 유발시키거나 이와 연관된 유전자형 및 아유전자형 및 대상체 내 초기 치료전 바이러스 부하를 비롯한 다양한 파라미터에 따라 다를 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 기간 지속 시간은 약 1 ∼ 약 60 주 또는 약 2 ∼ 약 60 주 또는 약 4 ∼ 약 60 주 또는 약 8 주 ∼ 약 60 주 또는 약 12 주 ∼ 약 60 주 또는 약 18 주 ∼ 약 60 주 또는 약 24 주 ∼ 약 60 주 또는 약 24 주 ∼ 약 48 주 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 24 주 또는 약 48 주일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 기간의 지속 시간은 투여하는 1 이상의 제1 항바이러스제에 대한 대상체 내 바이러스성 반응을 측정하여 결정할 수 있다. 제1 기간의 종결은 대상체 내 바이러스성 반응이 선정된 특정 수준에 도달하는 시간에 의해 유발될 수 있다. 바이러스성 반응의 평가는, 예를 들어 대상체 내 감염의 바이러스 부하를 측정하거나, 또는 바이러스 감염과 관련된 파라미터를 측정함으로써 실시할 수 있다. 예를 들어, HCV 감염에 대해서, 상기 파라미터는 하기 파라미터 중 1 이상을 포함할 수 있다: 간 섬유증, 혈청 트랜스미나제 수준 증가 및 간 내 괴사 염증성 활성.
일부 실시양태에서, 제1 기간 종결을 유발시키는 바이러스 부하의 수준은 탐지불가한 수준의 바이러스 부하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 기간이 종결될 수 있고, 예를 들어 다음 날 대상체에서 선정된 특정 수준의 바이러스 부하가 달성된 바로 후에 제2 기간이 시작할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 기간이 종결될 수 있고, 선정된 특정 수준의 바이러스 부하가 선정된 특정 기간 동안 대상체에서 지속된 후에 제2 기간이 시작할 수 있다. 이러한 선정된 특정 기간은, 예를 들어 약 1 주 ∼ 약 24 주 또는 약 2 주 ∼ 약 12 주 범위에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 기간은 투여되는 특정한 1 이상의 제1 바이러스성 제제 및/또는 대상체 내 바이러스 감염의 파라미터에 따라 미리 설정하거나 결정할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제가 페그 인터페론 및 리바비린을 포함하는 경우, 제1 기간은 HCV의 Ⅱ 또는 Ⅲ 유전자형을 갖는 환자에 대해서 약 24 주, HCV의 I 유전자형을 갖는 환자에 대해서는 48 주로 설정할 수 있다.
바이러스성 반응 평가
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 내 치료에 대한 바이러스성 반응의 평가를 포함할 수 있다. 바이러스성 반응의 평가에 대해서 다양한 기법이 존재한다. 구체적인 기법은 치료되는 구체적인 바이러스 감염에 따라 변할 수 있다.
바이러스성 반응의 평가는 임의의 시간에 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 기간 종결 시에 바이러스성 반응을 평가하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 평가는 제1 기간 중에 다수회 실시할 수 있다.
일부 실시양태에서, 평가는 제1 기간 종결 전 일정 시간에 시작할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제1 기간이 약 48 주 동안 지속되는 경우, 이러한 평가는 36 주 또는 40 주에 시작할 수 있고, 매주 또는 격주로 실시할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 반응은 대상체의 혈청 또는 기타 체액 또는 체조직 내 바이러스의 적정 농도 또는 수준을 측정하여 평가할 수 있다. 혈청 또는 기타 체액 또는 체조직 내 바이러스의 적정 농도 또는 수준의 측정 방법으로는, 비한정적으로 정량적 폴리머라제 사슬 반응(PCR) 및 브랜치형 DNA(bDNA) 시험을 포함한다.
C형 간염 감염 치료에서의 바이러스 반응 평가에서, HCV RNA의 바이러스 부하(적정 농도)를 측정하는 정량 분석을 이용할 수 있다. 이러한 많은 분석은 정량적 역전사 PCR (RT-PCR) (Amplicor HCV Monitor(TM), Roche Molecular Systems, New Jersey); 및 브랜치형 DNA (데옥시리보핵산) 신호 증폭 분석 (Quantiplex(TM) HCV RNA Assay (bDNA), Chiron Corp., Emeryville, Calif.)를 비롯하여 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 문헌[Gretch et al. (1995) Ann. Intern. Med. 123:321-329]을 참조할 수 있다. 겐-프로베 인코포레이티드(샌 디에고) 및 카이론 코포레이션에 의해 개발되고 카이론 코포레이션에 의해 상표명 Procleix®으로 판매되는 핵산 시험(NAT)이 또한 관심의 대상이며, NAT는 HIV-I 및 HCV 존재에 대해서 동시에 시험한다. 예를 들어, 문헌[Vargo et al. (2002) Transfusion 42:876-885]을 참조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, C형 간염 바이러스 감염에서, 바이러스성 반응은 HCV 감염과 관련된 파라미터, 예컨대 간 섬유증을 측정하여 결정할 수 있다. 간 섬유증은 간 관련 화학 물질, 혈소판수, 프로트롬빈 시간 및 섬유증의 특정 혈청 표지물질과 간츤 파라미터를 측정하는 비관혈성 시험을 이용하여 평가할 수 있다. 간 섬유증의 정도의 측정 방법은, 예를 들어 US 특허 공보 2006/0269517호의 0091-0110 단략에서 논의된다.
일부 실시양태에서, C형 간염 감염에서, 바이러스 반응은, 예를 들어 표준 분석을 이용하여 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 일반적으로 ALT 수준은 밀리리터당 약 45 국제 단위(IU) 미만인 것이 정상인 것으로 고려된다.
재발 방지
일부 실시양태에서, 제2 투여, 즉, 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제 둘 모두의 투여는 제1 기간 후에 바람직한 바이러스 반응을 나타내는 대상체에게만 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 바람직한 바이러스 반응은 대상체 내 바이러스 감염의 수준 또는 적정 농도가 음성이 되었다는, 다른 말로는 대상체 내 바이러스 감염의 수준 또는 적정 농도는 대상체의 혈청 또는 기타 체액에서 탐지불가할 정도로 감소했다는 것을 의미한다. C형 간염 바이러스 감염에서, 바이러스 부하의 탐지불가한 수준은 혈청 또는 기타 체액 1 mL당 게놈 복사체가 약 5000개 미만, 약 1000개 미만, 약 500개 미만, 약 200개 미만 또는 바람직하게는 약 100개 미만인 HCV RNA 바이러스 부하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 바람직한 바이러스 반응은 바이러스 감염과 관련된 파라미터가 상기 치료를 따르는 정상 수준에 도달한다는 것을 의미한다. 예를 들어, C형 바이러스 감염에서 바람직한 바이러스 반응은 대상체 내 ALT 수준이 약 45 IU/ml 미만으로 감소한다는 것을 의미할 수 있다.
실시양태에서, 제1 기간 후에 음성 바이러스 적정 농도 또는 부하를 나타내는 상기 대상체에게만 제2 투여를 실시할 수 있는 경우, 본 발명의 방법은 상기 대상체의 바이러스 감염의 재발을 방지하는, 즉, 대상체 내 바이러스 감염 재방 방지의 작용을 할 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '재발율'은 치료 종결 시 음성 바이러스 부하를 가졌던 대상체의 총수에 대한, 치료 종결 시 음성 바이러스 부하를 가지나 특정 시간 후 음성 바이러스 부하를 보유하지 않는 대상체의 수를 의미한다.
C형 간염 감염 치료에 서 재발 방지는 특히 중요할 수 있다. 예를 들어, 48 주 동안 페그인터페론-α2a (180 μg/주) 및 리바비린 (1000 또는 1200 mg/d)를 받은 유전자형 1 HCV에 의해 만성적으로 감염된 대상체에서, 재발율은 치료 종결 24 주 후 약 25%였다. 48 주 동안 페그인터페론-α2a (180 μg/주) 및 리바비린(1000 또는 1200 mg/d) 치료를 받은 유전자형 1 HCV에 의해 만성적으로 감염되고, 초기에 HCV 바이러스 부하가 높은(> 2 x 106 복사체/ml) 대상체에서, 재발율은 치료 종결 24 주 후 약 28%였다. 48 주 동안 페그인터페론-α2a (180 μg/주) 및 저 투여량의 리바비린 (800 mg/d) 치료를 받은 유전자형 1형 HCV에 의해 만성 감염된 대상체에 대해서, 재발율은 치료 종료 후 약 32%였으며, 문헌[Hadziyannis S. J., Sette H., Morgan T.R., et al. Peginterferon-α2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C. Ann Intern Med. 2004;140:346-355]을 참조할 수 있다.
제1 투여 이후의 제2 투여, 즉, 1 이상의 제1 항바이러스성 화합물 및 1 이상의 제2 항바이러스성 화합물은 단지 제1 투여를 포함하고 제2 투여, 즉, 동시에 1 이상의 제2 항바이러스제 및 1 이상의 제1 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하지 않는 치료에 비해서 재발율이 감소할 수 있다.
제2 기간
제2 기간의 지속 시간은 대상체 내 바이러스 감염의 파라미터 및 특히 대상체에 투여되는 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 바이러스제를 포함하는 인자에 따라 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 기간의 지속 시간은 약 1 주 ∼ 약 60 주 또는 약 2 주 ∼ 약 48 주 또는 약 2 주 ∼ 약 24 주 또는 약 4 ∼ 약 12 주 범위일 수 있다.
제3 기간
일부 실시양태에서, 제2 기간 종결 후에 1 이상의 제2 항바이러스제 투여를 철회할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1 이상의 제1 항바이러스제 투여 철회는 또한 1 이상의 제2 항바이러스제 투여 철회를 동반할 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 1 이상의 제2 항바이러스제를 투여하는 것은 1 이상의 제1 항바이러스제의 투여 철회 후 제3 기간 동안 계속될 수 있다. 제3 및 제2 시간은 중복되지 않으며, 즉, 1 이상의 제2 항바이러스제 투여는 1 이상의 제1 항바이러스제의 동시 또는 순차적 투여 없이 제2 기간 종결 후 시작한다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 제3 기간 중에 투여되는 1 이상의 제2 항바이러스제는 제2 시간 중에 투여되는 1 이상의 제2 항바이러스제와 동일할 수 있다.
제3 시간의 지속 시간은 다를 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 기간의 지속 시간은 약 1 주 이상 또는 약 2 주 이상 또는 약 4 주 이상 또는 약 12 주 이상 또는 약 18 주 이상 또는 약 24 주 이상 또는 약 30 주 이상 또는 약 36 주 이상 또는 약 40 주 이상 또는 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 기간은 60 주 초과 지속할 수 있다.
제형 및 투여 경로
활성화제(예를 들어, 1 이상의 제1 항바이러스제 또는 1 이상의 제2 항바이러스제에 함유된 임의의 항바이러스제)는 약학적으로 허용가능한 부형제(들)과 함께 제형으로 개인에게 투여한다. 용어 "활성화제" 및 "치료제"이 본 원에서 혼용된다. 광범위한 약학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며 본 원에서는 세부적으로 논의될 필요가 없다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 다양한 공개물, 예컨대 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20.sup.th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al, eds., 7.sup.th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]에 충분히 기술되어 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비히클, 아주반트, 담체 또는 희석제는 대중적으로 용이하게 이용가능하다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 보조제 물질, 예컨대 pH 조절제 및 완충제, 삼투압 조절제, 안정화제, 습윤제 등이 대중적으로 이용가능하다.
활성화제는 소정의 치료적 효과를 발생시킬 수 있는 임의의 편리한 수단을 이용하여 숙주에 투여할 수 있다. 따라서, 활성화제는 치료적 투여용의 다양한 제형의 투입될 수 있다. 더욱 구체적으로, 활성화제는 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합하여 약학적 조성물로 제형화할 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사액, 흡입제 및 에어로졸로 제형화할 수 있다.
이와 같이, 활성화제의 투여는 다양한 방법, 예컨대 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 등의 투여로 실시할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2 이상의 상이한 경로의 투여가 적용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 알파-글루코시다제 억제제는 경구 투여되는 반면에, IFN-γ 또는 IFN-α는 피하 투여될 수 있다.
활성화제의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 바늘 및 시린지, 피하 주사 포트 전달 시트템 등을 이용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, U.S. 특허 3,547,119호; 4,755,173호; 4,531,937호; 4,311,137호 및 6,017,328호를 참조할 수 있다. 포트를 통해 치료제를 환자에게 투여하기 위한 피하 주사 포트 및 장치의 조합은 본 발명에서 '피하 주사 포트 전달 시트템'이라 일컬어진다. 일부 실시양태에서, 피하 투여는 장치들의 조합, 예를 들어 바늘 및 시린지에 의한 일시 전달 후, 연속 전달 시스템을 이용한 전달하여 실시할 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성화제는 연속 전달 시스템에 의해 전달될 수 있다. 용어 '연속 전달 시스템', '제어 전달 시스템' 및 '제어 약물 방출 시스템'은 혼용되어 제저 약물 방출 장치로 일컬어지며, 카테터, 주사 장치 등을 조합한 펌프를 포괄하고, 이는 당업계에서 다양하게 알려져 있다.
기계적 또는 전기화학적 주입 펌프가 또한 본 발명의 용도에 적합할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 예를 들어 U.S. 특허 4,692,147호; 4,360,019호; 4,487,603호; 4,360,019호; 4,725,852호; 5,820,589호; 5,643,207호; 6,198,966호 등에 기술된 장치를 들 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약물 전달 방법은 임의의 다양한 대충전가능한 펌프 시스템을 사용하여 실시할 수 있다. 펌프는 시간에 걸쳐 일정하고 제어된 방출을 제공한다. 전형적으로 제제는 약물 불침투성 저장기에 액체 제형으로 존재하고, 개인에게 연속 방식으로 전달된다.
