KR20090027483A - Improved preparing method of amorphous solid of esomeprazole free base - Google Patents

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이진영
김선호
김남호
이윤정
이남규
박은주
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Abstract

A manufacturing method of Amorphous solid of S-omeprazole free base is provided to have effect manufactured with amorphous solid type and to be easily stored. A manufacturing method of Amorphous solid of S-omeprazole free base comprises steps of: reacting racemic omeprazole compound, optical activity diethyl-D-tartrate and titanium compound in alcohol solvent and manufacturing the racemic omeprazole composite; reacting optical resolving agent of (S)-(+)-mandelic acid of 1.5 to 3.0 mole equivalent through the racemic omeprazole composite; manufacturing the optical activity S-omeprazole composite; reacting the optical activity S omeprazole composite and into organic solvent and amines base solution; manufacturing the organic solution in which the S omeprazole free base is contained; and concentrating and drying organic solution in which S omeprazole free base is contained; and manufacturing the Amorphous solid of S omeprazole free base.

Description

에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 개선된 제조방법{Improved preparing method of amorphous solid of esomeprazole free base}Improved preparation method of amorphous solid of esomeprazole free base

본 발명은 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention is directed to an improved process for the preparation of amorphous solids of esomeprazole freebase.

에스오메프라졸(esomeprazole)은, 아래 화학식 1로 표시되는 바와 같이 비대칭적으로 치환된 술폭사이드 그룹의 비대칭 황 원소(chiral sulfur)가 존재하는 키랄 화합물이다. Esomeprazole is a chiral compound in which an asymmetric chiral sulfur of an asymmetrically substituted sulfoxide group is present, as represented by the following formula (1).

Figure 112007066226384-PAT00001
Figure 112007066226384-PAT00001

일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 에스오메프라졸은 라세믹 오메프라졸(omeprazole racemate)에 비해 간 대사에 대한 영향력이 적어 부작용이 적은 것으로 잘 알려져 있으며, 위궤양, 십이지장궤양 및 역류성 식도염 등의 치료제로 유효한 치료 효과를 나타내어, 현재 넥시움™(Nexium™)이라는 상품명으로 궤양 치료제로서 시판 중에 있다.In general, the therapeutic effect as a drug for chiral compounds is better than pure isomeric compounds rather than isomeric mixtures, and may also have different pharmacological properties depending on the steric configuration of the isomeric compounds or their salt forms. Esomeprazole is known to have less side effects due to its lesser effect on liver metabolism than racemic omeprazole racemate. It is commercially available as an ulcer treatment agent under the trade name).

미국등록특허 제5,693,818호와 미국등록특허 제5,948,789호에는 에스오메프라졸의 제조방법이 개시되어 있으며, 미국등록특허 제5,714,504호와 유럽등록특허 제124,495호에는 오메프라졸의 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 광학적으로 순수한 염에 대해서 개시하고 있다. 그리고 국제공개특허 WO94/27988호에는 오메프라졸의 이성질체 중 (S)-이성질체가 약물학적으로 우수한 치료효과를 가지고 있다고 개시하고 있다. U.S. Patent No. 5,693,818 and U.S. Patent No. 5,948,789 disclose a method for preparing esomeprazole, and U.S. Patent No. 5,714,504 and 124,495 disclose the (R) -isomer and (S)-of omeprazole. Disclosed are optically pure salts of the isomers. International Publication No. WO94 / 27988 discloses that the (S) -isomer among the isomers of omeprazole has a pharmacologically excellent therapeutic effect.

한편, 국제공개특허 WO94/27988호는 에스오메프라졸의 유리염기는 약물학적으로 사용하는 데 부적합한 시럽(syrup) 형태이며, 보관이 어렵고 다루기에 불편하다고 기술하고 있다. 이를 극복하기 위해서 미국등록특허 제6,162,816호는 에스오메프라졸에 대해서 부분적 결정형 A (partly crystalline form A)와 본질적 결정형 B (substantially crystalline form B)에 대해서 개시하고 있다. 그리고, 국제공개특허 WO02/98423호와 미국공개특허 제2006-0247277호는 에스오메프라졸의 삼수화물에 대해서 개시하고 있으나, 저온에서 보관해야 하므로 사용하는 데 한계가 있다. On the other hand, International Publication No. WO94 / 27988 discloses that the free base of esomeprazole is in the form of syrup, which is unsuitable for pharmacological use, and is difficult to store and inconvenient to handle. To overcome this, US Patent No. 6,162,816 discloses partially crystalline form A and partially crystalline form B for esomeprazole. In addition, International Publication Nos. WO02 / 98423 and US Patent Publication No. 2006-0247277 disclose trihydrates of someprazole, but are limited in use because they must be stored at low temperature.

본 발명은 보관이 용이하고 다루기가 쉬워 의약품 원료로서 적합한 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체 형태로 제조하는 방법을 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a method for preparing esomeprazole freebase in amorphous solid form that is easy to store and easy to handle and that is suitable as a pharmaceutical ingredient.

본 발명은 The present invention

a) 알콜 용매 중에서 라세믹 오메프라졸 화합물, 광학활성 디에틸-D-타르트레이트 및 티타늄 화합물을 반응시켜, 라세믹 오메프라졸 복합체를 제조하는 과정;a) reacting a racemic omeprazole compound, an optically active diethyl-D-tartrate and a titanium compound in an alcohol solvent to prepare a racemic omeprazole complex;

b) 상기 라세믹 오메프라졸 복합체와 1.5 내지 3.0 몰 당량의 (S)-(+)-만델산의 광학분할제를 반응시켜, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 제조하는 과정; b) reacting the racemic omeprazole complex with an optical splitting agent of 1.5 to 3.0 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid to prepare an optically active esomeprazole complex;

c) 상기 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 유기 용매와 아민류 염기 수용액으로 반응시켜, 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 제조하는 과정; 및c) reacting the optically active esomeprazole complex with an organic solvent and an aqueous amine base solution to prepare an organic solution containing esomeprazole free base; And

d) 상기 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 농축 및 건조하여, 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 과정;d) preparing an amorphous solid of esomeprazole free base by concentrating and drying the organic solution containing the esomeprazole free base;

을 포함하여 이루어지는 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조방법을 그 특징으로 한다. It is characterized by a method for producing an amorphous solid of eomeprazole free base comprising a.

또한, 본 발명은 상기 b)과정에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 고체 침전물로서 여과하여 수득한 후에 상온(약 20℃) 내지 50℃에서 건조하는 과정을 추가로 수행한 다음에, 상기 c)과정에서의 출발물질로 사용하는 일련의 제조 방법에 의한 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조방법을 그 특징으로 한다. In addition, the present invention is further obtained by filtering the optically active esomeprazole complex prepared in step b) as a solid precipitate, followed by drying at room temperature (about 20 ℃) to 50 ℃, c) It is characterized by a method for producing an amorphous solid of esomeprazole free base by a series of preparation methods used as starting materials in the process.

또한, 본 발명은 상기 d)과정에서 제조된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 비극성 유기 용매에서 교반한 후 여과시켜, 잔류하는 극성 용매를 최대한 제거시킨 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 과정을 추가로 수행하는 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조방법을 그 특징으로 한다. In addition, the present invention is a process for preparing an amorphous solid of eomeprazole free base obtained by stirring the amorphous solid of esomeprazole free base prepared in step d) in a non-polar organic solvent and then filtered to remove the remaining polar solvent as much as possible It is characterized by a method for producing an amorphous solid of eomeprazole free base to be carried out further.

본 발명은 각 제조과정별로 반응 조건을 특이성 있게 조절하여 최종적으로 제조되는 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체 형태로 제조하는 효과를 갖는다.The present invention has the effect of preparing the esomeprazole free base that is finally prepared by specifically adjusting the reaction conditions for each preparation process in an amorphous solid form.

본 발명은 에스오메프라졸의 유리염기를 무정형 고체 형태로 제조하므로, 보관이 용이하고 다루기가 쉬워 의약품 원료로서 적합한 효과를 갖는다.Since the present invention prepares the free base of esomeprazole in an amorphous solid form, it is easy to store and easy to handle, and thus has a suitable effect as a pharmaceutical raw material.

본 발명은 잔류하는 유기화합물 및 유기 용매를 최대로 제거시킨 고 순도의 에스오메프라졸의 유리염기를 제공하는 효과를 갖는다.The present invention has the effect of providing a free base of high purity esomeprazole in which residual organic compounds and organic solvents are maximally removed.

본 발명에 따른 제조방법을 각 단계별로 세분화하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The manufacturing method according to the present invention will be described in detail by subdividing each step as follows.

첫 번째 과정은, 라세믹 오메프라졸 복합체를 제조하는 과정이다.The first step is to prepare the racemic omeprazole complex.

본 발명에서는, 알콜 용매 중에서 라세믹 오메프라졸 화합물, 광학활성 디에 틸-D-타르트레이트 및 티타늄 화합물을 반응시켜 라세믹 오메프라졸 복합체를 제조한다.In the present invention, a racemic omeprazole complex is prepared by reacting a racemic omeprazole compound, an optically active ethyl-D-tartrate and a titanium compound in an alcohol solvent.

본 발명이 출발물질로 사용하는 라세믹 오메프라졸 화합물은 라세믹 오메프라졸 유리염기(free base) 또는 이의 금속염 또는 이의 금속염 수화물을 모두 포함하며, 이의 선택에 대해서는 특별한 제한을 두지 않는다. 이때, 금속염은 라세믹 오메프라졸과 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염을 일컫는 것으로, 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등이 포함될 수 있다. 오메프라졸의 금속염 수화물은 오메프라졸의 금속염에 대해 물이 수화되어 제조된 것을 일컫는 것이다. 금속염 또는 금속염 수화물의 제조방법은 당업계에 널리 알려진 공지 방법에 해당되며, 공지된 방법 한도 내에서 변형도 가능하다. The racemic omeprazole compound used as the starting material of the present invention includes both racemic omeprazole free base or a metal salt thereof or a metal salt hydrate thereof, and there is no particular limitation on the selection thereof. In this case, the metal salt refers to a salt of racemic omeprazole and an alkali metal or alkaline earth metal, and specifically, may include sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and the like. The metal salt hydrate of omeprazole refers to one prepared by hydrating water with respect to the metal salt of omeprazole. The method for preparing a metal salt or metal salt hydrate corresponds to known methods well known in the art, and modifications may be made within the known method limits.

