KR20090044694A - Novel polymorph and pseudopolymorph of mosapride - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규하고 실질적으로 순수한 모사프리드, 즉 4-아미노-5-클로로-2-에톡시 -N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 동질이상체인 모사프리드 II 형, 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to novel and substantially pure mosaprides, i.e. 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide The present invention relates to a mossafrid type II which is an isomorph, a mosafrid monohydrate crystal form which is a pseudoisomer, and a method for producing the same.

모사프리드, 결정다형, 일수화물 Mosafried, polycrystalline, monohydrate

Description

모사프리드의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체{NOVEL POLYMORPH AND PSEUDOPOLYMORPH OF MOSAPRIDE}NOVEL POLYMORPH AND PSEUDOPOLYMORPH OF MOSAPRIDE

본 발명은 모사프리드, 즉 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질) -2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 신규 동질이상체(polymorph)인 모사프리드 II 형, 유사동질이상체(pseudopolymorph)인 모사프리드 일수화물 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to novel isomers of mosaprid, ie 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide ( The present invention relates to a mosaprid type II polymorph, a mosaprid monohydrate crystalline form a pseudopolymorph, and a preparation method thereof.

모사프리드(mosapride)는 다이닛본사가 개발한 위장관 조절제이다. 하기 화학식 1로 표시되는 모사프리드(mosapride)는 세로토닌 4 수용체의 선택적 길항제로, 위장의 운동성을 촉진하는 작용을 보인다(미국 특허 제 4,870,074호). 또한 위식도 역류성 질환, 위절제후 증후군, 또는 다른 위장관 증상의 치료를 위한 약물로도 유용하다. 모사프리드는 예를 들어 미국 특허 제 4,870,074호에 기재된 방법 또는 그것의 수정된 방법에 따라서 제조될 수 있다. Mosapride is a gastrointestinal regulator developed by Dainipnes. Mosapride represented by the following formula (1) is a selective antagonist of serotonin 4 receptor, and has a function of promoting gastrointestinal motility (US Pat. No. 4,870,074). It is also useful as a drug for the treatment of gastroesophageal reflux disease, gastrectomy syndrome, or other gastrointestinal symptoms. Mosapride can be prepared according to, for example, the method described in US Pat. No. 4,870,074 or a modified method thereof.

본 발명은 상기한 방법 또는 기타 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조된 모사프리드의 고체 상태의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성들은 모사프리드가 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하여 영향을 줄 수 있다.The present invention relates to the physical properties of the solid state of mosaprid prepared by any of the above or other methods. These properties can be influenced by controlling the conditions under which the mosaprid is obtained in solid form.

하나의 화합물이 고체상태로서 하나 이상의 분자배열구조, 즉 결정구조를 갖는 현상을 결정다형(polymorphism)이라 하며, 결정다형을 나타내는 물질을 동질이상체(polymorph)라 한다. 또한 결정화 과정에서 용매 분자가 결정격자의 내부로 들어가 생성되는 용매화 결정들을 유사동질이상체(pseudopolymorph)라 하며, 특히 용매가 물인 경우 그 생성물을 수화물(hydrate)이라 한다. 이러한 결정다형은 결정화 조건들, 예로 용매, 온도, 냉각 속도 등을 조절함으로써 다수의 결정형을 가지게 된다. 수많은 약리학적 활성 물질은 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있으며, 약학적으로 유용한 신규 결정형의 발견은 약제학적으로 매우 중요하다. 결정다형의 약학적 적용의 일반적인 개념에 관해서는 문헌[J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm . Sci ., 58, 911(1969); Young Taek Sohn, J. Kor. Pharm . Sci ., 34, 443(2004)]을 참조할 수 있으며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다.A phenomenon in which a compound has one or more molecular arrangements, that is, crystal structures, in a solid state is called polymorphism, and a material exhibiting a polymorphism is called a polymorph. In addition, the solvated crystals generated by the solvent molecules entering the crystal lattice during the crystallization process are called pseudopolymorphs. In particular, when the solvent is water, the product is called a hydrate. These polymorphs have a number of crystal forms by controlling the crystallization conditions, for example solvent, temperature, cooling rate. Numerous pharmacologically active substances may exist in one or more crystalline forms, and the discovery of pharmaceutically useful new crystalline forms is of great pharmaceutical importance. For a general concept of pharmaceutical application of crystalline polymorphs, see J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); Young Taek Sohn, J. Kor. Pharm. Sci., 34, 443 (2004), all of which are incorporated herein by reference.

일본 특허 91(3)-54937호는 치환된 벤즈아미드 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일본 특허 91(3)-54937호 특허는 모사프리드의 합성방법을 교시하지만, 모사프리드의 결정다형의 존재는 암시하거나 개시하 고 있지 않고, 단순히 모사프리드 잔사를 에탄올 용매에서 결정화 한 모사프리드의 융점(151~153℃)만이 기술되어 있다. 이러한 일본 특허는 본원에서 참고로 인용한다.Japanese Patent 91 (3) -54937 relates to substituted benzamide derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. Japanese Patent No. 91 (3) -54937 teaches a method for synthesizing mosaprides, but does not suggest or disclose the presence of the polymorphic form of mosaprid, but the melting point of the mosaprid obtained by crystallizing the mosafrid residue in an ethanol solvent. Only (151-153 ° C.) is described. Such Japanese patents are incorporated herein by reference.

본 발명자들은 일본 특허 91(3)-54937호의 실시예 1, 2의 교시내용을 반복 수행하여, 에탄올 용액으로부터 모사프리드 잔사를 재결정하여 융점 151 내지 153℃인 공지의 생성물(이하 “I 형 결정형”이라함)을 얻고, 이를 분석하여 분말 X-선 회절, TGA, DSC 및 FT-IR 데이터 등을 수집하였다. The present inventors repeatedly carried out the teachings of Examples 1 and 2 of Japanese Patent 91 (3) -54937 to recrystallize mosaprid residue from ethanol solution to obtain a known product having a melting point of 151 to 153 캜 (hereinafter referred to as "form I crystal form"). Powder X-ray diffraction, TGA, DSC and FT-IR data and the like.