한 실시양태에서, 약물 전달 시스템은 적어도 부분적으로 삽입가능한 장치일 수 있다. 삽입성 장치는 당업계에 공지된 방법 및 장치를 사용하여 임의의 적합한 삽입 부위에 삽입될 수 있다. 삽입 부위는 약물 전달 장치가 도입 및 위치하는 대상체의 신체 내 부위이다. 삽입 부위로는 비한정적으로 대상체 내의 피부하, 피하, 근육내 또는 기타 적합한 부위를 들 수 있다. 피하 삽입 부위가 일반적으로 적용되며, 이는 약물 전달 장치의 삽입 및 제거의 편리성 때문이다.
본 발명의 용도에 적합한 약물 전달 장치는 다양한 수술 방식 중 임의의 것을 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 확산 시스템, 대류 시스템 또는 침식성 시스템(예를 들어, 침식 기반 시스템)을 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 약물 방출 장치는 전기화학적 펌프, 삼투압 펌프, 전기삼투 펌프, 증가압 펌프 또는 삼투압 파괴 매트릭스일 수 있으며, 예를 들어, 여기서 약물이 중합체에 혼합되고, 그 중합체는 약물 함침된 중합체 물질(예를 들어, 생분해성 약물 함침된 중합체 물질)의 붕괴에 따라 약물 제형의 방출을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 약물 방출 장치는 전기확산 시스템, 전해질 펌프, 거품 펌프, 압전 펌프, 가수분해 펌프 등을 기반으로 할 수 있다.
기계적 및 전기기계적 주입 펌프를 기반으로 하는 약물 방출 장치가 또한 적합하다. 이러한 장치의 예로는, 예를 들어 U.S. 특허 4,692,147호; 4,360,019호; 4,487,603호; 4,360,019호; 4,725,852호 등에 기술되어 있는 장치를 들 수 있다. 일반적으로, 대상체 치료 방법은 다양한 재충전가능한 비교체형 펌프 시스템 중 임의의 것을 사용하여 실시할 수 있다. 펌프 또는 기타 대류 시스템은 이의, 시간에 걸쳐 일반적으로 더욱 일정하고 제어된 방출로 인해 일반적으로 바람직하다. 삽투압 펌프는 일부 실시양태에서 이의 더욱 일정한 제어 방출 및 상대적으로 작은 크기의 복합적인 장점으로 인해 사용된다(예를 들어, PCT 공개 출원 WO 97/27840호 및 U.S. 특허 5,985,305호 및 5,728,396호 참조). 대상체 치료 방법에 사용하는 데 적합한 삽투압 구동 장치의 예로는 비한정적으로 U.S. 특허 3,760,984호; 3,845,770호; 3,916,899호; 3,923,426호; 3,987,790호; 3,995,631호; 3,916,899호; 4,016,880호; 4,036,228호; 4,111,202호; 4,111,203호; 4,203,440호; 4,203,442호; 4,210,139호; 4,327,725호; 4,627,850호; 4,865,845호; 5,057,318호; 5,059,423호; 5,112,614호; 5,137,727호; 5,234,692호; 5,234,693호; 5,728,396호; 등에 기술된 장치를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 삽입형 장치이다. 약물 전달 장치는 당업계에 공지된 방법 및 장치를 이용하여 임의의 적합한 삽입 부위에 삽입될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 삽입 부위는 약물 전달 장치가 도입되고 위치하는 대상체 내 부위이다. 삽입 부위는 비한정적으로 대상체 내의 피부하, 피하, 근육내 또는 기타 적합한 부위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성화제는 삽입성 약물 전달 시스템, 예를 들어 치료제 투여를 제공하도록 프로그래밍할 수 있는 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 프로그래밍가능한 삽입성 시스템의 예로는 삽입성 주입 펌프를 들 수 있다. 삽입성 주입 펌프, 또는 이러한 펌프와 연결하는 데 유용한 장치의 예는, 예를 들어 U.S. 특허 4,350,155호; 5,443,450호; 5,814,019호; 5,976,109호; 6,017,328호; 6,171,276호; 6,241,704호; 6,464,687호; 6,475,180호 및 6,512,954호에 기술되어 있다. 본 발명에 적합할 수 있는 장치의 추가 예로는 Synchromed 주입 펌프(메드트로닉)를 들 수 있다.
약학적 제형에서, 제제는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 또한 단독으로, 또는 다른 약학적으로 활성인 화합물과의 적절합 회합뿐만아니라 조합으로 사용할 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 제한적이지 않다.
제제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에; 필요한 경우 통상의 첨가체, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁제, 에멀션화제, 안정화제 및 보존제와 함께 상기 제제를 용해, 유화 또는 에멀션화시켜 주사용 제제로 제형화시킬 수 있다.
경구용 제제에서, 활성화제는 단독으로 제형화되거나, 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만들기 위한 적절한 첨가제와 함께, 예를 들어 통상의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 or 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘; 및 필요한 경우 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제와 함께 제형화될 수 있다.
또한, 활성화제는 다양한 베이스, 예컨대 에멀션화 베이스 또는 수용성 베이스를 혼합하여 좌약으로 제조할 수 있다. 활성화제는 좌약을 통해 직장으로 투여할 수 있다. 좌약은 비히클, 예컨대 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 이는 체온에서 용융되나 실온에서 고형화된다.
경구 또는 직장 투여를 위한 단위제형, 예컨대 시럽, 에릭시르 또는 현탁액으로 제공될 수 있으며, 여기서 각각의 투약 단위는, 예를 들어 티스푼, 테이블스푼, 정제 또는 좌약은 1 이상의 활성화제를 함유하는 선정양의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용 단위 제형은 살균액, 생리식염수 또는 기타 약학적으로 허용가능한 담체 중의 용액으로서 조성물로 제제(들)을 포함할 수 있다.
투여량
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 I형 인터페론 수용체 작동제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 동안의 I형 인터페론 수용체 작동제의 투여량은 제1 기간 동안 투여되는 I형 인터페론 작동제의 투여량과 동일하거나 상이할 수 있다. 많은 실시양태에서, I형 인터페론 수용체 작동제는 IFN-α일 수 있다. 본 원에서 사용하기에 적합한 I형 인터페론 수용체 작동제는 임의의 인터페론-α (IFN-α)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 페그 인터페론-α이다. 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 공통 인터페론, 예컨대 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1이다. 또다른 실시양태에서, 인터페론-α는 모노페그(30 kD, 직쇄형) 공통 인터페론이다.
IFN-α의 유효 투여량은 약 1 μg ∼ 약 3 μg, 약 3 μg ∼ 약 27 μg, 약 3 MU ∼ 약 10 MU, 약 90 μg ∼ 약 180 μg, 또는 약 18 μg ∼ 약 90 μg 범위에 있을 수 있다. Infergen® 공통 IFN-α의 유효 투약량은 투여량당 약물이 약 3 μg, 약 6 μg, 약 9 μg, 약 12 μg, 약 15 μg, 약 18 μg, 약 21 μg, 약 24 μg, 약 27 μg 또는 약 30 μg이다. IFN-α2a 및 IFN α2b의 유효 투약량은 투여량당 3 백만 단위(MU) ∼ 10 MU 범위에 있다. PEGASYS®페그 IFN-α2a의 유효 투약량은 투여제당 약물을 약 90 μg ∼ 270 μg, 또는 약 180 μg의 양으로 함유한다. PEG-INTRON®페그 IFN-®2b의 유효 투약량은 투여량당 체중 1 kg당 약물을 약 0.5 μg ∼ 3.0 μg의 양으로 함유한다. 페크 공통 인터페론 (PEG-CIFN)의 유효 투약량은 PEG-CIFN 투여량당 CIFN 아미노산 중량이 약 18 μg ∼ 약 90 μg, 또는 약 27 μg ∼ 약 60 μg 또는 약 45 μg인 양을 포함할 수 있다. 모노페그(30 kD, 직쇄형) CIFN의 유효 투여량은 투약당 약물이 약 45 μg ∼ 약 270 μg, 또는 약 60 μg ∼ 약 180 μg, 또는 약 90 μg ∼ 약 120 μg인 양을 함유할 수 있다. IFN-α는 매일, 격일마다, 주 1회, 주 3회, 격주마다, 월 3회, 월 1회 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
I형 인터페론 수용체 작동제를 투여하기 위한 투약 처방은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월 3회 또는 매월 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, IFN-α의 소정의 투약량을 소정의 치료 지속 기간 동안 환자에게 일시 전달에 의해 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 월 3회 또는 매월 피하 투여하거나, 실질적인 연속 또는 연속 전달에 의해 매일 환자에게 피하 투여하는 상기 기술된 방법 중 임의의 방법이 또한 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정 투약량의 페그 IFN-α (PEG-IFN-α)을 소정의 치료 지속 기간 동안 환자에게 일시 전달에 의해 qw, qow, 월 3회 또는 매월 피하 투여하는 상기 기술된 방법 중 임의의 방법이 또한 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 동안 투여되는 Ⅱ형 인터페론 수용체 작동제의 투약량은 제2 기간 중에 투여되는 Ⅱ형 인터페론 작동제의 투여량과 동일하거나 상이할 수 있다. 많은 실시양태에서, Ⅱ형 인터페론 작동제는 IFN-γ일 수 있다.
IFN-γ의 유효 투약량은 환자의 체격에 따라 약 0.5 μg/m2 ∼ 약 500 μg/m2, 일반적으로 약 1.5 μg/m2 ∼ 200 μg/m2 범위일 수 있다. 이러한 활성은 단백질 50 μg/m2당 106 국제 단위(U)를 기반으로 한다. IFN-γ는 매일, 격일, 주 3회(tiw) 또는 실질적으로 연속으로, 또는 연속으로 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, IFN-γ를 약 25 μg ∼ 약 500 μg, 약 50 μg ∼ 약 400 μg 또는 약 100 μg ∼ 약 300 μg의 단위 제형으로 개인에게 투여할 수 있다. 관심의 대상인 특별한 실시양태에서, 투여량은 약 200 μg IFN-γ이다. 많은 실시양태에서, IFN-γlb를 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, IFN-γ는 Actimmune® 인간 IFN-γlb일 수 있다.
투약량이 투여량당 IFN-γ 200 μg인 경우, 체중당 IFN-γ의 양(체중은 약 45 kg ∼ 약 135 kg 범위인 것으로 가정)은 체중당 약 4.4 μg IFN-γ ∼ 약 1.48 μg IFN-γ 범위에 있을 수 있다.
치료하게 되는 개인의 체면적은 일반적으로 약 1.33 m2 ∼ 약 2.50 m2 범위에 있을 수 있다. 따라서, 많은 실시양태에서, IFN-γ 투약량은 약 150 μg/m2 ∼ 약 20 μg/m2 범위에 있을 수 있다. 예를 들어, IFN-γ 투약량은 약 20 μg/m2 ∼ 약 30 μg/m2, 약 30 μg/m2 ∼ 약 40 μg/m2, 약 40 μg/m2 ∼ 약 50 μg/m2, 약 50 μg/m2 ∼ 약 60 μg/m2, 약 60 μg/m2 ∼ 약 70 μg/m2, 약 70 μg/m2 ∼ 약 80 μg/m2, 약 80 μg/m2 ∼ 약 90 μg/m2, 약 90 μg/m2 ∼ 약 100 μg/m2, 약 100 μg/m2 ∼ 약 110 μg/m2, 약 110 μg/m2 ∼ 약 120 μg/m2, 약 120 μg/m2 ∼ 약 130 μg/m2, 약 130 μg/m2 ∼ 약 140 μg/m2 또는 약 140 μg/m2 ∼ 약 150 μg/m2 범위에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 투약량 군은 약 25 μg/m2 ∼ 약 100 μg/m2 범위에 있을 수 있다. 또다른 실시양태에서, 투약량 군은 약 25 μg/m2 ∼ 약 50 μg/m2 범위에 있을 수 있다.
많은 실시양태에서, 다중 투여량의 IFN-γ를 투여할 수 있다. 예를 들어, IFN-γ는 월 1회, 월 2회, 월 3회, 격주(qow), 주 1회(qw), 주 2회(biw), 주 3회(tiw), 주 4회, 주 5회, 주 6회, 격일(qod), 매일(qd) 실질적으로 연속으로 또는 연속으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 리바비린을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 중에 투여되는 리바비린의 투약량은 제2 기간 동안 투여되는 리바비린의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다. 리바비린은 약 20 mg/일 ∼ 약 1500 mg/일, 예컨대 약 200 mg/일, 약 400 mg/일, 약 800 mg/일, 약 1000 mg/일 또는 약 1200 mg/일 범위의 투약량으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 리바비린은 약 800 mg/일 ∼ 약 1200 mg/일 범위의 투약량으로 경구 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 레보비린을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 중에 투여되는 레보비린의 투약량은 제2 기간 동안 투여되는 레보비린의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다. 레보비린은 1 일당 약 30 mg ∼ 약 60 mg, 약 60 mg ∼ 약 125 mg, 약 125 mg ∼ 약 200 mg, 약 200 mg ∼ 약 300 mg, 약 300 mg ∼ 약 400 mg, 약 400 mg ∼ 약 1200 mg, 약 600 mg ∼ 약 1000 mg 또는 약 700 ∼ 약 900 mg 범위 또는 1 일당 체중 1 kg당 약 10 mg의 양으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 레보비린은 1 일당 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg의 투약량으로 경구 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 비라미딘을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 중에 투여되는 비라미딘의 투약량은 제2 기간 동안 투여되는 비라미딘의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다. 비라미딘은 1 일당 약 30 mg ∼ 약 60 mg, 약 60 mg ∼ 약 125 mg, 약 125 mg ∼ 약 200 mg, 약 200 mg ∼ 약 300 gm, from 약 300 mg ∼ 약 400 mg, 약 400 mg ∼ 약 1200 mg, 약 600 mg ∼ 약 1000 mg, 또는 약 700 ∼ 약 900 mg 범위 또는 1 일당 체중 1 kg당 약 10 mg의 양으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비라미딘은 1 일당 약 800 mg 또는 약 1600 mg의 투약량으로 경구 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 티모신-α를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 중에 투여되는 티모신-α의 투약량은 제2 기간 동안 투여되는 티모신-α의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다. 티모신-α (ZadaxinTM)은 피하 주사에 의해 투여할 수 있다. 티모신-α은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월 3회, 월 1회, 실질적으로 연속으로 또는 연속으로 투여할 수 있다. 많은 실시양태에서, 티모신-α은 주당 2회 투여할 수 있다.
