KR20090038389A - 비구아니드를 포함하는 펩티드 경구 전달용 용해 보조제 - Google Patents

비구아니드를 포함하는 펩티드 경구 전달용 용해 보조제 Download PDF

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Abstract

(a) 활성 고분자 주성분;
(b) 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 그의 유사물 및 유도체, 또는 이들의 혼합물에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및
(c) 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 수성 매질 중 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함하고,
상기 방향족 알코올 흡수 향상제가 상기 활성 주성분의 중량 이상의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
프로필 갈레이트, BHT, BHA, 비구아니드, 흡수 향상제

Description

비구아니드를 포함하는 펩티드 경구 전달용 용해 보조제 {Dissolution Aids for Oral Peptide Delivery Comprising a Biguanide}
본 발명은 특정 방향족 알코올의 소장 벽을 가로질러 펩티드, 단백질 및 기타 고분자의 통과를 용이하게 하기 위한 흡수 향상제로서 용도, 및 특히, 상기 방향족 알코올의 용해를 돕기 위한 새로운 물질의, 일반적 상황에서 극히 난용성인 체액 중 상기 물질의 이용능을 향상시키기 위한 용도에 관한 것이다.
프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 아니솔 및 부틸화 히드록시 톨루엔과 같은 방향족 알코올이 소장과 같은 점막 표면을 통과하는 펩티드 및 단백질을 위한 흡수 향상제로 작용할 수 있으며, 상기 물질의 작용은 그들의 수성 매질 중 용해를 향상시키는 다른 물질과 함께 조제될 경우 극대화됨이 WO 2004/091584에 이미 보고되었다. 종전에 인용된 그러한 용해 보조제의 예는 소듐 데옥시콜레이트 및 소듐 케노데옥시콜레이트와 같은 담즙산 염이다.
상기 종래 기술로부터의 교훈에 기초하여, 당업자는, 만족스런 결과를 얻기 위해서는, 용해 보조제가 담즙산 염과 같이, 바람직하게는 미셀(micelle)을 형성하는 계면활성을 가질 필요가 있으며, 사실상 생체 내 담즙산 염의 생물학적 기능의 하나가 소장에서 식이 성분, 특히 지질의 용해를 돕는다는 결론에 이를 것이다.
새로운 비관련 부류의 작은 분자가, 이들 분자는 계면활성제 성질을 나타내지 않고 미셀을 형성하는 경향이 적다는 사실에도 불구하고, 난용성 방향족 알코올을 위한 용해 보조제로 또한 작용할 수 있음이 놀랍게도 이제 발견되었다. 이러한 부류의 작은 분자는 치환된 비구아니드로 이루어지며, 그 중 메트포르민 및 펜포르민이 전형적인 예이다.
용해 보조제로서 비구아니드의 작용은 방향족 알코올에 대하여 특이적인 것으로 나타나며, 담즙산이 그를 위한 가용화제로 잘 알려져 있는 콜레스테롤 또는 지방산 등 다른 부류의 분자에는 미치지 않는다. 결과적으로, 구조 또는 기능적 관점에서 볼 때, 담즙산 염에 관하여 당업자로 하여금 비구아니드가 용해 보조제로서 그 성질을 공유할 것으로 생각하게 하는 것은 아무것도 없다고 결론지을 수 있다.
비구아니드는 난용성 방향족 알코올과 함께 부형제로서 조제되어, 1종 이상의 활성 분자 주성분을 함유하는 점막-투여되는 약제학적 제제를 생성할 수 있는데, 그 점막 장벽을 가로지른 통과는 비구아니드/방향족 알코올 혼합물과 조합되어 투여되는 것의 결과로서 향상된다.
본 발명은
(a) 활성 고분자 주성분;
(b) 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시 아니솔 및 그의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및
(c) 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 수성 매질 중 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드의 혼합물을 포함하고,
상기 방향족 알코올 흡수 향상제가 상기 활성 고분자 주성분의 중량 이상의 양으로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 체내로 고분자의 흡수를 위한 향상제로서 수성 매질에서 방향족 알코올의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 프로필갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시 아니솔 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올의 약제학적 조성물에서의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 인체 또는 동물 체내로 활성 고분자 주성분의 흡수를 향상시키기 위해, 활성 고분자 주성분을 함유하는 의약의 제조에서 수성 매질 중 방향족 알코올의 용해도를 증가시킬 수 있는, 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 프로필갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시 아니솔 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올의 용도를 제공한다.
본 발명에 기재된 용해 보조제로서 작용하는 일련의 분자의 공통된 특징은 비구아니드 핵이며, 비구아니드 핵에 다양한 치환을 갖는 분자가 원하는 활성을 나타낸다. 용해 보조제로 사용하기 위한 비구아니드의 적합성을 평가하기 위해, 다음 과정이 뒤따를 수 있다. 전형적으로, 비구아니드의 수용액을 100 mg/ml의 농도로, 필요하다면 가열하면서, 용액이 즉각적으로 수득되지 않을 경우에는 pH를 적절하게 조절하면서 제조한다. 1 mL의 상기 용액에 25 mg의 프로필 갈레이트를 가하고, 상기 혼합물을 진탕하면서 반 시간에 이르도록 가온한다. 투명한 용액이 얻어지면, 상기 치환된 비구아니드는 용해 보조제로 사용하기에 적합한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 비구아니드는 적합하게는 다음 화학식을 가질 것이다.