일본 특허 91(3)-54937호의 교시내용에 따라 제조된 생성물인 I 형 결정형은 약 7.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.8, 20.5, 21.5, 22.6 및 26.0 ± 0.2°의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖고, 약 152~154℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 열분석도 및 약 767, 821, 1249, 1313, 1502, 1586, 3195, 3310, 및 3471 cm^-1에서 FT-IR에 의해 특성화되는 결정형이다Form I crystals, products prepared according to the teachings of Japanese Patent 91 (3) -54937, have diffraction angles (2θ) of about 7.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.8, 20.5, 21.5, 22.6, and 26.0 ± 0.2 °. Differential scanning calorimetry thermogram with powder X-ray diffraction (PXRD) pattern including peaks and endothermic peaks at about 152-154 ° C. and about 767, 821, 1249, 1313, 1502, 1586, 3195, 3310 , And crystalline as characterized by FT-IR at 3471 cm ⁻¹

본 발명자들이 일본 특허 91(3)-54937호의 실시예 1, 2의 교시내용을 반복 수행하여 얻은 공지의 I 형 결정형은 감압 여과시 용매를 잘 함유하는 결정형으로 결정이 매우 작아 장시간의 여과 시간이 요구되고, 여과 후에 결정에 잔존하는 에탄올 잔류용매로 인하여 고온 건조시 결정이 용융되어 뭉침 현상이 나타난다. 또한 감압 여과시 용매의 제거가 용이하지 않아 이로 인해 유연물질의 제거가 효율적이지 못함을 확인하였다. 이와 같은 특성을 가진 기존의 제조방법으로 제조한 I 형 결정형은 결정화 과정 후 여과, 세척, 건조 과정의 어려움으로 인하여 산업적인 대량 제조 및 취급에 적합하지 못하다.The well-known Form I crystal form obtained by the present inventors by repeating the teachings of Examples 1 and 2 of Japanese Patent No. 91 (3) -54937 is a crystalline form well containing a solvent at the time of filtration under reduced pressure. It is required, due to the ethanol residual solvent remaining in the crystal after filtration, the crystal melts at high temperature drying, resulting in agglomeration. In addition, it was confirmed that the removal of the solvent was not easy because of the removal of the solvent during filtration under reduced pressure. Form I crystals prepared by the conventional manufacturing method having such characteristics are not suitable for industrial mass production and handling due to difficulties in filtration, washing and drying processes after crystallization.

이에 본 발명에서는 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결하고자 공지의 I형 결정형과 구별되는 모사프리드, 즉 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 신규 결정형들을 제조하였다. 본 발명자들이 발견한 신규 결정형인, 모사프리드 동질이상체(polymorph)인 모사프리드 II 형 결정형은 기존 I 형 결정형이 가진 여러 가지 여과, 세척, 건조 과정의 문제점들이 개선되었고, 또한 유사동질이상체 (pseudopolymorph)인 모사프리드 일수화물 결정형도 기존 I 형 결정형보다 산업적인 대량 제조에 우수한 특성을 나타냄을 확인하여 특허를 구성하게 되었다. Therefore, in the present invention, to solve the problems of the conventional method as described above, mosapride, which is distinguished from known Form I crystals, that is, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[[4- (4-fluoro New crystalline forms of benzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide were prepared. The new morphology, the Mosafried polymorph, Mosaprid II crystalline form found by the present inventors has improved the problems of various filtration, washing and drying processes of the existing I crystal form, Mosaprid monohydrate crystalline form, which is a pseudopolymorph, also constituted a patent, confirming that it showed superior characteristics in industrial mass production than the existing I-form crystalline form.

본 발명의 목적은 공업적으로 생산이 용이하고, 위험하지 않으며, 안정적이면서도 향상된 수율과 고순도로 모사프리드 결정형을 만드는 개선된 공정을 제공한다.It is an object of the present invention to provide an improved process which is industrially easy to produce, non-dangerous, stable and with improved yields and high purity to produce mosaprid crystals.

첫째, 본 발명으로서 확인한 신규의 순수한 동질이상체인 모사프리드 II 형(녹는점 약 155~157℃) 및 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물의 결정형은 선행기술에 비교하여 여과가 용이하며, 결정으로부터의 용매의 제거가 빠르게 진행되고, 이로 인하여 기존의 모사프리드 I 형(녹는점 약 151~153℃) 결정형에 비하여 결정화시 순도가 향상되는 효과가 있다.First, the crystalline forms of the novel pure isomorphs, Mosafrid II (melting point about 155-157 ° C.) and the pseudo-isomorphs, mosafrid monohydrate, are easier to filter than the prior art, Removal of the solvent proceeds rapidly, and thus, there is an effect of improving the purity at the time of crystallization compared to the conventional Mosafried I type (melting point about 151 ~ 153 ℃) crystal form.

둘째, 본 발명의 방법으로 제조된 신규의 동질이상체인 모사프리드 II 형, 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물 결정은 넓은 온도범위에서의 고온 건조시에도 안정한 결정상태를 유지하는 안정한 결정형임을 확인하여 산업적인 대량 제조에 효율적이고 취급이 용이한 바람직한 결정형들이다.Second, the novel homomorphs of the present invention, Mosafried II type, and the pseudo homologue, Mosafried monohydrate crystals are confirmed to be a stable crystal form to maintain a stable crystal state even at high temperature drying in a wide temperature range Preferred crystalline forms that are efficient and easy to handle for high volume manufacturing.

셋째, 본 발명의 결정화 방법은 재현성이 뛰어나며, 또한 결정형의 순도가 높아서 결정형이 혼합되지 않는 효과가 있다.Third, the crystallization method of the present invention is excellent in reproducibility, and the purity of the crystal form is high, so that the crystal forms are not mixed.