라세믹 오메프라졸 복합체 제조를 위한 리간드로서, 본 발명에서는 광학활성 디에틸-D-타르트레이트 및 티타늄 화합물을 사용한다. 리간드로서 사용되는 티타늄 화합물은 티타늄(Ⅳ) 이온을 포함하는 모든 유기 화합물이라면 모두 적용될 수 있고, 보다 구체적으로 예시하면 티타늄 테트라(메톡사이드), 티타늄 테트라(에톡사이드), 티타늄 테트라(이소프로폭사이드) 등의 티타늄 테트라(C1-C6알콕사이드)가 사용될 수 있으며, 대표적으로는 티타늄 테트라(이소프로폭사이드)를 사용한다.As ligands for preparing racemic omeprazole complexes, optically active diethyl-D-tartrate and titanium compounds are used in the present invention. The titanium compound used as the ligand may be applied to all organic compounds including titanium (IV) ions, and more specifically, titanium tetra (methoxide), titanium tetra (ethoxide), and titanium tetra (isopropoxide). Titanium tetra (C 1 -C 6 alkoxide) such as) may be used, and typically titanium tetra (isopropoxide) is used.

라세믹 오메프라졸 복합체 제조반응은 염기 존재 하에서 수행하는 것이 보다 바람직하며, 염기로는 유기 아민염기를 사용할 수 있고, 보다 구체적으로 예시하면 탄소수 1 내지 10의 알킬아민, 알킬암모늄, 피리딘 등이 포함될 수 있으며, 대표적 으로는 트리에틸아민을 사용한다.The reaction for preparing racemic omeprazole complex is more preferably performed in the presence of a base, and an organic amine base may be used as the base, and more specifically, may include alkylamine, alkylammonium, pyridine and the like having 1 to 10 carbon atoms. Typically, triethylamine is used.

상기한 라세믹 오메프라졸 복합체 제조반응 온도는 30℃ 내지 50℃로 하며, 바람직하게는 35℃ 내지 45℃로 하며, 더욱 바람직하게는 40℃로 한다. The reaction temperature for preparing the racemic omeprazole complex is 30 ° C to 50 ° C, preferably 35 ° C to 45 ° C, and more preferably 40 ° C.

이때, 반응용매로서 선택 사용하는 알콜 용매로는 탄소수 1 내지 7의 저급알콜 용매를 사용하며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, 이소펜탄올, n-헥산올, 사이클로헥산올 등이 포함될 수 있고, 바람직하게는 에탄올, n-프로판올을 사용하는 것이며, 보다 바람직하게는 n-프로판올을 사용하는 것이다. 또한 필요에 따라 상기 알콜 용매를 주용매로 하고 여기에 적당한 조용매를 혼합한 혼합용매로도 사용할 수 있다. 주용매에 혼합 사용하게 되는 조용매는, 물, 탄소수 3 내지 10의 케톤, 탄소수 1 내지 10의 알콜, 탄소수 2 내지 10의 에테르, 탄소수 2 내지 10의 아미드, 탄소수 1 내지 10의 술폭사이드, 탄소수 2 내지 10의 에스테르, 탄소수 1 내지 10의 탄화수소, 탄소수 1 내지 10의 클로로탄화수소 및 탄소수 2 내지 10의 니트릴 중에서 선택된다. 바람직한 케톤 용매는 아세톤 및 메틸에틸케톤이 포함될 수 있다. 바람직한 알콜 용매로는 C1∼C7 포화 알콜이 포함될 수 있다. 바람직한 에테르 용매로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란(THF)이 포함될 수 있다. 바람직한 아미드 용매로는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)가 포함될 수 있다. 바람직한 에스테르 용매로는 에틸아세테이트(EtOAc)와 같은 아세테이트 용매가 포함될 수 있다. 바람직한 탄화 수소 용매는 펜탄, 헥산 및 톨루엔과 같은 C5∼C10 탄화수소가 포함될 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄이 포함될 수 있다. 바람직한 니트릴 용매로는 아세토니트릴과 같은 C2∼C7 니트릴이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 조용매를 보다 구체적으로 예시하면, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된다. 또한, 알콜 주용매에 혼합 사용하게 되는 조용매의 최대 사용량은 사용되는 특정 조용매에 따라 변화할 수 있지만, 대체로 알콜 주용매에 대하여 50 부피% 미만의 범위 내에서 혼합 사용할 수 있다. 조용매가 알콜 주용매에 대하여 50 부피%를 초과하여 비교적 과량으로 사용되면 광학순도가 현저하게 낮아지는 문제가 있을 수도 있다. In this case, a lower alcohol solvent having 1 to 7 carbon atoms is used as the alcohol solvent to be selectively used. Specifically, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, n-pentanol, Isopentanol, n-hexanol, cyclohexanol, etc. may be included, Preferably, ethanol and n-propanol are used, More preferably, n-propanol is used. If necessary, the alcoholic solvent may be used as a main solvent, and a suitable solvent may be used as a mixed solvent. The cosolvent to be used in the main solvent is water, a ketone having 3 to 10 carbon atoms, an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, an ether having 2 to 10 carbon atoms, an amide having 2 to 10 carbon atoms, a sulfoxide having 1 to 10 carbon atoms, or 2 carbon atoms. It is selected from esters of 10 to 10, hydrocarbons of 1 to 10 carbon atoms, chlorohydrocarbons of 1 to 10 carbon atoms and nitriles of 2 to 10 carbon atoms. Preferred ketone solvents may include acetone and methylethylketone. Preferred alcohol solvents may include C 1 to C 7 saturated alcohols. Preferred ether solvents may include diethyl ether and tetrahydrofuran (THF). Preferred amide solvents may include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC) and N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). Preferred ester solvents may include acetate solvents such as ethyl acetate (EtOAc). Preferred hydrocarbon solvents may include C 5 to C 10 hydrocarbons such as pentane, hexane and toluene. Preferred chlorohydrocarbon solvents may include chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane. Preferred nitrile solvents may include C 2 -C 7 nitriles such as acetonitrile. Specific examples of the cosolvent that can be used in the present invention include water, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, dimethylformamide, toluene, Methanol, ethanol, t-butanol and N, N'-dimethylpropyleneurea. In addition, the maximum amount of the co-solvent to be mixed with the alcohol main solvent may vary depending on the specific co-solvent used, but may be mixed and used within the range of less than 50% by volume with respect to the alcohol main solvent. If the co-solvent is used in a relatively excessive amount of more than 50% by volume with respect to the alcohol main solvent may have a problem that the optical purity is significantly lowered.

용매는 알콜 용매 단독 또는 알콜 주용매와 조용매의 혼합용매를 사용하더라도 라세미체 오메프라졸 화합물 1 g을 기준으로 용매의 총 사용량은 5 mL 내지 20 mL의 부피비로 사용하며, 바람직하기로는 10 내지 15 mL의 부피비로 사용한다.The solvent may be used in a volume ratio of 5 mL to 20 mL based on 1 g of the racemate omeprazole compound even if an alcohol solvent alone or a mixed solvent of an alcoholic main solvent and a cosolvent is used. It is used in the volume ratio of mL.

리간드로서 사용되는 디에틸-D-타르트레이트는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.5 몰 당량 내지 1.5 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 0.8 몰 당량 내지 1.2 몰 당량을 사용하며, 더욱 바람직하게는 0.95 몰 당량 내지 1.05 몰 당량, 가장 바람직하게는 1.0 몰 당량을 사용한다.The diethyl-D-tartrate used as the ligand is used in the amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.2 molar equivalents, more preferably based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. Is used from 0.95 molar equivalents to 1.05 molar equivalents, most preferably 1.0 molar equivalent.

또다른 리간드로서 사용되는 티타늄 화합물은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.25 몰 당량 내지 1.0 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 0.4 몰 당량 내지 0.6 몰 당량을 사용하며, 더욱 바람직하게는 0.45 몰 당량 내지 0.55 몰 당량, 가장 바람직하게는 0.50 몰 당량을 사용한다. The titanium compound to be used as another ligand uses from 0.25 molar equivalents to 1.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound, preferably from 0.4 molar equivalents to 0.6 molar equivalents, more preferably 0.45 molar equivalents. Equivalent to 0.55 molar equivalents, most preferably 0.50 molar equivalents are used.

유기 아민염기는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.0 몰 당량 내지 5.0 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 2.5 몰 당량 내지 3.5 몰 당량을 사용하며, 더욱 바람직하게는 2.9 몰 당량 내지 3.1 몰 당량, 가장 바람직하게는 3.0 몰 당량을 사용한다. The organic amine base is used in the range of 1.0 molar equivalent to 5.0 molar equivalent, based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound, preferably 2.5 molar equivalent to 3.5 molar equivalent, more preferably 2.9 molar equivalent to 3.1 molar equivalent Most preferably 3.0 molar equivalents.

두 번째 과정은, 라세믹 오메프라졸 복합체와 1.5 내지 3.0 몰 당량의 (S)-(+)-만델산의 광학분할제를 반응시켜 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 제조하는 과정이다.The second process is to prepare the optically active esomeprazole complex by reacting the racemic omeprazole complex with an optical splitting agent of 1.5 to 3.0 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid.

본 발명에서는 라세믹 오메프라졸 복합체에 광학분할제로 (S)-(+)-만델산을 반응시켜 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 고체 침전물로서 제조한다.In the present invention, the optically active esomeprazole complex is prepared as a solid precipitate by reacting the racemic omeprazole complex with (S)-(+)-mandelic acid with an optical splitting agent.