티모신-α의 유효 투약량은 약 0.5 mg ∼ 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg ∼ 약 1.0 mg, 약 1.0 mg ∼ 약 1.5 mg, 약 1.5 mg ∼ 약 2.0 mg, 약 2.0 mg ∼ 약 2.5 mg, 약 2.5 mg ∼ 약 3.0 mg, 약 3.0 mg ∼ 약 3.5 mg, 약 3.5 mg ∼ 약 4.0 mg, 약 4.0 mg ∼ 약 4.5 mg 또는 약 4.5 mg ∼ 약 5.0 mg 범위에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 티모신-α은 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투약량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 HCV 효소 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제1 기간 중에 투여되는 HCV 효소 억제제의 투약량은 제2 기간 동안 투여되는 HCV 효소 억제제의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, HCV 효소 억제제는 NS3 억제제일 수 있으며, 일부 실시양태에서, HCV 효소 억제제는 NS5 억제제일 수 있다.
HCV 효소 억제제의 유효 투약량은 투약당 약 10 mg ∼ 약 200 mg, 예를 들어 약 10 mg ∼ 약 15 mg, 약 15 mg ∼ 약 20 mg, 약 20 mg ∼ 약 25 mg, 약 25 mg ∼ 약 30 mg, 약 30 mg ∼ 약 35 mg, 약 35 mg ∼ 약 40 mg, 약 40 mg ∼ 약 45 mg, 약 45 mg ∼ 약 50 mg, 약 50 mg ∼ 약 60 mg, 약 60 mg ∼ 약 70 mg, 약 70 mg ∼ 약 80 mg, 약 80 mg ∼ 약 90 mg, 약 90 mg ∼ 약 100 mg, 약 100 mg ∼ 약 125 mg, 약 125 mg ∼ 약 150 mg, 약 150 mg ∼ 약 175 mg 또는 약 175 mg ∼ 약 200 mg 범위에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, HCV 효소 억제제의 유효 투약량은 체중 1 kg당 mg으로 표현할 수 있다. 상기 실시양태에서, HCV 효소 억제제의 유효 투약량은 체중 1 kg당 약 0.01 mg ∼ 약 100 mg, 약 0.1 mg ∼ 약 50 mg, 약 0.1 mg ∼ 약 1 mg, 약 1 mg ∼ 약 10 mg, 약 10 mg ∼ 약 100 mg, 약 5 mg ∼ 약 400 mg, 약 5 mg ∼ 약 50 mg, 약 50 mg ∼ 약 100 mg, 약 100 mg ∼ 약 200 mg, 약 200 mg ∼ 약 300 mg 또는 약 300 mg ∼ 약 400 mg 범위일 수 있다.
HCV 효소 억제제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 월 3회, 월1 회 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, HCV 바이러스 감염 치료에서 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 체중 1 kg당 약물 0.01 mg ∼ 100 mg의 양을 함유하는 HCV NS3 프로테아제 억제제를 매일, 임의로 1 일에 2 이상의 분할 투약으로 경구로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, HCV 바이러스 감염 치료에서 제1 투여 절차 및 제2 투여 절차는 체중 1 kg당 약물 0.01 mg ∼ 100 mg의 양을 함유하는 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 억제제를 매일, 임의로 1 일에 2 이상의 분할 투약으로 경구로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 투여 절차 및 임의의 제3 투여 절차, 즉, 제2 기간 종결 후 제3 기간 중에 실시되는 투여 절차는 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제2 기간 중에 투여되는 α-글루코시다제 억제제의 투약량은 제3 기간 중에 임의로 투여되는 α-글루코시다제 억제제의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 1 일당 분할 투여량, 예를 들어 약 30 mg ∼ 약 60 mg, 약 60 mg ∼ 약 75 mg, 약 75 mg ∼ 약 90 mg, 약 90 mg ∼ 약 120 mg, 약 120 mg ∼ 약 150 mg, 약 150 mg ∼ 약 180 mg, 약 180 mg ∼ 약 210 mg, 약 210 mg ∼ 약 240 mg, 약 240 mg ∼ 약 270 mg, 약 270 mg ∼ 약 300 mg, 약 300 mg ∼ 약 360 mg, 약 360 mg ∼ 약 420 mg, 약 420 mg ∼ 약 480 mg 또는 약 480 mg ∼ 약 600 mg으로 1 일당 약 1 mg ∼ 약 600 mg의 투약량을 환자에게 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제의 투약량은 체중 1 kg당 mg으로 나타낼 수 있다. 이와 같이, α-글루코시다제 억제제의 투약량은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 2500 mg/kg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 200 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 5 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 20 mg/kg/일 범위에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 투여 절차 및 임의의 제3 투여 절차, 즉, 제2 기간 종결 후 제3 기간 중에 실시되는 투여 절차는 N-부틸 데옥시노지리마이신을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제2 기간 중에 투여되는 N-부틸 데옥시노지리마이신의 투약량은 제3 기간 중에 임의로 투여되는 N-부틸 데옥시노지리마이신의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, N-부틸 데옥시노지리마이신은 분할 투여량, 예를 들어 약 30 mg ∼ 약 60 mg, 약 60 mg ∼ 약 75 mg, 약 75 mg ∼ 약 90 mg, 약 90 mg ∼ 약 120 mg, 약 120 mg ∼ 약 150 mg, 약 150 mg ∼ 약 180 mg, 약 180 mg ∼ 약 210 mg, 약 210 mg ∼ 약 240 mg, 약 240 mg ∼ 약 270 mg, 약 270 mg ∼ 약 300 mg, 약 300 mg ∼ 약 360 mg, 약 360 mg ∼ 약 420 mg, 약 420 mg ∼ 약 480 mg 또는 약 480 mg ∼ 약 600 mg으로 1 일당 약 1 mg ∼ 약 600 mg의 투약량을 환자에게 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, N-부틸 데옥시노지리마이신의 투약량은 체중 1 kg당 mg으로 표현할 수 있다. 이와 같이, N-부틸 데옥시노지리마이신 억제제의 투약량은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 2500 mg/kg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 200 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 약 5 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 20 mg/kg/일 범위에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 투여 절차 및 임의의 제3 투여 절차, 즉, 제2 기간 종결 후 제3 기간 중에 실시되는 투여 절차는 이온 채널 활성 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제2 기간 중에 투여되는 이온 채널 활성 억제제의 투약량은 제3 기간 중에 임의로 투여되는 이온 채널 활성 억제제의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이온 채널 활성 억제제의 투약량은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 1000 mg/kg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 10 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 50 mg/kg/일 범위에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 투여 절차 및 임의의 제3 투여 절차, 즉, 제2 기간 종결 후 제3 기간 중에 실시되는 투여 절차는 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제2 기간 중에 투여되는 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 투약량은 제3 기간 중에 임의로 투여되는 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 투약량과 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 투약량은 약 0.01 mg/kg/일 ∼ 약 1000 mg/kg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 ∼ 약 100 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 ∼ 10 mg/kg/일 또는 약 5 mg/kg/일 ∼ 약 50 mg/kg/일 범위에 있을 수 있다.
환자 선택
특정 실시양태에서, 대상체에 투여되는 특정한 1 이상의 제1 항바이러스 및 제1 기간 지속 시간은 대상체에서 나타나는 바이러스 감염의 파라미터에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, HCV 바이러스 감염에서 상기 파라미터로는 대상체 내 초기 바이러스성 부하, 대상네 채 HCV 감염의 유전자형, 대상체 내 간 조직 구조 및/또는 간 섬유증 단계를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, HCV 유전자형 I 바이러스에 감염되고 2 x 106 HCV 게놈보다 HCV 바이러스 부하가 적은 나이브 환자에서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 페그인터페론-α2a을 포함할 수 있고 약 1000 mg/일 이상, 예컨대 1000 mg/일 또는 1200 mg/일의 리바비린 투여량을 포함할 수 있으며, 제1 기간은 약 48 주일 수 있다.
상기 방법은 알파바이러스 감염, 예를 들어 플라비바이러스 감염(예를 들어, HCV 감염 등)을 갖거나 갖기 쉬운 개인을 치료하는 데 적합하다. 많은 실시양태에서, 개인은 인간이다.
알파바이러스로 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개인은 상기 치료 방법에 적합하다. 일부 실시양태에서 간염 바이러스(예를 들어, HAV, HBV, HCV, 델타 등)로 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개인이 특히 관심의 대상이다.
본 발명에 따라 치료되게 되는 개인으로는 HCV로 가염된 것으로 임상적으로 진단된 개인을 포함한다. HCV로 감염된 개인은 이의 혈액에서 감지가능한 수준의 HCV를 보유하고, 및/또는 이의 혈청 내에 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인할 수 있다.
HCV로 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개인은 나이브 개인(예를 들어, HCV에 대해 이전에 치료받지 않은 개인, 특히 IFN-α계 및/또는 리바비린계 요법을 이전에 받지 않은 개인) 및 HCV에 대해 이전 치료에서 실패한 개인('치료 실패' 환자)을 포함할 수 있다. 치료 실패 환자는 무반응자(즉, HCV 적정 농도가 HCV에 대한 이전 치료, 예컨대 이전 IFN-α 단일요법, 이전 IFN-α 및 리바비린 병용 요법 또는 이전 페그 IFN-α 및 리바비린 병용 요법에 의해 현저히 또는 충분히 감소하지 않음) 및 재발자(즉, HCV에 대해 이전에 치료를 받은, 예를 들어 이전 IFN-α 단일요법, 이전 IFN-α 및 리바비린 병용 요법 또는 이전 페그 IFN-α 및 리바비린 병용 요법을 받은 개인으로서, 이의 HCV 적정 농도가 감소하고 상당히 증가한 개인)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료된 개인은 HCV 적정 농도가 혈청 1 밀리리터당 HCV 게놈 복사체 약 105 이상, 약 5 x 105 이상 또는 약 106 이상 또는 약 2 x 1O6 이상일 수 있다. 환자는 임의의 HCV 유전자형(유전자형 1, 예컨대 1a 및 Ib, 2, 3, 4, 6 등 및 아형(예를 들어, 2a, 2b, 3a 등)), 특히 치료하기에 어려운 유전자형, 예컨대 HCV 유전자형 1, 및 특히 HCV 아형 및 유사종에 의해 감염될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료에 적합한 HCV 양성 개인은 만성 HCV 감염으로 인해 심각한 섬유증 또는 조기 간경변(비대상부전성, 차일드-푸(Child's-Pugh) 분류 A 미만), 또는 더욱 발전된 간경변(대상부전성, 차일드-푸 분류 B 또는 C)을 나타낼 수 있다. 구체적인 실시양태에서, METAVIR 스코어링 시스템에 따라 3기 또는 4기의 간 섬유증을 갖는 HCV 양성인 개인은 개시된 방법에 의한 치료에 적합하다. 또다른 실시양태에서, 개시된 방법에 의한 치료에 적합한 개인은 간 이식을 기다리는 환자를 비롯한 임상 양상을 갖는 매우 발전된 간경변을 갖는 환자이다. 또다른 실시양태에서, 개시된 방법에 의한 치료에 적합한 개인은 조기 섬유증을 갖는 환자를 비롯한 보다 온건한 정도의 섬유증을 갖는 환자를 포함한다(METAVIR, Ludwig 및 Scheuer 스코어링 시스템에서의 1기 및 2기; 또는 Ishak 스코어링 시스템에서의 1기, 2기 또는 3기). 다양한 섬유증 스코어링 시스템이 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 US 특허 공개 2006/0269517호의 0092∼0097 단락에 상술되어 있다.
모든 공보, 특허 출원, 등록 특허 및 상기 명세서에서 언급되는 기타 문헌은, 각각의 개별 공보, 특허 출원, 등록 특허, 또는 기타 문헌이 전체로 참조 인용된다는 것과 같이 본 원에서 참조 인용된다. 참조 인용되는 문헌에 포함되는 정의들은 이들 정의가 본 개시의 정의를 반박하는 정도로 배제된다.
이와 같이 일반적으로 기술되는 바와 같이, 본 발명은 도시에 의해 제공되는 하기 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해되게 되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
MDBK 세포를 0.1 MOI에서 비세포변성 (ncp) BVDV 변형 Pe515으로 감염시키고, 매 3일마다 새로운 배지로 계대시켰다. 6 계대 후 감염을 안정하게 감염시켰다. 이어서, IFN (1000 U) 및 RBV (2 μM)를 상기 세포에 첨가하고; 상기 계대를 계대 1(P1)으로 표시하였다. 또한, 모의 감염된 음성 대조군을 IFN (1000 U) 및 RBV (2 μM) 존재 및 부재 하에 설정하였다. 세포를 매 3일마다 1:8의 희석으로 약 물을 함유하는 새로운 배지에 계대 배양였다. 계대 3 (P3)에서, 배지에 이미노당을 보충하고 상이한 농도의 NB-DNJ (10, 50 및 100 μM), 100 μM 23 IB 및 50 μM NN-DNJ의 존재 또는 부재 하에 상기 세포를 배양시켰다. 상기 세포는 약물을 함유하는 새로운 배지로 매 3일마다 계대 배양하였다. 추가 9 계대 후에(즉, 계대 12에서), 각각의 샘플을 하기 3개의 세트로 분리하였다: 세트 1, 여기서 모든 약물 배합물은 동일하게 잔존하고, 세포는 언급된 농도의 IFN/RBV 및 이미노당의 존재 하에 배양시켰다; 세트 2, 여기서는 모든 약물을 제거하였다; 세트 3, 여기서는 단지 IFN/RBV만을 제거하였으며, 즉, 세포를 이미노당의 존재 하에 배양시켰다. 앞서 기술한 바와 같이, 세포를 매 3일마다 추가 10 계대(즉, P12∼22) 동안 계대 처리하였다. 각 계대에서, 배양된 세포의 상청액을 수집하고 RNA 복사체(실시간 RT-PCR) 및 나이브 MDBK 세포(면역 형광법, IF)에 대해 분석하였다. 최종 계대(P22) 3일 후 세포 내 BVDV 존재에 대해서 IF에 의해 프로브 처리하였다.