본 발명은 모사프리드, 즉 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질) - 2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드의 신규 결정형에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 모사프리드가 하나보다 많은 결정형을 가지고 있다는 사실을 발견하였다. 이러한 신규 결정형들의 발견은 모사프리드가 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하여 영향을 줄 수 있다. 또한 놀랍게도 신규의 결정형들이 공지의 I 형 결정형에 비하여 유연물질의 제거가 효율적이고, 대량 제조 및 취급에 보다 더 적합하고 안정한 결정형임을 발견하였다. 상기 신규의 순수한 결정형들을 고수율, 고순도로 제조하기 위한 방법들이 본 발명에 개시되어 있다. 모사프리드의 신규의 결정형인 동질이상체는 II 형으로 명명되었고 일수화물인 유사동질이상체는 모사프리드 일수화물이라 한다. The present invention relates to novel crystalline forms of mosaprid, ie 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide . Surprisingly, the inventors have found that mosaprid has more than one crystalline form. The discovery of these new crystalline forms can be influenced by controlling the conditions under which mosapride is obtained in solid form. It has also been surprisingly found that the new crystalline forms are more efficient and more stable and more suitable for mass production and handling than the known Form I crystalline forms. Methods for preparing the novel pure crystalline forms in high yield, high purity are disclosed herein. The new crystalline isomorphs of mosaprid are named type II, and the homologue, which is a monohydrate, is called mosaprid monohydrate.

일양태에서 본 발명은 모사프리드 제조를 위한 반응 종결 후 감압 농축하여 얻은 다량의 불순물을 포함하는 I 형 결정형인 모사프리드 잔사를 아세톤 및 메틸에틸 케톤으로 구성된 군에서 선택되는 지방족 케톤 용매에서 슬러리화 시킴으로써 순수한 II 형 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이중 가장 바람직한 결정화 용매는 아세톤이다.In one aspect, the present invention is to prepare a mosaprid residue, Form I crystalline form containing a large amount of impurities obtained by concentration under reduced pressure after the completion of the reaction for the preparation of mosaprid by slurrying in an aliphatic ketone solvent selected from the group consisting of acetone and methyl ethyl ketone It relates to a process for preparing pure Form II crystalline forms, of which the most preferred crystallization solvent is acetone.

또 다른 양태에서, 본 발명은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올, 염화메틸렌 및 상기의 용매들을 적어도 2가지 이상 혼합한 용매 등 적 절한 용매에 모사프리드 잔사를 슬러리화 시키거나, 가열된 유기 용매로 모사프리드를 용해시키고 용액을 냉각시킴으로써, 결정질 모사프리드를 침전시키는 방법을 포함하는 모사프리드 II 형 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. In another aspect, the present invention is to slurry the mosapride residue in a suitable solvent, such as ethyl acetate, acetonitrile, isopropanol, methanol, methylene chloride and a solvent in which at least two of the above solvents are mixed, or heated organic solvent The present invention relates to a method for preparing a mosaprid type II crystalline form, which includes a method of precipitating crystalline mosapride by dissolving the mosaprid and cooling the solution.

또 다른 양태에서, 본 발명은 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 및 상기의 용매들을 적어도 2가지 이상 혼합한 용매 등 적절한 용매에 물을 첨가하여 모사프리드 잔사를 슬러리화 시키거나, 가열된 용매로 모사프리드를 용해시키고 용액을 냉각시킴으로써 결정질 모사프리드를 침전시키는 방법을 포함하는 신규의 모사프리드 일수화물 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이중 가장 바람직한 결정화 용매는 아세톤과 물의 혼합용매이다.In another aspect, the present invention is to slurry the mosaprid residue by adding water to a suitable solvent, such as ethyl acetate, acetonitrile, acetone and a solvent in which at least two of the above solvents are mixed, or mosafried with a heated solvent. And a method for preparing a novel mosaprid monohydrate crystalline form, including a method of precipitating crystalline mosapride by dissolving and cooling the solution. The most preferred crystallization solvent is a mixed solvent of acetone and water.

추가적 양태에서 종래 기술의 결정화 용매인 에탄올 용매에서는 물과의 혼합용매 조건에서도 상기 결과로 추측할 수 있는 모사프리드 일수화물이 아닌 공지의 I 형 결정형이 형성되었고, 놀랍게도 약 30% 이상의 함수량을 가진 에탄올 혼합용매에서도 공지의 I 형 결정형이 생성됨을 본 발명자들은 반복 실험을 통하여 확인하였다. 이는 종래의 재결정 기술로서는 I 형 결정형만이 생성되고, 결코 모사프리드 일수화물이 용이하게 제조되지 않음을 나타내는 증거이다.(비교 실시예 5 참조)In a further embodiment, the ethanol solvent, a crystallization solvent of the prior art, forms a known Form I crystal form that is not the mosaprid monohydrate which can be speculated as a result even under mixed solvent conditions with water, and surprisingly ethanol having a water content of about 30% or more. The inventors confirmed that known Form I crystal forms in mixed solvents through repeated experiments. This is evidence that only the Form I crystalline form is produced by the conventional recrystallization technique, and that no mosafride monohydrate is easily produced. (See Comparative Example 5.)