본 발명에서 광학분할제로 사용되는 (S)-(+)-만델산은, 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.5 몰 당량 내지 3.0 이상의 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 1.5 몰 당량 내지 1.9 몰 당량, 보다 바람직하게는 1.5 몰 당량 내지 1.7 몰 당량, 가장 바람직하게는 1.5 몰 당량을 사용한다. (S)-(+)-만델산의 가장 바람직한 사용량을 1.5 몰 당량으로 선택한 이유는 다음과 같다. 본 발명자는 본 과정을 통해서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체의 고체 침전물에 대한 핵자기공명(NMR) 분석을 통해 복합체의 구조를 분석한 결과, 에스오메프라졸, 디에틸-D-타르트레이트, 그리고 (S)-(+)-만델산이 각각 몰 당량 비율로 1 : 1 : 3의 비율로 결합되었음을 확인하였다. 상기 반응에서 라세믹 오메프라졸 화합물의 1 몰 당량 중 절반만 에스오메프라졸이므로 이에 대해 (S)-(+)-만델산을 1.5 몰 당량 사용하는 것은 광학활성 에스오메프라졸 복합체에서 에스오메프라졸과 (S)-(+)-만델산의 결합 비율 (1 : 3)과 동일하다. 실제로 실시예를 통해 확인한 바에 의하면, (S)-(+)-만델산을 1.5 몰 당량 미만으로 사용하면 광학 순도는 상업적으로 유용한 범위보다 낮은 결과를 보여주며 수율도 현저히 낮아지는 문제점을 가지며, 1.5 몰 당량 이상을 사용할 경우에는 광학 순도와 수율에 큰 변화가 없이 유지되는 것을 알 수 있으나 적정 이상의 과량을 사용할 경우 경제적으로 불합리하다. 이에 본 발명자는 상업적으로 가장 유리한 반응 조건으로 (S)-(+)-만델산의 몰 당량이 1.5 몰 당량인 것을 제안한다. 즉, (S)-(+)-만델산을 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.5 몰 당량을 사용하는 것이 가장 합리적이다.The (S)-(+)-mandelic acid used as the optical splitting agent in the present invention uses 1.5 molar equivalents to 3.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound, preferably 1.5 molar equivalents to 1.9 molar equivalents. Equivalents, more preferably 1.5 molar equivalents to 1.7 molar equivalents, most preferably 1.5 molar equivalents are used. The reason for choosing the most preferable amount of (S)-(+)-mandelic acid at 1.5 molar equivalent is as follows. The present inventors have analyzed the structure of the complex through nuclear magnetic resonance (NMR) analysis of the solid precipitate of the optically active esomeprazole complex prepared through this process, and found that esomeprazole, diethyl-D-tartrate, and (S It was confirmed that)-(+)-mandelic acid was bound in a ratio of 1: 1: 3 in molar equivalent ratio, respectively. Since only half of the 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound in the above reaction is esomeprazole, the use of 1.5 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid in this reaction is useful for the use of esomeprazole and (S)-( It is equal to the binding ratio of +)-mandelic acid (1: 3). Indeed, as confirmed by the examples, the use of (S)-(+)-mandelic acid in less than 1.5 molar equivalents results in a lower optical purity than the commercially available range, and a significantly lower yield. It can be seen that the use of more than the molar equivalent is maintained without significant change in the optical purity and yield, but when used in excess of the appropriate amount is economically unreasonable. The present inventors propose that the molar equivalent of (S)-(+)-mandelic acid is 1.5 molar equivalents in the most commercially advantageous reaction conditions. That is, it is most reasonable to use 1.5 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound.

한편, 미국공개특허 제2004/0077869호에서는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량에 대하여 (S)-(+)-만델산을 1.0 몰 당량을 사용하여 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 높은 광학 순도로 얻었다고 보고하고 있으나, 본 발명자가 같은 조건에서 실시한 결과 80 %ee 미만의 광학 순도를 보였음을 확인하였다.[본원 비교실시예 1 참조] On the other hand, US Patent Publication No. 2004/0077869 reported that an optically active esomeprazole complex was obtained with high optical purity by using 1.0 molar equivalent of (S)-(+)-mandelic acid with respect to 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. However, the inventors of the present invention conducted under the same conditions, it was confirmed that the optical purity was less than 80% ee. [See Comparative Example 1 herein.]

본 발명에 따른 광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조반응 온도 범위는 30℃ 내지 50℃로 하며, 바람직하게는 35℃ 내지 45℃로 하며, 더욱 바람직하게는 40 ℃로 한다. 반응시간은 (S)-(+)-만델산을 첨가한 후 광학활성 에스오메프라졸 복합체가 형성되어 고체 침전물이 형성되는데 필요한 시간으로 하며, 이는 사용하는 주용매 및 보조용매에 따라 상이할 수 있으나, 바람직하게는 2시간 내지 4시간이면 충분하다.The reaction temperature range for preparing the optically active esomeprazole composite according to the present invention is 30 ° C to 50 ° C, preferably 35 ° C to 45 ° C, and more preferably 40 ° C. The reaction time is the time required for the formation of the solid precipitate by the formation of the optically active esomeprazole complex after the addition of (S)-(+)-mandelic acid, which may vary depending on the main solvent and the cosolvent used. Preferably 2 hours to 4 hours is sufficient.

또한, 본 발명은 상기 과정을 통해 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체가 고체 침전물로서 침전될 수 있도록 충분한 시간동안 정체시킨 후에, 여과법으로 회수하고 건조하는 과정을 추가로 수행할 수도 있다. 보다 구체적으로는 광학활성 에스오메프라졸 복합체가 고체 침전물로서 형성되면, 이를 통상의 방법에 따라 여과하고 사용한 주용매 또는 보조용매를 사용하여 세척한 후, 탄화수소류 유기용매 내지는 에테르류 유기용매로 추가로 세척한 후, 이를 적당한 온도에서 진공 건조하는 과정을 포함한다. 본 과정에서 고체 침전된 복합체를 여과하는 방법은 통상의 방법에 따라 여과하는 방법을 사용한다. 본 과정에서 세척 용매로 사용하는 탄화수소류 유기용매로는 펜탄, 헥산 등과 같은 C5-C10 탄화수소가 포함될 수 있으며, 바람직하게는 헥산을 사용하며, 에테르류 유기 용매로는 디에틸 에테르, 디메틸 에테르, 페트로륨 에테르 등이 사용되며, 바람직하게는 디에틸 에테르를 사용한다. 고체 침전물로 얻어진 광학활성 에스오메프라졸 복합체는 상온(약 20℃) 내지 50℃에서 건조하며, 바람직하게는 25℃ 내지 35℃에서 12시간 내지 24시간 건조한다. 이렇게 얻어진 광학활성 에스오메프라졸 복합체는 광학순도 99.0 %ee 이상을 갖는 고체 화합물이다. In addition, the present invention may further perform a step of recovering and drying by filtration after the suspension for a sufficient time so that the optically active esomeprazole complex prepared through the above process to precipitate as a solid precipitate. More specifically, when the optically active esomeprazole complex is formed as a solid precipitate, it is filtered and washed with a main solvent or a cosolvent used according to a conventional method, followed by further washing with a hydrocarbon organic solvent or an ether organic solvent. And then vacuum drying at a suitable temperature. In the present process, the solid precipitated composite is filtered according to a conventional method. The hydrocarbon organic solvent used as the washing solvent in the process may include C 5 -C 10 hydrocarbons such as pentane, hexane, and the like, preferably hexane, and diethyl ether and dimethyl ether as ether organic solvents. , Petroleum ether and the like are used, preferably diethyl ether is used. The optically active esomeprazole composite obtained as a solid precipitate is dried at room temperature (about 20 ° C.) to 50 ° C., preferably at 25 ° C. to 35 ° C. for 12 to 24 hours. The optically active esomeprazole composite thus obtained is a solid compound having an optical purity of 99.0% ee or more.

또한, 상기 여과를 통해 배출되는 여액 중에는 광학활성 알오메프라졸 복합체와 같은 다른 배향의 이성질체 화합물이 함유되어 있으므로, 염기를 이용한 유리화 반응 및 라세미화 반응시켜 라세믹 오메프라졸로 전환하여 광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조과정에서 재사용할 수도 있다. 따라서 본 발명은 상기 여과과정에서 배출되는 여액을 광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조과정으로 재순환하는 방법도 권리범위로 포함한다. In addition, since the filtrate discharged through the filtration contains an isomeric compound having a different orientation, such as an optically active alomeprazole complex, preparation of the optically active esomeprazole complex by converting to racemic omeprazole by vitrification and racemization using a base. It can also be reused in the process. Therefore, the present invention also includes a method for recycling the filtrate discharged from the filtration process to the manufacturing process of the optically active someprazole complex in the scope of rights.

세 번째 과정은, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 유기 용매와 아민류 염기 수용액으로 반응시켜 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 제조하는 과정이다. The third process is a process of preparing an organic solution containing esomeprazole free base by reacting the optically active esomeprazole complex with an organic solvent and an aqueous amine base solution.

즉, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 유기용매와 아민류 염기 수용액 내에서 적당한 온도와 시간 동안 반응시켜 에스오메프라졸 유리염기(free base)로 유리한 후에, 이를 통상의 방법에 따라 추출하여 에스오메프라졸의 유리염기가 포함된 유기 용액을 얻는다. That is, the optically active esomeprazole complex is reacted with an organic solvent in an aqueous amine base solution at an appropriate temperature and time to be liberated as an eomeprazole free base, and then extracted according to a conventional method to include a free base of esomeprazole. Obtained organic solution.

상기 유기 용매는 탄소수 1 내지 10의 클로로탄화수소 및 탄소수 2 내지 10의 에스테르 중에서 선택된 단일 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 선택 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하는 것이다. 바람직한 에스테르 용매로는 에틸아세테이트가 적합하다. 상기한 유기 용매는 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 사용량은 1 mL 내지 60 mL의 부피비로 사용하며, 바람직하기로는 15 mL 내지 30 mL의 부피비로 사용한다. The organic solvent may be a single or mixed solvent selected from chlorohydrocarbons having 1 to 10 carbon atoms and esters having 2 to 10 carbon atoms. Preferred chlorohydrocarbon solvents may be selected from chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, and more preferably dichloromethane. Ethyl acetate is suitable as the preferred ester solvent. The organic solvent is used in a volume ratio of 1 mL to 60 mL based on 1 g of the optically active esomeprazole complex, and preferably in a volume ratio of 15 mL to 30 mL.

상기 아민류 염기 수용액은 암모니아, 탄소수 1 내지 10의 아민 화합물 중에서 선택된 아민류 염기의 수용액을 사용할 수 있다. 상기한 아민류 염기 수용액을 보다 구체적으로 예시하면, 암모니아, 모노메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린, 톨루이딘, 피리딘 중에서 선택된 아민류 염기의 수용액을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 암모니아 수용액을 사용하는 것이다. 상기한 아민류 염기 수용액은 그 농도가 중량비를 기준으로 1% 내지 30%인 것을 사용하는 것이 적당하다. 따라서 가장 바람직하기로는 1% 내지 30% 농도의 암모니아 수용액을 사용하는 것이다. 아민류 염기 수용액의 사용량은 염기의 종류 및 수용액의 농도에 따라 다소 차이는 있을 수 있지만, 대체로 아민류 염기 수용액은 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 1 mL 내지 20 mL의 부피비로 사용하며, 바람직하기로는 5 mL 내지 10 mL의 부피비로 사용한다. As the amine base aqueous solution, an aqueous solution of an amine base selected from ammonia and an amine compound having 1 to 10 carbon atoms may be used. If the above-described amine base aqueous solution is more specifically exemplified, an aqueous solution of an amine base selected from ammonia, monomethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, aniline, toluidine, and pyridine may be used. Is to use It is suitable to use the above-mentioned amine base aqueous solution whose concentration is 1 to 30% by weight. Therefore, most preferably, an aqueous ammonia solution at a concentration of 1% to 30% is used. The amount of the amine base aqueous solution may vary slightly depending on the type of base and the concentration of the aqueous solution, but in general, the amine base aqueous solution is used in a volume ratio of 1 mL to 20 mL based on 1 g of the optically active someprazole complex. Is used in a volume ratio of 5 mL to 10 mL.