면역 형광법 분석을 이용한 감염성 분석
나이브 MDBK 세포를 감염시키기 위한 다양한 약물 배합물로 처리되거나 처리되지 않은 배양 세포의 능력을 면역 형광 현미경법을 이용하여 측정하였다. 나이브 MDBK 세포는 6 웰 플레이트에서 70%의 융합도로 성장시키고 상청액을 제거 및 폐기하였다. 세포를 모방 감염 및 BVDV 감염된 세포로부터의 수집 상청액 500 μl로 37℃에서 1 시간 동안 감염시켰다. 접종원을 제거하고, 세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고, 10% (v/v) FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 밤새 항온 처리하였다. 상청액을 제거하고 세포를 30 분 동안 2% 파라포름알데히드를 이용해 고정시켰다. 세포를 PBS로 세척하고 5% (w/v) 밀크/PBS 용액에서 30 분 동안 블로킹 처리한 후, 20 분 동안 1% Triton X-100을 이용하여 투과성화시켰다. 세포를 1% (v/v) Tween®/PBS로 세척하고 1 시간 동안 BVDV NS2/NS3 단백질에 대한 단일클론 항체와 함께 항온 처리하였다. BVDV-감염 세포는 항-마우스-플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-컨쥬게이팅된 2차 항체에 의해 프로브 처리하여 탐지하였다.
바이러스성 RNA 정제 및 실시간 RT-PCR 분석
다양한 약물 배합물로 처리되거나 처리되지 않은 세포 내의 바이러스성 RNA 복사체의 수는 실시간 RT-PCR에 의해 측정하였다. 모방 감염 및 BVDV-감염된 세포로부터의 수집 상청액으로부터의 RNA를 농축시키고, 정제하며 DN아제로 처리하였다. 이어서, 실시간 RT-PCR를 실시하여 배야 세포로부터의 상청액 중에 존재하는 BVDV 바이러스성 RNA 복사체의 수를 측정하였다.
결과
ncp BVDV로 지속적으로 감염된 MDBK 세포계의 생성
BVDV 감염을 제거하기 위한 항바이러스성 화합물의 칵테일의 능력을 연구하기 위해, ncp BVDV로 지속적으로 감염된 MDBK 세포계를 생성하였다. 면역 형광 현미경법에 의한 분석은 세포의 90%가 BVDV로 감염된다는 것을 나타내었다.
MDBK 세포 중 지속적인 BVDV 감염 시 이미노당과의 조합의 IFN 및 RBV의 항바이러스 효과
안정하게 감염된 경우, IFN (1000 U) 및 RBV (2 μM)를 상기 세포에 첨가하였다(여기서 계대 1로 일컬음; P1). 세포는 약물을 갖거나 갖지 않는 10%의 BVDV이 없는 FCS를 함유하는 매질에서 유지하였고, 1:8의 희석으로 매 3일마다 계대 배양하였다. 연속 계대 중 상청액 중에 존재하는 바이러스성 RNA의 수준은 실시간 RT-PCR 및 IF에 의해 모니터링하였다. IFN/RBV 처리로 인해 바이러스성 RNA 및 BVDV 감염성은 3 계대 후 탐지불가능한 수준으로 감소하였으며, IFN/RBV 조합의 항바이러스 특성이 확인되었다. 약물 비처리된 대조군 샘플로부터의 상청액은, 각각 RT-PCR 및 IF로 측정하여 매질 1 ml당 27000개의 RNA 복사체를 함유하였고 13%의 감염 수준을 유발시켰다.
계대 3에서부터, 감염된 MDBK 세포계는 상이한 농도의 이미노당, 10 μM, 50 μM 및 100 μM NB-DNJ; 100 μM 231B; 및 50μM 항-DNJ에 의해 보충된 IFN/RBV의 존재 하에 배양하였다. 상기 약물 압력 하에 추가 9 계대 후(즉, 계대 12에서), 각각의 샘플을 하기 3개의 세트로 분리하였다: 세트 1, 여기서 모든 약물 배합물은 동일하게 잔존하고 세포를 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일의 존재 하에서 배양하였다; 세트 2, 여기서는 모든 약물을 제거하였다; 및 세트 3, 여기서는 IFN/RBV를 제거하였으며, 즉, 세포는 단지 이미노당의 존재 하에 배양하였다. 바이러스성 RNA 수준은 실시간 RT-PCR에 의해 모니터링하였고, 감염성 분석은 각각의 계대에서 실시하여 상이한 약물 조합의 영향을 모니터링하였다. 상기 약물의 제거(또는 미제거) 후, 추가 10 계대(계대 12∼22; 30일) 동안 모니터링하였다.
세트 1에서, 모든 약물이 남겨진 경우, 바이러스성 RNA는 약물 미처리된 샘플에서만 탐지하였다(표 1), 상기 실험 결론에 의하면, 상기 세포는 22 계대 동안 IFN/RBV에 의해 처리되었고 바이러스 신호의 급증이 발생하지 않아 내성 바이러스 가 존재하지 않음을 나타내었다.
세트 1 평균 복사체 수 대조군의 %
무약물 14518.1 100
I/R 0.5676125 0
Mock 0 0
10 NB 0 0
50 NB 0 0
100 NB 0 0
50 NN 0 0
100 231B 0 0
표 1은 샘플 세트 1에서 BVDV에 의해 지속적으로 감염된 MDBK 세포로부터 수집된 상청액 중 실시간 RT-PCR에 의해 계대 22에서 탐지된 바이러스성 RNA 복사체를 나타낸다. 세포는, 약물 부재 하(무약물), IFN/RBV (I/R)만의 존재 하, 또는 IFN/RBV/10 μM NB-DNJ(10 NB), IFN/RBV/50 μM NB-DNJ(50 NB), IFN/RBV/100 μM NB-DNJ(100 NB), IFN/RBV/50 μM NN-DNJ(50 NN) 또는 IFN/RBV/100 μM 231B(100 231B)의 삼중 조합에 의해 계대 3∼22 동안 처리하였다. 모방 가염된 세포(Mock)를 또한 분석하였다. 약물 부재 하에 처리된 세포를 제외하고는 바이러스성 RNA는 탐지되지 않았다.
세트 2의 샘플은 다양한 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일 조합 상에서 9 계대(P3∼12) 동안 처리한 후 P12∼22 동안 모든 약물의 부재 하에 배양된 것들이다. P12∼22 중에 상기 샘플 중 어느 것에도 바이러스가 감지되지 않았다(실시간 RT-PCR에 의해 측정, 표 2). 그러나, 단지 P3∼12 동안 이중 칵테일로서 IFN/RBV에 의해(즉, 이미노당 없음) 처리된 상기 샘플들에 대해서, 바이러스성 재발이 관찰되었다. 분비된 바이러스의 감염성은 IF에 의해 분석하였다(표 4). 이들 데이타에 의하면, 다양한 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일 조합에 의해 치료된 상기 샘플들에서는 감염성 바이러스가 탐지되지 않았다; 그러나, BVDV 감염이 IFN/RBV만으로 처리된 상기 샘플들에서 발견되었다. 이들 결과는 IFN/RBV/이미노당 조합이 지속적으로 감염된 세포계로부터의 바이러스를 성공적으로 제거한다는 것을 나타낸다;
세트 2 평균 복사체 수 대조군의 %
무약물 18300.9735 100
I/R 15784 86.24678
Mock 0 0
10 NB 0 0
50 NB 0 0
100 NB 0 0
50 NN 0 0
100 231B 0 0
표 2은 샘플 세트 2에서 BVDV에 의해 지속적으로 감염된 MDBK 세포로부터 수집된 상청액 중 실시간 RT-PCR에 의해 계대 22에서 탐지된 바이러스성 RNA 복사체를 나타낸다. 세포는, 약물 부재 하(무약물), IFN/RBV (I/R)만의 존재 하, 또는 IFN/RBV/10 μM NB-DNJ(10 NB), IFN/RBV/50 μM NB-DNJ(50 NB), IFN/RBV/100 μM NB-DNJ(100 NB), IFN/RBV/50 μM NN-DNJ(50 NN) 또는 IFN/RBV/100 μM 231B(100 231B)의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리하였다. 모방 가염된 세포(Mock)를 또한 분석하였다. 계대 12에서, 모든 약물 압력을 제거하고 세포를 추가 10 계대(P12∼22) 동안 배양하였다. 약물 압력 제거 후에, IFN/RBV/이미노당의 삼중 조합에 의해 처리된 샘플에서 바이러스성 RNA가 탐지되지 않았다.
다양한 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일 조합 상에서 9 계대 동안 처리한 후 P 12∼22 동안 이미노당의 존재 하에 배양된 샘플인 샘플 세트 3에서, 결과는 세트 2에서와 같았다. 즉, IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일 조합에 의해 처리된 상기 샘플들에서 바이러스 재발이 나타나지 않았다(표 3 및 표 4). 세트 2에서와 같이, IFN/RBV 조합만으로 처리된 상기 샘플들에서 본 BVDV 바이러스가 탐지되었다. 또라, 상기 결과는 IFN/RBV/이미노당 조합이 지속적으로 감염된 세포계로부터의 바이러스를 성공적으로 제거한다는 것을 나타내었다.
세트 3 평균 복사체 수 대조군의 %
무약물 33445.55 100
I/R 46665.05 139.5254
Mock 0 0
10 NB 0 0
50 NB 0 0
100 NB 0 0
50 NN 0 0
100 231B 0 0
표 3은 샘플 세트 3에서 BVDV에 의해 지속적으로 감염된 MDBK 세포로부터 수집된 상청액 중 실시간 RT-PCR에 의해 계대 22에서 탐지된 바이러스성 RNA 복사체를 나타낸다. 세포는, 약물 부재 하(무약물), IFN/RBV (I/R)만의 존재 하, 또는 IFN/RBV/10 μM NB-DNJ(10 NB), IFN/RBV/50 μM NB-DNJ(50 NB), IFN/RBV/100 μM NB-DNJ(100 NB), IFN/RBV/50 μM NN-DNJ(50 NN) 또는 IFN/RBV/100 μM 231B(100 231B)의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리하였다. 모방 가염된 세포(Mock)를 또한 분석하였다. 계대 12에서 IFN/RBV 약물 압력을 제거하고 세포를 상기 언급된 농도의 이미노당의 존재 하에 추가 10 계대 동안(P 12∼22) 배양하였다. IFN/RBV 약물 압력 제거 후, IFN/RBV/이미노당의 삼중 조합으로 처리된 샘플에서는 바이러스성 RNA가 탐지되지 않았다.
또한, 상기 데이타는 IFN/RBV/NB-DNJ 또는 IFN/RBV/NN-DNJ 또는 IFN/RBV/231B 삼중 칵테일 조합에 의한 9 계대 동안의 처리로 모든 약물 압력을 제거한 후에도 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 제거할 수 있다을 나타낸다. 모든 약물 압력(세트 2) 또는 단지 IFN/RBV 약물 압력(세트 3)의 제거 후에도 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일 상에서 계대 3∼12 동안 처리된 모든 상기 샘플들에서 실시간 RT-PCR에 의해 계대 22에서 바이러스성 RNA가 탐지되지 않았고(표 1∼3), 또한 IF에 의해 어떠한 감염된 세포도 탐지되지 않았다.
표 4는 IF에 의해 탐지한 바와 같이 BVDV에 의해 지속적으로 가염된 MDBK 세포로부터 수집된 상청액과의 항온 처리에 의해 감염된 나이브 세포의 백분율을 나타낸다. 나타낸 데이타는 샘플 세트 1(S1), 2(S2) 및 3(S3)에 대해서 단지 계대 22(P22)에 대한 것이다. 세포는, 약물 부재 하(무약물), IFN/RBV (I/R)만의 존재 하, 또는 IFN/RBV/100 μM 231B(100 231B), IFN/RBV/10 μM NB-DNJ(10 NB), IFN/RBV/50 μM NB-DNJ(50 NB), IFN/RBV/100 μM NB-DNJ(100 NB)의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리하였다. 모방 감염된 세포 및 IFN/RBV에 의해 처리된 모방 감염된 세포를 또한 분석하였다. 계대 12에서, 샘플을 3개의 세트로 분할하였다; S1, 여기서 모든 약물이 존재하고, S2, 여기서는 모든 약물을 제거하며, S3, 여기서는 IFN/RBV 약물 압력을 제거하고 세포를 언급된 농도의 이미노당의 존재 하에 추가 10 계대 동안 배양하였다.