또 다른 양태에서, 본 발명은 종래 기술로부터 얻어지는 공지의 I 형 결정형을 제조하는 신규의 방법으로 반응 종결 후 모사프리드 잔사를 농축한 상태에서 테 트라히드로푸란(THF), 톨루엔 및 1,4-다이옥산 등의 유기 용매로 가열 용해시키고 용액을 냉각시킴으로써 I 형 결정형의 모사프리드를 제조하는 방법을 확인하였으나, 상술한 모사프리드 I 형의 신규 결정화 방법들을 통하여 제조된 I 형 결정형들은 재결정 후 감압 여과시 용매가 빠르게 제거되어 I 형 결정형의 문제점인 고온 건조시의 결정이 용융되어 뭉쳐지는 현상은 개선되었으나, 순도 및 수율 면에서 본 발명에서 확인한 신규의 결정형들에 비하여 효율적이지 못함을 확인하였다. In another aspect, the present invention provides a novel method for preparing a known Form I crystalline form obtained from the prior art, in which tetrahydrofuran (THF), toluene and 1,4-dioxane are concentrated in a state in which a mosaprid residue is concentrated after completion of the reaction. The method for preparing Form I crystalline form of mosaprid by heating and dissolving with an organic solvent, etc. and cooling the solution was confirmed. However, Form I crystalline forms prepared through the novel crystallization methods of Form I of Mosaprid I described above were solvents under reduced pressure after recrystallization. Was quickly removed to improve the phenomenon of melting and agglomeration of crystals at high temperature drying, which is a problem of Form I crystal form, but it was confirmed that it is not efficient in comparison with the novel crystal forms confirmed in the present invention in terms of purity and yield.

본 발명의 결정화 방법에 의해, 실질적으로 다른 결정형이 없는 순수한 모사프리드의 신규 동질이상체 II 형, 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물 결정형을 각각 얻을 수 있다. 또한 제조된 모사프리드 II 형 및 모사프리드 일수화물 결정형은 분말 X-선 회절(PXRD), FT-IR 및 DSC에 의해 특성화되었다. By the crystallization method of the present invention, it is possible to obtain novel homoisomeric type II of pure mosaprid and mosaprid monohydrate crystalline form, which are pseudoisomorphs, which are substantially free of other crystal forms. In addition, the prepared Mosaprid II and Mosaprid monohydrate crystalline forms were characterized by powder X-ray diffraction (PXRD), FT-IR and DSC.

II 형 결정형의 한 가지 특징은 분말 X-선 회절 패턴이다. II 형 결정형의 분말 X-선 회절 디아그램은 도 1에 도시되어 있고, FT-IR 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있으며, DSC["시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry)"] 곡선은 도 3에 도시되어 있다. II 형 결정형은 약 11.1, 11.6, 13.8, 14.9, 16.6, 20.7, 20.9, 24.9, 25.6 및 28.4 ± 0.2°의 2θ 값에서 X-선 피크들을 특징으로 한다. One feature of Form II crystalline forms is the powder X-ray diffraction pattern. A powder X-ray diffraction diagram of Form II crystalline form is shown in FIG. 1, the FT-IR spectrum is shown in FIG. 2, and the DSC (“differential scanning calorimetry”) curve is shown in FIG. 3. Is shown. Form II crystals are characterized by X-ray peaks at 2θ values of about 11.1, 11.6, 13.8, 14.9, 16.6, 20.7, 20.9, 24.9, 25.6 and 28.4 ± 0.2 °.

II 형 결정형의 또 다른 특징은 FT-IR 분광법에서의 흡수 밴드이다. II 형 결정형의 FT-IR 스펙트럼은 약 838, 912, 967, 1073, 1451, 1494, 1533, 3189 및 3340 cm^-1에서 특징적인 피크를 나타낸다. 또한 신규 모사프리드 II 형 결정형의 융점을 DSC 피크로 결정할 경우 약 155~157℃의 융점을 갖는다.Another feature of Form II crystalline forms is the absorption band in FT-IR spectroscopy. The FT-IR spectra of Form II crystalline forms show characteristic peaks at about 838, 912, 967, 1073, 1451, 1494, 1533, 3189 and 3340 cm ⁻¹ . In addition, when the melting point of the novel Mosaprid II crystal form is determined by the DSC peak, it has a melting point of about 155 ~ 157 ℃.

모사프리드 일수화물 결정형의 한 가지 특징은 분말 X-선 회절 패턴이다. 모사프리드 일수화물 결정형의 분말 X-선 회절 디아그램은 도 4에 도시되어 있고, FT-IR 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있다. 모사프리드 일수화물 결정형은 약 6.9, 9.4, 14.1, 16.8, 18.1, 20.6, 21.9 및 26.3 ± 0.2°의 2θ 값에서 X-선 피크들을 특징으로 한다. One feature of the mosafried monohydrate crystalline form is the powder X-ray diffraction pattern. A powder X-ray diffraction diagram of the mosaprid monohydrate crystalline form is shown in FIG. 4, and the FT-IR spectrum is shown in FIG. 5. The mosafried monohydrate crystal form is characterized by X-ray peaks at 2θ values of about 6.9, 9.4, 14.1, 16.8, 18.1, 20.6, 21.9 and 26.3 ± 0.2 °.

모사프리드 일수화물 결정형의 또 다른 특징은 FT-IR 분광법에서의 흡수 밴드이다. 모사프리드 일수화물 결정형의 FT-IR 스펙트럼은 약 950, 1303, 1427, 1498, 1535, 1632, 3381 및 3477 cm^-1에서 특징적인 피크를 나타낸다.Another feature of the mosafried monohydrate crystal form is the absorption band in FT-IR spectroscopy. The FT-IR spectra of the mosafried monohydrate crystalline form show characteristic peaks at about 950, 1303, 1427, 1498, 1535, 1632, 3381 and 3477 cm ⁻¹ .

모사프리드 일수화물 결정형의 열중량분석(TGA) 중량손실은 약 4%이며, 이는 모사프리드 일수화물의 이론적인 수분 함량인 4.1%와 일치한다. 또한 신규 모사프리드 일수화물 결정형의 융점을 DSC 피크로 결정할 경우 약 151~153℃의 융점을 갖고, 수화물 형태에 대한 탈수 반응으로 인하여 약 89~90℃에서 탈수화 피크를 나타낸다.The thermogravimetric analysis (TGA) weight loss of the mosafried monohydrate crystal form is about 4%, which is consistent with 4.1%, which is the theoretical moisture content of the mosafried monohydrate. In addition, when the melting point of the novel mosaprid monohydrate crystalline form is determined by the DSC peak, it has a melting point of about 151 to 153 ° C, and shows a dehydration peak at about 89 to 90 ° C due to the dehydration reaction to the hydrate form.