Figure 112008065288090-PCT00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 페닐, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜에서 선택되거나, R1, R2, R3 및 R4의 하나는 다음 화학식의 것일 수 있다:
Figure 112008065288090-PCT00002
상기 식에서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 페닐, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜에서 선택된다.
상기 알킬 및 페닐 기를 위한 치환체는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도, 히드록시 및 아미노를 포함한다. 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소를 가질 수 있고, 포화 또는 불포화의, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 비구아니드는 본 발명의 조성물에 약제학적으로 허용되는 염으로 포함될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 비구아니드는 메트포르민, 펜포르민 및 클로르헥시딘 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 염은 적합하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 메실레이트 (메틸 술포네이트) 또는 글루쿠로네이트와 같은 유기 산의 염이다.
상기 비구아니드는 적어도 50 중량%, 바람직하게는 60 내지 95%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90%의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.
상기 방향족 알코올 흡수 향상제는 프로필 갈레이트 또는 그의 유사물 또는 유도체일 수 있고, 바람직하게는 프로필 갈레이트이다. 프로필 갈레이트의 적합한 유사물 및 유도체는 갈산의 에스테르를 포함한다. 상기 에스테르는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-12 알킬, C1-12 알킬옥시, C1-12 알킬티오 또는 C2-12 알케닐 에스테르일 수 있다. 상기 화합물은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-12 알킬, C1-12 알킬옥시, C1-12 알킬티오 또는 C2-12 알케닐 에스테르로 선택적으로 치환된다. 상기 방향족 알코올 흡수 향상제는 BHT, BHA 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택될 수도 있다. BHT 또는 BHA의 적합한 유사물 및 유도체는 히드록시 톨루엔 또는 히드록시 아니솔의 유사물 및 유도체를 포함하며, 여기에서 방향족 고리에 결합된 메틸 기 또는 메톡시기 및/또는 상기 히드록실 기에 오르토인 수소는, 치환되지 않았거나 임의의 위치에 특히 할로겐 원자에 의해 치환된, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 -12 알킬, C1 -12 알킬옥시, C1 -12 알킬티오 또는 C2 -12 알케닐로 치환된다. 바람직하게는 방향족 알코올 흡수 향상제는 프로필 갈레이트, BHT 및 BHA로부터 선택된다.
산화방지제로 약제학적 실무에 사용되는 상기 개시된 방향족 알코올은 전체 제제의 0.1% w/v 이하의 농도로 포함된다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds Wade & Weller, The Pharmaceutical Press, London UK, 2nd edition 1994의 개별 화합물에 대한 항목 참조). 화합물의 더 높은 농도가 추가로 산화방지에 유익을 주지 못하는 것으로 일반적으로 생각되며, 따라서 제제 중 산화방지제의 농도를 0.1% 이하로 제한하는 것이 표준의 약제학적 실무이다. 그러나, 본 발명에 따르는 흡수 향상제로서 사용될 경우, 이들 화합물의 효능은 훨씬 더 높은 수준에 이르도록 농도 의존성이며, 그들의 약제학적 제제 중 비율은 종래 기술에 이미 기재된 것보다 훨씬 더 높다.
예를 들면, WO-A-0222158은 사이클로스포린(고분자가 아닌)을 포함하고 BHA, BHT 및 PG를 일반적으로 산화방지제로 함유하는 조성물을 제공한다. 산화방지제의 특정 농도가 주어지지 않았지만, 화합물의 산화방지제로서의 용도는 0.1 중량% 이하의 수준을 시사한다.
알코올은 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에 해당하는 활성 고분자 주성분은 인체 또는 동물의 체내에, 특히 소장 벽을 통해, 흡수될 때 유익한 효과를 가질 수 있는 모든 분자를 포함한다. 유익한 효과는 예를 들면 치료, 미용, 또는 예방 또는 피임과 같은 방지일 수 있다. 상기 활성 고분자 주성분은 천연 (생물학적), 합성 또는 반-합성 유래의 것일 수 있다.