S1 P22 S2 P22 S3 P22
무약물 9.5 9.5 9.5
I/R 0 15 10
100 231B 0 0 0
10 NB 0 0 0
50 NB 0 0 0
100 NB 0 0 0
모방 감염됨 0 0 0
모방 가염됨 + I/R 0 0 0
바이러스 제거를 확인하기 위해, 최종 계대 (P22) 3일 후에, IF에 의해 세포 내 BVDV의 존재에 대해서 프로브 처리하였다(도 1). 모든 샘플 세트에서, 약물 미처리된 세포에서 BVDV가 탐지되었다. 또한, 세트 2 및 3에서, IFN/RBV 만으로 처리된 샘플에서 BVDV가 탐지되었다. IFN/RBV/NB-DNJ, IFN/RBV/NN-DNJ 또는 IFN/RBV/lOOμM 231b의 삼중 칵테일에 의해 처리된 세트 2 및 3에서의 세포에서 BVDV는 탐지되지 않았다. 상기 결과는 적용된 실험 조건 하에서, 삼중 칵테일이 지속적으로 감여된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 제거할 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, IFN/RBV 압력 하에서 22 계대 중 언제라도 바이러스 재발이 관찰되지 않았으며, 이는 임의의 잠재적인 내성 바이러스가 본 실험의 시간 프레임 동안 억제된다는 것을 나타낸다.
결론
삼중 약물 칵테일의 존재 하에 9 계대(P3∼12) 동안 감염된 셀을 배양함으로써, BVDV 바이러스성 RNA는 약물이 제거된 후에도 감지하지 못하였다. 따라서, IFN/RBV/이미노당 조합은 감염성 분석 결과에 의해 지지되고 확인되는 바와 같이 지속적으로 감염된 세포계로부터의 바이러스를 성공적으로 제거한다.
실시예 2
MDBK 세포를 0.1 MOI에서 비세포변성 (ncp) BVDV 변형 Pe515으로 감염시키고, 매 3일마다 새로운 배지로 계대시켰다. 6 계대 후 감염을 안정하게 감염시켰다. 이어서, IFN (1000 U) 및 RBV (2 μM)를 상기 세포에 첨가하고; 상기 계대를 계대 1(P1)으로 표시하였다. 또한, 모의 감염된 음성 대조군을 IFN (1000 U) 및 RBV (2 μM) 존재 및 부재 하에 설정하였다. 세포를 매 3일마다 1:8의 희석으로 약물을 함유하는 새로운 배지에 계대 배양였다. 계대 3 (P3)에서, 배지에 이미노당을 보충하고 상이한 농도의 NB-DNJ (0.1, 1 및 10 μM)의 존재 또는 부재 하에 상기 세포를 배양시켰다. 상기 세포는 약물을 함유하는 새로운 배지로 매 3일마다 계대 배양하였다. 추가 9 계대 후에(즉, 계대 12에서), 각각의 샘플을 하기 3개의 세트로 분리하였다: 세트 1, 여기서 모든 약물 배합물은 동일하게 잔존하고, 세포는 언급된 농도의 IFN/RBV 및 NB-DNJ의 존재 하에 배양시켰다; 세트 2, 여기서는 IFN/RBV 및 NB-DNJ 둘 모두를 제거하였다; 세트 3, 여기서는 단지 IFN/RBV만을 제거하였으며, 즉, 세포를 NB-DNJ만의 존재 하에 배양시켰다. 앞서 기술한 바와 같이, 세포를 매 3일마다 추가 10 계대(즉, P12∼22) 동안 계대 처리하였다. 각 계대에서, 배양된 세포의 상청액을 수집하고 RNA 복사체(실시간 RT-PCR) 및 나이브 MDBK 세포(면역 형광법, IF)에 대해 분석하였다. 최종 계대(P22) 3일 후 세포 내 BVDV 존재에 대해서 IF에 의해 프로브 처리하였다.
도 2는 단지 NB-DNJ 처리를 유지하면서 인터페론 및 리바비린 제거 5 계대 후 지속적으로 감염된 MDBK 세포 중 ncp BVDV의 탐지 결과를 나타낸다. 데이타는 약물 부재 하(무약물), IFN/RBV(I/R) 만의 존재 하, 또는 IFN/RBV/0.1 μM NB-DNJ, IFN/RBV/1 μM NB-DNJ, IFN/RBV/10 μM NB-DNJ의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리된 세포에 대해 나타낸 것이다. 도 2에서의 데이타는 인터페론 및 리바비린 제거 5 계대 후에 1 μM NB-DNJ 또는 10 μM NB-DNJ에서 유지된 세포에서 감염 재발이 발생하지 않았음을 나타낸다.
도 3은 단지 NB-DNJ 처리를 유지하면서 인터페론 및 리바비린 제거 12 계대 후 지속적으로 감염된 MDBK 세포 중 ncp BVDV의 탐지 결과를 나타낸다. 데이타는 약물 부재 하(무약물), 또는 IFN/RBV/0.1 μM NB-DNJ 또는 IFN/RBV/1 μM NB-DNJ의 삼중 조합에 의해 계대 3∼12 동안 처리된 세포에 대해 나타낸 것이다. 도 3에서의 데이타는 인터페론 및 리바비린 제거 12 계대 후에 1 μM NB-DNJ에서 유지된 세포에서 감염 재발이 발생하지 않았음을 나타낸다.
실시예 3
소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)는 빈번히 인간 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 대리 모델로서 사용된다. 동일한 과(플라비비리대)의 구성원으로서, 이의 게놈 구조, 복제 전략 및 추정 생명 주기가 유사하다[1](하기 참조 리스트 참조). 세포 배양 HCV(HC Vcc) 감염 시스템의 발달 이전에, 가장 근접한 관련 바이러스로서 BVDV는 세포 배양 내 전체 감염 사이클을 재현하는 능력에 의존하는 연구에 있어서 바람직한 모델 시스템이다. HCV 형태 형성, 바이러스 분비 및 재감염의 대부분의 관점이 HCVcc 시스템에서 현재 연구될 수 있지만, 다른 것들, 가장 두드러지게는 HCV 감염된 숙주 세포의 장기간의 배양이 문제로 남아 있다. 후자는 임상적 관찰 시 반영 또는 개선의 목적으로 바이러스 제거, 바이러스성 도피 변이의 출현 및 중요하게는 장기간의 약물 치료 중단 후의 바이러스 재발의 연구를 가능하게 하는 데 필요하다. 이와 관련하여, BVDV는 현재 여전히 유일하게 이용가능한 모델 시스템이다. 본 연구에서, 인터페론/리바비린의 단독 치료와 대조적으로 삼중 조합 중에 이미노당을 함유함으로써 지속적으로 감염된 MDBK 세포로부터의 비세포변성 (ncp) BVDV를 제거하고 치료 중단 후 바이러스 재발을 예방한다. 인간 환자 혈청에서 이룰 수 있는 NB-DNJ 약물 농도를 이용하여 성공적인 결과를 달성할 수 있다는 것이 최적화된 치료 처방에서 확인되었다.
도입
인간 내 만성 간염은 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 지속적인 감염에 의해 빈번히 유발된다. 이러한 지속적인 감염은 일반적으로 간경변 및 간세포암을 유발시킬 수 있다. 리바비린(RBV)과 조합하는 페그 알파 인터페론(IFN)은 HCV에 대한 현 선택 치료일 수 있다.[2] 그러나, 치료 결과는 바이러스 유전자형에 특이적이며, 사건의 50% 이하가 효과적이지 않다(Feld, 2005 #89). 새로운 요법이 총체적이고 지속적인 바이러스 제거의 관점에서 급히 요구된다. IFN 및 RBV는 이중 요법으로서 평가되며, 하기 이미노당들 중 하나에 의해 삼중 병용 요법으로서 평가된다: N-부틸 데옥시노지리마이신 (NB-DNJ), N-노닐-DNJ (NN-DNJ) 및 N7-옥사노닐-6-데옥시-메틸-갈락토노지리마이신 (N7-DGJ). 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)(HCV에 대한 대리 모델)[3], [1]을 제거하는 상기 화합물의 능력은 바이러스 감염성 및 바이러스성 RNA의 분비를 모니터링함으로써 측정할 수 있다. IFN, RBV 및 이미노당의 삼중 약물 조합은 시간 및 투여량 의존적인 방식으로 BVDV 감염을 제거할 수 있다는 것이 증명되었다. 중요하게는, 삼중 병용 요법에 의한 장기 치료 후에, 3개의 모든 약물 제거 후 지속적 바이러스 반응이 관찰되었다. 대조적으로, IFN 및 RBV 단독으로 처리된 세포에 대해서, 상기 화합물들의 제거 후에 바이러스 재발이 관찰되었다. 이러한 접근법의 일반론은 상이한 방식의 작용을 갖는 3개의 아미노당 NB-DNJ, NN-DNJ 및 N7-DGJ([4], [5], [6], [7], [8]) 각각이 IFN 및 RBV와의 조합으로 지속적으로 감염된 MDBK 세포로부터의 BVDV 감염을 제거한다는 것을 나타냄으로써 확일할 수 있다. 따라서, IFN/RBV 및 이미노당의 삼중 칵테일은 C형 간염에 대해서 단독의 IFN/RBV보다 큰 치료적 가치를 가질 수 있다.
물질 및 방법
ncp 감염된 MDBK 세포의 IFN, RBV 및 이미노당 유도체에 의한 치료
Madine-Darby 소 신장 세포(MDBK) MDBK 세포는 1 x 1O6 세포/35 mm 디쉬에서 접종시키고, 0.1의 MOI에서 비세포변성 (ncp) BVDV 변형 Pe515 [국립 동물 질환 실험실(National Animal Disease Laboratory)]에 의해 감염시키며, 1:8 희석을 적용하여 10% (v/v) 태아 소 혈청을 함유하는 신선한 RPMI 1640 배지에 매 1일마다 계대 배양하였다. 안정하게 감염시킨 후, IFN (1000 IU) 및 RBV (1 μM)(시그마-알드리히)를 상기 세포에 첨가하고; 상기 계대를 계대 0(P0)이라 표시하였다. 동시에, IFN 및 RBV (각각 1000 IU 및 1 μM)의 존재 하에 배양된 약물 미처리된 양성 대조군 샘플 및 모방 간염된(M.I.) 음성 대조군을 제조하였다. 매 3 일마다 IFN 및 RBV를 함유하는 새로운 배지에 세포를 계속하여 계대 배양하였다. 계대 3(P3)에서, 상기 배지에는, IFN, RBV 및 NB-DNJ(시그마-알드리히) 또는 N7-DGJ 또는 NN-DNJ(유나이티드 테라퓨틱스 코포레이션[Silver Spring, MD])의 존재 하에 배양된 세포 및 다양한 이미노당 유도체가 공급된다. 상기 세포는 명시된 바와 같은 약물 배합물을 함유하는 새로운 배지로 매 3 일마다 계대 배양하였다. 삼중 조합 약물 압력 하에 5 계대 후(P8), 각각의 샘플을 3개로 분할하였다; 세트 1, 여기서 모든 약물 배합물은 동일하게 잔존하며, IFN/RBV 및 이미노당의 존재 하에 세포를 계속 배양하고(연속 삼중 조합); 세트 2, 여기서는 모든 약물을 제거하며; 및 세트 3, 여기서는 IFN/RBV를 제거하고, 즉, 이미노당의 존재 하에 세포를 계속 배양하였다(이미노당 유지 처리). 상기 기술한 바와 같이 세포를 계대 배양하였다. 각각의 계대에서, 동일한 웰로부터의 배양 세포의 배합 상청액을 수집하고(생물학적 변화 고려), 분비된 바이러스성 RNA의 수준을 측정하며(동일한 기술을 이용한 실시간 RT-PCR에 의함), 감염성 분석을 기반으로 한 면역 형광법(IF)를 이용하여 상청액의 감염성을 측정하였다.
감염된 세포계 내의 BVDV의 탐지
실험 초기 또는 처리 후 최종 계대 후의 안정한 감염을 탐지하기 위해, 상청액을 수집하고 BVDV의 존재 하에 세포를 프로브 처리하였다. 지속적으로 감염된 MDBK 세포를 30 분 동안 2% 파라포름알데히드에 의해 고정시켰다. 세포를 PBS로 세척하고, 30 분 동안 5% (w/v) 밀크/PBS 용액에서 블로킹 처리하며, 1 % Triton X-1OO을 이용하여 20 분 동안 투과성화시켰다. 1% (v/v) Tween/PBS로 세척한 후, 세포를 1차 항체 WB103/105 (1:500 희석; 영국수의연구청(Veterinary Laboratory Agency), 영국 웨이브리지 소재)에 의해 1 시간 동안 항온 처리하였으며, BVDV NS2/NS3 단백질을 인식하고, 이후 항-마우스-플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-컨쥬게이팅된 2차 항체(시그마)에 의해 항온 처리한 후에, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)(벡터 레이버러토리즈 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 소재)에 의해 핵을 염색하였다. 역상 Nikon Eclipse TE200-U 현미경 하에서 형광성이 관찰되었다.
면역 형광법 분석을 이용한 감염성 분석
MDBK 세포는 6 웰 플레이트에서 70%의 융합도로 성장시키고 상청액을 제거 및 폐기하였다. 세포를 BVDV 감염되고 모방 감염된 세포로부터의 수집 상청액 500 μl를 이용하여 37℃에서 1 시간 동안 감염시켰다. 접종원을 제거한 후, 세포를 PBS에 의해 2회 세척하고 밤새 새로운 매질에서 항온 처리하였다. 감염성은 상기 기술한 바와 같이 IF에 의해 측정하였다.
바이러스성 RNA 정제 및 실시간 RT-PCR 분석
각 페시지에서, 배양 세포로부터 수집된 각각의 상청액의 500 μl 분액을 한외여과(10 kDa 분자량 차단 Centricon 필터; 미국 매사추세츠주 밀리포러 소재)에 의해 140 μl로 농축시켰다. 방출된 바이러스 입자로부터의 RNA를 제조 지침에 따라 QIAamp Viral RNA 정제 키트(퀴아젠, 영국 크롤리 소재)를 사용하여 농축 상청액으로부터 정제하였다. 간략하게는, RNA를 50 μl에 용리시켜 샘플을 DNAse 처리하였다(37℃에서 90 분, 80℃에서 20 분). Qiagen Quantitect RT-PCR 키트를 사용하여 실시간 RT-PCR을 실시하였다. NS2 코딩 서열 부분에 이르는 334 bp 영역을 증폭시키는 프라이머를 사용하였다(정방향 5' TAG GGC AAA CCA TCT GGA AG 3', 역방향 5' ACT TGG AGC TAC AGG CCT CA 3'). 역방향 전사를 50℃에서 30 분 동안 실시한 후, 95℃에서 15 분 동안 항온 처리하여 고온의 출발 폴리머라제를 활성화시켰다. 생성된 DNA를 PCR (95℃에서 15 초, 50℃에서 1 분 및 72℃에서 1 분의 35 주기; 72℃에서 7 분 동안 최종 연장)에 의해 증복시켰다.