좋기로는 상기한 유기 용매와 아민류 염기 수용액은 1 : 5 내지 5 : 1 부피비 범위로 사용하고, 보다 좋기로는 3 : 1 부피비로 사용하는 것이다. Specifically, the above-mentioned organic solvent and the amine base aqueous solution are used in a volume ratio of 1: 5 to 5: 1, and more preferably in a volume ratio of 3: 1.

상기한 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 제조를 위한 반응온도는 0℃ 내지 50℃가 적당하며, 바람직하기로는 20℃ 내지 30℃가 적당하다. 반응시간은 10분 내지 24시간이 적당하며, 바람직하기로는 2시간 내지 4시간이 적당하다. The reaction temperature for the preparation of the organic solution containing the above-mentioned eomeprazole free base is 0 ℃ to 50 ℃ is suitable, preferably 20 ℃ to 30 ℃. The reaction time is appropriately 10 minutes to 24 hours, preferably 2 hours to 4 hours.

상기 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 추출하여 에스오메프라졸의 유리염기가 포함된 유기 용액을 얻는다. 본 과정에서 수행하는 추출은 당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 통상의 방법으로 예를 들면, 분별 깔대기에 반응 혼합물을 이송하여 실온에서 30분 내지 1시간 동안 정치하여 층분리를 한 후 에스오메프라졸의 유리염기가 포함된 유기 용액을 얻는다.Upon completion of the reaction, the reaction mixture is extracted in a conventional manner to obtain an organic solution containing the free base of esomeprazole. Extraction carried out in this process is a conventional method commonly used in the art, for example, by transferring the reaction mixture to a separatory funnel, and allowed to stand for 30 minutes to 1 hour at room temperature to separate the free base of eomeprazole To obtain an organic solution containing.

네 번째 과정은, 상기 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 농축 및 건조하여 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 과정이다. The fourth process is to prepare an amorphous solid of esomeprazole free base by concentrating and drying the organic solution including the esomeprazole free base.

에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 농축은 0℃ 내지 50℃가 적당하며, 바람직하기로는 20℃ 내지 30℃가 적당하다. 농축시간은 용매의 종류 및 양에 따라 다소 차이는 있지만 대략 1시간 내지 24시간이 적당하며, 바람직하기로는 2시간 내지 4시간이 적당하다.Concentration of the organic solution containing eomeprazole free base is preferably 0 ℃ to 50 ℃, preferably 20 ℃ to 30 ℃. Although the concentration time is slightly different depending on the type and amount of the solvent, about 1 hour to 24 hours is appropriate, and preferably 2 hours to 4 hours.

그리고, 상기 농축시켜 얻은 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 농축물의 건조 온도는 0℃ 내지 50℃가 적당하며, 바람직하기로는 20℃ 내지 30℃가 적당하다. 건조시간은 1시간 내지 24시간이 적당하며, 바람직하기로는 12시간 내지 18시간이 적당하다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 농축 및 건조하면 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체가 연한 갈색의 고체로 얻어진다. 본 발명에서는 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체로 제조하므로, 잔류하는 유기 화합물과 유기 용매 등이 쉽게 제거되며, 보관이 용이하고 다루기가 쉬워 의약품 원료로서 적합하다.In addition, the drying temperature of the concentrate containing the esomeprazole free base obtained by concentrating is preferably 0 ° C. to 50 ° C., and preferably 20 ° C. to 30 ° C. The drying time is suitably from 1 hour to 24 hours, preferably from 12 hours to 18 hours. Concentration and drying of the organic solution containing esomeprazole free base yields an amorphous solid of esomeprazole free base as a light brown solid. In the present invention, since the esomeprazole free base is prepared as an amorphous solid, residual organic compounds, organic solvents, and the like are easily removed, and are easy to store and easy to handle.

한편, 본 발명에서는 상기에서 제조된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 비극성 유기 용매에서 교반한 후 여과하는 정제과정을 추가로 수행하여, 상기 추출과정에서 사용된 클로로탄화수소 또는 에스테르의 잔류 유기 용매가 최대한 제 거된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 방법을 권리범위로 포함한다. On the other hand, in the present invention, by further performing a purification step of stirring and filtering the amorphous solid of the above-mentioned eomeprazole free base in a non-polar organic solvent, the residual organic solvent of chlorohydrocarbon or ester used in the extraction process is The scope of the right to include a method for preparing an amorphous solid of the removed eomeprazole free base.

이때 사용되는 비극성 유기 용매는 탄소수 5 내지 10의 탄화수소류 용매가 포함될 수 있으며, 구체적으로는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 등 중에서 선택된 단일 또는 혼합 용매가 적당하며, 보다 바람직하기로는 n-헵탄이 적당하다. The non-polar organic solvent used may include a hydrocarbon solvent having 5 to 10 carbon atoms, specifically, a single or mixed solvent selected from n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, and the like is more suitable. Preferably n-heptane is suitable.

한편, 에스오메프라졸 유리염기의 제조방법과 관련된 선행기술로서 국제공개특허 WO94/27988호의 Example 11에는, 광학활성 만델오일옥시메틸-에스오메프라졸을 메탄올에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 반응시켜 에스오메프라졸 유리염기로 유리한 후에, 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 여액을 진공 건조하여 에스오메프라졸 유리염기를 시럽 형태로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 종래 방법에서 제조된 에스오메프라졸 유리염기는 시럽 형태로 제조되므로, 광학활성 에스오메프라졸 복합체로부터 유리된 유기 화합물과 잔류 유기용매가 남아 제거하기 어려워 보관 및 정량에 어려움이 있다.  On the other hand, in Example 11 of WO 94/27988 as a related art related to the method for producing free methprazole free base, an aqueous sodium hydroxide solution was added to a solution in which optically active mandeoyloxymethyl-someprazole was dissolved in methanol, followed by reaction. There is disclosed a method of preparing esomeprazole freebase in syrup form by vacuum drying the filtrate obtained by dichloromethane extraction after liberation with omeprazole freebase. Since the esomeprazole free base prepared in the conventional method is prepared in the form of syrup, it is difficult to store and quantify the organic compound and the remaining organic solvent free from the optically active esomeprazole complex.

이에 반하여 본 발명의 제조방법에서 제조된 에스오메프라졸 유리염기는 무정형 고체로 제조되므로, 상기 종래 방법에서 제기된 문제점들을 모두 해소시킨 개선된 효과를 얻고 있다. On the contrary, since the esomeprazole free base prepared in the preparation method of the present invention is made of an amorphous solid, an improved effect of solving all the problems posed by the conventional method is obtained.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Such a present invention will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.

또한, 본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다:In addition, the optical purity of the compounds synthesized in the Examples according to the present invention was measured by chiral HPLC, HPLC conditions used for separation are as follows:

- 칼럼 : 키랄-AGP 100 ㅧ 4.0 mm, 5.0 ㎛Column: Chiral-AGP 100 mm 4.0 mm, 5.0 μm

- 유속 : 0.5 ㎖/분Flow rate: 0.5 ml / min

- 검출 파장 : 210 ㎚Detection wavelength: 210 nm

- 용출액 : 제이인산나트륨 완충제(0.2M, pH 7)/아세토니트릴(88/12, v/v)Eluent: sodium diphosphate buffer (0.2M, pH 7) / acetonitrile (88/12, v / v)

- 샘플 : 아세토니트릴/물(50/50, v/v)의 혼합용액 0.025 ㎎/㎖에 용해Sample: dissolved in 0.025 mg / ml of acetonitrile / water (50/50, v / v)

실시예 1. 라세믹 오메프라졸 나트륨 염 제조 Example 1 Preparation of Racemic Omeprazole Sodium Salt

수산화 나트륨 128.0 g을 메탄올 1.0 L에 넣고 상온에서 교반하여 완전히 녹였다. 상기 용액에 이소프로판올 9.0 L를 가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합용액을 여과지를 이용해 1회 여과한 용액에 라세믹 오메프라졸 1.0 kg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고 이소프로판올 2.0 L, 에틸에테르 1.0 L로 세척한 후 상온에서 2일간 진공 건조하여 라세믹 오메프라졸 나트륨 염 0.98 kg(이론적 수율 92.8%)을 얻었다. 128.0 g of sodium hydroxide was added to 1.0 L of methanol, and the mixture was stirred at room temperature to completely dissolve. 9.0 L of isopropanol was added to the solution and stirred for 10 minutes at room temperature. 1.0 kg of racemic omeprazole was added to the solution which was once filtered using a filter paper, and the mixed solution was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with 2.0 L of isopropanol and 1.0 L of ethyl ether, followed by vacuum drying at room temperature for 2 days to obtain 0.98 kg of racemic omeprazole sodium salt (theoretical yield 92.8%).

실시예 2. 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조 Example 2 Preparation of Optically Active Esomeprazole Complex

라세믹 오메프라졸 나트륨 염 36.7 g (100 mmol)을 에탄올 500 mL에 넣은 후 40℃로 승온하여 교반하였다. 상기 용액에 디에틸-D-타르트레이트 20.6 g (100 mmol, 1.0 몰 당량), 티타튬 (IV) 테트라이소프로폭사이드 14.2 g (50 mmol, 0.5 몰 당량), 및 트리에틸아민 30.2 g (300 mmol, 3.0 몰 당량)을 차례로 넣고 40℃에서 10분간 교반하였다. 고체 침전물이 형성되기 전에 (S)-(+)-만델산 22.8 g (150 mmol, 1.5 몰 당량)을 넣고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고, 에탄올 50 mL로 세척한 후 상온에서 진공 건조하여, 광학활성 에스오메프라졸과 티타늄, 디에틸-D-타르트레이트 및 (S)-(+)-만델산의 복합체 22.17 g(광학순도 99.85 %ee)을 얻었다.36.7 g (100 mmol) of racemic omeprazole sodium salt was added to 500 mL of ethanol, and the mixture was stirred at 40 ° C. To this solution 20.6 g (100 mmol, 1.0 molar equivalent) of diethyl-D-tartrate, 14.2 g (50 mmol, 0.5 molar equivalent) of titanium (IV) tetraisopropoxide, and 30.2 g (300 molar equivalents) of triethylamine mmol, 3.0 molar equivalents) was added sequentially and stirred at 40 ° C. for 10 minutes. Before the solid precipitate was formed, 22.8 g (150 mmol, 1.5 molar equivalents) of (S)-(+)-mandelic acid was added thereto and stirred at 40 ° C. for 3 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with 50 mL of ethanol and dried in vacuo at room temperature to produce a complex of optically active esomeprazole with titanium, diethyl-D-tartrate and (S)-(+)-mandelic acid. 22.17 g (optical purity 99.85% ee) were obtained.