고분자는 바람직하게는 1000 Da를 초과하는, 바람직하게는 2000 Da를 초과하는, 가장 바람직하게는 3000 Da를 초과하는 분자량을 갖는 분자로 정의된다. 고분자 활성 고분자 주성분을 포함하는 고분자의 예는 다음을 포함한다:
1. 인슐린; 칼시토닌; 인체 혈청 알부민; 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자; 갈라닌; 부갑상선 호르몬; 펩티드 YY; 옥신토모둘린; 키노겐, 프로트롬빈, 피브리노겐, 인자 VII, 인자 VIII 또는 인자 IX와 같은 혈액 응고 단백질; 적혈구 생성인자 및 EPO 유사물; GCSF 및 GMCSF를 포함하는 집락 자극 인자; 혈소판-유래된 성장 인자; 표피 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 전환 성장 인자; GLP-1; 엑센딘 (exendin); 렙틴 (leptin); GAG; 시토킨; 인슐린-유사 성장 인자; 뼈- 및 연골-유발 인자; 향신경 인자; IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12를 포함하는 인터류킨; 인터페론 감마, 인터페론 -1a, 인터페론 알파를 포함하는 인터페론; TNF 알파; TNF 베타; TGF-베타; 콜레라 독소 A 및 B 단편; 이. 콜리 장독소 A 및 B 단편; 세크레틴; 히스톤 데아세틸라아제, 슈퍼옥시드 디스뮤타아제, 카탈라아제, 아데노신 데아미나아제, 티미딘 활성효소, 시토신 데아미나아제, 단백분해효소, 지질분해효소, 카보히드라아제, 뉴클레오티드 분해효소, 중합효소, 활성효소 및 인산분해효소를 포함하는 효소; 운반 또는 결합 단백질, 특히 비타민, 금속 이온, 아미노산 또는 지질 또는 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질과 같은 지질단백, 인지질 전이 단백질, HDL 결합 단백질을 결합 및/또는 운반하는 것들; 콜라겐, 엘라스틴 또는 피브로넥틴과 같은 연결 조직 단백질; 액틴, 미오신, 디스트로핀 또는 미니-디스트로핀과 같은 근육 단백질; 신경세포, 간, 심장 또는 지방세포 단백질; 세포독성 단백질; 시토크롬; 세포의 복제, 성장 또는 분화를 일으킬 수 있는 단백질; 세포내 신호화 단백질 또는 세포외 신호화 단백질(예, 호르몬)과 같은 신호화 분자; BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 및 HARP와 같은 영양 인자; 아포지방단백; 항체 분자; T-세포 수용체 및 시토킨, 인터페론 또는 케모킨을 위한 수용체와 같은 용해성 형태의 수용체; 항원성 에피토프 및 단편을 함유하는 단백질 또는 펩티드; 및 전술한 임의의 것의 유도체, 결합체 및 서열 변형과 같은 폴리펩티드 및 단백질. 상기 및 기타 단백질은 인체, 식물, 동물, 세균 또는 진균 원천으로부터 유래될 수 있고, 천연물로부터 추출되거나, 발효에 의해 재조합체로서 제조되거나 화학적으로 합성될 수 있다.
2. 장쇄의 직쇄 또는 고리형 단일-, 이중- 또는 삼중-가닥 DNA, 단일-, 이중- 또는 삼중-가닥 RNA, 안티센스 DNA 또는 RNA와 같은 올리고뉴클레오티드 등의 폴리뉴클레오티드, 및 PNA 및 포스포티오에이트 유도체를 포함하는 이들의 유사물. 하나의 구현예에서, 본 발명에 사용되는 폴리뉴클레오티드는 CpG 모티프를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 폴리뉴클레오티드의 코드화 서열은 치료 생성물을 코드화할 수 있고, 특히 상기 코드화 서열은 세포외 단백질(예, 분비된 단백질); 세포내 단백질 (예, 세포질, 핵 또는 막 단백질); 세포 막에 존재하는 단백질; 응고 단백질과 같은 혈액 단백질 (예, 키노겐, 프로트롬빈, 피브리노겐 인자 VII, 인자 VIII 또는 인자 IX); 이화, 동화 위장, 대사 (예, 해당작용 또는 크렙스 회로), 또는 세포 신호화 효소, 지질, 지방산, 글리코겐, 아미노산, 단백질, 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 (예, DNA 또는 RNA) 또는 탄수화물을 분해 또는 개질하는 효소 (예, 단백분해효소, 지질분해효소 또는 카보히드라아제), 또는 단백질로부터 화학적 잔기를 첨가 또는 제거하는 효소와 같은 단백질 개질 효소와 같은 효소 (예, 활성효소 또는 인산분해효소); 운반 또는 결합 단백질 (예, 비타민, 금속 이온, 아미노산 또는 지질, 예를 들면 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질, 인지질 전이 단백질 또는 HDL 결합 단백질을 결합 및/또는 운반하는); 연결 조직 단백질 (예, 콜라겐, 엘라스틴 또는 피브로넥틴); 근육 단백질 (예, 액틴, 미오신, 디스트로핀 또는 미니-디스트로핀); 신경세포, 간, 심장 또는 지방세포 단백질; 세포독성 단백질; 시토크롬; 세포의 복제, 성장 또는 분화를 일으킬 수 있는 단백질; 유전자의 전사 또는 해독을 돕거나 전사 또는 해독을 조절하는 단백질 (예, 전사 인자, 또는 전사 인자 또는 중합효소와 결합하는 단백질); 신호 분자, 예를 들면 세포내 또는 세포외 신호 분자 (예, 호르몬); 면역 계 단백질, 예를 들면 항체, T 세포 수용체, MHC 분자, 시토킨 (예, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-, TGF-), 인터페론 (예, IFN-, IFN-, IFN-), 