MTS 세포 증식 분석
제조자 지침에 따라 Cell Titre 96 수성 비방사성 세포 증식 분석 키트(프로메가, 미국 위스콘신주 소재)를 사용하여 세포 독성을 측저하였다. MTS/페나진 메토설페이트(PMS) 용액(40 μl)을 각각의 웰에 첨가하고, 샘플을 습윤화된 5% CO2 분위기에서 3 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. UVmax 플레이트 판독기(몰귤러 디바이스)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 판독하였다. 각각의 샘플을 3회 분석하였다.
결과
MDBK 세포계 세대를 지속적으로 ncp BVDV로 감염시킴
BVDV 감염을 제거하는 바이러스성 화합물의 능력을 연구하기 위해, ncp BVDV에 의해 지속적으로 감염된 MDBK 세포계를 제조하였다. MDBK 세포를 MOI 0.1의 ncp BVDV로 감염시켰다. 실시간 RT-PCR에 의해 바이러스성 RNA를 모니터링하여 6 계대 후에 안정하게 감염된 것을 확인하였다. 이때, 면역 형광 현미경법에 의해 측정하여 세포의 95%가 감염되었다.
지속적으로 감염된 MDBK 세포에서의 이미노당 유도체를 조합한 IFN 및 RBV의 바이러스성 영향 평가
상기 연구 및 실험 개요에 사용되는 이미노당 유도체의 화학적 구조는 도 4에 도시되어 있다. 상기 연구의 목적은 IFN/RBV 이중 조합에 의한 치료 중단 후 관찰되는 바이러스 발병이 삼중 조합에 이미노당 유도체를 포함시킴으로써 지연 또는 예방될 수 있는지를 평가하는 것이었다.
우선, 처음부터 IFN/RBV 이중 조합에 이미노당을 첨가하는 것은 상청액 중 바이러스성 RNA 수준을 더욱 신속히 또는 상조적인 방식으로 감소시키지 않았다는 것이 성립되었다. 따라서, IFN/RBV를 단독으로 사용하여 측정가능한 바이러스 적정 농도로 초기에 신속히 강하시켰다. IFN (1000 IU) 및 RBV (1 μM)의 존재 하에 지속적으로 감염된 MDBK 세포를 3 계대 (P0∼P3) 동안 배양시켜 실시간 RT-PCR의 탐지 한계 이하로 상청액에 존재하는 바이러스성 RNA를 감소시켰으며, IF로 측정한 바에 따르면 상기 상청액에 의한 나이브 MDBK 세포 접종으로는 감염에 이르지 않았다. 대조적으로, 미처리 대조 샘플로부터 수취한 상청액은 1 ml당 27000 RNA 복사체를 함유하였으며, 나이브 세포를 재감염시켰다.
계대 3에서, IFN/RBV 처리된 샘플 중 바이러스 적정 농도를 탐지 한계 이하로 감소시킨 후, 세포를 추가 5 계대(P3∼P8) 또는 9 계대(P3∼P12) 동안 IFN/RBV, 및 3개의 이미노당 유도체 NB-DNJ (10, 50 또는 100 μM), 또는 N7-DGJ (100 μM) 또는 MN-DNJ (50 μM) 중 하나의 존재 하에 배양하였다. 이로써 시간 길이뿐만 아니라 삼중 조합 처리에 포함하는 데 필요한 이미노당의 농도 둘 모두를 결정하여 이후 처리 종결 시 바이러스 재발을 방지할 수 있다. 선정된 2개의 삼중 병용 치료 말단점(각각, 계대 8 및 계대 12)에서, 각각의 샘플을 3개의 세트로 분할하여 다양한 추후 치료 처방을 평가할 수 있었다: 세트 1에서의 세포를 IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일의 존재 하에서 계속 배양하였고; 세트 2에서는 모든 약물을 세포로부터 제거하였으며; 세트 3에서는 IFN/RBV만을 제거하였으며, 즉, 세포를 단지 이미노당 유도체의 존재 하에서 계속 배양하였다(이미노당 유지 요법). MTS-기반의 세포 증식 분석으로 관찰된 항바이러스 효과가 세포독성으로 인한 것이 아니었으며, 이러한 세포독성은 시험된 임의의 약물 조합에서 중요하지 않음을 확인하였다.
IFN/RBV 이중 조합 또는 이미노당을 포함하는 삼중 조합 중 임의의 것(세트 1)의 연속 존재 하에서 성장한 세포의 상청액은 실시간 RT-PCR으로 측정한 바에 의하면 어떠한 바이러스성 RNA도 함유하지 않았고(도 5, P9 및 P10), 분석되는 2개의 후속 계대에서 나이브 MDBK 세포를 이용한 감염성 연구에 의해 측정한 바에 의하면 어떠한 감염성 바이러스로 함유하지 않았다.
대조적으로, 모든 3개의 약물(세트 2) 또는 단지 IFN/RBV(세트 3)를 계대 8에서 제거하는 경우(2개의 삼중 조합 말단점의 빠른 것), 모든 샘플에서 바이러스 재발이 관찰되었다: 세트 1에서 약물 제거 1 계대 후, IFN/RBV 만으로 5 계대 동안 처리된 샘플에 대해서 바이러스 재발이 즉각적으로 가장 분명하였다. 50 μM NN-DNJ 또는 100 μM N7-DGJ과의 조합으로 IFN/RBV에 의해 처리된 샘플에서 바이러스성 RNA가 또한 탐지되었다(도 5, 세트 2, P10). NB-DNJ과의 조합으로 IFN/RBV에 의해 처리된 상기 샘플들에 대해서 바이러스 재발이 P10로 1 계대 지연되었다(도 5, 세트 2, P10). 바이러스 적정 농도는 삼중 칵테일로 처리된 샘플에 비해 단지 IFN/RBV로 처리된 샘플에서 바이러스 적정 농도가 높았으며, 이는 이미노당이 약물 제거 후 바이러스 재발을 제어 또는 지연시킬 수 있다는 것을 제시한다(도 5, 세트 2, P10). 이러한 관찰은, 재발 단지 지연되고 완전히 방지되지 않았지만 IFN/RBV 제거 1 계대 후 이미노당의 연속 존재 하에 바이러스성 RNA가 거의 탐지되지 않거나 탐지되지 않은(도 5, 세트 3, P9 및 P10) 세트 3에서 얻은 결과로써 지지된다. 또한, 분석되는 2개의 후속 계대에서의 세트 2(도 7) 및 세트 3 둘 모두에 대한 나이브 MDBK를 이용한 감염성 연구에 의해 측정되는 바와 같이 감염성 바이러스가 탐지되었다.
이미노당과 IFN/RBV의 병용 치료는 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 시간 의존성 방식으로 제거함
5 계대 동안 IFN/RBV/이미노당을 이용한 병용 요법은 치료 중단 후 바이러스 재발을 예방하는 데 충분하지 않기 때문에, 삼중 조합의 치료를 추가 4 계대 동안 계속하였으며, 즉, 상기 세포를 IFN/RBV 또는 다양한 삼중 조합으로 총 9 계대 동안(27 일) 처리하였다. 계대 12에서, 샘플을 3개의 세트로 분할하고 이전과 같이 실험을 반복하였다. 상기 시점에, 샘플을 추가 10 계대(P12∼22; 30 일) 동안 모니터링하였다.
3개의 모든 약물(세트 1)의 연속 존재 하에, 임의의 샘플에서 RT-PCR에 의해 바이러스성 RNA가 탐지되었다. 실험 결과에 의하면, 상기 세포는 어떠한 바이러스 급증도 발생하지 않고 IFN/RBV에 의해 22 계대 동안(또는 삼중 칵테일에 의해 19 계대 동안) 처리되었다(도 6A).
놀랍게도, 모든 약물(세트 2a) 또는 INF/RBV(세트 3a)의 제거 후에도, IFN/RBV/이미노당 삼중 칵테일에 의해 치료된 상기 샘플에서는 RT-PCR에 의해 측정하여 바이러스 재발이 탐지되지 않은 반면에, IFN/RBV 만으로 처리된 샘플에서는 바이러스 재발이 탐지되었다(도 6B 및 6C). 상기 데이타는 명백하게 이미노당을 포함시키는 것이 BVDV 감염을 완전히 제거하고 바이러스 재발을 방지하는 데 필수적일 수 있다는 것을 나타내었다. RT-PCR 데이타는 수집된 상청액에 의해 나이브 세포를 감염시켜 실시된 IF 감염성 분석에 의해 확인되었다. 감염은 전혀 약물 처리되지 않거나 IFN/RBV으로만 처리된 상기 샘플에서 탐지하였다(도 7B). 또한, 최종 계대 (P22) 후, 장기 처리된 세포는 또한 BVDV 존재에 대해 프로브 처리되며 IS에 의해 처리된 세포는 음성인 것으로 확인되었다(도 7D). 또한, 상기 데이타는 IFN/RBV/NB-DNJ, IFN/RBV/안-DNJ 또는 IFN/RBV/N7-DGJ 삼중 칵테일 중 임의의 칵테일에 의한 장기 처리로 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 제거할 수 있다는 것을 나타내었다.
IFN/RBV 및 NB-DNJ에 의한 치료는 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 투여량 의존적인 방식으로 제거하고 바이러스 재발을 방지함
IFN 및 RBV과의 조합의 이미노당의 효과를 확인한 후에, 지속적으로 감염된 MDBK 세포계로부터의 BVDV 감염을 제거하는 데 필요한 NB-DNJ의 최소 농도를 조사하였다. 동일한 세포 배양 실험을 저농도의 NB-DNJ를 함유하는 IFN/RBV/NB-DNJ의 삼중 칵테일에 의해 실시하였다. 간략하게는, 감염된 MDBK 세포를 IFN/RBV의 존재 하에 3 계대 동안 배양시켜 바이러스성 RNA 신호를 탐지가능한 수준 이하로 감소시켰다. 이후, 상기 매질을 0.1, 1 또는 10 μM NB-DNJ로 보충하고 상기 세포를 삼중 조합의 존재 하에 추가 9 계대(P3∼12) 동안 배양하였다. 이어서 세포를 이전과 같이 3개의 세트로 분할하고, 후속 처리를 RT-PCT 및 감염성 분석 둘 모두에 의해 분석하였다.
IFN/RBV만으로 처리된 감염 세포에서, 상기 두개의 약물을 제거하여 즉각적이고 분명한 바이러스 재발에 이르렀으며, 이의 수준은 변동하였다(표 5). P13에서의 초기 대량 급등 후, 바이러스성 RNA 수준을 몇 주 동안 감소하였으나, 최종 판독(P32)에서 미처리 대조군에서의 바이러스성 RNA 수준보다 높았다. 실험 시작 시 미처리된 나이브 숙주 세포에서 안정하게 감염시키는 경우에 관찰되었던 수준을 초과하는 바이러스성 RNA 수준에서 유사하게 변동하는 것이 재발이 발생하는 모든 샘플에서 관찰될 수 있었다.
약물들의 연속 존재 하에(표 5, 세트 1) 바이러스성 RNA가 탐지될 수 없었지만, 3개의 모든 약물을 제거함(표 5, 세트 2)으로써 10 μM 이하의 농도의 NB-DNJ를 함유하는 삼중 칵테일로 처리된 상기 샘플에서는 바이러스가 재발하였다. 이전 실험과 동일하게, IFN/RBV/10 μM NB-DNJ에 의해 9 계대 동안 처리된 상기 세포에 대해서 바이러스성 RNA 또는 감염성 바이러스를 탐지하였다(표 5). 그러나, NB-DNJ에 의한 처리를 유지하고 IFN/RBV만을 제거하는 경우, 1 또는 10 μM NB-DNJ에 의한 처리가 유지되는 상기 세포로부터는 바이러스성 RNA 또는 감염성 바이러스가 감지되지 않았다(표 5, 세트 3). 4 계대 지연되었지만, 0.1 μM NB-DNJ에 의한 유지 처리 하에서는 바이러스 재발이 관찰되었다. 상기 데이타는, 9 계대의 지속 시간 동안 삼중 칵테일에 10 μM NB-DNJ를 포함시키는 것이 3개의 모든 약물 제거 후에도 바이러스를 영구히 제거하는 데 충분한 반면에, 초기 삼중 칵테일에 1 μM NB-DNJ를 포함시키는 것은 IFN/RBV 처리 중단 후 NB-DNJ에 의한 계속적인 관리가 필요함을 나타내었다. 처리된 세포의 면역 형광법 붐석은 실시간 PCR 결과를 반영하였으며, 도 8에 나타내었다.
다양한 처치 처방 하에서의 상청액 중 분비된 바이러스성 RNA 수준의 실시간 RT-RCT 분석. RNA 수준은 약물 미처리된 대조군에서의 RNA의 백분율로서 나타냄.