실시예 3. 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조 Example 3 Preparation of Optically Active Esomeprazole Complex

라세믹 오메프라졸 나트륨 염 367 g (1.0 mol)을 1-프로판올 5 L에 넣은 후 40℃로 승온하여 교반하였다. 상기 용액에 디에틸-D-타르트레이트 206 g (1.0 mol, 1.0 몰 당량), 티타튬 (IV) 테트라이소프로폭사이드 142 g (0.5 mol, 0.5 몰 당량), 트리에틸아민 302 g (3.0 mol, 3.0 몰 당량)을 차례로 넣고 40℃에서 10분간 교반하였다. 고체 침전물이 형성되기 전에 (S)-(+)-만델산 22.8 g (1.5 mol, 1.5 몰 당량)을 넣고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고, 1-프로판올 500 mL로 세척한 후 상온에서 진공 건조하여, 광학활성 에스오메프라졸과 티타늄, 디에틸-D-타르트레이트 및 (S)-(+)-만델산의 복합체 370 g(광학순도 98.55 %ee)을 얻었다.367 g (1.0 mol) of racemic omeprazole sodium salt was added to 5 L of 1-propanol, and then heated to 40 ° C. and stirred. To this solution 206 g (1.0 mol, 1.0 molar equivalent) of diethyl-D-tartrate, 142 g (0.5 mol, 0.5 molar equivalent) of titanium (IV) tetraisopropoxide, 302 g (3.0 mol of triethylamine) , 3.0 molar equivalents) was added sequentially and stirred at 40 ° C. for 10 minutes. Before the solid precipitate was formed, 22.8 g (1.5 mol, 1.5 molar equivalents) of (S)-(+)-mandelic acid was added thereto and stirred at 40 ° C. for 3 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with 500 mL of 1-propanol and dried in vacuo at room temperature to provide optically active esomeprazole with titanium, diethyl-D-tartrate and (S)-(+)-mandelic acid. 370 g (optical purity 98.55% ee) of the complex were obtained.

실시예 4. 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조 Example 4 Preparation of Optically Active Esomeprazole Complex

라세믹 오메프라졸 나트륨 염 36.7 g (100 mmol)을 n-프로판올 500 mL에 넣은 후 40℃로 승온하여 교반하였다. 상기 용액에 디에틸-D-타르트레이트 20.6 g (100 mmol, 1.0 몰 당량), 티타튬 (IV) 테트라이소프로폭사이드 14.2 g (50 mmol, 0.5 몰 당량), 및 트리에틸아민 30.2 g (300 mmol, 3.0 몰 당량)을 차례로 넣고 40℃에서 10분간 교반하였다. 고체 침전물이 형성되기 전에, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 양으로 (S)-(+)-만델산을 넣고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고, n-프로판올 50 mL로 세척한 후 상온에서 진공 건조하여, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 얻었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.36.7 g (100 mmol) of racemic omeprazole sodium salt were added to 500 mL of n-propanol, and then heated to 40 ° C. and stirred. To this solution 20.6 g (100 mmol, 1.0 molar equivalent) of diethyl-D-tartrate, 14.2 g (50 mmol, 0.5 molar equivalent) of titanium (IV) tetraisopropoxide, and 30.2 g (300 molar equivalents) of triethylamine mmol, 3.0 molar equivalents) was added sequentially and stirred at 40 ° C. for 10 minutes. Before the solid precipitate was formed, (S)-(+)-mandelic acid was added in an amount as shown in Table 1 below and stirred at 40 ° C. for 3 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with 50 mL of n-propanol and dried in vacuo at room temperature to obtain an optically active esomeprazole complex. The results are shown in Table 1 below.

반응용매Reaction solvent (S)-(+)-만델산 (몰 당량)(S)-(+)-mandelic acid (molar equivalents) 수득량 (g)Yield (g) 광학순도 (%ee)Optical purity (% ee) n-프로판올n-propanol 1.01.0 0.660.66 5.35.3 n-프로판올n-propanol 1.11.1 0.230.23 40.340.3 n-프로판올n-propanol 1.21.2 0.290.29 96.796.7 n-프로판올n-propanol 1.31.3 0.730.73 97.397.3 n-프로판올n-propanol 1.41.4 0.850.85 98.298.2 n-프로판올n-propanol 1.51.5 1.701.70 99.899.8 n-프로판올n-propanol 1.61.6 1.691.69 99.499.4 n-프로판올n-propanol 1.71.7 1.591.59 99.899.8 n-프로판올n-propanol 1.81.8 1.671.67 99.799.7 n-프로판올n-propanol 1.91.9 1.851.85 99.899.8 n-프로판올n-propanol 2.02.0 1.071.07 99.799.7 n-프로판올n-propanol 3.03.0 1.441.44 99.699.6

상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조과정에 사용되는 광학활성제인 (S)-(+)-만델산의 사용량에 따라 제조되는 복합체의 광학 순도와 수율이 크게 달라짐을 확인 할 수 있었다. (S)-(+)-만델산을 1.2 몰 당량 미만으로 사용하면 광학 순도는 상업적으로 유용한 범위보다 낮은 결과를 보여주며 수율도 현저히 낮아지는 문제점을 가지며, 1.2 몰 당량 이상을 사용할 경우에는 광학 순도와 수율에 큰 변화가 없이 유지되는 것을 알 수 있다. 특히, 1.5 몰 당량 이상을 사용할 경우에는 광학순도가 99 %ee 이상으로 유지되는 것을 알 수 있다. 그러나, 고가의 광학활성제를 과량으로 사용하는 것은 경제성 등에서 문제가 될 수 있으므로, 적정량 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.According to the results of Table 1, the optical purity and yield of the composite prepared according to the amount of the optical active agent (S)-(+)-mandelic acid used in the preparation process of the optically active esomeprazole complex of the present invention is greatly changed. Could confirm. When the (S)-(+)-mandelic acid is used in less than 1.2 molar equivalents, the optical purity is lower than the commercially available range, and the yield is significantly lowered. When using more than 1.2 molar equivalents, the optical purity It can be seen that the yield remains unchanged. In particular, when using 1.5 mol equivalent or more, it can be seen that the optical purity is maintained at 99% ee or more. However, the use of an expensive optical active agent in an excessive amount may be a problem in economical efficiency, so it is preferable to use it within an appropriate amount range.

실시예 5. 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조 Example 5 Preparation of Optically Active Esomeprazole Composites

라세믹 오메프라졸 나트륨 염 36.7 g (100 mmol)을 하기 표 2에 나타낸 반응용매 500 mL에 넣은 후 40℃로 승온하여 교반하였다. 상기 반응용액에 디에틸-D-타르트레이트 20.6 g (100 mmol, 1.0 몰 당량), 티타튬 (IV) 테트라이소프로폭사이드 14.2 g (50 mmol, 0.5 몰 당량), 및 트리에틸아민 30.2 g (300 mmol, 3.0 몰 당량)을 차례로 넣고 40℃에서 10분간 교반하였다. 고체 침전물이 형성되기 전에 (S)-(+)-만델산 22.8 g (150 mmol, 1.5 몰 당량)을 넣고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고, 상기에서 사용된 반응용매 50 mL로 세척한 후 상온에서 진공 건조하여, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 얻었다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.36.7 g (100 mmol) of racemic omeprazole sodium salt were added to 500 mL of the reaction solvent shown in Table 2, and then heated to 40 ° C. and stirred. To the reaction solution, 20.6 g (100 mmol, 1.0 molar equivalent) of diethyl-D-tartrate, 14.2 g (50 mmol, 0.5 molar equivalent) of titanium (IV) tetraisopropoxide, and 30.2 g of triethylamine ( 300 mmol, 3.0 molar equivalents) was added sequentially and stirred at 40 ° C. for 10 minutes. Before the solid precipitate was formed, 22.8 g (150 mmol, 1.5 molar equivalents) of (S)-(+)-mandelic acid was added thereto and stirred at 40 ° C. for 3 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with 50 mL of the reaction solvent used above, and dried in vacuo at room temperature to obtain an optically active esomeprazole complex. The results are shown in Table 2 below.

반응용매Reaction solvent (S)-(+)-만델산 (몰 당량)(S)-(+)-mandelic acid (molar equivalents) 광학순도 (%ee)Optical purity (% ee) 디에틸 에테르Diethyl ether 1.501.50 56.156.1 에틸아세테이트Ethyl acetate 1.501.50 73.373.3 아세톤Acetone 1.501.50 89.789.7 메탄올Methanol 1.501.50 79.879.8 에탄올ethanol 1.501.50 99.899.8 n-프로판올n-propanol 1.501.50 99.899.8 이소프로판올Isopropanol 1.501.50 79.079.0 n-부탄올n-butanol 1.501.50 94.794.7 t-부탄올t-butanol 1.501.50 73.373.3

상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조과정은 반응용매의 선택에 따라 제조되는 복합체의 광학 순도가 크게 달라짐을 확인 할 수 있었다. 본 발명이 제안하는 바대로 알콜 용매, 특히 에탄올과 n-프로판올을 사용하는 조건에서는 복합체의 광학 순도가 99 %ee 이상으로 높았다. 또한 아세톤을 사용할 경우라도 본 발명이 제안하는 바대로 (S)-(+)-만델산을 1.5 몰 당량 사용하면 광학 순도가 현저히 증가하나 에탄올 또는 n-프로판올을 사용하는 경우에 비교할 때 광학 순도가 낮아 상업적으로 부적합하다는 것을 알 수 있었다. According to the results of Table 2, the optically active esomeprazole complex manufacturing process of the present invention was confirmed that the optical purity of the prepared composite is significantly changed depending on the choice of the reaction solvent. As suggested by the present invention, the optical purity of the complex was higher than 99% ee under the conditions using an alcohol solvent, in particular ethanol and n-propanol. In addition, even if acetone is used, the optical purity is significantly increased by using 1.5 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid as suggested by the present invention. It was found to be low commercially unsuitable.