일본 특허 91(3)-54937호의 실시예 1의 절차에 따라 제조된 I 형 결정형은 분말 X-선 회절(PXRD), FT-IR 및 DSC에 의해 특성화되었다. Form I crystalline form prepared according to the procedure of Example 1 of Japanese Patent 91 (3) -54937 was characterized by powder X-ray diffraction (PXRD), FT-IR and DSC.

I 형 결정형의 한 가지 특징은 분말 X-선 회절 패턴이다. I 형 결정형의 분말 X-선 회절 디아그램은 도 8에 도시되어 있고, FT-IR 스펙트럼은 도 9에 도시되어 있다. I 형 결정형은 약 7.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.8, 20.5, 21.5, 22.6 및 26.0 ± 0.2°의 2θ 값에서 X-선 피크들을 특징으로 한다. One feature of Form I crystalline forms is the powder X-ray diffraction pattern. The powder X-ray diffraction diagram of Form I crystalline form is shown in FIG. 8, and the FT-IR spectrum is shown in FIG. 9. Form I crystals are characterized by X-ray peaks at 2θ values of about 7.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.8, 20.5, 21.5, 22.6, and 26.0 ± 0.2 °.

I 형 결정형의 또 다른 특징은 FT-IR 분광법에서의 흡수 밴드이다. I 형 결정형의 FT-IR 스펙트럼은 약 767, 821, 1249, 1313, 1502, 1586, 3195, 3310, 및 3471 cm^-1에서 특징적인 피크를 나타낸다. 또한 모사프리드 I 형 결정형의 융점을 DSC 피크로 결정할 경우, 약 152~154℃의 융점을 갖는다.Another feature of Form I crystalline forms is the absorption band in FT-IR spectroscopy. The FT-IR spectra of Form I crystalline form show characteristic peaks at about 767, 821, 1249, 1313, 1502, 1586, 3195, 3310, and 3471 cm ⁻¹ . In addition, when the melting point of the Mosafried I crystal form is determined by the DSC peak, it has a melting point of about 152 to 154 ° C.

본 발명자들이 일본 특허 91(3)-54937호 실시예 1, 2의 교시내용을 반복 수행하여 얻은 I 형 결정형은 감압 여과시 용매를 잘 함유하는 결정형으로 장시간의 여과 시간이 요구되고, 여과 후 생성물은 결정에 잔존하는 용매로 인하여 고온 건조시 용융되어 결정의 뭉침 현상이 나타난다. 이를 확인하기 위하여 I 형 결정형을 각각의 상태에서 결정들의 현미경 사진을 촬영하였다. 도 11은 감압 여과 후 결정 의 현미경 사진이고, 도 12는 고온(약 50℃) 건조시 용융되어 결정의 뭉침 현상이 나타난 결정의 현미경 사진이다. 또한 공지의 I 형 결정형은 여과, 세척시 용매의 제거가 용이하지 않아 신규 모사프리드 II 형, 모사프리드 일수화물 결정형에 비하여 유연물질의 제거가 효율적이지 못함을 확인하였다. 이와 같은 특성의 I 형 결정형은 결정화 과정 후 여과, 세척, 건조 과정의 어려움으로 인하여 대량 제조 및 취급에 적합하지 못하다.Form I crystals obtained by the present inventors by repeating the teachings of Japanese Patent No. 91 (3) -54937 Examples 1 and 2 are crystalline forms containing solvents well under reduced pressure filtration, requiring a long filtration time, and a product after filtration. Silver melts at high temperature due to the solvent remaining in the crystals, resulting in agglomeration of crystals. To confirm this, micrographs of the crystals of Form I crystals were taken in each state. FIG. 11 is a micrograph of the crystal after filtration under reduced pressure, and FIG. 12 is a micrograph of the crystal showing melting of crystals at high temperature (about 50 ° C.). In addition, the well-known Form I crystal form was not easy to remove the solvent during filtration and washing, it was confirmed that the removal of the flexible material than the new Mosaprid II, Mosaprid monohydrate crystalline form. Form I crystals of this nature are not suitable for mass production and handling due to difficulties in filtration, washing and drying processes after crystallization.

본 발명에서 확인한 신규의 순수한 동질이상체인 모사프리드 II 형, 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물 결정형은 공지의 I 형 결정형에 비하여 큰 입도 분포를 나타내어 여과가 용이하며, 결정으로부터의 용매의 제거가 빠르게 진행되고 이로 인하여 종래의 I 형 결정에 비하여 결정화시 순도가 향상되었다. 또한 넓은 온도범위에서의 고온 건조시에도 안정한 결정상태를 유지하는 것을 확인하였다. 이러한 신규 결정형의 특성들은 모사프리드의 대량 제조 및 취급을 용이하게 하여 산업적으로 보다 적합한 결정형임을 증명한다.The novel pure isomorphic mossafrid type II and the similar isomorphic mosafride monohydrate crystalline form have a larger particle size distribution than the known type I crystalline form, which facilitates filtration and facilitates removal of the solvent from the crystal. As a result, the purity during crystallization was improved compared to the conventional type I crystal. It was also confirmed that a stable crystal state was maintained even at high temperature drying in a wide temperature range. The properties of these new crystalline forms facilitate mass production and handling of mosaprids, proving that they are more industrially suitable.