처리/계대 수 P13 P14 P15 P16 P17 P18 P20 P22 P23 P24 P27 P29 P31 P32
세트 1 모든 약물 잔존 무약물 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
IFN/RBV 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.1 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
세트 2 모든 약물 제거 IFN/RBV 0.7 967 17 42 21 31 21 118 84 80 86 138 90 132
0.1 μM NB/DNJ 0 21 45 542 26 46 40 4 28 9 65 91 122 77
1 μM NB/DNJ 0 0 84 106 6 23 23 136 10 9 78 163 151 86
10 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
세트 3 IFN/RBV 제거 0.1 μM NB/DNJ 0 0 0 0 34 12 22 31 12 10 61 77 74 63
1 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 μM NB/DNJ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
논의
HCV 세포 배양 시스템의 성취 후([9], [10], [11]), HCV 형태 형성 및 HCV 감염 과정의 대부분의 양태를 연구하는 것이 가능하게 되었다. 그러나, 바이러스 RNA 복제보다는 바이러스의 형태 형성 과정을 목표로 하는, 저속 작용 화합물, 예컨대 이미노당에 의한 장기간 처리를 연구하는 데 필요한 바이러스성 RNA 분비 수준에서 장기간 동안 만성 감염된 세포에서 HCV를 지속적으로 성장시키는 것은 여전히 불가능하다. 이와 관련하여, 생체 내 감염성 바이러스의 분비를 지지하는 HCV와 가까운 친족인 BVDV는 항-HCV 요법 중단 후 빈번히 관찰되는 사건([12], [13])인 IFN/RBV 처리 후 바이러스 재발이 BVDV/MDBK 시스템에 반영되나(표 5), HCV 세포 배양 감염 시스템에는 나타나지 않았다. IFN/RBV에 형태 형성 억제제를 첨가하는 것은 지속적으로 감염된 세포로부터의 바이러스를 제거하고 처리 중단 후 바이러스 재발을 방지할 가능성을 보유한다는 것을 나타내는 데 BVDV 모델 시스템을 사용한다. 바이러스 생명 주기에서 완전히 상이한 단계를 목표로 하는, 이미노당과 같은 화합물로 관리 약물의 현 표준을 보충하는 것은, IFN 및 RBV 제거 후 신속하고 빈번하게 강한 바이러스 재발 및 전이를 유발하는 명백히 잔류하는 바이러스인, 탐지불가한(실시간 RT-PCR 및 감염성 분석) 것을 처리하는 데 충분하다. DNJ 함유 이미노당은 바이러스성 엔벨롭 글리코프로테인의 미스폴딩(ER 알파-글리코시다제 억제를 통함) 및 BVDV [14] [6] 및 HCV [15]에 대해서 확인된 바와 같이 바이러스 분비 및 감염성의 이후 감소를 유발시킨다. 또한, 긴 알킬사슬을 함유하는 아미노당(예컨대, NN-DNJ, NN-DGJ 및 N7-DGJ)은 바이러스 이온 채널 p7을 억제하고 [4] [15], 이는 BVDV [16] 및 HCV 둘 모두에 대한 감염 바이러스의 분비에 중요할 수 있다. [17], [18] [19] 긴 알킬 사슬을 갖는 DNJ 화합물은 둘 모두의 작용 메카니즘에 적용될 수 있다.
본 연구는 짧은 알킬 사슬을 갖는 ER-알파 글루코시다제 억제제 NB-DNJ에 주로 중점을 두며, 이러한 화합물은 안전한 사용의 이력을 가진다. [20] [21] BVDV/MDBK 시스템에서, 10 μM NB-DNJ를 포함하여 삼중 요법 중단 후 재발을 성공적으로 방지하며, 1 μM NB-DNJ이 IFN/RBV 제거 후 유지 처리 중 단일 요법으로서 연속적으로 투여하는 경우에 재발 방지에 충분하다. 이러한 농도 범위는 인간 환자에서 성립되고 용인될 수 있다. 본 발명은 이의 작용 이론에 의해 한정되지 않지만, 이미노당 표적(숙주 세포 인코딩된 ER 알파 글루코시다제 또는 p7 이온 채널)과는 독립적이게 할 수 있는, 바이러스의 변이체 축적 가능성이, 바이러스 인코딩 효소, 예컨대 폴리머라제 또는 프로테아제를 표적으로 하는 억제제의 존재 하에 바이러스 도피 변이체가 발생하는 확인된 속도에 비해 많이 감소된다는 것이 제안될 수 있다. [22] [23]
IFN와의 조합하는 높은 NB-DNJ 농도는 세포 변성 BVDV의 단일 복제 주기를 분석하는 MOI > 1을 적용한 실험 배치에서 보다 큰 추가적인 항바이러스 효과를 나타낸다는 것을 보고하였다. [24] 본 연구에서 사용되는 비세포변성 BVDV 시스템은 몇몇 바이러스 및 세포 복제 주기에 걸쳐 낮은 MOI를 가지면서 만성 바이러스 감염, 예컨대 HCV를 반영한다. 상기 시스템에서, 처리 시작 시, 생리학적으로 달성할 수 있는 NB-DNJ 농도를 고농도의 IFN/RBV 조합에 첨가하는 경우에 상조 효과가 없었으며, 즉, 이미노당을 IFN/RBV에 첨가하는 경우에 바이러스 신호를 탐지 한계 이하로 감소시키는 데 필요한 3 계대 중에 추가적인 이로운 효과는 없었다. 따라서, 이미노당을 바이러스성 RNA 수준의 초기 IFN/RBV 유도된 강한 감소 후에 대신 첨가하였으며, 이때 잠재적으로 이용가능한 변이체 풀은 가장 작다. 이러한 처리 프로토콜을 이용하여, 시험되는 각각의 이미노당은 처리 중지 후 바이러스 재발의 방지하고 MDBK 세포로부터의 지속적인 BVDV 감염을 제거하는 잠재성 및 효과를 나타내었다. NB-DNJ에서, 상기 제거가 시간 및 투여량 의존적인 것인 나타났다.
상당하게는, 관련 표적으로 인해, 인간 환자에게서 관찰되는 바이러스 재발의 대부분의 경우를 초래하는 도전적인 유전자형 1을 비롯한 모든 HCV 유전자형 [25] [26]은 이미노당 처리에 반응하는 것으로 예측될 수 있다.
참조 문헌 목록
Figure 112009017128383-PCT00019
Figure 112009017128383-PCT00020
추가 실시양태
1. 감염됨 포유류 세포를
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물:
Figure 112009017128383-PCT00021
[상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택됨]; 및
(b) 제2 화합물 및 제3 화합물 중 1 이상
과 접촉시키는 것을 포함하고,
제2 화합물은 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되며;
제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고;
상기 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 바이러스를 억제하는 데 유효적인 양으로 접촉시키는 것인 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, R은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, R은 탄소 원자가 4∼12개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
4. 실시양태 1에 있어서, R은 탄소 원자가 8∼10개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
5. 실시양태 1에 있어서, R은 탄소 원자가 1∼16개이고 산소 원자가 1∼4개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
6. 실시양태 1에 있어서, R은 탄소 원자가 4∼12개이고 산소 원자가 1개 또는 2개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
7. 실시양태 5에 있어서, R은 -(CH2)6OCH2CH3인 것인 방법.
8. 실시양태 1에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물은 푸린 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고; 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물은 푸린 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
9. 실시양태 8에 있어서, 제2 화합물은 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 방법.
10. 실시양태 1에 있어서, 제3 화합물이 인터페론인 것인 방법.
11. 실시양태 10에 있어서, 제3 화합물은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
12. 실시양태 1에 있어서, R은 -(CH2)6OCH2CH3이고; 제2 화합물은 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드를 포함하며; 제3 화합물은 인터페론을 포함하는 것인 방법.
13. 실시양태 1에 있어서, 포유류 세포는 인간 세포인 것인 방법.
14. 실시양태 1에 있어서, 포유류 세포를 접촉시키는 것은 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
15. 실시양태 14에 있어서, 포유류는 인간인 것인 방법.
16. 실시양태 14에 있어서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포유류에 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것인 방법.
17. 실시양태 1에 있어서, 바이러스는 플라비바이러스 또는 헤파드나바이러스인 것인 방법.
18. 실시양태 1에 있어서, 바이러스는 간염 바이러스이며, 상기 바이러스를 억제하는 데 유효한 양은 상기 간염 바이러스를 억제하는 데 유효한 양인 것인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, 간염 바이러스는 B형 간염 바이러스인 것인 방법.
20. 실시양태 18에 있어서, 간염 바이러스는 C형 간염 바이러스인 것인 방법.
21. 실시양태 18에 있어서, 상기 간염 바이러스는 소 바이러스성 설사 바이러스인 것인 방법.
22. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물:
Figure 112009017128383-PCT00022
[상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택됨]; 및
(b) 제2 화합물 및 제3 화합물 중 1 이상
을 포함하고, 여기서
제2 화합물은 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되며;
제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고;
제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류 감염 바이러스를 억제하는 데 유효한 양인 것인 키트.
23. 실시양태 22에 있어서, 바이러스는 플라비바이러스 또는 헤파드나바이러스인 것인 방법.
24. 실시양태 22에 있어서, R은 탄소 원자가 1∼16개이고 산소 원자가 1∼4개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
25. 실시양태 22에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물은 푸린 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고; 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물은 푸린 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 키트.
26. 실시양태 25에 있어어, 제2 화합물은 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 키트.
27. 실시양태 22에 있어서, 제3 화합물은 인터페론인 것인 키트.
28. 실시양태 22에 있어서, 제3 화합물은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
29. 실시양태 22에 있어서, R은 -(CH2)6OCH2CH3이고; 제2 화합물은 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드이며; 제3 화합물은 인터페론을 포함하는 것인 키트.
30. 실시양태 22에 있어서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류로의 동시 투여용 약학 조성물을 형성하는 것인 키트.
31. 실시양태 22에 있어서, 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류로의 분리 또는 순차 투여용인 것인 키트.
32. 실시양태 22에 있어서, 제2 화합물 및 제3 화합물은 단일 조성물을 포함하는 것인 키트.
33.
(a) 하기 화학식 (I)의 화합물인 제1 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물:
Figure 112009017128383-PCT00023
[상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택됨]; 및
(b) 제2 화합물 및 제3 화합물로부터 선택되는 1 이상의 화합물
을 포함하고,
제2 화합물은 뉴클레오티드 항바이러스성 화합물, 뉴클레오시드 항바이러스성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물이며;
제3 화합물은 면역자극성 화합물, 면역조절성 화합물 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고;
제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물은 포유류 감염 바이러스를 억제하는 데 유효한 양인 것인 조성물.
34. 실시양태 33에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인 조성물.
35. 실시양태 33에 있어서, R은 -(CH2)6OCH2CH3이고; 제2 화합물은 comprises 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드를 포함하며; 제3 화합물은 인터페론을 포함하는 것인 조성물.
36. 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에
(a) 면역자극제 또는 면역조절제 및 (b) 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 항바이러스제를 포함하는 조합을 투여하는 단계(단, 상기 조합은 숙주 효소를 억제하지 않고 이온 채널 활성을 억제하지 않음); 및 이후
상기 조합의 제2 투여 단계의 활성이 증대되는 데 충분한 시간 후에 상기 대상체에 상기 조합, 및 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 억제제 중 1 이상인 화합물을 투여하는 단계
를 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
37. 실시양태 36에 있어서, 바이러스 감염을 치료하는 데 충분한 시간 동안 상기 조합 및 상기 화합물을 투여한 후 상기 조합 투여를 철회하는 단계를 포함하고, 상기 철회 3 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법.
38. 실시양태 37에 있어서, 상기 철회 10 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법.
39. 실시양태 38에 있어서, 상기 철회 30 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법.
40. 실시양태 37에 있어서, 상기 철회는 상기 화합물 투여 철회를 포함하는 것인 방법.
41. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 이미노당인 것인 방법.
42. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 숙주 효소 억제제인 것인 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 화합물은 글루코시다제 억제제인 것인 방법.
44. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 이온 채널 활성 억제제인 것인 방법.
45. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 숙주 효소 억제제 및 이온 채널 활성 억제제 둘 모두인 것인 방법.
45. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는 것인 방법:
Figure 112009017128383-PCT00024
상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택된다.
46. 실시양태 45에 있어서, R은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
47. 실시양태 46에 있어서, R은 -(CH2)60CH2CH3인 것인 방법.
48. 실시양태 36에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)를 갖는 것인 방법:
Figure 112009017128383-PCT00025
상기 식 중, R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다.
49. 실시양태 48에 있어서, R1은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기이고, W, X, Y 및 Z는 각각 수소인 것인 방법.
50. 실시양태 49에 있어서, R1은 2∼6개의 탄소 원자인 것인 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, R1은 부틸인 것인 방법.
52. 실시양태 49에 있어서, R1은 7∼12개의 탄소 원자인 것인 방법.
53. 실시양태 52에 있어서, R1은 노닐인 것인 방법.
54. 실시양태 36에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스제는 푸린 뉴클레오티드 항바이러스제, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스제, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고; 뉴클레오시드 항바이러스제는 푸린 뉴클레오시드 항바이러스제, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
55. 실시양태 54에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 방법.
56. 실시양태 36에 있어서, 면역자극성 제제는 인터페론인 것인 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
58. 실시양태 36에 있어서, 면역자극제는 인터페론이고 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 방법.
59. 실시양태 36에 있어서, 감염은 플라비리데 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된 감염인 것인 방법.
60. 실시양태 36에 있어서, 감염은 간염 감염인 것인 방법.
61. 실시양태 36에 있어서, 감염은 BVDV 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된 감염인 것인 방법.
62. 실시양태 36에 있어서, 감염은 C형 감염인 것인 방법.
63. 실시양태 36에 있어서, 감염은 C형 간염 감염이고, 면역자극제는 인터페론이며, 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드이고 상기 화합물은 N-부틸 데옥시노지리마이신, N-노닐 데옥시노지리마이신 및 N-(7-옥사-노닐)-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨로부터 선택되는 것인 방법.
64. 실시양태 36에 있어서, 대상체는 포유류인 것인 방법.
65. 실시양태 64에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.