실시예 6. 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조Example 6 Preparation of Amorphous Solids of Someprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 40.0 g(광학순도 99.85 %de)을 디클로로메탄 200 mL에 용해시킨 후, 30% 암모니아 수용액 200 mL을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 디클로로메탄으로 200 mL씩 2회 추출하였다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 상온에서 2시간 동안 감압 농축하여 용매를 제거하고, 상온에서 18시간 동안 진공 건조하였다. 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체로 16.0 g(광학순도 99.88 %ee)을 얻었다.After dissolving 40.0 g (optical purity 99.85% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 in 200 mL of dichloromethane, 200 mL of 30% aqueous ammonia solution was added and stirred at room temperature for 12 hours. The organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted twice with 200 mL of dichloromethane. The organic solution containing eomeprazole free base was concentrated under reduced pressure at room temperature for 2 hours to remove the solvent, and vacuum dried at room temperature for 18 hours. 16.0 g (optical purity 99.88% ee) of eomeprazole freebase was obtained as an amorphous solid.

상기에서 제조한 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체에 대하여 XRD, NMR 및 IR 분석한 결과는 도 1 내지 도 3에 각각 첨부하였다. XRD, NMR, and IR analysis of the amorphous solid of the above-described esomeprazole free base were attached to FIGS. 1 to 3, respectively.

실시예 7. 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조Example 7 Preparation of Amorphous Solids of Esomeprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 40.0 g(광학순도 99.85 %de)을 에틸아세테이트 200 mL에 용해시킨 후, 30% 암모니아 수용액 200 mL을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 에틸아세테이트로 200 mL씩 2회 추출하였다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 상온에서 2시간 동안 감압 농축하여 용매를 제거하고, 상온에서 18시간 동안 진공 건조하였다. 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체로 11.2 g(광학순도 99.88 %ee)을 얻었다. After dissolving 40.0 g (optical purity 99.85% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 in 200 mL of ethyl acetate, 200 mL of 30% aqueous ammonia solution was added and stirred at room temperature for 12 hours. The organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted twice with 200 mL of ethyl acetate. The organic solution containing eomeprazole free base was concentrated under reduced pressure at room temperature for 2 hours to remove the solvent, and vacuum dried at room temperature for 18 hours. 11.2 g (optical purity 99.88% ee) of eomeprazole freebase was obtained as an amorphous solid.

실시예 8. 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조Example 8 Preparation of Amorphous Solid of Esomeprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 3.0 g(광학순도 99.85 %de)을 하기 표 3에 나타낸 유기 용매에 용해시킨 후, 하기 표 3에 나타낸 아민류 염기 수용액 200 mL을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 상기에서 사용된 유기 용매로 200 mL씩 2회 추출하였다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 상온에서 2시간 동안 감압 농축하여 용매를 제거하고, 상온에서 18시간 동안 진공 건조하였다. 에스오메프라졸 유리염기를 무정형 고체로 얻었다. After dissolving 3.0 g (optical purity 99.85% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 in an organic solvent shown in Table 3, 200 mL of an aqueous amine base solution shown in Table 3 was added thereto, and then added at room temperature to 12 Stir for hours. The organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted twice with 200 mL of the organic solvent used above. The organic solution containing eomeprazole free base was concentrated under reduced pressure at room temperature for 2 hours to remove the solvent, and vacuum dried at room temperature for 18 hours. Esomeprazole freebase was obtained as an amorphous solid.

유기 용매Organic solvent 아민류 염기 수용액Amine base aqueous solution 반응시간Reaction time 수득량Yield 디클로로메탄Dichloromethane 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 1 시간1 hours 0.95 g0.95 g 디클로로메탄Dichloromethane 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 1 시간1 hours 0.99 g0.99 g 디클로로메탄Dichloromethane 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 2 시간2 hours 0.93 g0.93 g 디클로로메탄Dichloromethane 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 2 시간2 hours 1.00 g1.00 g 디클로로메탄Dichloromethane 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 18 시간18 hours 0.84 g0.84 g 디클로로메탄Dichloromethane 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 18 시간18 hours 0.80 g0.80 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 1 시간1 hours 0.87 g0.87 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 1 시간1 hours 0.71 g0.71 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 2 시간2 hours 0.60 g0.60 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 2 시간2 hours 0.68 g0.68 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 30% 암모니아 수용액30% aqueous ammonia solution 18 시간18 hours 0.77 g0.77 g 에틸아세테이트Ethyl acetate 15% 암모니아 수용액15% aqueous ammonia solution 18 시간18 hours 0.83 g0.83 g

실시예 9. 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조Example 9 Preparation of Amorphous Solid of Esomeprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 400.0 g(광학순도 99.50 %de)을 디클로로메탄 2.0 L에 용해시킨 후, 30% 암모니아 수용액 2 L을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 디클로로메탄으로 2.0 L로 1회 추출하였다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 35℃에서 4시간 동안 감압 농축하여 용매를 제거하고, 여기에 n-헵탄 2.0 L를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과한 후 n-헵탄 200 mL로 2회 세척한 후 진공 건조하여 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체 118 g(광학순도 99.61%)을 얻었다. After dissolving 400.0 g (optical purity 99.50% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 in 2.0 L of dichloromethane, 2 L of an aqueous 30% ammonia solution was added and stirred at room temperature for 12 hours. The organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted once with 2.0 L of dichloromethane. The organic solution containing eomeprazole free base was concentrated under reduced pressure at 35 ° C. for 4 hours to remove the solvent, and 2.0 L of n-heptane was added thereto and stirred at room temperature for 18 hours. After filtration, washing twice with 200 mL of n-heptane and drying in vacuo gave 118 g (99.61% optical purity) of an amorphous solid of esomeprazole freebase.

실시예 10. 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조Example 10 Preparation of Amorphous Solids of Someprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 200 g(광학순도 99.67 %de)을 에틸아세테이트 1.0 L에 용해시킨 후, 30% 암모니아 수용액 1.0 L을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 에틸아세테이트로 1.0 L씩 2회 추출하였다. 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 35℃에서 3시간 동안 감압 농축하여 용매를 제거하고, 여기에 n-헵탄 1.0 L를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과한 후 n-헵탄 100 mL로 2회 세척한 후 진공 건조하여 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체 47 g(광학순도 99.72 %ee)을 얻었다. After dissolving 200 g (optical purity 99.67% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 in 1.0 L of ethyl acetate, 1.0 L of 30% aqueous ammonia solution was added and stirred at room temperature for 12 hours. The organic layer was extracted, and the aqueous layer was extracted twice with 1.0 L of ethyl acetate. The organic solution containing esomeprazole free base was concentrated under reduced pressure at 35 ° C. for 3 hours to remove the solvent, and 1.0 L of n-heptane was added thereto and stirred at room temperature for 18 hours. After filtration and washing twice with 100 mL of n-heptane and vacuum drying, 47 g (optical purity 99.72% ee) of amorphous solid of esomeprazole free base was obtained.

비교실시예 1. 광학활성 에스오메프라졸 복합체 제조(미국공개특허 제2004-77869호 참조) Comparative Example 1. Preparation of optically active someprazole complex (see US Patent Publication No. 2004-77869)

라세미체 오메프라졸 나트륨 염 10 g을 아세톤 120 mL에 넣은 후 40℃로 승온하여 교반하였다. 상기 용액에 디에틸-D-타르트레이트 5.6 g (1.0 몰 당량), 티타튬 (IV) 테트라이소프로폭사이드 4.0 g (0.5 몰 당량), 트리에틸아민 8.2 g (3.0 몰 당량)을 차례로 넣고 40℃에서 10분간 교반하였다. (S)-(+)-만델산 4.2 g (1.0 몰 당량)을 넣고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시켜 수집하고, 아세톤 50 mL로 2회 세척한 후 상온에서 진공 건조하여, 광학활성 에스오메프라졸과 티타늄, 디에틸-D-타르트레이트 및 (S)-(+)-만델산의 복합체 6.48 g(광학순도 70.45 %ee)을 얻었다.10 g of racemate omeprazole sodium salt was added to 120 mL of acetone, and then heated to 40 ° C. and stirred. To the solution was added 5.6 g (1.0 molar equivalent) of diethyl-D-tartrate, 4.0 g (0.5 molar equivalent) of titanium (IV) tetraisopropoxide, and 8.2 g (3.0 molar equivalent) of triethylamine. Stir at 10 ° C. for 10 minutes. 4.2 g (1.0 molar equivalent) of (S)-(+)-mandelic acid was added thereto and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed twice with 50 mL of acetone and then vacuum dried at room temperature, followed by optically active esomeprazole and titanium, diethyl-D-tartrate and (S)-(+)-mandelic acid. 6.48 g (optical purity 70.45% ee) were obtained.

비교실시예 2. 에스오메프라졸 유리염기의 제조(국제공개특허 WO94/27988호 참조) Comparative Example 2. Preparation of Someprazole free base (see International Publication No. WO94 / 27988)

광학활성 만델오일옥시메틸-에스오메프라졸 0.76 g (1.5 mmol)을 메탄올 50 mL에 녹이고, 여기에 물 1.5 mL에 수산화 나트륨 0.12 mg (3.0 mmol)을 녹인 수용액을 첨가하고 10분동안 교반한 후에 감압 증류하였다. 잔사를 물 25 mL과 디클로로메탄 25 mL으로 추출하여 유기층을 취하고, 유기층을 감압 건조하여 에스오메프라졸 유리염기를 무색 시럽(syrup) 형태로 0.42 g(수율 81%, 광학순도 98 %ee)을 얻었다.0.76 g (1.5 mmol) of optically active mandeloyloxymethyl-someprazole was dissolved in 50 mL of methanol, and an aqueous solution of 0.12 mg (3.0 mmol) of sodium hydroxide was added to 1.5 mL of water, followed by stirring for 10 minutes, followed by distillation under reduced pressure. It was. The residue was extracted with 25 mL of water and 25 mL of dichloromethane to obtain an organic layer, and the organic layer was dried under a reduced pressure to obtain 0.42 g (yield 81%, optical purity of 98% ee) in the form of a colorless syrup.