하기 표 1은 모사프리드 I 형 결정형 및 신규의 동질이상체인 모사프리드 II 형, 유사동질이상체인 모사프리드 일수화물 결정형들의 감압여과 후 고온 건조 전 결정과 고온(50℃) 건조 후 결정의 입도 분포를 나타내었다. 이는 모사프리드 I 형 결정이 감압여과 후 잔존하는 용매로 인하여 고온 건조시 용융되어 결정의 뭉침 현상이 나타나 결정의 입도가 커지고, 그 입도분포가 불균일해 짐을 나타낸다. Table 1 shows the particle size distributions of the crystals after high temperature drying and the crystals after high temperature drying (50 ° C.) after decompression filtration of the Mosafried type I crystalline form and the novel isomorphic form Mosafried II type and the pseudo homologue. Indicated. This indicates that the Mosafried type I crystal is melted upon drying at high temperature due to the solvent remaining after the filtration under reduced pressure, resulting in agglomeration of crystals, resulting in a large grain size and uneven particle size distribution.

실시예Example

하기의 실시예들은 본 발명의 신규의 결정형들, 즉 화학식 1의 모사프리드 II 형, 모사프리드 일수화물 결정형의 제조를 추가로 예시한 것이나, 본 발명에 정의되거나 하기 특허청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.The following examples further illustrate the preparation of novel crystalline forms of the present invention, namely, the mosafrid type II, mosaprid monohydrate crystalline form of formula (1), but as defined in the present invention or as claimed below It is not intended to limit the scope.

모사프리드 제 I 형의 제법Preparation of Mosafried Type I

참고 실시예 1: 모사프리드 잔사의 제조 및 에탄올로부터의 결정화에 의한 제조Reference Example 1 Preparation of Mosaprid Residues and Preparation by Crystallization from Ethanol

염화메틸렌(88 ㎖)에 4-아미노-5-클로로-2-에톡시 벤조산(5.11 g)과 트리에틸아민(2.9 g)을 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하여, 클로로포름산 이소부틸(3.6 g)을 서서히 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교 반 한 후, 2-아미노메틸-4-(4-플루오로벤질) 모르폴린(5.32 g)의 염화메틸렌(17 ㎖) 용액을 가한다. 반응혼합물은 -10℃내지 -5℃의 온도에서 1시간동안 교반한 후 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 계속해서 물, 10% 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 증발시킨다. 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 40 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I 형 7.2 g을 얻었다. 녹는점은 152.1~152.8℃였다.4-Amino-5-chloro-2-ethoxy benzoic acid (5.11 g) and triethylamine (2.9 g) were added to methylene chloride (88 mL) at 25 占 폚, and the reaction mixture was cooled to -10 占 폚 to give chloroform acid. Isobutyl (3.6 g) is added slowly. After stirring the mixture for 1 hour at the same temperature, a solution of methylene chloride (17 mL) of 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine (5.32 g) is added. The reaction mixture was stirred at a temperature of -10 ° C to -5 ° C for 1 hour and then at 25 ° C overnight. The mixture is subsequently washed with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The mosafried residue was suspended in 40 ml of ethanol in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.2 g of mosaprid type I was obtained. Melting point was 152.1 ~ 152.8 ℃.

비교 실시예 1 : 1,4-다이옥산으로부터의 결정화에 의한 제조Comparative Example 1: Preparation by Crystallization from 1,4-Dioxane

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30 ㎖의 1,4-다이옥산에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I 형 5.8 g을 얻었다. 녹는점은 151.6~152.4℃였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 30 ml of 1,4-dioxane in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 5.8 g of Mosafrid I type was obtained. Melting point was 151.6 ~ 152.4 ℃.

비교 실시예 2 : 테트라히드로푸란으로부터의 결정화에 의한 제조Comparative Example 2: Preparation by Crystallization from Tetrahydrofuran

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반 기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I 형 3.1 g을 얻었다. 녹는점은 152.1~152.5℃였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 20 ml of tetrahydrofuran in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 3.1 g of mosaprid I type was obtained. Melting point was 152.1 ~ 152.5 ℃.

비교 실시예 3 : 톨루엔으로부터의 결정화에 의한 제조Comparative Example 3: Preparation by Crystallization from Toluene

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 60 ㎖의 톨루엔에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I 형 6.8 g을 얻었다. 녹는점은 151.8~152.5℃였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 60 ml of toluene in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 6.8 g of mosaprid type I was obtained. Melting point was 151.8 ~ 152.5 ℃.

모사프리드 제Ⅱ형의 제법Manufacturing method of Mosafried type II

실시예Example 1 : 아세톤으로부터의 결정화에 의한 제조 1: Preparation by Crystallization from Acetone

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 25 ㎖의 아세톤에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 8.0 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.2~156.5℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 25 ml of acetone in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 8.0 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 156.2 ~ 156.5 ℃.

실시예Example 2 : 메틸에틸케톤으로부터의 결정화에 의한 제조 2: preparation by crystallization from methyl ethyl ketone

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30 ㎖의 메틸에틸케톤에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 6.5 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.2~156.7℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 30 ml of methylethylketone in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 6.5 g of high purity Mosafrid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 156.2 ~ 156.7 ℃.

실시예Example 3 :  3: 메탄올으로부터의From methanol 결정화에 의한 제조 Preparation by Crystallization

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 40 ㎖의 메탄올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 7.5g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 155.8~156.5℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 40 ml of methanol in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.5 g of high purity Mosapride II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 155.8 ~ 156.5 ℃.

실시예Example 4 :  4 : 이소프로판올으로부터의From isopropanol 결정화에 의한 제조 Preparation by Crystallization

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 50 ㎖의 이소프로판올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 7.8 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.3~156.8℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 50 ml of isopropanol in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.8 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 156.3 ~ 156.8 ℃.

실시예Example 5 :  5: 에틸아세테이트으로부터의From ethyl acetate 결정화에 의한 제조 Preparation by Crystallization

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 50 ㎖의 에틸아세테이트에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 7.8 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.5~156.9℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 50 ml of ethyl acetate in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.8 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting | fusing point was 156.5-156.9 degreeC.

실시예Example 6 :  6: 염화메틸렌으로부터의From methylene chloride 결정화에 의한 제조 Preparation by Crystallization

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 20 ㎖의 염화메틸렌에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였 다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 5.3 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.4~157.2℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 20 ml of methylene chloride in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 5.3 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 156.4 ~ 157.2 ℃.