케모킨 (예, MIP-1, MIP-1, RNATES), 면역 수용체 (예, 시토킨, 인터페론 또는 케모킨을 위한 수용체, 예를 들면 상기-언급된 시토킨, 인터페론 또는 케모킨 중 임의의 것을 위한 수용체) 또는 세포 표면 표시자 (예, 포식세포, T 세포, B 세포, NK 세포 또는 가지돌기 세포 표면표시자)(예, CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 또는 45; 또는 그의 천연 리간드), 영양 인자 (예, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T5, HARP) 또는 아포지방단백; 종양 억제제 (예, p53, Rb, Rap1A, DCC 또는 k-rev); 자살 단백질 (티미딘 활성효소 또는 시토신 데아미나아제); 또는 유전자 억제제를 코드화할 수 있다. 본 발명에 유용한 폴리뉴클레오티드에 의해 코드화된 단백질 및 펩티드는 면역원성일 수 있으며, 즉 그에 대하여 면역 계에 의해 항체가 생성되는 단백질의 활성에 특이적인 항원을 함유할 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드는 코드화 서열에 기능적으로 결합된 제어 서열을 가질 수 있다. 상기 제어 서열은 전형적으로 임의의 진핵생물의 것이거나 그 진핵생물을 감염시키는 바이러스의 것일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 복제의 원천을 포함할 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드는 화학적으로 변형될 수 있다. 이는 그들의 핵산분해효소에 대한 내성을 향상시키거나 그들의 세포로 침투하는 능력을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드가 사용될 수 있다. 다른 데옥시뉴클레오티드 유사물은 메틸포스포네이트, 포스포라미데이트, 포스포로디티오에이트, N3'P5'-포스포라미데이트 및 올리고리보뉴클레오티드 포스포로티오에이트 및 이들의 2'-O-알킬 유사물 및 2'-O-메틸리보뉴클레오티드 메틸포스포네이트를 포함한다. 또는, 혼합된 골격 올리고뉴클레오티드(MBO)가 사용될 수도 있다. MBO는 포스포티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드의 분절 및 변형된 올리고데옥시- 또는 올리고리보뉴클레오티드의 적절하게 배치된 분절을 함유한다. MBO는 포스포로티오에이트 결합의 분절, 및 메틸포스포네이트와 같은 여타 변형된 올리고뉴클레오티드의 여타 분절을 갖는데, 이는 비이온성이며 핵산분해효소 또는 2'-O-알킬올리고리보뉴클레오티드에 대하여 매우 내성이 강하다.
본 발명에 사용하기 적합한 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는, 실질적으로 세포를 함유하지 않거나 세포 또는 세포, 원핵세포, 진핵세포, 핵, 크로마틴, 히스톤 또는 단백 물질과 결합된 형태이다. 이는 실질적으로 단리된 형태이거나, 실질적으로 정제된 형태일 수 있으며, 이 경우에는 일반적으로 90%를 초과하는, 예를 들면 폴리뉴클레오티드 또는 제제 중 건조 질량의 95%, 98% 또는 99%(이상)를 차지한다. 즉, 상기 폴리뉴클레오티드는 '순수 (naked) DNA'의 형태일 수 있다.
3. 헤파린, 저분자량 헤파린, 폴리만노오스, 시클로덱스트린 및 지질다당류와 같은 다당류.
4. 개별적이거나 서로와의 조합(예를 들면 헤테로결합체의 형태)으로, 또는 첨가 물질과 함께 전술한 임의의 것 또는 모든 것.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 흡수될 활성 고분자 주성분은 칼시토닌, 인슐린, 저분자량 헤파린, 적혈구 생성인자, 과립세포 집락 자극 인자(GCSF) 및 과립세포 단세포 집락 자극 인자(GMCSF)를 포함하는 집락 자극 인자, 인터페론, C-펩티드, 글루카곤-형 단백질 1 (GLP-1), 인체 성장 호르몬 및 부갑상선 호르몬 및 이들의 유사물 및 단편에서 선택된다.
본 발명의 조성물에서, 방향족 알코올 흡수 향상제는 상기 활성 고분자 주성분보다 많거나 같은 양(중량)으로 존재한다. 이는 소장 세포 장벽 층(소장 벽)에서, 흡수 시 그의 통상적인 유익한 효과를 발휘할 적합한 양의 활성 고분자 주성분이 함께 존재할 때 향상된 흡수를 초래하기 위해 유효 농도의 방향족 알코올 흡수 향상제를 제공한다. 방향족 알코올 흡수 향상제 및 활성 고분자 주성분의 양은 치료적 효능에 필요한 관련 활성 고분자 주성분의 양(예를 들면, 혈액 농도 수준)을 기준으로 쉽게 선택된다. 캡슐에 담긴 혼합물 중 방향족 알코올 흡수 향상제 대 활성 고분자 주성분의 중량 비는 적합하게는 적어도 1:1, 바람직하게는 적어도 5:1, 예를 들면 1:1 내지 100:1, 바람직하게는 3:1 내지 50:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 20:1이다.
비구아니드 대 방향족 알코올 흡수 향상제의 비는 적합하게는 중량 기준으로 적어도 2:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 가장 바람직하게는 2:1 내지 5:1이다.
상기 활성 고분자 주성분의 절대적인 양은 사용되는 투약 계획 및 관련된 환자에 대하여 통상적인 유익한 효과를 발휘하는 데 필요한 물질의 투여량을 기준으로 선택될 것이다. 상기 양의 결정은 본 발명의 실시자의 재량에 해당한다.