비교실시예 3. 에스오메프라졸 유리염기의 제조Comparative Example 3. Preparation of Someprazole Free Base

상기 실시예 2에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체 36.7 g(광학순도 99.67 %de)을 디클로로메탄과 5% 탄산수소나트륨 수용액이 1:1 부피비로 혼합된 혼합 용액 367 mL에 넣고 상온에서 30분간 교반하였다. 유기층을 추출하고, 증류수 36.7 mL로 2회 세척한 후 감압 증발하여, 에스오메프라졸 유리염기를 보라색 시럽 형태로 17.0 g(광학순도 99.01 %ee)을 얻었다.36.7 g (optical purity 99.67% de) of the optically active esomeprazole complex prepared in Example 2 was added to 367 mL of a mixed solution in which dichloromethane and 5% aqueous sodium bicarbonate solution were mixed in a 1: 1 volume ratio, and stirred at room temperature for 30 minutes. It was. The organic layer was extracted, washed twice with 36.7 mL of distilled water, and evaporated under reduced pressure to obtain 17.0 g (optical purity 99.01% ee) of esomeprazole free base in the form of purple syrup.

본 발명은 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법으로 제조된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체는 기존의 방법에서 제거하기 어려운 유기화합물과 잔류용매 등이 쉽게 제거되며, 보관이 용이하고 다루기가 쉬워 의약품 원료로서 적합하다.The present invention relates to a method for preparing an amorphous solid of esomeprazole free base, the amorphous solid of esomeprazole free base prepared by the method of the present invention can be easily removed, such as organic compounds and residual solvents that are difficult to remove in the conventional method, It is easy to store and easy to handle, making it suitable for pharmaceutical raw materials.

따라서 본 발명의 제조방법은 의약품 원료로 사용되는 광학활성 에스오메프라졸 유리염기의 대량 생산 방법으로 유용하다.Therefore, the production method of the present invention is useful as a mass production method of the optically active esomeprazole free base used as a pharmaceutical raw material.

도 1은 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체에 대한 XRD 분석 결과이다.1 is an XRD analysis of an amorphous solid of esomeprazole free base.

도 2는 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체에 대한 NMR 분석 결과이다.2 is an NMR analysis of the amorphous solid of eomeprazole free base.

도 3은 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체에 대한 IR 분석 결과이다.3 is an IR analysis of the amorphous solid of eomeprazole free base.

Claims (72)