실시예Example 7 :  7: 아세토니트릴으로부터의From acetonitrile 결정화에 의한 제조 Preparation by Crystallization

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 8.0 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 155.8~156.3℃ 였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 30 ml of acetonitrile in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 8.0 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 155.8 ~ 156.3 ℃.

실시예Example 8 : 아세톤, 에틸아세테이트 혼합 용매로부터의 결정화에 의한 제조 8: preparation by crystallization from acetone, ethyl acetate mixed solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30 ㎖의 아세톤과 30 ㎖의 에틸아세테이트에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 II 형 8.0 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 녹는점은 156.8~157.2℃였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 30 ml of acetone and 30 ml of ethyl acetate in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 8.0 g of high purity Mosaprid II was obtained. HPLC purity exceeded 99%. Melting point was 156.8 ~ 157.2 ℃.

모사프리드Mosafried 일수화물의Monohydrate 제법 quite

실시예Example 9 : 아세톤, 에틸아세테이트, 물 혼합 용매로부터의 결정화에 의한 제조 9: preparation by crystallization from acetone, ethyl acetate, water mixed solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 20 ㎖의 아세톤, 20 ㎖의 에틸아세테이트, 10㎖의 물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 일수화물 6.9 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 칼 피셔법(Karl Fischer's method)에 의해 측정한 수분 함량은 4.15%이었다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 20 ml of acetone, 20 ml of ethyl acetate, and 10 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 6.9 g of high purity mosafride monohydrate was obtained. HPLC purity exceeded 99%. The moisture content measured by Karl Fischer's method was 4.15%.

실시예Example 10 : 아세톤, 물 혼합 용매로부터의 결정화에 의한 제조 10: Preparation by crystallization from acetone, water mixed solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 40 ㎖의 아세톤, 20 ㎖의 물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 일수화물 8.4 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 칼 피셔법(Karl Fischer's method)에 의해 측정한 수분 함량은 4.10%이었다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 40 ml of acetone, 20 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 8.4 g of high purity mosafride monohydrate was obtained. HPLC purity exceeded 99%. The moisture content measured by Karl Fischer's method was 4.10%.

실시예Example 11 : 에틸아세테이트, 물 혼합 용매로부터의 결정화에 의한 제조 11: Preparation by crystallization from ethyl acetate, water mixed solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 30 ㎖의 에틸아세테이트, 20 ㎖의 물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 일수화물 7.6 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 칼 피셔법(Karl Fischer's method)에 의해 측정한 수분 함량은 4.17%이었다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 30 ml of ethyl acetate, 20 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.6 g of high purity mosafride monohydrate was obtained. HPLC purity exceeded 99%. The moisture content measured by Karl Fischer's method was 4.17%.

실시예Example 12 :  12: 아세토니트릴Acetonitrile , 물 혼합 용매로부터의 결정화에 의한 제조By crystallization from water mixed solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 40 ㎖의 아세토니트릴, 20 ㎖의 물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모사프리드 일수화물 8.6 g을 얻었다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다. 칼 피셔법(Karl Fischer's method)에 의해 측정한 수분 함량은 4.15%이었다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 40 ml of acetonitrile, 20 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 8.6 g of high purity mosafride monohydrate was obtained. HPLC purity exceeded 99%. The moisture content measured by Karl Fischer's method was 4.15%.

비교 compare 실시예4Example 4 :  : 모사프리드Mosafried 제 I 형, 제  Type I IIII 형의 순도 확인 측정 Purity Check Measurement of Mold

컬럼 & 패킹: 옥타데실실릴화 실리카겔 5 ㎛ 4.6*250 mmColumn & Packing: Octacylsilylated Silica Gel 5 μm 4.6 * 250 mm

이동상 : pH 4.0의 0.025M KH₂PO₄ 완충액트리에틸아민아세토니트릴 혼액 (10:0.1:10)Mobile phase: 0.025M KH ₂ PO ₄ buffer triethylamineacetonitrile mixture at pH 4.0 (10: 0.1: 10)

유속: 1.0 ml/분Flow rate: 1.0 ml / min

검출기: 274 nmDetector: 274 nm

샘플 체적: 10 ㎕Sample volume: 10 μl

샘플 제조: 분석물 측정을 위해 0.2mg/mlSample preparation: 0.2 mg / ml for analyte measurement

참고 실시예 1을 이용하여 동일한 배치에서 제조된 모사프리드 잔사를 일정량씩 나누어 각각 아세톤, 에탄올을 이용하여 결정화 한 후 각 결정들을 위의 분석 조건을 이용하여 순도를 측정하였다. Using the reference Example 1 by dividing a certain amount of mossafried residue prepared in the same batch by acetone, ethanol, respectively, after each crystal was measured for purity using the above analysis conditions.

하기 표 2는 하기 상술한 비교 실시예 4-1, 2(HPLC 분석)에 대한 모사프리드의 순도를 요약한다.Table 2 below summarizes the purity of mosaprid for Comparative Examples 4-1, 2 (HPLC analysis) detailed above.

(동일한 불순물을 함유한 모사프리드 잔사로부터 공지의 제조방법으로 제조한 모사프리드 I 형 결정형과 신규의 모사프리드 II 형 결정형을 제조하여 순도를 비교하였을 때 신규의 II 형 결정형이 순도면에서 매우 우수함을 알 수 있다.)(The new type II crystalline form is very excellent in purity when the purity is compared with the preparation of the morphifrid I type crystalline form and the new morphifrid II type crystalline form prepared by the well-known manufacturing method from the moissafrid residue containing the same impurity. Able to know.)