경구 투여용 조성물에서 상기 캡슐의 내용물은 그 통상의 치료 효과를 수득하기 위해 적합한 양의 활성 고분자 주성분을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 조성물은 캡슐 내용물의 중량을 기준으로 (캡슐 자체는 포함하지 않음) 0.05 내지 50%, 바람직하게는 0.1 내지 25%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 활성 고분자 주성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 다른 흡수 향상제 화합물, 예를 들면 중간쇄 지방산 및 중간쇄 모노글리세리드를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면 산화방지제, 항미생물제, 현탁제, 충전제, 희석제, 분해제, 팽윤제, 점도 조절제, 가소제 및 산도 조절제(특히 소장 환경을 7 내지 7.5로 조절하는 것들) 및 아프로티닌, 대두 트립신 저해제 또는 가벡세이트 (gabexate) 메실레이트와 같은 단백분해효소 저해제를 포함하는 약제학적 제품의 조제에 사용되는 임의의 통상적인 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 상승적인 방식으로 조성물의 원하는 작용을 향상시킬 수 있는 추가의 활성 주성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 활성 고분자 주성분이 인슐린일 경우, 상기 조성물은 흡수되는 인슐린에 대한 신체의 반응을 증가시킬 수 있는 인슐린 증감제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 증감제의 예는 트로글리타존 (troglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 로지글리타존 (rosiglitazone) 및 기타 글리타존 류의 분자이다.
본 발명의 조성물에서, 상기 혼합물이 방향족 알코올 흡수 향상제 및 활성 고분자 주성분을 포함하는 캡슐 또는 정제에 담길 경우, 상기 제제는 바람직하게는 실질적으로 수분을 함유하지 않는다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 전체 조성물은 실질적으로 수분을 함유하지 않는다. 본 발명의 맥락에서 실질적으로 수분을 함유하지 않는다는 것은 혼합물 중량의 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 더욱 바람직하게는 0.5% 미만의 수분을 의미한다.
본 발명의 조성물은, 그 안에 사용된 활성 고분자 주성분에 따라, 치료법에 의해 인체 또는 동물 신체의 다양한 상태 및 질병의 치료에 사용되거나, 그렇지 않으면, 인체 또는 동물 체내의 질병 및 상태의 진단에 필수적인 고분자를 도입하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약제학적 또는 화장료 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 조성물이 인슐린, C-펩티드 또는 GLP-1 또는 이들의 혼합물을 활성 주성분으로 포함할 경우 당뇨의 치료에, 상기 조성물이 칼시토닌 또는 PTH 또는 이들의 혼합물을 포함할 경우 골다공증의 치료에, 상기 조성물이 칼시토닌을 포함할 경우 골관절염의 치료에, 상기 조성물이 펩티드 YY 또는 옥신토모둘린 또는 이들의 혼합물을 포함할 경우 비만의 치료에, 또는 상기 조성물이 적혈구 생성인자, GCSF, GMCSF 또는 이들의 혼합물을 포함할 경우 암의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물에서, 캡슐에 담긴 혼합물은 액체, 반-고체 또는 겔일 수 있고, 이는 용액 또는 미립자 분산액의 형태일 수 있다. 다시 말하면, 흡수될 상기 활성 고분자 주성분(들)은 용액 또는 미립자 분산액의 형태로 상기 조성물 내에 도입된다. 또는, 상기 조성물은 고체의 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물은 상기 활성 고분자 주성분 및 방향족 알코올 흡수 향상제의 실질적으로 수분을 함유하지 않는 혼합물을 제조한 다음, 피복되지 않은 캡슐을 선택적으로 상기 혼합물로 충전하고, 선택적으로 이를 적절한 중합체 혼합물로 피복하여 원하는 침투 성질을 수득함으로써 적합하게 제조된다.
사용되는 추가의 부형제의 성질에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 액체, 고체, 반-고체 또는 겔 형태일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 구강 및 설하 점막, 구개, 폐, 직장, 장관(대장 및 소장 포함), 및 질과 같은 다양한 점막 조직에 접근하는 임의의 경로에 의해 투여하기 적합하다. 액체, 반-고체 또는 겔 제제의 경우, 이들은 수분을 함유하지 않거나 수성일 수 있다.
본 발명의 조성물의 의도된 작용 부위가 소장일 경우, 상기 조성물은 위에서 견딜 수 있는 장용 피복 내에 감싸져서, 제제의 성분이 소장 또는 결장의 조직에 도달할 때까지 한데 유지되고, 희석되지 않으며 긴밀한 결합을 유지하도록 하는 것이 바람직하다. 상기 제제는 무수물인 것인 적합할 것이다. 액체 형태의 조성물은 적합하게는 장용-피복된 캡슐로서 투여될 것이지만, 고체 제제는 장용-피복된 캡슐로, 또는 정제 형태로 투여될 수 있다.
장용 피복은 위의 천연적인 상태를 견디고 소장의 원하는 위치에서 침투가능하게 되도록 적절하게 선택된다. 이는 소장의 길이를 따라서 조절되는 pH 조건에 의해 바람직하게 결정된다. 작용 부위가 소장일 경우, 상기 장용 피복은 3 내지 7, 바람직하게는 5.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 5.5 내지 6.5의 pH에서 침투가능해지며 그 내용물을 방출하는 것이 바람직하다. 의도되는 작용 부위가 결장일 경우, 상기 장용 피복은 6.8 또는 그 이상의 pH에서 침투가능해지며 그 내용물을 유리시키는 것이 바람직하다.