a) 알콜 용매 중에서 라세믹 오메프라졸 화합물, 광학활성 디에틸-D-타르트레이트 및 티타늄 화합물을 반응시켜, 라세믹 오메프라졸 복합체를 제조하는 과정;a) reacting a racemic omeprazole compound, an optically active diethyl-D-tartrate and a titanium compound in an alcohol solvent to prepare a racemic omeprazole complex; b) 상기 라세믹 오메프라졸 복합체와 1.5 내지 3.0 몰 당량의 (S)-(+)-만델산의 광학분할제를 반응시켜, 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 제조하는 과정; b) reacting the racemic omeprazole complex with an optical splitting agent of 1.5 to 3.0 molar equivalents of (S)-(+)-mandelic acid to prepare an optically active esomeprazole complex; c) 상기 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 유기 용매와 아민류 염기 수용액으로 반응시켜, 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 제조하는 과정 ; c) a process of preparing the organic solution containing the eomeprazole free base by reacting the optically active esomeprazole complex with an organic solvent and an amine base aqueous solution; d) 상기 에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액을 농축 및 건조하여, 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 과정 ;d) preparing an amorphous solid of esomeprazole free base by concentrating and drying the organic solution including the esomeprazole free base; 을 포함하여 이루어지는 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체의 개선된 제조방법.An improved method for producing an amorphous solid of eomeprazole free base comprising a. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)라세믹 오메프라졸 화합물은 라세믹 오메프라졸 유리염기(free base) 또는 이의 금속염 또는 이의 금속염 수화물인 것을 특징으로 하는 방법.a) The racemic omeprazole compound is a racemic omeprazole free base or a metal salt thereof or a metal salt hydrate thereof. 제2항에 있어서, The method of claim 2, a)라세믹 오메프라졸 화합물은 라세믹 오메프라졸 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 방법.a) The racemic omeprazole compound is a racemic omeprazole sodium salt. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)티타늄 화합물은 티타늄 테트라(C1-C6알콕사이드)인 것을 특징으로 하는 방법.a) The titanium compound is titanium tetra (C 1 -C 6 alkoxide). 제4항에 있어서, The method of claim 4, wherein a)티타늄 화합물은 티타늄 테트라(이소프로폭사이드)인 것을 특징으로 하는 방법.a) The titanium compound is titanium tetra (isopropoxide). 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조 반응은 유기 아민염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법. a) Preparation of the racemic omeprazole complex is characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic amine base. 제6항에 있어서, The method of claim 6, 유기 아민염기는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법. The organic amine base is triethylamine. 제6항 또는 제7항에 있어서, The method according to claim 6 or 7, 유기 아민염기는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.0 몰 당량 내지 5.0 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.Wherein the organic amine base is used in the range of 1.0 molar equivalent to 5.0 molar equivalent based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. 제8항에 있어서, The method of claim 8, 유기 아민염기는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 2.5 몰 당량 내지 3.5 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.Wherein the organic amine base is used in the range of 2.5 molar equivalents to 3.5 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. 제9항에 있어서, 유기 아민염기는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 2.9 몰 당량 내지 3.1 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 9, wherein the organic amine base is used in the range of 2.9 molar equivalents to 3.1 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제10항에 있어서, The method of claim 10, 유기 아민염기는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 3.0 몰 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.The organic amine base is characterized by using 3.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조 반응온도는 30℃ 내지 50℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction temperature is characterized in that the range of 30 ℃ to 50 ℃. 제12항에 있어서, The method of claim 12, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조 반응온도는 35℃ 내지 45℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction temperature is characterized in that the range of 35 ℃ to 45 ℃. 제13항에 있어서, The method of claim 13, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조 반응온도는 40℃인 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction temperature is characterized in that 40 ℃. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)알콜 용매는 탄소수 1 내지 7의 저급알콜 용매인 것을 특징으로 하는 방법.a) The alcohol solvent is a lower alcohol solvent having 1 to 7 carbon atoms. 제15항에 있어서, The method of claim 15, a)알콜 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, 이소펜탄올, n-헥산올, 및 사이클로헥산올 중에서 선택된 단일 또는 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.a) the alcohol solvent is a single or mixed solvent selected from methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, n-pentanol, isopentanol, n-hexanol, and cyclohexanol How to. 제16항에 있어서, The method of claim 16, a)알콜 용매는 에탄올 또는 n-프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.a) The alcohol solvent is characterized in that ethanol or n-propanol. 제17항에 있어서, The method of claim 17, a)알콜 용매는 n-프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.a) The alcohol solvent is n-propanol. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조반응 용매는 알콜 용매 단독 용매이거나, 또는 알콜 용매와 물, 탄소수 3 내지 10의 케톤, 탄소수 1 내지 10의 알콜, 탄소수 2 내지 10의 에테르, 탄소수 2 내지 10의 아미드, 탄소수 1 내지 10의 술폭사이드, 탄소수 2 내지 10의 에스테르, 탄소수 1 내지 10의 탄화수소, 탄소수 1 내지 10의 클로로탄화수소 및 탄소수 2 내지 10의 니트릴 중에서 선택된 조용매의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction solvent is an alcohol solvent alone or an alcohol solvent and water, a ketone having 3 to 10 carbon atoms, an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, an ether having 2 to 10 carbon atoms, and an amide having 2 to 10 carbon atoms. , A co-solvent selected from a sulfoxide of 1 to 10 carbon atoms, an ester of 2 to 10 carbon atoms, a hydrocarbon of 1 to 10 carbon atoms, a chlorohydrocarbon of 1 to 10 carbon atoms, and a nitrile of 2 to 10 carbon atoms. . 제19항에 있어서, The method of claim 19, 조용매는 알콜 용매에 대하여 50 부피% 미만의 범위 내에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법. The cosolvent is used within the range of less than 50% by volume with respect to the alcohol solvent. 제1항 또는 제19항에 있어서, The method of claim 1 or 19, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조반응 용매는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 g을 기준으로 5 mL 내지 20 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction solvent is used in the range of 5 mL to 20 mL based on 1 g of the racemic omeprazole compound. 제21항에 있어서, The method of claim 21, a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조반응 용매는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 g을 기준으로 10 mL 내지 15 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Preparation of the racemic omeprazole complex The reaction solvent is used in the range of 10 mL to 15 mL based on 1 g of the racemic omeprazole compound. 제1항에 있어서, The method of claim 1, a)광학활성 디에틸-D-타르트레이트는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.5 몰 당량 내지 1.5 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Optically active diethyl-D-tartrate is used in the range of 0.5 molar equivalents to 1.5 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제23항에 있어서, The method of claim 23, wherein a)광학활성 디에틸-D-타르트레이트는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.8 몰 당량 내지 1.2 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Optically active diethyl-D-tartrate is used in the range of 0.8 to 1.2 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제24항에 있어서, The method of claim 24, a)광학활성 디에틸-D-타르트레이트는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.95 몰 당량 내지 1.05 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Optically active diethyl-D-tartrate is used in the range of 0.95 molar equivalents to 1.05 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제25항에 있어서, The method of claim 25, a)광학활성 디에틸-D-타르트레이트는 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.0 몰 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법. a) Optically active diethyl-D-tartrate is 1.0 molar equivalent based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제1항 또는 제4항에 있어서, The method according to claim 1 or 4, a)티타늄 화합물은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.25 몰 당량 내지 1.0 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) The titanium compound is used in the range of 0.25 molar equivalents to 1.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제27항에 있어서, The method of claim 27, a)티타늄 화합물은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.4 몰 당량 내지 0.6 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) The titanium compound is used in the range of 0.4 molar equivalents to 0.6 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. 제28항에 있어서, The method of claim 28, a)티타늄 화합물은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.45 몰 당량 내지 0.55 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) The titanium compound is used in the range of 0.45 molar equivalents to 0.55 molar equivalents based on 1 molar equivalent of the racemic omeprazole compound. 제29항에 있어서, The method of claim 29, a)티타늄 화합물은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 0.50 몰 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.a) Titanium compound is 0.50 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제1항에 있어서, The method of claim 1, b)(S)-(+)-만델산은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.5 몰 당량 내지 1.9 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.b) (S)-(+)-mandelic acid is used in the range of 1.5 molar equivalents to 1.9 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제31항에 있어서, The method of claim 31, wherein b)(S)-(+)-만델산은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.5 몰 당량 내지 1.7 몰 당량 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.b) (S)-(+)-mandelic acid is used in the range of 1.5 molar equivalents to 1.7 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제32항에 있어서, 33. The method of claim 32, b)(S)-(+)-만델산은 라세믹 오메프라졸 화합물 1 몰 당량을 기준으로 1.5 몰 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.b) (S)-(+)-mandelic acid, characterized in that it uses 1.5 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic omeprazole compound. 제1항에 있어서, The method of claim 1, b)광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조반응 시간은 2시간 내지 4시간인 것을 특징으로 하는 방법.b) The reaction time of preparing the optically active esomeprazole complex is characterized in that 2 hours to 4 hours. 제1항 또는 제34항에 있어서, The method of claim 1 or 34, b)광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조반응 온도는 30℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 방법.b) The reaction temperature of the preparation of the optically active esomeprazole complex is characterized in that 30 ℃ to 50 ℃. 제35항에 있어서, 36. The method of claim 35 wherein b)광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조반응 온도는 35℃ 내지 45℃인 것을 특징으로 하는 방법.b) The reaction temperature of the preparation of the optically active esomeprazole complex is characterized in that 35 ℃ to 45 ℃. 제36항에 있어서, The method of claim 36, b)광학활성 에스오메프라졸 복합체의 제조반응 온도는 40℃인 것을 특징으로 하는 방법.b) The reaction temperature of the preparation of the optically active esomeprazole complex is characterized in that 40 ℃. 제1항에 있어서, The method of claim 1, b)과정에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체를 고체 침전물로서 여과하여 수득한 후에 20℃ 내지 50℃에서 건조하는 과정을 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.b) obtaining the optically active esomeprazole complex prepared in step b) as a solid precipitate and then drying at 20 ° C to 50 ° C. 제38항에 있어서, The method of claim 38, 건조온도는 25℃ 내지 35℃인 것을 특징으로 하는 방법.Drying temperature is 25 ℃ to 35 ℃ characterized in that the method. 제38항 또는 제39항에 있어서, The method of claim 38 or 39, 건조는 12시간 내지 24시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.Drying is carried out for 12 to 24 hours. 제1항 또는 제38항에 있어서, The method of claim 1 or claim 38, b)과정에서 제조된 광학활성 에스오메프라졸 복합체의 광학순도가 99.0 %ee 이상인 것을 특징으로 하는 방법.The optical purity of the optically active esomeprazole complex prepared in step b) is characterized in that more than 99.0% ee. 제38항에 있어서, The method of claim 38, 여과하여 배출되는 여액은 a)라세믹 오메프라졸 복합체의 제조과정에서 재사용하는 것을 특징으로 하는 방법.The filtrate discharged by filtration is a) characterized in that for reuse in the manufacturing process of the racemic omeprazole complex. 제1항에 있어서, The method of claim 1, c)유기 용매는 탄소수 1 내지 10의 클로로탄화수소 및 탄소수 2 내지 10의 에스테르 중에서 선택된 단일 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.c) The organic solvent is a single or mixed solvent selected from chlorohydrocarbons having 1 to 10 carbon atoms and esters having 2 to 10 carbon atoms. 제43항에 있어서, The method of claim 43, c)유기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 선택된 클로로탄화수소인 것을 특징으로 하는 방법. c) The organic solvent is a chlorohydrocarbon selected from chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,1-trichloroethane. 제44항에 있어서, The method of claim 44, c)유기 용매는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 방법. c) The organic solvent is dichloromethane. 제1항에 있어서, The method of claim 1, c)유기 용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.c) the organic solvent is ethyl acetate. 제1항 또는 제43항 내지 제46항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 or 43 to 46, c)유기 용매는 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 1 mL 내지 60 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) The organic solvent is used in the range of 1 mL to 60 mL based on 1 g of the optically active omeprazole complex. 제47항에 있어서, The method of claim 47, c)유기 용매는 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 15 mL 내지 30 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) The organic solvent is used in the range of 15 mL to 30 mL based on 1 g of the optically active esomeprazole complex. 제1항에 있어서, The method of claim 1, c)아민류 염기 수용액은 암모니아, 및 탄소수 1 내지 10의 아민 화합물 중에서 선택된 아민류 염기의 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.c) Amine base aqueous solution is an aqueous solution of an amine base selected from ammonia, and an amine compound having 1 to 10 carbon atoms. 제49항에 있어서, The method of claim 49, c)아민류 염기 수용액은 암모니아, 모노메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린, 톨루이딘, 및 피리딘 중에서 선택된 아민류 염기의 수 용액인 것을 특징으로 하는 방법.c) Amine base aqueous solution is an aqueous solution of an amine base selected from ammonia, monomethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, aniline, toluidine, and pyridine. 제50항에 있어서, 51. The method of claim 50, c)아민류 염기 수용액은 암모니아 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.c) Aqueous base solution is ammonia aqueous solution. 제1항 또는 제49항 내지 제51항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 52. The compound according to any one of claims 1 or 49 to 51, c)아민류 염기 수용액은 1% 내지 30% 농도 범위인 것을 특징으로 하는 방법.c) Amine base aqueous solution is characterized in that the concentration range of 1% to 30%. 제52항에 있어서, The method of claim 52, wherein c)아민류 염기 수용액은 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 1 mL 내지 20 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) Amine base aqueous solution is characterized in that it is used in the range of 1 mL to 20 mL based on 1 g of the optically active esomeprazole complex. 제53항에 있어서, The method of claim 53, c)아민류 염기 수용액은 광학활성 에스오메프라졸 복합체 1 g을 기준으로 5 mL 내지 10 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) Aqueous amine base solution is used in the range of 5 mL to 10 mL based on 1 g of the optically active esomeprazole complex. 제1항에 있어서, The method of claim 1, c)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 제조 반응 온도는 0℃ 내지 50℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법.c) The reaction temperature of the preparation of the organic solution containing the seoprazole free base is characterized in that the range of 0 ℃ to 50 ℃. 제55항에 있어서, The method of claim 55, c)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 제조 반응 온도는 20℃ 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 방법.c) The reaction temperature of the organic solution containing the seoprazole free base is characterized in that the 20 ℃ to 30 ℃. 제1항, 제55항 또는 제56항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1, 55 or 56, c)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 제조 반응 시간은 10분 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 방법.c) The reaction time for preparing the organic solution containing the eomeprazole free base is characterized in that 10 minutes to 24 hours. 제57항에 있어서, The method of claim 57, c)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 제조 반응 시간은 2시간 내지 4시간인 것을 특징으로 하는 방법.c) The reaction time for preparing the organic solution containing sOprprazole free base is characterized in that 2 hours to 4 hours. 제1항, 제43항 내지 제46항, 제48항 내지 제51항, 제53항 및 제54항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1, 43 to 46, 48 to 51, 53 and 54, c)유기 용매와 아민류 염기 수용액은 1 : 5 내지 5 : 1 부피비로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) An organic solvent and an aqueous amine base solution are used at a volume ratio of 1: 5 to 5: 1. 제59항에 있어서,The method of claim 59, c)유기 용매와 아민류 염기 수용액은 3 : 1 부피비로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.c) The organic solvent and the amine base aqueous solution is used in a 3: 1 volume ratio. 제1항에 있어서, The method of claim 1, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 농축 온도는 0℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 방법. d) The method of claim 1, wherein the concentration temperature of the organic solution containing eomeprazole free base is 0 ° C to 50 ° C. 제61항에 있어서, 62. The method of claim 61, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 농축 온도는 20℃ 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 방법. d) The method of claim 1, wherein the concentration temperature of the organic solution containing Someprazole free base is 20 ° C to 30 ° C. 제1항 또는 제61항에 있어서, The method of claim 1 or 61, wherein d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 농축 시간은 1시간 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 방법. d) The method of claim 1, wherein the concentration of the organic solution containing eomeprazole free base is 1 hour to 24 hours. 제63항에 있어서, The method of claim 63, wherein d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 유기 용액의 농축 시간은 2시간 내지 4시간인 것을 특징으로 하는 방법. d) The concentration time of the organic solution containing the seoprazole free base is characterized in that 2 hours to 4 hours. 제1항에 있어서, The method of claim 1, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 농축물의 건조 온도는 0℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 방법. d) The drying temperature of the concentrate containing sOprprazole free base is characterized in that 0 ℃ to 50 ℃. 제65항에 있어서, The method of claim 65, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 농축물의 건조 온도는 20℃ 내지 30℃인 것을 특징으로 하는 방법. d) The drying temperature of the concentrate containing sOprprazole free base is characterized in that 20 ℃ to 30 ℃. 제1항 또는 제65항에 있어서, 66. The method of claim 1 or 65, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 농축물의 건조 시간은 1시간 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 방법. d) The drying time of the concentrate containing the eomeprazole free base is characterized in that 1 hour to 24 hours. 제67항에 있어서, The method of claim 67, d)에스오메프라졸 유리염기가 포함된 농축물의 건조 시간은 12시간 내지 18시간인 것을 특징으로 하는 방법. d) The drying time of the concentrate containing sOprprazole free base is characterized in that 12 to 18 hours. 제1항에 있어서, The method of claim 1, d)과정에서 제조된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 비극성 유기 용매에서 교반한 후 여과시켜, 극성 용매가 제거된 에스오메프라졸 유리염기의 무정형 고체를 제조하는 과정을 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법. d) stirring the amorphous solid of esomeprazole free base prepared in step a) in a non-polar organic solvent and then filtering to prepare an amorphous solid of esomeprazole free base having the polar solvent removed therefrom. . 제69항에 있어서, The method of claim 69, wherein 비극성 유기 용매는 탄소수 5 내지 10의 탄화수소류 용매인 것을 특징으로 하는 방법. The nonpolar organic solvent is a hydrocarbon solvent having 5 to 10 carbon atoms. 제70항에 있어서, The method of claim 70, 비극성 유기 용매는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 및 n-옥탄 중에서 선택된 단일 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법. The nonpolar organic solvent is a single or mixed solvent selected from n-pentane, n-hexane, n-heptane, and n-octane. 제71항에 있어서, The method of claim 71, wherein 비극성 유기 용매는 n-헵탄인 것을 특징으로 하는 방법. And wherein the nonpolar organic solvent is n-heptane.
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