비교 실시예 4-1 : 에탄올로부터의 I 형 결정의 제조 (일본 특허 91(3)-54937호의 실시예 2의 절차에 따라 제조) Comparative Example 4-1: Preparation of Form I Crystals from Ethanol (Prepared according to the procedure of Example 2 of Japanese Patent 91 (3) -54937)

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사의 1/2를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 20 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I 형 3.5 g을 얻었다. 녹는점은 152.1~152.8℃였다.Half of the mosaprid residue synthesized using Reference Example 1 was suspended in 20 ml of ethanol in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 3.5 g of mosaprid type I was obtained. Melting point was 152.1 ~ 152.8 ℃.

비교 실시예 4-2 : 아세톤으로부터의 II 형 결정의 제조Comparative Example 4-2: Preparation of Form II Crystals from Acetone

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사의 1/2를 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 15 ㎖의 아세톤에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 II 형 4.0 g을 얻었다. 녹는점은 156.2~156.5℃였다.Half of the mosaprid residue synthesized using Reference Example 1 was suspended in 15 ml of acetone in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 4.0 g of Mosaprid II was obtained. Melting point was 156.2-156.5 degreeC.

비교 실시예 5 : 에탄올, 물 혼합 용매로부터의 I 형 결정의 제조Comparative Example 5: Preparation of Form I Crystals from Ethanol, Water Mixed Solvent

참고 실시예 1을 이용하여 합성한 모사프리드 잔사를 환류 냉각기, 온도계 및 교반 기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 40 ㎖의 에탄올, 20 ㎖의 물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 모사프리드 I형 7.1 g을 얻었다. 녹는점은 152.2~153.0℃였다.The mosafried residues synthesized using Reference Example 1 were suspended in 40 ml of ethanol and 20 ml of water in a three necked round bottom flask equipped with a reflux condenser, thermometer and stirrer. This mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere. The suspension was cooled to 25 ° C. and filtered. As a result of drying, 7.1 g of mosaprid I was obtained. Melting point was 152.2 ~ 153.0 ℃.

도 1은 모사프리드 II 형 결정의 분말 X-선 회절을 도시한 것이다.FIG. 1 shows powder X-ray diffraction of mosaprid type II crystals.

도 2는 모사프리드 II 형 결정의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.Figure 2 shows the FT-IR spectrum of the Mosafried II crystal.

도 3은 모사프리드 II 형 결정의 DSC 곡선을 도시한 것이다.FIG. 3 shows the DSC curves of Mosaprid II crystals. FIG.

도 4은 모사프리드 일수화물 결정의 분말 X-선 회절을 도시한 것이다.4 shows powder X-ray diffraction of mosaprid monohydrate crystals.

도 5는 모사프리드 일수화물 결정의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.5 shows the FT-IR spectrum of mosaprid monohydrate crystals.

도 6은 모사프리드 일수화물 결정의 TGA 곡선을 도시한 것이다.6 shows the TGA curve of mosaprid monohydrate crystals.

도 7은 모사프리드 일수화물 결정의 DSC 곡선을 도시한 것이다.FIG. 7 shows the DSC curves of mosaprid monohydrate crystals. FIG.

도 8은 모사프리드 I 형 결정의 분말 X-선 회절을 도시한 것이다.FIG. 8 shows powder X-ray diffraction of mosafried type I crystals. FIG.

도 9는 모사프리드 I 형 결정의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.9 shows the FT-IR spectrum of a Mosafried I type crystal.

도 10은 모사프리드 I 형 결정의 DSC 곡선을 도시한 것이다.Fig. 10 shows the DSC curves of the mosafried type I crystals.

도 11은 모사프리드 I 형 결정의 감압여과 후 결정의 현미경 사진이다(630배율).11 is a micrograph (630 magnification) of a crystal after decompression filtration of a mosaprid type I crystal.

도 12은 모사프리드 I 형 결정의 고온 건조 후 결정의 현미경 사진이다(630배율).12 is a micrograph (630 magnification) of a crystal after high temperature drying of the mosafried type I crystal.

도 13은 모사프리드 II 형 결정의 고온 건조 후 결정의 현미경 사진이다(630배율).FIG. 13 is a micrograph (630 magnification) of a crystal after high temperature drying of a mosaprid type II crystal.

도 14은 모사프리드 일수화물 결정의 고온 건조 후 결정의 현미경 사진이다(630배율). 14 is a micrograph (630 magnification) of crystals after high temperature drying of the mosafried monohydrate crystals.

Claims (4)

11.1, 11.6, 13.8, 14.9, 20.7, 20.9, 25.6 및 28.4 ± 0.2°의 2θ 값에서 X-선 피크에 의해 특성화된 모사프리드 II 형 결정형.Mosaprid II Form Crystalline characterized by X-ray peaks at 2θ values of 11.1, 11.6, 13.8, 14.9, 20.7, 20.9, 25.6, and 28.4 ± 0.2 °. 모사프리드 I 형 결정을 아세톤, 메틸에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올, 염화메틸렌 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매에 현탁하여 환류교반하고, 냉각하여 상온에서 교반한 다음, 여과, 건조시킴을 특징으로 하는 모사프리드 II 형 결정형의 제조 방법.The mosaprid type I crystals are suspended in reflux and stirred in a solvent selected from the group consisting of acetone, methylethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, isopropanol, methanol, methylene chloride and mixtures thereof, cooled, stirred at room temperature, and then filtered. A method for producing a mosaprid type II crystalline form, characterized by drying. 6.9, 9.4, 14.1, 16.8, 18.1, 20.6, 21.9 및 26.3 ± 0.2°의 2θ 값에서 X-선 피크에 의해 특성화된 모사프리드 일수화물.Mosapride monohydrate characterized by X-ray peaks at 2θ values of 6.9, 9.4, 14.1, 16.8, 18.1, 20.6, 21.9 and 26.3 ± 0.2 °. 모사프라이드 I 형 결정을 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매와 물의 혼합용매로부터 결정화하는 단계를 포함하는 모사프리드 일수화물 결정형의 제조 방법.A method for producing a mosaprid monohydrate crystalline form, comprising crystallizing the mosapride type I crystal from a mixed solvent of water and a solvent selected from the group consisting of acetone, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.

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