적합한 장용 피복은 당 분야에 공지되어 있으며 유드라지츠(Eudragits)의 L 및 S 시리즈, 특히 유드라지츠 L12.5P, L12.5, L100, L100-55, L30 D-55, S12.5P, S12.5 및 S100에서 선택되는 것들과 같은 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 바람직하게는 젤라틴 캡슐인 캡슐을 위해 적절한 피복을 선택하는 것은, 당업자에 의해, 그들의 지식 및 유드라지트 제품을 지지하는 입수가능한 문헌에 기초하여 쉽게 수행될 수 있다.
의도되는 작용 부위가 코 점막일 경우, 상기 제제는 수용액 또는 건조 분말의 형태일 수 있으며, 이는 분무로 투여될 수 있다.
의도되는 작용 부위가 직장일 경우, 적절한 투여 방법은 무수 액체 또는 캡슐 외피 내에 감싸진 고체로서이거나, 침식성 좌제의 매트릭스 내에 도입된다.
질 적용을 위해, 겔 형태로 제제를 투여한다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 한정하는 것으로 여겨져서는 아니된다.
실시예 1 메트포르민 및 프로필 갈레이트를 함유하는 제제의 제조
1 g의 메트포르민에 1.83 g의 증류수를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 60℃로 가온하였다. 맑은 용액에 250 mg의 프로필 갈레이트를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 60℃로 가온하였다. 약 25 μl의 수산화 나트륨을 가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 2 펜포르민 및 프로필 갈레이트를 함유하는 제제의 제조
메트포르민을 펜포르민으로 대체한 것 외에는 실시예 1에 기재된 것과 같이 펜포르민/프로필 갈레이트 제제를 제조하였다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 3 클로르헥시딘 디글루코네이트 및 프로필 갈레이트를 함유하는 제제의 제조
200 mg/ml의 클로르헥시딘 디글루코네이트 용액을 증류수로 2배 희석하여 100 mg/ml의 용액을 수득하였다. 상기 용액 10 ml에 250 mg의 프로필 갈레이트를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 60℃로 가온하였다. 약 25 μl의 1M 수산화 나트륨을 가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 4 메트포르민 및 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT)을 함유하는 제제의 제조
400 mg의 메트포르민에 4.0 g의 증류수를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 70℃로 가온하였다. 투명한 용액에 40 mg의 BHT를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 70℃로 가온하였다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 5 펜포르민 및 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT)을 함유하는 제제의 제조
400 mg의 펜포르민에 4.0 g의 증류수를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 70℃로 가온하였다. 투명한 용액에 100 mg의 BHT를 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 가만히 흔들면서 모든 고체가 용해될 때까지 약 70℃로 가온하였다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 6 펜포르민 및 부틸화 히드록시 아니솔(BHA)을 함유하는 제제의 제조
메트포르민/BHT 제제의 제조 방법은 BHT를 BHA로 대체한 것 외에는 실시예 5에 기재된 것과 같다. 균일 용액이 수득되었고 이는 실온에서 투명하게 유지되었다.
실시예 7 메트포르민, 프로필 갈레이트 및 인슐린을 함유하는 제제의 제조
실시예 1에 기재된 것과 같이 메트포르민/프로필 갈레이트 용액을 제조하였다. 다음, 수득된 용액을 37℃까지 식히고 28.1 mg의 인슐린을 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 인슐린이 완전히 용해될 때까지 혼합하면서 37℃에서 항온조에 두었다. 이어서, 상기 용액을 -20℃로 급냉시키고, -20℃에서 1 시간 동안 더 항온조에 둔 다음, 1 mbar의 진공에 노출시켜 밤새 동결-건조시켰다. 다음, 건조 분말 케이크를 체로 통과시켜 미세 분말을 수득하였다.
실시예 8 메트포르민, 프로필 갈레이트 및 인슐린을 함유하는 제제의 용해
244 mg의 메트포르민/PG/인슐린 분말을 8 ml 들이 바이얼 내에 칭량하여 넣고, 이를 그 후 37℃의 수욕으로 옮겼다. 37℃로 미리 가온한 1 ml의 시뮬레이트된 소장 액 pH 5.5를 상기 시료에 도입하고, 그 후 이를 37℃에서 항온조에 두었다. 분말은 10 분 이내에 용해되었다. 100 μl의 용액을 마이크로플레이트의 웰 로 옮기고 620 nm 및 492 nm에서 흡광도를 측정하였다. 용액의 광학 밀도는 시뮬레이트된 소장액 단독의 경우와 유사하여, 상기 용액은 투명하고 입자가 없음을 나타냈고, 산란이 관찰되지 않았다.
시료 492 nm에서의 흡광도 620 nm에서의 흡광도
분말 0.064 0.038
소장 액 0.038 0.043
실시예 9 어린 돼지에서 메트포르민 히드로클로라이드/프로필 갈레이트/인슐린 혼합물의 생체 내 효능
실시예 7에서 제조된 것과 같은 제제를 팽윤제 및 활제와 혼합하고, 건조 분말을, 각각이 아래에 나타낸 비율의 성분을 갖는 캡슐 내에 충전하였다. 메트포르민 대신 케노데옥시콜레이트(chenodeoxycholate), 및 인슐린 대신 연어 칼시토닌을 함유하는 제제를 비교용으로 제조하였다. 모든 제제는 캡슐 당 동일한 양의 프로필 갈레이트를 가졌다.