66. 바이스성 감염의 치료 및 예방을 필요로 하는 대상체에 숙주 효소를 억제하지 않고 이온 채널 활성을 억제 하지 않는 약학 조성물을 우성 투여함으로써 상기 대상체의 바이러스 감염 수준을 감소시키는 단계;
상기 대상체에 상기 조성물, 및 숙주 효소 억제제 또는 이온 채널 억제제 중 1 이상인 화합물을 투여하는 단계
를 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
67. 실시양태 66에 있어서, 상기 바이러스 감염의 수준을 탐지불가한 수준으로 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
68. 실시양태 66에 있어서, 조성물은 면역자극제 또는 면역조절제 및 클레오시드 또는 뉴클레오티드 제제 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
69. 실시양태 68에 있어서, 상기 감염을 치료하는 데 충분한 시간 동안 상기 조성물 및 상기 화합물을 투여한 후 상기 조성물 투여를 철회하는 단계를 포함하고, 상기 철회 3 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법.
70. 실시양태 69에 있어서, 상기 철회 10 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법
71. 실시양태 70에 있어서, 상기 철회 30 일 이상 후 상기 대상체에 바이러스 감염 재발이 발생하지 않는 것인 방법
72. 실시양태 66에 있어서, 상기 철회는 화합물 투여 철회를 포함하는 것인 방법.
73. 실시양태 66에 있어서, 화합물은 이미노당인 것인 방법.
74. 실시양태 66에 있어서, 화합물은 숙주 효소 억제제인 것인 방법.
75. 실시양태 74에 있어서, 화합물은 글루코시다제 억제제인 것인 방법.
76. 실시양태 66에 있어서, 화합물은 이온 채널 활성 억제제인 것인 방법.
77. 실시양태 66에 있어서, 화합물은 숙주 효소 억제제 및 이온 채널 억제제 둘 모두인 것인 방법.
78. 실시양태 64에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는 것인 방법:
Figure 112009017128383-PCT00026
상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택된다.
79. 실시양태 72에 있어서, R은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기인 것인 방법.
80. 실시양태 73에 있어서, R은 -(CH2)6OCH2CH3인 것인 방법.
81. 실시양태 66에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)을 갖는 것인 방법:
Figure 112009017128383-PCT00027
상기 식 중, R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다.
82. 실시양태 81에 있어서, R1은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기이고 W, X, Y 및 Z는 각각 수소인 것인 방법.
83. 실시양태 82에 있어서, R1은 2∼6개의 탄소 원자인 것인 방법.
84. 실시양태 83에 있어서, R1은 부틸인 것인 방법.
85. 실시양태 82에 있어서, R1은 7∼12개의 탄소 원자인 것인 방법.
86. 실시양태 85에 있어서, R1은 노닐인 것인 방법.
87. 실시양태 66에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스제는 푸린 뉴클레오티드 항바이러스제, 피리미딘 뉴클레오티드 항바이러스제, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되고; 뉴클레오시드 항바이러스제는 푸린 뉴클레오시드 항바이러스제, 피리미딘 뉴클레오시드 항바이러스제, 또는 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
88. 실시양태 87에 있어서, 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 방법.
89. 실시양태 66에 있어서, 면역자극제는 인터페론인 것인 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
91. 실시양태 66에 있어서, 면역자극성제는 인터페론이고 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드인 것인 방법.
92. 실시양태 66에 있어서, 바이러스 감염은 플라비리데 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된 감염인 것인 방법.
93. 실시양태 66에 있어서, 감염은 C형 간염 감염인 것인 방법.
94. 실시양태 66에 있어서, 감염은 C형 간염 감염이고, 면역자극제는 인터페론이며, 뉴클레오티드 항바이러스제는 1-베타-D-리바푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드이고, 이미노당은 N-부틸 데옥시노지리마이신, N-노닐 데옥시노지리마이신 및 N-(7-옥사-노닐)-1,5,6-트리데옥시-1,5-이미노-D-갈락티톨로부터 선택되는 것인 방법.
95. 실시양태 66에 있어서, 대상체는 포유류인 것인 방법.
96. 실시양태 91에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.

Claims (95)

  1. (A) 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에 제1 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스제를 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 숙주 α-글루코시다제를 억제하지 않음); 및
    (B) 상기 제1 기간 후, 제2 기간 동안 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 상기 대상체에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 숙주 α-글루코시다제를 억제함)
    를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 기간 후 상기 투여에 대한 대상체의 바이러스 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 평가를 기반으로 제1 기간 후 음성 바이러스 부하를 나타내는 대상체에만 제2 기간 동안 순차 또는 동시 투여를 실시하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제2 기간 후 1 이상의 제1 항바이러스제 투여를 철회하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 제2 기간 후 제3 기간 동안 1 이상의 제2 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 실질적으로 α-글루코시다제 억제제로 구성되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 알파바이러스 감염인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 관련된 바이러스 감염인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 간염 감염인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 감염인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 면역자극제, 면역조절제, 뉴클레오시드 항바이러스제, 뉴클레오티드 항바이러스제, 항섬유제, 카스파제 억제제, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH) 억제제 및 바이러스 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 인터페론 수용체 작동제 를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 인터페론 수용체 작동제는 인터페론인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 페그 감마 인터페론, 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 항바이러스제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 1 이상의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 항바이러스제는 리바비린 또는 이의 유도체인 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이고 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 HCV 효소 억제제를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00028
    상기 식 중, R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, R1은 탄소 원자가 1∼16개인 치환되거나 비치환된 알킬기이고 W, X, Y 및 Z는 각각 수소인 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, R1은 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R1은 부틸인 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, R1은 7∼12개의 탄소 원자를 갖는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, R1은 노닐인 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 카스타노스페르민 또는 이의 유도체를 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이고, (A)에서의 투여는 인터페론 및 리바비린을 투여하는 것을 포함하며, (B)에서의 투여는 인터페론, 리바비린 및 N-부틸 데옥시노지리마이신을 투여하는 것을 포함하고, 제2 기간 후에 N-부틸 데옥시노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.
  28. (A) 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에 제1 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스제를 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 이미노당을 포함하지 않음); 및
    (B) 상기 제1 기간 후, 제2 기간 동안 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 상기 대상체에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 이미노당을 포함함)
    를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 제1 기간 후 상기 투여에 대한 대상체의 바이러스 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 평가를 기반으로 제1 기간 후 음성 바이러스 부하를 나타내는 대상체에만 제2 기간 동안 순차 또는 동시 투여를 실시하는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 제2 기간 종료 후 1 이상의 제1 항바이러스제 투여를 철회하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제2 기간 종료 후 제3 기간 동안 1 이상의 제2 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  33. 제28항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 실질적으로 이미노당으로 구성되는 것인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 바이러스 감염은 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의 해 유발되거나 이와 연관된 바이러스 감염인 것인 방법.
  35. 제28항에 있어서, 바이러스 감염은 간염 감염인 것인 방법.
  36. 제28항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염인 것인 방법.
  37. 제28항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 면역자극제, 면역조절제, 뉴클레오시드 항바이러스제, 뉴클레오티드 항바이러스제, 항섬유제, 카스파제 억제제, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH) 억제제 및 바이러스 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 제제를 포함하는 것인 방법.
  38. 제28항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 면역자극제 또는 면역조절제 및 1 이상의 뉴클레오시드 항바이러스제 또는 뉴클레오티드 항바이러스제를 포함하는 것인 방법.
  39. 제28항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 인터페론 수용체 작동제를 포함하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 인터페론 수용체 작동제는 인터페론인 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 페그 감마 인터페론 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 리바비린 또는 이의 유도체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  43. 제28항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이고 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 HCV 효소 억제제를 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  45. 제28항에 있어서, 상기 이미노당은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00029
    상기 식 중, R1은 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택되고 W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 알카노일기, 아로일기 및 할로알카노일기로부터 선택된다.
  46. 제45항에 있어서, 상기 R1은 알킬이고 W, X, Y 및 Z는 각각 수소인 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 R1은 부틸인 것인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 R1은 노닐인 것인 방법.
  49. 제28항에 있어서, 상기 이미노당은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00030
    상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사 알킬기로부터 선택된다.
  50. 제49항에 있어서, 상기 R은 -(CH2)60CH2CH3인 것인 방법.
  51. 제28항에 있어서, 1 이상의 제2 항바이러스제는 카스타노스페르민 또는 이의 유도체를 포함하는 것인 방법.
  52. 제28항에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.
  53. (A) 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에 제1 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스제를 투여하는 단계(여기서, 상기 적어도 제1 항바이러스제는 이온 채널 활성을 억제하지 않음); 및
    (B) 상기 제1 기간 후, 제2 기간 동안 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 상기 대상체에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 상기 제2 항바이러스제는 이온 채널 활성을 억제함)
    를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 제1 기간 후 상기 투여에 대한 대상체의 바이러스 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 평가를 기반으로 제1 기간 후 음성 바이러스 부하를 나타내는 대상체에만 제2 기간 동안 순차 또는 동시 투여를 실시하는 것인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 제2 기간 종료 후 1 이상의 제1 항바이러스제 투여를 철회하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 제2 기간 종료 후 제3 기간 동안 1 이상의 제2 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 실질적으로 이온 채널 억제제로 구성되는 것인 방법.
  59. 제53항에 있어서, 바이러스 감염은 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 연관된 바이러스 감염인 것인 방법.
  60. 제53항에 있어서, 바이러스 감염은 간염 감염인 것인 방법.
  61. 제53항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염인 것인 방법.
  62. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 면역자극제, 면역조절제, 뉴클레오시드 항바이러스제, 뉴클레오티드 항바이러스제, 항섬유제, 카스파제 억제제, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH) 억제제 및 바이러스 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 제제를 포함하는 것인 방법.
  63. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 면역자극제 또는 면역조절제 및 1 이상의 뉴클레오시드 항바이러스제 또는 뉴클레오티드 항바이러스제를 포함하는 것인 방법.
  64. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 인터페론 수용체 작동제를 포함하는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 인터페론 수용체 작동제는 인터페론인 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 페그 감마 인터페론 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 리바비린 또는 이의 유도체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  68. 제53항에 있어서, 바이러스 감염은 간염 바이러스 감염이고 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 HCV 효소 억제제를 포함하는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 1 이상의 HCV 효소 억제제는 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  70. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00031
    상기 식 중, R은 치환되거나 비치환된 알킬기 및 치환되거나 비치환된 옥사알킬기로부터 선택된다.
  71. 제70항에 있어서, 상기 R은 -(CH2)6OCH2CH3인 것인 방법.
  72. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식의 화합물 을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00032
    상기 식 중, R12는 C5-C18 알킬기 또는 이의 옥사알킬 유도체이다.
  73. 제72항에 있어서, R12은 노닐인 것인 방법.
  74. 제53항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00033
    상기 식 중, R12는 C5-C18 알킬기 또는 이의 옥사알킬 유도체이다.
  75. 제53항에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.
  76. (A) 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에 제1 기간 동안 1 이상의 제1 항바이러스제를 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물을 포함하지 않음); 및
    (B) 상기 제1 기간 후, 제2 기간 동안 상기 1 이상의 제1 항바이러스제 및 1 이상의 제2 항바이러스제를 상기 대상체에 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계(여기서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 하기 화학식 (Ⅷ)의 질소 함유 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)
    를 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00034
    상기 식 중, R12는 알킬 또는 이의 옥사-치환된 유도체이고,
    R2가 수소이고 R3가 카르복시 또는 C1-C4 알콕시카르보닐이거나, 또는 R2 및 R3는 함께
    Figure 112009017128383-PCT00035
    또는 -(CXY)n-(여기서 n은 3 또는 4이며, 각 X는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이고, 각 Y는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, a C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C6 아실옥시 또는 아로일옥시이거나 삭제됨)이며;
    R4는 수소이거나 삭제되고;
    R5는 수소, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시 또는 아로일옥시이거나, 또는 R3 및 R5가 함께 페닐을 형성하고 R4는 삭제된다.
  77. 제76항에 있어서, 제1 기간 후 상기 투여에 대한 대상체의 바이러스 반응을 평가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 평가를 기반으로 제1 기간 후 음성 바이러스 부하를 나타내는 대상체에만 제2 기간 동안 순차 또는 동시 투여를 실시하는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 제2 기간 후 1 이상의 제1 항바이러스제 투여를 철회하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 제2 기간 후 제3 기간 동안 1 이상의 제2 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 1 이상의 제2 항바이러스제는 실질적으로 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 구성되는 것인 방법.
  82. 제76항에 있어서, 바이러스 감염은 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 유발되거나 이와 연관된 바이러스 감염인 것인 방법.
  83. 제76항에 있어서, 바이러스 감염은 간염 감염인 것인 방법.
  84. 제76항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염인 것인 방법.
  85. 제76항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 면역자극제, 면역조절제, 뉴클레오시드 항바이러스제, 뉴클레오티드 항바이러스제, 항섬유제, 카스파제 억제제, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH) 억제제 및 바이러스 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 제제를 포함하는 것인 방법.
  86. 제76항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 면역자극제 또는 면역조절제 및 1 이상의 뉴클레오시드 항바이러스제 또는 뉴클레오티드 항바이러스제를 포함하는 것인 방법.
  87. 제76항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 인터페론 수용체 작동제를 포함하는 것인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 인터페론 수용체 작동제는 인터페론인 것인 방법.
  89. 제88항에 있어서, 인터페론은 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 페그 알파 인터페론, 페그 베타 인터페론, 페그 감마 인터페론 및 이들 중 임의의 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  90. 제87항에 있어서, 1 이상의 제1 항바이러스제는 리바비린 또는 이의 유도체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  91. 제76항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이고 1 이상의 제1 항바이러스제는 1 이상의 HCV 효소 억제제를 포함하는 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 1 이상의 제1 항바이러스제는 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제 억제제 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  93. 제76항에 있어서, 상기 질소 함유 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00036
    Figure 112009017128383-PCT00037
    상기 식 중, R6∼R10 각각은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-C4 알킬카르복시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 아실옥시 및 아로일옥시로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  94. 제93항에 있어서, 상기 질소 함유 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112009017128383-PCT00038
  95. 제76항에 있어서, 대상체는 인간인 것인 방법.
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