41B 90A 88E
인슐린 3.75 mg 3.75 mg
칼시토닌 1.00 mg
메트포르민 133.4 mg 133.4 mg
케노데옥시콜레이트 70.60 mg
프로필 갈레이트 33.35 mg 33.35 mg 33.35 mg
소듐 전분 글리콜레이트 9.69 mg 15.15 mg 15.15 mg
발연 실리카 1.08 mg 1.67 mg 1.67 mg
대두 트립신 저해제 10.00 mg
상기 캡슐을 8 마리의 어린 돼지(각각 약 40 kg 체중)의 공장 내에 기공을 통해 캡슐로 투여하였다. 혈액 포도당 수준을 6 시간에 걸쳐 간격을 두고 측정하고, 혈장 포도당의 AUC의 평균 변화를 h.mmol/l로 계산하였다. 아래 데이터의 요 약으로부터 알 수 있듯이, 메트포르민/프로필 갈레이트 조합을 함유하는 제제는 케노데옥시콜레이트/프로필 갈레이트의 제제와 동일하거나 더 높은 효능을 나타냈다.
6 시간 후 혈장 포도당 변화의 AUC (h.mmol/l)
41B 인슐린/케노/PG -2.25
90A 인슐린/메트포르민/PG -4.02
88E 칼시토닌/메트포르민/PG + SBTI (-ve 억제) -0.21
실시예 10 어린 돼지에서 메트포르민 히드로클로라이드/프로필 갈레이트/칼시토닌 혼합물의 생체 내 효능
실시예 9에서 제조된 제제(6000 iu의 연어 칼시토닌, 133 mg의 메트포르민 히드로클로라이드 및 33 mg의 프로필 갈레이트, 또는 6000 iu의 연어 칼시토닌 및 메트포르민 히드로클로라이드 만을 함유)를 8 마리의 어린 돼지(각각 약 40 kg 체중)의 공장 내에 기공을 통해 캡슐 내부 건조 분말로 투여하였다. 각 캡슐의 내용물의 조성을 하기 표에 나타낸다. 케노데옥시콜레이트를 함유하는 제제가 비교를 위해 포함되었다.
90A 81A 81B 82A 82B 84A 84B
칼시토닌 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg
인슐린 3.75 mg
메트포르민 133.4 mg 133.4 mg 133.4 mg 133.4 mg 133.4 mg
케노데옥시콜레이트 70.6 mg 70.6 mg
프로필 갈레이트 33.35 mg 33.35 mg 33.35 mg 33.35 mg 33.35 mg
소듐 전분 글리콜레이트 15.15 mg 9.45 mg 9.45 mg 15.15 mg 15.15 mg 15.15 mg 15.15 mg
발연 실리카 1.67 mg 1.05 mg 1.05 mg 1.67 mg 1.67 mg 1.67 mg 1.67 mg
대두 트립신 저해제 10.00 mg 10.00 mg
아프로티닌 10.00 mg 10.00 mg
혈액 칼슘 수준을 6 시간에 걸쳐 간격을 두고 측정하고 혈장 칼슘의 AUC의 평균 변화를 h.mmol/l로 계산하였다. 하기의 데이터 요약으로부터 알 수 있듯이, 칼슘 수준은 칼시토닌을 소장으로부터 혈류에 도입한 결과로서 기준선 아래로 감소되었다. 메트포르민/PG 조합이 가장 효율적이며, PG가 없는 경우의 메트포르닌보다 더 효율적이어서, 흡수 향상 효과는 메트포르민 자체로 인한 것이 아니라, 소화관에서 그 수성 매질 중 용해가 메트포르민의 존재에 의해 일어나는 프로필 갈레이트의 작용의 결과임을 나타낸다. 제제 중에 단백분해효소 억제제를 포함하는 것에 의해 활성이 더욱 향상될 수 있다.
6 시간 후 혈장 칼슘 변화의 AUC (h.mmol/l)
90A 인슐린/메트포르민/PG (-ve 억제) -0.51
81A 칼시토닌/케노데옥시콜레이트/PG -0.89
81B 칼시토닌/케노데옥시콜레이트/PG + SBTI -1.43
82A 칼시토닌/메트포르민/PG -1.12
82B 칼시토닌/메트포르민/PG + 아프로티닌 -2.04
84A 칼시토닌/메트포르민 - PG 무함유 -0.65
84B 칼시토닌/메트포르민 + 아프로티닌 - PG 무함유 -0.68
실시예 11 어린 돼지에서 메트포르민 히드로클로라이드/프로필 갈레이트/칼시토닌 혼합물의 생체 내 효능
실시예 9에서 제조된 제제(각각의 캡슐이 4 mg의 부갑상선 호르몬, 133.4 mg의 메트포르민 히드로클로라이드, 33.35 mg의 프로필 갈레이트, 15.15 mg의 소듐 전분 글리콜레이트, 1.65 mg의 발연 실리카 및 10.00 mg의 대두 트립신 저해제를 함유)를 8 마리의 어린 돼지(각각 약 40 kg 체중)의 공장 내에 기공을 통해 투여하였다. 혈액 칼슘 수준을 6 시간에 걸쳐 간격을 두고 측정하였다. 아래 데이터에서 알 수 있듯이, 칼슘 수준은 소장으로부터 혈류 내로 PTH의 도입의 결과 기준선 으로부터 변화하였다.
혈장 칼슘의 피크-대-골 차이 (mmol/l)
완충 염수 중 PTH 용액 s.c (0.4 mg) 0.31
88B 메트포르민/PG 제제 중 PTH i.j. (4.0 mg) 0.27

Claims (28)

  1. (a) 활성 고분자 주성분;
    (b) 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 그의 유사물 및 유도체, 또는 이들의 혼합물에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및
    (c) 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 수성 매질 중 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염
    의 혼합물을 포함하고,
    상기 방향족 알코올 흡수 향상제가 상기 활성 주성분의 중량 이상의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 5 중량% 미만의 물을 포함하는 조성물.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 조성물이 3 내지 7의 pH에서 침투가능해지는 장용 피복으로 피복된 조성물.
  4. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 5 내지 30 중량%의 방향족 알코올 흡수 향상제를 포함하는 조성물.
  5. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비구아니드가 메트포르 (metformin), 펜포르민 (phenformin) 및 클로르헥시딘 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에서 선택되는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 비구아니드가 메트포르민, 펜포르민, 클로르헥시딘 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에서 선택되는 조성물.
  7. 제 1 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 용액 또는 미립자 분산액의 형태인 조성물.
  8. 제 1 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 고체 형태인 조성물.
  9. 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 고분자 주성분이 폴리펩티드 또는 단백질, 폴리뉴클레오티드, 다당류 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 활성 고분자 주성분이 칼시토닌, 인슐린, 저분자량 헤파린, 적혈구 생성인자, 과립세포 집락 자극 인자, 인터페론, C-펩티드, GLP-1, 인체 성장 호르몬 및 부갑상선 호르몬 또는 이들의 유사물 또는 단편에서 선택되는 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 활성 고분자 주성분이 인슐린, 칼시토닌 또는 부갑상선 호르몬 또는 이들의 유사물 또는 유도체인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 활성 고분자 주성분이 인슐린 또는 그의 유사물 또는 유도체인 조성물.
  13. 제 1 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물 신체의 치료 또는 진단 처치에 사용하기 위한 조성물.
  14. 장의 벽을 가로지르는 고분자의 흡수를 위한 향상제로서 방향족 알코올의 수성 매질 중 용해도를 향상시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 프로필갈레이트, BHT, BHA 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올의 약제학적 조성물에서의 용도.
  15. 활성 고분자 주성분의 인체 또는 동물 체내로의 흡수를 향상시키기 위해, 활성 고분자 주성분을 함유하는 의약의 제조에서 수성 매질 중 방향족 알코올의 용해도를 향상시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 프로필갈레이트, BHT, BHA 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올의 용도.
  16. 제 14 또는 15 항에 있어서, 흡수될 분자(들)/활성 고분자 주성분이 폴리펩티드 또는 단백질, 폴리뉴클레오티드, 다당류 또는 이들의 혼합물인 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 흡수될 분자(들)/활성 고분자 주성분이 칼시토닌, 인슐린, 저분자량 헤파린, 적혈구 생성인자, 과립세포 집락 자극 인자, 인터페론, C-펩티드, GLP-1, 인체 성장 호르몬 및 부갑상선 호르몬 또는 이들의 유사물 또는 단편에서 선택되는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 흡수될 분자(들)/활성 고분자 주성분이 인슐린, 칼시토닌 또는 부갑상선 호르몬 또는 이들의 유사물 또는 단편인 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 흡수될 분자(들)/활성 고분자 주성분이 인슐린 또는 그의 유사물 또는 단편인 용도.
  20. 제 14 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 5 중량% 미만의 물을 포함하는 용도.
  21. 제 14 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수될 활성 고분자 주성분(들)을 상기 방향족 알코올 내에 용액의 형태로, 미립자 분산액으로 또는 고체로 도입 하는 것을 포함하는 용도.
  22. 제 1 내지 13 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 활성 고분자 주성분의 흡수를 향상시키는 방법.
  23. 제 1 내지 13 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 투여에 의해 치료가능한 상태 또는 질병을 겪는 환자를 치료하는 방법.
  24. 인슐린, C-펩티드, GLP-1 또는 이들의 혼합물에서 선택된 활성 고분자 주성분; 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 이들의 유사물 및 유도체, 또는 이들의 혼합물에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및 수성 매질 중 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 당뇨병 치료용 의약의 제조에서의 용도.
  25. 칼시토닌 및 PTH에서 선택된 활성 고분자 주성분; 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 이들의 유사물 및 유도체, 또는 이들의 혼합물에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및 수성 매질 중 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 골다공증 치료용 의약의 제조에서의 용도.
  26. 칼시토닌; 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및 수성 매질 중 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 골관절염 치료용 의약의 제조에서의 용도.
  27. 펩티드 YY, 옥신토모둘린 (oxyntomodulin) 및 이들의 혼합물에서 선택된 활성 고분자 주성분; 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및 수성 매질 중 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 비만 치료용 의약의 제조에서의 용도.
  28. 적혈구 생성인자, GCST, GMCSF 및 이들의 혼합물에서 선택된 활성 고분자 주성분; 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 이들의 유사물 및 유도체에서 선택된 방향족 알코올 흡수 향상제; 및 수성 매질 중 상기 방향족 알코올 흡수 향상제의 용해도를 증가시킬 수 있는 비구아니드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의, 암 치료용 의약의 제조에서의 용도.
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